EA005950B1 - Производные бензимидазола, их получение и терапевтическое применение - Google Patents

Производные бензимидазола, их получение и терапевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
EA005950B1
EA005950B1 EA200201259A EA200201259A EA005950B1 EA 005950 B1 EA005950 B1 EA 005950B1 EA 200201259 A EA200201259 A EA 200201259A EA 200201259 A EA200201259 A EA 200201259A EA 005950 B1 EA005950 B1 EA 005950B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
hydrogen atom
quinolin
formula
Prior art date
Application number
EA200201259A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200201259A1 (ru
Inventor
Франсис Барт
Даниэль Бишон
Франк Болкениус
Вивиан Ван Дорсселер
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0010419A external-priority patent/FR2812878B1/fr
Priority claimed from FR0014696A external-priority patent/FR2816619B1/fr
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200201259A1 publication Critical patent/EA200201259A1/ru
Publication of EA005950B1 publication Critical patent/EA005950B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к производным бензимидазола общей формулыв которой X представляет собой атом азота или атом углерода;и, когда X представляет собой атом азота,R3 представляет собой атом водорода или группу C-C-алкил либо не существует, давая соединения формулы (I), содержащие вторичный или третичный амин;R4 представляет собой атом водорода или группу C-C-алкил, C-C-циклоалкил, возможно замещенный C-C-гетероциклоалкил, -(CH)-гетероарил, гетероарилкарбонил, фенилкарбонил, (C-C)алкилкарбонил, -(CH)COOR, возможно замещенный фенилсульфонил или возможно замещенный -(CH)-фенил, и,когда X представляет собой атом углерода,R3 представляет собой атом водорода либо группу -NR5R6, -N(R5), -NHCOR7, -CONHR5, -COR7, -NHCONH, -OH или -CHOH,R4 представляет собой атом водорода или группу возможно замещенный -(CH)-фенил, -(CH)-гетероарил или -(CH)NR7R8. Способ получения и терапевтическое применение.

Description

Настоящее изобретение относится к производным бензимидазола, их получению и терапевтическому применению.
Настоящее изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I)
в которой
К.1 представляет собой атом водорода, группу С1-С4алкил, атом галогена, нитрогруппу или группу С1-С4алкокси,
К2 и К2' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или группу С1-С4алкил,
X представляет собой атом азота или атом углерода, η равно 1 или 2, т равно 1 или 2, и, когда X представляет собой атом азота,
КЗ представляет собой атом водорода или группу С1-С4алкил, давая соединения формулы (I), содержащие четвертичный аммоний, либо, альтернативно, не существует давая соединения формулы (I), содержащие вторичный или третичный амин,
К4 представляет собой атом водорода, группу С1-С6алкил, группу С3-С7циклоалкил, группу (С3-С7)гетероциклоалкил, возможно замещенную группой С1-С4алкил или группой -СООК, в которой К представляет собой группу С1-С6алкил, группу -(СН2)р-гетероарил, в которой р может находиться в диапазоне от 0 до 4, и в которой группа гетероарил выбрана из групп пиридил, аминопиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, имидазолил и тиенил, причем указанная группа гетероарил возможно замещена группой С1 -С4алкил, группу гетероарилкарбонил, причем группа гетероарил выбрана из групп фурил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил и имидазолил, группу фенилкарбонил, причем группа фенил возможно замещена атомом галогена, группу (С1-С6)алкилкарбонил, группу -(СН2)РСООК, в которой р может находиться в диапазоне от 0 до 4 и в которой К представляет собой группу С1-С6алкил, группу фенилсульфонил, возможно замещенную на фенильном ядре атомом галогена, группой трифторметил, группой С1-С4алкил, нитрогруппой или группой С1-С4алкокси, или альтернативно группу -(СН2)р-фенил, в которой р может находиться в диапазоне от 0 до 4, и в которой