JPS61225186A - ５−オクソ−ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１）発明の目的 （技術分野） この発明は一般式（Ｉａ）、 Ｔ 又はその互変異性体である一般式（Ｉｂ）およｒメ（Ｉ
ｅ）、 又はこれらの平衡複合体からなる５−オフソーピリド［
、ｉ、３−ａ　）ビリミシン誘導体、又はその薬理的に
許容し得る塩、 （ただし、式中、Ｒ１は置換又は非置換フェニル基、Ｒ
２は水素、炭素原子数１０以下のアルキル、アルコキシ
アルキル、置換又は非置換アミノアルキル基、Ｒ３は炭
素原子数４以下の直鎖型又は側鎖型アルキル基、又は置
換もしくは非置換フェニル基） に関する。

さらに、この発明は好ましい態様として、上記一般式（
ＩＢ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）の５−オフソーピリド（４
，３−ｄ　）ピリミジン誘導体において、Ｒが非置換、
もしくは２又は３、又は６位置換フェニル基　Ｒ２がＣ
１〜Ｃ６のアルキル基、又はＣ１り。

のアミノアルキル基、ＲがＣ１〜Ｃ６のアルキル又はフ
ェニル基であるものを提供するものである。

さらに、この発明はより好ましい態様として、上記一般
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ｌｃ　）の５−オフソーピリ
ド（　４．３−ｄ　）ビリミシン誘導体において、Ｒ１
が非置換フェニル基、又はノ・ロダン、ニトロ基、メチ
ル基、メトキシ基、ノフルオロメトキシ基、トリフルオ
ロメトキシ基、ジメチルアミノ基、ソエチルアミノ基、
メチルチオ基又はトリフルオロメチル基で置換されたフ
ェニル基、モジくはメトキシ基、メチレンジオキシ基又
ハハロダンの任意の２つの基で置換されたフェニル基；
Ｒ２がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソゾロ
ビル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、第３ブチル基、
下記一般式（Ｉｎのアルコキシアルキル基、 −　（ＣＨ２）ｎ−　０　−　Ｒ’　　　　　　　　　
　（ｎ）又は下記一般式（ト）のアミノアルキル基、（
ただし、Ｒ４は低級直鎖型又は側鎖型アルキル基、Ｒ５
およびＲ６は同−又は異なる直鎖型又は側鎖型低級アル
キル基もしくは互いに一緒になってアルキレン基を形成
するもの、ｎは２又は３の整数　Ｒ３はメチル基、エチ
ル基、イソゾロビル基又はフェニル基である特許請求の
範囲第１項又は２項に記載の５−オフソーピリド〔４。

３−ｄ〕ぎりミノン誘導体）に関する。

さらに、この発明は下記一般式（ＩＶ＆）、（ＩＶｂ）
、（ｔＶｅ　）、 ■ （Ｒ１およびＲは上記同様） 又はどれらの平衡複合体の中間生成物を介して上記一般
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）の５−オフソーピリド
（４，３−ｄ　）　ｌ：！’リミジン誘導体を製造する
方法に関する。

（発明の構成） これら一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）の５−オフ
ソーピリド［４，３−ｄ　：］ビリミソン誘導体は一般
式（Ｖａ　）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｅ　）の化合物をア
ルキル化、アミノアルキル化又はアルコキシアルキル化
することにより得ることができる。

一般式（Ｖａ）、（■ｂ）、（Ｖｃ）の化合物は下記一
般式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｅ）、又はその平衡複合
体を塩基の存在下でｓ−トリアジノと反応させることに
より得ることができる、 （Ｒ１およびＲ５は同記同様　Ｒ７はメチル基又はエチ
ル基）。

一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＣ）の化合物は下記一
般式（■）の化合物を用い一般式（ｌＶａ）、（ｔｖｂ
　）、ＧＶｅ）の化合物をアルキル化、アミノアルキル
化３ｆｔアルコキシアルキル化することにより得ること
ができる。

Ｘ−Ｒ２（■） （Ｒは上記同様、Ｘはへロダン、特に塩素、臭素、ヨウ
素）。

なお、この反応はヒドロハロダン化摂受体念とえばトリ
エチルアミン又はピリジンの存在下でおこなうことが好
ましい。

一般式（Ｖａ　）、（ｖｂ）、（Ｖｃ）の化合物はたと
えば西独特許出願筒３２３４６８４号で公知である。

ノヒト゛ロピリミノン誘導体を不活性有機溶媒中でＳ−
）リアジンとともに５０〜１６０℃、好ましくは１００
〜１５０℃にて、強塩基、たとえばアルキルアルコレー
ト又は水素化ナトリウムの存在下で加熱する。この有機
溶媒の好ましいものとしては極性溶媒、たとえばジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はエチレング
リコールツメチルエーテルである。

一般式（ＩＶａ）、（４ｖｂ　）、（ＩＶｃ）の化合物
ノアルキル化、アミノアルキル化、アルコキシアルキル
化はヒドロハロダン化物摂受体を用いて公知の方法でお
こなうことができる。反応における適当な条件が選択さ
れたときは高い区域的選択性を示す。０−アルキル化物
は驚くほど小さい量で生成する。生成物はクロマトグラ
フィ又は結晶化によシ分離、精製することができる。

置換基ＲおよびＲの種類によシ、一般式（Ｉａ）、（Ｉ
ｂ）および（Ｉｃ）の化合物は多かれ少なかれピリミジ
ン環で塩基性を示し、そのため、精製化および薬理技術
的理由により薬理学的に許容し得る塩に変換される。Ｒ
が置換又は非置換アミノアルキル基である一般式（Ｉａ
）、（Ｔｂ）、（ｒｅ）の化合物についても同様である
。これらの塩は通常の方法により塩基を相応する無機又
有機酸で中和することにより得られる。この酸としては
塩酸、硫酸、りん酸、臭化水素酸、酢酸、酒石酸、乳酸
、くえん酸、マリン酸、サリチル酸、アルコルビン酸、
マロン酸、こはく酸等を使用し得る。

一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＣ）の化合物はＣ−２
又はＣ−４にキラリティ中心があるため、これらはラセ
ミ体混合物又は互変異性体として現われる。

また、そのカルシウム拮抗性のため、血管症れん、血管
拡張、抗高血圧等の活性を示す。

また、その血管症れん効果により、これら化合物は主と
して大脳、心臓および末梢血管の病気の治療、たとえば
心臓阻血、脳梗塞、肺動脈血栓、動脈硬化、その他の狭
窄症等の病気の治療に用い得る。したがって、本発明の
５−アルコキシ−ピリド［４，３−ｄ　］ピリミジン誘
導体は心臓−血管病に対し有効である。

この発明の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）の化合
物は液体又は固体として、経口又は非経口を介して適用
される。注射液としては水を溶媒とし、安定剤、可溶化
剤、緩衝剤等を添加することもできる。たとえば、酒石
酸塩、くえん酸塩緩衝剤、エタノール、イ昌体形成体（
たとえばエチレンノアミンーテトラ酢酸、その非毒性塩
）、粘度調整のための高分子ポリマー（たとえば液体Ｉ
リエチレンオキシド）Ａどを用いることもできる。固体
ざヒクルとしてはでん粉、ラクトース、マンニトール、
メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、高分子脂肪
酸（たとえばステアリン酸）、ゼラチン、かんでん、り
ん酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物およ
び植物脂肪、固体高分子ポリマー（たとえばポリエチレ
ングリコール）を用いることができる。

その他、経口用のために、芳香剤、甘味剤を１〜２０１
ｖ用いることもできる。

経口投与の場合、−回の投与量は５〜２５０■、好まし
くは１０〜１００ｍ９とし、非経口投与の場合は１〜２
０ｍ９の投与量が好ましい。

実施例１ 乾燥ジメチルホルムアミド１００　ｍｌ中に水素化ナト
リウム（８０％油中）　６．　ＯＦ　（０，２０モル）
を攪拌、懸濁させたものにＮ２雰囲気中で、（ト）−４
−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メ
チル−２−フェニル−ピリミジン−５−カルＨ−ン酸エ
チルエステル４６．４　ｇ（０，１４モル）をツメチル
ホルムアミド３００ｖＬｌに溶かした溶液を滴下させた
。ガス発生が消えたとき、攪拌を室温で３０分間継続さ
せた。そののち、２００ミリモルのツメチルホルムアミ
ドに溶かし＊Ｓ　−）す７）７１１．３．９　（０，１
４−Ｅ−ル）ｆ：滴下させた。この反応混合物を１００
〜１１０℃で１６時間保持し、冷却し真空下で還元させ
た。暗色残渣を超音波浴中でアセトン１０００ｍ／で処
理したのち非溶解物をｐ別した。このアセトン溶液を真
空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン／メタノール（
９：　１　）ｆ用い、シリカダル上でクロマトグラフィ
にかけた。Ｒｆｏ、４５の分画を単離し、メタノールを
用い再結晶させた。

その結果、淡ベージュ色結晶の（ト）−４−（３−クロ
ロフェニル）　−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−
オクソーフエニルービリド［４，３−ｄ　］ピリミジン
が得られた。融点は１７２〜１７３℃であった。又、元
素分析等により同定がおこなわれ、確認された。

同様にして下記化合物を製造した。

［４，３−ｄ　］ピリミジン（１，ａ）：塩化メチレン
から再結晶させた。融点＝２０６〜２０７℃。

再結晶させた。融点＝２６３〜２６４℃。

酢酸エチル／メタノールから再結晶させた。融点：２２
６〜２２８℃。

実施例２ −１８＝ ルー２−メチル−５−オフソーフェニルピリド乾燥ジメ
チルホルムアミド５０ｍ１中に水素化ナトリウム（８０
％油中）　１．２４．？　（４１，３ミリモル）を攪拌
、懸濁させたものに、（ト）−１，４゜５．６−テトラ
ヒドロ−２−メチル−５−オクソー４−フェニル−ピリ
ド（４，３−ａ　）ビリミシン（固体）を少量づつ添加
した。ガスの発生が消滅したとき、攪拌を室温で３０分
間続け、のちに沃化イソゾロビル（ツメチルホルムアミ
ド２０ｍ１中）９．５６Ｐ（５６，２ミリモル）を滴下
した。

室温で７２時間攪拌を続けたのち、真空下で溶媒を蒸留
し、残渣ｅｌｏｏｍｌの水で攪拌下で混合した。次に水
に斜傾除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、溶液
を水で再び洗滌した。

このジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムを用いて乾燥
させ、真空下で蒸発をおこなった。残渣を酢酸エチル／
メタノール、ＮＨ，飽和、９５：５を用いシリカダル−
Ｅでクロマトグラフィにかけた。

Ｒ，０，１の分画をエーテル／酢酸エチルに溶かし、塩
化水素の所定量を以って酢酸エチル中で塩酸塩に変換さ
せた。この塩酸塩をついでイソゾロパノール／−）イソ
プロピルエーテルから再結晶させた。その結果、無色の
結晶からなる（至）−１，４，５，６−テトラヒドロ−
６−イソプロビル−２−＃ｆ＃−５−オクソ−４−７エ
ニルーピリド（４，３−ｄ　’：ｌピリミシンを得た。

融点は２９６〜２９７℃であった。そのほか元素分析等
により同定をおこない確認した。

上記クロマトグラフィにおいて、副生成物として（ト）
−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−メチル
−４−フェニル−ピリド（４，３−ｄ）ビリミシン（Ｒ
，０，３）が単離された。

出願人代理人　　弁理士　鈴　江　武　彦手続補正歯（
方式） ２３発明の名称 ５−オクソ　−　ピリド　［４，３−ｄ　］ピリミジン
誘導体、その製造方法および用途 ３゛、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名称　ゲデッケ・アクチェンゲゼルシャフト４、代　理
　人 住所　東京都港区虎ノ門１丁目２６番５号第１７森ビル
昭和６１年３月２５日 ６、補正の対象 明細書

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 又はその互変異性体である一般式（ I ｂ）および（ I
   ｃ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ｃ） 又はこれらの平衡複合体からなる５−オクソ−ピリド〔
   ４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、又はその薬理的に許容
   し得る塩、 （ただし、式中、Ｒ＾１は置換又は非置換フェニル基、
   Ｒ＾２は水素、炭素原子数１０以下のアルキル、アルコ
   キシアルキル、置換又は非置換アミノアルキル基、Ｒ＾
   ３は炭素原子数４以下の直鎖型又は側鎖型アルキル基、
   又は置換もしくは非置換フェニル基）。
2. （２）Ｒ＾１が非置換フェニル基又は２もしくは３位置
   換フェニル基であり、Ｒ＾２がＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキ
   ル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿８のアルコキシアルキル基、又はＣ
   ＿１〜Ｃ＿８のアミノアルキル基、Ｒ＾３がＣ＿１〜Ｃ
   ＿６のアルキル基、又はフェニル基である特許請求の範
   囲第１項記載の５−オクソ−ピリド〔４，３−ｄ〕ピリ
   ミジン誘導体。
3. （３）Ｒ＾１が非置換フェニル基、又はハロゲン、ニト
   ロ基、メチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、
   トリフルオロメトキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチル
   アミノ基、メチルチオ基又はトリフルオロメチル基で置
   換されたフェニル基、もしくはメトキシ基、メチレンジ
   オキシ基又はハロゲンの任意の２つの基で置換されたフ
   ェニル基；Ｒ＾２がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
   基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、第
   ３ブチル基、下記一般式（II）のアルコキシアルキル基
   、 −（ＣＨ＿２）ｎ−Ｏ−Ｒ＾４（II） 又は下記一般式（III）のアミノアルキル基、▲数式、
   化学式、表等があります▼（III） （ただし、Ｒ＾４は低級直鎖型又は側鎖型アルキル基、
   Ｒ＾５およびＲ＾６は同一又は異なる直鎖型又は側鎖型
   低級アルキル基もしくは互いに一緒になってアルキレン
   基を形成するもの、ｎは２又は３の整数、Ｒ＾３はメチ
   ル基、エチル基、イソプロピル基又はフェニル基である
   特許請求の範囲第１項又は２項に記載の５−オクソ−ピ
   リド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体。
4. （４）下記一般式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）のジヒ
   ドロピリミジン誘導体、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖｂ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｖｃ） （ただし、Ｒ＾１およびＲ＾３は特許請求の範囲第１〜
   ３項と同じ、Ｒ＾７はメチル基又はエチル基）又はこれ
   らの平衡複合体を塩基の存在下でＳ−トリアジンと反応
   させ、ついでアルキル化、アミノアルキル化又はアルコ
   キシアルキル化し、Ｒ＾２基を導入し、又はこれらをの
   ちに薬理的に許容し得る塩に変換することを特徴とする
   一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 又はその互変異性体である一般式（ I ｂ）および（ I
   ｃ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ｃ） 又はこれらの平衡複合体からなる５−オクソ−ピリド〔
   ４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、又はその薬理的に許容
   し得る塩、 （ただし、式中、Ｒ＾１は置換又は非置換フェニル基、
   Ｒ＾２は水素、炭素原子数１０以下のアルキル、アルコ
   キシアルキル、置換又は非置換アミノアルキル基、Ｒ＾
   ３は炭素原子数４以下の直鎖型又は側鎖型アルキル基、
   又は置換もしくは非置換フェニル基） からなる５−オクソ−ピリ〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘
   導体又はその薬理的に許容し得る塩の製造方法。
5. （５）一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 又はその互変異性体である一般式（ I ｂ）および（ I
   ｃ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ｃ） 又はこれらの平衡複合体からなる５−オクソ−ピリド〔
   ４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、又はその薬理的に許容
   し得る塩、 （ただし、式中、Ｒ＾１は置換又は非置換フェニル基、
   Ｒ＾２は水素、炭素原子数１０以下のアルキル、アルコ
   キシアルキル、置換又は非置換アミノアルキル基、Ｒ＾
   ３は炭素原子数４以下の直鎖型又は側鎖型アルキル基、
   又は置換もしくは非置換フェニル基） を有効成分として含む大脳、心臓又は末梢血管症又は狭
   窄症の治療薬。