ES2266539T3 - Derivados de la 4-(benciliden-amino)-3-(metilsulfanil)-4h-(1,2,4)triazin-5-ona con efecto inhibidor de la pde-iv y con efecto antagonista de la tnf, para el tratamiento de enfermedades coronarias y de alergias. - Google Patents

Derivados de la 4-(benciliden-amino)-3-(metilsulfanil)-4h-(1,2,4)triazin-5-ona con efecto inhibidor de la pde-iv y con efecto antagonista de la tnf, para el tratamiento de enfermedades coronarias y de alergias. Download PDF

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Abstract

Compuestos de la fórmula I en la que R1, R2 significan, respectivamente, independientemente entre sí, H, OH, OR6, SR6, SOR6, SO2R6, Hal o conjuntamente significan también -O-CH2-O-, A significa fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 4- o 5- pirimidilo, 3- o 4-piridazilo, 2- o 3- pirazinilo substituidos por R3 y R4, R3, R4 significan, respectivamente, de manera independiente entre sí, H, OH, OR6, SR6, SOR6, SO2R6, R6, Hal o conjuntamente significan también -O-CH2-O-, R5 significa H o alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, R6 significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, que puede estar substituido por 1 hasta 5 átomos de F y/o de Cl, significa cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, alquilencicloalquilo con 5 hasta 10 átomos de carbono o alquenilo con 2 hasta 8 átomos de carbono, Hal significa F, Cl, Br o I, así como a sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.

Description

Derivados de la 4-(benciliden-amino)-3-(metilsulfanil)-4H-(1,2,4)triazin-5-ona con efecto inhibidor de la PDE-IV y con efecto antagonista de la TNF, para el tratamiento de enfermedades coronarias y de alergias.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I
1
en la que
R^{1}, R^{2} significan, respectivamente, independientemente entre sí, H, OH, OR^{6}, SR^{6}, SOR^{6}, SO_{2}R^{6}, Hal o conjuntamente {}\hskip0,9cm significan también -O-CH_{2}-O-,
A
significa fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 4- o 5-pirimidilo, 3- o 4-piridazilo, 2- o 3- pirazinilo substituidos por R^{3} y R^{4},
R^{3}, R^{4} significan, respectivamente, de manera independiente entre sí, H, OH, OR^{6}, SR^{6}, SOR^{6}, SO_{2}R^{6}, R^{6}, Hal o conjuntamente significan también -O-CH_{2}-O-,
R^{5}
significa H o alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono,
R^{6}
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, que puede estar substituido por 1 hasta 5 átomos de F y/o de Cl,
\quad
significa cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, alquilencicloalquilo con 5 hasta 10 átomos de carbono o alquenilo con 2 hasta 8 átomos de carbono,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
así como a sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
Se conocen ya compuestos similares (véase CAS Reg. No. 292057-55-7). Los compuestos según la invención se diferencian sin embargo de los conocidos por el tipo y por la posición de los substituyentes.
Los documentos siguientes divulgan compuestos estructuralmente emparentados:
D1:
US-A-4 036 632 (BAYER AG (DE)) 19. Julio 1977 (1977-07-19)
D2:
FR-A-1 519 180 (BAYER AG (DE)) 29. Marzo 1968 (1968-03-29)
D3:
JP 61 134389 A (SHIONOGI & CO LTD (JP)) 21. Junio 1986 (1986-06-21)
D4:
US-A-4 346 220 (DU PONT (US)) 24: Agosto 1982 (1982-08-24)
D5:
FR-A-1 547 854 (DU PONT (US)) 29. Noviembre 1968 (1968-11-29)
D6:
DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; STAICU, SORIN ALEXANDER ET AL: "1,2,4-Triazin-5-one derivatives with herbicidal properties" retrieved from STN Database accession no. 95:115615 XP002210726 & RO 66 584 B (COMBINATUL CHIMIC "VICTORIA", ROM.) 15. Junio 1979 (1979-06-15)
D7:
DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; SAUTER, FRITZ ET AL: "Alkylation of 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazin-5(4H)-one s and oxidation o the products" retrieved from STN Database accession no. 107:115563, XP002210727 & J. CHEM. RES., SYNOP. (1986), (9), 320-321
D8:
EL-GENDY, Z. ET AL: "Synthesis of heterobicyclic nitrogen systems bearing the 1,2,4-triazine moiety as anti-HIV and anticancer drugs, part III" PHARMAZIE (2001), 56(5), 376-383, XP001094026
D9:
EP-A-0 763 534 (MERCK PATENT GMBH (DE)) 19. Marzo 1997 (1997-03-19), in der Anmeldung erwähnt
D10:
WO 98 11075 A (DU PONT MERCK PHARMA (US)) 19. Marzo 1998 (1998-03-19).
La invención tenía como tarea encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que pudiesen ser empleados para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos tienen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena compatibilidad.
Especialmente presentan una inhibición selectiva de la fosfodiesterasa IV, que está relacionada con un aumento intracelular de la cAMP (N. Sommer et al., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995)).
La inhibición de la PDE IV puede demostrarse por ejemplo de manera análoga a la de la publicación de C.W. Davis en Biochim. biophys. Acta 797, 354-362 (1984).
Los compuestos, según la invención, pueden emplearse para el tratamiento de enfermedades asmáticas. El efecto antiasmático de los inhibidores de la PDE IV ha sido descrito, por ejemplo, por T.J. Torphy et al. en Thorax, 46, 512-523 (1991) y puede determinarse, por ejemplo, según el método de T. Olsson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971).
Puesto que la cAMP inhibe las células que degradan los huesos y estimula las células que generan el hueso (S. Kasugai et al., M 681 y K. Miyamoto, M 682, en Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research 18th Annual Meeting, 1996), los compuestos según la invención pueden emplearse para el tratamiento de la osteoporosis.
Otro objeto de la invención consiste, por lo tanto, en el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades, que sean provocadas por un bajo nivel de la cAMP y/o que puedan influenciarse mediante un aumento del nivel de la cAMP.