группа фенил возможно замещена в орто- и/или мета- и/или пара-положении группами в количестве от одной до трех, независимо друг от друга выбранными из: группы С1-С4алкил, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксильной группы, атома галогена, группы трифторметил, группы С1-С4алкокси, группы (С1-С4)алкоксифенил, группы (С1-С4)алкиламино, группы (С1-С4)диалкиламино, группы -ЫНСНО или группы -ХНСОК'. в которой К' представляет собой группу С1-С4алкокси или группу С1-С4алкил, причем эта группа С1-С4алкил возможно замещена группой диметиламино, и, когда X представляет собой атом углерода,
КЗ представляет собой атом водорода, группу -ЫК5К6, группу -Ы(К5)3 +, группу -ННСОК7, группу -СОЫНК5, группу -СОК7, группу -ΝΗίΌΝΗ^ группу -ОН или группу-СН2ОН,
К4 представляет собой атом водорода, группу -(СН2)р-фенил, в которой р может находиться в диапазоне от 0 до 4, и в которой группа фенил возможно замещена группами в количестве от одной до трех, независимо друг от друга выбранными из: группы С1-С4алкил, нитрогруппы, аминогруппы, атома галогена, группы трифторметил или группы С1-С4алкокси, группу -(СН2)р-гетероарил, в которой р может находиться в диапазоне от 0 до 4, и в которой группа гетероарил выбрана из группы имидазолил, возможно замещенной группой С1-С4алкил, группы пиридил, группы аминопиридил, группы пиримидинил, группы пиразинил или группы пиридазинил, или альтернативно группу -(СН2)1ЫК7К8, в которой 1 равно 0 или 1, при условии, что, когда К4 представляет собой группу -ИК7К8, КЗ является иным, чем группы
-ИК5К6, -ЫНСОК7, -ЫНСОЫН и -ОН,
К5 и К6 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или группу С1-С4алкил,
К7 и К8 независимо друг от друга представляют собой группу С1-С4алкил или С£-С4алкокси либо
- 1 005950 вместе образуют насыщенное 5-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный атом азота, с образованием, например, группы 1-пиперидил, группы 1-пирролидинил или группы 1-пиперазинил, причем это кольцо возможно замещено на атоме углерода или на атоме азота, включая атом азота, к которому присоединены группы К7 и К8 с образованием четвертичного аммония, группой С1-С4алкил или группой -СООК, в которой К представляет собой группу фенил или (С1-С4)алкилфенил, за исключением двух соединений, для которых К1 = К2 = К2' = КЗ = Н, X = С, η = т = 1 и К4 представляет собой либо группу 4-имидазолил, либо группу 5-метил-4-имидазолил.
Эти два соединения раскрыты в патентной заявке ЕР 646583 как соединения 16 и 17 в таблице, как лиганды серотонинергических рецепторов типа 5-НТ3 и 5-НТ4.
Соединения формулы (I) могут содержать один или более чем один асимметрический атом углерода. Таким образом, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть изобретения.
Соединения по изобретению могут существовать в форме оснований или солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот. Такие соли присоединения также составляют часть изобретения.
Применительно к настоящему изобретению термин:
- «группа (Сч-Сг)алкил» означает линейную или разветвленную насыщенную алифатическую группу, содержащую от с.| до г атомов углерода, причем с.| и г являются целыми числами; можно упомянуть, в частности, группы метил, этил, пропил, изопропил, н-пропил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-бутил, пентил и так далее;
- «атом галогена» означает фтор, хлор, бром или йод;
- «группа С3-С7циклоалкил» означает циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода; можно упомянуть, в частности, группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил;
- «группа С3-С7гетероциклоалкил» означает циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, а также один или более чем один гетероатом, например атом азота; можно упомянуть, в частности, группу пиперидил;
- «группа (С|-С4)алкоксифенил» означает группу формулы -О-(СН2)Х-фенил, в которой х может находиться в диапазоне от 1 до 4.
Среди соединений формулы (I), которые являются объектами настоящего изобретения, можно упомянуть предпочтительные соединения, для которых
К1 представляет собой атом водорода, группу С1-С4алкил или группу С1-С4алкокси,
К2 представляет собой атом водорода или группу С1-С4алкил,
К2' представляет собой атом водорода,
X представляет собой атом азота, η равно 1 или 2, т равно 1 или 2,
КЗ представляет собой атом водорода давая соединения формулы (I), содержащие четвертичный аммоний, либо, альтернативно, не существует давая соединения формулы (I), содержащие вторичный или третичный амин,
К4 представляет собой атом водорода, группу С1-С6алкил, группу С3-С7циклоалкил, группу пиридил, пиримидинил или пиразинил, возможно замещенную группой С1-С4алкил, группу гетероарилкарбонил, причем группа гетероарил выбрана из группы фурил и группы пири дил, группу фенилкарбонил, причем группа фенил возможно замещена атомом галогена, группу (С1-С6)алкилкарбонил, группу -(СН2)рСООК, в которой р может находиться в диапазоне от 0 до 4, и в которой К представляет собой группу С1-С6алкил группу фенилсульфонил, группу фенил, замещенную группами в количестве от одной до трех, независимо друг от друга выбранными из: группы С1-С4алкил, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксильной группы, атома галогена, группы трифторметил, группы С1-С4алкокси, группы (С1-С4)алкоксифенил, группы (С1-С4)диалкиламино, группы -ЛНСНО или группы -ЫНСОК', в которой К' представляет собой группу С1-С4алкокси или группу С1-С4алкил, причем эта группа С1-С4алкил возможно замещена группой диметиламино, группу -(СН2)р-фенил, в которой р может находиться в диапазоне от 0 до 4, группу -(СН2)р-пиридил, в которой р может находиться в диапазоне от 0 до 4, группу -(СН2)р-тиенил, в которой р может находиться в диапазоне от 0 до 4, группу (С3-С7)гетероциклоалкил, возможно замещенную группой С1-С4алкил или группой -СООК, в которой К представляет собой группу С1-С6алкил,
- 2 005950 или альтернативно предпочтительные соединения, для которых
Κ1 представляет собой атом водорода,
КЗ и Κ2' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или группу С1-С4алкил,
X представляет собой атом углерода, η равно 1 или 2, т равно 1,
КЗ представляет собой атом водорода, группу -ΝΚ5Κ6, группу -Ν(Κ5)3 +, группу -ΝΗΟΟΚ7, группу -ΟΟΝΗΚ5, группу -ΝΗΟΟΝΗ2, группу -ОН или группу -СН2ОН,
Κ4 представляет собой атом водорода, группу бензил (а именно группу -(СН2)р-фенил, в которой р равно 1), группу фенил, возможно замещенную группами в количестве от одной до трех, независимо друг от друга выбранными из: группы С1-С4алкил, нитрогруппы, аминогруппы, атома галогена, группы трифторметил или группы С1 -С4алкокси, группу гетероарил, выбранную из группы имидазолил, возможно замещенной группой С1-С4алкил, или группы пиридил, группу -ΝΚ7Κ8, при условии, что, когда Κ4 представляет собой группу -ΝΚ7Κ8, Κ3 является иным, чем группы -ΝΚ5Κ6, -ΝΗΟΟΚ7, -ΝΗΟΟΝΗ2 и -ОН,
Κ5 и Κ6 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или группу С1-С4алкил,
Κ7 и Κ8 независимо друг от друга представляют собой группу С1-С4алкил или С1-С4алкокси либо вместе образуют насыщенное 5-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный атом азота, причем это кольцо возможно замещено на атоме углерода или на атоме азота, включая атом азота, к которому присоединены группы Κ7 и Κ8 с образованием четвертичного аммония, группой С1-С4алкил или группой -ΟΟΟΚ, в которой Κ представляет собой группу фенил или (С1-С4)алкилфенил, за исключением двух соединений, для которых Κ1 = Κ2 = Κ2' = Κ3 = Н, X = С, η = т = 1 и Κ4 представляет собой либо группу 4-имидазолил, либо группу 5-метил-4-имидазолил.
Среди последних предпочтительных соединений наиболее особенно предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), для которых
Κ1 представляет собой атом водорода, группу метил или группу метокси,
Κ2 представляет собой атом водорода или группу метил,
Κ2' представляет собой атом водорода,
X представляет собой атом азота, η равно 1 или 2, т равно 1 или 2,
Κ3 представляет собой атом водорода давая соединения формулы (I), содержащие четвертичный аммоний, либо, альтернативно, не существует, давая соединения формулы (I), содержащие вторичный или третичный амин,
Κ4 представляет собой атом водорода, группу С1-С4алкил, группу С6-С7циклоалкил, группу пиридил, пиримидинил или пиразинил, возможно замещенную группой С1-С4алкил, группу гетероарилкарбонил, причем группа гетероарил выбрана из группы фурил и группы пиридил, группу фенилкарбонил, причем группа фенил возможно замещена атомом галогена, группу (С3-С5)алкилкарбонил, группу -(ΟΗ2)ρΟΟΟΚ, в которой р равно 0 или 1, и в которой Κ представляет собой группу С3С4алкил, группу фенилсульфонил, группу фенил, замещенную группами в количестве от одной до трех, независимо друг от друга выбранными из: группы метил, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксильной группы, атома галогена, группы трифторметил, группы метокси, группы (С1-С4)алкоксифенил, группы диметиламино, группы -ΝΗΟΗΟ или группы -ΝΗΟΟΚ', в которой Κ' представляет собой группу С3-С4алкокси или группу С3С4алкил, причем эта группа С1-С4алкил возможно замещена группой диметиламино, группу -(СН2)р-фенил, в которой р равно 1, 2, 3 или 4, группу -(СН2)р-пиридил, в которой р может находиться в диапазоне от 1 до 3, группу -(СН2)р-тиенил, в которой р равно 2, группу (С6-С7)гетероциклоалкил, возможно замещенную группой метил или группой -ΟΟΟΚ, в которой Κ представляет собой группу С1-С4алкил, или альтернативно соединениями, которые являются наиболее особенно предпочтительными, являются соединения формулы (I), для которых
- 3 005950
К1 представляет собой атом водорода,
К2 и К2' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или группу метил,
X представляет собой атом углерода, η равно 1 или 2, т равно 1,
КЗ представляет собой атом водорода, группу -ΝΚ5Β6, группу -Ν(ΟΗ3)3 +, группу -ΝΗί.ΌΚ7. группу -СОЫНК5, группу -ΝΗ0ΘΝΗ2, группу -ОН или группу -СН2ОН,
К4 представляет собой атом водорода, группу бензил, группу фенил, возможно замещенную группами в количестве от одной до трех, независимо друг от друга выбранными из атома галогена и группы трифторметил, группу гетероарил, выбранную из группы имидазолил, возможно замещенной группой метил, или группы пиридил, группу -ΝΚ7Κ8, при условии, что, когда К4 представляет собой группу -ΝΚ7Κ8, КЗ является иным, чем группы -ΝΚ5Κ6, -К1НСОК7, -Ν№ΘΝΗ2 и -ОН,
К5 и К6 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или группу С1 -С4алкил,
К7 и К8 независимо друг от друга представляют собой группу С1-С4алкил либо вместе образуют насыщенное 5-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный атом азота, причем это кольцо возможно замещено на атоме углерода или на атоме азота, включая атом азота, к которому присоединены группы К7 и К8 с образованием четвертичного аммония, группой метил или группой -СООК, в которой К представляет собой группу (С1-С4)алкилфенил, за исключением двух соединений, для которых К1 = К2 = К2' = КЗ = Н, X = С, η = т = 1 и К4 представляет собой либо группу 4-имидазолил, либо группу 5-метил-4-имидазолил.
В тексте здесь ниже термин «уходящая группа» означает группу, которую можно легко отщепить от молекулы путем гетеролитического расщепления связи с удалением электронной пары. Таким образом, эту группу можно легко заместить другой группой во время, например, реакции замещения. Такие уходящие группы представляют собой, например, галогены или активированную гидроксильную группу, такую как мезил, тозил, трифлат, ацетил и так далее. Примеры уходящих групп и ссылки на их получение приведены в «Лктапсск ίη Отдашс Сйеткйу», Т Матей 3гк Εάίίίοη, \УПеу 1п1сгкс1спсс рр. 310-316.
Для получения соединений формулы (I) в соответствии с изобретением осуществляют способ согласно приведенной ниже схеме синтеза 1. В соответствии с этим способом, производное формулы (II), в котором К1, К2, К2' и η являются такими, как определено выше, а А представляет собой уходящую группу, предпочтительно галоген, подвергают реакции в присутствии амина формулы (III), в котором X, КЗ, К4 и т являются такими, как определено выше, в растворителе, который может представлять собой спирт, такой как изоамиловый спирт, простой эфир, такой как тетрагидрофуран или ТОМЕ (монометиловый эфир триэтиленгликоля), или углеводород, такой как толуол, при температуре между комнатной температурой и точкой кипения растворителя, с получением соединения формулы (I). Эту реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как 2,6-диметиллутидин или трет-бутоксид натрия, в присутствии галогенидов щелочных металлов, таких как фторид калия, или в присутствии катализаторов на основе палладия или на основе никеля, как описано, например, в патентной заявке ЕР 646583 или в I. Мек. Сйет. (1986) 29 1178-1183, Теΐ^айек^οη Ьейетк (1997) 32 5607-5610, Теΐ^айек^οη Ьейетк (1999) 55 12829-12842 и Теί^айек^οη Ьейетк (1999) 40 6875-6879.
Когда соединение формулы (I) содержит функциональную группу, свободный первичный или вторичный амин, его можно также получить путем взаимодействия производного формулы (II) с амином формулы (III), в котором указанная функциональная группа амин защищена общепринятой защитной группой амина, такой как трет-бутилкарбамат (ВОС). Соединение формулы (I), содержащее защищенную функциональную группу амин, полученное таким образом, затем обрабатывают согласно одному из известных способов с получением желаемого соединения (I), содержащего свободную функциональную группу амин. Примеры защитных групп амина и способов удаления защиты приведены, в частности, в Т. