FI111841B - Kondensoidut pyridatsiiniyhdisteet ja niiden käyttö valmistettaessa lääkkeitä - Google Patents

Kondensoidut pyridatsiiniyhdisteet ja niiden käyttö valmistettaessa lääkkeitä Download PDF

Info

Publication number
FI111841B
FI111841B FI961510A FI961510A FI111841B FI 111841 B FI111841 B FI 111841B FI 961510 A FI961510 A FI 961510A FI 961510 A FI961510 A FI 961510A FI 111841 B FI111841 B FI 111841B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
prepared
chloro
amino
nmr
Prior art date
Application number
FI961510A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI961510A0 (fi
FI961510A (fi
Inventor
Hideyuki Adachi
Kazutoshi Miyake
Yasuhiro Kabasawa
Fumihiro Ozaki
Keiji Ishibashi
Shigeru Souda
Masayuki Matsukura
Hiroki Ishihara
Nobuhisa Watanabe
Yasutaka Takase
Kazuki Miyazaki
Kohtaro Kodama
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of FI961510A0 publication Critical patent/FI961510A0/fi
Publication of FI961510A publication Critical patent/FI961510A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI111841B publication Critical patent/FI111841B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

111841
Kondensoidut pyridatsiiniyhdisteet ja niiden käyttö valmistettaessa lääkkeitä - Kondenserade pyridazinföreningar och använd-ning av desairma vid framställning av medikament 5
Keksinnön käyttöala Tämä keksintö koskee kondensoituja pyridatsiiniyhdisteitä ja niiden käyttöä valmistettaessa lääkkeitä. Erityisesti tämä kek-10 sintö koskee uusia kondensoituja pyridatsiiniyhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia lääkkeenä.
Tekniikan tason kuvaus 15 Viime aikoina on edistytty tutkittaessa yhdisteitä, joilla on inhibiittorivaikutus syklistä GMP-fosfodiesteraasia kohtaan (tässä jäljessä yhdistettä kutsutaan nimellä "cGMP-PDE"), ja on tehty yrityksiä käyttää näitä yhdisteitä verenkiertohäiriöiden, kuten korkean verenpaineen, angina pectoriksen ja sydänlihas-20 infarktin ehkäisyyn ja hoitoon.
Tunnettuja esimerkkejä yhdisteistä, joita voidaan käyttää ve- renkiertohäiriöiden ehkäisyssä ja hoidossa, ovat kinatsoliini- : .·. yhdisteet, jotka on esitetty JP-A-29582/1975:ssä, 4H-3,1-bents- • » »
25 oksatsin-4-oniyhdisteet, jotka on esitetty julkaisussa WO
• » . 88/09790, 1H-2,3,4,5-tetrahydroimidatso[2,1-b]kinatsolin-2-oni • · » ;;; ja 1,2,3,4,5,6, -heksahydropyrimido [2,1-b] kinatsolin-2-oni, jot- • * · *·* * ka on esitetty julkaisussa JP-A-86894/1973, heterosykliset typ piyhdisteet, jotka on esitetty julkaisussa WO 93/07124, ja 4-
« · I
• 30 aminokinatsoliinijohdannaiset, jotka on esitetty julkaisussa EP
579496.
• · a
Kuitenkaan useimmat edellä esitetyistä yhdisteistä eivät ole 'C markkinoilla, ja monilla niistä on ongelmia liukoisuudessa, in • ’·* 35 vivo-dynamiikassa ja toksisuudessa, ja nämä täytyy ratkaista : : ennen niiden käyttämistä lääkkeinä.
2 111841
Keksinnön kuvaus
Edellä esitetyissä olosuhteissa tämän keksinnön tekijät ovat aloittaneet tutkimuksensa tarkoituksena löytää yhdiste, jolla 5 on erinomainen cGMP-PDE:tä inhiboiva vaikutus, joka on niin vesiliukoinen, että se hyvin absorboituu elävään elimistöön, ja joka on vähemmän toksinen.
Tuloksena näistä tutkimuksista he ovat keksineet, että edellä 10 esitetty tarkoitus voidaan saavuttaa kondensoidun pyridatsii-niyhdisteen avulla, jota esittää seuraava yleinen kaava (I) , tai sen farmakologisesti sopivan suolan avulla. Tämä keksintö on täydennetty tämän löydöksen pohjalta.
15 Tämä keksintö koskee näin ollen kondensoitua pyridatsiiniyhdis-teitä, jota esittää yleinen kaava (I), tai sen farmakologisesti sopivaa suolaa: _/R12 ···: (R')„—r | i r i ·*· * 20 jossa ’ n on kokonaisluku 0-4, * r 4 V « R1 on halogeeniatomi, nitroryhmä, aminoryhmä, syaaniryhmä tai 4-hydroksipiperidin-l-yyliryhmä, 25 R12, R13 ja R14 ovat kukin toisistaan riippumatta vety, halogeeni, . *, valinnaisesti substituoitu alempi alkyyli tai valinnaisesti ’*· * substituoitu alempi alkoksi, tai vaihtoehtoisesti kaksi ryhmis- tä R2, R: 1 ja RM, jotka ovat sitoutuneet toistensa vieressä ole-30 viin hiiliatomeihin, voivat olla yhdistyneitä muodostaen mety-.·*·. leenidioksin tai etyleenidioksin, --- on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos, ja 3 111841 (1) kun edellä esitetty sidos on kaksoissidos, niin X on typpi-atomi ja Y on ryhmä =C-B, jossa B on halogeeniatomi, ryhmä, jolla on kaava NRR8, jossa R7 on vety tai alempi alkyyli ja R8 on alempi alkyyli valinnaisesti substituoitu hydroksilla, kar- 5 boksilla tai pyridyylillä, tai vaihtoehtoisesti R7 ja R8 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, renkaan, joka voi olla substituoitu, alempi alkoksiryhmä tai alempi hydroksialkoksiryhmä, (2) kun edellä esitetty sidos on yksinkertainen sidos, niin X 10 on ryhmä -NR6-, jossa R6 on vety tai alempi alkyyli valinnaisesti substituoitu hydroksyyliryhmällä, karboksyyliryhmällä, asyy-liryhmällä tai tetrahydropyranyyliryhmällä, ja Y on karbonyyli-ryhmä, 15 sillä edellytyksellä, että B ei ole Cl, kun R1 on 7- tai 8-nitro ja R12 ja R1J ovat 3,4-metyleenidioksi ja R14 on vety.
Edellä olevassa yleiskaavan (I) määritelmässä alempi alkyyli- ryhmä, joka muodostaa valinnaisesti substituoidun alemman al- 20 kyyliryhmän, joka määriteltiin ryhmissä R6, R', R8, R2, R:i ja .··, Ru, voi olla suoraketjuinen tai haarautunut alempi alkyyliryh- • · mä, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja esimerkkejä siitä ovat metyy- • · li, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, 1-*·* | metyylipropyyli, tert.butyyli, n-pentyyli, 1-etyylipropyyli, 25 isoamyyli ja n-heksyyli. Sen substituentti voi olla hydroksyy-liryhmä, nitro-ryhmä, amino ryhmä, syaaniryhmä, asyyliryhmät, v : kuten asetyyliryhmä ja bentsoyyliryhmä; alemmat alkoksiryhmät, kuten metoksiryhmä ja etoksiryhmä; halogeeniatomit, kuten fluo-riatomi, klooriatomi, bromiatomi ja jodiatomi; ja valinnaisesti 30 suojattu karboksyyliryhmä. Yksi tai useampi näistä substituen-,teista voi olla sitoutunut yhteen tai useampaan alemman alkyy-: liryhmän hiiliatomeista.
t « j'· , Alempi alkoksiryhmä, joka muodostaa valinnaisesti substituoidun 35 alemman alkoksiryhmän, joka määriteltiin ryhmille B, R12, Ru ja R·4, voi olla sellainen, joka on saatu edellä määritellyistä 4 111841 alemmista alkyyliryhmistä, ja esimerkkejä siitä ovat metoksi-ryhmä, etoksiryhmä ja propoksiryhmä.
Sen substituentteja ovat hydroksyyliryhmä, nitroryhmä, amino-5 ryhmä, syaaniryhmä, asyyliryhmät, kuten asetyyliryhmä ja bent-soyyliryhmä, alemmat alkoksiryhmät, kuten metoksiryhmä ja etoksiryhmä; halogeeniatomit, kuten fluoriatomi, klooriatomi, bro-miatomi ja jodiatomi; ja valinnaisesti suojattu karboksyyliryh-mä. Yksi tai useampi näistä substituenteista voi olla sitoutu-10 nut yhteen tai useampaan alemman alkoksiryhmän hiiliatomeista.
Kuten edellä määriteltiin, R7 ja R8 voivat muodostaa renkaan typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, ja tämä rengas voi olla substituoitu, ja esimerkkejä renkaasta ovat piperidi-15 nyyli, pyrrolidinyyli ja piperatsinyyli. Renkaan substituentteja ovat hydroksyyliryhmä, valinnaisesti substituoitu amino-ryhmä, aminoalkyyliryhmä, nitroryhmä, nitroalkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, alempi alkoksialkyyliryhmä, hydroksialkyyliryhmä, valinnaisesti suojattu karboksyyliryhmä ja valinnaisesti suo-20 jattu karboksialkyyliryhmä, joiden joukossa hydroksyyliryhmä, hydroksimetyyliryhmä, hydroksietyyliryhmä, karboksimetyyliryhmä : : ja karboksietyyliryhmä ovat edullisia.
: Halogeeniatomi, joka määriteltiin ryhmissä R1, R12, Ru ja R14, on 2 5 fluoriatomi, klooriatomi, bromiatomi ja jodiatomi.
ti· Tämän keksinnön mukainen farmakologisesti sopiva suola käsit- * tää epäorgaaniset suolat, kuten hydrokloridin, sulfaatin, hyd- robromidin ja fosfaatin; ja orgaaniset suolat, kuten formiaa- ; 30 tin, asetaatin, trifluoriasetaatin, maleaatin, fumaraatin, » » * ·,,,· tartraatin, metaanisulfonaatin, bentseenisulfonaatin ja toluee- : nisulfonaatin.
Vaikka useat tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä muodostavat : ·' 35 hydraatteja, on tarpeetonta sanoa, että hydraatit kuuluvat tämän keksinnön alueeseen.
5 111841 Tämä keksintö koskee myös kondensoitua pyridatsiiniyhdiste, jota esittää yleinen kaava (II) tai sen farmakologisesti sopiva suola:
Usr„
I R II
(R1)rr y 5 jossa Rla on halogeeni, nitroryhmä, aminoryhmä, syaaniryhmä tai 4-hydroksipiperidin-l-yyliryhmä, R1, R12 ja Ru ovat kukin kuten edellä määriteltiin, 10 y on =C-B, jossa B on kuten edellä määriteltiin, ja n on kokonaisluku 1-3.
15 Tämä keksintö koskee lisäksi kondensoitua pyridatsiiniyhdistet-tä, jota esittää yleinen kaava (V) , tai sen farmakologisesti .···. sopivaa suolaa:
E
«vA W , 20 jossa Rla ja Y ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin, ja Ru, R1J ja R14 ovat kukin toisistaan riippumatta halogeeni, me-, \ toksi tai etoksi.
'*··' 2 5 Tämä keksintö koskee edelleen kondensoitua pyridatsiiniyhdiste, jota esittää yleinen kaava (VI) tai sen farmakologisesti sopiva .·*, suola: 6 Ί11841 /R12 ΗΝ η13 γΛ ίχ„ XX j Υ jossa R!a ja Υ ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin, ja R12, R1’ ja R14 ovat kukin toistaan riippumatta vety, metoksi tai 5 etoksi.
Tämän keksinnön yhdisteiden joukossa edullisia ovat seuraavan yleisen kaavan mukaiset kondensoidut pyridatsiiniyhdisteet ja niiden farmakologisesti sopivat suolat: 10 R12 (CH^.3 HU | η-R13 , ΛΛϊ
(R1)n-| R
: : jossa R', n, Υ, X, R12, R13 ja R14 ovat kuten edellä määriteltiin.
j 15 Edellä olevien edullisten yhdisteiden joukossa haluttuja ovat kondensoidut pyridatsiiniyhdisteet, joita esittää seuraava yleinen kaava ja niiden farmakologisesti sopivat suolat: V : R12 (CH^.s T II -_R13
• *' Ria JL IL viJ
Li:
:LL (rV I
20 jossa Rla tarkoittaa samaa kuin R1, n' on kokonaisluku 0-3, ja R , B, R'2, R J ja R'" ovat kuten edellä määriteltiin.
Edelleen seuraavan yleisen kaavan mukaiset kondensoidut pyri- datsiiniyhdisteet ja niiden farmakologisesti sopivat suolat ovat halutuimpia: 7 111841
yyS
5 B
jossa Rla, B, R12, R1J ja R14 ovat kuten edellä määriteltiin.
Edelleen yhdisteet, joita esittää seuraava yleiskaava, ovat 10 kaikkein halutuimpia: YYN(
B
« • · l '. j jossa Rla on halogeeniatomi, nitroryhmä tai syaaniryhmä, edulli- ;··: 15 sesti syaaniryhmä; B on edullisesti -NR7R8, jossa R7 on vety tai . alempi alkyyli ja R8 on alempi alkyyli valinnaisesti substitu- ,'r, oitu hydroksilla, karboksilla tai pyridyylillä, tai vaihtoeh- * * · toisesti R7 ja R8 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon .. . ovat sitoutuneet, renkaan, joka voi olla substituoitu, edulli- 20 semmin ryhmän -NR7R8, jossa R7 ja R8 muodostavat yhdessä typpi-atomin kanssa, johon ovat sitoutuneet, renkaan, joka on edulli-: : : sesti substituoitu hydroksyyliryhmällä, karboksyyliryhmällä, hydroksialkyyliryhmällä, karboksialkyyliryhmällä tai vastaavalla, vielä edullisemmin asemassa 4. Edullisinta on, että substi-25 tuentti on hydroksyyliryhmä tai hydroksialkyyliryhmä.
8 111841
Keksintö koskee myös keksinnön mukaisen kondensoidun pyratsii-niyhdisteen käyttöä valmistettaessa pulmonaalisen hypertension hoitoon tai ehkäisyyn tarkoitettua lääkettä.
5 Keksintö koskee lisäksi keksinnön mukaisen kondensoidun pyrat-siiniyhdisteen käyttöä valmistettaessa angina pectoriksen hoitoon tai ehkäisyyn tarkoitettua lääkettä.
Keksintö koskee lisäksi keksinnön mukaisen kondensoidun pyrat-10 siiniyhdisteen käyttöä valmistettaessa sellaisten sairauksien, joissa syklistä GMP-fosfodiesteraasia inhiboiva vaikutus on tehokas, hoitoon tai ehkäisyyn tarkoitettua lääkettä.
Keksintö koskee lisäksi keksinnön mukaisen kondensoidun pyrat-15 siiniyhdisteen käyttöä valmistettaessa sellaisten sairauksien, joissa verihiutaleiden vastainen vaikutus on tehokas, hoitoon tai ehkäisyyn tarkoitettua lääkettä.
Tämän keksinnön yhdisteet voidaan helposti valmistaa tunne- 20 tuilla menetelmillä tai tunnettuja menetelmiä yhdistämällä. Nyt kuvataan useita päämenetelmiä tämän keksinnön yhdisteiden val- : .* niistämiseksi, vaikka onkin tarpeetonta sanoa, että tämä keksin- ·;··· tö ei rajoitu näillä menetelmillä valmistettuihin yhdisteisiin.
• · · • · · 25 Valmistusmenetelmä 1 » « ·
Yleiskaavan (VIII) mukainen yhdiste, jossa A' ja B' ovat kumpi-' kin halogeeniatomeita, voidaan valmistaa seuraavalla menetel mällä: ' V 30 f 1 f
il vLJ\Jih ” vU\/N
Il I
O B'
(VII) (VUO
9 Ί11841 (jossa rengas C on bentseenirengas A' ja B' ovat kumpikin toisistaan riippumatta halogeeniatomi; ja R1 ja n ovat kuten edellä määriteltiin).
5
Spesifisesti edellä oleva yhdiste voidaan valmistaa halogenoi-malla vastaava 1,4-ftaaliatsiinidionijohdannainen. Tämä haloge-nointi voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla. Esimerkkejä tässä tapauksessa käyttökelpoisesta klooraavasta aineesta ovat 10 fosforipentakloridi, fosforioksikloridi ja näiden seos. Vaikka halogenointi voidaan suorittaa ilman mitään liuotinta, voidaan myös käyttää mitä tahansa halogenoinnin suhteen inerttiä liuotinta. Joissakin tapauksissa tertiäärisen amiinin, kuten di-isopropyylietyyliamiinin tai N,N-dimetyyliformamidin käyttämi-15 nen antaa parempia tuloksia. Reaktiolämpötila on edullisesti alueella noin huoneenlämmöstä noin 150 °C:een.
Valmistusmenetelmä 2 20 Yleiskaavan (VIII') mukainen yhdiste, jossa A' ja B' ovat kumpikin toisistaan riippumatta halogeeniatomi; R1 on syaaniryhmä; ja n on 1, voidaan valmistaa myös seuraavalla menetelmällä: "Υ'Υ'λ ‘w( “w1'.»
Uy"-TX>-U3l V · (IX) O (X) \ (VII·)
!"*. A
Β· !”. (viii1) 25 (jossa A' ja B' ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin) 10 111841 (1. vaihe) Tässä vaiheessa 4-aminoftaali-imidin aminoryhmä muutetaan 5 syaaniryhmäksi. Tämä konversio suoritetaan edullisesti Sand-meyerin reaktiolla, vaikka se voidaankin suorittaa millä tahansa tavanomaisella menetelmällä. Sandmeyerin reaktion mukaan konversio suoritetaan muuttamalla 4-aminoftaali-imidi diatso-niumsuolaksi tavanomaisella tavalla ja antamalla sen jälkeen 10 diatsoniumsuolan reagoida nukleofiilisen reagenssin, kuten kuparisuolan kanssa, jolloin diatsoniumryhmä korvautuu syaa-niryhmällä. Vaikka kaupallisesti saatavaa kuparisyanidia voidaankin käyttää tässä reaktiossa, voidaan parempia tuloksia saada käyttämällä kaliumsyanidista ja kupari (I)kloridista juuri 15 ennen käyttöä valmistettua kuparisyanidia.
(2. vaihe) Tässä vaiheessa ensimmäisessä vaiheessa valmistettu ftaali-imi-20 dijohdannainen muutetaan vastaavaksi 1,4-ftaaliatsiini-dionik-si. Tämä konversio voidaan suorittaa menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa Castle: "HETEROCYCLIC COMPOUNDS", Voi. 27.
(3. vaihe) 25 Tässä vaiheessa valmistetaan edellä olevassa 2. vaiheessa vai- • * i , mistettu 1,4-ftaaliatsiinidioni valmistusmenetelmän 1 mukaan.
it , Valmistusmenetelmä 3 LY 30
• I
'*· Yleiskaavan (VIII1) mukainen yhdiste, jossa A' ja B' ovat kum- : pikin toisistaan riippumatta halogeeniatomi,- R1 on syaaniryhmä; ja n on 1, voidaan valmistaa myös seuraavalla menetelmällä: il 111841 “Ctf - f-06' -
(xi) 0 <x, II
υ (Xii) Il
0 J
h2noc f f I
| f nh—- T 7 f^ j y^f
kSi^ks^NH
(xill) o (XIV) II (Vlll, T
0 B
(jossa A' ja B1 ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin) 5 (1. vaihe) Tässä vaiheessa valmistetaan 4-karbamoyyliftaali-imidi antamalla trimellitoyylikloridin reagoida ammoniakin kanssa ja dehydraamalla saatu tuote. Spesifisesti tämä reaktio suorite-10 taan antamalla trimellitoyylikloridin reagoida ammoniakin vesiliuoksen kanssa joko ilman mitään liuotinta tai liuotettuna liuottimeen lämpötila-alueella noin -15 °C:sta huoneenlämpö-’** tilaan. Tässä tapauksessa käytettävä liuotin on edullisesti asetoni, dikloorimetaani, kloroformi tai etyyliasetaatti, j 15 vaikka mitä tahansa reaktiolle inerttiä orgaanista liuotinta voidaankin käyttää. Saatu reaktioseos käsitellään hapolla, : jolloin saadaan 2,4-dikarbamoyylibentsoehaposta ja 2,5-dikar- ;'I*; bamoyylibentsoehaposta muodostuva seos. Tätä seosta käsitellään edelleen ilman liuotinta tai liuottimen kanssa 0,5-24 tunnin 20 ajan, jolloin saadaan kohdeyhdiste. Tämä käsittely suoritetaan '·<·' lämpötilassa huoneenlämmöstä noin 200 °C:een. Tässä käsittelys- sä käytettävä liuotin on edullisesti N-metyyli-2-pyrrolidinoni, « t i.i : vaikka voidaankin käyttää mitä tahansa reaktiolle inerttiä * t « liuotinta.
:·! 25 i2 111841 (2. vaihe) Tässä vaiheessa edellisessä 1. vaiheessa valmistettu ftaali-imidijohdannainen muutetaan ftaaliatsiinidioniksi tavanomaisel-5 la tavalla.
Tämä konversio voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmällä, kuten reaktiolla hydratsiinihydraatin tai vastaavan kanssa. Reaktiolämpötila on edullisesti alueella 0 °C - huoneenlämpöti-10 la.
(3. vaihe) Tässä vaiheessa 2. vaiheessa valmistettu 6-karbamoyyli-2,3-di-15 hydro-1,4-ftaaliatsiinidioni muutetaan 6-syaani-l,4-dikloori-ftaaliatsiiniksi dehydraamalla ja klooraamalla. Tässä tapauksessa käytökelpoinen reagenssi on fosforioksikloridi, tionyyli-kloridi, fosforipentakloridi ja seokset kahdesta tai useammasta näistä. Reaktion lämpötila voi olla alueella huoneenlämmöstä 20 reagenssin kiehumapisteeseen ja reaktioaika on noin 0,5-36 tuntia. Joissakin tapauksissa voidaan parempia tuloksia saada ί lisäämällä N,N-dimetyyliformamidia tai tertiääristä amiinia, kuten di-isopropyylietyyliamiinia.
* 1 « .25 Valmistusmenetelmä 4 » f t
Kaavan (XVI) mukainen yhdiste, jossa B on halogeeniatomi, • » 1 voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä: ί ‘ ϊ ^.(CH2)i.3 —
y Y
t 30 (xv) 13 111841 (jossa A' on halogeeniatomi; ja R1, n( R12, Ru, R14, X ja Y ovat kukin kuten edellä määriteltiin ja C on bentseenirengas).
Spesifisesti edellä oleva yhdiste valmistetaan tavanomaisella 5 substituutioreaktiolla. Reaktiossa käytettävä liuotin voi olla mikä tahansa orgaaninen liuotin, joka on reaktiolle inertti, ja edullisia esimerkkejä liuottimesta ovat alkoholit, kuten iso-propyylialkoholi; eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja 1,4-di-oksaani; dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi ja N-metyyli-2-10 pyrrolidinoni.
Reaktiolämpötila voi edullisesti olla alueella noin huoneenlämmöstä liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan saakka.
15 Parempia tuloksia voidaan saada lisäämällä suolaa, kuten kal-siumkarbonaattia, natriumkarbonaattia tai bariumkarbonaattia, tai tertiääristä amiinia, kuten di-isopropyylietyyliamiinia tai DBU:ta. Erityisesti tertiäärisen amiinin, kuten di-isopropyy-lietyyliamiinin tai DBU:n lisääminen voi antaa parhaat tulok-20 set. 1 * * : Kun reaktio on tapahtunut, reaktioseos jälkikäsitellään tavan- omaisella tavalla ja siitä poistetaan ei-toivotut isomeerit ] uudelleenkiteyttämällä tai käsittelemällä kolonnissa, jolloin .....; 25 saadaan kohdeyhdiste.
’!( Valmistusprosessi 5
Yleiskaavan (XVIII) mukainen yhdiste voidaan valmistaa myös : ** 3 0 seuraavalla menetelmällä: 14 111841 .· HN >^R’2 i 1 f (RV ..
^ XR14
B' B
(XVII) (XVIII) (jossa R1, R12, R13, R14, B, A', B', X ja n ovat kukin kuten 5 edellä määriteltiin ja C on bentseenirengas).
Tämän menetelmän mukaan kohdeyhdiste valmistetaan valmistusmenetelmällä 4 valmistetusta halogeenittaaliatsiinijohdannaisesta tai vastaavasta tavanomaisella korvausreaktiolla. Tässä 10 tapauksessa käytettävä liuotin on edullisesti N-metyyli-2-pyr-rolidinoni, vaikka voidaankin käyttää mitä tahansa reaktiolle inerttiä liuotinta. Reagoivaa ainetta B-H käytetään ylimäärin lähtöaineeseen halogeenittaaliatsiinijohdannaiseen nähden. Joissakin tapauksissa parempia tuloksia voidaan saada lisää-15 mällä orgaanista emästä, kuten di-isopropyylietyyliamiinia, » · suolaa, kuten kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia tai nat-' * riumvetykarbonaattia, tai happoa, kuten p-tolueenisulfonihap- :.· ; poa. Edelleen voidaan parempia tuloksia saada käyttämällä yh- v: disteen B-H hydrokloridia ilman edellä olevaa lisäystä.
20
Reaktiolämpötila voi olla noin huoneenlämmöstä liuottimen kiehumispisteeseen, edullisesti 100 °C tai enemmän.
Valmistusmenetelmä 6 t · ’•l*’ 25 i · J,j * Yleiskaavan (XX) mukainen yhdiste (Y on -CO- kaavassa (I)), : : voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä: t · i » · 15 111841 hn rr^^i ^>-/R12 I η—R13 HN ί|Ί 13 <R1)V?[| I ^R14 (R,)YY^N ^r14
V_A^X -- fc I I
o (XIX) (XX) (jossa R1, R12, R1J, R14, B', X ja n ovat kukin kuten edellä määriteltiin ja C on bentseenirengas).
5 Tämän menetelmän mukaan kohdeyhdiste valmistetaan hydrolysoimalla vastaava halogeenittaaliätsiinijohdannainen tavanomaisella tavalla. Spesifisesti yhdiste voidaan valmistaa kuumentamalla vastaavaa halogeeniftaaliatsiinijohdannaista happamessa tai 10 emäksisessä liuoksessa. Joissakin tapauksissa parempia tuloksia saadaan, kun halogeeniftaaliatsiinijohdannaista sekoitetaan kuumentamalla 100-200 °C:ssa orgaanisessa liuottimessa, kuten N-metyyli-2-pyrrolidinonissa etikkahapon läsnä ollessa noin 0,5-12 tuntia.
15
Seuraavassa kuvataan farmakologisia koe-esimerkkejä tämän kek-, , sinnön vaikutusten valaisemiseksi.
» * · » *
Farmakologiset koe-esimerkit 20 ‘ i * v ·' Kokeellinen esimerkki 1
Inhibiittorivaikutus sian keuhkosta valmistettua cGMP-PDE:tä J". vastaan 25 i t · : 1. Koemenetelmä * · » ·*·,, Sian keuhkosta valmistetun cGMP-PDE:n entsymaattinen aktiivi- suus määritettiin Thompson et al.:n menetelmän mukaan. Tämä i < f 30 määritys suoritettiin siten, että läsnä oli 1 mM EGTA käyttämällä 1 mM cGMP:tä substraattina. Kukin tämän keksinnön mukai- 111841 16 nen yhdiste liuotettiin DMSO:hon ja sen jälkeen lisättiin reak-tiojärjestelmään yhdisteen inhibiittoriaktiivisuuden määrittämiseksi. Lopullinen DMSO-konsentraatio reaktioliuoksessa säädettiin 5%:iin tai sen alle.
5 cGPM-PDE:n valmistus suoritettiin seuraavasti.
Sian keuhko paloiteltiin, minkä jälkeen lisättiin viisinkertainen (tilavuuden suhteen) määrä puskuria A (sisälsi Tris/HCl 10 (20 mM), Mg-asetaattia (2 mM), 2-merkaptoetanolia (10 mM), EGTA
(0,1 mM) ja PMSF (0,2 mM), ja säädettiin pH-arvoon 7,4). Saatu seos homogenoitiin ja sentrifugoitiin kiihtyvyydellä 1000 x g 5 minuuttia. Saatuun supernatanttiin lisättiin ammoniumsulfaattia ja saatu seos sentrifugoitiin kiihtyvyydellä 20000 x g 45 15 minuuttia, jolloin kerättiin fraktio, joka saostui 30 ja 40 %:n kyllästysasteen välillä ammoniumsulfaatilla. Tämä fraktio dialysoitiin puskuria A vastaan ja kuljetettiin DEAE-Toyopearl 650S -kolonnin läpi (Tosohin tuote, Tokio, Japani). Kolonni pestiin puskurilla A ja sille suoritettiin gradienttieluointi 20 0,05-0,2 M NaCl / puskuri A:11a, jolloin saatiin kerättyä cGMP- PDE-fraktio.
* t * Tämä cGMP-PDE-fraktio kuljetettiin Blue-Sepharose CL-6B:n läpi : (Pharmacian tuote, Uppsala, Ruotsi) . Saatu kolonni pestiin pus- ;<·; 25 kurilla A, joka sisälsi cAMPrtä (10 mM) ja NaClrää (0,5 M) ja , .·. eluoitiin puskurilla A, joka sisälsi cGMP:tä (10 mM) ja NaCl:ää (0,5 M). Saatu fraktio dialysoitiin, konsentroitiin ja varas- * * i toitiin.
·' 3 0 2. Koetulokset I t i t » : Tämän keksinnön yhdisteiden cGMP-PDE-inhibiittoriaktiivisuudet määritettynä edellä olevalla menetelmällä on annettu taulukossa 1.
i t t ; ·.. 35 lv 111841 cGMP-PDE- PAP:tä
Esim. nro inhibiittori- alentava aktiivisuus vaikutus IC50 (nM) _1__1/7__^2_ 4 0,18 6 0,015 10 7 1,2 1 _8_ 0,03 10 _9_ 0,70 10 _10_ 0,01 10 _11__0,11_ _17__< 0,01__ 19 0,53 3-10 20 0,12 0,3-1 25 1,41 3 _26_ 4,0 1 _31_ 3,74 1 32 4,4 1 _36__1/3__hj._ 37 1,8 <0,33 ;·; 43__0,37__1_ ·:··· 44__2J.__<0,33_ ; _49_ 1,88 1 _51_ 0,052 _52_ 0,10 10 56 12,6 >1 Γ\· 53_ 0,23 10 : X 55__4,59_ > 1 !·’\ 60 20,4 1 _67_ 0,32 0,33 18 111841
Kokeellinen esimerkki 2
Keuhkovaltimopainetta alentava vaikutus nukutettuun, rintaonte-losta avattuun koiraan suonensisäisesti annettaessa 5 1. Koemenetelmä
Uros- ja naaraspuoliset hybridikoirat, joiden paino oli noin 10 kg, operoitiin enfluraanianestesiassa N20/02 kantajana. Kun-10 kin koiran rintaontelo avattiin vasemmasta neljännestä inter-kostaalitilasta, ja paineanturi (MPC-500, valm. Miller) upotettiin keuhkovaltimoon keuhkojen valtimopaineen (PAP) määrittämiseksi. Tämä koe suoritettiin keskimääräisellä PAP-arvolla (mPAP), jota nostettiin noin 10 mmHg:llä alentamalla syötetyn 15 hapen painetta noin 40 %:lla normaalista. Kukin tämän keksinnön yhdiste liuotettiin Polyethylene glycol 400:aan (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.:n tuote) pitoisuuteen 1 mg/ml, ja tarpeen vaatiessa laimennettiin edelleen Polyethylene glycol 400:11a. Saatu liuos annettiin suonensisäisesti koiralle 20 polyeteenikatetrin läpi, joka oli viety reisilaskimoon.
t: 2. Koetulokset ; Tämän keksinnön yhdisteiden PAP:ia alentavat vaikutukset määri- 25 tettynä edellä olevalla menetelmällä on annettu taulukossa 1 .suhteellisina suhteina verrattuna natrium-1-[kloori-4-(3,4-me-. ! ’ t tyleenidioksibentsyyli)aminokinatsolin-2-yyli]piperidiini-4- karboksylaatin aktiivisuuteen.
* t < * 1' 30 Kokeellinen esimerkki 3 i < · ;'· Verihiutaleiden in vitro aggregoitumista inhiboiva vaikutus t i » I » 1. Koemenetelmä :’·1 35 '...· Verinäytteet (100 ml) kerättiin normaaleiden miesvapaaehtoisten (ikä: 30-40 vuotta, paino: 60-75 kg) käsivarren etupuolen laskimoista; koehenkilöt eivät olleet ottaneet mitään lääkettä ai- i9 111841 nakaan viikkoon ennen koetta. Veren koaguloitumisen estämiseksi vereen lisättiin yksi kymmenesosa veren tilavuudesta 3,8 % natriumsitraattiliuosta (Citral, Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.:n tuote). Saatu veri sentrifugoitiin huoneenlämmössä (22-5 25 °C) kierrosnopeudella 700 rpm 10 minuuttia, jolloin saatiin supernatantti verihiutalerikkaana plasmana (PRP). Veren antiko-agulanttiliuos (Terumo Corporationin tuote) lisättiin PRP:hen lopulliseksi konsentraatioksi 15 t/t-%. Saatu seos sentrifugoitiin huoneenlämmössä kierrosnopeudella 3000 rpm 10 minuut-10 tia, jolloin saatiin verihiutalepelletti. Tämä verihiutalepel-letti suspendoitiin fysiologiseen keittosuolaliuokseen, joka sisälsi 0,1 % EDTA, ja saatu suspensio sentrifugoitiin jälleen, jolloin saatiin toinen verihiutalepelletti. Tämä pelletti suspendoitiin Ca2+-vapaaseen Tyroden liuokseen lopulliseen konsent-15 raatioon noin 40 x 107/ml.
Verihiutaleiden aggregoituminen määritettiin Born et ai.:n turbidimetrisellä menetelmällä aggregometrillä (PAM-8C, valm. Mebanix). Kukin tämän keksinnön mukainen yhdiste liuotettiin 20 DMSO:hon konsentraatioon 50 mM, minkä jälkeen suoritettiin sar-jalaimennus Ca2*-vapaalla Tyroden-liuoksella. Ca2’-vapaata Tyro- • den liuosta käytettiin myös kontrollina.
; Seos, joka sisälsi 25 ml kutakin tämän keksinnön yhdisteen 25 edellä valmistettua laimennusta ja 200 ml pestyä, edellä val- . ,·, mistettua verihiutaletta, inkuboitiin, minkä jälkeen lisättiin • * · 25 ml verihiutalekoagulanttia. Saatua seosta tarkkailtiin agg-regoitumisen suhteen. Käytetty verihiutalekoagulantti oli 3 mg/ml kollageenia (Hormon-Chemien tuote), 0,3 mM U46619:ää • ·’ 30 (Cayman Chemicalin tuote) tai 0,04 U/ml trombiinia (Sigman tuote) .
t * i Tämän keksinnön yhdisteiden inhibiittoriaktiivisuudet esitet- * » tiin inhibiittorisuhteina perustuen kontrollin aggregoimisin-: 35 tensiteettiin (aggregometrin sameuskaavion pinta-ala).
20 111841 2. Koetulokset Tämän keksinnön yhdisteiden verihiutaleiden aggregoitumista inhiboivat vaikutukset määritettynä edellä olevalla menetelmäl-5 lä on annettu taulukossa 2 50 %:n aggregoitumista inhiboivina konsentraatioina (mM).
Koaguloiva aine
Esim, nro__kollageeni U46619 trombiini _4__11___5,6 18 (dihydrokloridivapaa)__20___21_ _32__28___ 43 61 63 80 (hydrokloridi)____ 56 | 55 1 37 | 61
Edellä olevien farmakologisten kokeiden tuloksista voidaan 10 ymmärtää, että tämän keksinnön yhdisteillä on cGMP-PDE:tä inhiboivaa vaikutusta, verihiutaleiden aggregoitumista estävää vaikutusta ja keuhkovaltimopainetta alentavaa vaikutusta. Sen mukaisesti tämän keksinnön yhdisteet ovat käyttökelpoisia ehkäisevinä ja terapeuttisina aineina sairauksiin, joissa cGMP- 15 PDE:tä inhiboiva vaikutus, verihiutaleiden aggregoitumista in- hiboiva vaikutus tai keuhkojen valtimonpainetta alentava vaiku- ; tus on tehokas. Spesifisiä esimerkkejä näistä sairauksista ovat • * · iskeemiset sydäntaudit, kuten angina pectoris, sydän-lihasin- , farkti ja krooniset ja akuutit sydänviat; keuhkojen korkea ve- » * · 2 0 renpaine, jota seuraa keuhkosydänvika, ja sellainen, jota se ei '·’ ’ seuraa; verisuonten seinämän vamman aiheuttama tromboosi, arterioskleroosi, vaskuliitti ja niin edelleen; arterioskleroo-| V s in ja muiden syiden aiheuttama korkea verenpaine; aivoveren- kierron häiriöt, kuten ääreisverenkierron häiriö ja aivoinfark-; 25 ti; aivotoiminnan häiriö; ja allergiset sairaudet, kuten bron- li* kiaalinen astma, atooppinen ihottuma ja allerginen nuha.
I I
* a » t i * • ’· Tämän keksinnön yhdisteillä on suurempi vesiliukoisuus kuin : tekniikan tason yhdisteillä, joilla on samanlaiset vaikutukset 30 ja rakenteet. Sen vuoksi ne ovat erinomaisia kulkeutumaan elä- 21 111841 vään elimistöön oraalisesti annettaessa, joka on tämän keksinnön yhdisteiden etu.
Edelleen tämän keksinnön yhdisteet ovat vähemmän toksisia ja 5 erittäin turvallisia, ollen näin äärettömän käyttökelpoisia lääkkeinä.
Tämän keksinnön yhdisteet voidaan antaa oraalisesti tai paren-teraalisesti terapeuttisena tai ehkäisevänä aineena edellä mai-10 nittuihin sairauksiin. Vaikka niiden annos ei ole erityisen rajoitettu, vaan vaihtelee riippuen potilaan oireista, iästä, sukupuolesta ja lääkeherkkyydestä, antotavasta, -ajasta ja väliajoista; valmisteen ominaisuuksista ja lajista; vaikuttavan aineen lajista ja niin edelleen, on aikuisen päiväannos noin 15 0,1-1000 mg, joka voidaan antaa yhtenä tai useampana eränä.
Tämän keksinnön yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisiksi valmisteiksi käyttämällä tavanomaisten menetelmien mukaisia tavanomaisia kantaja-aineita.
20
Tarkemmin tämän keksinnön mukainen kiinteä valmiste oraalisesti annettavaksi valmistetaan lisäämällä täyteaine ja tarpeen vaa-tiessä sideaine, hajotusaine, luistoaine, väriaine, makuaine • ja/tai antioksidantti vaikuttavaan aineosaan ja muotoilemalla • 2 5 saatu seos tabletiksi, päällystetabletiksi, rakeiksi, jauheeksi , tai kapseliksi.
• I 4 * 4 ·
Esimerkkejä täyteaineesta ovat laktoosi, maissitärkkelys, sak-,, , karoosi, glukoosi, sorbitoli, kiteinen selluloosa ja piidioksi- 30 di· » i t 4 •Esimerkkejä sideaineesta ovat polyvinyylialkoholi, polyvinyyli-eetteri, etyyliselluloosa, metyyliselluloosa, akaasia, traga-kantti, gelatiini, shellakka, hydroksipropyyliselluloosa, hyd- ♦ 4 : ” 35 roksipropyylimetyyliselluloosa, kalsiumsitraatti, dekstriini ja pektiini; ja esimerkkejä luistoaineesta ovat magnesiumstearaat-ti, talkki, polyeteeniglykoli, piidioksidi ja kovetetut kasvi-öljyt.
22 1 1 184 1
Esimerkkejä väriaineesta ovat ne, jotka on hyväksytty farmaseuttisiksi lisäaineiksi. Esimerkkejä maunkorjausaineesta ovat kaakaojauhe, mentoli, aromaattinen jauhe, minttuöljy, borneoli 5 ja jauhettu kanelinkuori; ja esimerkkejä antioksidantista ovat ne, jotka on hyväksytty farmaseuttisiksi lisäaineiksi, kuten askorbiinihappo ja a-tokoferoli. Luonnollisesti tabletti ja rakeet voidaan sopivasti päällystää sokerilla, gelatiinilla tai vastaavalla, jos on tarpeen.
10
Toisaalta tämän keksinnön mukainen injektio valmistetaan lisäämällä pH:n säätäjää, puskuria, suspendoivaa ainetta, liuottavaa ainetta, stabiloijaa, toonisuutta säätelevää ainetta, antioksidanttia ja/tai säilöntäainetta vaikuttavaan aineosaan 15 ja formuloimalla seos injektioksi suonen sisään, ihon alle tai lihakseen annettavaksi tavanomaisella menetelmällä. Tarpeen vaatiessa injektio voidaan pakastekuivata.
Esimerkkejä suspendoivasta aineesta ovat metyyliselluloosa, 20 Polysorbate 80, hydroksietyyliselluloosa, akaasia, tragakantti-jauhe, karboksimetyyliselluloosanatrium ja polyoksieteenisorbi-taanimonolauraatti.
Mill : Edelleen esimerkkejä liuottavasta aineesta ovat polyoksieteeni- 25 kovetettu risiiniöljy, Polysorbate 80, nikotiiniamidi ja poly- . oksieteenisorbitaanimonolauraatti.
* * * i « »
Lisäksi esimerkkejä stabiloivasta aineesta ovat natriumsul-,, , fiitti, natriummetasulfiitti ja eetteri; ja esimerkkejä säilön- • 30 täaineesta ovat metyyli-p-hydroksibentsoaatti, etyyli-p-hydrok- * · '··’ sibentsoaatti, sorbiinihappo, fenoli, kresoli ja kloorikresoli.
* » I
Esimerkit : 35 Seuraavassa kuvataan esimerkkejä tämän keksinnön ymmärtämisen helpottamiseksi, vaikka onkin tarpeetonta sanoa, että tämä keksintö ei rajoitu niihin. Näitä esimerkkejä edeltävät prepa-ratiiviset esimerkit lähtöyhdisteille. Mukavuuden vuoksi jot « 111841 kut tämän keksinnön yhdisteet on kuvattu preparatiivisina esimerkkeinä, jotka eivät rajoita tätä keksintöä.
Preparatiivinen esimerkki 1 5 4-syaaniftaali-imidi I nh
O
4-aminoftaali-imidiä (40,0 g) suspendoitiin 300 ml:aan vettä, 10 jonka jälkeen lisättiin 57 ml konsentroitua vetykloridihappoa. Saatua suspensiota sekoitettiin jäillä jäähdyttäen. Edellä olevaan suspensioon tiputettiin liuos, jossa oli 20,6 mg natrium-nitriittiä 69 ml:ssa vettä, massan lämpötilan ollessa 5 °C tai sen alle.
15
Saatu seos jäähdytettiin -20 °C:een, minkä jälkeen lisättiin ,··, 300 ml tolueenia. Saatu seos säädettiin pH-arvoon 7 natriumve- tykarbonaatilla voimakkaasti sekoittaen diatsoniumsuolan muo- , . dostamiseksi.
* · · : 20 11*1»
Erikseen tiputettiin liuos, jossa oli 105,7 g kaliumsyanidia 206 ml:ssa vettä, suspensioon, jossa oli 63,4 g kupari (I) klo- ♦ t ·' ridia 250 ml:ssa vettä, samalla sekoittaen suspensiota voimak kaasti jäillä jäähdyttäen. Saatua seosta sekoitettiin edelleen : 25 jäillä jäähdyttäen yksi tunti, minkä jälkeen lisättiin 500 ml etyyliasetaattia. Edellä valmistettu diatsoniumsuola lisättiin , saatuun seokseen useissa erissä, ja saatua seosta sekoitettiin • » » ·;;/ jäillä jäähdyttäen yksi tunti.
30 Saatu seos suodatettiin Celiten läpi epäpuhtauksien poistami-seksi ja Celite pestiin etyyliasetaatti/tetrahydrofuraani-seok- i a » sella. Suodokset jätettiin yhdessä seisomaan, jolloin tapahtui neste-neste-erottuminen. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä 24 111841 natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, laimealla vetykloridiha-polla ja kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin vakuumitislauksella. Otsikon yhdiste (41 g) saatiin puna-5 ruskeana kiinteänä aineena.
S.p.: 237,0-238,0 °C Massa: 173 (MH+) 10 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5; 8,00 (1H, dd, J=7,5, 1,0 Hz), 8,29 (1H, dd, J=7,5, 1,5 Hz), 8,36 (1H, dd, J=l,5, 1,0 Hz), 11,73 (1H, s)
Preparatiivinen esimerkki 2 15 6-syaani-2,3-dihydro-1,4-ftaaliätsi inidioni
O
YY^H
II
o • · • « t 4-syaaniftaali-imidiä (80 g) suspendoitiin 1000 ml:aan etano- 1 20 lia, minkä jälkeen lisättiin 25 ml hydratsiinimonohydraattia.
» 1 1 1 ·
Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 5 tuntia.
• 1 · * 1 » '·' ’ Saatu seos konsentroitiin vakuumissa noin puoleen alkuperäi sestä tilavuudestaan, jonka jälkeen lisättiin 1000 ml vettä, j 25 Saatu seos tehtiin happamaksi laimealla vetykloridihapolla, : jolloin saostui kiteitä, jotka otettiin talteen suodattamalla . ja saatiin 71 g otsikon yhdistettä ruskeana jauheena.
»Il • » * » ''C1 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5; 8,19 (1H, brs) , 8,27 (1H, dd, 30 J=8,0, 1,0 Hz), 8,48 (1H, brs), 11,39 (2H, brs) 25 1 1 1841
Preparatiivinen esimerkki 3 6-syaani-l,4-diklooriftaaliatsiini
Cl ci 5 6-syaani-2,3-dihydro-l,4-ftaaliatsiinidionia (69 g) suspendoi-tiin 400 ml:aan fosforioksikloridia, minkä jälkeen lisättiin 75 ml di-isopropyylietyyliamiinia. Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 40 minuuttia.
10
Ylimääräinen fosforioksikloridi tislattiin pois vakuumissa ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin. Saatu liuos kaadettiin jää/vesi-seokseen. Saatu seos suodatettiin Celiten läpi liukenemattomien aineiden poistamiseksi, ja Celite pestiin metylee-15 nikloridilla. Suodokset uutettiin yhdessä metyleenikloridilla ja orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaa-tin vesiliuoksella, laimealla vetykloridihapolla ja kylläste-tyllä tavallisen suolan vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin silikageelin läpi. Suodos : 2 0 tislattiin vakuumissa liuottimen poistamiseksi. Otsikon yhdiste (66 g) saatiin kalpean kellertävän oranssina kiinteänä aineena.
t « * 1H-NMR (400 MHz, CDC13) §; 8,24 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 8,47 (1H, dd, J=8,5, 1,0 Hz), 8,68 (1H, dd, J=l,5, 1,0 Hz) ;\\ 25 ’ * 26 111841
Preparatiivinen esimerkki 4 4-karbamoyyli ft aali-imidi H2N l T^h o 5
Liuos, jossa oli 21,1 g (0,10 mol) trimellitoyylikloridia 25 ml:ssa asetonia, tiputettiin 200 ml:aan 29 % ammoniakin vesiliuosta, samalla kun ammoniakin vesiliuosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen. Saatua seosta sekoitettiin sellaisenaan 10 yksi tunti, ilma poistettiin vakuumissa ja seos tehtiin happamaksi konsentroidulla vetykloridihapolla jäillä jäähdyttäen. Näin saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin kuumalla ilmalla, jolloin saatiin 18,5 g seosta, jossa oli 2,4-dikarbamoyylibentsoehappoa ja 2,5-15 dikarbamoyylibentsoehappoa valkoisina kiteinä (saanto: 89 %).
; Tämä seos (16,0 g, 0,077 mol) suspendoitiin 80 ml:aan N-metyy- : li-2-pyrrolidinonia. Saatua suspensiota sekoitettiin kuumentaen 150 °C:ssa 3 tuntia ja jäähdytettiin antamalla seistä, jonka 20 jälkeen lisättiin 200 ml vettä. Näin saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin kuu-(( maila ilmalla. Otsikon yhdiste (13,3 g) saatiin vaaleanruskeina kiteinä (saanto: 91 %).
: V 25 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-* 7'70 (1H, br s) , 7,90 (1H, dd, : J=7,2, 1,2 Hz), 8,28-8,31 (2H, m), 8,32 (1H, br s), 11,48 I (1H, br s) 27 111841
Preparatiivinen esimerkki 5 6-karbamoyyli-2,3-dihydro-l, 4-ftaaliatsiinidioni Ϊ 1 Η2Ν^>^^ΐΗ
%AyNH
O
5 4-karbamoyyliftaali-imidi (2,00 g, 0,011 mol) suspendoitiin 12 ml:aan N-metyyli-2-pyrrolidinonia, minkä jälkeen lisättiin pisaroittain 0,8 ml hydratsiinihydraattia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia, minkä jälkeen lisät-10 tiin 5,5 ml 3N vetykloridihappoa ja 50 ml vettä. Näin saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin kuumalla ilmalla. Otsikon yhdiste (2,0 g) saatiin vaaleanruskeina kiteinä (saanto: 94 %).
15 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7,68 (1H, br s), 8,12 (1H, br d, J=8,4 Hz), 8,32 (1H, dd, J=8,4, 1,6 Hz), 8,39 (1H, br s), 8,59 (1H, br s), 11,69 (2H, br s)
Preparatiivinen esimerkki 6 20 6-syaani-l,4-diklooriftaaliatsiini : d : : 6-karbamoyyli-2,3-dihydro-l,4-ftaaliatsiinidionia (1,00 g, ·,. 2 5 0,0049 mol) suspendoitiin seokseen, jossa oli 20 ml fosforiok- sikloridia ja 20 ml tionyylikloridia. Saatua suspensiota kuumennettiin palautusjäähdytyksessä koko päivä ja yö ja tislattiin vakuumissa liuottimen poistamiseksi. Saatu jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, minkä jälkeen pestiin vedellä. Or- 28 1 1 184 1 gaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä, jolloin saatiin 0,76 g otsikon yhdistettä vaaleanruskeina kiteinä (saanto: 70 %) .
5
Preparatiivinen esimerkki 7 1,4,6-triklooriftaaliatsiini
Cl
YT
Cl 10
Otsikon yhdiste valmistettiin 6-syaani-2,3-dihydro-l,4-ftaali-atsiinidionista samalla tavalla kuin preparatiivisen esimerkin 3 yhdiste.
15 1H-NMR (400 MHz, CDC13) §; 8,01 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 8,29 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,31 (1H, d, J=2,0 Hz)
Preparatiivinen esimerkki 8 1,4-dikloori-6-nitroftaaliätsiini :.·: i 20 : : ; : . Il
Cl
Otsikon yhdiste valmistettiin 2,3-dihydro-6-nitro-l,4-ftaali-; atsiinidionista samalla tavalla kuin preparatiivisen esimerkin ' : 25 3 yhdiste.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 8,02 (1H, dd, J=9,0, 0,5 Hz), 8,83 ' ·' (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 9,20 (1H, dd, J=2,0, 0,5 Hz) 29 1 1 184 1
Preparatiivinen esimerkki 9 5- kloori-3-(pyrid-3-yyli)metyleeni ftaiidi
O
o
^—N
5
Seosta, jossa oli 5,0 g 4-klooriftaalihappoanhydridiä, 5,5 g 3-pyridyylietikkahappohydrokloridia ja 0,5 g vedetöntä natrium-asetaattia, sekoitettiin ilman liuotinta 200 °C:ssa 10 minuuttia.
10
Etanolia (100 ml) lisättiin reaktioseokseen ja näin saatu seos jäähdytettiin jäillä kiteiden saostamiseksi, jotka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 2,68 g otsikon yhdistettä kellertävän oransseina kiteinä.
:"! 15 ; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) §-* 7/24 (1H, s) , 7,79 (1H, dd, ·,: : J=8,0, 2,0 Hz), 7,89 (1H, dd, J=8,0, 5,5 Hz), 8,03 (1H, dd, J=8,0, 0,5 Hz), 8,35 (1H, dd, J=2,0, 1,5 Hz), 8,56 (1H, ddd, : J=8,0, 2,0, 0,54 Hz), 8,74 (1H, dd, J=5,5, 1,5), 9,00 (1H, d, 20 J=2,0)
Preparatiivinen esimerkki 10 6- kloori-4-(3-pyridyylimetyyli)-1-(2H)-ftaaliatsinoni :i: Ϊ „ 1 30 1 1 184 1 5-kloori-3-(pyrid-3-yyli)metyleeniftalidi (2,68 g liuotettiin 100 ml:aan etanolia, minkä jälkeen lisättiin 2,0 ml hydrat-siinimonohydraattia. Saatua seosta kuumennettiin palautusjääh-5 dytyksessä 4 tuntia, minkä jälkeen lisättiin 200 ml vettä.
Saatu seos neutraloitiin laimealla vetykloridihapolla kiteiden saostamiseksi, jotka sitten otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 1,87 g otsikon yhdistettä keltaisena jauheena.
