DE69533057T2 - Kondensierte pyridazinverbindungen - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue kondensierte Pyridazin-Verbindung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine neue kondensierte Pyridazin-Verbindung, die als Arzneimittel geeignet ist.
  • Beschreibung des verwandten Standes der Technik
  • In jüngster Zeit sind Untersuchungen an Verbindungen vorangekommen, die eine Hemmwirkung gegenüber cyclischer GMP Phosphodiesterase (im folgenden als „cGMP-PDE" bezeichnet) aufweisen, und es wurden Versuche unternommen, derartige Verbindungen zur Verhütung und Behandlung von Kreislauferkrankungen, wie Bluthochdruck (Hypertonie), Angina pectoris und Herzinfarkt (Myocardinfarkt) anzuwenden.
  • Bekannte Beispiele für Verbindungen, die zur Verhütung und Behandlung von Kreislauferkrankungen geeignet sind, umfassen Chinazolin-Verbindungen, die in der JP-A-29582/1975 angegeben sind, 4-3,1-Benzoxazin-4-on-Verbindungen, die in der WO 88/09790 angegeben sind, 1H-2,3,4,5-Tetra-hydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2-on und 1,2,3,4,5,6-Hexahydropyrimido[2,1-b]chinazolin-2-on, die in der JP-A-86894/1973 angegeben sind, stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen, die in der WO 93/07124 angegeben sind, und 4-Aminochinazolin-Derivate, die in der EP 579496 angegeben sind.
  • Die meisten der oben beschriebenen Verbindungen sind jedoch nicht auf dem Markt und viele von ihnen weisen Probleme bezüglich der Löslichkeit, in vivo Dynamik und Toxizität auf, die vor ihrer Verwendung als Arzneimittel gelöst werden müssen.
  • Die Verwendung von Phosphonsäure-Derivaten zur Behandlung von Hyperlipidämie, die eine Stufe ist, die ischämischen Herzerkrankungen wie Herzinfarkt vorausgeht, ist in der WO 94/20508 beschrieben. Pyridazin-Derivate mit Hemmwirkung auf die Blutplättchen-Agglomeration sind angegeben in der EP 0 449 203 sowie der EP 0 534 443 . Pyridazino-pyridazine sind in der US 3 494 921 beschrieben. Es hat sich herausgestellt, dass sie als Pestizide und zur Behandlung des Nervensystems von Tieren geeignet sind. In der JP 2129180 sind Phthatazin-Derivate als Anti-Thrombosemittel mit hoher Sicherheit beschrieben, die für orale und parenterale Verabreichungen geeignet sind. Die Synthese von Pyridazin-Derivaten, die mit einem Heterocyclus kondensiert sind, wurde beschrieben von K.Kömendy et al., in Acta Chim. Hung., 112, 487–499 (1983). Medizinische Untersuchungen wurden von dieser Gruppe nicht durchgeführt. Keines dieser Dokumente offenbart jedoch Pyridazin-Derivate mit Anti-cGMP-PDE-Aktivität. Als ein zweiter Botenstoff hat cGMP verschiedene Funktionen neben der der Regulation der Thrombozyten-Aggregation. Darüber hinaus war es ein weiteres Ziel der Erfindung, Substanzen mit einer beträchtlichen den arteriellen Lungendruck (PAP) senkenden Aktivität zu offenbaren.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Unter den oben angegebenen Umständen wurden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Untersuchungen begonnen, um eine Verbindung zu finden, die eine ausgezeichnete cGMP-PDE hemmende Aktivität aufweist, eine so gute Wasserlöslichkeit besitzt, dass sie gut im lebenden Körper absorbiert wird, und die weniger toxisch ist.
  • Als Ergebnis der Untersuchungen hat es sich gezeigt, dass das oben angegebene Ziel erreicht werden kann durch eine kondensierte Pyridazin-Verbindung, angegeben durch die folgende allgemeine Formel (I) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Feststellung gemacht.
  • Figure 00020001
    • in der
    • n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
    • R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Cyanogruppe oder eine 4-Hydroxypiperidin-1-yl-Gruppe bedeutet; R1a ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Cyanogruppe oder eine 4-Hydroxypiperidin-1-yl-Gruppe bedeutet;
    • R12, R13 und R14 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes niederes Alkoxy bedeuten, oder alternativ zwei von R12, R13 und R14, die an die benachbarten Kohlenstoffatome gebunden sind, verbunden sein können unter Bildung von Methylendioxy oder Ethylendioxy;
    • Figure 00030001
      eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet und
    • (1) wenn die oben angegebene Bindung eine Doppelbindung ist, X ein Stickstoffatom bedeutet und Y eine =C-B-Gruppe, in der B ein Halogenatom, eine Gruppe, angegeben durch die Formel NR7R8, wobei R7 Wasserstoff oder niederes Alkyl und R8 niederes Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder Pyridyl substituiert ist, oder alternativ R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, der substituiert sein kann; eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Hydroxy-alkoxy-Gruppe bedeutet;
    • (2) wenn die oben angegebene Bindung eine Einfachbindung ist, X eine >NR6-Gruppe bedeutet, wobei R6 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, das gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Tetrahydropyranyl-Gruppe substituiert sein kann; und Y eine Carbonylgruppe bedeutet; mit der Maßgabe, dass B nicht Cl ist, wenn R1 7- oder 8-Nitro ist und R12 und R13 3,4-Methylendioxy sind und R14 Wasserstoff ist
  • Bei der oben angegebenen Definition der allgemeinen Formel (I) kann die niedere Alkylgruppe, die das gegebenenfalls substituierte niedere Alkyl bildet, wie im Zusammenhang mit R6, R7, R8, R12, R13 und R14 definiert, eine lineare oder verzweigte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein und Beispiele hierfür umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 1-Methyl-propyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethyl-propyl, Isoamyl und n-Hexyl. Der Substituent bei R12, R13 und R14 umfasst eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Cyanogruppe, Acylgruppen, wie eine Acetylgruppe und eine Benzoylgruppe, niedere Alkoxygruppen, wie eine Methoxygruppe und eine Ethoxygruppe; Halogenatome, wie ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom, sowie eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe. Einer oder mehrere dieser Substituenten kann/können an eines oder mehrere Kohlenstoffatome der niederen Alkylgruppe gebunden sein.
  • Die niedere Alkoxygruppe, die die niedere Alkoxygruppe wie bei R12, R13, R14 und B definiert, bildet, kann eine solche sein, die von der oben angegebenen niederen Alkylgruppen abgeleitet ist, und Beispiele hierfür umfassen eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe und eine Propoxygruppe.
  • Der gegebenenfalls bei R12, R13 und R14 vorhandene Substituent umfasst eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Cyanogruppe, Acylgruppen, wie eine Acetylgruppe und eine Benzoylgruppe, niedere Alkoxygruppen, wie eine Methoxygruppe und eine Ethoxygruppe, Halogenatome, wie ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom, sowie eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe. Einer oder mehrere dieser Substituenten kann/können an eines oder mehrere Kohlenstoffatome der niederen Alkylgruppe gebunden sein.
  • Wie oben definiert, können R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, der substituiert sein kann, und Beispiele für den Ring umfassen Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Piperazinyl.
  • Der Substituent für den Ring umfasst eine Hydroxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Aminoalkylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Nitroalkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkoxyalkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe und eine gegebenenfalls geschützte Carboxyalkylgruppe, von denen eine Hydroxylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe, eine Hydroxyethylgruppe, eine Carboxymethylgruppe und eine Carboxyethylgruppe bevorzugt sind.
  • Das Halogenatom, wie es in Bezug auf B, R1, R1a, R12, R13 und R14 definiert ist, umfasst ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom.
  • Das pharmakologisch annehmbare Salz nach der vorliegenden Erfindung umfasst anorganische Salze, wie Hydrochlorid, Sulfat, Hydrobromid und Phosphat; und organische Salze, wie Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat und Toluolsulfonat.
  • Obwohl verschiedene Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung Hydrate bilden, braucht nicht gesagt zu werden, dass die Hydrate in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind kondensierte Pyridazin-Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und pharmakologisch annehmbare Salze
  • Figure 00040001
    • in der
    • R1, R1a, R12 und R13 jeweils wie oben definiert sind,
    • y =C–B bedeutet, wobei B wie oben definiert ist, und
    • n' eine ganze zahl von 1 bis 3 ist.
  • Noch mehr bevorzugt sind kondensierte Pyridazin-Verbindungen, angegeben durch die allgemeine Formel (II) und pharmakologisch annehmbare Salze davon, bei denen B -NR7R8 ist und R1 Wasserstoff ist. Besonders bevorzugt ist eine kondensierte Pyridazin-Verbindung oder ein pharmakologisch annehmbares Salze davon, angegeben durch die folgende Formel
  • Figure 00050001
  • Ferner sind kondensierte Pyridazin-Verbindungen, angegeben durch die folgende allgemeine Formel (V) und pharmakologisch annehmbare Salze davon günsti
  • Figure 00050002
    • (wobei R1a ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Cyanogruppe oder eine 4-Hydroxy-piperidin-1-yl-Gruppe bedeutet und Y wie oben definiert ist.
    • R12, R13 und R14 sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methoxy- oder eine Ethoxygruppe.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht nach bekannten Verfahren oder Kombinationen von bekannten Verfahren hergestellt werden. Verschiedene Hauptverfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im folgenden beschrieben, obwohl nicht gesagt zu werden braucht, die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht auf solche beschränkt sind, die nach diesen Verfahren hergestellt werden.
  • Herstellungsverfahren 1
  • Eine Verbindung, angegeben durch die allgemeine Formel (VIII) kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
    Figure 00060001
    (wobei A' und B' jeweils unabhängig ein Halogenatom bedeuten und R1, R1a und n jeweils wie oben definiert sind).
  • Speziell kann die oben angegebene Verbindung hergestellt werden durch Halogenieren eines entsprechenden 1,4-Phthalazindion-Derivats. Diese Halogenierung kann auf übliche Weise durchgeführt werden. Beispiele für das in diesem Falle geeignete Chlorierungsmittel umfassen Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid und Gemische der beiden. Obwohl die halogenierung ohne Lösungsmittel durchgeführt werden kann, kann irgendein Lösungsmittel verwendet werden, das gegenüber der Halogenierung inert ist. In einigen Fällen führt die Verwendung eines tertiären Amins, wie Diisopropylethylamin, oder N,N-Dimethylformamid zu besseren Ergebnissen. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 150°C.
  • Herstellungsverfahren 2
  • Eine Verbindung, angegeben durch die allgemeine Formel (VIII') in der A' und B' jeweils unabhängig ein Halogenatom bedeuten und R1a eine Cyanogruppe ist, kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
  • Figure 00060002
  • 1. Stufe
  • In dieser Stufe wird die Aminogruppe von 4-Amino-phthalimid in eine Cyanogruppe umgewandelt. Diese Umwandlung wird vorzugsweise mit Hilfe derSandmeyer-Reaktion durchgeführt, obwohl sie nach irgendeinem üblichen Verfahren durchgeführt werden kann. Nach der Sandmeyer-Reaktion wird die Umwandlung durchgeführt durch Umwandeln von 4-Amino-phthalimid in ein Diazoniumsalz auf übliche Weise und anschließendes Umsetzen des Diazoniumsalzes mit einem nucleophilen Reagens, wie Kupfersalz, um die Diazoniumgruppe durch eine Cyanogruppe zu ersetzen. Obwohl handelsübliches Kupfercyanid bei dieser Reaktion verwendet werden kann, können bessere Ergebnisse erhalten werden durch Verwendung von Kupfercyanid, das unmittelbar vor der Verwendung aus Kaliumcyanid und Kupfer(I)chlorid hergestellt worden ist.
  • 2. Stufe
  • In dieser Stufe wird das in der 1. Stufe hergestellte Phthalimid-Derivat in ein entsprechendes 1,4-Phthalazinidion umgewandelt. Die Umwandlung kann nach dem Verfahren durchgeführt werden, das beschrieben ist in Castle: „HETEROCYCLIC COMPOUNDS", Bd. 27.
  • 3. Stufe
  • In dieser Stufe wird das in der obigen 2. Stufe hergestellte 1,4-Phthalazinidion nach dem Herstellungsverfahren 1 hergestellt.