Los compuestos presentan, además, un efecto antagonista sobre la producción del TNF\alpha (Tumor Nekrose Factor -factor de necrosis tumoral-) y por lo tanto son adecuados para el tratamiento de enfermedades alérgicas e inflamatorias, enfermedades autoinmunes, tales como por ejemplo la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, reacciones de rechazo a los transplantes, caquexia y sepsis.
El efecto antiinflamatorio de las substancias, según la invención, y su actividad para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis múltiple o la artritis reumatoide, puede determinarse de manera análoga a la de los métodos de N. Sommer et al., Nature Medicine 1, 244-248 (1995) o de L. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol. 100, 126-132 (1995).
Los compuestos pueden emplearse para el tratamiento de caquexia. El efecto anti-caquéctico puede verificarse en modelos de caquexia dependientes del TNF (P. Costelli et al., J. Clin. Invest. 95, 2367 y siguientes (1995); J.M. Argiles et al., Med. Res. Rev. 17, 477 y siguientes (1997)).
Los inhibidores de la PDE IV pueden inhibir también el crecimiento de las células tumorales y por lo tanto son adecuados para la terapia de los tumores (D. Marko et al., Cell Biochem. Biophys. 28, 75 y siguientes (1998)). El efecto de los inhibidores de la PDE IV en la formación de los tumores ha sido descrito, por ejemplo, en las publicaciones WO 95 35 281, WO 95 17 399 o WO 96 00 215.
Otro objeto de la invención consiste, por lo tanto, en el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades, que son provocadas por la sobreproducción del factor de necrosis tumoral (TNF) y/o que pueden ser influenciadas mediante una disminución de la producción del TNF.
Los inhibidores de la PDE IV pueden impedir la mortalidad en modelos de sepsis y son adecuados, por lo tanto, para la terapia de sepsis (W. Fischer et al., Biochem. Pharmacol. 45, 2399 y siguientes (1993)).
Además pueden emplearse para el tratamiento de trastornos de la memoria, de la arterosclerosis, de la dermatitis atópica y del SIDA.
El efecto de los inhibidores de la PDE IV en el tratamiento del asma, de las enfermedades inflamatorias, de la Diabetes mellitus, de la dermatitis atópica, de la psoriasis, del SIDA, de la caquexia, del crecimiento tumoral o de las metástasis tumorales ha sido descrito, por ejemplo, en la publicación EP 77 92 91.
Los compuestos de la fórmula I presentan, como inhibidores de la PDE IV isozima, amplias posibilidades de aplicación terapéutica, puesto que la familia de las isozimas de la PDE IV juega un papel esencial en la fisiología de todos los mamíferos. Las isozimas de la PDE IV provocan la hidrólisis intracelular del adenosina 3',5'-monofosfato (cAMP) en leucocitos pro-inflamatorios. El cAMP es responsable, además, de la mediación del efecto de un gran número de hormonas en el cuerpo.
Existe una ingente literatura, que describe los efectos de los inhibidores de la PDE sobre las respuestas celulares inflamatorias más diversas, que comprenden además, para aumentar el nivel del cAMP, también la inhibición de la producción de superóxido, de la desgranulación, de la quimiotaxis y de la liberación del factor de necrosis tumoral (TNF) en eosinófilos, neutrófilos y monocitos.
Otro objeto de la invención consiste, por lo tanto, en el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y/o solvatos fisiológicamente compatibles, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades que están provocadas por los trastornos de la regulación de la activación y de la desgranulación de los eosinófilos humanos.
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse, como productos activos para medicamentos, en la medicina humana y veterinaria. Además pueden emplearse como productos intermedios para la fabricación de otros productos activos para medicamentos.
Preferentemente, los compuestos de la fórmula I pueden emplearse también junto con uno o varios inhibidores conocidos de la PDE-IV.
Preferentemente se emplearán los compuestos de la fórmula I junto con uno o varios inhibidores de la PDE-IV publicados en los documentos siguientes: EP 0763534, WO 99/65880, WO 99/08047, WO 98/06704, WO 00/59890, DE 19604388, DE 19932315, EP 0723962, EP 0738715.
La invención se refiere, además, al empleo de los compuestos de la fórmula I como inhibidores de la PDE-IV para el tratamiento de enfermedades del músculo cardíaco.
En los países occidentales constituye el motivo de fallecimiento más frecuente la enfermedad cardiaca coronaria. En el caso de una arteria coronaria, estrechada de manera crítica, la corriente disminuida de sangre puede conducir a la isquemia de miocardio. En función del grado de gravedad de los períodos isquémicos precedentes, la aplicación de la reperfusión tiene como consecuencia un traumatismo de miocardio reversible o irreversible, que se caracteriza por una depresión prolongada o por una pérdida irreversible de la función de la contracción. Según la magnitud de la zona del miocardio alcanzada podrá presentarse un fallo cardíaco agudo o crónico.
Un problema clínico especial en el escenario precedentemente descrito consiste en la aparición de restenosis al cabo de una intervención de reperfusión, que inicialmente tiene éxito, mediante PTCA (angioplastia coronaria transluminal percutánea). Incluso tras implantación de una endoprótesis vascular, trombolisis o introducción de un Bypass aorto-coronario.
Los estudios experimentales con animales y clínicos indican que los procesos inflamatorios juegan un papel causante en el caso de las diversas enfermedades cardíacas, precedentemente citadas, por ejemplo en el caso de las enfermedades coronarias propiamente dichas, en el caso de isquemia de miocardio/deterioros de reperfusión reversibles o irreversibles, en el caso de fracasos coronarios agudos o crónicos y en el caso de la restenosis con inclusión de la restenosis con endoprótesis vascular interna y de la restenosis con endoprótesis vascular-en-endoprótesis vascular. En estos procesos inflamatorios participan los macrófagos residentes e intrusos así como las células neutrófilas y las células auxiliares TH1 y TH2. Esta reacción de los leucocitos conduce a un cuadro de citoquina característico con participación del TNF-\alpha, del IL-1\beta, del IL-2 y del IL-6 así como del IL-10 y de IL-13 (Pulkki KJ: Cytokines and cardiomyocyte death, Ann.Med. 1997 29: 339-343. Birks EJ, Yacoub MH: The role of nitric oxide and cytokines in heart failure. Coron.Artery.Dis. 1997 8: 389-402). Se ha observado que estas especies se forman en los pacientes humanos con isquemia de miocardio. Los modelos con animales muestran que la producción de citoquina está correlacionada con la introducción de macrófagos periféricos y células neutrófilas, que pueden propagar aún más el deterioro en el miocardio, todavía intacto.