10 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 4'37 (2H, s) , 7,33 (1H, ddd, J=8,5, 4,5, 1,0 Hz), 7,67-7,70 (1H, m), 7,89 (1H, dd, J=8,0, 2,0 Hz), 8,11 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,26 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,44 (1H, dd, J=4,5, 1,5), 8,58-8,59 (1H, m), 12,68 (1H, s) 15 Preparatiivinen esimerkki 11 1,6-dikloori-4-(3-pyridyylimetyyli)ftaaliatsiini
Cl
I I
Ξ U
' · · 20 6-kloori-4-(3-pyridyylimetyyli)-1-(2H)-ftaaliatsinoni (0,86 g) ! : : suspendoitiin 10 ml:aan fosforioksikloridia. Saatua suspensiota kuumennettiin palautus jäähdytyksessä 2 tuntia ja fosforioksi-kloridi poistettiin vakuumitislauksella. Jäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin. Saatu liuos neutraloitiin trietyyliamii-,··, 25 nilla, minkä jälkeen lisättiin vettä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja tavallisen suolan kylläisellä vesiliuoksella, kui-i vattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin poistet- tiin vakuumitislauksella. Jäännös puhdistettiin silikageeli-pylväskromatografiällä, jolloin saatiin 0,49 g otsikon yhdis-,··_ 3 0 tettä vaaleankeltaisina kiteinä.
3i 111841 1H-NMR (400 MHz, CDCL3) §; 4,68 (2H, s), 7,23 (1H, dd, J=8,0, 4,5 Hz), 7,63 (1H, ddd, J=8,0, 2,0, 1,5 Hz) 7,90 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 8,03 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,28 (1H, d, J=8,5 5 Hz), 8,50 (1H, dd, J=4,5,l,5 Hz), 8,66 (1H, d, J=2,0 Hz)
Preparatiivinen esimerkki 12 4,6-dikloori-l-(3-pyridyylimetyyli)ftaaliatsiini
Cl
ci\ /-L
Il ίΓ u
Seosta, jossa oli 5,0 g 4-klooriftaalihappoanhydridiä, 5,5 g 3-pyridyylietikkahappohydrokloridia ja 0,5 g vedetöntä natrium-asetaattia, sekoitettiin 200 °C:ssa 10 minuuttia.
15
Etanolia (100 ml) lisättiin reaktioseokseen ja saatu seos .* jäähdytettiin jäillä kiteiden saostamiseksi, jotka suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin vakuumissa. Saadulle jäännökselle : suoritettiin silikageelipylväskromatografia, ja alkupisteen *; · * * 20 fraktio poistettiin. Effluentti konsentroitiin vakuumissa ja ; liuotettiin 50 ml: aan etanolia, jonka jälkeen lisättiin 2,0 g hydratsiinimonohydraattia. Saatua seosta kuumennettiin palautus jäähdytyksessä 6 tuntia.
2 5 Liuotin tislattiin pois vakuumissa ja jäännökseen lisättiin ’·;·* laimeata vetykloridihapon vesiliuosta liuoksen muodostamiseksi.
: j : Tämä liuos neutraloitiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin kloroformi/metanoli-seoksella. Or-gaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja 30 liuotin poistettiin vakuumitislauksella. Saatiin seos (2,27 g), ’···* jossa oli 7-kloori-4-(3-pyridyylimetyyli)-1-(2H)-ftaaliatsino- nia ja 6-kloori-4-(3-pyridyylimetyyli)-1-(2H)-ftaaliatsinonia 32 1 1 1841 vaaleanruskeana kiinteänä aineena. Tämä seos (2,24 g, 8,25 mmol) suspendoitiin 20 ml:aan fosforioksikloridia. Saatua suspensiota kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 2 tuntia ja haihdutettiin vakuumissa kuiviin. Jäännös liuotettiin dikloori-5 metaaniin. Saatu liuos neutraloitiin kyllästetyllä natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin kahdesti dikloorimetaanil-la. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuoksella, kuivattiin magnesium-sulfaatilla, ja liuotin poistettiin vakuumitislauksella, jol-10 loin saatiin 1,22 g epäpuhdasta tuotetta. Tämä epäpuhdas tuote puhdistettiin silikageelipylväs-kromatografiällä [dikloorime-taani/metanoli (40:1)], jolloin saatiin 609 mg (2,10 mmol) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä.
15 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ-' 4,71 (2H, s), 7,20 (1H, dd, J=8,0, 5,0 Hz), 7,60 (1H, ddd, J=8,0, 2,0, 1,5 Hz), 7,86 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 8,06 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,27 (1H, d, J=2,0
Hz), 8,47 (1H, dd, J=5,0, 1,5 Hz), 8,65 (1H, d, J=2,0 Hz) 2 0 Esimerkki 1 1-kloori-4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-6-syaaniftaali-·, ,· atsiini ^ v‘: ^ 0Me : Cl 25 ; 6-syaani-l,4-diklooriftaaliatsiinia, joka valmistettiin prepa- ratiivisessa esimerkissä 3, ja 3-kloori-4-metoksibentsyyli- • · amiinia (92 g) suspendoitiin 1200 ml:aan tetrahydrofuraania, : *· jonka jälkeen lisättiin 250 ml trietyyliamiinia. Saatua seosta 3 0 kuumennettiin palautus jäähdytyksessä 6 tuntia.
33 1 1 184 1 Näin saostuneet kiteet suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskroma-tografialla [liuotin: tolueeni/tetrahydrofuraani (10:1)] vähemmän polaarisen tuotteen saamiseksi talteen. Otsikon yhdiste 5 (59 g) saatiin vaaleankeltaisina kiteinä.
S.p.: 213,0-214,5 °C Massa: 359 (MH+) 10 1H-NMR (400 MHz, CDC13) §<* 3-87 (3H, s) , 4,78 (2H, d, J=5,0 Hz), 5,75 (1H, t, J=5,0 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,43 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,05 (1H, dd, J= 8,5, 1,5 Hz), 8,24 (1H, dd, J=l,5, 1,0 Hz), 8,29 (1H, dd, J=8,5, 0,5 Hz) 15
Esimerkki 2 4-kloori-l-(3-kloori-4-metoksibentsyyli) amino-ö-syaaniftaali-atsiini
TfXC
OMe
Tl I
VyN
20 ci • : Polaarisempi tuote, joka valmistettiin toistamalla sama mene telmä kuin esimerkissä 1, otettiin talteen, jolloin saatiin 27 g otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä.
!···. 25 S.p.: 122,0-123,5 °C : Massa: 359 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 3,91 (3H, s), 4,80 (2H, d, J=5,5 .’···. 30 Hz), 5,43 (1H, t, J=5,5 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,89 (1H, 34 1 1 184 1 dd, J=8,5, 0,5 Hz), 8,03 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 8,55 (1H, dd, J=1,5, 0,5 Hz)
Esimerkki 3 5 4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-6-syaani-l-(4-hydroksipi- peridiini)ftaaliatsiini Η«ΎΤ' NC\ 1 0Me 0
OH
10 l-kloori-4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli) amino-6-syaaniftaali atsiini (10,0 g), joka valmistettiin esimerkissä 1, liuotettiin 50 ml:aan N-metyyli-2-pyrrolidinonia, jonka jälkeen lisättiin 43,32 g 4-hydroksipyridiiniä ja 10 ml di-isopropyyli-etyyli- amiinia. Saatua seosta kuumennettiin 170 °C:ssa 8 tuntia, v: 15 i Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia ja saatu seos pes- » » ► · • tiin vedellä kolme kertaa ja kyllästetyllä tavallisen suolan , vesiliuoksella kerran, kuivattiin vedettömällä magnesiumsul- • · · ,·,<·, faatilla ja liuotin poistettiin vakuumitislauksella. Jäännös 20 puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä [liuotin: mety- ,, , leenikloridi/metanoli (30:1)], jolloin saatiin 10,1 g otsikon * *’ yhdistettä keltaisina kiteinä.
I S.p. : 172,0-173,5 °C
2 5 Massa: 424 (MH+) < * » 1'” 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 5; 1,70 (1H, brs) , 1,80-1,90 (2H, m), 2,07-2,15 (2H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 3,50-3,60 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,90-4,00 (1H, m), 4,74 (2H, d, J=5,0 Hz), 5,41 (1H, 30 t, J=5,0 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J=2, 0 Hz), 7,95 (1H, dd, J=8,5, 1,5
Hz), 8,12 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,21 (1H, s) 35 111841
Esimerkki 4 5 4- (3-kloori-4-metoksibentsyyli) amino-6-syaani-1- (4-hydroksipi- peridiini)ftaaliatsiinihydrokloridi
T HCI
OH
10 l-kloori-4~(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-6-syaaniftaali- atsiini (10,0 g) , joka valmistettiin esimerkissä 1, liuotettiin 50 ml:aan N-metyyli-2-piperidonia, jonka jälkeen lisättiin 43,32 g 4-hydroksipyridiiniä ja 10 ml di-isopropyyli-etyyli- ... amiinia. Saatua seosta kuumennettiin 170 °C:ssa 8 tuntia.
15
Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia. Saatu seos pestiin » t : vedellä kolme kertaa ja kyllästetyllä tavallisen suolan vesi- liuoksella kerran, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ! · ja liuotin poistettiin vakuumitislauksella. Jäännös puhdistet- :’Γ: 20 tiin silikageelipylväskromatografialla [liuotin: metyleeniklo- ridi/metanoli (30:1)], jolloin saatiin 10,1 g 4-(3-kloori-4-me-toksibentsyyli) amino-6-syaani-1- (4-hydroksipiperidiini) ftaali-,*··, atsiinia keltaisina kiteinä. Tätä tuotetta (10,8 g) suspen- doitiin seokseen, jossa oli 60 ml etanolia ja 30 ml vettä, : 25 jonka jälkeen lisättiin 3 0 ml IN vetykloridihapon vesiliuosta.
Saatu seos liuotettiin kuumentamalla ja jäähdytettiin antamalla seistä huoneenlämmössä.
Näin saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kui vattiin kuumassa ilmassa 80 °C:ssa yön yli, jolloin saatiin 9,37 g otsikon yhdistettä keltaisina kiteinä.
36 1 1 1841 5 S.p.: 217-227 °C (haj.)
Massa: 424 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,61-1,70 (2H, m), 1,90-1,97 (2H, m), 2,97-3,04 (2H, m), 3,37-3,48 (2H, m), 3,70-3,79 (1H, 10 m), 3,84 (3H, s), 4,70 (2 H, d, J=5,5 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J=8,5 2,0 Hz), 7,59 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,23 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,45 (1H, d, J=8,5 Hz), 9,33 (1H, s), 10,10 (1H, brs), 14,00 (1H, brs) 15 Esimerkki 5 4-(3-kloori-4-metoks ibentsyyli) amino-6-syaani-1-[4-okso-1,4-dihydropyrid-l-yyli)ftaaliatsiini
LA
Y Y AdCH3 0 > i 1 « Il
V
o A : 20
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 3 * t t : yhdiste.
t ·
; /, S.p.: 218-219 °C
1 I t L/ 25 Massa: 418 (MH+) 1·· 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) §; 3,83 (3H, s) , 4,67 (2H, d, J=5,6
Hz), 7,11 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, dd, J=l,6 Hz, 4,4 Hz), 7,36 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,18- 37 111841 8,24 (2H, m), 8,31 (1H, dd, J=8,4, 1,2 Hz), 8,56 (2H, dd, J=1,6 Hz, 4,4 Hz), 9,02 (1H, d, J=l,2 Hz)
Esimerkki 6 5 4- (3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-6-syaaiii-l- [4- (hydroksi- metyyli)piperidiini]ftaaliatsiinihydrokloridi
T HCI
0
^OH
10 Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 4 yhdiste.
Massa: 438 (MH+) t 1 I * 1 15 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5; 1,40-1,50 (2H, m), 1,61 (1H, . bs), 1,78-1,84 (2H, m), 2,82-2,91 (2H, m), 3,33 (2H, d, J=6,l ; Hz), 3,52-3,62 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,71 (2H, d, J=5,0 Hz), »lii1 7,14 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,45 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,4 Hz), 7,61 '·ί.; (1H, d, J=2,4 Hz), 8,21 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,46 (1H, d, J=8,8 : 2 0 Hz) , 9,42 (1H, s) t t I i 1
Esimerkki 7 4-(3-kloori-4-metoksibent syyli) amino-6-syaani-1-(3-hydroksi- propyyli) aminoftaaliatsiini 38 1 1 184 1 iDMe
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 3 yhdiste.
10 S.p.: 132-135 °C Massa: 398 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) §; 1,91-1,98 (2H, m), 3,40 (1H, br s), 3,71-3,76 (1H, m), 3,80 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,81 (2H, t, 15 J=5,6 Hz) 3,91 (3H, s), 4,68 (2H, d, J=6,4 Hz), 5,30-5,34 (1H, t, J=6,4 Hz) 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 7,46 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,85 (1H, d, J=8,8 - : Hz), 7,95 (1H, dd, J=8,8, 1,6 Hz), 8,10 (1H, d, J=l,6 Hz) ; 2 0 Esimerkki 8 4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-6-syaani-l-[4-(2-hydroksi-etyyli)piperidiini]ftaaliatsiinihydrokloridi i i’:
HCI
« * » * *
k^0H
39 111841
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 4 yhdiste.
5 S.p.: 230 °C (had·)
Massa: 452 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) fr; 1,39-1,53 (4H, m), 1,65 (1H, m), 1,82 (2H, m), 2,87 (2H, m), 3,50 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,56 (2H, 10 m), 3,85 (3H, s), 4,74 (2H, d, J=5,3 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,6
Hz), 7,49 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,63 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,23 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,47 (1H, dd, J=8,6, 1,5 Hz), 9,53 (1H, b r s) 15 Esimerkki 9 4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli) amino-6-syaani-l-(4-hydroksi-4-metyylipiperidiini]ftaaliatsiinihydrokloridi
I HCI
γ^νν
: HaC^^NoH
:T: 20
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 4 yhdiste.
I I
S.p.: 230-240 °C (haj.) : 25 Massa: 438 (MH+) • ) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) R; 1,22 (3H, s), 1,61-1,71 (2H, m), • » * I··', 1,73-1,84 (2H, m), 3,18-3,33 (4H, m), 3,85 (3H, s) 14,76 (2H, d, J=5,1 Hz), 7,15 (1H, d, J=8, 6 Hz), 7,51 (1H, dd, J=8,6, 40 1 1 184 1 2,0 Hz), 7,66 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,23 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,46 (1H, dd, J=8,4, 1,0 Hz), 9,63 (1H, s)
Esimerkki 10 5 4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-6-syaani-l-(3-hydroksipi- peridiini]ftaaliatsiinihydrokloridi nc. .. I ^ ]\ X)CH3
I HCI
f/N\ 10 Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 4 yhdiste.
S.p.: 189-199 °C Massa: 424 (MH+) ‘ | 15 ’’ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) §; 1,45 (1H, m), 1,1 (1H, m), 1,84- : 1,97 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,98 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,42 : (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,76 (2H, d, J=5,7 Hz) 7,16 (1H, d, J=8, 6 Hz), 7,51 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,66 : *: *: 20 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,31 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,49 (1H, dd, J=8,4, 1,3 Hz), 9,61 (1H, s) t i
Esimerkki 11 4-(3 -kloori -4-metoksibent syyli) amino- 6 - syaani -1 - (2 -pyridyyl i - metyyli)aminoftaaliatsiinidihydrokloridi 4i 111841 h^yV'
2HCI
hvA J
5 N
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 4 yhdiste.
10 S.p.: 188-190 °C Massa: 431 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CD3nm τ n-, JUD) δ; 3,83 (3H, s), 4,62 (2H, s), 5,05 (2H, s), 7,08 (1H, d t_ p £ ' ' J-8'5 Hz), 7,35 (1H, dd, J=8,5, 2,0 15 Hz), 7,47 (1H, d, j=2 n '0 Hz) ' 7,98 (1H, ddd, J=8,0, 6,0, 1,5 Hz), 8,16 (1H, d, j=g 0 H7o n „ Mw ... T „ ' Hz)' 8-48 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz), • 8,57 (1H, ddd, J—8,0 , 8Ω i r- 8 7 6 S 7 8 MH ' '5 Hz> ' 8 ' 62 <lH' d' J=8'5 Hz) ' 8,76-8,78 (1H, m) , 9,06 mh ; : : 0 UH' d, J=1,5 Hz) 2 0 Esimerkki 12 (M 4-(3-kloori-4-metoksibentsyyii, = , . .
metyyli) aminoftaaliat«a-i · ^oino 6 syaani-1- (4-pyridyyl1- llnidihMr0kloridi
•‘,NO
2HCI
! HN !jl
* „ °vJ
42 1 1 1841
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 4 yhdiste.
S.p.: 212-214 °C 5 Massa: 431 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CD30D) 5? 3,88 (3H, s), 4,61 (2H, s), 4,97 (2H, s), 7,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,34 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,11-8,14 (2H, m), 8,48 (1H, dd, 10 J=8,5, 1,5 Hz), 8,61 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,77-8,79 (2H, m), 9.04 (1H, d, J=1,5 Hz)
Esimerkki 13 4- (3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-6-syaani-l- (3-pyridyyli-15 metyyli)aminoftaaliätsiinidihydrokloridi T)Me
N 2HCI
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 4 2 0 yhdiste.
S.p.: 195,0-196,5 °C Massa: 431 (MH+) 1 2 3 4 5 6 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ζ; 3,84 (3H, s), 4,59-4,63 (2H, m), 2 j .*; 4,78-4,82 (2H, m), 7,12 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,40 (1H, dd, 3 J=8,5, 2,0 Hz), 7,55 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,92 (1H, dd, J=8,0, 4 5.5 Hz), 8,46-8,52 (1H, m), 8,58 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz), t « 5 : '·* 8,77 (1H, d, J=5,5 Hz), 8,82-8,92 (1H, m), 8,93 (1H, d, J=l,5 6
Hz) , 9,36-9,42 (1H, m)
Esimerkki 14 4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-6-syaani-l-[N-(3-hydrok- sipropyyli)-N-metyyliamino]ftaaliatsiini 43 1 1 1841 m^^°h
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 3 yhdiste.