  • Herstellungsverfahren 3
  • Eine Verbindung, angegeben durch die allgemeine Formel (VIII') in der R1a eine Cyanogruppe ist, kann auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
    Figure 00070001
    (wobei A' und B' jeweils wie oben definiert sind)
  • 1. Stufe
  • In dieser Stufe wird 4-Carbamoylphthalimid hergestellt durch Umsetzen von Trimellitoylchlorid mit Ammoniak und Dehydratisieren des erhaltenen Produktes. Speziell wird diese Reaktion durchgeführt durch Umsetzen von Trimellitoylchlorid mit wässrigem Ammoniak, entweder ohne ein Lösungsmittel oder in gelöstem Zustand in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa –15°C bis Raumtemperatur. Das in diesem Falle zu verwendende Lösungsmittel ist vorzugsweise Aceton, Dichlormethan, Chloroform oder Ethylacetat, obwohl irgendein organisches Lösungsmittel, das bei der Reaktion inert ist, verwendet werden kann. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit einer Säure behandelt, um ein Gemisch zu erhalten, umfassend 2,4-Dicarbamoylbenzoesäure und 2,5-Dicarbamoylbenzoesäure. Dieses Gemisch wird in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels 0,5 bis 24 h weiter behandelt unter Bildung der angestrebten Verbindung. Die Behandlung wird bei Raumtemperatur bis etwa 200°C durchgeführt. Das bei dieser Behandlung zu verwendende Lösungsmittel ist vorzugsweise N-Methyl-2-pyrrolidon, obwohl irgendein Lösungsmittel, das bei der Reaktion inert ist, verwendet werden kann.
  • 2. Stufe
  • In dieser Stufe wird das in der obigen 1. Stufe hergestellte Phthalimid-Derivat auf übliche Weise in ein Phthalazindion umgewandelt.
  • Diese Umwandlung kann nach einem üblichen Verfahren, wie Umsetzung mit Hydrazinhydrat, o.ä. durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 0°C bis Raumtemperatur
  • 3. Stufe
  • In dieser Stufe wird das in der 2. Stufe hergestellte 6-Carbamoyl-2,3-dihydro-1,4-phthalazindion durch Dehydratisierung und Chlorierung in 6-Cyano-1,4-dichlorphthalazin umgewandelt. Das in diesem Falle anwendbare Reagens umfasst Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid und Gemische aus zwei oder mehreren davon. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reagens liegen und die Reaktionszeit beträgt etwa 0,5 bis 36 h. In einigen Fällen können bessere Ergebnisse erzielt werden durch Zugabe von N,N-Dimethylformamid oder einem tertiären Amin, wie Diisopropylethylamin.
  • Herstellungsverfahren 4
  • Eine Verbindung, angegeben durch die Formel (XVI), in der R2 und R3 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylalkylgruppe bedeuten, oder alternativ R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden können, der substituiert sein kann, und B ein Halogenatom bedeutet, kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
    Figure 00090001
    (wobei A' ein Halogenatom bedeutet und R1, R2, R3, X und Y jeweils wie oben definiert sind).
  • Speziell wird die obige Verbindung durch die übliche Substitutionsreaktion hergestellt. Das bei der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann irgendein organisches Lösungsmittel sein, das bei der Reaktion inert ist und bevorzugte Beispiele für das Lösungsmittel umfassen Alkohole wie Isopropylalkohol, Ether wie Tetrahydrofuran und 1,4-Dioxan, Dimethylformarid, Dimethylacetamid und N-Methyl-2-pyrrolidon.
  • Die Reaktionstemperatur kann vorzugsweise im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels liegen.
  • Bessere Ergebnisse können erhalten werden durch Zusatz eines Salzes, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Bariumcarbonat, oder eines tertiären Amins, wie Diisopropylethylamin oder DBU. Insbesondere kann der Zusatz eines tertiären Amins, wie Diisopropylethylamin oder DBU zu den besten Ergebnissen führen.
  • Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf übliche Weise nachbehandelt und durch Umkristallisieren oder Behandeln mit einer Säule von unerwünschten Isomeren befreit, um die angestrebte Verbindung zu erhalten.
  • Herstellungsverfahren 5
  • Eine Verbindung, angegeben durch die allgemeine Formel (XVII) kann auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
    Figure 00100001
    (wobei R1, R1a, R12, R13, R14, B, A', B', X und n wie oben definiert sind)
  • Nach diesem Verfahren wird die angestrebte Verbindung aus dem Halogenphthalazin-Derivat, das nach dem Herstellungsverfahren 4 oder ähnlichem hergestellt worden ist, durch üblichen Ersatz hergestellt. Das in diesem Falle zu verwendende Lösungsmittel ist vorzugsweise N-Methyl-2-pyrrolidinon, obwohl irgendein Lösungsmittel, das bei der Reaktion inert ist, verwendet werden kann. Der Reaktionspartner B–H wird im Überschuss, bezogen auf das Ausgangs-Halogenphthalazin-Derivat verwendet. In einigen Fällen können durch Zusatz einer organischen Base wie Diisopropylethylamin, eines Salzes wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydrogebcarbonat, oder einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, bessere Ergebnisse erzielt werden. Ferner können noch bessere Ergebnisse erzielt werden durch Verwendung des Hydrochlorids der Verbindung B–H ohne den oben angegebenen Zusatz.
  • Die Reaktionstemperatur kann vorzugsweise im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei 100°C oder darüber liegen.
  • Herstellungsverfahren 6
  • Eine Verbindung, angegeben durch die allgemeine Formel (XX), bei der Y -COist, kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
    Figure 00100002
    (wobei R1, R1a, R12, R13, R14, B', X und n wie oben definiert sind)
  • Nach diesem Verfahren wird die angestrebte Verbindung hergestellt durch Hydrolysieren eines entsprechenden Halogenphthalazin-Derivats auf übliche Weise. Speziell kann die Verbindung hergestellt werden durch Erhitzen des entsprechenden Halogenphthalazin-Derivats in einer sauren oder alkalischen Lösung. In einigen Fällen können bessere Ergebnisse erzielt werden, wenn das Halogenphthalazin-Derivat unter Erhitzen auf 100 bis 200°C in einem organischen Lösungsmittel, wie N-Methyl-2-pyrrolidinon in Gegenwart von Essigsäure etwa 0,5 bis 12 h gerührt wird.
  • Es werden jetzt pharmakologische Versuche beschrieben, um die Wirkung der vorliegenden Erfindung zu erläutern.
  • Pharmakologische Versuchsbeispiele
  • Versuchsbeispiel 1
  • Hemmwirkung gegenüber aus Schweinelunge hergestelltem cGPM-PDE
  • 1. Versuchsmethode
  • Die Enzymaktivität des aus Schweinelunge hergestelltem cGPM-PDE wurde nach der Methode von Thompson et al. bestimmt. Diese Bestimmung wurde in Gegenwart von 1 mM EGTA unter Verwendung von 1 mM cGPM als Substrat durchgeführt. Jede Verbindung nach der vorliegenden Erfindung wurde in DMSO gelöst und anschließend zu dem Reaktionssystem zugegeben, um die Hemmwirkung der Verbindung zu bestimmen. Die Endkonzentration an DMSO in der Reaktionslösung wurde auf 5 % oder weniger kontrolliert.
  • Die Herstellung von cGMP-PDE wurde wie folgt durchgeführt:
  • Schweinelunge wurde fein zerkleinert und anschließend fünfmal so viel (Vol.) Puffer A (umfassend Tris/HCl (20 mM), Mg-acetat (2 mM), 2-Mercaptoethanol (10 mM), EGTA (0,1 mM), und PMSF (0,2 mM) und auf pH 7,4 eingestellt) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde homogenisiert und 5 min mit 1000 × g zentrifugiert. Zu dem erhaltenen Überstand wurde Ammoniumsulfat zugegeben und das erhaltene Gemisch 45 min mit 20 000 × g zentrifugiert, um eine Fraktion zu erhalten, die bei einer 30 bis 40 %igen Sättigung mit Ammoniumsulfat ausfällt. Diese Fraktion wurde gegen Puffer A dialysiert und durch eine DEAE-Toyopearl 650S Säule (ein Produkt von Tosoh, Tokio, Japan) geleitet. Die Säule wurde mit Puffer A gewaschen und einer Gradienten-Eluierung mit 0,05 bis 0,2 M NaCl/Puffer A unterworfen, um eine cGMP-PDE-Fraktion zu gewinnen.
  • Diese cGMP-PDE-Fraktion wurde durch Blue-Sepharose CL-6B (ein Produkt von Pharmacia, Uppsala, Schweden) geleitet. Die erhaltene Säule wurde mit Puffer A, ent haltend cAMP (10 mM) und NaCl (0,5 M), gewaschen und mit Puffer A, enthaltend cGMP (10 mM) und NaCl (0,5 M), eluiert. Die erhaltene Fraktion wurde dialysiert, eingeengt und aufbewahrt.
  • 2. Versuchsergebnisse
  • Die cGMP-PDE-Hemmaktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen, die nach der oben angegebenen Methode bestimmt wurden, sind in Tabelle 1 angegeben.
  • Figure 00120001
  • Versuchsbeispiel 2
  • Aktivität zur Verringerung des arteriellen Lungendrucks bei einem anästhesierten Hund mit entferntem Thorax durch intravenöse Verabreichung
  • 1. Versuchsmethode
  • Männliche und weibliche Mischlingshunde mit einem Gewicht von etwa 10 kg wurden unter Enflurane-Anästhesie mit N2O/O2 als Träger operiert. Bei jedem Hund wurde die Brustwand in dem 4. linken Interkostalraum aufgeschnitten und ein Druckübermittler (PMC-500 mfd. von Miller) in die Lungenarterie eingesetzt, um den arteriellen Lungendruck (PAP) zu bestimmen. Dieser Versuch wurde mit dem mittleren PAP (mPAP) durchgeführt, der um etwa 10 mmHg erhöht war durch Verringerung des Druckes des zugeführten Sauerstoffs um etwa 40 % gegenüber dem normalen. Jede erfindungsgemäße Verbindung wurde in Polyethylenglykol 400 (ein Produkt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in einer Konzentration von 1 mg/ml gelöst und, soweit erforderlich, weiter mit Polyethylenglykol 400 verdünnt. Die erhalten Lösung wurde dem Hund durch einen Polyethylen-Katheter, der in der Oberschenkelvene fest liegen blieb, verabreicht.
  • 2. Versuchsergebnisse.
  • Die PAP verringernde Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie sie nach dem oben angegebnen Verfahren bestimmt wurde, ist in Tabelle 1 in Werten für die relativen Verhältnisse gegenüber der Aktivität von Natrium-1-[chlor-4-(3,4-methylendioxybenzyl)aminochinazolin-2-yl]piperidin-4-carboxylat angegeben.
  • Versuchsbeispiel 3
  • Blutplättchen-Aggregation hemmende Wirkung in vitro
  • 1. Versuchsmethode
  • Blutproben (100 ml) wurden aus der Vorderarmvene von normalen männlichen Freiwilligen (Alter: 30 bis 40 Jahre, Gewicht: 60 bis 70 kg) entnommen, die mindestens eine Woche vorher keinerlei Arzneimittel/Drogen genommen hatten. Um eine Blutkoagulation zu verhindern, wurde eine 3,8 %ige Natriumcitrat-Lösung (Citral, ein Produkt von Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.) zu dem Blut in einer Menge von einem Zehntel des Blutvolumens zugegeben. Das erhalten Blut wurde bei Raumtemperatur (20–25°C) 10 min mit 700 UpM zentrifugiert, um einen Überstand in Form von blutplättchenreichem Plasma (PRP) zu erhalten. Eine Blut-Anti-Koagulans-Lösung (ein Produkt von Tenumo Corporation) wurde auf eine Endkonzentration von 15 % (Vol/Vol) zu dem PRP zugegeben. Das erhalten Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur mit 3000 UpM zentrifugiert, um eine Blutplättchen-Perle zu erhalten. Diese Blutplättchen-Perle wurde in physiologischer Salzlösung, die 0,1 % EDTA enthielt, suspendiert und die erhaltene Suspension wurde erneut zentrifugiert, um eine andere Blutplättchen-Perle zu erhalten. Diese Perle wurde in Ca2+-freier Tyrode-Lösung auf eine Endkonzentration von etwa 40 × 107/ml suspendiert.
  • Die Blutplättchen-Aggregation wurde durch Trübungsanalyse nach Born et al., mit einem Aggregometer (PAM-8C mfd. von Mebanix) bestimmt. Jede erfindungsgemäße Verbindung wurde in einer Konzentration von 50 mM in DMSO gelöst und anschließend in Reihe mit Ca2+-freier Tyrode-Lösung verdünnt. Die Ca2+-freie Tyrode-Lösung wurde auch als Kontrolle verwendet.
  • Ein Gemisch, umfassend 25 ml jeder der Verdünnungen der erfindungsgemäßen Verbindung, die oben hergestellt worden war, und 200 ml der oben hergestellten gewaschenen Blutplättchen wurde inkubiert und ansehließend wurden 25 ml Blutplättchen-Koagulans zugegeben. Die Aggregation des erhaltenen Gemischs wurde beobachtet. Das verwendete Blutplättchen-Koagulans war 3 mg/ml Collagen (ein Produkt von Hormon-Chemie), 0,3 mM U46619 (ein Produkt von Cayman Chemical) oder 0,04 E/ml Thrombin (ein Produkt von Sigma).
  • Die Hemmaktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in Werten für die Hemmverhältnisse, bezogen auf die Aggregationsintensität des Vergleichs (Bereich auf der Trübungskarte des Aggregometers) angegeben.
  • 2. Versuchsergebnisse
  • Die Hemmwirkungen auf die Blutplättchen-Aggregation der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie sie nach der oben angegebenen Methode bestimmt wurden, sind in Tabelle 2 in Werten für die Konzentration (mM) für eine 50 %ige Hemmung angegeben.
  • Figure 00140001
  • Aus diesen Ergebnissen der oben angegebenen pharmakologischen Versuche kann ersehen werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen cGMP-PDE hem mende Aktivität, die Blutplättchen-Agglomeration hemmende Aktivität und den arteriellen Lungendruck senkende Aktivität aufweisen. Folglich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet als präventive und therapeutische Mittel für Krankheiten, bei denen eine cGMP-PDE hemmende Aktivität, die Blutplättchen-Agglomeration hemmende Aktivität und den arteriellen Lungendruck senkende Aktivität wirksam ist. Spezielle Beispiele für solche Krankheiten umfassen ischämische Herzerkrankungen, wie Angina pectoris, Herzinfarkt und chronisches und akutes Herzversagen; Lungenhochdruck, begleitet von Cor pulmonale und nicht davon begleitet; durch Traumata der Gefäßwand verursachte Thrombose, Arteriosklerose, Vaskulitis usw., durch Arteriosklerose und ähnliches verursachter Bluthochdruck, Störungen des Hirnkreislaufs, wie periphere Kreislaufstörungen und Hirninfarkt (Schlaganfall), Fehlfunktionen des Gehirns und allergische Erkrankungen, wie Bronchialasthma, atopische Dermatitis und allergische Rhinitis.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine höhere Wasserlöslichkeit als die bekannten Verbindungen mit ähnlichen Aktivitäten und Strukturen. Daher wandern sie bei oraler Verabreichung ausgezeichnet in den lebenden Körper, was einen Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen darstellt.
  • Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen weniger toxisch und sehr sicher und sind damit außerordentlich geeignet als Arzneimittel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral als therapeutische oder präventive Mittel für die oben angegebenen Krankheiten verabreicht werden. Die Dosis ist nicht speziell begrenzt, sondern variiert abhängig von dem Symptom, Alter, Geschlecht und der Arzneimittelempfindlichkeit des Patienten, der Methode, dem Zeitpunkt und dem Intervall der Verabreichung, den Eigenschaften und der Art der Zubereitung, der Art des Wirkstoffs usw.; die Dosis pro Erwachsenen und Tag liegt vorzugsweise bei etwa 0,1 bis 1000 mg, die auf einmal oder in einzelnen Anteilen verabreicht werden kann.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Hilfe üblicher Träger nach üblichen Verfahren in pharmazeutische Zubereitungen umgewandelt werden.
  • Genauer wird eine feste Zubereitung zur oralen Verabreichung nach der vorliegenden Erfindung hergestellt durch Zugabe eines Füllstoffs und, soweit erforderlich, eines Bindemittels, Zerfallmittels, Gleitmittels, Farbstoffs, Korrigens und/oder Antioxidans zu einem Wirkstoff und Formen des Gemisches zu einer Tablette, einem Dragee, Granulat, Pulver oder einer Kapsel.
  • Beispiele für den Füllstoff umfassen Lactose, Maisstärke, Saccharose, Glucose, Sorbitol, kristalline Cellulose und Siliciumdioxid.
  • Beispiele für das Bindemittel umfassen Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Methylcellulose, Gummi arabicum, Tragant, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethyl-cellulose, Calciumcitrat, Dextrin und Pectin; und Beispiele für das Gleitmittel umfassen Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Kieselsäure und gehärtete pflanzliche Öle.
  • Beispiele für den Farbstoff umfassen solche, die als pharmazeutische Zusätze zugelassen sind. Solche für das Korrigens umfassen Kakaopulver, Menthol, aromatische Pulver, Pfefferminzöl, Borneol, und pulverisierte Zimtrinde; und solche für das Antioxidans umfassen solche, die als pharmazeutische Zusätze zugelassen sind, wie Ascorbinsäure und α-Tocopherol. Natürlich können die Tabletten und die Körner, soweit erforderlich, in geeigneter Weise mit Zucker, Gelatine u.ä. überzogen werden.
  • Andererseits wird eine Injektionszubereitung nach der vorliegenden Erfindung hergestellt durch Zugabe eines pH-Modifiziermittels, Puffers, Suspendiermittels, löslichmachenden Mittels, Stabilisators, die Tonizität einstellenden Mittels, Antioxidans und/oder Konservierungsmittels zu einem Wirkstoff und Formen des Gemisches zu einer Injektionszubereitung zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Verabreichung nach einem üblichen Verfahren. Soweit erforderlich kann die Injektionszubereitung gefriergetrocknet werden.
  • Beispiele für das Suspendiermittel umfassen Methylcellulose, Polysorbat 80, Hydroxyethyl-cellulose, Gummi arabicum, Tragantpulver, Natrium-carboxymethylcellulosse und Polyoxyethylen-sorbitan-monolaurat.
  • Ferner umfassen Beispiele für das löslichmachende Mittel Polyoxyethylen gehärtetes Rizinusöl, Polysorbat 80, Nicotinamid und Polyoxyethylen-sorbitan-monolaurat. Ferner umfassen Beispiele für den Stabilisator Natriumsulfit, Natriummetasulfit und Ether; und solche für das Konservierungsmittel umfassen Methyl-p-hydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure, Phenol, Kresol und Chlorkresol.
  • Beispiele
  • Es werden jetzt Beispiele beschrieben, um das Verstehen der vorliegenden Erfindung zu erleichtern, obwohl nicht gesagt zu werden braucht, dass die vorliegende Erfindung nicht darauf beschränkt ist. Vor diesen Beispielen sind Herstellungsbeispiele für Ausgangsverbindungen angegeben. Der Bequemlichkeit halber sind einige erfin dungsgemäße Verbindungen als Herstellungsbeispiele angegeben, was die vorliegende Erfindung nicht einschränkt.
  • Herstellungsbeispiel 1 4-Cyanophthalimid
    Figure 00170001
  • 4-Aminophthalimid (40,0 g) wurde in 300 ml Wasser suspendiert und anschließend wurden 57 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Die erhalten Suspension wurde unter Eiskühlung gerührt. Eine Lösung von 20,6 g Natriumnitrit in 69 ml Wasser wurde zu der oben angegebenen Suspension bei einer Temperatur der Masse von 5°C oder darunter zugetropft.
  • Das erhaltene Gemisch wurde auf –20°C gekühlt und anschließend wurden 300 ml Toluol zugegeben. Das entstandene Gemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonat unter heftigem Rühren auf pH 7 eingestellt zur Bildung eines Diazoniumsalzes.
  • Getrennt wurde eine Lösung von 105,7 g Kaliumcyanid in 206 ml Wasser zu einer Suspension von 63,4 g Kupfer(I)chlorid in 250 ml Wasser zugetropft, während die Suspension unter Eiskühlung heftig gerührt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde unter Eiskühlung eine weitere Stunde gerührt und anschließend wurden 500 ml Ethylacetat zugegeben. Das oben hergestellte Diazoniumsalz wurde in einzelnen Anteilen zu dem erhaltenen Gemisch zugegeben und das so erhaltene Gemisch wurde eine Stunde unter Eiskühlung gerührt.
  • Das erhaltene Gemisch wurde durch Celite filtriert, um unlösliche Anteile zu entfernen, und das Celite wurde mit einem Ethylacetat/Tetrahydrofuran-Gemisch gewaschen. Die Filtrate wurden zusammen stehen gelassen, um eine flüssig/flüssig-Trennung zu erreichen. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, verdünnter Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Die Titelverbindung (41 g) wurde als rötlich-brauner Feststoff erhalten.
    • Fp.: 237,0 – 238,0°C.
    • Masse: 173 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,00 (1H, dd, J=7,5, 1,0Hz), 8,29 (1H, dd, J=7,5, 1,5Hz), 8,36 (1H, dd, J=1,5, 1,0Hz), 11,73 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 2 6-Cyano-2.3-dihydro-1,4-phthalazindion
    Figure 00180001
  • 4-Cyanophthalimid (80 g) wurde in 1000 ml Ethanol suspendiert und anschließend wurden 25 ml Hydrazin-monohydrat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das erhaltene Gemisch wurde im Vakuum auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt und anschließend wurden 1000 ml Wasser zugegeben.. Das erhaltene Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, um Kristalle auszufällen, die durch Filtration gewonnen wurden und 71 g der Titelverbindung als braunes Pulver ergaben.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,19 (1H, brs), 8,27 (1H, dd, J=8,0, 1,0Hz), 8,48 (1H, brs), 11,39 (2H, brs)
  • Herstellungbeispiel 3 6-Cyano-1,4-dichlorphthalazin
    Figure 00180002
  • 6-Cyano-2,3-dihydro-1,4-phthalazindion (69 g) wurde in 400 ml Phosphoroxychlorid suspendiert und anschließend wurden 75 ml Diisopropylethylamin zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 40 min unter Rückfluss erhitzt.
  • Überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die erhalten Lösung wurde auf Eis/Wasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde durch Celite filtriert, um unlösliche Anteile zu entfernen, und das Celite wurde mit Methylenchlorid gewaschen. Die Filtrate wurden zusammen mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, verdünnter Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Silicagel filtriert. Die Filtrate wurden im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die Titelverbindung (66 g) wurde als blass gelblich/orangener Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,24 (1H, dd, J=8,5, 1,5Hz), 8,47 (1H, dd, J=8,5, 1,0Hz), 8,68 (1H, dd, J=1,5, 1,0Hz),
  • Herstellungbeispiel 4 4-Carbamoylphthalimid
    Figure 00190001
  • Eine Lösung von 21,1 g (0,10 mol) Trimellitoyl-chlorid in 25 ml Aceton wurde zu 200 ml 29 %igem wässrigen Ammoniak zugetropft, während der wässrige Ammoniak unter Eiskühlung gerührt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde als solches 1 h gerührt, im Vakuum entlüftet und unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die so ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit heißer Luft getrocknet unter Bildung 18,5 g eines Gemisches aus 2,4-Dicarbamoyl-benzoesäure und 2,5-Dicarbamoyl-benzoesäure als weiße Kristalle (Ausbeute 89 %).
  • Dieses Gemisch (16,0 g, 0,077 mol) wurde in 80 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon suspendiert. Die erhaltene Suspension wurde unter Erhitzen auf 150°C 3 h gerührt und durch Stehenlassen abgekühlt und anschließend wurden 200 ml Wasser zugegeben. Die so ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit heißer Luft getrocknet. Die Titelverbindung (13,3 g) wurde als hellbraune Kristall erhalten (Ausbeute 91 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,70 (1H, brs), 7,90 (1H, dd, J=7,2, 1,2Hz), 8,28–8,31 (2H, m), 8,32 (1H, br s), 11,48 (1H, br s).
  • Herstellungbeispiel 5 6-Carbamoyl-2,3-dihydro-1,4-phthalazindion
    Figure 00190002
  • 4-Carbamoylphthalimid (2,00 g, 0,011 mol) wurde in 12 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon suspendiert und anschließend wurden 0,8 ml Hydrazin-hydrat zugetropft.
  • Das erhaltene Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurden 5,5 ml 3N Salzsäure und 50 ml Wasser zugegeben. Die so ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit heißer Luft getrocknet. Die Titelverbindung (2,0 g) wurde als hellbraune Kristall erhalten (Ausbeute 94 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,68 (1H, br s), 8,12 (1H, br d, J=8,4Hz), 8,32 (1H, dd, J=8,4, 1,6Hz), 8,39 (1H, br s), 8,59 (1H, br s), 11,69 (2H, br s).
  • Herstellungsbeispiel 6 6-Cyano-1,4-dichlor-phthalazin
    Figure 00200001
  • 6-Carbamoyl-2,3-dihydro-1,4-phalazindion (1,00 g, 0,0049 mol) wurde in einem Gemisch, umfassend 20 ml Phosphoroxychlorid und 20 ml Thionylchlorid, suspendiert.
  • Die erhaltene Suspension wurde einen ganzen Tag und eine Nacht unter Rückfluss erhitzt und im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und anschließend mit Wasser gewaschen.
  • Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt unter Bildung von 0,76 g der Titelverbindung als hellbraune Kristalle (Ausbeute 70 %).
  • Herstellungsbeispiel 7 1,4,6-Trichlorphthalazin
    Figure 00200002
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 aus 6-Cyano-2,3-dihydro-1,4-phthalazindion hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,01 (1H, dd, J=9,0, 2,0Hz), 8,29 (1H, d, J=9,0Hz), 8,31 (1H, d, J=2,0Hz).
  • Herstellungsbeispiel 8 1,4-Dichlor-6-nitrophthalazin
    Figure 00210001
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 aus 2,3-Dihydro-6-nitro-1,4-phthalazindion hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,02 (1H, dd, J=9,0, 0,5Hz), 8,83 (1H, dd, J=9,0, 2,0Hz), 9,20 (1H, dd, J=2,0, 0,5Hz).
  • Beispiel 1 1-Chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-phthalazin
    Figure 00210002
  • 6-Cyano-1,4-dichlorphthalazin (66,2 g), hergestellt in Herstellungsbeispiel 3, und 3-Chlor-4-methoxybenzylamin (92 g) wurden in 1200 ml Tetrahydrofuran suspendiert und anschließend wurden 250 ml Triethylamin zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 6 h unter Rückfluss erhitzt.
  • Die so ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie [Lösungsmittel: ToluoI/Tetrahydrofuran (10:1)] gereinigt unter Bildung eines weniger polaren Produktes. Die Titelverbindung (59 g) wurde als blassgelbe Kristalle erhalten.
    • Fp.: 213,0–214,5°C
    • Masse: 359 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,87 (3H, s), 4,78 (2H, d, J=5,0Hz), 5,75 (1H, t, J=5,0Hz), 6,87 (1H, d, J=8,5Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,43 (1H, d, J=2,0Hz), 8,05 (1H, dd, J=8,5, 1,5Hz), 8,24 (1H, dd, J=1,5, 1,0Hz), 8,29 (1H, dd, J=8,5, 0,5Hz).
  • Beispiel 2 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1-(4-hydroxypiperidino)phthalazin
    Figure 00220001
  • 1-Chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-phthalazin (10,0 g), hergestellt in Beispiel 1, wurde in 50 ml N-Methyl-2-pyrrrolidinon gelöst und anschließend wurden 43,32 g 4-Hydroxypyridin und 10 ml Diisopropylethylamin zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 8 h auf 170°C erhitzt.
  • Zu dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde dreimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie [Lösungsmittel: Methylenchlorid/Ethanol (30:1)] gereinigt unter Bildung von 10,1 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle.
    • Fp.: 172,0–173,5°C
    • Masse: 424 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,70 (1H, br s), 1,80–1,90 (2H, m), 2,07–2,15 (2H, m), 3,05–3,15 (2H, m), 3,50–3,60 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,90–4,00 (1H, m), 4,74 (2H, d, J=5,0Hz), 5,41 (1H, t, J=5,0Hz), 6,87 (1H, d, J=8,5Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,42 (1H, d, J=2,0Hz), 7,95 (1H, dd, J=8,5, 1,5Hz), 8,12 (1H, d, J=8,5Hz). 8,21 (1H, s).
  • Beispiel 3 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1-(4-hydroxypiperidino)phthalazin-hydrochlorid
    Figure 00230001
  • 1-Chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyanophthalazin (10,0 g), hergestellt in Beispiel 1, wurde in 50 ml N-Methyl-2-piperidon gelöst und anschließend wurden 43,32 g 4-Hydroxyppiperidin und 10 ml Diisopropylethylamin zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 8 h auf 170°C erhitzt.
  • Zu dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde dreimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie [Lösungsmittel: Methylenchlorid/Ethanol (30:1)] gereinigt unter Bildung von 10,1 g 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1-(4-hydroxypiperidino)phthalazin als gelbe Kristalle. Dieses Produkt (10,8 g) wurde in einem Gemisch, enthaltend 60 ml Ethanol und 30 ml Wasser, suspendiert und anschließend wurden 30 ml wässrige 1N Salzsäure zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde durch Erwärmen gelöst und bei Raumtemperatur stehen gelassen.
  • Die so ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit heißer Luft von 80°C über Nacht getrocknet unter Bildung von 3,37 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle.
    • Fp.: 217–227°C (Zers.)
    • Masse: 424 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,61–1,70 (2H, m), 1,90–1,97 (2H, m), 2,97–3,04 (2H, m), 3,37–3,48 (2H, m), 3,70–3,79 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,70 (2H, d, J=5,5Hz), 7,15 (1H, d, J=8,5Hz), 7,44 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,59 (1H, d, J=2,0Hz), 8,23 (1H, d, J=8,5Hz), 8,45 (1H, d, J=8,5Hz), 9,33 (1H, s), 10,10 (1H, br s). 14,00 (1H, br s).
  • Beispiel 4 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1-[4-oxo-1,4-dihydropyrid-1-yl]phthalazin
    Figure 00240001
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt.
    • Fp.: 218–219°C
    • Masse: 418 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,83 (3H, s), 4,67 (2H, d, J=5,6Hz), 7,11 (1H, d, J=8,4Hz), 7,27 (2H, dd, J=1,6, 4,6Hz), 7,36 (1H, dd, J=8,4, 2,0Hz), 7,48 (1H, d, J=2,0Hz(8,18–8,24 (2H, m), 8,31 (1H, dd, J=8,4, 1,2Hz), 8,56 (2H, dd, J=1,6, 4,4Hz), 9,02 (1H, d, J=1,2Hz).
  • Beispiel 5 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1-[4-(hydroxymethyl)piperidino]phthalazin-hydrochlorid
    Figure 00240002
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 hergestellt.
    • Masse: 438 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,40–1,50 (2H, m), 1,61 (1H, bs), 1,78–1,84, (2H, m), 2,82–2,91 (2H, m), 3,33 (2H, d, J=6,1Hz), 3,52–3,62 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,71 (2H, d, J=5,0Hz), 7,14 (1H, d, J=8,4Hz), 7,45 (1H, dd, J=8,4, 2,4Hz), 7,61 (1H, d, J=2,4Hz), 8,21 (1H, d, J=8,8Hz), 8,46 (1H, d, J=8,8Hz), 9,42 (1H, s).
  • Beispiel 6 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1-(3-hydroxypropyl)aminophthalazin
    Figure 00250001
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt.
    • Fp.: 132–135°C
    • Masse: 398 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,91–1,98 (2H, m), 3,40 (1H, br s), 3,71–3,76, (1H, m), 3,80 (2H, t, J=5,6Hz), 3,81 (2H, t, 5,6 Hz), 3,91 (3H, s), 4,68 (2H, d, J=6,4Hz), 5,30–5,34 (1H, t, J=6,4Hz), 6,92 (1H, d, J=8,4Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,4, 2,4Hz), 7,46 (1H, d, J=2,4Hz), 7,85 (1H, d, J=8,8Hz), 7,95 (1H, dd, J=8,8, 1,6Hz), 8,10 (1H, d, J=1,5Hz).
  • Beispiel 7 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-[4-(2-hydroxyethyl)piperidino]phthalazin-hydrohlorid
    Figure 00250002
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 hergestellt.
    • Fp.: 230°C (Zers.).
    • Masse: 452 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,39–1,53 (4H, m), 1,65, (1H, m), 1,82, (2H, m), 2,87, (2H, m), 3,50 (2H, t, J=6,8Hz), 3,56, (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,74 (2H, d, J=5,3Hz), 7,15 (1H, d, J=8,6Hz), 7,49 (1H, dd, J=8,6, 2,0Hz), 7,63 (1H, d, J=2,0Hz), 8,28 (1H, d, J=8,6Hz), 8,47 (1H, dd, J=8,6, 1,5Hz), 9,53 (1H, br s).
  • Beispiel 8 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1-(4-hydroxy-2-methylpiperidino)phthalazin-hydrochlorid
    Figure 00260001
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 hergestellt.
    • Fp.: 230–240°C (Zers.).
    • Masse: 438 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,22 (3H, s), 1,61–1,71 (2H, m), 1,73–1,84 (2H, m), 3,18–3,33 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,76 (2H, d, J=5,1Hz), 7,15 (1H, d, J=8,6Hz), 7,51 (1H, dd, J=8,6, 2,0Hz), 7,66 (1H, d, J=2,0Hz), 8,23 (1H, d, J=8,4Hz), 8,46 (1H, dd, J=8,4, 1,0Hz), 9,63 (1H, s).
  • Beispiel 9 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1-(3-hydroxypiperidino)phthalazin-hydrochlorid
    Figure 00260002
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 hergestellt.
    • Fp.: 189–199°C
    • Masse: 424 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,45 (1H, m), 1,71 (1H, m), 1,84–1,97 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,98 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,76 (2H, d, J=5,7Hz), 7,16 (1H, d, J=8,6Hz), 7,51 (1H, dd, J=8,6, 2,0Hz), 7,66 (1H, d, J=2,0Hz), 8,31 (1H, d, J=8,4Hz), 8,49 (1H, dd, J=8,4, 1,3Hz), 9,61 (1H, s).
  • Beispiel 10 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1-(2-pyridylmethyl)aminophthalazin-dihydrochlorid
    Figure 00270001
  • Die Titelverbindung auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 hergestellt.
    • Fp.: 188–190°C
    • Masse: 431 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3,83 (3H, s), 4,62 (2H, s), 5,05 (2H, s), 7,08 (1H, d, J=8,5Hz), 7,35 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,47 (1H, d, J=2,0Hz), 7,98 (1H, ddd, J=8,0, 6,0, 1,5Hz), 8,16 (1H, d, J=8,0Hz), 8,48 (1H, dd, J=8,5, 1,5Hz), 8,57 (1H, ddd, J=8,0, 8,0, 1,5Hz), 8,62 (1H, d, J=8,5Hz), 8,76–8,78 (1H, m), 9,06 (1H, d, J=1,5Hz).
  • Beispiel 11 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1-(4-pyridylmethyl)aminophthalazin-dihydrochlorid
    Figure 00270002
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 hergestellt.
    • Fp.: 212–214°C
    • Masse: 431 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3,88 (3H, s), 4,61 (2H, s), 4,97 (2H, s), 7,08 (1H, d, J=8,5Hz), 7,34 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,47 (1H, d, J=2,0Hz), 8,11–8,14 (2H, m), 8,48 (1H, dd, J=8,5, 1,5Hz), 8,61 (1H, d, J=8,5Hz), 8,77–8,79 (2H, m), 9,04 (1H, d, J=1,5Hz).
  • Beispiel 12 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1-(3-pyridylmethyl)aminophthalazin-dihydrochlorid
    Figure 00270003
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 hergestellt.