Sin embargo, el papel principal en la reacción de la citoquina es jugado por el TNF-\alpha, que integra reacciones inflamatorias y proapoptóticas y que, además, tiene un efecto ionotrópico directamente negativo sobre las células del músculo cardíaco (Ceconi C, Curello S, Bachetti T, Corti A, Ferrari R: Tumor necrosis factor in congestive heart failure: a mechanism of disease for the new millenium? Pro.Cardiovas.Dis. 1998 41: 25-30. Mann DL: The effect of tumor necrosis factor-alpha on cardiac structure and function: a tale of two cytokines. J.Card.Fail. 1996 2: página 165-página 175. Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, et al.: Tumor necrosis factor involvement in myocardial ischaemia-reperfusion injury. Eur.J.Pharmacol. 1993 237: 223-230).
En modelos con animales del infarto cardíaco se ha observado que, durante la fase de reperfusión se producía una rápida liberación de TNF-\alpha (Herskowitz A, Choi S, Ansari AA, Wesselingh S: Cytokine mRNA expression in postischemic/reperfused myocardium. Am.J.Pathol. 1995 146: 419-428) y que el efecto protector de los medicamentos, tales como el Dexamethason (Arras M, Strasser R, Mohri M, et al.: Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolization and is antagonized by cyclosporine, Basic.Res.Cardiol. 1998 93: 97-107), Cyclosporin A (Arras M, Strasser R, Mohri M, et al.: Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolization and is antagonized by cyclosporine, Basic.Res.Cardiol. 1998 93: 97-107, Squadrito F, Altavilla D, Squadrito G, et al.: Cyclosporin-A reduces leukocyte accumulation and protects against myocardial ischaemia reperfusion injury in rats. Eur.J.Pharmacol. 1999 364: 159-168) o Clorichromen (Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, et al.: The effect of cloricromene, a coumarine derivative, on leukocyte accumulation, myocardial necrosis and TNF-alpha production in myocardial ischaemia-reperfusion injury. Life Sci. 1993 53: 341-355) iba acompañado de una disminución del TNF-\alpha que se encontraba en el sistema
circulatorio.
La presente invención se refiere, por lo tanto, también al empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades que pueden ser influenciadas por una reducción de la producción del factor de necrosis tumoral
(TNF).
Los inhibidores de la PDE IV, de la fórmula I, son antagonistas potenciales de la producción de macrófagos y de citoquinas de células T. Éstos inhiben, además, la proliferación de las células T. Como consecuencia de ello puede tener un efecto ventajoso una inhibición de la PDE IV en las enfermedades del músculo cardíaco, en las cuales exista una relación causal entre la producción de citoquinas y los procesos inflamatorios.
El empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y para la profilaxis de enfermedades que están provocadas por una sobreproducción de macrófagos y de células T y/o que pueden ser influenciadas por una reducción de la producción de los macrófagos y de las células T, constituye, igualmente, un objeto de la presente invención.
Además, la presente invención se refiere al empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades que están provocadas por una proliferación excesiva de células T y/o que pueden influenciarse mediante una inhibición de la proliferación de las células T.
En comparación con los inhibidores de la PDE III y del inhibidor de la PDE IV anterior, el Rolipram, los inhibidores preferentes de la PDE IV de la fórmula I no presentan efectos secundarios hemodinámicos, que pueden estar limitados en cuanto a su dosis en el tratamiento de la mayoría de las enfermedades del sistema circulatorio
cardíaco.
La invención tiene como tarea encontrar nuevos empleos para compuestos con valiosas propiedades, especialmente de aquellos que sean adecuados para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado que los inhibidores de la PDE-IV de la fórmula I y sus sales y solvatos presentan propiedades farmacológicas muy valiosas en el caso del tratamiento de las enfermedades del músculo cardíaco y que, al mismo tiempo, son perfectamente compatibles.
Los compuestos preferentes provocan una inhibición selectiva de la fosfodiesterasa IV, que está asociada con un aumento intracelular de la concentración en cAMP (N. Sommer et al., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995)).
La inhibición de la PDE IV puede demostrarse, por ejemplo, según la publicación de C.W. Davis, Biochim. Biophys. Acta 797, 354-362 (1984).
Se mide la afinidad de los compuestos según la invención para la fosfodiesterasa IV, determinándose su valor IC_{50} (la concentración de inhibidor, necesaria para inhibir la actividad enzimática en un 50%).
Otro objeto de la presente invención consiste, por lo tanto, en el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables, para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades que puedan ser influenciadas mediante el aumento del nivel de cAMP.
La invención pone a disposición, preferentemente, el empleo de los compuestos precedentemente citados para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades del músculo cardíaco, que presenten características inflamatorias e inmunológicas.
De una manera muy especialmente preferente, la invención pone a disposición el empleo de los compuestos, precedentemente citados, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades cardíacas coronarias, de la isquemia de miocardio/deterioros por reperfusión reversibles o irreversibles, del fallo cardíaco agudo o crónico, de la insuficiencia cardiaca descompensada (congestive heart failure, CHF) y restenosis con inclusión de la restenosis con endoprótesis vascular interna y restenosis con endoprótesis vascular-en-endoprótesis
vascular.
Además, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y/o solvatos son adecuados para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y el tratamiento de la deformación ventricular (venticular remodeling) tras infarto o insuficiencia cardiaca descompensada (congestive heart failure, CHF) de intensidad variable.