10 S.p.: amorfinen Massa: 412 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ζ; 1,72-1,79 (1H, m), 2,83 (3H, s), 3,14-3,22 (2H, m), 3,41-3,48 (2H, m) 3,83 (3H, s), 4,45 (1H, 15 t, J=4,8 Hz), 4,64 (2H, d, J=5,6 Hz), 7,10 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,36 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7,46 (1H, d, J=2 Hz), 7,85 (1H, t, J=5,6 Hz), 8,13-8,22 (2H, m), 8,88 (1H, d, J=l,2 Hz) ; Esimerkki 15 • · 20 4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-6-syaani-l- [4- (2-pyridyy- li)piperatsin-l-yyli]ftaaliatsiinidihydrokloridi
1', -^jCCC
? o
! *·· N 2HCI
:···: f^N
O
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 4 yhdiste.
“ 111841 5 S.p.: 205-215 °C (haj.)
Massa: 486 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CD30D) §·, 3<59 (4H, m), 3,90 (3H, s), 4,01 (4H, m), 4,74 (2H, s), 4,07 (1H, m), 7,12 (1H, d, J=8,6 Hz), 10 7,41 (1H, dd, J=8,6, 2,4 Hz), 7,50 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,54 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,02 (1H, m), 8,11 (1H, m), 8,44 (1H, dd, J=8,4, 1,6 Hz), 8,49 (1H, dd, J=8,4, 0,8 Hz), 9,09 (1H, dd, J=1,6, 0,8 Hz) 15 Esimerkki 16 4 - (3 -kloori -4 -metoksibent syyl i) amino- 6 - syaani-1- [4- (2 -pyrimi -dyyli)piperatsin-l-yyli]ftaaliatsiinidihydrokloridi
«v^TCC
| iDMe '·"*
; .·. | 2HCI
:7: N^N
u 20
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 4 i yhdiste.
S.p.: 205-209 °C (haj.) : '· 25 Massa: 487 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CD30D) δ-' 3,52 (4H, m), 3,90 (3H, s), 4,17 (4H, m), 4,73 (2H, s), 6,94 (1H, t, J=4,8 Hz), 7,12 (1H, d, 45 1 1 184 1 J=8,4 Hz), 7,41 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 7,54 (1H, d, J=2,4
Hz), 8,43 (1H, dd, J=8,4, 1,6 Hz), 8,49 (1H, dd, J=8,4, 0,6
Hz), 8,57 (2H, dd, J=4,8 Hz), 9,08 (1H, dd, J=l,6, 0,6 Hz) 5 Esimerkki 17 1-(4-karbamoyylipiperidiini)-4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli) -amino-6-syaaniftaaliatsiini
V
conh2 10
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 3 yhdiste.
S.p.: 228-230 °C (haj.) 15 Massa: 451 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1,80-1,95 (4H, m), 2,30 (1H, m), 2,82 (2H, m), 3,44 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,64 (2H, d, J=5,8
Hz), 6,80 (1H, b r s) , 7,10 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (1H, br 20 s), 7,35 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,46 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,91 (1H, t, J=5,8 Hz), 8,08 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,20 (1H, dd, .···. J=8,8, 1,2 Hz), 8,89 (1H, d, J=l,2 Hz)
Esimerkki 18 4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-6-syaani-l-[4-(2-hydrok- sietyyli)piperatsin-l-yyli]ftaaliatsiinidihydrokloridi « 111841
O
2HCI
5 4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-6-syaani-1-[4-(2-hydroksi-etyyli)piperatsin-l-yyli]ftaaliatsiini (12,0 g, 26,5 mmol), joka valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 3, suspen-doitiin 600 ml:aan asetonia, minkä jälkeen lisättiin 60 ml IN 10 vetykloridihappoa. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia kiteiden saostamiseksi, jotka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin 90 °C:ssa 6 tuntia, jolloin saatiin 13,06 g otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena jauheena.
; '· 15 S.p. : 185-189 °C
• ·* Massa: 453 (MH+) • * * * ' ' ; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) g; 3,25-3,31 (2H, m), 3,37-3,52 (5H, m) 3,60-3,70 (4H, m), 3,85 (3H, s), 3,86 (2H, br t, 20 J=5,7 Hz), 4,82 (2H, d, J=5,7 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,8 Hz), :.,.t 7,53 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,67 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,33 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,65 (1H, dd, J=8,4, 1,1 Hz), 9,67 (1H, * * s) , 11,14 (br, 1H)
» § I
Esimerkki 19 4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli) amino-6-syaani-1-(4-oksopiperi- diini)ftaaliatsiinihydrokloridi 47 1 1 184 1
HCI
o
II
5 o 4- (3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-6-syaani-1-(4,4-etyleeni-dioksipiperidiini)ftaaliatsiini (565 mg, 1,21 mmol), joka valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 3, liuotettiin 10 5 ml:aan trifluorietikkahappoa. Saatua liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tuntia ja haihdutettiin vakuumissa kuiviin. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin. Saatu liuos neutraloitiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja ... uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Orgaaniset faasit yh- 15 distettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin : · '· poistettiin vakuumitislauksella. Näin saatu epäpuhdas tuote puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä [etyyliasetaat- :..v ti/heksaani (3:1)], jolloin saatiin 565 mg vaaleankeltaista : 20 kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä aine uudelleenkiteytettiin 50 % etanolin vesiliuoksesta, jolloin saatiin 423 mg (1,00 mmol) 4-j V. (3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-6-syaani-1-(4-okso-piperi- diini) ftaaliatsiinia. Tämä yhdiste muutettiin hydrokloridiksi samalla tavalla kuin esimerkissä 4 tehtiin hydrokloridia muo- ··'>’· 25 dostettaessa.
» ( j’.it S.p. : 260 °C (haj .)
Massa: 422 (MH+) 48 1 1 184 1 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) §; 2,62-2,68 (4H, m) , 3,35-3,61 (4H, m) , 3,85 (3H, s) , 4,77 (2H, d, J=5,5 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,49 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,64 (1H, d, J=2,0
Hz), 8,40 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,50 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 5 9,55 (1H, d, J=l,5 Hz)
Esimerkki 20 1- (4-karboksipiperidiini)-4- (3-kloori-4-metoksibentsyyli) amino- 6-syaaniftaaliatsiinihydrokloridi 10 YV X>Me hci 9 co2h l-kloori-4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-6-syaaniftaali-15 atsiini (2 g), joka valmistettiin esimerkissä 1, ja t-butyyli- • > t * isonipekotaatti (2 g) liuotettiin 20 ml:aan N-metyyli-2-pyrro- ; · lidonia. Saatua liuosta kuumennettiin 170 °C:ssa 5 tuntia ja jäähdytettiin, minkä jälkeen lisättiin vettä. Saatu seos uutet-: tiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, 20 kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa. Saadulle jäännökselle suoritettiin silikageelipyl-väskromatografia ja eluoitiin tolueeni/tetrahydrofuraanilla (10:1), jolloin saatiin 1,6 g 1-(4-tert.butoksikarbonyylipipe-) ridiini)-4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-6-syaaniftaali- :,· · 25 atsiinia.
* 1 ;·, 1-(4-tert.butoksikarbonyylipiperidiini)-4-(3-kloori-4-metoksi- » » · bentsyyli) amino-6-syaaniftaaliatsiinia (1,2 g) sekoitettiin 20 ml:ssa muurahaishappoa huoneenlämmössä 20 tuntia. Saatu seos 30 konsentroitiin vakuumissa, ja saadulle jäännökselle suoritet- tiin silikageelipylväskromatografia ja eluoitiin dikloorimetaa- ni/metanolilla (10:1), jolloin saatiin 1,05 g otsikon yhdis tettä.
49 1 1 184 1 5 S.p.: >270 °C Massa: 452 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-’ 1,88-1,93 (2H, m), 1,96-2,03 (2H, m), 2,50-2,59 (1H, m), 2,92-3,01 (2H, m), 3,50-3,58 (2H, 10 m), 3,83 (3H, s), 4,74 (2H, d, J=5,2 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,4
Hz), 7,48 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 7,63 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,26 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,46 (1H, dd, J=8,4, 1,2 Hz), 9,49 (1H, d, J=1,2 Hz) 15 Esimerkki 21 4-(3-kloori-4-raetoksibentsyyli)amino-6-syaani-l(2H)-ftaali-atsinoni
11L ^NH
: 0 : 20 t i»t· l-Kloori-4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-6-syaaniftaali- i '•.V atsiini (1,0 g), joka valmistettiin esimerkissä 1, liuotettiin V · 10 ml:aan N-metyyli-2-piperidonia, minkä jälkeen lisättiin 0,26 ml etikkahappoa ja 2,1 ml di-isopropyylietyyliamiinia.
: 2 5 Saatua seosta sekoitettiin 170 °C:ssa 7 tuntia, minkä jälkeen lisättiin 100 ml vettä. Näin saostuneet kiteet otettiin tal- . teen suodattamalla.
* * * ';·* Kiteet uudelleenkiteytettiin etanoli/vesi-seoksesta, jolloin 3 0 saatiin 0,6 g otsikon yhdistettä keltaisina kiteinä.
S.p.: 292,5-294 °C Massa: 341 (MH+) bo 111841 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) g; 3,81 (3H, s), 4,36 (2H, d, J=5,5 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,30 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,41 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,19 (1H, dd, 5 J=8,0, 1,0 Hz), 8,32 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,73 (1H, d, J=1,0
Hz), 11,86 (1H, s)
Esimerkki 22 2-tert.butoksikarbonyylimetyyli-4-(3-kloori-4-metoksibentsyy-10 li)amino-6-syaani-1(2H)-ftaaliatsinoni NC. .. .. I ^ ^ I ηρ ^ N XOMe
Il 1 O C021Bu 4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-6-syaani-l(2H)-ftaaliat-15 sinoni (0,20 g), joka valmistettiin esimerkissä 21, liuotettiin 5 ml:aan N-metyyli-2-pyrrolidinonia, minkä jälkeen lisättiin • 0,14 g t-butyylibromiasetaattia ja 0,24 g kaliumkarbonaattia.
. "i Saatua seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 4 tuntia ja kaadettiin veteen, minkä jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen j 20 faasi pestiin vedellä kahdesti ja kyllästetyllä tavallisen . , suolan vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsul- faatilla, ja liuotin poistettiin vakuumitislauksella. Otsikon yhdiste (0,41 g) saatiin keltaisina kiteinä.
\t\ 25 S.p. : 173,5-175 °C
’··. Massa: 454 (MH+) » t I j , • * i 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-' 1<49 (9H, s), 3,90 (3H, s), 4,37 (2H, d, J=5,0 Hz), 4,91 (2H, d, J=5,0 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,5 :it" 30 Hz), 7,25 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,93 (1H, dd, J=8,0, 1,5 Hz), 8,00 (1H, d, J=l,5 Hz), 8,53 (1H, d, J=8,0 Hz)
Esimerkki 23 2-karboksimetyyli-4- (3-kloori-4-metoksibentsyyli) amino-6- syaani-1(2H)-ftaaliatsinoni si 111841
5 O C02H
Trifluorietikkahappoa (5 ml) lisättiin 0,41 g:aan esimerkissä 22 valmistettua t-butyyliesteriä. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yksi tunti, ja trifluorietikkahappo poistettiin 10 vakuumitislauksella. Saatu jäännös uudelleenkiteytettiin etano-li/vesi-seoksesta, jolloin saatiin 0,06 g otsikon yhdistettä keltaisina kiteinä.
S.p.: 173-175 °C 15 Massa: 399 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3,81 (3H, s), 4,34 (2H, d, J=5,5 Hz), 4,62 (2H, s), 7,06 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,32 (1H, dd, *»>·»» J=8,5, 2,0 Hz), 7,43 (1H, t, J= 5,5 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,0 20 Hz), 8,22 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,0 Hz), 8,34 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,74 (1H, d, J=1,0 Hz), 12,95 (1H, br s)
Esimerkki 24 4- (3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-6-syaani-2- [3- (tetrahyd-25 ropyran-2-yylioksi)propyyli]-1(2H)-ftaaliatsinoni I::
';;, · nc . .. jL U
O
111841 5z 4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-6-syaani-1(2H)-ftaaliatsi-noni (0,20 g) , joka valmistettiin esimerkissä 21, liuotettiin 5 ml:aan N-metyyli-2-pyrrolidinonia, minkä jälkeen lisättiin 0,24 g 3-bromipropyyli-2-tetrahydropyranyylieetteriä ja 0,24 g 5 kaliumkarbonaattia. Saatua seosta sekoitettiin 50 °C:ssa 4 tuntia ja kaadettiin veteen, minkä jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä kahdesti ja kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuoksella, ja liuotin poistettiin vakuumitislauksella. Jäännös puhdistettiin silikageeli-10 pylväskromatografiällä [liuotin: n-heksaani/etyyliasetaatti (1:1)], jolloin saatiin 0,20 g otsikon yhdistettä keltaisina kiteinä.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) 1,44 -1,83 (6H, m), 2,08-2,17 (2H, 15 m), 3,45-3,51 (2H, m), 3,81-3,87 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,17- 4,30 (2H, m), 4,46 (2H, d, J=5,5 Hz), 4,57-4,59 (1H, m), 5,02 (1H, t, J=5,5 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,28 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,44 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,93 (1H, dd, J=8,0, 1,5 Hz), 8,06 (1H, dd, J=l,5, 1,0 Hz), 8,55 (1H, dd, J=8,0, 20 0,5 Hz) >a : Esimerkki 25 :·'? 4- (3-kloori-4-metoksibentsyyli)aniino-6-syaani-2- (3-hydroksi- propyyli)-1(2H)-ftaaliatsinoni NCxxS ^°Me ö ·· : Metanolia (20 ml) ja IN vetykloridihappoa (2 ml) lisättiin 4- (3-kloori-4-metoksibentsyyli) amino-6-syaani-2- [3- (tetrahydro-30 pyran-2-yylioksi) propyyli]-1 (2H)-f taaliatsinoniin (0,20 g), joka valmistettiin esimerkissä 24. Saatua seosta sekoitettiin * # * huoneenlämmössä 3 tuntia.
Liuotin tislattiin pois vakuumissa, ja jäännös uudelleenkitey- tettiin etanoli/vesi-seoksesta, jolloin saatiin 0,14 g otsikon yhdistettä keltaisina kiteinä.
53 1 1 1841 5 S.p.: 191,5-193,0 °C Massa: 399 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1,79 (2H, quint, J=6,0 Hz), 3,40 (2H, q, J=6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,99 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,36 10 (2H, d, J=5,5 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,45 (1H, t, J=5,0 Hz), 7,46 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,19 (1H, dd, J=8,0, 1,5 Hz), 8,34 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,71 (1H, d, J= 1,5 Hz) 15 Esimerkki 26 6-syaani-l-(4-hydroksipiperidiini)-4-(3,4-metyleenidioksi-bentsyyli)aminoftaaliatsiinihydrokloridi
He,
Ϊ Q
OH
: Otsikon yhdiste valmistettiin l-kloori-6-syaani-4-(3,4-mety- 20 leenidioksibentsyyli) aminoftaaliatsiinista, joka oli valmis- ; tettu samalla tavalla kuin esimerkin 1 yhdiste, samalla ta- valla kuin esimerkin 4 yhdiste.
j‘.i( Massa: 404 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) §; 1,52-1,70 (2H, m), 1,86-1,95 25 (2H, m), 2,94-3,02 (2H, m), 3,38-3,46 (2H, m), 3,69-3,75 (1H, 54 111841 m), 4,73 (2H, d, J=5,0 Hz), 6,87 (1H, d, J=8, O Hz), 7,04 (1H, dd, J= 8, 1,6 Hz), 7,16 (1H, d, J=l,6 Hz), 8,19 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,44 (1H, d, J=8,4 Hz), 9,69 (1H, s).
Esimerkki 27 5 4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-l/6-diklooriftaaliatsii- ni
Cl
Otsikon yhdiste valmistettiin 1,4,6-triklooriftaaliatsiinis-ta, joka valmistettiin preparatiivisessa esimerkissä 7, 10 samalla tavalla kuin esimerkissä 1.
S.p.: 197-198,5 °C
Massa: 368 (MH+) , , 1H-NMR (400 MHz, CDC13) §; 3,89 (3H, s), 4,78 (2H, d, J=5,5 _ Hz), 5,32 (1H, t, J =5,5 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,32 , 15 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,77 (1H, d, : ; ; J=2,0 Hz), 7,82 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 8,15 (1H, d, J=9,0
Hz) .
'1'. Esimerkki 28 1-(3-kloori-4-metoksibentsyyli) amino-4,6-diklooriftaaliatsii- : v. 2 0 ni cl » i * 55 111841
Otsikon yhdiste valmistettiin 1,4,6-triklooriftaaliatsiinis-ta, joka valmistettiin preparatiivisessa esimerkissä 7, samalla tavalla kuin esimerkissä 2.
S.p.: 168-169,5 °C
5 Massa: 368 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) §; 3,90 (3H, s), 4,78 (2H, d, J=5,5 Hz), 5,30 (1H, t, J=5,5 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,72 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,78 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 8,18 (1H, d, J=2,0 10 Hz) .
Esimerkki 29 6 -kloori - 4 - (3 -kloori - 4 -met oks ibent syyl i) amino -1 - (3 -hydroksi -pyrrolidiini)ftaaliatsiini
C1V^V^N
uy : q
* OH
» I
.·:·§ 15 Samalla tavalla kuin esimerkissä 3 valmistettiin otsikon yh diste 4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-1,6-diklooriftaa-, liatsiinista, joka oli valmistettu esimerkissä 27.
S.p.: 191-193 °C
;,i i Massa: 419 (MH+) 20 1H-NMR (400 MHz, CDC13) §; 2,01-2,08 (1H, m), 2,14-2,24 (1H, : “ m), 3,56-3,64 (1H, m), 3,73 (1H, dt, J=14 Hz, 4 Hz), 3,82 (1H, dd, J=6 Hz, 16 Hz), 3,88 (3H, s), 3,94 (1H, dt, J=14 Hz, 16 Hz), 4,58-4,62 (1H, m), 4,69 (2H, d, J=6 Hz), 4,83-4,90 111841 56 (1H, br t) , 6,89 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,4 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,68 (1H, dd, J=2,0 Hz, 8,8 Hz), 7,72 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,10 (1H, d, J=8,8 Hz).