    • Fp.: 195,0–196,5°C
    • Masse: 431 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,84 (3H, s), 4,59–4,63 (2H, m), 4,78–4,82 (2H, m), 7,12 (1H, d, J=8,5Hz), 7,40 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,55 (1H, d, J=2,0Hz), 7,92 (1H, dd, J=8,0, 5,5Hz), 8,46–8,52 (1H, m), 8,58 (1H, dd, J=8,5, 1,5Hz), 8,77 (1H, d, J=5,5Hz), 8,82–8,92 (1H, m), 8,93 (1H, d, J=1,5Hz), 9,36–9,42 (1H, m).
  • Beispiel 13 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1-[N-(3-hydroxypropyl)-N-methylamino]phthalazin
    Figure 00280001
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt.
    • Fp.: amorph
    • Masse: 412 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,72–1,79 (1H, m), 2,83 (3H, s), 3,14–3,22 (2H, m), 3,41–3,48 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,45 (1H, t, J=4,8Hz), 4,64 (2H, d, J=5,6Hz), 7,10 (1H, d, J=8,0Hz), 7,36 (1H, dd, J=8,2Hz), 7,46 (1H, d, J=2Hz), 7,85 (1H, t, J=5,6Hz), 8,13-8,22 (2H, m), 8,88 (1H, d, J=1,2Hz).
  • Beispiel 14 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1-[4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl]phthalazin-dihydrochlorid
    Figure 00280002
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 32 hergestellt.
    • Fp.: 205–215°C (Zers.)
    • Masse: 486 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3,59 (4H, m), 3,90 (3H, s), 4,01 (4H, m), 4,74 (2H, s), 4,07 (1H, m), 7,12 (1H, d, J=8,6Hz), 7,41 (1H, dd, J=8,6, 2,4Hz), 7,50 (1H, d, J=9,2Hz), 7,54 (1H, d, J=2,4Hz), 8,02 (1H, m), 8,11 (1H, m), 8,44 (1H, dd, J=8,4, 1,6Hz), 8,49 (1H, dd, J=8,4, 0,8Hz), 9,09 (1H, dd, J=1,6, 0,8Hz).
  • Beispiel 15 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1-yl]phthalazin-dihydrochlorid
    Figure 00290001
  • Die Titelverbindung auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 hergestellt.
    • Fp.: 205–209°C (Zers.)
    • Masse: 487 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3,52 (4H, m), 3,90 (3H, s), 4,17 (4H, m), 4,73 (2H, s), 6,94 (1H, t, J=4,8Hz), 7,12 (1H, d, J=8,4Hz), 7,41 (1H, dd, J=8,4, 2,4Hz), 7,54 (1H, d, J=2,4Hz), 8,43 (1H, dd, J=8,4, 1,6Hz), 8,49 (1H, dd, J=8,4, 0,6Hz), 8,57 (2H, d, J=4,8Hz), 9,08 (1H, dd, J=1,6, 0,6Hz).
  • Beispiel 16 1-(4-Carbamoylpiperidino)-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyanophthalazin
    Figure 00290002
  • Die Titelverbindung auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt.
    • Fp.: 228–230°C (Zers.)
    • Masse: 451 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,80–1,95 (4H, m), 2,30 (1H, m), 2,82 (2H, m), 3,44 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,64 (2H, d, J=5,8Hz), 6,80 (1H, br s), 7,10 (1H, d, J=8,4Hz), 7,32 (1H, br s), 7,35 (1H, dd, J=8,4, 2,0Hz), 7,46 (1H, d, J=2,0Hz), 7,91 (1H, t, J=5,8Hz), 8,08 (1H, d, J=8,8Hz). 8,20 (1H, dd, J=8,8, 1,2Hz), 8,89 (1H, d, J=1,2Hz).
  • Beispiel 17 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]phthalazin-dihydrochlorid
    Figure 00300001
  • 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]phthalazin (12,0 g, 26,5 mmol), das auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt worden war, wurde in 600 ml Aceton suspendiert und anschließend wurden 60 ml 1N Salzsäure zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, um Kristalle auszufällen, die abfiltriert und 6 h bei 90°C getrocknet wurden unter Bildung von 13,6 g der Titelverbindung als blassgelbes Pulver.
    • Fp.: 185–189°C
    • Masse: 453 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,25–3,31 (2H, m), 3,37–3,52 (5H, m), 3,60–3,70 (4H, m), 3,85 (3H, s), 3,86 (2H, br t, J=5,7Hz), 4,82 (2H, d, J=5,7Hz), 7,16 (1H, d, J=8,8Hz), 7,53 (1H, dd, J=8,8, 2,0Hz), 7,67 (1H, d, J=2,0Hz), 8,33 (1H, d, J=8,4Hz), 8,65 (1H, dd, J=8,4, 1,1 Hz), 9,67 (1H, s) 11,14 (br, 1H).
  • Beispiel 18 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1-(4-oxypiperidino)phthalazin-hydrochlorid
    Figure 00310001
  • 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1-(4,4-ethylendioxypiperidino)phthalazin (565 mg, 1,21 mmol) das auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt worden war, wurde in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. die erhaltene Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengegeben, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Das rohe Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie [Ethylacetat/Hexan (3:1)] gereinigt unter Bildung von 565 mg eines blass-gelben Feststoffs. Dieser Feststoff wurde aus 50 %igem wässrigen Ethanol umkristallisiert unter Bildung von 423 mg (1,00 mmol). 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1-(4-oxypiperidino)phthalazin. Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise, wie sie in Beispiel 3 zur Bildung des Hydrochlorids angewandt wurde, in das Hydrochlorid umgewandelt.
    • Masse: 453 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,62–2,68 (4H, m), 3,55–3,61 (4H, m), 4,77 (2H, d, J=5,5Hz), 7,15 (1H, d, J=8,5Hz), 7,49 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,64 (1H, d, J=2,0Hz), 8,40 (1H, d, J=8,5Hz), 8,50 (1H, dd, J=8,5, 1,5Hz), 9,55 (1H, d, J=1,5HZ).
  • Beispiel 19 1-(4-Carboxypiperidino)-4-(3-chlor-4-methoxybenzyΠamino-6-cyanophthalazin-hydrochlorid
    Figure 00310002
  • 1-Chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyanophthalazin, (2 g), das in Beispiel 1 hergestellt worden ist, und tert.-Butyl-isonipecotat (2 g) wurden in 20 ml N-Methyl-2-pyrrolidon gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 5 h auf 170°C erhitzt und abgekühlt und anschließend wurde Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen und mit Toluol/Tetrahydrofuran (10:1) eluiert unter Bildung von 1,6 g 1-(4-tert.-Butoxycarbonyl-piperidino)-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyanophthalazin.
  • 1-(4-tert.-Butoxycarbonyl-piperidino)-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyanophthalazin (1,2 g) wurde 20 h bei Raumtemperatur in 20 ml Ameisensäure gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen und mit Dichlormethan/Methanol (10:1) eluiert unter Bildung von 1,05 g der Titelverbindung
    • Fp.: >270°C
    • Masse: 452 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,88–1,93 (2H, m), 1,96–2,03 (2H, m), 2,50–2,59 (1H, m), 2,92–3,01 (2H, m), 3,50–0,58 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,74 (2H, d, J=5,2Hz), 7,16 (1H, d, J=8,4Hz), 7,48 (1H, dd, J=8,4, 2,4Hz), 7,63 (1H, d, J=2,4Hz), 8,26 (1H, d, J=8,4Hz), 8,46 (1H, dd, J=8,4, 1,2Hz), 9,49 (1H, d, J=1,2Hz).
  • Beispiel 20 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1(2H)-phthalazinon
    Figure 00320001
  • 1-Chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyanophthalazin, (1 g), das in Beispiel 1 hergestellt worden war, wurde in 10 ml N-Methyl-2-piperidon gelöst und anschließend wurden 0,26 ml Essigsäure und 2,1 ml Diisopropylethylamin zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 7 h bei 170°C gerührt und anschließend wurden 100 ml Wasser zugegeben. Die so ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert.
  • Die Kristalle wurden aus Ethanol/Wasser umkristallisiert unter Bildung von 0,6 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle.
    • Fp.: 292,5–294°C
    • Masse: 341 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,81 (3H, s), 4,36 (2H, d, J=5,5Hz), 7,07 (1H, d, J=8,5Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,30 (1H, t, J=5,5Hz), 7,41 (1H, d, J=2,0Hz), 8,19 (1H, dd, J=8,0, 1,0Hz), 8,32 (1H, d, J=8,0Hz), 8,73 (1H, d, J=1,0Hz), 11,86 (1H, s).
  • Beispiel 21 2-tert.-Butoxycarbonylmethyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1(2H)-phthalazinon
    Figure 00330001
  • 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1(2H)-phthalazinon (0,20 g), das in Beispiel 20 hergestellt worden war, wurde in 5 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon gelöst und anschließend wurden 0,14 g tert.-Butyl-bromacetat und 0,24 g Kaliumcarbonat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 4 h bei 80°C gerührt und in Wasser gegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit.
  • Die Titelverbindung (0,41 g) wurde als gelbe Kristalle erhalten.
    • Fp.: 173,5–175°C
    • Masse: 454 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,49 (9H, s), 3,90 (3H, s), 4,37 (2H, d, J=5,0Hz), 4,91 (2H, d, J=5,0Hz), 6,90 (1H, d, J=8,5Hz), 7,25 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,42 (1H, d, J=2,0Hz), 7,93 (1H, dd, J=8,0, 1,5Hz), 8,00 (1H, d, J=1,5Hz), 8,53 (1H, d, J=8,0Hz).
  • Beispiel 22 2-Carboxymethyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1(2H)-phthalazinon
    Figure 00330002
  • Trifluoressigsäure (5 ml) wurde zu 0,41 g des in Beispiel 21 hergestellten tert.-Butyl-esters zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und durch Vakuumdestillation von der Trifluoressigsäure befreit. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol/Wasser umkristallisiert unter Bildung von 0,06 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhalten.
    • Fp.: 173–175°C
    • Masse: 399 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,81 (3H, s), 4,34 (2H, d, J=5,5Hz), 4,62 (2H, s), 7,06 (1H, d, J=8,5Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,43 (1H, t, J=5,5Hz), 7,45 (1H, d, J=2,0Hz), 8,22 (1H, dd, J=8,0, 1,0Hz), 8,34 (1H, d, J=8,0Hz), 8,74 (1H, d, J=1,0Hz), 12,95 (1H, br s).
  • Beispiel 23 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-2-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl]-1(2H)-phthalazinon
    Figure 00340001
  • 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-1(2H)-phthalazinon (0,20 g), das in Beispiel 20 hergestellt worden war, wurde in 5 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon gelöst und anschließend wurden 0,24 g 3-Brompropyl-tetrahydropyranyl-ether und 0,24 g Kaliumcarbonat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 4 h bei 50°C gerührt und in Wasser gegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie [Lösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat (1:1)] gereinigt unter Bildung von 0,20 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44–1,83 (6H, m), 2,08–2,17 (2H, m), 3,45–3,51 (2H, m), 3,81–3,87 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,17–4,30, (2H, m), 4,46 (2H, d, J=5,5Hz), 4,57–4,59 (1H, m), 5,02 (1H, t, J=5,5Hz), 6,90 (1H, d, J=8,5Hz), 7,28 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,44 (1H, d, J=2,0Hz), 7,93 (1H, dd, J=8,0, 1,5Hz), 8,06 (1H, dd, J=1,5, 1,0Hz), 8,55 (1H, dd, J=8,0, 0,5Hz).
  • Beispiel 24 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-2-(3-hydroxypropyl)-1(2H)-phthalazinon
    Figure 00350001
  • Methanol (20 ml) und 1N Salzsäure (2 ml) wurden zu dem in Beispie 23 hergestellten 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-cyano-2-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl]-1(2H)-phthalazinon (0,20 g) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol/Wasser umkristallisiert unter Bildung von 0,14 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle.
    • Fp.: 191,5–193,0°C
    • Masse: 399 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,79 (2H, quint, J=6,0Hz), 3,40 (2H, q, J=6,0Hz), 3,81 (3H, s), 3,99 (2H, t, J=6,0Hz), 4,36 (2H, d, J=5,5Hz), 7,07 (1H, d, J=8,5Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,45 (1H, t, J=5,0Hz), 7,46 (1H, d, J=2,0Hz), 8,19 (1H, dd, J=8,0, 1,5Hz), 8,34 (1H, d, J=8,0Hz), 8,71 (1H, d, J=1,5Hz).
  • Beispiel 25 6-Cyano-1-(4-hydroxypiperidino)-4-(3,4-methylendioxybenzyl)amino-phthalazin-hydrochlorid
    Figure 00350002
  • Die Titelverbindung wurde aus dem in ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 hergestellten 1-Chlor-6-cyano-4-(3,4-methylendioxybenzyl)amino-phthalazin auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 hergestellt.
    • Masse: 404 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,52–1,70 (2H, m), 1,86–1,95 (2H, m), 2,94–3,02 (2H, m), 3,38–3,46 (2H, m), 3,69–3,75 (1H, m), 4,73 (2H, d, J=5,0Hz), 6,87 (1H, d, J=8,0Hz), 7,04 (1H, dd; J=8, 1,6Hz), 7,16 (1H, d, J=1,6Hz), 8,19 (1H, d, J=8,4Hz), 8,44 (1H, d, J=8,4Hz), 9,69 (1H, s).
  • Beispiel 26 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-1,7-dichlorphthalazin
    Figure 00360001
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Herstellungsbeispiel 7 hergestellten 1,4,6-Trichlorphthalazin auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
    • Fp.: 197–198,5°C
    • Masse: 368 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,89 (3H, s), 4,78 (2H, d, J=5,5Hz), 5,32 (1H, t, J=5,5Hz), 6,89 (1H, d, J=8,5Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,45 (1H, d, J=2,0Hz), 7,77 (1H, d, J=2,0Hz), 7,82 ((1H, dd, J=9,0, 2,0Hz), 8,15 (1H, d, J=9,0Hz):
  • Beispiel 27 6-Chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-1-(3-hydroxypyrrolidino)phthalazin
    Figure 00360002
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus dem in Beispiel 26 hergestellten 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-1,6-dichlorphthalazin hergestellt.
    • Fp.: 191–193°C
    • Masse: 419 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,01–2,08 (1H m), 2,14–2,24 (1H m), 3,56–3,64 (1H m), 3,73 (1H, dt, J=14, 4Hz), 3,82 (1H, dd, J=6, 16Hz), 3,88 (3H, s), 3,94 (1H, dt, J=14, 16Hz), 4,58–4,62 (1H m), 4,69 (2H, d, J=6Hz), 4,84–4,90 (1H br s), 6,89 (1H, d, J=8,4Hz), 7,31 (1H, dd, J=2,2, 8,4Hz), 7,45 (1H, d, J=2,2Hz), 7,68 (1H, dd, J=2,0, 8,8Hz), 7,72 (1H, d, J=2,0Hz), 8,10 (1H, d, J=8,8Hz):
  • Beispiel 28 (R)-6-Chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-1-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidino]phthalazin-hydrochlorid
    Figure 00370001
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung aus dem in Beispiel 26 hergestellten 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-1,6-dichlorphthalazin hergestellt.
    • Fp.: 163–165°C
    • Masse: 433 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,80–1,95 (1H m), 1,95–2,04 (1H m), 2,15–2,24 (1H m), 3,42–3,48 (1H m), 3,75 (1H, dd, J=16, 8Hz), 3,86 (1H, dd, J=6, 16Hz), 3,90 (3H, s), 3,90–3,97 (1H m), 4,70 (2H, d, J=6Hz), 4,70–4,77 (1H m), 4,83 (1H br, t, J=6Hz), 6,91 (1H, d, J=8,4Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,4, 2,2Hz), 7,45 (1H, d, J=2,2Hz), 7,69 (1H, dd, J=8,4, 2,0Hz), 7,72 (1H, d, J=2,0Hz), 8,08 (1H, d, J=2,0Hz),
  • Beispiel 29 6-Chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-1-(imidazol-1-yl)phthalazin
    Figure 00370002
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus dem in Beispiel 26 hergestellten 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-1,6-dichlorphthalazin hergestellt.
    • Fp.: 221–222,5°C
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:3,91 (3H, s), 4,86 (2H, d, J=5,5Hz), 5,56 (1H, t, J=5,5Hz), 6,93 (1H, d, J=8,5Hz), 7,31(1H, br s), 7,36 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,41–7,42 (1H m), 7,48 (1H, d, J=2,0Hz), 7,67 (1H, d, J=9,0Hz), 7,81 (1H, dd, J=9,0, 2,0Hz), 7,99 (1H, br s).
  • Beispiel 30 6-Chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-1-(4-hydroxypiperidino)phthalazin-hydrochlorid
    Figure 00380001
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung aus dem in Beispiel 26 hergestellten 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-1,6-dichlorphthalazin hergestellt.
    • Fp.: 229–232°C (Zers.)
    • Masse: 433 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,60–1,70 (2H, m), 1,86–1,96 (2H, m), 2,95–3,06 (2H, m), 3,38–3,48 (2H, m), 3,69–3,78 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,86 (2H, d, J=4,6Hz), 7,13 (1H, d, J=8,8Hz), 7,43 (1H, d, J=8,8Hz), 7,58 (1H, s), 8,08–8,15 (2H, m), 9,01 (1H, s):
  • Beispiel 31 6-Chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-1-morpholinophthalazin-hydrochlorid
    Figure 00380002
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung aus dem in Beispiel 26 hergestellten 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-1,6-dichlorphthalazin hergestellt.
    • Fp.: 255–261 °C
    • Masse: 419 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,20–3,23 (4H, m), 3,82–3,96 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,74 (2H, d, J=6,0Hz), 7,15 (1H, d, J=8,8Hz), 7,48 (1H, dd, J=8,8, 2,0Hz), 7,63 (1H, d, J=2,0Hz), 8,13 (1H, dd, J=8,8, 2,0Hz), 8,21 (1H, d, J=8,8Hz), 9,16 (1H, d, J=2,0Hz), 10,50 (1H, br t), 13,97 (1H, br s).
  • Beispiel 32 6-Chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-1-(3-hydroxypropyl)aminophthalazin
    Figure 00390001
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus dem in Beispiel 26 hergestellten 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-1,6-dichlorphthalazin hergestellt.
    • Fp.: 131–138°C
    • Masse: 407 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1,83–1,94 (2H, m), 3,75 (2H, t, J=5,4Hz), 3,80 (2H, t, J=5,4Hz), 3,90 (3H, s), 4,59 (1H, br t, J=4,8Hz), 4,66 (2H, d, J=4,8Hz), 5,14 (1H, br t), 6,91 (1H, d, J=8,4Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,4, 2,4Hz), 7,45 (1H, d, J=2,4Hz), 7,96 (2H, s), 7,72 (1H, d, J=1,6Hz)
  • Beispiel 33 6-Chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-1-[4-(hydroxymethyl)piperidino]phthalazin
    Figure 00390002
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus dem in Beispiel 26 hergestellten 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-1,6-dichlorphthalazin hergestellt.
    • Fp.: 128–131 °C
    • Masse: 447 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1,48–1,63 (3H, m), 1,76 (1H, m), 1,92 (2H, m), 3,01 (2H, dt, J=12,3, 2,0Hz), 3,59–3,67 (4H, m), 3,89 (3H, s), 4,74 (2H, d, J=5,1Hz), 6,89 (1H, d, J=8,4Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,4, 2,2Hz), 7,45 (1H, d, J=2,2Hz), 7,70 (1H, dd, J=8,6, 1,8Hz), 7,73 (1H, d, J=1,8Hz), 7,99 (1H, d, J=8,6Hz).
  • Beispiel 34 6-Chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-1-[4-(2-hydroxyethyl)piperidinolphthalazin
    Figure 00400001
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus dem in Beispiel 26 hergestellten 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-1,6-dichlorphthalazin hergestellt.:
    • Fp.: 153–155°C
    • Masse: 461 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1,41 (1H, brs), 1,54 (2H, m), 1,60–1,76 (3H, m), 1,88 (2H, m), 2,98 (2H, dt, J=12,5, 1,8Hz), 3,59 (2H, m), 3,78 (2H, br t, J=6,2Hz), 3,89 (3H, s), 4,74 (2H, d, J=5,3Hz), 5,00 (1H, br t, J=5,3Hz), 6,89 (1H, d, J=8,4Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,4, 2,2Hz), 7,45 (1H, d, J=2,2Hz), 7,69 (1H, dd, J=8,8, 2,0Hz), 7,73 (1H, d, J=2,2Hz), 7,98 (1H, d, J=8,8Hz).
  • Beispiel 35 6-Chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-1-ethoxyphthalazin
    Figure 00400002
  • Eine Lösung von 120 mg 60%igem Natriumhydrid in Öl in 20 ml Ethanol wurde zu 1,0 g in Beispiel 26 hergestelltem 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-1,6-dichlorphthalazin zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde in einem verschlossenen Rohr über Nacht auf 150°C erhitzt, abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen und mit Dichlormethan/Methanol (50:1) eluiert unter Bildung von 0,9 g der Titelverbindung.
    • Fp.: 111–115°C
    • Masse: 387 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,46 (3H, t, J=7,2Hz), 3,82 (3H, s), 4,43 (2H, q, J=7,2Hz), 4,59 (2H, d, J=5,6Hz), 7,08 (1H, d, J=8,4Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,4, 2,0Hz), 7,44 (1H, d, J=2,0Hz), 7,65 (1H, t, J=5,6Hz), 7,90 (1H, dd, J=8,8, 2,0Hz), 8,03 (1H, d, J=8,8Hz), 8,45 (1H, d, J=2,0Hz).
  • Beispiel 36 6-Chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-1-(3-hydroxypropyloxy)phthalazin
    Figure 00410001
  • 60 %iges Natriumhydrid (0,12 g, 3,0 mmol) wurde zu 8 ml 1,3-Propandiol zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurde 1,0 g (2,7 mmol) der in Beispiel 26 hergestellten Verbindung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 150°C gerührt und anschließend wurde Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillieren vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie [Lösungsmittel Dichlormethan/Methanol (30:1)] gereinigt und aus wässrigem Ethanol umkristallisiert unter Bildung von 0,58 g der Titelverbindung als weiße Nadeln.
    • Fp.: 124–126°C
    • Masse: 408 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz CDCl3) δ 2,11 (2H, quint, J=6,0Hz), 3,22 (1H, br s), 3,82 (2H, br), 3,87 (3H, s), 4,67 (2H, d, J=5,3Hz), 4,70 (2H, t, J=6,0Hz), 5,08 (1H, t, J=5,3Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz), 7,28 (1H, dd, J=8,4, 2,2Hz), 7,42 (1H, d, J=2,2Hz), 7,69 (1H, dd, J=8,8, 1,8Hz), 7,75 (1H, d, J=1,8Hz), 8,05 (1H, d, J=8,8Hz).
  • Beispiel 37 6-Chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-1-[N-(3-hydroxypropyl)-N-methylamino]phthalazin
    Figure 00420001
  • Die in Beispiel 26 hergestellte Verbindung (1,0 g, 2,7 mmol) wurde in 9 ml N-Methyl-2-pyrrolidon gelöst und anschließend wurden 0,7 g (4,1 mmol) N-Methylpropanolamin-hydrobromid und 1,14 g (8,2 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 7,5 h bei 170°C gerührt und anschließend wurde Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillieren vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie [Lösungsmittel Dichlormethan/Methanol (20:1)] gereinigt und aus Dichlormethan/Ether umkristallisiert unter Bildung von 37 mg der Titelverbindung als weiße Nadeln.
    • Fp.: 115–117°C
    • Masse: 421 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz CDCl3) δ 1,95 (2H, quint, J=6,0Hz), 2,85 (1H, br s), 2,99 (3H, s), 3,51 (2H, t, J=6,0Hz), 3,75 (2H, t, J=6,0Hz), 3,90 (3H, s), 4,74 (2H, d, J=5,3Hz), 4,95 (1H, br), 6,91 (1H, d, J=8,4Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,4, 2,0Hz), 7,46 (1H, d, J=2,2Hz), 7,72 (1H, dd, J=9,3, 2,0Hz), 7,72 (1H, d, J=2,0Hz), 8,05 (1H, d, J=9,3Hz).
  • Beispiel 38 6-Chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-1-(4-oxopiperidino)phthalazin-hydrochlorid
    Figure 00430001
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 18 wurde die Titelverbindung aus der in Beispiel 26 hergestellten Verbindung hergestellt.
    • Fp.: 197°C (Zers.)
    • Masse: 431 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 2,62–2,66 (4H, m), 3,57–3,61 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,73 (2H, d, J=6,0Hz), 7,16 (1H, d, J=8,5Hz), 7,45 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,60 (1H, d, J=2,0Hz), 8,17 (1H, dd, J=9,0, 2,0Hz), 8,28 (1H, d, J=9,0Hz), 9,02 (1H, br s).
  • Beispiel 39 6-Chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-1-(4-ethoxycarbonylpiperidino)phthalazin
    Figure 00430002
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus der in Beispiel 26 hergestellten Verbindung hergestellt.
    • Fp.: 162–164,5°C
    • Masse: 489 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz CDCl3) δ 1,29 (3H, t, J=7,0Hz), 1,96–2,14 (4H, m), 2,50–2,58 (1H, m), 2,99–3,07 (2H, m), 3,57–3,63 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,19 (2H, q, J=7,0Hz), 4,75 (2H, d, J=5,0Hz), 4,92 (1H, t, J=5,0Hz), 6,91 (1H, d, J=8,5Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,46 (1H, d, J=2,0Hz), 7,70 (1H, d, J=2,0Hz), 7,71 (1H, dd, J=8,0, 2,0Hz), 7,99 (1H, d, J=8,0Hz).
  • Beispiel 40 1-(4-Carboxypiperidino)-6-chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)aminophthalazin
    Figure 00440001
  • Methanol (50 ml), Tetrahydrofuran (50 ml) und eine 1N wässrige Lösung von Natriumhydroxid (10 ml) wurden zu 3,00 g der in Beispiel 39 hergestellten Verbindung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst und anschließend wurden 10 ml 1N Salzsäure zugegeben. Die so ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert unter Bildung von 2,75 g der Titelverbindung als blass-gelbe Kristalle.
    • Fp.: 239,5–242,5°C (Zers.)
    • Masse: 489 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 1,78–1,90 (2H, m), 1,93–2,00 (2H, m), 2,40–2,50 (1H, m), 2,83–2,90 (2H, m), 3,35–3,45 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,61 (2H, d J=5,5Hz), 7,09 (1H, d, J=8,5Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,43 (1H, d, J=2,0Hz), 7,75 (1H, t, J=5,5Hz), 7,88 (1H, dd, J=9,0, 2,0Hz), 7,98 (1H, d, J=9,0Hz), 8,44 (1H, d, J=2,0Hz).
  • Beispiel 41 1-[N-(3-Carboxypropyl-N-methylamino]-6-chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino)phthalazin
    Figure 00440002
  • 6-Chlor-1-[N-(3-ethoxycarbonylpropyl)-N-methylamino]-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)aminophthalazin wurde aus der in Beispiel 26 hergestellten Verbindung auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt und weiter auf ähnliche Weise wie in Beispiel 40 in die Titelverbindung umgewandelt.
    • Fp.: 248–250°C (Zers.)
    • 1H-NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 1,76–1,86 (1H, m), 2,06–2,14 (1H, m), 2,80 (3H, s), 3,06–3,14 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,59 (2H, d J=6Hz), 7,08 (1H, d, J=8,4Hz), 7,34 (1H, dd, J=8,4, 2,2Hz), 7,44 (1H, d, J=2,2Hz), 7,86–7,95 (2H, m), 8,02 (1H, d, J=8,8Hz), 8,54 (1H, d, J=2,0Hz).
  • Beispiel 42 6-Chlor-1-(4-ethoxycarbonylpiperidino)-4-(3,4-methylendioxybenzyl)aminophthalazin
    Figure 00450001
  • Ein Gemisch (4,83 g), umfassend 1,6-Dichlor-4-(3,4-methylendioxybenzyl)aminophthalazin und 4,6-Dichlor-1-(3,4-methylendioxybenzyl)aminophthalazin wurde aus 1,4,6-Trichlor-phthalazin (3,38 g), das in Herstellungsbeispiel 7 hergestellt worden war, und Piperonylamin (2,21 g) auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. Die Titelverbindung (0,22 g) wurde aus 0,8 g des Gemisches auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 als weniger polares Produkt hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz CDCl3) δ 1,28 (3H, t, J=7,0Hz), 1,90–2,10 (4H, m), 2,46–2,55 (1H, m), 2,96–3,05 (2H, m), 3,53–3,60 (2H, m), 4,16 (2H, q, J=7,0Hz), 4,70 (2H, d, J=5,0Hz), 5,21 (1H, t, J=5,0Hz), 5,91 (2H, s), 6,73 (1H, d, J=8,0Hz), 6,87 (1H, dd, J=8,0, 1,5Hz), 6,91 (1H, d, J=1,5Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,78 (1H, d, J=2,0Hz), 7,96 (1H, d, J=8,5Hz).
  • Beispiel 43 1-(4-Carboxypiperidino)-6-chlor-4-(3,4-methylendioxybenzyl)aminophthalazin
    Figure 00450002
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 40 wurde die Titelverbindung aus der in Beispiel 42 hergestellten Verbindung hergestellt.
    • Fp.: 165–167°C
    • Masse: 441 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 1,80–1,91 (2H, m), 1,94–2,01 (2H, m), 2,43–2,52 (1H, m), 2,86–2,94 (2H, m), 3,40–3,50 (2H, m), 4,61 (2H, d J=5,0Hz), 5,89 (2H, s), 6,87 (1H, d, J=8,0Hz), 6,90 (1H, dd, J=8,0, 1,0Hz), 7,00 (1H, d, J=1,0Hz), 7,95 (1H, br d, J=9,0Hz), 8,03 (1H, d, J=9,0Hz), 9,58 (1H, br s).
  • Beispiel 44 1-Chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-nitrophthalazin
    Figure 00460001
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 wurde die Titelverbindung aus der in Herstellungsbeispiel 8 hergestellten 1,4-Dichlor-6-nitrophthalazin hergestellt.
    • Fp.: 217,0–217,5°C
    • Masse: 379 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz CDCl3) δ 3,90 (3H, s), 4,83 (2H, d, J=5,5Hz), 5,73 (1H, t, J=5,5Hz), 6,91 (1H, d, J=8,0Hz), 7,35 (1H, dd, J=8,0, 2,0Hz), 7,47 (1H, d, J=2,0Hz). 8,38 (1H, d J=9,0Hz), 8,65 (1H, dd, J=9,0, 2,0Hz), 8,73 (1H, d, J=2,0Hz).
  • Beispiel 45 4-(3-Chlor-4-methoxvbenzyl)amino-1-(4-hydroxypiperidino)-6-nitrophthalazin-hydrochlorid
    Figure 00460002
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung aus der in Beispiel 44 hergestellten Verbindung hergestellt.
    • Fp.: 245–246°C (Zers.)
    • Masse: 444 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 1,70 (2H, m), 1,96 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,77 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,78 (2H, d J=5,2Hz), 7,17 (1H, d, J=8,4Hz), 7,48 (1H, dd, J=8,4, 2,0Hz), 7,63 (1H, d, J=2,0Hz), 8,34 (1H, d, J=9,2Hz), 8,78 (1H, dd, J=9,2, 2,0Hz), 9,78 (1H, d, J=2,0Hz). 10,59 (1H, br s), 14,04 (1H, br s).
  • Beispiel 46 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-1-[4-(hydroxmethyl)piperidino]-6-nitrophthalazin-hydrochlorid
    Figure 00470001
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung aus der in Beispiel 44 hergestellten Verbindung hergestellt.
    • Fp.: 232–233°C (Zers.)
    • Masse: 458 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 1,48 (2H, m), 1,64 (1H, m), 1,83 (21H, m), 2,90 (2H, m), 3,37 (2H, d J=6,4Hz), 3,61 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,77 (2H, d, J=6,0Hz), 7,17 (1H, d, J=8,4Hz), 7,48 (1H, dd, J=8,4, 2,4Hz), 7,63 (1H, d, J=2,4Hz), 8,32 (1H, d, J=9,2Hz), 8,78 (1H, dd, J=9,2, 2,0Hz), 9,77 (1H, d, J=2,0Hz), 10,56 (1H, br s).
  • Beispiel 47 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-1-[4-(2-hydroxethyl)piperidino]-6-nitrophthalazin-hydrochlorid
    Figure 00470002
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung aus der in Beispiel 44 hergestellten Verbindung hergestellt.
    • Fp.: 233–236°C (Zers.)
    • Masse: 472 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 1,42–1,53 (4H, m), 1,66 (1H, m), 1,84 (2H, m), 2,89 (2H, m), 3,51 (2H, t J=6,6Hz), 3,58 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,76 (2H, d, J=5,6Hz), 7,17 (1H, d, J=8,8Hz), 7,47 (1H, dd, J=8,8, 2,0Hz), 7,62 (1H, d, J=2,0Hz), 8,33 (1H, d, J=8,8Hz), 8,77 (1H, dd, J=8,8, 2,0Hz), 9,74 (1H, d, J=2,0Hz), 10,45 (1H, br s).
  • Beispiel 48 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-1-[4-(2-hydroxethyl)piperazin-1-yl]-6-nitrophthalazin
    Figure 00480001
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus der in Beispiel 44 hergestellten Verbindung hergestellt.
    • Fp.: 199–200°C (Zers.)
    • Masse: 473 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz CDCl3) δ 2,69 (2H, t, J=5,4Hz), 2,80 (4H, br s), 3,37 (4H, br t), 3,70 (2H, t, J=5,4Hz), 3,90 (3H, s), 4,79 (2H, d, J=5,2Hz), 6,87 (1H, t, J=5,2Hz), 6,91 (1H, d, J=8,4Hz), 7,37 (1H, dd, J=8,4, 2,4Hz), 7,50 (1H, d, J=2,4Hz), 8,15 (1H, d, J=9,2Hz), 8,51 (1H, dd, J=9,2, 2,0Hz), 9,13 (1H, d, J=2,0Hz).
  • Beispiel 49 1-(4-Ethoxycarbonylpiperidino)-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-nitrophthalazin
    Figure 00480002
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus der in Beispiel 44 hergestellten Verbindung hergestellt.
    • Fp.: 208,5–209,5°C
    • Masse: 500 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz CDCl3) δ 1,30 (3H, t, J=7,0Hz), 2,01–2,15 (4H, m), 2,53–2,59 (1H, m), 3,04–3,11 (2H, m), 3,56-3,64 (2H, m), 4,62 (2H, s), 4,20 (2H, q, J=7,0Hz), 4,79 (2H, d, J=5,5Hz), 5,23 (1H, t, J=5,5Hz), 6,84 (1H, d, J=8,5Hz), 7,35 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,48 (1H, d, J=2,0Hz), 8,20 (1H, d, J=2,0Hz), 8,55 (1H, dd, J=9,0, 2,0Hz), 8,93 (1H, d, J=2,0Hz).
  • Beispiel 50 1-(4-Carboxypiperidino)-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-nitrophthalazin-hydrochlorid
    Figure 00490001
  • 1-(4-Carboxypiperidino)-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-nitrophthalazinhydrochlorid wurde aus der in Beispiel 49 hergestellten Verbindung auf ähnliche Weise wie in Beispiel 40 hergestellt und auf die gleiche Weise wie sie Beispiel 3 zur Herstellung des Hydrochlorids angewandt wurde in die Titelverbindung umgewandelt.
    • Fp.: 137–143 °C (Zers.)
    • Masse: 472 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 1,85–1,92 (2H, m), 1,97–2,05 (2H, m), 2,50–2,60 (1H, m), 2,96–3,03 (2H, m), 3,52–3,56 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,75 (2H, d, J=4,5Hz), 7,18 (1H, d, J=8,5Hz), 7,46 (1H, m), 7,61 (1H, d, J=2,0Hz), 8,36 (1H, d, J=9,0Hz), 8,76 (1H, dd, J=9,0, 2,0Hz), 9,70 (1H, m).
  • Beispiel 51 1-Chlor-4-(3,4-methylendioxybenzyl)amino-6-nitrophthalazin
    Figure 00490002
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 wurde die Titelverbindung aus dem in Herstellungsbeispiel 8 hergestellten 1,4-Dichlor-6-nitrophthalazin.