Las preparaciones para el tratamiento de las enfermedades citadas pueden emplearse en la medicina humana y veterinaria como medicamentos. Los posibles excipientes son, para la administración enteral (por ejemplo oral) o parenteral o para la aplicación tópica, son adecuadas substancias orgánicas o inorgánicas, que no reaccionen con los nuevos compuestos, por ejemplo el agua, los aceites vegetales, los alcoholes bencílicos, los alquilenglicoles, los polietilenglicoles, el triacetato de glicerina, las gelatinas, los hidratos de carbono tales como la lactosa o los almidones, el estearato de magnesio, el calcio y la vaselina. Especialmente se emplearán tabletas, píldoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas para la administración oral, supositorios para la administración rectal, soluciones, preferentemente soluciones oleaginosas o acuosas, y además suspensiones, emulsiones o implantes para la administración parenteral y ungüentos, cremas o polvos para el empleo tópico. También es posible liofilizar los nuevos compuestos y emplear los liofilizados, obtenidos de este modo, por ejemplo para la obtención de preparaciones inyectables. Las preparaciones indicadas pueden esterilizarse y/o pueden contener productos auxiliares tales como por ejemplo lubrificantes, agentes para la conservación, agentes estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales para ajustar la presión osmótica, tampones, colorantes, mejoradores del sabor y/o uno o varios productos activos adicionales, por ejemplo una o varias vitaminas.
Estas substancias se administrarán, para estas indicaciones, preferentemente en dosis desde aproximadamente 1 hasta 500 mg, especialmente desde 5 hasta 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra comprendida, preferentemente, entre aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis específica para cada paciente depende, sin embargo, de una serie de factores, por ejemplo de la actividad del compuesto empleado, de la edad, del peso corporal, del estado de salud general, del sexo, de la ingesta, del momento y de la vía de administración, de la velocidad de liberación, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad a la que va dirigida la terapia. Es preferente una aplicación oral.
El objeto de la invención está constituido, por lo tanto, por los compuestos de la fórmula I así como por un procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, así como sus sales y solvatos, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
2
en la que
R^{1} y R^{2} tienen los significados indicados,
con un compuesto de la fórmula III
3
en la que
A y R^{5} tienen los significados anteriormente indicados,
y/o porque un compuesto básico de la fórmula I se transforma en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.
Los nuevos compuestos de la fórmula III constituyen igualmente un objeto de la invención.
Se entenderán por solvatos de los compuestos de la fórmula I, los productos de adición de, preferentemente, moléculas de disolventes inertes sobre los compuestos de la fórmula I, que se formen debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, los monohidratos o los dihidratos o los alcoholatos.
En lo que precede y a continuación, los restos R^{1}, R^{2}, A, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados indicados en el caso de las fórmulas I, II y III, en tanto en cuanto no se diga expresamente otra cosa.
Preferentemente, R^{6} significa alquilo, de manera más preferente significa alquilo substituido por 1 hasta 5 átomos de flúor y/o de cloro, de manera más preferente significa cicloalquilo. Preferentemente en las fórmulas anteriores alquilo no está ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, preferentemente tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y significa, preferentemente, metilo, etilo, triflúormetilo, pentaflúoretilo o propilo, preferentemente además significa isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo, así como también significa n-pentilo, neo-pentilo, isopentilo o n-hexilo. De forma especialmente preferente significa metilo, etilo, triflúormetilo, propilo, isopropilo, butilo, n-pentilo, n-hexilo o n-decilo.
Preferentemente cicloalquilo tiene de 3 a 7 átomos de carbono y significa, preferentemente, ciclopropilo y ciclobutilo, además significa preferentemente ciclopentilo o ciclohexilo, además significa también cicloheptilo, de forma especialmente preferente significa ciclopentilo.
Preferentemente, alquenilo significa alilo, 2- o 3-butenilo, isobutenilo, sec.-butenilo, además significa, preferentemente, 4-pentenilo, iso-pentenilo o 5-hexenilo.
Preferentemente alquileno no está ramificado y significa, preferentemente, metileno o etileno, además preferentemente significa propileno o butileno.
Preferentemente alquilencicloalquilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono y significa, preferentemente, metilenciclopropilo, metilenciclobutilo, además preferentemente significa metilenciclopentilo, metilenciclohexilo o metilencicloheptilo, además significa también etilenciclopropilo, etilenciclobutilo, etilenciclopentilo, etilenciclohexilo o etilencicloheptilo, propilenciclopentilo, propilenciclohexilo, butilenciclopentilo o butilenciclohexilo.
Preferentemente, Hal significa F, Cl o Br, así como también I.
Los restos R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o diferentes. Preferentemente R^{2} se encuentra en la posición 3 del anilo de fenilo. Los restos R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, por ejemplo, hidroxi, -S-CH_{3}, -SO-CH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, F, Cl, Br o I o en conjunto significan metilendioxi. Sin embargo significan, preferentemente, respectivamente, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi, o también significan flúor-, diflúor-, triflúormetoxi, 1-flúor-, 2-flúor-, 1,2-diflúor-, 2,2-diflúor-, 1,2,2-triflúor- o 2,2,2-triflúoretoxi.
De manera especialmente preferente R^{1} significa metoxi, etoxi, ciclopentoxi o isopropoxi.
De manera especialmente preferente, R^{2} significa metoxi o etoxi.
Preferentemente A significa fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 4- o 5-pirimidilo. De forma especialmente preferente significa fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, especialmente significa fenilo o 3-piridilo.
Preferentemente R^{3} y R^{4} se encuentran en el anillo A en la posición orto y en la posición para con respecto al grupo -CH_{2}S-. Los restos R^{3} y R^{4} están enlazados siempre sobre un átomo de carbono en el anillo cuando A signifique un heteroátomo. De manera especialmente preferente R^{3} y R^{4} significan, en este caso, respectivamente un átomo
de H.
Preferentemente R^{3} y R^{4} significan, independientemente entre sí el significado de R^{6} o tienen los significados citados para R^{1} y R^{2}. De manera especialmente preferente R^{3} significa metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi, así como también significa flúor-, diflúor-, triflúormetoxi, 1-flúor, 2-flúor, 1,2-diflúor-, 2,2-diflúor-, 1,2,2-triflúor- o 2,2,2-triflúoretoxi. De manera especialmente preferente R^{4} significa alcoxi o alquilo, especialmente significa metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi o metilo, etilo, triflúormetilo, propilo, isopropilo, butilo, n-pentilo, n-hexilo o n-decilo.
Preferentemente, R^{5} significa, independientemente entre sí, H o metilo, especialmente significa metilo.
Para el conjunto de la invención se cumple que todos los restos, que aparezcan varias veces, pueden ser iguales o diferentes, es decir independientemente entre sí.
Por lo tanto constituyen un objeto de la invención, especialmente, aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales, al menos uno de los restos citados, tenga uno de los significados preferentes, anteriormente citados. Algunos grupos preferentes de compuestos pueden expresarse por medio de las fórmulas parciales Ia hasta If, que corresponden a la fórmula I en la que los restos no designados con mayor detalle tienen el significado indicado en el caso de la fórmula I, en las que, sin embargo
en Ia R^{1} y R^{2}
significan respectivamente, independientemente entre sí, OR^{6};
en Ib R^{1} y R^{2}
significan respectivamente, independientemente entre sí, OR^{6},
R^{6}
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono;
en Ic R^{1} y R^{2}
significan respectivamente, independientemente entre sí, OR^{6},
R^{6}
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono,
A
significa fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 4- o 5-pirimidilo,
R^{3}, R^{4}
significan respectivamente, independientemente entre sí, R^{6}, H, Cl, CF_{3} u OR^{6};
en Id R^{1} y R^{2}
significan respectivamente, independientemente entre sí, OR^{6},
R^{6}
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono,
A
significa fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 4- o 5-pirimidilo,
R^{3}, R^{4}
significan respectivamente, independientemente entre sí, H, Cl, F, CF_{3} u OR^{6};
R^{5}
significa H o metilo;
en Ie R^{1} y R^{2}
significan respectivamente, independientemente entre sí, OR^{6},
R^{6}
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono,
A
significa fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 4- o 5-pirimidilo,
R^{3}, R^{4}
significan respectivamente, independientemente entre sí, H, Cl, F, CF_{3} u OR^{6};
R^{5}
significa metilo.
Los compuestos de la fórmula I así como también los compuestos de partida para su obtención se preparan según métodos usuales en sí conocidos, tales como los que se han descrito en la literatura (por ejemplo en los manuales tal como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), y ciertamente bajo condiciones de la reacción que sean conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. En este caso pueden emplearse también variantes en sí conocidas, no citadas aquí con mayor detalle.
Los productos de partida pueden, en caso deseado, también formarse in situ de manera que no se aislen a partir de la mezcla de la reacción sino que se hagan reaccionar inmediatamente a continuación para dar los compuestos de la fórmula I.
Por otro lado, es posible llevar a cabo la reacción de manera escalonada.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, preferentemente, por reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III.
Los productos de partida de las fórmulas II y III son parcialmente conocidos (por ejemplo U.S. 3,905,801). En tanto en cuanto no sean conocidos, podrán prepararse según métodos en sí conocidos.
En particular se lleva a cabo la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III en presencia o en ausencia de un disolvente preferentemente inerte a temperaturas comprendidas entre aproximadamente -20 y aproximadamente 150º, preferentemente entre 20 y 100º.
Como disolventes son adecuados, por ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, el éter de petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno; los hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno, el 1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el cloroformo o el diclorometano; los alcoholes tales como el metanol, el etanol, el isopropanol, el n-propanol, el n-butanol o el terc.-butanol. Los éteres tales como el dietiléter, el diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el dioxano; los glicoléteres, tales como el etilenglicolmonometiléter o el etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), el etilenglicoldimetiléter (diglimo); las cetonas, tales como la acetona o la butanona; las amidas tales como la acetamida, la dimetilacetamida o la dimetilformamida (DMF); los nitrilos tal como el acetonitrilo; los sulfóxidos tal como el sulfóxido de dimetilo (DMSO); los nitrocompuestos tales como el nitrometano o el nitrobenceno; los ésteres tal como el acetato de etilo o mezclas de los disolventes citados.
En el caso de la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III pueden emplearse agentes eliminadores del agua como los que son conocidos para reacciones similares de los compuestos de carbonilo y de amino para desplazar el equilibrio de la reacción hacia el lado del producto. De manera ejemplificativa pueden emplearse gel de sílice, tamiz molecular, sales higroscópicas, disolventes o ácidos. Del mismo modo puede eliminarse el agua, formada durante la reacción, con ayuda de métodos usuales tales como la evaporación o la purga a partir de la mezcla de la reacción. Para el desplazamiento del equilibrio es posible también, además, emplear un disolvente en el que se disuelvan los productos de partida II y III pero que no disuelva al compuesto de la fórmula I, de tal manera que el producto formado sea retirado del equilibrio.
El valor el pH, necesario para la reacción, puede ajustarse de acuerdo con los valores del pH elegidos para reacciones similares de los compuestos de carbonilo y de los compuestos de amino. Preferentemente es adecuado, como aditivo ácido, un ácido carboxílico, especialmente el ácido acético.
Una base de la fórmula I puede transformarse en la correspondiente sal de adición de ácido, con un ácido, por ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente preferentemente inerte tal como el etanol y a continuación concentración por evaporación. Para esta reacción entran en consideración especialmente ácidos que proporcionen sales fisiológicamente aceptables. De este modo pueden emplearse ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, los ácidos hidrácidos halogenados tales como el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico, los ácidos fosfóricos tal como el ácido ortofosfórico, el ácido sulfamínico, además los ácidos orgánicos, especialmente los ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, cicloalifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, mono o polibásicos, por ejemplo el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido piválico, el ácido dietilacético, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido pimélico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el ácido málico, el ácido cítrico, el ácido glucónico, el ácido ascórbico, el ácido nicotínico, el ácido isonicotínico, el ácido metanosulfónico o el ácido etanosulfónico, el ácido etanodisulfónico, el ácido 2-hidroxietanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido naftalin-monosulfónico y el ácido naftalin-disulfónico, el ácido laurilsulfúrico. Pueden emplearse sales con ácidos no fisiológicamente aceptables, por ejemplo los picratos, para el aislamiento y/o la elaboración de los compuestos de la
fórmula I.
