NO309378B1 - Kondenserte pyridazinforbindelser og anvendelser derav ved fremstilling av medikamenter - Google Patents

Kondenserte pyridazinforbindelser og anvendelser derav ved fremstilling av medikamenter Download PDF

Info

Publication number
NO309378B1
NO309378B1 NO19961397A NO961397A NO309378B1 NO 309378 B1 NO309378 B1 NO 309378B1 NO 19961397 A NO19961397 A NO 19961397A NO 961397 A NO961397 A NO 961397A NO 309378 B1 NO309378 B1 NO 309378B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
prepared
chloro
amino
mhz
Prior art date
Application number
NO19961397A
Other languages
English (en)
Other versions
NO961397L (no
NO961397D0 (no
Inventor
Fumihiro Ozaki
Hideyuki Adachi
Hiroki Ishihara
Kazutoshi Miyake
Keiji Ishibashi
Masayuki Matsukura
Nobuhisa Watanabe
Shigeru Souda
Yasuhiro Kabasawa
Yasutaka Takase
Kohtarou Kodama
Kazuki Miyazaki
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of NO961397D0 publication Critical patent/NO961397D0/no
Publication of NO961397L publication Critical patent/NO961397L/no
Publication of NO309378B1 publication Critical patent/NO309378B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører kondenserte pyridazinforbindelser, og anvendelser av slike forbindelser ved fremstilling av medikamenter. Spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse kondenserte pyridazinforbindelser som er nyttige som medikamenter.
I den senere tid har undersøkelser på forbindelser som utviser inhibitorisk aktivitet mot cyklisk GMP fosfodiesterase (i det etterfølgende kalt "cGMP-PDE") pågått og det er blitt gjort forsøk på å anvende slike forbindelser til forebygging og behandling av svikt i kretsløpet slik som hypertensjon, angina pectoris og hjerteinfarkt.
Kjente eksempler på forbindelser som er nyttige i forebygging og behandling av svikt i kretsløpet inkluderer kinazolin-forbindelser omtalt i JP-A-29582/1975, 4H-3,l-benzoksazin-4-on-forbindelser omtalt i WO 88/09790, 1H-2,3,4,5-tetrahydro-imidazo[2,1-b]kinazolin-2-on og 1,2,3,4,5,6-heksahydropyr-imido[2,1-b]kinazolin-2-on omtalt i JP-A-86894/1973, nitro-genholdige heterocykliske forbindelser omtalt i WO 93/07124 og 4-aminokinazolinderivater omtalt i EP 579496.
De fleste av forbindelsene beskrevet ovenfor er imidlertid ikke på markedet og mange av den har problemer med hensyn til oppløselighet, in vivo dynamikk og toksisitet som må løses før anvendelse som medikamenter.
Under de ovennevnte omstendigheter har oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelse startet sine undersøkelser for det formål å finne en forbindelse som utviser en fremragende cGMP-PDE inhiberende aktivitet, har en slik høy vannoppløse-lighet at de absorberes vel inn i en levende kropp, og er mindre toksisk.
Som et resultat av undersøkelsene har de funnet at det ovennevnte mål kan oppnås ved en kondensert pyridazinforbindelse representert ved den følgende generelle formel (I) eller et farmakologisk tålbart salt derav. Den foreliggende oppfinnelse er blitt gjennomført på basis av dette funn.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en kondensert pyridazinforbindelse, som er kjennetegnet ved at den representeres ved den generelle formel (I) eller et farmakologisk tålbart salt derav:
hvor n er et helt tall 0 til 4,
R<1> representerer et halogenatom, en nitrogruppe, en aminogruppe, en cyanogruppe eller en 4-hydroksypiperidin-l-yl-gruppe,
R<1>2, R1<3> og R<14> representerer hver uavhengig hydrogen, halogen, eventuelt substituert lavere alkyl eller eventuelt substituert lavere alkoksy, eller alternativt kan to av R<12>, R<13> og R1<4> som er bundet til karbonatomene i nabostilling til hverandre være forbundet til å danne metylendioksy eller etylendioksy,
representerer en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, og (1) når den ovennevnte binding er en dobbeltbinding, da representerer X et nitrogenatom og Y representerer en =C-B-gruppe, hvor B representerer et halogenatom, en gruppe representert ved formelen NR<7>N<8>, hvor R<7> representerer hydrogen eller lavere alkyl og R<8> representerer lavere alkyl eventuelt substituert med hydroksy, karboksy eller pyridyl, eller alternativt danner R<7> og R<8> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en ring som kan være substituert, en lavere alkoksygruppe eller en lavere hydroksyalkoksygruppe,
(2) når den ovennevnte binding er en enkeltbinding,
da representerer X en >NR<6->gruppe, hvor R6 representerer hydrogen eller lavere alkyl eventuelt substituert med en hydroksylgruppe, en karboksylgruppe, en acylgruppe eller en tetrahydropyranylgruppe, og
Y representerer en karbonylgruppe,
med den betingelse at B ikke er Cl når R<1> er 7- eller 8-nitro og R12 og R<13> er 3, 4-metylendioksy og R14 er hydrogen.
I den ovennevnte definisjon av den generelle formel (I), kan den lavere alkylgruppe som utgjør den eventuelt substituerte lavere alkyl som definert med hensyn til R<6>, R<7>, R8, R12, R<13 >og R<14> være en lineær eller forgrenet lavere alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, og eksempler derav inkluderer metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-metylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-etylpropyl, isoamyl og n-heksyl. Substituenten inkluderer en hydroksylgruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en cyanogruppe, acylgrupper slik som en acetylgruppe og en benzoylgruppe, lavere alkoksygrupper slik som en metoksygruppe og en etoksygruppe, halogenatomer slik som et fluoratom, et kloratom, et bromatom og et jodatom, og en eventuelt beskyttet karboksylgruppe. Én eller flere av disse substituentene kan være bundet til ett eller flere karbonatomer i den lavere alkylgruppen.
Den lavere alkoksygruppen som utgjør den eventuelt substituerte lavere alkoksygruppe som definert med hensyn til R<7>, R8, R1<2>, R<13> og R<14> kan være en som er avledet fra den ovennevnte lavere alkylgruppe, og eksempler derav inkluderer en metoksygruppe, en etoksygruppe og en propoksygruppe.
Substituenten inkluderer en hydroksylgruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en cyanogruppe, acylgrupper slik som en acetylgruppe og en benzoylgruppe, lavere alkoksygrupper slik som en metoksygruppe og en etoksygruppe, halogenatomer slik som et fluoratom, et kloratom, et bromatom og et jodatom, og en eventuelt beskyttet karboksylgruppe. Én eller flere av disse substituentene kan være bundet til ett eller flere karbonatomer i den lavere alkoksygruppen.
Som definert ovenfor, kan R<7> og R<8> sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet danne en ring som kan være substituert, og eksempler på ringen inkluderer piperidinyl, pyrrolidinyl og piperazinyl. Substituenten for ringen inkluderer en hydroksylgruppe, en eventuelt substituert aminogruppe, en aminoalkylgruppe, en nitrogruppe, en nitroalkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en lavere alkoksyalkylgruppe, en hydroksyalkylgruppe, en eventuelt beskyttet karboksylgruppe og en eventuelt beskyttet karboksyalkylgruppe, blant hvilke en hydroksylgruppe, en hydroksymetylgruppe, en hydroksyetyl-gruppe, en karboksymetylgruppe og en karboksyetylgruppe er foretrukket.
Halogenatomet som definert med hensyn til R<1>, R12, R13 og R<14 >inkluderer et fluoratom, et kloratom, et bromatom og et jodatom.
Det farmakologisk tålbare salt i samsvar med oppfinnelsen inkluderer uorganiske syresalter slik som hydroklorid, sulfat, hydrobromid og fosfat, og organiske syresalter slik som formiat, acetat, trifluoracetat, maleat, fumarat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat og toluensulfonat.
Flere forbindelser i samsvar med den foreliggende oppfinnelse danner hydrater.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en kondensert pyridazinforbindelse, som er kjennetegnet ved at den representeres ved den generelle formel (II) eller et farmakologisk tålbart salt derav:
hvor R<la> representerer halogen, en nitrogruppe, en aminogruppe, en cyanogruppe eller en 4-hydroksypiperidin-l-yl-gruppe,
R1, R1<2> og R<13> er hver som definert i det foregående,
y representerer =C-B,
hvor B er som definert i det foregående, og
n' er et helt tall 1 til 3.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en kondensert pyridazinforbindelse, som er kjennetegnet ved at den representeres ved den generelle formel (V) eller et farmakologisk akseptabelt salt derav:
hvori R<la> og Y hver er som definert i det foregående, og R<12>, R<13> og R<14> hver uavhengig representerer halogen, metoksy eller etoksy. Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en kondensert pyridazinforbindelse, som er kjennetegnet ved at den representeres ved den generelle formel (VI) eller et farmakologisk tålbart salt derav:
hvor R<la> og Y hver er som definert i det foregående, og R<12>, R<13> og R<14> hver uavhengig representerer hydrogen, metoksy eller etoksy.
Blant forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er kondenserte pyridazinforbindelser representert ved den følgende generelle formel og farmakologisk tålbare salter derav foretrukket:
hvori R<1>, n, Y, X, R12, R<13> og R<14> er som definert i det foregående.
Blant de ovennevnte foretrukne forbindelser er kondenserte pyridazinforbindelser representert ved den følgende generelle formel og farmakologisk tålbare salter derav ønskelige:
hvori R<la> er lik R1, n' er et helt tall 0 til 3, og R<1>, B, R<12>, R<13> og R<14> er som definert i det foregående. Videre er kondenserte pyridazinforbindelser representert ved den følgende generelle formel og farmakologisk tålbare salter derav mer ønskelig: hvori R<la>, B, R12, R13 og R<14> er som definert i det foregående. Dessuten er forbindelser representert ved den følgende generelle formel mest ønskelig:
hvori R<la> representerer et halogenatom, en nitrogruppe eller en cyanogruppe, foretrukket en cyanogruppe, B representerer ønskelig -NR<7>R<8>,hvori R<7> representerer et hydrogen eller lavere alkyl og R<8> representerer lavere alkyl eventuelt substituert med hydroksy, karboksy eller pyridyl, eller alternativt danner R<7> og R<8> sammen med det nitrogenatomet som de er bundet til en ring som kan være substituert, mer ønskelig -NR<7>R<8>, hvori R<7> og R<8> sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet danner en ring som foretrukket er substituert med en hydroksylgruppe, en karboksylgruppe, en hydroksyalkylgruppe, en karboksyalkylgruppe e.l., enda mer foretrukket ved stilling 4. Det er mest ønskelig at
substituenten er en hydroksylgruppe eller hydroksyalkylgruppe.
Videre vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelse av en kondensert pyridazinforbindelse i samsvar med oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av pulmonal hypertensjon.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en kondensert pyridazinforbindelse i samsvar med oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av angina pectoris.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en kondensert pyridazinforbindelse i samsvar med oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av sykdommer som en syklisk GMP fosfodiesterase-inhiberende virkning er virkningsfull for.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en kondensert pyridazinforbindelse i samsvar med oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av sykdommer som en antiblodplate-virkning er virkningsfull for.
Forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan lett fremstilles ved kjente prosesser eller kombinasjoner av kjente prosesser, og flere hovedprosesser for fremstilling av forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse vil nå beskrives.
Framstillingsprosess 1
En forbindelse representert ved den generelle formel (VIII) hvori A' og B' hver er et halogenatom kan fremstilles ved den følgende prosess:
hvori ring C representerer en benzenring, A' og B' hver uavhengig representerer et halogenatom, og R<1> og n er hver som definert i det foregående.
Spesifikt kan den ovennevnte forbindelse fremstilles ved halogenering av et korresponderende 1,4-ftalazindionderivat. Denne halogeneringen kan utføres på en konvensjonell måte. Eksempler på det kloreringsmiddel som er anvendelig i dette tilfellet inkluderer fosforpentaklorid, fosforoksyklorid og blanding av disse. Selv om halogeneringen kan utføres uten noe løsningsmiddel, kan et hvilket som helst løsningsmiddel som er inert overfor halogeneringen benyttes. I noen tilfeller gir anvendelsen av en tertiær amin slik som diisopropyletylamin eller N,N-dimetylformamid bedre resultater. Reaksjonstemperaturen er foretrukket i området fra omtrent romtemperatur til omtrent 150°C.
Framstillingsprosess 2
En forbindelse representert ved den generelle formel (VIII') hvori A' og B' representerer hver uavhengig et halogenatom, R<1 >representerer en cyanogruppe, og n er 1 kan fremstilles også ved den følgende prosess:
hvori A' og B' hver er som definert ovenfor
(1. trinn)
I dette trinnet omdannes aminogruppen av 4-aminoftalimid til en cyanogruppe. Denne omdannelsen utføres foretrukket ved Sandmeyer-reaksjonen, selv om den kan utføres ved en hvilken som helst konvensjonell prosess. I samsvar med Sandmeyer-reaks jonen, utføres omdannelsen ved å omdanne 4-aminoftalimid til et diazoniumsalt på en konvensjonell måte og deretter å reagere diazoniumsaltet med en nukleofil reagens slik som kobbersalt for å erstatte diazoniumgruppen med en cyanogruppe. Selv om kommersielt tilgjengelig kobbercyanid kan anvendes i denne reaksjonen, kan bedre resultater oppnås ved anvendelse av kobbercyanidet fremstilt fra kaliumcyanid og kuproklorid rett før anvendelse.
(2. trinn)
I dette trinnet omdannes ftalimidderivatet fremstilt i det første trinnet til et korresponderende 1,4-ftalazinidion. Denne omdannelsen kan utføres i samsvar med prosessen beskrevet i Castle: "HETEROCYCLIC COMPOUNDS", Vol. 27.
(3. trinn)
I dette trinnet blir 1,4-ftalazindionet fremstilt i det ovennevnte andre trinn fremstilt i samsvar med fremstillingsprosess 1.
Framstillingsprosess 3
En forbindelse representert ved den generelle formel (VIII') hvori A' og B' representerer hver uavhengig et halogenatom, R<1 >representerer en cyanogruppe, og n er 1 kan fremstilles også ved den følgende prosess:
hvori A' og B' er hver som definert ovenfor
(1. trinn)
I dette trinn fremstilles 4-karbamoylftalimid ved å reagere trimellitoylklorid med ammoniakk og dehydratisering av det oppnådde produkt. Spesifikt utføres denne reaksjonen ved å reagere trimellitoylklorid med vandig ammoniakk enten uten noe løsningsmiddel eller i en tilstand oppløst i et løsningsmiddel ved en temperatur som er i området fra omtrent -15°C til romtemperatur. Løsningsmidlet for anvendelse i dette tilfellet er foretrukket aceton, diklormetan, kloroform eller etylacetat, selv om et hvilket som helst organisk løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen kan anvendes. Den resulterende reaksjonsblanding behandles med en syre til å gi en blanding omfattende 2,4-dikarbamoylbenzosyre og 2,5-dikarbamoylbenzosyre. Denne blandingen behandles videre i fravær eller nærvær av et løsningsmiddel i 0,5 til 24 timer til å gi den tilsiktede forbindelse. Denne behandlingen utføres ved romtemperatur til omtrent 200°C. Løsningsmidlet for anvendelse i denne behandlingen er foretrukket N-metyl-2-pyrrolidi-non, selv om et hvilket som helst løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen kan anvendes.
(2. trinn)
I dette trinn omdannes ftalimidderivatet fremstilt i det ovennevnte første trinn til et ftalazindion på en konvensjonell måte.
Denne omdannelsen kan utføres ved en hvilken som helst prosess slik som reaksjon med hydrazinhydrat e.l. Reaksjonstemperaturen er foretrukket 0°C til romtemperatur.
(3. trinn)
I dette trinn omdannes 6-karbamoyl-2,3-dihydro-l,4-ftalazindionet fremstilt i det andre trinn til 6-cyano-l,4-diklorftalazin gjennom dehydratisering og klorering. Reagensen som er anvendelig i dette tilfellet inkluderer fosforoksyklorid, tionylklorid, fosforpentaklorid og blandinger av to eller flere av disse. Reaksjonstemperaturen kan variere fra romtemperatur til kokepunktet til reagensen og reaksjons-tiden er omtrent 0,5 til 36 timer. I noen tilfeller kan bedre resultater oppnås ved tilsetning av N,N-dimetylformamid eller en tertiær amin slik som diisopropyletylamin.
Fremstillingsprosess 4
En forbindelse representert ved formelen (XVI) hvori B representerer et halogenatom kan fremstilles ved den følgende prosess:
hvori A' representerer et halogenatom, og R<1>, n, R<12>, R13, R14' X og Y er hver som definert i det foregående og C er en benzenring.