    • Fp.: 186,5–188,0°C
    • Masse: 359 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz CDCl3) δ 4,80 (2H, d, J=5,0Hz), 5,73 (1H, t, J=5,0Hz), 5,95 (2H, s), 6,78 (1H, d, J=8,0Hz), 6,92 (1H, dd, J=8,0, 2,0Hz), 6,94 (1H, d, J=2,0Hz), 8,37 (1H, d, J=9,0Hz), 8,64 (1H, dd, J=9,0, 2,0Hz), 8,73 (1H, d, J=2,0Hz).
  • Beispiel 52 1-(4-Dimethylamino)-4-(3,4methylendioxybenzyl)amino-6-nitrophthalazin
    Figure 00500001
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus dem in Beispiel 51 hergestellten 1-Chlor-4-(3,4-methylendioxybenzyl)amino-6-nitrophthalazin hergestellt.
    • Fp.: 105,0–107,0°C
    • Masse: 451 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz CDCl3) δ 1,79 (2H, ddd, J=13,0, 13,0, 4,0Hz), 2,04 (2H, d, J=13,0Hz), 2,31-2,40 (1H, m), 2,38 (6H, s), 3,03 (2H, dt, J=13,5, 1,5Hz), 3,66 (2H, d, J=13,5Hz), 4,77 (2H, d, J=5,0Hz), 5,15 (1H, t, J=5,0Hz), 5,98 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=8,0Hz), 6,94 (1H, dd, J=8,0, 1,5Hz), 6,97 (1H, d, J=1,5Hz), 8,19 (1H, d, J=9,0Hz), 8,54 (1H, dd, J=9,0, 2,0Hz), 8,63 (1H, d, J=2,0Hz).
  • Beispiel 53 1-(Imidazol-1-yl)-4-(3,4-methylendioxybenzyl)amino-6-nitrophthalazin
    Figure 00500002
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus dem in Beispiel 51 hergestellten 1-Chlor-4-(3, 4-methylendioxybenzyl)amino-6-nitrophthalazin hergestellt.
    • Fp.: 154,0–155,5°C
    • Masse: 391 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz CDCl3) δ 4,89 (2H, d, J=5,5Hz), 5,97 (2H, s), 6,05 (1H, t, J=5,5Hz), 6,82 (1H, d, J=8,0Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,0, 2,0Hz), 6,98 (1H, d, J=2,0Hz), 7,35 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=9,0Hz), 8,02 (1H, s), 8,61 (1H, dd, J=9,0, 2,0Hz), 8,85 (1H, d, J=2,0Hz).
  • Beispiel 54 1-(4-Ethoxycarbonylpiperidino)-4-(3,4-methylendioxybenzyl)amino-6-nitrophthalazin
    Figure 00510001
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus der in Beispiel 51 hergestellten Verbindung hergestellt.
    • Fp.: 220–222°C
    • Masse: 480 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz CDCl3) δ 1,30 (3H, t, J=7,0Hz), 1,99–2,16 (4H, m), 2,52–2,60 (1H, m), 3,03–3,11 (2H, m), 3,57–3,63 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0Hz), 4,77 (2H, d, J=5,0Hz), 5,17 (1H, t, J=5,0Hz), 5,98 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=8,0Hz), 6,94 (1H, dd, J=8,0, 1,5Hz), 6,97 (1H, d, J=1,5Hz), 8,20 (1H, d, J=9,0Hz), 8,54 (1H, dd, J=9,0, 2,0Hz), 8,64 (1H, d, J=2,0Hz).
  • Beispiel 55 Kaliumsalz von 1-(4-Carboxypiperidino)-4-(3,4-methylendioxybenzyl)amino-6-nitrophthalazin
    Figure 00510002
  • Kaliumhydroxid (0,5 g) wurde in 30 ml 50%igem wässrigen Methanol gelöst und anschließend wurden 0,26 g der in Beispiel 54 hergestellten Verbindung zugegeben.
  • Das erhaltene Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, um eine Lösung zu erhalten. Diese Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, um einen Feststoff auszufällen. Dieser Feststoff wurde abfiltriert und in einer wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung gelöst. Die erhaltenen Lösung wurde auf einer Octadecylsilanol-Säule absorbiert und mit Wasser/Methanol eluiert, um eine Reinigung durchzuführen. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ethanol/Ethylacetat umkristallisiert unter Bildung von 0,15 g der Titelverbindung als blass-gelber Feststoff.
    • Fp.: 206–209°C (Zers.)
    • 1H-NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 1,64–1,76 (2H, m), 1,76–1,84 (2H, m), 1,84–1,92 (1H, m), 2,65–2,73 (2H, m), 3,26–3,32 (2H, m), 4,53 (2H, d, J=5,5Hz), 5,90 (1H, t, J=5,5Hz), 5,92 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=8,0Hz), 6,85 (1H, dd, J=8,0, 1,0Hz), 6,95 (1H, d, J=1,0Hz), 7,04 (1H, d, J=2,0Hz), 7,09 (1H, dd, J=9,0, 2,0Hz), 7,64 (1H, d, J=9,0Hz).
  • Beispiel 56 6-Amino-1-(4-ethoxycarbonylpiperidino)-4-(3,4-methylendioxybenzyl)aminophthalazin-hydrochlorid
    Figure 00520001
  • Die in Beispiel 54 hergestellte Verbindung (0,70 g) wurde in 50 ml Ethanol suspendiert und anschließend wurden 50 ml 10 % Palladium/Kohle zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 atm über Nacht gerührt und filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde ein Überschuss einer 4N Chlorwasserstoff-Lösung in Ethylacetat zugegeben unter Bildung des Hydrochlorids. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol/Diisopropylether umkristallisiert unter Bildung von 0,54 g der Titelverbindung als weißes Pulver
    • Fp.: 156,5–158,5°C
    • Masse: 450 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz CD3OD) δ 1,28 (3H, t, J=7,0Hz), 1,95–2,03 (2H, m), 2,04–2,12 (2H, m), 2,96–3,11 (2H, m), 3,60–3,68 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7,0Hz), 4,62 (2H, s), 5,94 (2H, s), 6,80 (1H, d, J=8,0Hz), 6,89 (1H, dd, J=8,0, 2,0Hz), 6,92 (1H, d, J=2,0Hz), 7,29 (1H, br s), 7,31 (1H, d, J=9,0Hz), 7,90 (1H, d, J=9,0Hz).
  • Beispiel 57 1-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-4,6,7-trichlorphthalazin
    Figure 00530001
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 wurde die Titelverbindung aus 1,4,6,7-Tetrachlorphthalazin hergestellt.
    • Fp.: 208–209°C
    • Masse: 404 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz CDCl3) δ 3,90 (3H, s), 4,77 (2H, d, J=5,0Hz), 5,29 (2H, t, J=5,0Hz), 6,91 (1H, d, J=8,0Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,0, 1,5Hz), 7,45 (1H, d, J=2,0Hz), 7,89 (1H, s), 8,28 (1H, s).
  • Beispiel 58 1-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6,7-dichlor-4-(4-hydroxypiperidino)phthalazin-hydrochlorid
    Figure 00530002
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 wurde die Titelverbindung aus der in Beispiel 57 hergestellten Verbindung hergestellt
    • Fp.: 174,0–175,5°C
    • Masse: 467 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 1,63–1,73 (2H, m), 1,91–1,99 (2H, m), 3,00–3,08 (2H, m), 3,39–3,49 (2H, m), 3,73–3,81 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,71 (2H, d, J=6,0Hz), 7,14 (1H, d, J=8,5Hz), 7,45 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,59 (1H, d, J=2,0Hz), 8,16 (1H, s), 9,26 (1H, s).
  • Beispiel 59 1-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6,7-dichlor-4-(4-ethoxycarbonylpiperidino)phthalazin
    Figure 00540001
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus der in Beispiel 57 hergestellten Verbindung hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz CDCl3) δ 1,29 (3H, t, J=7,0Hz), 1,96–2,13 (4H, m), 2,48–2,55 (1H, m), 2,98–3,05 (2H, m), 3,53–3,58 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,19 (2H, q, J=7,0Hz), 4,71 (2H, d, J=5,0Hz), 5,31 (1H, t, J=5,0Hz), 6,84 (1H, d, J=8,5Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,40 (1H, d, J=2,0Hz), 7,94 (1H, s), 8,08 (1H, s).
  • Beispiel 60 1-(4-Carboxypiperidino-4-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amino-6.7-dichlorphthalazin
    Figure 00540002
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 40 wurde die Titelverbindung aus der in Beispiel 59 hergestellten Verbindung hergestellt
    • Fp.: 268–273°C (Zers.)
    • Masse: 495 (MH+)
    • 1H-NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 1,80–1,90 (2H, m), 1,93–2,00 (2H, m), 2,40–2,50 (1H, m), 3,84–3,91 (2H, m), 3,30–3,45 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,62 (2H, d, J=5,5Hz), 7,10 (1H, d, J=8,5Hz), 7,34 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,44 (1H, d, J=2,0Hz), 7,85 (1H, t, J=5,5Hz), 8,05 (1H, s), 8,68 (1H, s).

Claims (10)

  1. Kondensierte Pyridazin-Verbindung, angegeben durch die allgemeine Formel (I) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon:
    Figure 00560001
    in der n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Cyanogruppe oder eine 4-Hydroxypipendin-1-yl-Gruppe bedeutet; R1a ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Cyanogruppe oder eine 4-Hydroxypiperidin-1-yl-Gruppe bedeutet; R12, R13 und R14 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes niederes Alkoxy bedeuten, oder alternativ zwei von R12, R13 und R14, die an die benachbarten Kohlenstoffatome gebunden sind, verbunden sein können unter Bildung von Methylendioxy oder Ethylendioxy;
    Figure 00560002
    eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet und (1) wenn die oben angegebene Bindung eine Doppelbindung ist, X ein Stickstoffatom bedeutet und Y eine =C-B-Gruppe, in der B ein Halogenatom, eine Gruppe, angegeben durch die Formel NR7R8, wobei R7 Wasserstoff oder niederes Alkyl und R8 niederes Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder Pyridyl substituiert ist, oder alternativ R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, der substituiert sein kann; eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Hydroxy-alkoxy-Gruppe bedeutet; (2) wenn die oben angegebene Bindung eine Einfachbindung ist, X eine >NR6-Gruppe bedeutet, wobei R6 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, das gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Tetrahydropyranyl-Gruppe substituiert ist; und Y eine Carbonylgruppe bedeutet; mit der Maßgabe, daß B nicht Cl ist, wenn R1 7- oder 8-Nitro ist und R12 und R13 3,4-Methylendioxy sind und R14 Wasserstoff ist.
  2. Kondensierte Pyridazin-Verbindung nach Anspruch 1, angegeben durch die allgemeine Formel (II) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon:
    Figure 00570001
    R1, R1a, R12 und R13 jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, Y =C–B bedeutet, wobei B wie in Anspruch 1 definiert ist, und n' eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
  3. Kondensierte Pyridazin-Verbindung nach Anspruch 2, oder ein physiologisch annehmbares Salz davon: wobei B -NR7R8 ist und R1 Wasserstoff ist.
  4. Kondensierte Pyridazin-Verbindung nach Anspruch 3 oder ein physiologisch annehmbares Salz davon, angegeben durch die folgende Formel: in der
    Figure 00580001
  5. Kondensierte Pyridazin-Verbindung nach Anspruch 1, angegeben durch die allgemeine Formel (V) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon:
    Figure 00580002
    (wobei R1a und Y jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind und R12, R13 und R14 jeweils unabhängig Halogen, Methoxy oder Ethoxy bedeuten).
  6. Kondensierte Pyridazin-Verbindung nach Anspruch 1, angegeben durch die allgemeine Formel (VI) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon:
    Figure 00580003
    (wobei R1a und Y jeweils wie oben definiert sind und R12, R13 und R14 jeweils unabhängig Wasserstoff, Methoxy oder Ethoxy bedeuten).
  7. Verwendung einer kondensierten Pyridazin-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von pulmonarer Hypertension.
  8. Verwendung einer kondensierten Pyridazin-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Angina pectoris.
  9. Verwendung einer kondensierten Pyridazin-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, gegen die eine Hemmwirkung von cyclischer GMP Phosphodiesterase wirksam ist.
  10. Verwendung einer kondensierten Pyridazin-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten gegen die eine Anti-Thrombozyten-Wirkung wirksam ist.
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