Por otro lado, pueden liberarse, en caso deseado, las bases libres de la fórmula I a partir de sus sales con bases (por ejemplo hidróxido o carbonato de sodio o de potasio).
El objeto de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables como medicamentos.
El objeto de la invención está constituido, también, por los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables como inhibidores de la fosfodiesterasa IV.
El objeto de la invención está constituido, además, por el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de preparaciones farmacéuticas, especialmente por vía no química. En este caso pueden llevarse a una forma de dosificación adecuada junto con al menos un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido y/o semilíquido y, en caso dado, en combinación con uno o varios productos activos más.
El objeto de la invención está constituido, además, por preparaciones farmacéuticas, que contienen, al menos, un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables.
Estas preparaciones pueden emplearse como medicamentos en la medicina humana o veterinaria. Como excipientes entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas, que sean adecuadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral o tópica y que no reaccionen con los nuevos compuestos, por ejemplo el agua, los aceites vegetales, los alcoholes bencílicos, los alquilenglicoles, los polietilenglicoles, el triacetato de glicerina, las gelatinas, los hidratos de carbono tales como la lactosa o los almidones, el estearato de magnesio, el talco, la vaselina. Para la aplicación oral sirven, especialmente, las tabletas, las píldoras, las grageas, las cápsulas, los polvos, los granulados, los jarabes, los jugos o las gotas, para la aplicación rectal los supositorios, para la aplicación parenteral las soluciones, preferentemente las soluciones oleaginosas o acuosas, además las suspensiones, las emulsiones o los implantes, para la aplicación tópica los ungüentos, las cremas o los polvos. Los nuevos compuestos también pueden liofilizarse y los liofilizados obtenidos pueden emplearse por ejemplo para la obtención de preparados inyectables. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o pueden contener productos auxiliares tales como lubrificantes, agentes para la conservación, agentes estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para influenciar sobre la presión osmática, substancias tampón, colorantes, mejoradores del sabor y/o uno o varios productos activos más, por ejemplo una o varias vitaminas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables pueden emplearse en la lucha contra las enfermedades, alcanzándose un aumento del nivel de cAMP (ciclo-adenosina-monofosfato), que conduce a la inhibición o a la eliminación de la inflamación y a la relajación muscular. Los inhibidores de la PDE IV, según la invención, pueden emplearse especialmente en el tratamiento de las enfermedades alérgicas, del asma, de la bronquitis crónica, de la dermatitis atópica, de la psoriasis y de otras enfermedades cutáneas, en las enfermedades inflamatorias, en las enfermedades autoinmunes, tales como por ejemplo la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, en la osteoporosis, en las reacciones de rechazo de los transplantes, en la caquexia, en el crecimiento tumoral o en las metástasis tumorales, en la sepsis, en los trastornos de la memoria, en la arterosclerosis y en el SIDA.
En este caso se administrarán las substancias, según la invención, por regla general preferentemente en dosis que corresponden al compuesto Rolipram comprendidas entre 1 y 500 mg, especialmente entre 5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosificación diaria se encuentra comprendida, preferentemente, entre aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis especial para cada paciente depende, sin embargo, de los factores más diversos, por ejemplo de la actividad del compuesto especialmente empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la ingesta, del momento y de la vía de administración, de la velocidad de liberación, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad a la que va dirigida la terapia. La aplicación oral es preferente.
Ejemplo I Acción de los inhibidores de la PDE IV de la fórmula I sobre la proliferación de las células T
Se aislaron células sanguíneas mononucleares periféricas procedentes de la sangre de donantes sanos (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) con empleo de el método de los gradientes de Lymphoprep. Se incubaron 200.000 PMBC/pocillo durante 5 días a 37ºC y con un 10% de CO_{2} en placas de microvaloración con fondo plano y 96 pocillos en el medio de cultivo RMPI1640 con un 5% de suero humano activado por calentamiento (AB-Pool). Las células T en la preparación de PBMC se estimularon selectivamente con un anticuerpo monoclonal contra CD3. Se preparan, respectivamente, tres juegos de los cultivos, con inclusión de un grupo de control, que no ha sido tratado. Los inhibidores de la PDE IV de la fórmula I se disuelven con DMSO hasta una concentración de 10^{-2} M y se diluyen con medio de cultivo. Los cultivos de control se combinan con DMSO de acuerdo con la concentración del inhibidor. Se añade a los cultivos ^{3}H-timidina 18 horas antes de que finalice el ensayo. La absorción de radioactividad de las células se mide a continuación con un contador Beta. Se calculan los datos de al menos tres experimentos independientes como inhibición en porcentaje del control (valor medio \pm desviación patrón) sin inhibidor. A partir de estos datos se determina el valor y IC_{50}.
Resultados
Los inhibidores de la PDE IV de la fórmula I provocan una clara disminución de la proliferación de las células T.
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Ejemplo II Acción de los inhibidores de la PDE IV de la fórmula I sobre la producción de citoquina en células sanguíneas monocitarias, periféricas
Se aíslan células sanguíneas mononucleares, periféricas, a partir de la sangre de donantes sanos (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) con empleo de el método de los gradientes de Lymphoprep. Se cultivaron 200.000 PMBC/
pocillo a 37ºC y con un 10% de CO_{2} en placas de microvaloración con fondos planos y 96 pocillos en el medio de cultivo RMPI1640 con un 5% de suero humano activado por calor (AB-Pool). Se preparan, respectivamente, tres juegos de cultivos, con inclusión de un grupo de control. Se prepararon soluciones 10^{-2} M de los inhibidores de la PDE IV de la fórmula I en DMSO, que se diluyeron a continuación con medio de cultivo. Los cultivos de control se combinan con la concentración del inhibidor correspondiente a las concentraciones de DMSO. La citoquina se estimula de manera correspondiente.
Los sobrenadantes de los cultivos de tres experimentos independientes se reúnen y se mide la actividad de la citoquina en el sobrenadante con un estuche de ensayo ELISA usual en el comercio. Los datos se calculan como inhibición/estimulación en porcentaje del grupo de control sin compuesto, y se determina, en el caso de una estimulación, el valor IC_{50} o bien el valor EC_{50} correspondiente.
Resultados
Los inhibidores de la PDE IV de la fórmula I provocan una liberación claramente menor de IL-2, IFN-\gamma, TNF-\alpha e IL-12.
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Ejemplo III Acción de los inhibidores de la PDE IV de la fórmula I sobre infartos de miocardio experimentales en ratas
El compuesto 5 provoca en las ratas, en el caso de la administración intraperitoneal de 1,3 o bien de 10 mg/kg 1 hora antes de la oclusión reversible de la arteria coronaria izquierda una reducción significativa, en función de la dosis, del tamaño del infarto en hasta un 38%. En coincidencia con esta protección se observa una reducción de la concentración TNF-alpha en el plasma, medida con ayuda del ensayo ELISA.
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Ejemplo IV Acción de los inhibidores de la PDE IV de la fórmula I sobre los infartos de miocardio experimentales en conejos
La inhibición de la PDE IV tiene un efecto cardioprotector en el caso de conejos narcotizados, en los que se habían obturado las arterias coronarias (brazos laterales del Ramus circumflexus de la arteria coronaria izquierda) durante 30 minutos y se reperfundieron a continuación durante 120 minutos. En comparación con el placebo, los inhibidores de la PDE IV de la fórmula I, administrados antes de la oclusión coronaria, redujeron el tamaño del infarto. Las regiones amenazadas eran comparables entre el grupo con producto y el grupo con placebo. El grupo cardioprotector no puede adscribirse a efectos hemodinámicos convenientes puesto que durante la duración del experimento permaneció constante la frecuencia cardiaca y la presión media de la aorta.
En lo que antecede y a continuación se han indicado todas las temperaturas en ºC. En los ejemplos siguientes la expresión "elaboración usual" significa: se añade, en caso necesario agua, se ajusta, en caso necesario, según la constitución del producto final a valores del pH comprendidos entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se concentra por evaporación y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante cristalización. Las indicaciones orto (o), meta (m) y para (p) se refieren a los grupos -CH_{2}-S- o bien -CHN- que se encuentran sobre los anillos.
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Ejemplo 1
Se suspendieron 0,272 g de la 4-amino-3-mercapto-6-metil-4H-[1,2,4]triazin-5-ona (que puede obtenerse según A. Dornow, H. Menzel, P.Marx, Chem. Ber. 97, 2173 (1964)) en 0,86 ml de una solución 2 N de hidróxido de sodio en agua. A continuación se añadió, gota a gota, una solución de 0,218 g de cloruro de bencilo en etanol y la mezcla se calentó durante 30 minutos a 80ºC. El precipitado formado se separó mediante filtración por succión, con lo que se obtuvo la 4-amino-3-bencilsulfanil-6-metil-4H-[1,2,4]triazin-5-ona.
De manera análoga se prepararon los compuestos de la fórmula IIIa siguientes, con empleo de los productos de partida correspondientes:
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De manera análoga se obtuvieron los compuestos de la fórmula IIIb siguientes, mediante el empleo de los productos de partida correspondientes:
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De manera análoga se prepararon los compuestos de la fórmula IIIc siguientes, con empleo de los productos de partida correspondientes:
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Ejemplo 193
Se combinó una solución de 0,080 g de la 4-amino-3-(2-flúor-bencilsulfanil)-6-metil-4H-[1,2,4]triazin-5-ona en 4 ml de etanol, con 0,054 g de 3-etoxi-4-metoxi-benzaldehído y 0,017 ml de ácido acético y se agitaron a 65ºC. El precipitado formado se separó mediante filtración por succión, con lo que se obtuvo la 4-[(3-etoxi-4-metoxi-bencilideno)-amino]-3-(2-flúor-bencilsulfanil)-6-metil-4H-[1,2,4]triazin-5-ona.
De manera análoga se obtuvieron los compuestos de la fórmula Ia siguientes, con empleo de los productos de partida correspondientes:
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
37 
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De manera análoga se obtuvieron los compuestos de la fórmula Ib siguientes, mediante el empleo de los productos de partida correspondientes:
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De manera análoga se obtuvieron los compuestos de la fórmula Ic siguientes, con empleo de los compuestos de partida correspondientes:
40 
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41
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas:
Ejemplo A Viales para inyección
Se ajusta una disolución de 100 g de un inhibidor de un producto activo de la fórmula I y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se filtra de manera estéril, se envasa en viales para inyección, se liofilizan bajo condiciones estériles, y se cierran en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto activo.
Ejemplo B Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un inhibidor de un producto activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de manteca de cacao, se cuela en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo.
Ejemplo C Disolución
Se prepara una disolución a partir de 1 g de un inhibidor de un producto activo de la fórmula I, de 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} . 2 H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} . 12 H_{2}O, y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación. Esta disolución se puede emplear en forma de colirio.
Ejemplo D Ungüentos
Se mezclan 500 mg de un producto activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo E Tabletas
De manera usual se prensa una mezcla de 1 kg de un producto activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio para dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de producto activo.
Ejemplo F Grageas
Se prensan tabletas de manera análoga a la del ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo usual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G Cápsulas
Se cargan 2 kg del producto activo de la fórmula I, de manera usual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.
Ejemplo H Ampollas
Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg de producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua bidestilada, se envasa en ampolla, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierren de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de producto activo.
Ejemplo I Aerosol para inhalación
Se disuelve 14 g de producto activo de la fórmula I en 10 litros de disolución isotónica de NaCl, y se envasa la disolución en recipientes pulverizadores usuales en el comercio, con mecanismo de bomba. La solución puede pulverizarse en la boca o en la nariz. Una embolada de pulverizado (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.

Claims (25)

1. Compuestos de la fórmula I
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42
en la que
R^{1}, R^{2} significan, respectivamente, independientemente entre sí, H, OH, OR^{6}, SR^{6}, SOR^{6}, SO_{2}R^{6}, Hal o conjuntamente {}\hskip0,9cm significan también -O-CH_{2}-O-,
A
significa fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 4- o 5-pirimidilo, 3- o 4-piridazilo, 2- o 3- pirazinilo substituidos por R^{3} y R^{4},
R^{3}, R^{4} significan, respectivamente, de manera independiente entre sí, H, OH, OR^{6}, SR^{6}, SOR^{6}, SO_{2}R^{6}, R^{6}, Hal o conjuntamente significan también -O-CH_{2}-O-,
R^{5}
significa H o alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono,
R^{6}
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, que puede estar substituido por 1 hasta 5 átomos de F y/o de Cl,
\quad
significa cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, alquilencicloalquilo con 5 hasta 10 átomos de carbono o alquenilo con 2 hasta 8 átomos de carbono,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
así como a sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R^{5} presenta el significado de metilo.
3. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 y 2, en la que R^{1} y R^{2} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, OR^{6}.
4. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R^{6} significa alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono.
5. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en la que A significa fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 4- o 5-pirimidilo y R^{3} y R^{4} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, R^{6}, H, Cl, F, CF_{3} o OR^{6}.
6. Compuestos de la fórmula (a) hasta (h) según la reivindicación 1:
(a)
4-[(3-etoxi-4-metoxi-benciliden)-amino]-3-(bencilsulfanil)-6-metil-4H-[1,2,4]triazin-5-ona
(b)
4-[(3-etoxi-4-metoxi-benciliden)-amino]-3-(2-flúorbencilsulfanil)-6-metil-4H-[1,2,4]triazin-5-ona
(c)
4-[(3-etoxi-4-metoxi-benciliden)-amino]-3-(2-cloro-6-flúorbencilsulfanil)-6-metil-4H-[1,2,4]triazin-5-ona
(d)
4-[(3-etoxi-4-metoxi-benciliden)-amino]-6-metil-3-(piridin-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazin-5-ona
(e)
4-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-benciliden)-amino]-3-(bencilsulfanil)-6-metil-4H-[1,2,4]triazin-5-ona
(f)
4-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-benciliden)-amino]-3-(2-flúorbencilsulfanil)-6-metil-4H-[1,2,4]triazin-5-ona
(g)
4-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-benciliden)-amino]-3-(2-cloro-6-flúor-bencilsulfanil)-6-metil-4H-[1,2,4] triazin-5-ona
(h)
4-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-benciliden)-amino]-6-metil-3-(piridin-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazin-5-ona
así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
7. Procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 así como sus sales y solvatos, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
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43 
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en la que
R^{1} y R^{2} tienen los significados indicados,
con un compuesto de la fórmula III
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44 
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en la que
A y R^{5} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
y/o porque se transforma un compuesto básico de la fórmula I en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.
8. Compuestos de la fórmula III
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45 
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en la que A y R^{5} se definen como en la reivindicación 1, con la condición de que quedan excluidos los compuestos de la fórmula III en los cuales A significa fenilo y R^{3} y R^{4} significan, ambos, H, o uno de los dos significa Cl, o A significa 2-piridilo.
9. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables como medicamentos.
10. Empleo de los compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento.
11. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables como inhibidores de la fosfodiesterasa IV.
12. Preparación farmacéutica, caracterizada por un contenido en al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o una de sus sales y/o uno de sus solvatos fisiológicamente compa-
tibles.
13. Procedimiento para la obtención de preparaciones farmacéuticas, caracterizado porque se lleva a una forma de dosificación adecuada un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o una de sus sales y/o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables junto con al menos un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido o semilíquido.
14. Empleo de los compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades coronarias (myocardial diseases).
15. Empleo de los compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de sus sales y/o solvatos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del músculo cardíaco con características inflamatorias e inmunológicas.
16. Empleo de los compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de sus sales y/o solvatos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades coronarias, isquemias de miocardio/deterioros por reperfusión reversibles o irreversibles, fallo cardíaco agudo o crónico y restenosis con inclusión de restenosis con endoprótesis vascular interna y restenosis con endoprótesis vascular-en-endoprótesis
vascular.
17. Empleo de los compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y el tratamiento de la deformación ventricular (venticular remodeling) tras infarto o insuficiencia cardiaca descompensada (congestive heart failure, CHF) de diversa intensidad.
18. Empleo de los compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades, que son provocadas por un nivel demasiado bajo de cAMP y/o que pueden influenciarse mediante un aumento del nivel del cAMP.
19. Empleo de los compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades, que pueden ser influenciadas mediante una disminución de la producción del factor de la necrosis tumoral (TNF).
20. Empleo de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades que son provocadas por una sobreproducción de macrófagos y de células T y/o que pueden influenciarse mediante una disminución de la producción de macrófagos y de células T.
21. Empleo de los compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades, que son provocadas por la proliferación excesiva de las células T y/o que pueden influenciarse mediante una inhibición de la proliferación de las células T.
22. Empleo de los compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de sus sales y/o solvatos fisiológicamente compatibles, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades que son provocadas por perturbaciones de la regulación de la activación y desgranulación de los eosinófilos humanos.
23. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables para la lucha contra enfermedades alérgicas, contra el asma, contra la bronquitis crónica, contra la dermatitis atópica, contra la psoriasis y contra otras enfermedades cutáneas, contra las enfermedades inflamatorias, contra las enfermedades autoinmunes, tales como por ejemplo la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, contra la osteoporosis, contra las reacciones de rechazo de los transplantes, contra la caquexia, contra el crecimiento de tumores o contra las metástasis tumorales, contra la sepsis, contra los trastornos de la memoria, contra la arterosclerosis y contra el SIDA.
24. Empleo de compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables par ala fabricación de un medicamento para la lucha contra las enfermedades alérgicas, contra el asma, contra la bronquitis crónica, contra la dermatitis atópica, contra la psoriasis y contra otras enfermedades cutáneas, contra las enfermedades inflamatorias, contra las enfermedades autoinmunes, tales como por ejemplo la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, contra la osteoporosis, contra las reacciones de rechazo de los transplantes, contra la caquexia, contra el crecimiento de tumores o contra las metástasis tumorales, contra la sepsis, contra los trastornos de la memoria, contra la arterosclerosis y contra el SIDA.
\newpage
25. Empleo de compuestos de la fórmula III
46
en la que A y R^{5} se definen como en la reivindicación 1, para la fabricación de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1.
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