Esimerkki 30 5 (R)-6-kloori-4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-l-[2-(hyd- roks ime tyyli)pyrro1idi ini]ftaaliat siinihydrokloridi hn"
I I
y hci N—_
HO
Samalla tavalla kuin esimerkissä 4 valmistettiin otsikon yhdiste 4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-1,6-dikloori-10 ftaaliatsiinista, joka oli valmistettu esimerkissä 27.
·. S.p. : 163-165 °C
* Massa: 433 (MH+) .: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) Q; 1,80-1,95 (1H, m), 1,95-2,04 (1H, m), 2,15-2,24 (1H, m), 3,42-3,48 (1H, m), 3,75 (1H, dd, J=16 15 Hz, 8 Hz), 3,86 (1H, dd, J=6 Hz, 16 Hz), 3,90 (3H, s), 3,90- 3,97 (1H, m), 4,70 (2H, d, J=6 Hz), 4,70-4,77 (1H, m), 4,83 (1H, br t, J=6 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (1H, dd, : J=8,4, 2,2 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,69 (1H, dd, J=8,4
Hz, 2,0 Hz), 7,72 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,08 (1H, d,J=2,0 Hz) * i
Esimerkki 31 6-kloori-4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-1-(imidatso- lyyli)ftaaliatsiini 57 111841 m ^0Me 0 5 Samalla tavalla kuin esimerkissä 4 valmistettiin otsikon yhdiste 4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-1,6-dikloori-ftaaliatsiinista, joka oli valmistettu esimerkissä 27.
S.p.: 221-222,5 °C
1H-NMR (400 MHz, CDC13) β; 3,91 (3H, s), 4,86 (2H, d, J=5,5 10 Hz), 5,56 (1H, t, J=5,5 Hz), 6,93 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,31 (1H, br s), 7,36 (1H, dd, 3=8,5, 2,0 Hz), 7,41-7,42 (1H, m), : 7,48 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,67 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,81 (1H, dd, . : J=9,0, 2,0 Hz), 7,99 (1H, br s).
:: Esimerkki 32 15 6-kloori-4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-1-(hydroksipi-peridiini) ftaaliatsiinihydrokloridi i λ 1 hci
:(: V
OH
58 111841
Samalla tavalla kuin esimerkissä 4 valmistettiin otsikon yhdiste 4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli) amino-1,6-diklooriftaaliat-siinista, joka oli valmistettu esimerkissä 27.
5 S.p.: 229-232 °C (haj.)
Massa: 433 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5; 1,60-1,70 (2H, m), 1,86-1,96 10 (2H, m), 2,95-3,06 (2H, m), 3,38-3,48 (2H, m), 3,69-3,78 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,68 (2H, d, J=4,6 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,43 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,58 (1H, s), 8,06-8,15 (2H, m), 9,01 (1H, s) 15 Esimerkki 33 1,6-bis- (4-h.ydroksipiperidiini) -4- (3-kloori-4-metoksibentsyy-li)aminoftaaliatsiini
XCI
ΥΎι
vVN
t 1 ·
.,: V
' ,' OH
: Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 32 20 yhdiste polaarisempana tuotteena.
. Massa: 498 (MH+) · 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) §; 1,40-1,51 (2H, m), 1,55-1,65 25 (2H, m), 1,80-1,91 (4H, m), 2,78-2,85 (2H, m), 3,03-3,11 (2H, m), 3,27-3,34 (2H, m), 3,56 -3,66 (1H, m), 3,66 -3,25 (1H, m), 3,76-3,82 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,60 (2H, d, J=5,3 Hz), 4,68 (1H, d, J=4,1 Hz), 4,22 (1H, d, J=4,1 Hz), 7,34 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,28 (1H, dd, J=8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,38-7,41 (2H, m), 7,43 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,51 (1H, dd, J=9 Hz, 2,0 Hz), 7,72 (1H, d, J=9 , 0 Hz) 59 1 1 1841
Esimerkki 34 5 6-kloori-4- (3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-l-morfoliini-ftaaliatsiinihydrokloridi rtr
X HCI
10 Samalla tavalla kuin esimerkissä 4 valmistettiin otsikon yhdiste 4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-1,6-diklooriftaa-liatsiinista, joka oli valmistettu esimerkissä 27.
S.p.: 255-261 °C (haj.) *. 15 Massa: 419 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) g; 3,20-3,23 (4H, m), 3,82-3,96 ; (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,74 (2H, d, J=6,0 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,63 (1H, d, J=2,0 20 Hz), 8,13 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 8,21 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,16 (1H, d, J=2,0 Hz), 10,50 (1H, b r t) , 13,97 (1H, b r s) » #
Esimerkki 35 6-kloori-4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-1-(3-hydroksi- propyyli)aminoftaaliatsiini 60 1 1 1841 YYi 0Me 5
Samalla tavalla kuin esimerkissä 3 valmistettiin otsikon yhdiste 4- (3-kloori-4-metoksibentsyyli) amino-1,6-diklooriftaa-liatsiinista, joka oli valmistettu esimerkissä 27.
10 S.p.: 131-138 °C Massa: 407 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) g-' 1,83-1,94 (2H, m), 3,75 (2H, t, 15 J=5,4 Hz), 3,80 (2H, t, J=5,4 Hz), 3,90 (3H, s), 4,59 (1H, br : t, J=4,8 Hz), 4,66 (2H, d, J=4,8 Hz), 5,14 (1H, br t), 6,91 : (1H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 7,45 (1H, d, . , J=2,4 Hz), 7,69 (2H, s), 7,72 (1H, d, J=l,6 Hz) 20 Esimerkki 36 ;;;* 6-kloori-4- (3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-l- [4- (hydroksi- metyyli)piperidiini]ftaaliatsiini ’τ'
t » I
O X
^OH
25 ei 111841
Samalla tavalla kuin esimerkissä 3 valmistettiin otsikon yhdiste 4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-1,6-diklooriftaa-liatsiinista, joka oli valmistettu esimerkissä 27.
5 S.p.: 128-131 °C Massa: 447 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) β; 1,48-1,63 (3H, m), 1,76 (1H, m), 1,92 (2H, m), 3,01 (2H, dt, J=12,3, 2,0 Hz), 3,59-3,67 (4H, 10 m), 3,89 (3H, s), 4,74 (2H, d, J=5,l Hz), 4,99 (1H, b r t, J=5,1 Hz) 6,89 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,4, 2,2 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,70 (1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 7,73 (1 H, d, J=1,8 Hz), 7,99 (1H, d, J=8,6 Hz) 15 Esimerkki 37 6-kloori-4- (3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-l- [4- (2-hydrok-sietyyli)piperidiini]ftaaliatsiini ΓΌΤ :T: 20
Samalla tavalla kuin esimerkissä 3 valmistettiin otsikon ,··*, yhdiste 4- (3-kloori-4-metoksibentsyyli) amino-1,6-diklooriftaa- 'i' liatsiinista, joka oli valmistettu esimerkissä 27.
:.! ' 25
·!,/ S.p. : 153-155 °C
Massa: 461 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) β; 1,41 (1H, br s), 1,54 (2H, m), 30 1,60-1,76 (3H, m), 1,88 (2H, m), 2,98 (2H, dt, J=12,5, 1,8 62 1 11841
Hz), 3,59 (2H, m), 3,78 (2H, b r t, J=6,2 Hz), 3,89 (3H, s), 4,74 (2H, d, J=5,3 Hz), 5,00 (1H, br t, J=5,3 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,4, 2,2 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,69 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,73 (1H, d, J=2,2 5 Hz), 7,98 (1H, d, J=8,8 Hz)
Esimerkki 38 6-kloori-4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-l-etoksiftaali-atsiini 10 hn"·—
Cl
Liuos, jossa oli 120 mg 60 % öljyistä natriumhydroksidia 20 ml:ssa etanolia, lisättiin 1,0 g:aan 4-(3-kloori-4-metoksi-15 bentsyyli)amino-1,6-diklooriftaaliatsiinia, joka oli valmis-I : tettu esimerkissä 27. Saatua seosta kuumennettiin suljetussa ·;·· putkessa 150 °C:ssa yön yli, jäähdytettiin ja konsentroitiin j vakuumissa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Saatu liuos * i i * pestiin vedellä ja kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuok- r · 20 sella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja kon- * « · sentroitiin vakuumissa. Saadulle jäännökselle suoritettiin si- » * i ‘ likageelipylväskromatografia ja eluoitiin dikloorimetaani/meta- nolilla (50:1), jolloin saatiin 0,9 g otsikon yhdistettä.
t »
25 S.p. : 111-115 °C
< ί Massa: 387 (MH+) » * * » » i · 1 I | * ♦ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) §; 1,46 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,82 ! ’·' (3H, s), 4,43 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,59 (2H, d, J=3, 6 Hz), 7,08
1 t I
30 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,44 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,65 (1H, t, J=5,6 Hz), 7,90 (1H, dd, J=8,8, 2,0
Hz), 8,03 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,45 (1H, d, J=2,0 Hz)
Esimerkki 39 6-kloori-4- (3-kloori-4-metoksibentsyyli) amino-1- (3-hydroksi- propyylioksi)ftaaliatsiini 63 1 1 1841 5 ΚΑγ" 60 % natriumhydridiä (0,12 g, 3,0 mmol) lisättiin 8 ml:aan 1,3-propaanidiolia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yksi 10 tunti, minkä jälkeen lisättiin 1,0 g (2,7 mmol) esimerkissä 27 valmistettua yhdistettä. Saatua seosta sekoitettiin 150 °C:ssa yksi tunti, minkä jälkeen lisättiin vettä. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuoksella, kuivattiin vedettö-15 mällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä [liuo- * tin: dikloorimetaani/metanoli (30:1)], jolloin saatiin 0,58 g otsikon yhdistettä valkoisina neuloina.
1 20 S.p.: 124-126 °C
’ Massa: 408 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) g/’ 2,11 (2H, quintet, J=6,0 Hz), 3,22 (1H, br s), 3,82 (2H, br) , 3,87 (3H, s), 4,67 (2H, d, J=5,3 25 Hz), 4,70 (2H, t, J=6,0 Hz), 5,08 (1H, t, J=5,3 Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (1H, dd, J=8,4, 2,2 Hz), 7,42 (1H, d, * i i J=2,2 Hz), 7,69 (1H, dd, J=8,8, 1,8 Hz), 7,75 (1H, d, J=l,8 :·<·: Hz), 8,05 (1H, d, J=8,8 Hz)
Esimerkki 40 6-kloori-4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli) amino-1-[N-(3-hydrok- sipropyyli)-N-metyyliamino]ftaaliatsiini 64 1 1 1841 HN——
/N.. /-OH
5 H3C^
Esimerkissä 27 saatu yhdiste (1,0 g, 2,7 mmol) liuotettiin 9 ml:aan N-metyyli-2-pyrrolidonia, minkä jälkeen lisättiin 0,7 g (4,1 mmol) N-metyylipropanoliamiinihydrobromidia ja 10 1,14 g (8,2 mmol) vedetöntä kaliumkarbonaattia. Saatua seosta sekoitettiin 170 °C:ssa 7,5 tuntia, jonka jälkeen lisättiin vettä. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin 15 poistettiin tislaamalla. Jäännös puhdistettiin silikageelipyl-: väskromatografiällä [liuotin: dikloorimetaani/ metanoli (20:1)] ; ja kiteytettiin dikloorimetaani/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 37 mg otsikon yhdistettä valkoisina neuloina.
20 S.p.: 115-117 °C Massa: 421 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ-' 1,95 (2H, quintet, J=6,0 Hz), 2,85 : ·' (1H, br s), 2,99 (3H, s), 3,51 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,75 (2H, : 25 t, J=6,0 Hz), 3,90 (3H, s), 4,74 (2H, d, J=5,3 Hz), 4,95 (1H, br) , 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), .· ; 7,46 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,72 (1H, dd, J=9,3, 2,0 Hz), 7,72 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,05 (1H, d, J=9,3 Hz)
Esimerkki 41 6-kloori-4- (3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-l- (4-oksopiperi- diini)ftaaliatsiinihydrokloridi 65 1 1 184 1
HCI
Sr
5 O
Samalla tavalla kuin esimerkissä 19 valmistettiin otsikon yhdiste esimerkissä 27 valmistetusta yhdisteestä.
10 S.p.: 197 °C (haj.)
Massa: 431 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/’ 2,62-2,66 (4H, m), 3,37-3,61 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,73 (2H, d, J=6,0 Hz), 7,16 (1H, d, 15 J=8,5 Hz), 7,45 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,60 (1 H, d, J=2,0
Hz), 8,17 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 8,28 (1H, d, J=9,0 Hz), : 9,02 (1H, br s) , > * · · *
Esimerkki 42 i 20 6-kloori-4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-l-(4-etoksikar- bonyylipiperidiini)ftaaliatsiini s 0 C02Et
Samalla tavalla kuin esimerkissä 3 valmistettiin otsikon yhdiste esimerkissä 27 valmistetusta yhdisteestä.
66 1 1 184 1 S.p.: 162-164,5 °C 5 Massa: 489 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) g; 1,29 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,96-2,14 (4H, m), 2,50-2,58 (1H, m), 2,99-3,07 (2H, m), 3,57-3,63 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,19 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,75 (2H, d, J=5,0 10 Hz), 4,92 (1H, t, J=5,0 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,46 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,70 (1H, d, J-2, 0 Hz), 7,71 (1H, dd, J=8,0, 2,0 Hz), 7,99 (1H, d, J=8,0 Hz) 15 Esimerkki 43 1-(4-karboksipiperidiini)-6-kloori-4-(3-kloori-4-metoksibent-syyli) aminoftaaliatsiini Ί^ΓΥα : o
. COOH
20
Metanolia (50 ml), tetrahydrofuraania (50 ml) ja IN natrium-hy-.. , droksidin vesiliuosta (10 ml) lisättiin 3,00 g:aan esimerkissä 42 valmistettua yhdistettä. Saatua seosta sekoitettiin huoneen-*;* lämmössä yön yli, ja liuotin poistettiin vakuumitislauksella.
: | ! 25 Jäännös liuotettiin 100 mlraan vettä, jonka jälkeen lisättiin : 10 ml IN vetykloridihappoa. Näin saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 2,76 g otsikon yhdisti’ tettä vaaleankeltaisina kiteinä.
» t t 67 1 1 1841 S.p.: 239,5-242 °C (haj.)
Massa: 489 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,78-1,90 (2H, m) , 1,93-2,00 5 (2H, m) , 2,40-2,50 (1H, m) , 2,83-2,90 (2H, m) , 3,35-3,45 (2H, m) , 3,82 (3H, s) 4,61 (2H, d, J=5,5 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,43 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,75 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,88 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 7,98 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,44 (1H, d, J=2,0 Hz) 10
Esimerkki 44 1- [N- (3-karboksipropyyli) -N-raetyyliamino] -6-kloori-4- (3-kloori-4-metoksibentsyyli) aminof taaliatsiini racl o I/. Λ 15 ^ : 6-kloori-l-[N-(3-etoksikarbonyylipropyYli)-N-metyyliamino]-4- : (3-kloori-4-metoksibentsyyli) aminoftaaliatsiini valmistettiin : esimerkissä 27 valmistetusta yhdisteestä samalla tavalla kuin j 20 esimerkissä 3 ja edelleen muutettiin otsikon yhdisteeksi samalla tavalla kuin esimerkissä 43.
S.p.: 248-250 °C (haj.) 25 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ζ; 1,76-1,86 (1H, m), 2,06 -2,14 (1H, m), 2,80 (3H, s), 3,06-3,14 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4, 59 : (2H, d, J=6 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J=8,4, 2,2 Hz), 7,44 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,86-7,95 (2H, m), 8,02 (1H, ,/ d, J=8,8 Hz), 8,54 (1H, d, J=2,0 Hz) :’ 30 68 1 1184 1
Esimerkki 45 6-kloori-l-(4-etoksikarbonyylipiperidiini)-4-(3,4-metyleenidi-oksibentsyyli)aminoftaaliatsiini o ^ C02Et
Seos (4,83 g), joka sisälsi 1,6-dikloori-4-(3,4-metyleenidiok-sibentsyyli)aminoftaaliatsiinia ja 4,6-dikloori-l-(3,4-mety-leenidioksibentsyyli)aminoftaaliatsiinia, valmistettiin prepa-10 ratiivisessa esimerkissä 7 valmistetusta 1,4,6-triklooriftaa-liatsiinista (3,38 g) ja piperonyyliamiinista (2,21 g) samalla tavalla kuin esimerkissä 1. Otsikon yhdiste (0,22 g) valmistettiin 0,8 g:sta seosta samalla tavalla kuin esimerkin 3 yhdiste vähemmän polaarisena tuotteena.
15 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 1-28 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,90-2,10 (4H, m), 2,46-2,55 (1H, m), 2,96-3,05 (2H, m), 3,53-3,60 (2H, : : m), 4,16 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,70 (2H, d, J=5,0 Hz), 5,21 (1H, t, J=5,0 Hz), 5,91 (2H, s), 6,73 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,87 (1H, Γ: 20 dd, J=8,0, 1,5 Hz), 6,91 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,78 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,96 (1H, d, J=8,5 Hz) t i • » * • * » 69 1 1 184 1
Esimerkki 46 6-kloori-4-(4-etoksikarbonyylipiperidiini)-1-(3,4-metyleeni-di-oksibentsyyli) aminoftaaliatsiini 5 rrr> αΛ
V
C02Et
Otsikon yhdiste (0,21 g) valmistettiin toistamalla sama mene-10 telmä kuin esimerkissä 45, jolloin syntyi polaarisempi tuote.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ' 1(25 (3H' t> J=7,0 Hz, 1,96-2,14 (4H, m), 2,48-2,57 (1H, m)/ 3,09-3,13 (2H, m), 3,54-3,61 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,71 (2H, d, J=5,0 Hz), 5,3 (1H, 15 t, J=5,0 Hz), 5,93 (2H, s) , 6'75 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,88 (1H, dd, J=8,0, 1,5 Hz), 6,92 Π-H, d, J=l,5 Hz), 7,65 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 7,71 (1H, d' J=9'° Hz) - 7,97 (1H, d, J=2,0 Hz) .2 0 Esimerkki 47 : 1- (4-karboksipiperidiini) '6-kloori-4- (3, 4-metyleenidioksibent- syyli)aminoftaaliatsiini » * 9 roc> « o
CO2 H
Samalla tavalla kuin esimerkissä 43 valmistettiin otsikon yhdiste esimerkissä 45 valmistetusta yhdisteestä.
70 1 1 1841 5 S.p.: 165-167 °C Massa: 441 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1,80-1,91 (2H, m), 1,94-2,01 (2H, m), 2,43-2,52 (1H, m), 2,86-2,94 (2H, m), 3,40-3,50 (2H, 10 m), 4,61 (2H, d, J=5,0 Hz), 5,98 (2H, s), 6,87 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,90 (1H, dd, J=8,0, 1,0 Hz), 7,00 (1H, d, J=1,0 Hz), 7,95 (1H, brd, J=9,0 Hz), 8,03 (1H, d, J=9,0 Hz), 9,58 (1H, br s) 15 Esimerkki 48 4-(4-karboksipiperidiini)-6-kloori-l-(3/4-metyleeniclioksi-bentsyyli ) aminoftaaliatsiini i o co2h > 20 » ♦ i
Samalla tavalla kuin esimerkissä 43 valmistettiin otsikon ,, , yhdiste esimerkissä 46 valmistetusta yhdisteestä.
S.p. : 152-154 °C • 2 5 Massa·. 441 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ζ; 1,80-1,90 (2H, m), 1,94-2,01 “ (2H, m), 2,41-2,50 (1H, m), 2,85-2,92 (2H, m), 3,35-3,43 (2H, m), 4,62 (2H, d, J= 5,0 Hz), 5,96 (2H, s), 6,84 (1H, d, J=8,0 30 Hz), 6,88 (1H, dd, J=8,0, 1,5 Hz), 6,97 (1H, d, J=l,5 Hz), 7i 111841 7,89 (1H d, J=2,0 Hz), 7,96 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 8,39 (1H, d, J=9,0 Hz)
Esimerkki 49 ,,, v1rtori-4-metoksibentsyyli)amino-6-nitroftaali- 5 l-kloorx-4-(3-KJ-00·1·x atsiini
Cl 10 Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 valmistettiin otsikon yhdiste 1,4-dikloori-6-nitroftaaliatsiinista, joka oli valmistettu preparatiivisessa esimerkissä 8.
S.p.: 217,0-217,5 °C 15 Massa: 379 (MH+) , 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 5? 3,90 (3H, s), 4,83 (2H, d, J=5,5
Hz), 5,73 (1H, t, J=5,5 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,35 (1H, dd, J=8,0, 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,38 (1H, d, i 20 J=9,0 Hz), 8,65 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 8,73 (1H, d, J=2,0 *
Hz) • · Esimerkki 50 4-kloori-l-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-6-nitroftaali-2 5 atsiini • oMe
•·:·: I I
f1..
Cl
Samalla tavalla kuin esimerkissä 2 valmistettiin otsikon yhdiste 1,4-dikloori-6-nitroftaaliatsiinista, joka oli valmis tettu preparatiivisessa esimerkissä 8.
72 1 1 1841 5 S.p.: 179-180,5 °C Massa: 379 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) §; 3,82 (3H, s), 4,70 (2H, d, J=5,6 Hz) 7,10 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,8HZ), 7,47 (1H, 10 d, J=2,0 Hz), 8,63 (1H, t, J=5,6 Hz), 8,65 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,71 (1H, d, J=2,4 Hz) 8,75 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz)
Esimerkki 51 4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-l-(4-hydroksipiperidiini)-15 6-nitroftaaliatsiinihydrokloridi
JTCC
UV
HCI
V
;··· OH
» · ' t ·
Samalla tavalla kuin esimerkissä 4 valmistettiin otsikon * i · 20 yhdiste esimerkissä 49 valmistetusta yhdisteestä.
:it;‘ S.p. : 245-246 °C (haj .)
Massa: 444 (MH+) 1 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5; 1,70 (2H/ m) , 1,96 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,77 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,78 (2H, d, J=5,2 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,48 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,63 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,34 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,78 73 1 1 184 1 (1H, dd, J=9,2, 2,0 Hz), 9,78 (1H, d, J=2,0 Hz), 10,59 (1H, br s) , 14,04 (1H, br s)
Esimerkki 52 5 4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli) amino-1-[4-(hydroksimetyyli)- piperidiini]-6-nitroftaaliatsiinihydrokloridi
JPOC
I HCI
y
^OH
10 Samalla tavalla kuin esimerkissä 4 valmistettiin otsikon yhdiste esimerkissä 49 valmistetusta yhdisteestä.
S.p.: 232-233 °C (haj.) *: Massa: 458 (MH+) 15 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,48 (2H, m), 1,64 (1H, m), 1,83 ,J (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,37 (2H, d, J=6,4 Hz), 3,61 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,77 (2H, d, J=6,0 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,48 UH, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 7,63 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,32 ‘ * » 20 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,78 (1H, dd, J=9,2, 2,0 Hz), 9,77 (1H, d, J=2,0 Hz), 10,56 (1H, br s)
I I
* I * t > • > » I t
Esimerkki 53 4-(3-kloori-4-raetoksibentsyyli)amino-1-[4-(2-hydroksietyyli)- piperidiini]-6-nitroftaaliatsiinihydrokloridi 74 1 1 1841 °2N OMe IX,; T Mcl , ^
Samalla tavalla kuin esimerkissä 4 valmistettiin otsikon yhdiste esimerkissä 49 valmistetusta yhdisteestä.
10 S.p.: 233-236 °C (haj.)
Massa: 472 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) §; 1,42-1,53 (4H, m), 1,66 (1H, m), 1,84 (2H, m), 2,89 (2H, m), 3,51 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,58 (2H, •i 15 m), 3,85 (3H, s), 4,76 (2H, d, J=5,6 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,8 ·; Hz), 7,47 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,62 (1H, d, J=2,0 Hz), : 8,33 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,77 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 9,74 . , (1H, d, J=2,0 Hz), 10,45 (1H, br s) • » 75 1 1 1 84 1
Esimerkki 54 4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli) amino-1-[4-(2-hydroksietyyli)- piperatsin-l-yyli]-6-nitroftaaliatsiini
O
S/ 5
Samalla tavalla kuin esimerkissä 3 valmistettiin otsikon yhdiste esimerkissä 49 valmistetusta yhdisteestä.
10 S.p.: 199-200 °C (haj.)
Massa: 473 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) fr; 2,69 (2H, t, J=5,4 Hz), 2,80 (4H, br s), 3,37 (4H, br t), 3,70 (2H, t, J=5,4 Hz), 3,90 (3H, s), 15 4,79 (2H, d, J=5,2 Hz), 6,87 (1H, t, J=5,2 Hz), 6,91 (1H, d, : J=8,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,4 : Hz), 8,16 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,51 (1H, dd, J=9,2, 2,0 Hz), 9,13 (1H, d, J=2,0 Hz) 76 1 1 184 1
Esimerkki 55 1-(4-etoksikarbonyylipiperidiini)-4-(3-kloori-4-metoksibent-syyli)amino-6-nitroftaaliatsiini 9 5 COOEt
Samalla tavalla kuin esimerkissä 3 valmistettiin otsikon yhdiste esimerkissä 49 valmistetusta yhdisteestä.
10 S.p.: 208,5-209,5 °C Massa: 500 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) §; 1,30 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,01-2,15 (4H, m), 2,53-2,59 (1H, m), 3,04-3,11 (2H, m), 3,56-3,64 (2H, 15 m), 3,92 (3H, s) 4,20 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,79 (2H, d, J=5,5
Hz), 5,23 (1H, t, J=5,5 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,20 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,55 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 8,65 (1H, d, J=2,0 :.** Hz) ; : 20
Esimerkki 56 1-(4-(karboksipiperidiini)-4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)- amino-6-nitroftaaliatsiinihydrokloridi 77 1 1 1841 roc \^OMe 0 "
5 COOH
1-(4-karboksipiperidiini-4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino- 6-nitroftaaliatsiini valmistettiin esimerkissä 55 valmistetusta yhdisteestä samalla tavalla kuin esimerkissä 43 ja muutettiin 10 edelleen otsikon yhdisteeksi samalla tavalla kuin tehtiin esimerkissä 4 hydrokloridin muodostamiseksi.
S.p.: 137-143 °C (haj.) : Massa: 472 (MH+) : 15 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) S; 1,85-1,92 (2H, m), 1,97-2,05 i (2H, m), 2,50-2,60 (1H, m), 2,96-3,03 (2H, m), 3,52-3,56 (2H, m), 3,86 (3H, s) 4,75 (2H, d, J=4,5 Hz), 7,18 (1H, d, J=8,5
Hz), 7,46 (1H, m), 7,61 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,36 (1H, d, J=9,0 20 Hz), 8,76 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 9,70 (1H, m) : . Esimerkki 57 ( » » l-kloori-4- (3,4-metyleenidioksibentsyyli)amino-6-nitroftaali-: .*. atsiini i'·.. ΓΤΧ> .....
κΛ-γ*
Cl 78 1 1 1841
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 otsikon yhdiste valmistettiin 1,4-dikloori-6-nitroftaaliatsiinista, joka oli valmistettu preparatiivisessa esimerkissä 8.
5 S.p.: 186,5-188,0 °C Massa: 359 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) g; 4,80 (2H, d, J=5,0 Hz), 5,73 (1H, 10 t, J=3,0 Hz), 5,95 (2H, s), 6,78 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,92 (1H, dd, J=8,0, 2,0 Hz), 6,94 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,37 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,64 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz) 8,73 (1H, d, J=2,0 Hz) 15 Esimerkki 58 4-kloori-1-(3,4-metyleenidioksibentsyyli)amino-6-nitroftaali-atsiini Γ(Υ> ifYi
Cl lJ j 20 Samalla tavalla kuin esimerkissä 2 otsikon yhdiste valmistet-:**: tiin 1,4-dikloori-6-nitroftaaliatsiinista, joka oli valmistettu preparatiivisessa esimerkissä 8.
• * t S.p.: 240-242 °C (haj.) 25 Massa: 359 (MH+) * * » 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 4,78 (2H, d, J=5,0 Hz), 5,52 (1H, il'· t, J=5,0 Hz), 5,96 (2H, s), 6,78 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,91 (1H, ;’j dd, J=8,0, 1,5 Hz), 6,93 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,98 (1H, d, ./ 30 J=9,0 Hz), 8,59 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 9,05 (lH, d, J=2,0
Hz) * * 79 1 1 1841
Esimerkki 59 1-(4-dimetyyliaminopiperidiini)-4-(3,4-metyleenidioksibentsyy-li)amino-6-nitroftaaliatsiini T^CT> p g NM62
Samalla tavalla kuin esimerkissä 3 otsikon yhdiste valmistettiin l-kloori-4-(3,4-metyleenidioksibentsyyli)amino-6-nitro-ftaaliatsiinista, joka oli valmistettu esimerkissä 57.
10 S.p.: 105,0-107,0 °C Massa: 451 (MH+) : 1H-NMR (400 MHz, CDC13) §; 1,79 (2H, ddd, J=13,0, 13,0, 4,0 15 Hz), 2,04 (2H, d, J=13,0 Hz), 2,31-2,40 (1H, m), 2,38 (6H, .· s), 3,03 (2H, d t, J=13,5, 1,5 Hz), 3,66 (2H, d, J=13,5 Hz), 4,77 (2H, d, J=5,0 Hz), 5,15 (1H, t, J=5,0 Hz), 5,98 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,94 (1H, dd, J=8,0, 1,5 Hz), 6,97 ’’ ' (1H, d, J=1,5 Hz), 8,19 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,54 (1H, dd, 20 J=9,0, 2,0 Hz), 8,63 (1H, d, J=2,0 Hz) t 1 so 111841
Esimerkki 60 1- (imidatsol-l-yyli) -4- (3,4-raetyleenidioksibentsyyli) emti.no-6-nitroftaaliatsiini ^XXX>
Uy ö
5 v—N
Samalla tavalla kuin esimerkissä 3 otsikon yhdiste valmistettiin l-kloori-4-(3,4-metyleenidioksibentsyyli)amino-6-nitro-ftaaliatsiinista, joka oli valmistettu esimerkissä 57.
10 S.p.: 154,0-155,5 °C Massa: 391 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ-- 4,89 (2H, d, J= 5,5 Hz), 5,97 (2H, 15 s), 6,05 (1H, t, J=5,5 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,0, 2,0 Hz), 6,98 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,35 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,02 (1H, s), 8,61 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 8,85 (1H, d, J=2,0 Hz) • · 20 Esimerkki 61 * * * 1-(4-etoksikarbonyylipiperidiini)-4-(3,4-raetyleenidioksibentsyyli) amino-6-nitroftaaliatsiini k VCX> K: Uy
V
COOEt I··.
ei 111841
Samalla tavalla kuin esimerkissä 3 otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 57 valmistetusta yhdisteestä.
5 S.p.: 220-222 °C Massa: 480 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) g; 1'1 OH, t, J=7,0 Hz), 1,99-2,16 (4H, m), 2,52-2,60 (1H, m), 3,03-3,11 (2H, m), 3,37-3,63 (2H, 10 m), 4,20 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,77 (2H, d, J=5,0 Hz), 5,17 (1H, t, J=5,0 Hz), 5,98 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,94 (1H, dd, J=8,0, 1,5 Hz), 6,97 (1H, d, J=l,5 Hz), 8,20 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,54 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 8,64 (1H, d, J=2,0 Hz) 15
Esimerkki 62 1-(4-karboksipiperidiini)-4-(3,4-metyleenidioksibentsyyli) amino-6-nitroftaaliatsiinin kaliumsuola h sr --•j
! Q
V : 20 COOK
·'·. Kaliumhydroksidia (0,5 g) liuotettiin 30 ml: aan 50 % metanolin vesiliuosta, minkä jälkeen lisättiin 0,26 g esimerkissä 61 valmistettua yhdistettä. Saatua seosta sekoitettiin huoneen- * * * ·’·'*' 2 5 lämmössä 4 tuntia.
j\t Liuotin tislattiin pois vakuumissa ja vettä lisättiin jäännök- ,*·*. seen liuoksen muodostamiseksi. Tämä liuos neutraloitiin lai- * i « mealla vetykloridihapolla kiinteän aineen saostamiseksi. Tämä kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja liuotettiin ka- 82 Ή1841 liumkarbonaatin vesiliuokseen. Saatu liuos adsorboitiin okta-dekyylisilanolikolonniin ja eluoitiin vesi/metanoli-seoksella sen puhdistamiseksi. Saatu kiinteä aine kiteytettiin etano-li/etyyliasetaatti-seoksesta, jolloin saatiin 0,15 g otsikon 5 yhdistettä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena.
S.p.: 206-209 °C (haj.) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) g; 1,64-1,76 (2H, m), 1,76-1,84 10 (2H, m), 1,84-1,92 (1H, m), 2,65-2,73 (2H, m), 3,26-3,32 (2H, m), 4,53 (2H, d, J=5,5 Hz), 5,90 (1H, t, J=5,5 Hz), 5,92 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,85 (1H, dd, J=8,0, 1,0 Hz), 6,95 (1H, d, J=1,0 Hz), 7,04 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,09 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 7,64 (1H, d, J=9,0 Hz) 15
Esimerkki 63 6-amino-l-(4-etoksikarbonyylipiperidiini)-4-(3,4-metyleenidi-oksibentsyyli) aminoftaaliatsiinihydrokloridi H-" ·:
T HCI
Ϊ Q
;J; 20 COOEt
Esimerkissä 61 valmistettu yhdiste (0,70 g) suspendoitiin 50 ml:aan etanolia, minkä jälkeen lisättiin 50 ml palladium/-hiiltä. Saatua seosta sekoitettiin n. 101 kPa:n (1 atm) vety- * t : 25 ilmakehässä yön yli ja suodatettiin katalyytin poistamiseksi.
*tt(! Suodos konsentroitiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin etyyli- ;·, asetaattiin. Ylimäärä vetykloridihapon 4N liuosta etyyliase- ... taatissa lisättiin saatuun liuokseen hydrokloridin muodostami- • ♦ seksi. Liuotin tislattiin pois vakuumissa. Saatu jäännös uudel- 33 1 1 1841 leenkiteytettiin etanoli/di-isopropyylieetteriseoksesta, jolloin saatiin 0,54 g otsikon yhdistettä valkoisena jauheena.
S.p.: 156,5-158,5 °C 5 Massa: 450 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CD30D) §; 1,28 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,95-2,03 (2H, m), 2,04-2,12 (2H, m), 2,57-2,65 (1H, m), 2,99-3,11 (2H, m), 3,60-3,68 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,62 (2H, s), 10 5,94 (2H, s), 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,89 (1H, dd, J=8,0, 2,0 Hz), 6,92 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,29 (1H, br s), 7,31 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,90 (1H, d, J=9,0 Hz)
Esimerkki 64 15 1-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-4,6,7-triklooriftaaliat- siini inrYcl cl : 20 Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 otsikon yhdiste valmistet- ’ tiin 1,4,6,7-tetraklooriftaaliatsiinista.
*
; ; S.p.: 208-209 °C
Massa: 404 (MH+) f,', 25 1H-NMR (400 MHz, CDC13) β; 3,90 (3H, s), 4,77 (2H, d, J=5,0
Hz), 5,29 (1H, t, J=5,0 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,32 : i i (1H, dd, J=8,0, 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,89 (1H, s), 8,28 (1H, s) 30
Esimerkki 65 1-(3-kloori-4-metoksibentsyyli) amino-6,7-dikloori-4-(4-hydrok- sipiperidiini)ftaaliatsiinihydrokloridi 84 1 1 1841
HnrrC'
I I
cr
I HCI
/NV.
V
5 OH
Samalla tavalla kuin esimerkissä 4 valmistettiin otsikon yhdiste esimerkissä 64 valmistetusta yhdisteestä.
10 S.p.: 174,0-175,5 °C Massa: 467 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-' 1,63-1,73 (2H, m), 1,91-1,99 (2H, m), 3,00-3,08 (2H, m), 3,39-3,49 (2H, m), 3,73-3,81 (1H, 15 m), 3,86 (3H, s), 4,71 (2H, d, J=6,0 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,5 '*· Hz), 7,45 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,59 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,16 (1H, s), 9,26 (1H, s) ; Esimerkki 66 . 20 1- (3-kloori-4-metoksibentsyyli)amino-6/7-dikloori-4-etoksi- * » » karbonyylipiperidiini)ftaaliätsiini 6 Φ CQ2Et 85 1 1 1841
Samalla tavalla kuin esimerkissä 3 valmistettiin otsikon yhdiste esimerkissä 64 valmistetusta yhdisteestä.
5 1H-NMR (400 MHz, CDC13) g? 1/29 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,96-2,13 (4H, m) 2,48-2,55 (1H, m), 3,98-3,05 (2H, m), 3,53-3,58 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,19 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,71 (2H, d, J=5,0 Hz), 5,31 (1H, t, J=5,0 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,94 (1H, 10 s), 8,08 (1H, s)
Esimerkki 67 1-(4-karboksipiperidiini)-4-(3-kloori-4-metoksibentsyyli) amino-6, 7-diklooriftaaliatsiini m·
AJO
Q
c°2H
Samalla tavalla kuin esimerkissä 43 valmistettiin otsikon * · » yhdiste esimerkissä 66 valmistetusta yhdisteestä.
J 20 S.p.: 268-273 °C (haj.)
Massa: 495 (MH+) : 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) g; 1,80-1,90 (2H, m), 1,93-2,00 ; 25 (2H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 3,84-3,91 (2H, m), 3,30-3,45 (2H, ".V m), 3,82 (3H, s), 4,62 (2H, d, J=5,5 Hz), 7,10 (1H, d, J=8,5
Hz), 7,34 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,44 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,85 (1H, t, J =5,5 Hz), 8,05 (1H, s), 8,68 (lH, s)

Claims (9)

86 1 1 1841 Patent t ivaat imukset
1. II (R1)rr^ y 10 jossa Rα on halogeeni, nitroryhmä, aminoryhmä, syaaniryhmä tai 4-hydroksipiperidin-l-yyliryhmä, Rl, R12 ja R13 ovat kukin kuten patenttivaatimuksessa 1 määriteltiin, 15 y on =C-B, jossa B on kuten patenttivaatimuksessa 1 määritel-*. tiin, ja n' on kokonaisluku 1-3. ; 2 0
1. Kondensoitu pyridatsiiniyhdiste, jota esittää yleinen kaava (1) , tai sen farmakologisesti sopiva suola: 5 T j—r’3 <rvI Il J R i jossa n on kokonaisluku 0-4,
10 R1 on halogeeniatomi, nitroryhmä, aminoryhmä, syaaniryhmä tai 4-hydroks ipiperidin-1-yy1iryhmä, R12, R‘J ja R14 ovat kukin toisistaan riippumatta vety, halogeeni, valinnaisesti substituoitu alempi alkyyli tai valinnaisesti 15 substituoitu alempi alkoksi, tai vaihtoehtoisesti kaksi ryh mistä R12, Ru ja R14, jotka ovat sitoutuneet toistensa vieressä oleviin hiiliatomeihin, voivat olla yhdistyneitä muodostaen *·. metyleenidioksin tai etyleenidioksin) , --- on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos, ja 20 (1) kun edellä esitetty sidos on kaksoissidos, niin X on , ,·, typpiatomi ja Y on ryhmä =C-B, jossa B on halogeeniatomi, ryhmä, jolla on kaava NR7R\ jossa R7 on vety tai alempi alkyyli ja R8 on alempi alkyyli valinnaisesti substituoitu hydroksilla, , karboksilla tai pyridyylillä, tai vaihtoehtoisesti R7 ja R8 • ·' 25 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutu- neet, renkaan, joka voi olla substituoitu, alempi alkoksiryhmä • tai alempi hydroksialkoksiryhmä, • > (2) kun edellä esitetty sidos on yksinkertainen sidos, niin X : on ryhmä -NR6-, jossa R6 on vety tai alempi alkyyli valinnai- 30 sesti substituoitu hydroksyyliryhmällä, karboksyyliryhmällä, asyyliryhmällä tai tetrahydropyranyyliryhmällä, ja Y on karbo-nyyliryhmä, 87 111841 sillä edellytyksellä, että B ei ole Cl kun R1 on 7- tai 8-nitro ja R12 ja Ru ovat 3,4-metyleenidioksi ja R14 on vety.
2. Kondensoitu pyridatsiiniyhdiste, jota esittää yleinen kaava (II), tai sen farmakologisesti sopiva suola: IA
3. Kondensoitu pyridatsiiniyhdiste, jota esittää yleinen kaava (V), tai sen farmakologisesti sopiva suola: /R12 13 Rla\y\A ;·· ' R14 V \J 25 jossa Rla ja Y ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin, ja .··, R12, R13 ja R14 ovat kukin toisistaan riippumatta halogeeni, metoksi tai etoksi.
4. Kondensoitu pyridatsiiniyhdiste, jota esittää yleinen kaava (VI) tai sen farmakologisesti sopiva suola: se 111841 /R'2 L_ R« | I R VI 5 jossa Rla ja Y ovat kumpikin kuten edellä määriteltiin, ja R12, R13 ja R14 ovat kukin toisistaan riippumatta vety, metoksi tai etoksi.
5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen kondensoitu pyridatsii niyhdiste, jossa - (CH2on -CH2-.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukaisen kondensoidun pyri-datsiiniyhdisteen käyttö valmistettaessa pulmonaalisen hyper- 15 tension hoitoon tai ehkäisyyn tarkoitettua lääkettä.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukaisen kondensoidun pyri-datsiiniyhdisteen käyttö valmistettaessa angina pectoriksen hoitoon tai ehkäisyyn tarkoitettua lääkettä. j 2 0
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukaisen kondensoidun pyri- .· datsiiniyhdisteen käyttö valmistettaessa sellaisten sairauk sien, joissa syklistä GMP-fosfodiesteraasia inhiboiva vaikutus on tehokas, hoitoon tai ehkäisyyn tarkoitettua lääkettä. !·.*; 25
, 9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukaisen kondensoidun pyri- datsiiniyhdisteen käyttö valmistettaessa sellaisten sairauk-: sien, joissa verihiutaleiden vastainen vaikutus on tehokas, hoitoon tai ehkäisyyn tarkoitettua lääkettä. 30 89 111841
FI961510A 1994-08-09 1996-04-03 Kondensoidut pyridatsiiniyhdisteet ja niiden käyttö valmistettaessa lääkkeitä FI111841B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP18712894 1994-08-09
JP18712894 1994-08-09
JP31633794 1994-12-20
JP31633794 1994-12-20
PCT/JP1995/001575 WO1996005176A1 (fr) 1994-08-09 1995-08-08 Compose de pyridazine condense
JP9501575 1995-08-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI961510A0 FI961510A0 (fi) 1996-04-03
FI961510A FI961510A (fi) 1996-05-29
FI111841B true FI111841B (fi) 2003-09-30

Family

ID=26504157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI961510A FI111841B (fi) 1994-08-09 1996-04-03 Kondensoidut pyridatsiiniyhdisteet ja niiden käyttö valmistettaessa lääkkeitä

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5849741A (fi)
EP (1) EP0722936B1 (fi)
KR (1) KR100189865B1 (fi)
CN (1) CN1151136C (fi)
AT (1) ATE267174T1 (fi)
AU (1) AU705229B2 (fi)
CA (1) CA2173493C (fi)
DE (1) DE69533057T2 (fi)
ES (1) ES2224130T3 (fi)
FI (1) FI111841B (fi)
HU (1) HU219864B (fi)
MX (1) MX9601310A (fi)
NO (1) NO309378B1 (fi)
NZ (1) NZ290952A (fi)
WO (1) WO1996005176A1 (fi)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1121220C (zh) * 1996-08-20 2003-09-17 卫材株式会社 稠合哒嗪系化合物的勃起机能不全症治疗剂
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
SI0971901T1 (en) * 1997-01-15 2003-10-31 Altana Pharma Ag Phthalazinones
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
ZA9810766B (en) * 1997-11-28 1999-05-25 Mochida Pharm Co Ltd Novel compounds having cgmp-pde inhibitory activity
AU753576B2 (en) * 1997-12-15 2002-10-24 Altana Pharma Ag Dihydrobenzofurans
HUP0003219A3 (en) 1998-02-19 2001-07-30 Eisai Co Ltd Phthalazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them and use of the compounds for producing pharmaceutical compositions useful for treating erectile dysfunction
ITMI981670A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
IT1302677B1 (it) * 1998-10-15 2000-09-29 Zambon Spa Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
IT1303272B1 (it) 1998-10-29 2000-11-06 Zambon Spa Derivati triciclici inibitori della fosfodiesterasi 4
CA2368023A1 (en) * 1999-03-22 2000-09-28 Guixue Yu Fused pyridopyridazine inhibitors of cgmp phosphodiesterase
EP1165085B1 (en) 1999-03-30 2006-06-14 Novartis AG Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases
DE19921567A1 (de) 1999-05-11 2000-11-16 Basf Ag Verwendung von Phthalazine-Derivaten
AR025068A1 (es) * 1999-08-10 2002-11-06 Bayer Corp Pirazinas sustituidas y piridazinas fusionadas, composicion farmaceutica que las comprenden, uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamentocon actividad inhibidora de angiogenesis
CN1374953A (zh) 1999-09-16 2002-10-16 田边制药株式会社 含氮的6－员芳香环化合物
AR025752A1 (es) * 1999-09-28 2002-12-11 Bayer Corp Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibicion de angiogenesis
US6689883B1 (en) 1999-09-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
DZ3218A1 (fr) 1999-10-11 2001-04-19 Pfizer Pyrimidine-7-ones 5-(2-substitutees-5-heterocyclylsulphonylpyride-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d] servant d'inhibiteurs de la phosphodiesterase
DE19963607B4 (de) * 1999-12-23 2005-12-15 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen
US7977333B2 (en) 2000-04-20 2011-07-12 Bayer Healthcare Llc Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
NZ522217A (en) 2000-04-28 2004-04-30 Tanabe Seiyaku Co Cyclic compounds
US7273868B2 (en) 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
US6903101B1 (en) 2000-08-10 2005-06-07 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US6576644B2 (en) 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
KR100540623B1 (ko) 2001-02-26 2006-01-11 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 피리도피리미딘 또는 나프틸리딘 유도체
GB0111078D0 (en) * 2001-05-04 2001-06-27 Novartis Ag Organic compounds
SI1427420T1 (sl) * 2001-09-12 2006-12-31 Novartis Ag Uporaba kombinacije, ki vsebuje 4-piridilmetilftalazine za zdravljenje raka
NZ531484A (en) * 2001-09-12 2007-02-23 Novartis Ag Use of 4-pyridylmethylphthalazines for cancer treatment
JP2006504665A (ja) * 2002-08-13 2006-02-09 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのアザイソキノリン誘導体
ITMI20022738A1 (it) * 2002-12-23 2004-06-24 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4.
US7759337B2 (en) * 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
JP2009514969A (ja) 2005-11-09 2009-04-09 コンビナトアールエックス インコーポレーティッド 医学的状態を治療するための方法、組成物、およびキット
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
MX2008010953A (es) * 2006-02-28 2008-09-08 Amgen Inc Derivados de cinolina y quinoxalina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10.
US8293489B2 (en) 2007-01-31 2012-10-23 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
KR101473504B1 (ko) 2007-03-15 2014-12-16 노파르티스 아게 유기 화합물 및 그의 용도
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
US8580801B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
US8772481B2 (en) 2008-10-10 2014-07-08 Amgen Inc. Aza- and diaza-phthalazine compounds as P38 map kinase modulators and methods of use thereof
WO2010042649A2 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Amgen Inc. PHTHALAZINE COMPOUNDS AS p38 MAP KINASE MODULATORS AND METHODS OF USE THEREOF
CN102443031B (zh) * 2011-09-20 2014-03-05 山东大学 一种c-di-GMP的分离纯化方法
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2014055801A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Henkin Robert I Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders
CN106233141B (zh) 2014-02-18 2018-08-21 罗伯特·I·汉金 用于诊断和治疗味觉或嗅觉的损失和/或失真的方法和组合物
RU2649140C2 (ru) * 2015-04-20 2018-03-30 государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России) 2-гидрокси-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-бут-2-еноат 4-метил-2-пиридиламмония, обладающий прямым антикоагулянтным действием
US11319319B1 (en) * 2021-04-07 2022-05-03 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Compounds for inhibiting NLRP3 and uses thereof
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3494921A (en) * 1968-08-29 1970-02-10 Dow Chemical Co 1,4-disubstituted pyridazino(4,5-d) pyridazines
BE794964A (fr) * 1972-02-04 1973-08-02 Bristol Myers Co Nouveaux agents hypotenseurs et procede pour les preparer
GB1417029A (en) * 1973-03-07 1975-12-10 Pfizer Ltd Quinazoline-derived amines
US3971783A (en) * 1973-03-07 1976-07-27 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives as cardiac stimulants
CA1309556C (en) * 1987-06-09 1992-10-27 Masayuki Kokubo 4h-3,1-benzoxazin-4-one compounds and pharmaceutical composition thereoffor the inhibition of serine proteases
JPH02129180A (ja) * 1988-11-04 1990-05-17 Morishita Pharmaceut Co Ltd １−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）フタラジン誘導体
JPH0348664A (ja) * 1989-07-14 1991-03-01 Doumiyaku Kouka Kenkyu Shiyoureikai フタラジノン誘導体
JPH03106874A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd ４―ピリジル―１（２ｈ）フタラジノン
DE69105572T2 (de) * 1990-03-30 1995-05-11 Mitsubishi Chem Ind 4-Phenylphthalazin-Derivate.
TW279162B (fi) * 1991-09-26 1996-06-21 Mitsubishi Chem Corp
JP2657760B2 (ja) * 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
WO1994020508A1 (en) * 1993-03-08 1994-09-15 Eisai Co., Ltd. Phosphonic acid derivatives
JP3106874B2 (ja) 1993-09-29 2000-11-06 松下電器産業株式会社 円盤記録再生装置

Also Published As

Publication number Publication date
HU9600933D0 (en) 1996-07-29
EP0722936B1 (en) 2004-05-19
AU705229B2 (en) 1999-05-20
HUT76067A (en) 1997-06-30
KR960704854A (ko) 1996-10-09
DE69533057T2 (de) 2005-06-16
EP0722936A1 (en) 1996-07-24
NO309378B1 (no) 2001-01-22
CA2173493A1 (en) 1996-02-22
FI961510A0 (fi) 1996-04-03
NO961397L (no) 1996-06-06
DE69533057D1 (de) 2004-06-24
WO1996005176A1 (fr) 1996-02-22
CN1151136C (zh) 2004-05-26
AU3191995A (en) 1996-03-07
US6218392B1 (en) 2001-04-17
FI961510A (fi) 1996-05-29
NO961397D0 (no) 1996-04-09
CA2173493C (en) 2008-03-25
EP0722936A4 (en) 1996-12-11
MX9601310A (es) 1998-11-30
NZ290952A (en) 1998-05-27
ATE267174T1 (de) 2004-06-15
HU219864B (hu) 2001-08-28
US5849741A (en) 1998-12-15
CN1135210A (zh) 1996-11-06
KR100189865B1 (ko) 1999-06-01
ES2224130T3 (es) 2005-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI111841B (fi) Kondensoidut pyridatsiiniyhdisteet ja niiden käyttö valmistettaessa lääkkeitä
AU656859B2 (en) Aryl group- or aromatic heterocyclic group-substituted aminoquinolone derivatives and anti-HIV agent
US4963686A (en) Certain pyridinoylamino-indolin-2-one derivatives
FI93012B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1-hydroksi-2-piperidinoalkyyli)-2-indoloni-, 2-kinoloni-, 2-bentso/b/-atsepinoni-, bentsimidatsoloni- ja 2-kinatsolinonijohdannaisten valmistamiseksi
JP2852659B2 (ja) ピペラジン誘導体およびその塩
SK1582003A3 (en) Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof
US4354027A (en) Triazoloquinoxalin-4-ones
KR100416833B1 (ko) 피리딘유도체,피리딘유도체의제조방법및그를위한중간체
PL151696B1 (en) Method of obtaining derivatives of quinolone
Steiner et al. Synthesis and antihypertensive activity of new 6-heteroaryl-3-hydrazinopyridazine derivatives
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
JP3919835B2 (ja) 縮合ピリダジン系化合物
RU2128175C1 (ru) Конденсированный пиридазин или его фармакологически приемлемая соль, средство, проявляющее ингибирующую активность в отношении циклической гмф- фосфодиэстеразы
US4801590A (en) Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals
EP0551527B1 (en) Pyrroloazepine derivative
JPH0377867A (ja) 新規オキサゾロピリジン誘導体
US4877788A (en) New piperazinylalkylpiperazinedione compounds
Kim et al. Synthesis of novel pyridazino [3, 4‐b] quinoxalines
WO1996002512A1 (fr) Acide du type trifluoromethylquinoleinecarboxylique
CA2481460C (en) 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics
US4851411A (en) 5-monoaryl as.-triazin-3-ones substituted in 2-position, and their use as medicaments
JPH04502475A (ja) １，２―ジヒドロ―２―オキソキノキサリンの新規誘導体、その製造および治療への該化合物の適用
EP0461264A1 (en) Ethynylphenyl derivative, production thereof, and remedy for diseases of circulatory organs containing the same as active ingredient
JP2558299B2 (ja) １，３−ジオキソイソキノリン誘導体、その製造方法及びそれを含有する抗炎症剤
JPS61225186A (ja) ５−オクソ−ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD.

Free format text: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD.

MM Patent lapsed