Spesifikt fremstilles den ovennevnte forbindelse gjennom den konvensjonelle substitusjonsreaksjon. Løsningsmidlet for anvendelse i reaksjonen kan være et hvilket som helst organisk løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen, og foretrukne eksempler på løsningsmidlet inkluderer alkoholer slik som iso-propylalkohol, etere slik som tetrahydrofuran og 1,4-dioksan, dimetylformamid, dimetylacetamid og N-metyl-2-pyrrolidinon. Reaksjonstemperaturen kan foretrukket variere fra omtrent romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet.
Bedre resultater kan oppnås ved tilsetning av et salt slik som kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller bariumkarbonat, eller en tertiær amin slik som diisopropyletylamin eller DBU. Særlig kan tilsetningen av en tertiær amin slik som diisopropyletylamin eller DBU gi de beste resultater.
Etter fullførelse av reaksjonen etterbehandles reaksjonsblandingen på en konvensjonell måte og befris for uønskede isomerer ved rekrystallisering eller behandling med en kolonne til å gi en tilsiktet forbindelse.
Framstillingsprosess 5
En forbindelse representert ved den generelle formel (XVIII) kan fremstilles også ved den følgende prosess:
hvori R<1>, R<12>, R<1>3, R14, B, A' , B', X og n er hver som definert i det foregående og C er en benzenring.
I samsvar med denne prosessen fremstilles den tilsiktede forbindelse fra haloftalazinderivatet fremstilt ved fremstillingsprosess 4 e.l. gjennom konvensjonell erstatning. Løsnings-midlet for anvendelse i dette tilfellet er foretrukket N-metyl-2-pyrrolidinon, selv om et hvilket som helst løsnings-middel som er inert overfor reaksjonen kan anvendes. Reaktanten B-H anvendes i overskudd basert på utgangs-haloftalazinderivatet. I noen tilfeller kan bedre resultater
a. t
oppnås ved tilsetning av en organisk base slik som diisopropyletylamin, et salt slik som kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat, eller en syre slik som p-toluensulfonsyre. Videre kan enda bedre resultater oppnås ved anvendelse av hydrokloridet av forbindelsen B-H uten det ovennevnte additiv.
Reaksjonstemperaturen kan være fra omtrent romtemperatur til kokepunktet til løsningsmidlet, foretrukket 100°C eller over.
Framstillingsprosess 6
En forbindelse representert ved den generelle formel (XX) hvori Y er -CO- kan fremstilles ved den følgende prosess:
hvori R<1>, R<1>2, R13, R<14>, B', X og n er hver som definert i det foregående og C er en benzenring.
I samsvar med denne prosessen fremstilles den tilsiktede forbindelse ved hydrolysering av et korresponderende haloftalazinderivat på en konvensjonell måte. Spesifikt kan forbindelsen fremstilles ved oppvarming av det korresponderende haloftalazinderivat i en sur eller alkalisk oppløsning. I noen tilfeller kan bedre resultater oppnås når haloftalazinderivatet omrøres under oppvarming ved 100 til 200°C i et organisk løsningsmiddel slik som N-metyl-2-pyrrolidinon i nærvær av eddiksyre i omtrent 0,5 til 12 timer.
Farmakologiske forsøkseksempler vil nå beskrives for å illu-strere effektene av den foreliggende oppfinnelse.
Farmakologiske forsøkseksempler
Forsøkseksempel 1
Inhiberende aktivitet mot cGMP-PDE fremstilt fra svinelunge
1. Forsøksmetode
Enzymaktiviteten av cGMP-PDE fremstilt fra svinelunge ble bestemt i samsvar med metoden til Thompson et al. Denne bestemmelsen ble utført i nærvær av 1 mM EGTA ved anvendelse av 1 mM cGMP som substrat. Hver forbindelse i samsvar med den foreliggende oppfinnelse ble oppløst i DMSO og deretter tilsatt til reaksjonssystemet for å bestemme den inhibitoriske aktivitet av forbindelsen. Sluttkonsentrasjonen av DMSO i reaksjonsoppløsningen ble kontrollert til 5% eller lavere.
Fremstillingen av cGMP-PDE ble utført som følger.
Svinelunge ble finoppdelt, etterfulgt av tilsetning av fem ganger (på volumbasis) så mye buffer A (omfattende Tris/HCl (20 mM), Mg-acetat (2 mM), 2-merkaptoetanol (10 mM), EGTA (0,1 mM) og PMSF (0,2 mM) og innstilt til pH 7,4). Den resulterende blanding ble homogenisert og sentrifugert ved 1000 x g i 5 min. Ammoniumsulfat ble tilsatt til den oppnådde supernatant og den resulterende blandingen ble sentrifugert ved 20000 x g i 45 min. til å samle en fraksjon som presipiterer mellom 30 og 40% metning med ammoniumsulfat. Denne fraksjonen ble dialysert mot buffer A og ført gjennom en kolonne av DEAE-Toyopearl 650S (et produkt fra Tosoh, Tokyo, Japan). Kolonnen ble vasket med buffer A og underkastet gradienteluering med
0,05 til 0,2 M NaCl/buffer A til å samle en cGMP-PDE fraksjon.
Denne cGMP-PDE fraksjonen ble ført gjennom Blue-Sepharose CL-6B (et produkt fra Pharmacia, Uppsala, Sverige). Den resulterende kolonne ble vasket med buffer A inneholdende cAMP (10 mM) og NaCl (0,5 M) og eluert med buffer A inneholdende cGMP (10 mM) og NaCl (0,5 M). Den oppnådde fraksjon ble dialysert, konsentrert og lagret.
2. Forsøksresultater
De cGMP-PDE inhibitoriske aktiviteter av forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse som bestemt ved den ovennevnte metode er gitt i tabell 1.
Sammenligningsdata for inhiberende aktiviteter mot cGMP-PDE
De inhiberende aktiviteter mot cGMP-PDE avledet fra svine-blodplater, som bestemt ved hjelp av den samme metoden som beskrevet i det foregående, vurderes. (Enzymet i henhold til den opprinnelige metoden er avledet fra svinelunge). Resultatene av de ovennevnte testdata klargjør utmerkede virkninger ved den foreliggende oppfinnelse, sammenlignet med kjent teknikk.
Søkerne har følgelig sammenlignet forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse med de mest nærliggende forbindelser i henhold til kjent teknikk, og har vist uventede resultater med hensyn til den foreliggende oppfinnelse. Eksemplene i henhold til kjent teknikk vist til i tabellen ovenfor relaterer til forbindelser i dokumentet EP-A-534 443.
Forsøkseksempel 2
Lungearterietrykk-reduserende aktivitet på bedøvet thorakotomisert hund ved intravenøs administrasjon
1. Forsøksmetode
Hann- og hunn-blandingshunder (bastarder) som har en vekt på omtrent 10 kg ble operert under enfluran-bedøvelse med N20/02 som bærer. Hver hund ble thorakotomisert i det venstre fjerde interkostalrom og en trykktransduktor (MPC-500 markedsført av Miller) ble innsatt i lungearterien for å bestemme lunge-arterietrykket (PAP). Dette forsøket ble utført med det midlere PAP (mPAP) økt med omtrent 10 mmHg ved å redusere trykket for tilført oksygen med omtrent 40% av det normale. Hver forbindelse i samsvar med den foreliggende oppfinnelse ble oppløst i Polyetylenglykol 400 (et produkt fra Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) i en konsentrasjon på 1 mg/ml og, hvis nødvendig, ytterligere fortynnet med Polyetylenglykol 400. Den resulterende oppløsning ble administrert intravenøst til hunden gjennom et polyetylenkateter inn i femoralvenen.
2. Forsøksresultater
De PAP-reduserende aktiviteter av forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse som bestemt ved den ovennevnte metode er gitt i tabell 1 uttrykt ved relative forhold til aktiviteten av natrium-1-[klor-4-(3,4-metylendioksybenzyl)-aminokinazolin-2-yl]piperidin-4-karboksylat.
Forsøkseksempel 3
In vitro blodplateaggregasjon-inhiberende aktivitet
1. Forsøksmetode
Blodprøver (100 ml) ble samlet fra underarmsvenene til normale frivillige av hannkjønn (alder: 30 til 40 år, vekt: 60 til 75 kg) som ikke hadde inntatt noe medikament i minst 1 uke forut for dette. For å avverge blodkoagulasjon ble en 3,8% natriumcitratoppløsning (Citral, et produkt fra Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.) tilsatt til blodet i en mengde på en tiendedel av blodvolumet. Det resulterende blod ble sentrifugert ved romtemperatur (22-25°C) ved 700 opm i 10 min. for å utvinne en supernatant som blodplaterikt plasma (PRP). En blod-antikoagulant oppløsning (et produkt fra Terumo Corpo-ration) ble tilsatt til PRP i en sluttkonsentrasjon på 15 % volum/volum. Den resulterende blanding ble sentrifugert ved romtemperatur ved 3000 opm i 10 min. til å gi en blodplatepellet. Denne blodplatepelleten ble suspendert i fysiologisk saltoppløsning inneholdende 0,1% EDTA og den resulterende suspensjon ble sentrifugert igjen til å gi en blodplatepellet til. Denne pelleten ble suspendert i Ca<2+->fri Tyrode's oppløsning i en sluttkonsentrasjon på omtrent 40 x 10<7>/ml.
Blodplateaggregasjonen ble bestemt i samsvar med den turbidimetriske metode til Born et al. med et aggregometer (PAM-8C produsert av Mebanix). Hver forbindelse i samsvar med den foreliggende oppfinnelse ble oppløst i DMSO i en konsentrasjon på 50 mM, etterfulgt av seriefortynning med Ca<2+->fri Tyrode's oppløsning. Den Ca<2+->fri Tyrode's opp-løsning ble anvendt også som kontroll.
En blanding omfatter 25 ml av hver av fortynningene av forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse fremstilt ovenfor og 200 ml av den vaskede blodplate fremstilt ovenfor ble inkubert, etterfulgt av tilsetning av 25 ml av en blodplatekoagulant. Den resulterende blanding ble observert med tanke på aggregasjon. Den anvendte blodplatekoagulant var 3 mg/ml collagen (et produkt fra Hormon-Chemie), 0,3 mM U46619 (et produkt fra Cayman Chemical) eller 0,04 U/ml trombin (et produkt fra Sigma).
De inhibitoriske aktiviteter av forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse ble representert uttrykt ved inhiberende forhold basert på aggregasjonsintensiteten av kontroll (arealet av turbiditetskurven til aggregometeret).
2. Forsøksresultater
De blodplateaggregasjons-inhiberende aktiviteter av forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse som bestemt ved den ovennevnte metode er gitt i tabell 2 uttrykt ved 50% aggregasjonsinhiberende konsentrasjoner (mM).
Det kan forstås fra resultatene av de ovennevnte farmakologiske forsøk at forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse utviser cGMP-PDE inhiberende aktivitet, blodplate-aggregas jons-inhiberende aktivitet og lungearterietrykk-reduserende aktivitet. Følgelig er forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse nyttige som forebyggende og terapeutiske midler for sykdommer for hvilke cGMP-PDE inhiberende virkning, blodplateaggregasjons-inhiberende virkning eller lungearterietrykk-reduserende virkning er virkningsfull. Spesifikke eksempler på slike sykdommer inkluderer ischemiske hjertesykdommer slik som angina pectoris, hjerteinfarkt og kroniske og akutte hjertefeil/svikt, pulmonal hypertensjon ledsaget av pulmonalt hjerte og den ikke ledsaget derav, trombose forårsaket av trauma i vaskulær vegg, arteriosklerose, vaskulitt osv., hypertensjon forårsaket av arteriosklerose og annet, kretsløpsforstyrrelser i hjernen slik som perifer kretsløpssvikt og cerebralt infarkt, cerebral funksjonsfeil, og allergiske sykdommer slik som bronkial astma, atopisk dermatitt og allergisk rhinitt.
Forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse har høyere vannoppløseligheter enn dem for forbindelsene i tidligere kjent teknikk som har lignende aktiviteter og strukturer. De er derfor fremragende i migreringen inn i den levende kroppen ved oral administrasjon, som er en fordel ved forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse.
Videre er forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse mindre toksiske og svært sikre, og er således ekstremt nyttige som medikamenter.
Forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt eller parenteralt som et terapeutisk middel eller forebyggende middel for de ovennevnte sykdommer. Selv om dosen derav ikke er spesielt begrenset, men varierer avhengig av symptomet, alderen, kjønnet og medikament-sensitiviteten til pasienten, administrasjonsmetoden, -timingen og -intervallet, egenskapene til og typen av preparat, typen aktiv bestanddel osv., er dosen pr. voksen pr. døgn foretrukket omtrent 0,1 til 1000 mg, som kan administreres i én eller flere porsjoner.
Forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan omdannes til farmasøytiske preparater ved anvendelse av konvensjonelle bærere i samsvar med konvensjonelle prosesser. Mer nøyaktig fremstilles et fast preparat for oral administrasjon i oppfinnelsens sammenheng ved tilsetning av et fyllstoff og, hvis nødvendig, et bindemiddel, desintegrasjonsmiddel, smøremiddel, fargestoff, korrigent og/eller antioksydant til en aktiv bestanddel og å forme den oppnådde blanding til en tablett, belagt tablett, granul, pulver eller kapsel.
Eksempler på fyllstoffer inkluderer laktose, maisstivelse, sukrose, glukose, sorbitol, krystallinsk cellulose og silisiumdioksyd.
Eksempler på bindemidler inkluderer polyvinylalkohol, poly-vinyleter, etylcellulose, metylcellulose, akasie, tragant, gelatin, skjellakk, hydroksypropylcellulose, hydroksypropyl-metylcellulose, kalsiumcitrat, dekstrin og pektin, og eksempler på smøremidler inkluderer magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol, silika og herdede vegetabilske oljer.
Eksempler på fargestoff inkluderer dem som er anerkjent som farmasøytiske additiver. Eksempler på korrigenten inkluderer kakaopulver, mentol, aromatisk pulver, mentaolje, borneol og pulverformet kanelbark, og eksempler på antioksydanten inkluderer slike som er anerkjent som farmasøytiske additiver slik som askorbinsyre og cc-tokof erol. Naturligvis kan tabletten og granulen være passende belagt med sukker, gelatin e.l., hvis nødvendig.
På den annen side fremstilles en injeksjon i samsvar med den foreliggende oppfinnelse ved tilsetning av et pH-modifi-seringsmiddel, buffer, suspensjonsmiddel, oppløseliggjørings-middel, stabiliseringsmiddel, tonisitetsmiddel, antioksydant og/eller konserveringsmiddel til en aktiv bestanddel og å formulere blandingen til en injeksjon for intravenøs, subkutan eller intramuskulær administrasjon ved en konvensjonell prosess. Hvis nødvendig kan injeksjonen frysetørkes. Eksempler på suspensjonsmidlet inkluderer metylcellulose, Polysorbate 80, hydroksyetylcellulose, akasie, tragantpulver, karboksymetylcellulosenatrium og polyoksyetylensorbitanmonolaurat.
Videre inkluderer eksempler på oppløseliggjøringsmidlet polyoksyetylen-herdet ricinusolje, Polysorbate 80, nikotinamid og polyoksyetylensorbitanmonolaurat.
Dessuten inkluderer eksempler på stabiliseringsmidlet natrium-sulfitt, natriummetasulfitt og eter, og eksempler på konserveringsmidlet inkluderer metyl-p-hydroksybenzoat, etyl-p-hydroksybenzoat, sorbinsyre, fenol, kresol og klorkresol.
Eksempler
Eksempler vil nå beskrives for å lette forståelsen av den foreliggende oppfinnelse. Foran disse eksemplene angis fremstillingseksempler for utgangsforbindelser. Av praktiske hensyn er noen forbindelser i samsvar med den foreliggende oppfinnelse beskrevet som fremstillingseksempler.
Fremstillingseksempel 1
4-cyanoftalimid
4-aminoftalimid (40,0 g) ble suspendert i 300 ml vann, etterfulgt av tilsetning av 57 ml konsentrert saltsyre. ' Den oppnådde suspensjon ble omrørt under avkjøling med is. En opp-løsning av 20,6 g natriumnitritt i 69 ml vann ble dryppet inn i den ovennevnte suspensjon ved en bulktemperatur på 5°C eller lavere.
Den oppnådde blanding ble avkjølt til -20°C, etterfulgt av tilsetning av 300 ml toluen. Den resulterende blanding ble innstilt til pH 7 med natriumhydrogenkarbonat under kraftig omrøring til å danne et diazoniumsalt.
Separat ble en oppløsning av 105,7 g kaliumcyanid i 206 ml vann dryppet inn i en suspensjon av 63,4 g kuproklorid i 250 ml vann, mens suspensjonen ble kraftig omrørt under av-kjøling med is. Den oppnådde blanding ble ytterligere omrørt under avkjøling med is i 1 time, etterfulgt av tilsetning av 500 ml etylacetat. Diazoniumsaltet fremstilt ovenfor ble tilsatt til den resulterende blandingen i flere porsjoner og den oppnådde blandingen ble omrørt under avkjøling med is i 1 time.
Den resulterende blanding ble filtrert gjennom Celite for å fjerne uoppløselige substanser og Celite'en ble vasket med en etylacetat/tetrahydrofuranblanding. Filtratene fikk sammen stå i ro til å bevirke væske-væskeseparasjon. Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, fortynnet saltsyre og en mettet vandig opp-løsning av koksalt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og befridd for løsningsmidlet ved vakuumdestillasjon. Den i overskriften angitte forbindelse (41 g) ble oppnådd som et rødlig brunt faststoff.
Sm.p. 237,0-238,0°C
Masse: 173 (MH+)
lll-NMR (400 MHz, DMS0-d6) 6: 8.00QH. dd, J = 7.5.
1.0Hz). 8.29UH. dd. J = 7.5. 1.5Hz). 8.36(111. dd.
J = 1 .5, 1.0Hz) , 11.73(1H. s)
Fremstillingseksempel 2
6-cyano-2,3-dihydro-l,4-ftalazindion
4-cyanoftalimid (80 g) ble suspendert i 1000 ml etanol, etterfulgt av tilsetning av 25 ml hydrazinmonohydrat. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer.
Den resulterende blanding ble konsentrert i vakuum til omtrent halvparten av sitt opprinnelige volum, etterfulgt av tilsetning av 1000 ml vann. Den oppnådde blanding ble surgjort med en fortynnet saltsyre til å presipitere krystaller, som ble utvunnet ved filtrering til å gi 71 g av den i overskriften angitte forbindelse som et brunt pulver.
1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) 6: 8.19(1H. brs), 8.27(111.
dd, J = 8.0, 1.0Hz). 8.48QH. brs). 11.39(2H, brs)
Fremstillingseksempel 3
6-cyano-l,4-diklorftalazin
6-cyano-2,3-dihydro-l,4-ftalazindion (69 g) ble suspendert i 400 ml fosforoksyklorid, etterfulgt av tilsetning av 75 ml diisopropyletylamin. Den oppnådde blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 40 min.
Overskudd av fosforoksyklorid ble destillert av i vakuum og resten ble oppløst i metylenklorid. Den oppnådde oppløsning ble helt på is/vann. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom Celite for å fjerne uoppløselige substanser og Celite'en ble vasket med metylenklorid. Filtratene ble sammen ekstrahert med metylenklorid og den organiske fase ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, fortynnet saltsyre og en mettet vandig oppløsning av koksalt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert gjennom silikagel. Filtratet ble destillert i vakuum for å fjerne løsningsmidlet. Den i overskriften angitte forbindelse (66 g) ble oppnådd som et blekt gulorange faststoff.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 8.24 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 8.47 (1H, dd, J=8.5, 1.0Hz), 8.68 (1H, dd, J=1.5, 1.0Hz)
Fremstillingseksempel 4
4-karbamoylftalimid
En oppløsning av 21,1 g (0,10 mol) trimellitoylklorid i 25 ml aceton ble dryppet inn i 200 ml av 29% vandig ammoniakk, mens den vandige ammoniakken ble omrørt under avkjøling med is.
Den resulterende blandingen ble som sådan omrørt i 1 time, avluftet i vakuum og surgjort med konsentrert saltsyre under avkjøling med is. De således presipiterte krystaller ble utvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket med varm luft til å gi 18,5 g av en blanding av 2,4-dikarbamoylbenzosyre og 2,5-dikarbamoylbenzosyre som hvite krystaller (utbytte: 89%).
Denne blandingen (16,0 g, 0,077 mol) ble suspendert i 80 ml N-metyl-2-pyrrolidinon. Den oppnådde suspensjonen ble omrørt under oppvarming ved 150°C i 3 timer og avkjølt ved henstand, etterfulgt av tilsetning av 200 ml vann. De således presipiterte krystaller ble utvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket med varm luft. Den i overskriften angitte forbindelse (13,3 g) ble oppnådd som lysebrune krystaller (utbytte: 91%).
LH-NiMK (400 MHz , DMSO-d6) 6: 7.70(111. br s). 7.90(111.
dd.. Ul. 2. 1.2Hz), 8 . 28-8 . 31 ( 2H . in). 8.32UH. bi-
sl. 1.1 . 48 ( 1.H . br s )
Fremstillingseksempel 5
6-karbamoyl-2,3-dihydro-l,4-ftalazindion
4-karbamoylftalimid (2,00 g, 0,011 mol) ble suspendert i 12 ml N-metyl-2-pyrrolidinon, etterfulgt av den dråpevise tilsetning av 0,8 ml hydrazinhydrat. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 min., etterfulgt av tilsetning av 5,5 ml 3 N saltsyre og 50 ml vann. De således presipiterte krystaller ble utvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket med varm luft. Den i overskriften angitte forbindelse (2,0 g) ble oppnådd som lysebrune krystaller (utbytte: 94%).
LII - NMR (400 MHz. l)MS0-d6) 6: 7.68(111. br s). 8.12(111.
br d. J=8.4Hz). 8.32(1H. dd. J=8.4. 1.6Hz).
8.39(111. br s). 8.59(1H, br s), 11.69(211. br s)
Fremstillingseksempel 6
6-cyano~l,4-diklorftalazin
6-karbamoyl-2,3-dihydro-l,4-ftalazindion (1,00 g, 0,0049 mol) ble suspendert i en blanding omfattende 20 ml fosforoksyklorid og 20 ml tionylklorid. Den oppnådde suspensjon ble oppvarmet under tilbakeløp en hel dag og natt og destillert i vakuum til
å fjerne løsningsmidlet. Den oppnådde rest ble oppløst i metylenklorid, etterfulgt av vasking med vann. Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 0,76 g av den i overskriften angitte forbindelse som lysebrune krystaller (utbytte: 70%) .
Fremstillingseksempel 7 1,4,6-triklorftalazin
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt fra 6-cyano-2,3-dihydro-l,4-ftalazindion på en lignende måte som den i fremstillingseksempel 3.
LU-NMR (400 MHz. CDC1.3) 6: 8.01(111. dd. J = 9.().
2.0Hz). 8.29(111. d, .1= 9.0Hz). 8.31.(11!, d.
.1=2. 0Hz )
Fremstillingseksempel 8
1,4-diklor-6-nitroftalazin
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt fra 2,3-dihydro-6-nitro-l,4-ftalazindion på en lignende måte som den i fremstillingseksempel 3.
1H - NMR (400 MHz. CDC13) 6: 8.02QH, dd. J = 9.0.
0.5Hz). 8.83QH, dd, J=9.0, 2.0Hz). 9.20(1H, dd.
J = 2.0. 0 . 5Hz)
Fremstillingseksempel 9
5-klor-3-(pyrid-3-yl)metylenftalid
En blanding omfattende 5,0 g 4-klorftalsyreanhydrid, 5,5 g 3-pyridyleddiksyrehydroklorid og 0,5 g vannfritt natriumacetat ble omrørt uten noe løsningsmiddel ved 200°C i 10 min.
Etanol (100 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og den således oppnådde blandingen ble avkjølt med is til å presipitere krystaller, som ble utvunnet ved filtrering til å gi 2,68 g av den i overskriften angitte forbindelse som gulorange krystaller.
1H - NM R (400 MHz, DMSO-d6) 6: 7.24QH, s), 7.79(1H,
dd, J = 8.0, 2.0Hz), 7.89QH. dd, J = 8.0. 5.5Hz).
8.03QH. dd, J = 8.0, 0.5Hz), 8.35QH. dd, J = 2.0.
1.5Hz). 8.56UH. ddd , J = 8.0, 2.0, 0.54Hz).
8.74(1H, dd, J = 5.5, 1.5), 9.00QH. d, J = 2.0)
Fremstillingseksempel 10
6-klor-4-(3-pyridylmetyl)-1(2H)-ftalazinon
5-klor-3-(pyrid-3-yl)metylenftalid (2,68 g) ble oppløst i 100 ml etanol, etterfulgt av tilsetning av 2,0 ml hydrazinmonohydrat. Den oppnådde blanding ble oppvarmet under til-bakeløp i 4 timer, etterfulgt av tilsetning av 200 ml vann. Den resulterende blanding ble nøytralisert med fortynnet saltsyre for å presipitere krystaller, som ble utvunnet ved filtrering til å gi 1,87 g av den i overskriften angitte forbindelse som et gult pulver.
1H-NMR (400 iMHz. DMS0-d6) 6: 4.37(2H. s). 7.33UH.
ddd. J=8.5, 4.5. 1.0Hz). 7.67-7.70(1H, m),
7.89QH. dd. J = 8.0. 2.0Hz). 8.11QH. d. J = 2.0Hz).
8.26(1H. d. J=8.5Hz). 8.44(1H. dd. J=4.5. 1.5).
8.58-8.59(1H. m). 12.68(1H. s)
Fremstillingseksempel 11
1,6-diklor-4- ( 3-pyridylmetyl)ftalazin
6-klor-4-(3-pyridylmetyl)-1(2H)-ftalazinon (0,86 g) ble suspendert i 10 ml fosforoksyklorid. Den oppnådde suspensjon ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer og befridd for fosforoksykloridet ved vakuumdestillasjon. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran. Den oppnådde oppløsning ble nøytralisert med trietylamin, etterfulgt av tilsetning av vann. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske
fasen ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av koksalt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og befridd for løsningsmidlet ved vakuumdestillasjon. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 0,49 g av den i overskriften angitte forbindelse som blekgule krystaller.
1H-NMR (400 MHz. CDC13) 6: 4 . 68 ( 2H . s). 7.23(111, dd.
J = 8.0, 4.5Hz). 7.63QH. ddd . J = 8.0. 2.0. 1.5Hz).
7.90(1H, dd. J = 8.5. 2.0Hz). 8.03QH, d, J = 2. OflV. ) ;-8.28(111. d. J = 8.5Hz). 8.50(1H. dd. J = 4.5. 1.5Hz).
8.66(111, cl. J = 2.0Hz)
Fremstillingseksempel 12
4,6-diklor-l-(3-pyridylmetyl)ftalazin
En blanding omfattende 5,0 g 4-klorftalsyreanhydrid, 5,5 g 3-pyridyleddiksyrehydroklorid og 0,5 g vannfritt natriumacetat ble omrørt uten noe løsningsmiddel ved 200°C i 10 min.
Etanol (100 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og den resulterende blanding ble avkjølt med is for å presipitere krystaller, som ble filtrert ut og filtratet ble konsentrert i vakuum. Den oppnådde resten ble underkastet silikagelkolonne-kromatograf i og utgangspunktfraksjonen ble fjernet. Effluenten ble konsentrert i vakuum og oppløst i 50 ml etanol, etterfulgt av tilsetning av 2,0 g hydrazinmonohydrat. Den oppnådde blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer.
Løsningsmidlet ble destillert av i vakuum og fortynnet vandig saltsyre ble tilsatt til resten til å danne en oppløsning. Denne oppløsningen ble nøytralisert med en mettet vandig opp-løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med en kloroform/metanolblanding. Den organiske fasen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og befridd for løsningsmiddel ved vakuumdestillasjon. En blanding (2,27 g) omfattende 7-klor-4-(3-pyridylmetyl)-1(2H)-ftalazinon og 6-klor-4-(3-pyridylmetyl)-1(2H)-ftalazinon ble oppnådd som et lysebrunt faststoff. Denne blandingen (2,24 g, 8,25 mmol) ble suspendert i 20 ml f osf oroksyklorid. Den oppnådde suspensjon ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer og inndampet i vakuum til tørrhet. Resten ble oppløst i diklormetan. Den oppnådde opp-løsning ble nøytralisert med en mettet vandig oppløsning av natriumkarbonat og ekstrahert med diklormetan to ganger. De organiske fasene ble kombinert, vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av koksalt, tørket over magnesiumsulfat og befridd for løsningsmidlet ved vakuumdestillasjon til å gi 1,22 g av et råprodukt. Dette råproduktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi [diklormetan/metanol (40:1)] til å gi 609 mg (2,10 mmol) av den i overskriften angitte forbindelse som hvite krystaller.
1.H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 4.71(2H. s), 7.20QH. dd,
J = 8.0. 5.0Hz), 7.60QH. ddd. J = 8.0. 2.0. 1 . 5Hz) ,
7.86UH. dd. J = 8.5, 2.0Hz), 8.06(1H, d, J = 8.5Hz).
8.27QH. d. J = 2.0Hz). 8.47QH. dd, J = 5.0. 1.5Hz).
8 . 65 UH . d , J = 2 . 0Hz )
Eksempel 1
1-klor-4 -(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyanoftalazin
6-cyano-l,4-diklorftalazin (66,2 g) fremstilt i fremstillingseksempel 3 og 3-klor-4-metoksybenzylamin (92 g) ble suspendert i 1200 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 250 ml trietylamin. Den oppnådde blanding ble oppvarmet under til-bakeløp i 6 timer.
De således presipiterte krystaller ble filtrert ut og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi [løsningsmiddel: toluen/tetrahydrofuran (10:1)] til å utvinne et mindre polart produkt.
Den i overskriften angitte forbindelse (59 g) ble oppnådd som blekgule krystaller.
Sm.p.: 213,0-214,5°C
Masse: 359 (MH+)
L H- NMR (400 MHz, CDC13) 6: 3.87(3H. s), 4.78(2H. d,
J = 5.0Hz), 5.75QH, t. J = 5.0Hz), 6.87QH. d.
J=8.5Hz), 7.3K1H, dd. J=8.5. 2.0Hz). 7.43(LH. d.
J = 2.0Hz), 8.05(111, dd, J = 8.5, 1.5Hz), 8.24(1H,
dd. J = 1.5, 1.0Hz). 8.29QH. dd, J = 8.5, 0.5Hz)
Eksempel 2
4-klor-l-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyanoftalazin
Et mer polart produkt fremstilt ved å gjenta den samme prosedyre som den i eksempel 1 ble utvunnet til å gi 27 g av den i overskriften angitte forbindelse som hvite krystaller.
Sm.p.: 122,0-123,5°C
Masse: 359 (MH+)
1H-NMR (400 MHz. CDC13) 6: 3.9K3H. s). 4.80(2H. d.
J = 5.5Hz), 5.43UH. t. J = 5.5Hz). 6.92(1H. d.
J = 8.5Hz). 7.33(1H, dd. J = 8.5, 2.0Hz). 7.45(1H. d".
J = 2.0Hz), 7.89(1H. dd. J = 8.5. 0.5Hz), 8.03UH.
dd. J=8.5. 1.5Hz), 8.55(1H. dd. J=1.5, 0.5Hz)
Eksempel 3
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-(4-hydroksy-piperidino)ftalazin
l-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyanoftalazin (10, 0 g) fremstilt i eksempel 1 ble oppløst i 50 ml N-metyl-2-pyrrolidinon, etterfulgt av tilsetning av 43,32 g 4-hydroksy-pyridin og 10 ml diisopropyletylamin. Den oppnådde blanding ble oppvarmet ved 170°C i 8 timer.
Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen og den oppnådde blanding ble vasket med vann 3 ganger og med en mettet vandig oppløsning av koksalt én gang, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og befridd for løsningsmidlet ved vakuumdestil-las] on. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi [løsningsmiddel: metylenklorid/metanol (30:1)] til å gi 10,1 g av den i overskriften angitte forbindelse som gule krystaller. Sm.p.: 172,0-173,5°C
Masse: 424 (MH+)
1.II-NMR (400 MHz , CDC13) 6: 1.70QH. brs).
1.80-1.90(2». m). 2.07-2. 15(2H. m). 3.05-3.15(211.
m). 3.50-3.60(2H. m). 3.87(3H, s). 3.90-4.00(111.
m), 4.74(211. d. J = 5.0HZ), 5.41(111. t..1 = 5.0Hz).
6.87UH. d, J = 8.511z). 7.29(111. dd. J = 8.5. 2.0Hz).
7.42(1H. d. J = 2.0llz). 7.95(111. dd, J = 8.5. 1.5Hz).
8 . 1 2 ( 1.11 . d . J = 8 . 5Hz ) . 8 . 21 ( 1.11 . s )
Eksempel 4
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-(4-hydroksy-piperidino)ftalazinhydroklorid
l-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyanoftalazin (10,0 g) fremstilt i eksempel 1 ble oppløst i 50 ml N-metyl-2-piperidon, etterfulgt av tilsetning av 43,32 g 4-hydroksy-pyridin og 10 ml diisopropyletylamin. Den oppnådde blanding ble oppvarmet ved 170°C i 8 timer. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den oppnådde blanding ble vasket med vann 3 ganger og med en mettet vandig oppløsning av koksalt én gang, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og befridd for løsningsmidlet ved vakuum-destillas j on . Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi [løsningsmiddel: metylenklorid/metanol (30:1)] til å gi 10,1 g 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-(4-hydroksypiperidino)ftalazin som gule krystaller. Dette produktet (10,8 g) ble suspendert i en blanding omfattende 60 ml etanol og 3 0 ml vann, etterfulgt av tilsetning av 30 ml 1 N vandig saltsyre. Den oppnådde blanding ble oppløst ved oppvarming og avkjølt ved henstand ved romtemperatur.
De således presipiterte krystaller ble utvunnet ved filtrering og tørket med varm luft ved 80°C over natten til å gi 9,37 g av den i overskriften angitte forbindelse som gule krystaller.
Sm.p.: 217-227 (spalt.) °C
Masse: 424 (MH+)
1H- NMR (400 MHz. DMS0-d6) 6: 1.61 - 1.70(2H, m). 1 . 90-1 . 97(2H . m) , 2 . 97 - 3 . 04 ( 2H . m). 3.37-3.48(2(1,
m). 3.70-3.79(1H, m), 3.84(3H, s). 4.70(2H. d.
J = 5.5Hz). 7.15QH. d. J = 8.5Hz). 7.44(1H. dd.
J = 8.5. 2.0Hz). 7.59QH. d. J = 2.0Hz), 8.23QH. d.
J = 8.5Hz). 8.45QH. d. J=8.5Hz). 9.33(1H, s). _
10 . 10( 1H . brs) . 14.00(1H. brs)
Eksempel 5
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-(4-okso-l,4-dihydropyrid-l-yl)ftalazin
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt pa en lignende måte som den i eksempel 3.
Sm.p.: 218-219°C
Masse: 418 (MH+)
1H-NMR (400 MHz. DMS0-d6) 6: 3.83(3H. s). 4.67(211. d.
J = 5.6Hz). 7.1K1H. d. J = 8.4Hz). 7.27(2H. dd,
J=1.6Hz, 4.4Hz). 7.36(1H. dd. J=8.4. 2.0Hz).
7.48(1H. d. J = 2.0Hz). 8 . 1.8 - 8 . 24 ( 2H . m ) . 8.31(111.
dd, J=8.4. 1.2Hz), 8.56(2H. dd. J=1.6Hz, 4.4Hz).
9.02(1H. d. J=1.2Hz)
Eksempel 6
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-[4-(hydroksymetyl)-
piperidino]ftalazinhydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt på en lignende måte som den i eksempel 4.
Masse: 438 (MH+)
lll-NMR (400 MHz, DiMSO-dG ) 6: 1.40- 1.50 ( 211, m),
1.6K1H, bs), 1.78-1.84(211. m ) . 2 . 82-2 . 91 ( 2H . in).
3.33(2H. d. J = 6.1Hz). 3 . 5 2 - 3 . 62 ( 2H . m ) , 3.83(311.
s), 4.71(2H. d. J=5.0Hz), 7.14(1H, d, J=8.4Hz),
7.45(1H, dd, J=8.4Hz. 2.4Hz). 7.61(1H, d,
J = 2.4Hz), 8.21(111, d, J = 8.8I(z). 8.46(111. d,
J = 8 . 8Hz ) . 9 . 42 ( 111 . s ) - Eksempel 7
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-(3-hydroksypropyl)-aminoftalazin
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt på en lignende måte som den i eksempel 3.
Sm.p.: 132-135°C
Masse: 398 (MH+)
LH-NMR (400 MHz. CDC13) 6: 1.91-1.98(211. m) . 3.40(111.
br s). 3.71-3.76(111. m) . 3.80(211. t: . J = 5.6Hz),
3.81(211. t, J = 5.6Hz). 3.91.(311. s). 4.68(211. d.
J=6.4llz). 5.30-5.34(111. U, J=6.41lz). 6.92(111. d.
J=8.4llz), 7.32(111. dd. J = 8.4. 2.4Ilz). 7.46(1.11. d. .] = 2.411z). 7.85(111. d. J=8.8Hz). 7.95(111. dd.
J = S . 8 . 1.6Hz). 8.10QH, d. J=1.6Hz)
Eksempel 8
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-[4-(2-hydroksyetyl)-piperidino]ftalazinhydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt på en lignende måte som den i eksempel 4.
Sm.p.: 230 (spalt.) °C
Masse: 452 (MH+)
1H- NM R (400 MHz, DMS0-d6) 6: 1.39-1.53(4H . m).
1.65UH. m). L.82(2H, m) , 2.87(2H, m). 3.50(2H.
U . J = 6.8Hz), 3.56(2H. m), 3.85(311, s). 4.74(211.
d. J=5.3Hz). 7.15(1H. d. J=8.6Hz). 7.49(1H. dd.
.1 = 8.6. 2.0Hz). 7.63UH. d..J = 2.0Hz), 8.23(111. d . .1=8. 6Hz). 8.47(1!!, dd. J=8.6. 1.5Hz). 9.53(111. bi-
sl
Eksempel 9
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-(4-hydroksy-4-metyl-piperidino)ftalazinhydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt på en lignende måte som den i eksempel 4.
Sm.p.: 230-240°C (spalt.)
Masse: 438 (MH+)
1H- NM R (400 MHz, DMS0-d6) 6: 1.22(3H. s), 1.61-1.71(211, m) , 1 . 73-1 . 84 ( 2H , m). 3.18-3.33(411, m).
3.85(311. s). 4.76(2H, d. J = 5.1Hz). 7.15(LH. d.
J = 8.6Hz). 7.51(111. dd, J = 8.6. 2.0Hz). 7.66(111. d.
J = 2.0Hz). 8.23(LH. d, J = 8.4Hz). 8.46(111. dd. -
.1=8.4. I .011/.) . 9 . 63 ( 1H . s ) Eksempel 10 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-(3-hydroksy-piperidino)ftalazinhydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt på en lignende måte som den i eksempel 4.
Sm.p.: 189-199°C
Masse: 424 (MH+)
1H - NM R (400 MHz. DMS0-d6) 6: 1.45QH, m), 1.71(111.
m). 1.84-1.97(2H. m). 2.86(1H. m) . 2.98(1H. m).
3.32(1H, m). 3.42QH. m), 3.83(1H. m). 3.85(311.
s), 4.76(2H. d, J=5.7Hz), 7.16(1H. d. J=8.6Hz).
7.51(111. dd. J = 8.6. 2.0Hz), 7.66(111. d, J = 2.0Hz).
8.31(111. d. J = 8.4Hz). 8.49(1H. dd, J = 8.4. 1.3Hz).
9 . 6 L ( 1H . s )
Eksempel 11
4- (3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-(2-pyridylmetyl)-aminoftalazindihydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt på en lignende måte som den i eksempel 4.
Sm.p.: 188-190°C
Masse: 431 (MH+)
1H-NMR (400 MHz. CD30D) 6: 3.83(3H. s). 4.62(211, s),
5.05(211. s). 7.08QH. d, J = 8.5Hz), 7.35(111. dd.
J = 8.5. 2.0Hz), 7.47(1H. d. J = 2.0Hz). 7.98(111.
ddd, J=8.0, 6.0, 1.5Hz). 8.16(1H. d, J=8.0Hz).
8.48UH, dd, J = 8.5, 1.5Hz). 8.57(1H. ddd. J = 8.0,
8.0, 1.5Hz). 8.62(1H. d. J = 8.5Hz). 8.76-8.78(111,
m) . 9.06(1H . d, J = l.5Hz )
Eksempel 12
4- (3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-(4-pyridylmetyl)-aminoftalazindihydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt på en lignende måte som den i eksempel 4.
Sm.p.: 212-214°C
Masse: 431 (MH+)
lll-NMK (400 MHz. CD30D) 6: 3.88(311. s). 4.61.(211. s). 4.97(211. s), 7.08(1.11. d. J=8.5ilz). 7.34(111. dd. .1 = 8.5. 2.0Hz), 7.47(1H. d. J = 2.0Hz). 8.11-8.14(211. m). 8.48(1H. dd, J = 8.5. 1.5Hz). 8.61(1.11. d, J=8.5Hz), 8.77-8.79(2H, m). 9.04(1H. d. J = 1 . 511/ ) Eksempel 13 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-(3-pyridylmetyl)-aminoftalazindihydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt på en lignende måte som den i eksempel 4.
Sm.p.: 195,0-196,5°C
Masse: 431 (MH+)
lH-iVMK (4 00 MHz. DMS0-d6) 6: 3.84(311. s).
4.59-4.63(2H. m). 4.78-4.82(211, m). 7.12(1H. d.
J = 8.511z). 7.40(111, dd. J = 8.5. 2.011z). 7.55(1.11. d. .1 = 2. 0Hz). 7.92(111. dd. J = 8.0. 5.5Hz). 8.46-8.52(111. m). 8.58(11!. dd. J = 8.5, 1..511'/.). 8.77(1.11. d. J = 5.5llz). 8.82-8.92(111. ni) . 8.93(111, d , .J = 1.. 5Hz ) , 9 . 36-9 .42(111, m) Eksempel 14 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-[N-(3-hydroksy-propyl)-N-metylamino]ftalazin
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt, på en lignende måte som den i eksempel 3.
Sm.p.: amorf
Masse: 412 (MH+)
111 - \MR (400 MHz. DMS0-d6) 6: 1.72-1.79(111. m) .
2.83(3H, s) 3. 14-3.22(2H. m) , 3.41-3.48(211, m) ,
3.83(3H. s), 4.45(1H. t, J=4.8Hz), 4.64(2H, d.
J = 5.6Hz). 7.L0UH. d, J = 8.0Hz). 7.36(1H. dd. J = 8.
2llz). 7.46(1H. d. J = 2Hz), 7.85UH, U. J=5.6Hz).
8.13-8.22(211. m). 8.88QH. d. J = 1.2Hz)
Eksempel 15
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-[4-(2-pyridyl)-piperazin-l-yl]ftalazindihydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt på en lignende måte som den i eksempel 4.
Sm.p.: 205-215 (spalt.) °C
Masse: 486 (MH+)
1H- NMR (400 MHz. CD30D) 6: 3.59(4H, m). 3.90(3H, s).
4.0](4H, m). 4.74(2H, s). 4.07(1H. m), 7.12(111,
d . J=8.6Hz). 7.4K1H. dd. J = 8.6. 2.4Hz). 7.50(111.
d..J=9.2Hz). 7.54(111. d. J = 2.4Hz), 8.02(111. m) . 8. LI (1.11. in), 8.44QH, dd, J = 8.4. 1 . 611 z ) . 8.49(1.11.-dd, .1 = 8.4, 0.8Hz). 9.09(111. dd. J = 1 . 6 . 0.811-/.) Eksempel 16 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-[4-(2-pyrimidyl)-piperazin-l-yl]ftalazindihydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt på en lignende måte som den i eksempel 4.
Sm.p.: 205-209 (spalt.) °C
Masse: 487 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CD30D) 6: 3.52(4H, m). 3.90(3H. s).
4.17(4H. m), 4.73(2H. s), 6.94(1H. t, J=4.8Hz).
7.12(111, d, J = 8.4Hz), 7.4K1H. dd, J = 8.4. 2.411z).
7.54(1H. d, J=2.4Hz), 8.43(1H, dd, J=8.4. 1.6Hz).
8.49(111, dd, J = 8.4. 0.6Hz). 8.57(2H. d, J = 4.8Hz).
9.08(111, dd, J = 1.6, 0.6Hz)
Eksempel 17
1-(4-karbamoylpiperidino)-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyanoftalazin
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt på en lignende måte som den i eksempel 3.
Sm.p.: 228-230 (spalt.)
Masse: 451 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) 6: 1 . 80-1 . 95 ( 4H , m),
2.30UH. m). 2.82(2H. m), 3 . 44 ( 2H , m), 3.82(3H.
s), 4.64(2H, d, J = 5.8Hz). 6.80(111. br s),
7.10UH. d. J = 8.4Hz), 7.32(1H. br s). 7.35(111.
dd. J=8.4. 2.0Hz). 7.46QH. d. J = 2.0Hz), 7.91(111. t, J=5.8Hz). 8.08(111, d. J = 8.8Hz). 8.20(1H, dd. J = 8.8. 1.2Hz). 8.89(111, d, J = 1.2Hz) Eksempel 18 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-[4-(2-hydroksy-etyl)piperazin-l-yl]ftalazindihydroklorid
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-l-yl]ftalazin (12,0 g, 26,5 mmol) fremstilt på en lignende måte som den i eksempel 3 ble suspendert i 600 ml aceton, etterfulgt av tilsetning av 60 ml 1 N saltsyre. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. for å presipitere krystaller, som ble utvunnet ved filtrering og tørket ved 90°C i 6 timer til å gi 13,06 g av den i overskriften angitte forbindelse som et blekgult pulver.
Sm.p.: 185-189°C
Masse: 453 (MH+)
lll-NMR (400 MHz. DMSO - d G ) 6: 3.25-3.31(211. m) ,
3.37-3.52(511. ni), 3.60-3.70(411. m) . 3.85(311, s).
3.86(211, br t. J = 5.71(z), 4.82(211, d. J=5.7llz),
7.1.6(111. d. J = 8.81lz), 7.53(111. dd. ,) = 8.8. 2.011/.).
7.67(111. d. J = 2.0llz). 8.33(111. d. J = 8.4llz),
8.65(111. dd..1=8.4. l.lllz). 9.67(111. s).
11.14(br, 1H)
Eksempel 19
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-(4-oksopiperidino)-ftalazinhydroklorid
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-(4,4-etylen-dioksypiperidino)ftalazin (565 mg, 1,21 mmol) fremstilt på en lignende måte som den i eksempel 3 ble oppløst i 5 ml trifluoreddiksyre. Den oppnådde oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og inndampet i vakuum til tørrhet. Resten ble oppløst i diklormetan. Den oppnådde oppløsning ble nøytralisert med en mettet vandig' oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med diklormetan to ganger. De organiske fasene ble kombinert, vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av koksalt, tørket over magnesiumsulfat og befridd for løsningsmidlet ved vakuumdestillasjon. Det således oppnådde råproduktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi [etylacetat/heksan (3:1)] til å gi 565" mg av et blekgult faststoff. Dette faststoffet ble rekrystallisert fra 50% vandig etanol til å gi 423 mg (1,00 mmol) 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-(4-okso-piperidino)ftalazin.
Denne forbindelsen ble omdannet til et hydroklorid på den samme måten som den som anvendes i eksempel 4 for dannelsen av hydroklorid.
Sm.p.: 206°C (spalt.)
Masse: 422 (MH+)
lii - NM R (400 MHz. DMS0-d6) 6: 2 . 62-2 . 68 ( 4H , m). 3. 55-3.6K4H. m). 3.85(3H. s). 4.77(2H, d.
J = 5.5llz). 7.15QH. d, J=8.5Hz), 7.49(1H, dd.'
J=8.5, 2.0Hz), 7.64QH, d, J = 2.0Hz), 8.40(111. cl.
J = 8.511z). 8.50(1H, dd, J = 8.5. 1.5Hz). 9.55(111. cl.
J = 1 . 511 z )
Eksempel 20
1-(4-karboksypiperidino)-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyanoftalazinhydroklorid
l-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyanoftalazin (2 g) fremstilt i eksempel 1 og t-butylisonipekotat (2 g) ble opp-løst i 20 ml N-metyl-2-pyrrolidon. Den oppnådde oppløsning ble oppvarmet ved 170°C i 5 timer og avkjølt, etterfulgt av tilsetning av vann. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Den oppnådde resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi og eluert med toluen/tetrahydrofuran (10:1) til å gi 1,6 g 1-(4-tert-butoksykarbonylpiperidino)-4-(3-klor-4-metoksy-benzyl) amino-6-cyanoftalazin.
1-(4 - tert-butoksykarbonylpiperidino)-4-(3-klor-4-metoksy-benzyl )amino-6-cyanoftalazin (1,2 g) ble omrørt i 20 ml maur-syre ved romtemperatur i 2 0 timer. Den resulterende blanding ble konsentrert i vakuum og den oppnådde resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi og eluert med diklormetan/metanol (10:1) til å gi 1,05 g av den i overskriften angitte forbindelse.
Sm.p.: >270°C
Masse: 4 52 (MH+)
1 H - NM R (400 MHz. DMS0-d6) 6: 1.88-1.93(211. m), 1 . 96-2 . 03( 2H . m) . 2.50-2.59(111. m). 2 . 92-3 . 01 ( 2H .
rn), 3.50-3.58(2H. m). 3.85(3H. s), 4.74(2H. d,
J=5.2Hz). 7.16(1H. d, J=8.4Hz). 7.48(1H, dd,
J = 8.4. 2.4Hz). 7.63QH, d. J = 2.4Hz). 8.26(1H. d.
J=8.4Hz). 8.46(1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 9.49(1H, d,
J = 1.2Hz)
Eksempel 21
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-1(2H)-ftalazinon
1-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyanoftalazin (1,0 g) fremstilt i eksempel 1 ble oppløst i 10 ml^-metyl-2-piperidon, etterfulgt av tilsetning av 0,26 ml eddiksyre og 2,1 ml diisopropyletylamin. Den oppnådde blandingen ble omrørt ved 170°C i 7 timer, etterfulgt av tilsetning av 100 ml vann. De således presipiterte krystaller ble utvunnet ved filtrering.
Krystallene ble rekrystallisert fra etanol/vann til å gi
0,6 g av den i overskriften angitte forbindelse som gule krystaller.
Sm.p.: 292,5-294°C
Masse: 341 (MH+)
LH-NMR (400 MHz. DMS0-d6) 6: 3.8K3H. s). 4.36(211, d.
J = 5.5HZ). 7.07(1(1, d, J = 8.5Hz). 7.29(1H. dd.
J = 8.5. 2.0Hz), 7.30(111. U. J = 5.5Hz), 7.41(1H. d,
J=2.0Hz). 8.19(1H. dd, J=8.0. 1.0Hz). 8.32(1H. &.
J = 8.0Hz). 8.73(111. d. J = 1.0Hz). 11.86(1H. s) .
Eksempel 22
2 - tert-butoksykarbonylmetyl-4 -(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l(2H)-ftalazinon
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyanol-1(2H)-ftalazinon (0,20 g) fremstilt i eksempel 21 ble oppløst i 5 ml N-metyl-2-pyrrolidinon, etterfulgt av tilsetning av 0,14 g t-butylbromacetat og 0,24 g kaliumkarbonat. Den oppnådde blandingen ble omrørt ved 80°C i 4 timer og helt i vann, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Den organiske
fasen ble vasket med vann to ganger og med en mettet vandig oppløsning av koksalt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og befridd for løsningsmidlet ved vakuumdestillasjon. Den i overskriften angitte forbindelse (0,41 g) ble oppnådd som gule krystaller.
Sm.p.: 173,5-175°C
Masse: 454 (MH+)
lll-NMR (400 MHz. DMS0-d6) 6: 1.49(911, s). 3.90(311. s). 4.37(211. d. J = 5.0Hz). 4.91(211. d. J = 5.0llz). 6.90(111. d, J=8.5Hz). 7. 25 (LII, dd. J = 8.5. 2.0llz). 7.42(111, d, J=2.0Hz). 7.93(1.11, dd, J = 8.0. 1.5Hz). 8.00(111, d. J = 1.5Hz). 8.53(LH. d. J = 8.0Hz) Eksempel 23 2-karboksymetyl-4 -(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-1(2H)-ftalazinon
Trifluoreddiksyre (5 ml) ble tilsatt til 0,41 g av t-butyl-esteren fremstilt i eksempel 22. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og befridd for trifluor-eddiksyren ved vakuumdestillasjon. Den oppnådde resten ble rekrystallisert fra etanol/vann til å gi 0,06 g av den i overskriften angitte forbindelse som gule krystaller.
Sm.p.: 173-175°C
Masse: 399 (MH+)
L H - NM R (400 MHz. DMS0-d6) 6: 3.8K3H. s). 4.34(2H. d.
J=5.5Hz). 4.62(2H, s). 7.06QH. d, J = 8.5Hz),
7.32(1H. dd, J=8.5. 2.0Hz). 7.43(1H. t, J=5.5Hz).
7.45(1H. d, J = 2.0Hz). 8.22(111, dd. J = 8.0Hz.
1.0Hz). 8.34(1H. d. J= 8.0Hz), 8.74(111, d.
J = 1.0Hz) . 12.95(1H. br s)
Eksempel 24
4 - (3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-2-[3 -tetrahydropyran-2-yloksy)propyl]-1(2H)-ftalazinon
4 -(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-1(2H)-ftalazinon (0,20 g) fremstilt i eksempel 21 ble oppløst i 5 ml N-metyl-2-pyrrolidinon, etterfulgt av tilsetning av 0,24 g' 3-:-brompropyl-2-tetrahydropyranyleter og 0,24 g kaliumkarbonat. Den oppnådde blandingen ble omrørt ved 50°C i 4 timer og helt i vann, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann to ganger og med en mettet vandig oppløsning av koksalt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og befridd for løsningsmidlet ved vakuumdestillasjon. Resten ble renset ved
silikagelkolonnekromatografi [løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat (1:1)] til å gi 0,20 g av den i overskriften angitte forbindelse som gule krystaller.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.44-1.83(6H. m ) .
2.08-2.17(2H. m). 3 . 45 - 3 . 51 ( 2H . m). 3.81-3.87(211.
m). 3.89(3H. s), 4 . 17 - 4 . 30 ( 2 H , m ) , 4.46(21-1. d ,
J=5.5Hz), 4 . 57-4 . 59 ( 1H . m). 5.02(1H. t. J = 5.5llz),
6.90(111. d. J = 8.5Hz). 7.28QH. dd. J = 8.5. 2.0llz).
7.44(111, d, J = 2.0Hz), 7.93UH. dd. J = 8.0. 1.5117.).
8.06(111, dd. J = 1.5, 1.0Hz), 8.55(111. dd, .1=8.0, 0.5llz)
Eksempel 25 4- (3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-2-(3-hydroksypropyl)-1(2H)-ftalazinon
Metanol (20 ml) og 1 N saltsyre (2 ml) ble tilsatt til 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-2 -[3 -(tetrahydropyran-2-yloksy)propyl]-1(2H)- ftalazinonet (0,20 g) fremstilt i eksempel 24. Den oppnådde blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer.
Løsningsmidlet ble destillert av i vakuum og resten ble rekrystallisert fra etanol/vann til å gi 0,14 g av den i overskriften angitte forbindelse som gule krystaller....
Sm.p.: 191,5-193,0°C
Masse: 3 99 (MH+)
1 H - NMR (400 MHz, DMS0-d6) 6: 1.79(2H, kvint • J=6.0Hz), 3.40(211, q, J=6.0Hz), 3.81(311. s), 3.99(2H. U. J=6.0llz), 4.36(211. d, J = 5.5Hz). 7.07(111, d, J = 8.5Hz). 7.33(111, dd. J = 8.5, 2.01lz). 7.45(111, t: , J = 5.0Hz), 7.46(111. d. J=2.0Hz). 8.19(111. dd. J = 8.0, 1.5Hz), 8.34(111, d. J = 8.0llz). 8.71(111, d..1=1.. 5llz) Eksempel 26 6-cyano-l-(4-hydroksypiperidino)-4-(3,4-metylendioksybenzyl)-aminoftalazinhydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt fra 1-klor-6-cyano-4-(3,4-metylendioksybenzyl)aminoftalazin fremstilt på en lignende måte som den i eksempel 1 på en lignende måte som den i eksempel 4.
Masse: 404 (MH+)
M( - ,\M R (400 MHz, DMSO-d6) 6: 1.. 5 2 - 1.. 70 ( 211 , m),
1.86- 1.95(211. m). 2.94-3.02(211. in). 3.38-3.46(211.
m). 3.69-3.75(111. m) , 4.73(211. cl, J = 5.011z),
6.87(111, d, J = 8.0llz), 7.04(1H. dd..1=8. 1.6Hz).
7.16(1.11. d..1 = 1.6Hz). 8.19(111, d. J=8.4Hz).
8 . 44 ( 1.11 . d , .1 = 8 . 4Hz ) . 9 . 69 ( 111 . s )
Eksempel 27
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-1,6-diklorftalazin
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt fra 1,4,6-triklorftalazin fremstilt i fremstillingseksempel 7 på en lignende måte som den i eksempel 1.
Sm.p.: 197-198,5°C
Masse: 368 (MH+)
1H- NMR (400 MHz, CDC13) 6: 3.89(3H. s), 4.78(2H, d.
J=5.5Hz). 5.32(1H. C. J=5.5Hz). 6.89(1H. d.
J=8.5Hz), 7.32(1H. dd. J=8.5, 2.0Hz). 7.45(1H. d.
J = 2.0Hz), 7.77(111. d. J = 2.0Hz). 7.82(1H. dd.
J=9.0. 2.0Hz), 8.15(111. d. J = 9.0Hz)
Eksempel 28
1-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-4,6-diklorftalazin
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt fra 1,4,6-triklorftalazin fremstilt i fremstillingseksempel 7 på en lignende måte som den i eksempel 2.
Sm.p.: 168-169,5°C
Masse: 368 (MH+)
L H- NMR (400 MHz. CDC13) 6: 3.90(3H. s). 4.78(2H. d ,
J = 5.5Hz). 5.30(1H. t. J = 5.5Hz). 6.9K1H. d.
J = 8.5Hz). 7.33(1H, dd. J = 8.5. 2.0Hz). 7.45QH. d.
J = 2.0Hz), 7.7 2(1 i I . d, J = 9.0Hz), 7.78(1H. dd,
J = 9.0. 2.0Hz). 8.18QH. d. J = 2.0Hz)
Eksempel 2 9
6-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-1-(3-hydroksy-pyrrolidino)ftalazin
På en lignende måte som den i eksempel 3 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra 4-(3-klor-4-metoksy-benzyl ) amino- 1 , 6 -diklorf talazin fremstilt i eksempel 27.
Smp.: . 191-193°C
Masse: 419 (MH+)
lll-\MR (400 MHz. CDCI3) f, : 2.01-2.08(111. ni ) .
2. 14-2.24(1H. m). 3.56-3.64(IK. m ) . 3.73(1H. du.
J = 14IIz, 4Hz), 3.82(1H, dd, J = 6Hz, 16Hz), 3.88(311,
s), 3.94UH. dt. J = 14Hz. 16Hz), 4 . 58-4 . 62 ( 1H . m).
4.69(2H. d, J=6Hz). 4.83-4.90(1H. br t). 6.89(1H.
d, J = 8.4Hz). 7.3K1H. dd. J=2.2Hz, 8 . 4Hz) .
7.45(1H. d. J = 2.2Hz). 7.68(111. dd, J = 2.0Hz,
8.8Hz), 7.72(IH. d. J=2.0Hz). 8.10(1H. d,
.1 = 8 . 8Hz )
Eksempel 30
(R) -6-klor-4- (3-klor-4-metoksybenzyl)amino-1-[2-(hydroksy-metyl)pyrrolidino]ftalazinhydroklorid
På en lignende måte som den i eksempel 4 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra 4-(3-klor-4-metoksy-benzyl ) amino- 1 , 6 -diklorf talazin fremstilt i eksempel 27.
Sm.p.: 163-165°C
Masse: 433 (MH+)
111 - NM R (400 MHz. CDC1.3) 6: 1.80-1.95(111. m) .
1.95-2.04(111, in), 2.15-2.24(111. ni). 3.42-3.481111.
m). 3.75(1H. dd. J=16Hz. 8Hz), 3.86(1H. dd,
J = 6Hz. 16Hz), 3.90(3H. s), 3 . 90 - 3.97(1H. m).
4.70(211, d, ,J=6Hz).4.70-4.77(111, m) , 4.83(111,
br. L, J = 6Hz). 6.91.(111, d, J = 8.411z), 7.31(111, dd.
J = 8.4. 2.2Hz). 7.45(111, d. J = 2.21lz), 7.69(111, dd. .1=8.4!!-/.. 2.0Hz). 7.72(111. d..1=2.011/.), 8.08(111.
d . J = 2 . 011 z )
Eksempel 31
6-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-1-(imidazol-1-yl)-ftalazin
På en lignende måte som den i eksempel 3 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-1,6-diklorftalazin fremstilt i eksempel 27 .
Sm.p.: 221-222,5°C
LM-NM R (400 MHz . CDC13) 6: 3.91(311. s). 4.86(211. (I. .1 = 5.511/.). 5.56(111. U. J-5.5HZ). 6.93(111, cl,
J = 8.5Hz). 7.3K1H. br s). 7.36(1H. dd. J = 8.5.
2.0HZ). 7.41-7.42UH, m). 7.48(1H. d. J = 2.0Hz).
7.67(111. d, J = 9.0Hz). 7.8K1H. dd. J = 9.0. 2.0Hz).
7.99(111. br s)
Eksempel 32
6-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-1-(4-hydroksy-piperidino)ftalazinhydroklorid
På en lignende måte som den i eksempel 4 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra 4-(3-klor-4-metoksy-benzyl ) amino- 1 , 6 -diklorf talazin fremstilt i eksempel 27.
Sm.p.: 229-232 (spalt.) °C
Masse: 433 (MH+)
LII - NM R (400 MHZ. DMSO-dG) 6: 1.60-L.70(211. m).
1.86- 1.96(211. in). 2.95-3.06(211. in ) . 3 . 38 - 3 . 4 S ( 2TI .
ni). 3.69-3.78(111. in). 3.92(311. s). 4.68(211. d..
J = 4.6Hz). 7.13(111. d. J=S.8Hz). 7.43UH. d.
J = 8.8Hz), 7.58QH. s). 8 . 06 - 8 . 1 5 ( 2H . ra). 9.0KIH.
s )
Eksempel 33
1,6-bis- (4-hydroksypiperidino)-4 -(3-klor-4-metoksybenzyl) -
aminoftalazin
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt på en lignende måte som den i eksempel 32 som et mer polart produkt.
Masse: 498 (MH+)
L H- NMR (400 MHz. DMS0-d6) 6: 1.40 - 1.51(2H . m). 1 .55-1.65( 2H. m) . 1 . 80 - 1 . 91(4H . m ) . 2 . 78 - 2.85(2H. m) . 3 . 03-3 . 11 ( 2H . m). 3.27-3.34(211. ni). 3.56-3.66(111. ni). 3.66-3.25(111. ni). 3.76-3.82(211. ni). 3.80(311. s). 4.60(211. d. J = 5.3Hz). 4.6S(1I1. d. J = 4.1Hz). 4.22(1H. d, .1 = 4. I.Hz). 7.34(111. d.
J = 8.6tlz). 7.28(1.11. dd. J=8.6Hz. 2.0Hz).
7 . 38-7 . 4). ( 211 . m). 7.43(111. C. J = o.oHz). ' ■ o 1 U II . dd..I=9Hz. 2.0Hz). 7.72(111. d, J=9.01lz) Eksempel 34 6-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-1-morfolinoftalazin-hydroklorid
På en lignende måte som den i eksempel 4 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-1,6-diklorftalazin fremstilt i eksempel 27 .
Sm.p.: 255-261 (spalt.) °C
Masse: 419 (MH+)
111-NM R (400 MHz. DMS0-d6) 6: 3 . 20-3 . 23 ( 4H . m).
3.82-3.96(4H. m). 3.85(3H. s), 4.74(2H. d,
J = 6.01(z), 7.15QH. d, J = 8.8llz), 7.48(1H, dd,
J = 8.8. 2.0Hz), 7.63(1H. d, J = 2.0Hz). 8.13(111. dd.
J = 8.8. 2.0Hz). 8.2K1H, d. J = 8.8Hz), 9.16(111. d.
J = 2.0llz). 10.50(111. br U). 13.97(111. br s)
Eksempel 35 6-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-1-(3-hydroksypropyl)-aminoftalazin
På en lignende måte som den i eksempel 3 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-1,6-diklorftalazin fremstilt i eksempel 27 .
Sm.p.: 131-138°C
Masse: 407 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.83-1.94(211, rn). 3.75(214.
t. J = 5.4Hz). 3.80(2H. I . J = 5.4Hz). 3.90(3H. s.) ,
4.59(1H. br t. J=4.8Hz). 4.66(2H. d. J=4.8Hz).
5.14QH. br t), 6.91(111. d, J = 8.4Hz). 7.32(1H. dd. J = 8.4. 2.4Hz), 7.45(1(1. d, J = 2.4Hz), 7.69(211.
s) . 7.72(1H , d, J = 1 .6Hz)
Eksempel 36
6-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-1-[4-(hydroksymetyl)-piperidino]ftalazin
På en lignende måte som den i eksempel 3 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra 4-(3-klor-4-metoksy-benzyl) amino-1, 6-diklorf talazin fremstilt i eksempe-1 27.
Sm.p.: 128-131°C
Masse: 447 (MH+)
1H-NMR (400 MHz. CDC13) 6: 1 . 4 8 - 1.. 63 ( 3H . m). 1.76(111,
m) . 1.92(2H, m) , 3.01(211, dl. J = 12.3. 2.0Hz).
3.59-3.67(411, rn), 3.89(311. s), 4.74(211, d, .1=5. LHz). 4.99(111. br l, J=5.1Hz). 6.89(111, d.
J=8.4Hz). 7.32(1.11. dd..1=8.4. 2.211z), 7.45(111. d.
.1=2. 2Hz), 7.70(111. dd, J = 8.6. 1.8llz). 7.73(111, d, •J = 1..8Hz) . 7.99( 111, d. J = 8.6Hz) Eksempel 37 6-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-1-[4-(2-hydroksyetyl)-piperidino]ftalazin
På en lignende måte som den i eksempel 3 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra 4-(3-klor-4-metoksy-benzyl) amino-1, 6-diklorf talazin fremstilt i eksempel 27.
Sm.p.: 153-155°C
Masse: 461 (MH+)
1H-NMR (400 MHz. CDC13) 6: 1.41(br s). 1.54(2H, m).
1.60-1.76(3H, m), 1.88(2H. m) . 2.98(2H, dt,
J = 12.5. 1.8Hz). 3.59(2H. m) . 3.78(2H. br t.
J=6.2Hz). 3.89(3H. s). 4.74(211. d. J = 5.3Hz).
5.00(LH. br L , J = 5.3Hz). 6.89UH. d. J = 8.411z).
7.3K1H. dd, J = 8.4, 2.2Hz). 7.45(1H. d..1 = 2. 2Hz).
7.69(111. dd, J = 8.8. 2.0Hz). 7.73(111. d. J = 2.2llz).
7.98(111, d..1 = 8.8Hz)
Eksempel 38
6-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-1-etoksyftalazin
En oppløsning av 120 mg av 60% oljeaktig natriumhydrid i 20 ml etanol ble tilsatt til 1,0 g 4-(3-klor-4-metbksybenzyl)amino-1,6-diklorftalazin fremstilt i eksempel 27. Den oppnådde blandingen ble oppvarmet ved 150°C i et forseglet rør over natten, avkjølt og konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i etylacetat. Den oppnådde oppløsningen ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av koksalt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Den oppnådde resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi og eluert med diklormetan/metanol (50:1) til å gi 0,9 g av den i overskriften angitte forbindelse.
Sm.p.: 111-115°C
Masse: 387 (MH+)
lll-N.MR (400 MHz. DMS0-d6) 6: 1.46(311. t, J=7.2llz).
3.82(311. s). 4.43(211, q..1 = 7. 2Hz). 4.59(211. d.
J = 5.6llz). 7.08(111. d. J = 8.4llz). 7.33(111. dd.
J = 8.4. 2.0Hz). 7.44(111, d, J=2.0Hz). 7.65(111, t,
J = 5.6Hz). 7.90(111. dd. J = 8.8. 2.0Hz). 8.03(111. d.
J = 8.8Hz). 8.45QH. d, J = 2.0Hz)
Eksempel 39
6-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-1-(3-hydroksypropyl-oksy)ftalazin
60% natriumhydrid (0,12 g, 3,0 mmol) ble tilsatt til 8 ml 1,3-propandiol. Den oppnådde blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, etterfulgt av tilsetning av 1,0 g (2,7 mmol) av forbindelsen fremstilt i eksempel 27. Den oppnådde blandingen ble omrørt ved 150°C i 1 time, etterfulgt av tilsetning av vann. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av koksalt, tørket
ved destillasjon. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi [løsningsmiddel: diklormetan/metanol (30:1)] og rekrystallisert fra vandig etanol til å gi 0,58 g av den i overskriften angitte forbindelse som hvite nåler.
Sm.p.: 124-126°C
Masse: 408 (MH+)
l II - NM R (400 MHz, CDC13) 6: 2 . 11 ( 2H . kvintett .
J=6.0Hz). 3.22(1H, br s), 3.82(2H. br), 3.87(-3H...
s), 4.67(2H. d. J=5.3Hz), 4.70(2H, t. J=6.0Hz).
5.08(1H. t, J=5.3Hz), 6.85(1H, d. J=8.4Hz).
7.28(1H. dd, J=8.4, 2.2Hz), 7.42(1H, d, J=2.2Hz),
7.69(1H. dd, J = 8.8, 1.8Hz), 7.75(111, d. J = 1.8Hz).
8.05QH, d, J=8.8Hz)
Eksempel 40
6-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-1-[N-(3-hydroksy-propyl)-N-metylamino]ftalazin
Forbindelsen (1,0 g, 2,7 mmol) fremstilt i eksempel 27 ble oppløst i 9 ml N-metyl-2-pyrrolidon, etterfulgt av tilsetning av 0,7 g (4,1 mmol) N-metylpropanolaminhydrobromid og 1,14 g (8,2 mmol) vannfritt kaliumkarbonat. Den oppnådde blandingen ble omrørt ved 170°C i 7,5 timer, etterfulgt av tilsetning av vann. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av koksalt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og befridd for løsningsmidlet ved destillasjon. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi
[løsningsmiddel: diklormetan/metanol (20:1)] og krystallisert fra diklormetan/eter til å gi 37 mg av den i overskriften angitte forbindelse som hvite nåler.
Sm.p.: 115-117°C
Masse: 421 (MH+)
lll-NMR (400 MHz. CDC13) 6: 1 . 95 ( 2H , kvintett ,
J=6.0Hz). 2.85(1H. br s), 2.99(3H. s). 3.51(2H.
I, J = 6.0Hz), 3.75(211. t, J = 6.0Hz). 3.90(3H. s).
4.74(211. d, J = 5.3Hz). 4.95(1H. br), 6.91(111, d._
J = 8.4Hz), 7.33(111, dd, J = 8.4, 2.0Hz). 7.46(111, d.
J = 2.2Hz). 7.72(111, dd, J=9.3. 2.011z), 7.72(111. d.
J=2.0Hz). 8.05(1H. d. J=9.3Kz)
Eksempel 41
6-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-1-(4-oksopiperidino)-ftalazinhydroklorid
På en lignende måte som den i eksempel 19 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra forbindelsen fremstilt i eksempel 27.
Sm.p.: 197 (spalt.) °C
Masse: 431 (MH+)
lll-NMR (400 MHz. DMS0-d6) 6: 2.62-2.66(411. m), 3.57-3.61(411. m). 3.85(3H. s), 4.73(211, d, .1 = 6. 0Hz). 7.16(111, d, J = 8.5llz). 7.45(111. dd. J=8.o, 2.0Hz), 7.60QH. d, J = 2.0Hz), 8.17(111, dd, J = 9.0, 2.0Hz), 8.28(111, d, .J = 9.0llz). 9.02(111. brs) Eksempel 42 6-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-1-(4-etoksy-karbonylpiperidino)ftalazin
På en lignende måte som den i eksempel 3 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra forbindelsen fremstilt i eksempel 27.
Sm.p.: 162-164,5°C
Masse: 489 (MH+)
1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.29(3H, t, J = 7.0Hz), 1 . 96-2.14(4H. m), 2.50-2.58(1H, m), 2.99-3.07(2H,
m), 3.57-3.63(2H, m), 3.91(3H, s), 4.19(2H, q.
J=7.0Hz). 4.75(2H. d. J=5.0Hz). 4.92QH, t,
J = 5.0Hz), 6.9K1H, d, J = 8.5Hz), 7.32(1H. dd.
J=8.5, 2.0Hz). 7.46(1H, d, J = 2.0Hz). 7.70(111. d.
J = 2.0Hz). 7.71.(111. dd..1 = 8.0. 2.0Hz), 7.99(111. d.
.1 = 8 . 0Hz )
Eksempel 43
1-(4-karboksypiperidino)-6-klor-4-(3-klor-4-metoksy-benzyl) aminoftalazin
Metanol (50 ml), tetrahydrofuran (50 ml) og 1 N vandig opp-løsning (10 ml) av natriumhydroksyd ble tilsatt til 3,00 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 42. Den oppnådde blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og befridd for løsningsmidlet ved vakuumdestillasjon. Resten ble oppløst i 100 ml vann, etterfulgt av tilsetning av 10 ml 1 N saltsyre. De således presipiterte krystaller ble utvunnet ved filtrering til å gi 2,76 g av den i overskriften angitte forbindelse som blekgule krystaller.
Sm.p.: 239,5-242°C (spalt.)
Masse: 489 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-c.16) 6: 1.78-1.90(211. m),
1.93-2.00(211, m). 2.40-2.50( 111, m), 2.83-2.90(211.
in), 3.35-3.45(211, in). 3.82(311, s). 4.61(211. d .
J=5.5Hz). 7.09(111. d. ,I = 8.5!lz). 7.33(111. dd.
J=8.5, 2.0Hz), 7.43(111. d, J = 2.0Hz), 7.75(111, t.
J = 5.5Hz), 7.88(111. dd. ,J = 9.0. 2.011z). 7.98(111. d.
J = 9.0Hz), 8.44QH. d. J = 2.0Hz)
Eksempel 44
1- [N-(3-karboksypropyl)-N-metylamino] -6-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)aminoftalazin
6-klor-l-[N-(3-etoksykarbonylpropyl)-N-metylamino]-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)aminoftalazin ble fremstilt fra forbindelsen fremstilt i eksempel 27 på en lignende måte som den i eksempel 3 og videre omdannet til den i overskriften angitte forbindelse på en lignende måte som den i eksempel 43.
Sm.p.: 248-250 (spalt.) °C
lll-NMR (400 MHz. DMS0-d6) 6: 1.76-1.86(111, m) .
2.06-2.1.4(111, m), 2.80(311, s), 3.06-3.14(211. ju) .
3.81(311. s). 4.59(211. d. J = 6Hz). 7.08(111. d.
,l=8.4llz), 7.34(1.11. dd. 1=8.4, 2.2Hz). 7.44(111. cl.
J = 2.2Hz), 7.86-7.95(211. in). 8.02(111. d, .1 = 8.811/.).
8.54(111. d. J = 2.0Hz)
Eksempel 45
6-klor-l-(4-etoksykarbonylpiperidino)-4-(3,4-metylendioksy-benzyl) aminoftalazin
En blanding (4,83 g) omfattende 1,6-diklor-4-(3,4-metylendioksybenzyl)aminoftalazin og 4,6-diklor-l-(3,4-metylendioksybenzyl)aminoftalazin ble fremstilt fra 1,4,6-triklorftalazin (3,38 g) fremstilt i fremstillingseksempel 7 og piperonylamin (2,21 g) på en lignende måte som den i eksempel 1. Den i overskriften angitte forbindelse (0,22 g) ble fremstilt fra 0,8 g av blandingen på en lignende måte som den i eksempel 3 som et mindre polart produkt.
I 11-NMU (400 MHz, CDC1.3) 6: 1.28(311, t..1=7.011/.).
1.90-2.1.0(411. m), 2.46 -2.55(1.11. in). 2.96-3.05(211.
in). 3.53-3.60(211, in). 4.16(211. q ..1=7.0Hz),
4.70(211. d, J = 5.0llz), 5. 21(111. t. J=5.0!lz).
5.91 (2(1. s). 6. 73 (LII. d. J = 8.0Ilz). G. 87 (111. dd.
J=8.0. 1.5Hz). 6.91(1.11, d, .1 = 1. 5llz). 7.68(111. dd. .1=8.5, 2.0Hz). 7.78(1.11, d, .J = 2.01lz). 7.96(111, d,
.1=8. 5llz )
Eksempel 46 6-klor-4-(4-etoksykarbonylpiperidino)-1-(3,4-metylen-dioksybenzyl) aminof talazin
Den i overskriften angitte forbindelse (0,21 g) ble fremstilt ved å gjenta den samme prosedyre som den i eksempel 4 5 og utvinning av et mer polart produkt.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.25(3H. t, J=7.0Hz),
1.96-2.14(4H. m). 2.48 - 2.57(1H, m) , 3.09-3.13(2H.
m). 3.54-3.61(2H. m), 4.18(2H. q. J=7.0Hz).
4.71(2H. d, J=5.0Hz), 5.13(1H. t. J=5.0Hz),
5.93(2H. s), 6.75(1H. d. J=8.0Hz, 6.88(1H. dd.
J=8.0. 1.5Hz). 6.92(1H. d. J=1.5Hz). 7.65(1H. dd.
J=9.0. 2.0Hz). 7.71(1H. d. J=9.0Hz). 7.97(1H. d.
J=2.0Hz)
Eksempel 47
1-(4-karboksypiperidino)-6-klor-4-(3,4-metylendioksybenzyl)-aminoftalazin
På en lignende måte som den i eksempel 43, ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra forbindelsen fremstilt i eksempel 45.
Sm.p.: 165-167°C
Masse: 441 (MH+)
1H-NMR (400 MHz. DMS0-d6) 6: 1.80-1.91(2H. m).
1.94-2.OL(2H, m). 2.43-2.52(1H. m), 2.86 - 2 . 94(2H,
m). 3.40-3.50(2H. m). 4.61(2H. d. J=5.0Hz).
5.98(2H. s). 6.87UH. d . J = 8.0Hz). 6.90(1H. dd.
J=8.0. L.OHz). 7.00(1H. d. J=1.0Hz). 7.95(LH. br
d. J=9.0Hz), 8.03(1H, d, J=9.0Hz). 9.58(1H, br s)
Eksempel 48
4 -(4-karboksypiperidino)-6-klor-l-(3,4-metylendioksybenzyl)-aminoftalazin
På en lignende måte som den i eksempel 43 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra forbindelsen fremstilt i eksempel 46.
Sm.p.: 152-154°C
Masse: 441 (MH+)
1H-NMR (400 MHz. DMS0-d6) 6: 1.80 - 1.90(2H , m), 1 . 94-2 . 01 (2H. in). 2 . 41 - 2 . 5 0 ( 1H , m). 2.85-2.92(211.
m). 3.35-3.43(2H. m). 4.62(2H. d, J=5.0Hz).
5.96(2H. s). 6.84QH, d, J = 8.0Hz), 6.88(1H. dd.
J=8.0. 1.5Hz), 6.97(1H. d, J=1.5Hz). 7.89(1H. d._
J=2.0Hz). 7.96(1H. dd. J = 9.0, 2.0Hz). 8.39(111. d,
J = 9.0Hz )
Eksempel 49
l-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-nitroftalazin
På en lignende måte som den i eksempel 1 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra 1,4-diklor-6-nitro-ftalazin fremstilt i fremstillingseksempel 8.
Sm.p.: 217,0-217,5°C
Masse: 379 (MH+)
1H-NMR (400 MHz. CDC13) 6: 3.90(3H, s). 4.83(2H. d,
J = 5.5Hz). 5.73(1H. t, J = 5.5Hz). 6.9K1H. d.
J=8.0Hz), 7.35(1H. dd. J=8.0. 2.0Hz). 7.47(1H. d.
J=2.0Hz). 8.38(1H. d. J=9.0Hz). 8.65(1H. dd.
J=9.0. 2.0Hz). 8.73(1H, d. J=2.0Hz)
Eksempel 50
4 - klor -1- ( 3 - klor-4-metoksybenzyl)amino-6-nitroftalazin
På en lignende måte som den i eksempel 2 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra 1,4-diklor-6 - nitroftalazin fremstilt i fremstillingseksempel 8.
Sm.p.: 179-180,5°C
Masse: 379 (MH+)
LH- NMR (400 MHz. DMS0-d6) 6: 3.82(3H. s). 4.70(2H. d.
J=5.6Hz), 7.10UH. d. J = 8.4Hz), 7.35(LH, d.
J=8.8Hz). 7.47(1H. d. J=2.0Hz). 8.63(1H. t.
J=5.6Hz), 8.65(1H. d. J=8.8Hz). 8.71(LH, d.
J=2.4Hz). 8.75(1H. dd. J=8.8. 2.4Hz)
Eksempel 51
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-1-(4-hydroksypiperidino) -6 - nitroftalazinhydroklorid
På en lignende måte som den i eksempel 4 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra forbindelsen fremstilt i eksempel 49.
Sm.p.: 245-246 (spalt.) °C
Masse: 444 (MH+)
1H - NM R (400 MHz. DMS0-d6) 6: 1.70(2H, m). L. 96 (211.
m). 3.05(2H. m). 3.48(2H. m). 3.77(111. m) . 3 86(311. s). 4.78(2H. d. J = 5.2Hz). 7.17(111. d.
J=8.4Hz). 7.48(1H. dd. J=8.4. 2.0Hz). 7.63QH. d.
J = 2.0Hz). 8.34(111. d, J = 9.2Hz). 8.78(111. dd,
J=9.2, 2.0Hz), 9.78(1H. d. J=2.0Hz), 10.59(1H. br
s ) , 14.04(111. br s )
Eksempel 52
4 -(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-1- [4 -(hydroksymetyl) - piperidino] - 6-nitroftalazinhydroklorid
På en lignende måte som den i eksempel 4 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra forbindelsen fremstilt i eksempel 49.
Sm.p.: 232-233 (spalt.) °C
Masse: 458 (MH+)
LH-NMR (400 MHz. DMS0-d6) 6: 1.48(2H, m), 1.64(1H.
m), 1.83(2H. m). 2.90(2H. m). 3.37(2H. d.
J = 6.4Hz). 3.61(211, m), 3.85(311. s), 4.77(211. d.
J = 6.0Hz), 7.17(1H, d. J = 8.4Hz). 7.48(111. dd.
J = 8.4. 2.4Hz), 7.63(111. d. J = 2.4Hz). 8.32(1H. d.
J=9.2Hz), 8.78(1H. dd. J=9.2, 2.0Hz), 9.77(1H. d.
J = 2.0Hz) , 10 . 56(1H, br s)
Eksempel 53
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-1-[4-(2-hydroksyetyl)-piperidino]- 6-nitroftalazinhydroklorid
På en lignende måte som den i eksempel 4 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra forbindelsen fremstilt i eksempel 49.
Sm.p.: 233-236 (spalt.) °C
Masse: 472 (MH+)
111- NM R (400 MHz. DMS0-d6) 6: 1.42-L.53(4H. m),
1.66QH. m) . 1.84(2H. m), 2.89(211, m) , 3.51(2H,
t. J = 6.6Hz). 3.58(2H. m), 3.85(311. s). 4.76(2'II. -• d. J = 5.6Hz). 7.17QH. d, J = 8.8Hz). 7.47(LH. dd.
J = 8.8. 2.0Hz). 7.62(111. d. J = 2.011z). 8.33(111. d. .J=8.811z). 8.77(111. dd, J = 8.8. 2.0Hz). 9.74(111. (I.
J = 2.0Hz) . 10.45(1H. br s)
Eksempel 54
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-1-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-yl]- 6-nitroftalazin
På en lignende måte som den i eksempel 3 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra forbindelsen fremstilt i eksempel 49.
Sm.p.: 199-200 (spalt.) °C
Masse: 473 (MH+)
111 NMR (400 MHz, CDC13) 6: 2.69(211. l. J=5.4Hz).
2.80(4H. br s), 3.37(4H, br u). 3.70(211, t. .J = 5.4Hz). 3.90(3H, s). 4.79(211. d..1 = 5.2Hz).
6.87(1.11. t. J=5.21(z). 6.91(111. d. J=8.4Hz).
7.37(1H. dd, J=8.4, 2.4Hz). 7.50(1H. d. J=2.4Hz).
8.16(LH. d, J=9.2Hz), 8.51(111, dd. J = 9 . 2 . 2.0Hz).
9.13UH. d. J = 2.0Hz)
Eksempel 55
1-(4-etoksykarbonylpiperidino)-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)-amino-6-nitroftalazin
På en lignende måte som den i eksempel 3 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra forbindelsen fremstilt i eksempel 49.
Sm.p.: 208,5-209,5°C
Masse: 500 (MH+)
1H-NMR (400 MHz. CDC13) 6: 1.30(3H. t, J=7.0Hz),
2.01-2.15(4H. m). 2.53-2.59(1H. m). 3.04-3.11(2H.
m), 3.56-3.64(2H, m). 3.92(3H, s). 4.20(2H, q,
J=7.0Hz). 4.79(2H. d. J=5.5Hz). 5.23(1H. t.
J = 5.5Hz), 6.94QH. d, J = 8.5Hz). 7.35(1H. dd,
J = 8.5. 2.0Hz). 7.48(1H. d. J = 2.0Hz). 8.20QH. d.
J = 9.0Hz). 8.55(1H, dd. J = 9.0, 2.0Hz). 8.65(111, d.
.1 = 2.0Hz)
Eksempel 56
1-(4-karboksypiperidino)-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6 - nitroftalazinhydroklorid
1-(4-karboksypiperidino)-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-nitroftalazin ble fremstilt fra forbindelsen fremstilt i eksempel 55 på en lignende måte som den i eksempel 43 og videre omdannet til den i overskriften angitte forbindelse på samme måte som den anvendt i eksempel 4 for dannelsen av hydroklorid.
Sm.p.: 137-143 (spalt.) °C
Masse: 472 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) 6: 1.85-1.92(2H. m).
1.97-2.05(2H. m). 2.50 - 2.60(1H. m), 2.96-3.03(2H,
m), 3.52-3.56(2H. m). 3.86(3H, s), 4.75(2H, d,
J = 4.5Hz). 7.18QH. d, J = 8.5Hz), 7.46QH. m).
7.6K1H. d. J = 2.0Hz), 8.36UH. d, J = 9.0Hz).
8.76QH. dd, J = 9.0. 2.0Hz), 9.70(1H. m)
Eksempel 57
1-klor-4-(3,4-metylendioksybenzyl)amino-6-nitroftalazin
På en lignende måte som den i eksempel 1 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra 1,4-diklor-6 - nitroftalazin fremstilt i fremstillingseksempel 8.
Sm.p.: 186,5-188,0°C
Masse: 359 (MH+)
111- NM R (400 MHz. CDC13) 6: 4.80(2H. d . J=5.0Hz).
5.73QH, t. J = 5.0Hz). 5.95(2H, s). 6.78(1H, d,
J=8.0Hz). 6.92(1H, dd, J=8.0. 2.0Hz). G.94(1H, d.
J = 2.0Hz). 8.37UH. d. J = 9.0Hz). 8.64(1H. dd.
.1=9.0, 2.0Hz). 8.73(111, d. J = 2.0Hz)
Eksempel 58
4-klor-l-(3,4-metylendioksybenzyl)amino-6-nitroftalazin
På en lignende måte som den i eksempel 2 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra 1,4-diklor-6-nitroftalazin fremstilt i fremstillingseksempel 8.
Sm.p.: 240-242 (spalt.) °C
Masse: 359 (MH+)
lH-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 4.78(2H, d, J=5.0Hz).
5.52QH. t, J = 5.0Hz), 5.96(2H, s). 6.78QH. d.
J = 8.0Hz). 6.9K1H, dd, J = 8.0. 1.5Hz). 6.93(1H, d.
J=1.5Hz). 7.98(1H, d, J=9.0Hz), 8.59(1H, dd,
J=9.0. 2.0Hz). 9.05(1H, d. J=2.0Hz)
Eksempel 59
1- (4-dimetylaminopiperidino)-4 -(3,4-metylendioksybenzyl)-amino-6-nitroftalazin
På en lignende måte som den i eksempel 3 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra 1-klor-4-(3,4 - metylendioksybenzyl)amino-6-nitroftalazin fremstilt i eksempel 57.
Sm.p.: 105,0-107,0°C
Masse: 451 (MH+)
1. If-NMR (400 MHz. CDCL3) å : 1..79(211, ddd. J = 13.0. 13.0. 4.0Hz), 2.04(211. d. J = L3.0Hz). 2.31-2.40QH. m), 2.38(6H. s). 3.03(2H, dt. J=13.5, 1.5Hz), 3.66(2H, d, J=13.5Hz). 4.77(2H, d,'j=5.0Hz), 5.15(1H, t, J=5.0Hz). 5.98(2H. s). 6.82UH. d. J=8.0Hz), 6.94(1H, dd. J=8.0, 1.5Hz). 6.97(1H, d. J=1.5Hz). 8.19(1H. d, J=9.0Hz), 8.54(1H, dd. J=9.0. 2.0Hz). 8.63(1H. d. J=2.0Hz) Eksempel 60 1-(imidazol-1-yl)-4 -(3,4-metylendioksybenzyl)amino-6 - nitroftalazin
På en lignende måte som den i eksempel 3 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra l-klor-4-(3,4-metylen-dioksybenzyl)amino-6-nitroftalazin fremstilt i eksempel 57.
Sm.p.: 154,0-155,5°C
Masse: 391 (MH+)
1H-N.MR (400 MHz. CDCI3) å: 4.89(211. d. J = 5.5Hz).
5.97(211. s), 6.05(1.11. t. ,J = 5.51lz). 6.82(111. d. .l = 8.0Hz). 6.96(111. dd. J=8.0. 2.0Hz), 6.98(111. d .
J = 2.0Hz). 7.35(111. s). 7.44(111, s). 7.99(1.11. cl.
J = 9.0Hz). 8.02QH. s). 8.6K1H. dd, J = 9.0,
2.0Hz). 8.85(1H, d. J=2.0Hz)
Eksempel 61
1-(4-etoksykarbonylpiperidino)-4-(3,4-metylendioksybenzyl) - amino-6-nitroftalazin
På en lignende måte som den i eksempel 3 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra forbindelsen fremstilt i eksempel 57.
Sm.p.: 220-222°C
Masse: 480 (MH+)
1H-NM R (400 MHz. CDC13) 6: 1.30(3H. t. J = 7.0Hz),
1.99-2 . 16(4H. m) , 2.52-2.60(1H. m). 3.03 - 3.11(2H.
m). 3.57-3.63(2H, m). 4.20(2H. q. J=7.0Hz).
4.77(2H. d. J=5.0Hz). 5.17(1H. t. J=5.0Hz).
5.98(2H. s). 6.82(1H. d, J = 8.0ilz). 6.94(1H. dd.
J=8.0. 1.5Hz). 6.97(1H. d. J = 1.5Hz). 8.20(111, d,
J=9.0Hz). 8.54(1H. dd, J=9.0. 2.0Hz), 8.64(1H. d.
J = 2 . 0Hz)
Eksempel 62
Kaliumsalt av 1-(4-karboksypiperidino)-4-(3,4-metylen-dioksybenzyl )amino-6-nitroftalazin
Kaliumhydroksyd (0,5 g) ble oppløst i 30 ml 50% vandig" metanol, etterfulgt av tilsetning av 0,26 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 61. Den oppnådde blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer.
Løsningsmidlet ble destillert av i vakuum og vann ble tilsatt til resten for å danne en oppløsning. Denne oppløsningen ble nøytralisert med fortynnet saltsyre til å presipitere et faststoff. Dette faststoffet ble utvunnet ved filtrering og oppløst i en vandig oppløsning av kaliumkarbonat. Den oppnådde oppløsningen ble adsorbert på en oktadekylsilanolkolonne og eluert med vann/metanol for å utføre rensing. Det oppnådde faststoff ble krystallisert fra etanol/etylacetat til å gi 0,15 g av den i overskriften angitte forbindelse som et blekgult faststoff.
Sm.p.: 206-209°C (spalt.)
1H-NMR (400 MHz. DiMS0-d6) 6: 1 . 64 -1 . 76 ( 2H . m).
1.76-1.84(2H. m) . 1 . 84-1 . 92 ( 1H . m ) . 2.65-2.73(211.
m). 3.26-3.32(2H. m). 4.53(2H. d. J=5.5Hz).
5.90QH, t, J = 5.5Hz). 5.92(2H. s), 6.82(1H. d,
J = 8.0Hz). 6.85UH. dd. J = 8.0. 1.0Hz). 6.95(lH. d.
J = 1.0Hz). 7.04(111, d, J = 2.0Hz). 7.09(1H. dd.
J=9.0. 2.0Hz), 7.64QH. d, J = 9.0Hz)
Eksempel 63
6-amino-1-(4-etoksykarbonylpiperidino)-4 -(3,4-metylendioksy-benzyl) aminoftalazinhydroklorid
Forbindelsen (0,70 g) fremstilt i eksempel 61 ble suspendert i 50 ml etanol, etterfulgt av tilsetning av 50 ml av T0% palladium/karbon. Den oppnådde blanding ble omrørt i en hydrogenatmosfære på 1 atm over natten og filtrert for å fjerne katalysatoren. Filtratet ble konsentrert i vakuum og resten ble oppløst i etylacetat. Et overskudd av en 4 N oppløsning av saltsyre i etylacetat ble tilsatt til den oppnådde oppløsning til å danne et hydroklorid. Løsningsmidlet ble destillert av i vakuum. Den oppnådde rest ble rekrystallisert fra etanol/diisopropyleter til å gi 0,54 g av den i overskriften angitte forbindelse som et hvitt pulver.
Sm.p.: 156,5-158,5°C
Masse: 450 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CD30D) 6: 1.28(3H, t, J = 7.0Hz),
1.95-2.03(2H. m), 2.04-2.12(2H, m). 2 . 57 - 2.65( 1H.
m), 2.99-3.11(2H, m), 3.60-3.68(2H, m), 4.17(2H,
q. J=7.0Hz). 4.62(2H, s). 5.94(2H. s), 6.80QH.
d. J = 8.0Hz). 6.89UH. dd. J = 8.0. 2.0Hz). 6.92QH.
d, .1 = 2.0Hz), 7.29UH. br s). 7.3K1H. d,
J=9 0Hz) . 7.90QH. d. J = 9.0Hz)
Eksempel 64
1-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-4,6,7-triklorftalazin
På en lignende måte som den i eksempel 1 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra 1,4,6,7-tetra-klorftalazin.
Sm.p.: 208-209°C
Masse: 404 (MH+)
1H - NMR (400 MHz, CDC13) 6: 3.90(3H. s), 4.77(2H. d ,
J=5.0Hz), 5.29(1H. t, J=5.0Hz), 6.91(1H, d,
J = 8.0Hz). 7.32(1H, dd, J = 8.0, 2.0Hz), 7.45QH-. d...
J=2.0Hz). 7.89(1H, s), 8.28(1H, s)
Eksempel 65
I-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6,7-diklor-4-(4-hydroksy-piperidino)ftalazinhydroklorid
På en lignende måte som den i eksempel 4 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra forbindelsen fremstilt i eksempel 64.
Sm.p.: 174,0-175,5°C
Masse: 467 (MH+)
LH-NMR (400 MHz, D,MS0-d6) 6: 1.63-1.73(211. m) .
1.91-1.99(2H. m). 3 . 00-3 . 08 ( 2H . m). 3.39-3.49(211.
m). 3.73-3.81(1H. m). 3.86(3H. s). 4.71(2H. d.
J=6.0Hz). 7.14QH, d. J = 8.5HZ). 7.45(1H. dd,
J=8.5. 2.0Hz), 7.59(1H, d, J=2.0Hz). 8.16(1H. s),
9.26(LH. s)
Eksempel 66
1-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6,7-diklor-4-(4-etoksy-karbonylpiperidino)ftalazin
På en lignende måte som den i eksempel 3 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra forbindelsen fremstilt i eksempel 64.
III - NM R (400 MHz. CDC13) 6: 1.29(3(1, U. J=7.0Hz). 1 . 96-2 . 13( 4H . m), 2.48-2.55(111, rn). 3.98-3.05(211.
rn), 3.53-3.58(2H. m). 3.86(311. s), 4.19(2H. q.
J = 7.0IIz). 4.71(211. d , J = 5.0Hz). 5.31(1(1, t,
J = 5.0(lz), 6.84(1H. d. J = 8.511z). 7.27(111. dd.
J = 8.5. 2.0Hz). 7.40(1H, d, J = 2.01(z). 7.94(111, s).
8.08(111. s)
Eksempel 67
1-(4-karboksypiperidino)-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6,7-diklorftalazin
På en lignende måte som den i eksempel 43 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra forbindelsen fremstilt i eksempel 66.
Sm.p.: 268-273 (spalt.) °C
Masse: 495 (MH+)
1 H - NM R (400 MHz, DMS0-d6) 6: 1 . 80 - 1 . 90 ( 2H . rn).
1.93-2.00(2H, m). 2.40 - 2.50(1H. m) . 3.84 - 3.91(2 H.
rn). 3.30-3.45(211, m), 3.82(3H. s), 4.62(2H, d-,
J=5.5Hz). 7.10(1H. d. J=8.5Hz). 7.34(1H. dd,
J = 8.5, 2.0Hz), 7.44QH. d . J = 2.0Hz), 7.85(1H. U.
J=5.5Hz), 8.05(1H. s). 8.68(1H. s)
Eksempel 68
4 -(4-etoksykarbonylpiperidino)-1-(3,4-metylendioksybenzyl)-aminopyrido[3,4-d]pyridazin
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt på en lignende måte som den i eksempel 45.
Sm.p.: 135-136°C
Masse: 436 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.30(3H, t. J=7.0Hz). 2 . 00-2 . 16 ( 4H . m). 2 . 52 - 2 . 59 ( 1H , ni). 3.07-3.14(211,
rn), 3 . 69-3 . 71 ( 2H . m ) , 4.19(2H. q. J = 7.0Hz).
4.74(2H. d, J=5.0Hz), 5.00(1H. t, J=5.0Hz),
5.96(2H. s). 6.80(1H. d. J = 8.0Hz). 6.9K1H. dd.
J=8.0. 1.5Hz), 6.94UH. d. J = 1.5Hz). 7.48(LH, dd. 1 = 5.5. 1.0Hz). 8.93(1H. d. J = 5.5llz), 9.42(LH, d,
J = 1 . 0Hz)
Eksempel 69
1-(4-etoksykarbonylpiperidmo)-4-(3,4-metylendioksybenzyl)-aminopyrido[3,4-d]pyridazin
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt på en lignende måte som den i eksempel 46.
Sm.p.: 119-120,5°C
Masse: 436 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.30(3H. t. J=7.0Hz). 1 . 97-2 . 15 ( 4H . m), 2 . 5 1 - 2 . 59 ( 1H , m), 3.01-3.08(211.
m). 3.61-3.67(2H, m). 4.19(2H, q, J=7.0Hz),
4.78(2H, d . J = 5.0Hz), 5.24(1H. t, J = 5.0Hz).
5.97(211. s). 6.8K1H. d. J = 8.0Hz). 6.93(1H. dd.
J=8.0. 1.5Hz). 6.97(11-1. d. J = 1.5Hz). 7.75QH. dd. J=5.5, 1.0Hz), 8.93(1H, d, J=5.5Hz), 9.21(1H, d.
J = 1 . 011 z )
Eksempel 70
4-(4-karboksypiperidino)-1-(3,4-metylendioksybenzyl)amino-pyrido [3,4-d]pyridazin
På en lignende måte som den i eksempel 43 ble den i overskriften angitte forbindelse fremstilt fra forbindelsen fremstilt i eksempel 70.
Sm.p.: 138-140°C
Masse: 408 (MH+)
LH-NMR (400 MHz, DMS0-d6) 6: 1.82-1.93(2H, m).
1.94-2.20(2H. m) , 2.45 - 2.52( 1H. m) . 2.89-2.98(2H,
m), 3.46-3.55(2H, m), 4.62(2H. d. J=5.5Hz).
5.96(2H, s). 6.85QH. d, J = 8.0Hz), 6.87(1H, dd.
J = 8.0, 1.0Hz). 6.97(1H. d. J = 1.0Hz). 7.88QH, t.
J=5.5Hz). 8.L7(1H, d. J=5.5Hz). 8.96(1H. d.
J = 5.5Hz). 9.2f(lH, s), L2.25QH. br s)

Claims (9)

1. Kondensert pyridazinforbindelse, karakterisert ved at den representeres ved den generelle formel (I) eller et farmakologisk tålbart salt derav: hvor n er et helt tall 0 til 4, R<1> representerer et halogenatom, en nitrogruppe, en aminogruppe, en cyanogruppe eller en 4-hydroksypiperidin-1 - yl-gruppe, R12, R13 og R1<4> representerer hver uavhengig hydrogen, halogen, eventuelt substituert lavere alkyl eller eventuelt substituert lavere alkoksy, eller alternativt kan to av R<12>, R<13> og R<14> som er bundet til karbonatomene i nabostilling til hverandre være forbundet til å danne metylendioksy eller etylendioksy, representerer en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, og (1) når den ovennevnte binding er en dobbeltbinding^ da representerer X et nitrogenatom og Y representerer en =C-B-gruppe, hvor B representerer et halogenatont," en gruppe representert ved formelen NR<7>R<8>, hvor R<7 >representerer hydrogen eller lavere alkyl og R<8 >representerer lavere alkyl eventuelt substituert med hydroksy, karboksy eller pyridy1, eller alternativt danner R<7> og R<8> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en ring som kan være substituert, en lavere alkoksygruppe eller en lavere hydroksyalkoksygruppe, (2) når den ovennevnte binding er en enkeltbinding, da representerer X en >NR<6->gruppe, hvor R6 representerer hydrogen eller lavere alkyl eventuelt substituert med en hydroksylgruppe, en karboksylgruppe, en acylgruppe eller en tetrahydropyranylgruppe, og Y representerer en karbonylgruppe, med den betingelse at B ikke er Cl når R<1> er 7- eller 8-nitro og R<12> og R13 er 3,4-metylendioksy og R<14> er hydrogen.
2. Kondensert pyridazinforbindelse, karakterisert ved at den representeres ved den generelle formel (II) eller et farmakologisk tålbart salt derav: hvor R<la> representerer halogen, en nitrogruppe, en aminogruppe, en cyanogruppe eller en 4-hydroksypiperidin-1-yl-gruppe, R1, R1<2> og R<13> er hver som definert i krav 1, y representerer =C-B, hvor B er som definert i krav 1, og n' er et helt tall 1 til 3.
3. Kondensert pyridazinforbindelse, karakterisert ved at den representeres ved den generelle formel (V) eller et farmakologisk akseptabelt salt derav: hvori Rla og Y hver er som definert i det foregående, og R<12>, R<13> og R<14> hver uavhengig representerer halogen, metoksy eller etoksy.
4. Kondensert pyridazinforbindelse, karakterisert ved at den representeres ved den generelle formel (VI) eller et farmakologisk tålbart salt derav: hvor R<la> og Y hver er som definert i det foregående, og R<12>, R<13> og R<14> hver uavhengig representerer hydrogen, metoksy eller etoksy.
5. Kondensert pyridazinforbindelse som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at -(CH2)1.3- er =CH2-.
6. Anvendelse av en kondensert pyridazinforbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 5 ved fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av pulmonal hypertensj on.
7. Anvendelse av en kondensert pyridazinforbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 5 ved fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av angina pectoris.
8 . Anvendelse av en kondensert pyridazinforbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 5 ved fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av sykdommer som en syklisk GMP fosfodiesterase-inhiberende virkning er virkningsfull for.
9. Anvendelse av en kondensert pyridazinforbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 5 ved fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av sykdommer som en antiblodplate-virkning er virkningsfull for.
NO19961397A 1994-08-09 1996-04-09 Kondenserte pyridazinforbindelser og anvendelser derav ved fremstilling av medikamenter NO309378B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP18712894 1994-08-09
JP31633794 1994-12-20
PCT/JP1995/001575 WO1996005176A1 (fr) 1994-08-09 1995-08-08 Compose de pyridazine condense

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO961397D0 NO961397D0 (no) 1996-04-09
NO961397L NO961397L (no) 1996-06-06
NO309378B1 true NO309378B1 (no) 2001-01-22

Family

ID=26504157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19961397A NO309378B1 (no) 1994-08-09 1996-04-09 Kondenserte pyridazinforbindelser og anvendelser derav ved fremstilling av medikamenter

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5849741A (no)
EP (1) EP0722936B1 (no)
KR (1) KR100189865B1 (no)
CN (1) CN1151136C (no)
AT (1) ATE267174T1 (no)
AU (1) AU705229B2 (no)
CA (1) CA2173493C (no)
DE (1) DE69533057T2 (no)
ES (1) ES2224130T3 (no)
FI (1) FI111841B (no)
HU (1) HU219864B (no)
MX (1) MX9601310A (no)
NO (1) NO309378B1 (no)
NZ (1) NZ290952A (no)
WO (1) WO1996005176A1 (no)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU722710B2 (en) * 1996-08-20 2000-08-10 Eisai Co. Ltd. Remedies for erectile dysfunction containing fused pyridazine compounds
US6331543B1 (en) * 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
PT971901E (pt) * 1997-01-15 2003-07-31 Altana Pharma Ag Ftalazinonas
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
ZA9810766B (en) 1997-11-28 1999-05-25 Mochida Pharm Co Ltd Novel compounds having cgmp-pde inhibitory activity
US6380196B1 (en) 1997-12-15 2002-04-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Dihydrobenzofurans
BR9909369A (pt) 1998-02-19 2000-11-28 Eisai Co Ltd Compostos de ftalazina e agentes terapêuticos para disfunção eréctil
ITMI981670A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
IT1302677B1 (it) 1998-10-15 2000-09-29 Zambon Spa Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
IT1303272B1 (it) 1998-10-29 2000-11-06 Zambon Spa Derivati triciclici inibitori della fosfodiesterasi 4
WO2000056719A1 (en) * 1999-03-22 2000-09-28 Bristol-Myers Squibb Company FUSED PYRIDOPYRIDAZINE INHIBITORS OF cGMP PHOSPHODIESTERASE
PT1165085E (pt) 1999-03-30 2006-10-31 Novartis Ag Derivados de ftalazina para tratar doencas inflamatorias
DE19921567A1 (de) * 1999-05-11 2000-11-16 Basf Ag Verwendung von Phthalazine-Derivaten
AR025068A1 (es) * 1999-08-10 2002-11-06 Bayer Corp Pirazinas sustituidas y piridazinas fusionadas, composicion farmaceutica que las comprenden, uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamentocon actividad inhibidora de angiogenesis
MY123528A (en) 1999-09-16 2006-05-31 Mitsubihsi Tanabe Pharma Corp Aromatic nitrogen-containing 6-membered cyclic compounds.
US6689883B1 (en) 1999-09-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
GT200000158A (es) * 1999-09-28 2002-03-16 Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibicion de angiogenesis.
AU7547900A (en) 1999-10-11 2001-04-23 Pfizer Inc. 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)- dihydropyrazolo(4,3-d)pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors
DE19963607B4 (de) * 1999-12-23 2005-12-15 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen
US7977333B2 (en) 2000-04-20 2011-07-12 Bayer Healthcare Llc Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US7273868B2 (en) 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
KR100711042B1 (ko) 2000-04-28 2007-04-24 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 환상 화합물
US6903101B1 (en) 2000-08-10 2005-06-07 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US6576644B2 (en) 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
EP1364950A4 (en) 2001-02-26 2005-03-09 Tanabe Seiyaku Co PYRIDOPYRIMIDINE OR NAPHTHYRIDINE DERIVATIVE
GB0111078D0 (en) * 2001-05-04 2001-06-27 Novartis Ag Organic compounds
SI1427420T1 (sl) * 2001-09-12 2006-12-31 Novartis Ag Uporaba kombinacije, ki vsebuje 4-piridilmetilftalazine za zdravljenje raka
WO2003022282A1 (en) * 2001-09-12 2003-03-20 Novartis Ag Use of 4-pyridylmethylphthalazines for cancer treatment
BR0313724A (pt) * 2002-08-13 2005-06-28 Warner Lambert Co Derivados de azaisoquinolina como inibidores de metaloproteinase de matriz
ITMI20022738A1 (it) * 2002-12-23 2004-06-24 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4.
US7759337B2 (en) * 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
EP2218442A1 (en) 2005-11-09 2010-08-18 CombinatoRx, Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2007100880A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Amgen Inc. Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
US8293489B2 (en) 2007-01-31 2012-10-23 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
PE20090188A1 (es) 2007-03-15 2009-03-20 Novartis Ag Compuestos heterociclicos como moduladores de la senda de hedgehog
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
US8580801B2 (en) * 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
US8772481B2 (en) 2008-10-10 2014-07-08 Amgen Inc. Aza- and diaza-phthalazine compounds as P38 map kinase modulators and methods of use thereof
US8497269B2 (en) 2008-10-10 2013-07-30 Amgen Inc. Phthalazine compounds as p38 map kinase modulators and methods of use thereof
CN102443031B (zh) * 2011-09-20 2014-03-05 山东大学 一种c-di-GMP的分离纯化方法
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
EP2903619B1 (en) 2012-10-05 2019-06-05 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders
CN106233141B (zh) 2014-02-18 2018-08-21 罗伯特·I·汉金 用于诊断和治疗味觉或嗅觉的损失和/或失真的方法和组合物
RU2649140C2 (ru) * 2015-04-20 2018-03-30 государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России) 2-гидрокси-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-бут-2-еноат 4-метил-2-пиридиламмония, обладающий прямым антикоагулянтным действием
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives
US11319319B1 (en) * 2021-04-07 2022-05-03 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Compounds for inhibiting NLRP3 and uses thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3494921A (en) * 1968-08-29 1970-02-10 Dow Chemical Co 1,4-disubstituted pyridazino(4,5-d) pyridazines
BE794964A (fr) * 1972-02-04 1973-08-02 Bristol Myers Co Nouveaux agents hypotenseurs et procede pour les preparer
US3971783A (en) * 1973-03-07 1976-07-27 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives as cardiac stimulants
GB1417029A (en) * 1973-03-07 1975-12-10 Pfizer Ltd Quinazoline-derived amines
CA1309556C (en) * 1987-06-09 1992-10-27 Masayuki Kokubo 4h-3,1-benzoxazin-4-one compounds and pharmaceutical composition thereoffor the inhibition of serine proteases
JPH02129180A (ja) * 1988-11-04 1990-05-17 Morishita Pharmaceut Co Ltd １−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）フタラジン誘導体
JPH0348664A (ja) * 1989-07-14 1991-03-01 Doumiyaku Kouka Kenkyu Shiyoureikai フタラジノン誘導体
JPH03106874A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd ４―ピリジル―１（２ｈ）フタラジノン
ATE115136T1 (de) * 1990-03-30 1994-12-15 Mitsubishi Chem Ind 4-phenylphthalazin-derivate.
TW279162B (no) * 1991-09-26 1996-06-21 Mitsubishi Chem Corp
JP2657760B2 (ja) * 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
US5719303A (en) * 1993-03-08 1998-02-17 Eisai Co., Ltd. Phosphonic acid derivatives
JP3106874B2 (ja) 1993-09-29 2000-11-06 松下電器産業株式会社 円盤記録再生装置

Also Published As

Publication number Publication date
DE69533057D1 (de) 2004-06-24
NZ290952A (en) 1998-05-27
CN1135210A (zh) 1996-11-06
ATE267174T1 (de) 2004-06-15
FI961510A0 (fi) 1996-04-03
EP0722936A1 (en) 1996-07-24
NO961397L (no) 1996-06-06
HU9600933D0 (en) 1996-07-29
NO961397D0 (no) 1996-04-09
CA2173493A1 (en) 1996-02-22
US5849741A (en) 1998-12-15
AU705229B2 (en) 1999-05-20
HU219864B (hu) 2001-08-28
CN1151136C (zh) 2004-05-26
EP0722936B1 (en) 2004-05-19
HUT76067A (en) 1997-06-30
FI961510A (fi) 1996-05-29
ES2224130T3 (es) 2005-03-01
DE69533057T2 (de) 2005-06-16
FI111841B (fi) 2003-09-30
MX9601310A (es) 1998-11-30
WO1996005176A1 (fr) 1996-02-22
KR100189865B1 (ko) 1999-06-01
AU3191995A (en) 1996-03-07
US6218392B1 (en) 2001-04-17
KR960704854A (ko) 1996-10-09
CA2173493C (en) 2008-03-25
EP0722936A4 (en) 1996-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO309378B1 (no) Kondenserte pyridazinforbindelser og anvendelser derav ved fremstilling av medikamenter
KR100711042B1 (ko) 환상 화합물
US9828346B2 (en) N-myristoyl transferase inhibitors
JP4555684B2 (ja) Ｐｄｅ４阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン
JP2005538138A (ja) Ｐｄｅ４インヒビターとしてのピリダジノン誘導体
US7273868B2 (en) Pyrazine derivatives
WO2000044743A1 (fr) Derives d&#39;amides et compositions de medicaments
CZ371799A3 (cs) Chinazolinony inhibující farnesyltransferázu
AU2002233706C1 (en) Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative
WO1992012976A1 (en) Use of pyridine compound as selective drug and novel pyridine compound
JP2000281654A (ja) イソキノリン誘導体
US6207675B1 (en) Pyrrole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR19980703023A (ko) 혈관내막 비후억제제
JP3919835B2 (ja) 縮合ピリダジン系化合物
DK151803B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-pyrrolylpyridazinaminderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
EP0281045B1 (en) Benzothiepino (5,4-c) pyridazine compounds and their pharmaceutical uses
RU2128175C1 (ru) Конденсированный пиридазин или его фармакологически приемлемая соль, средство, проявляющее ингибирующую активность в отношении циклической гмф- фосфодиэстеразы
US20080027037A1 (en) Cyclic compounds
JPH10298164A (ja) イソキノリノン誘導体、その製法及びその合成中間体
US6194426B1 (en) 5,6,7,8 tetrahydroindolizines derivatives
JPH05345777A (ja) ７−（４，４−ジアルキル−３−アミノ置換ピロリジニル）キノロン−３−カルボン酸誘導体
CN115872976B (zh) 一种喹啉衍生物、含有其的药物组合物及其用途
JPH04244081A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体およびそれを有効成分とするアレルギー性または炎症性疾患治療剤
WO2024213044A1 (en) Azacyclo-carbonyl-fused ring derivatives and use thereof
JPH0770110A (ja) ５，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: JK THORSENS PATENTBUREAU AS, POSTBOKS 9276 GRONLAN

MM1K Lapsed by not paying the annual fees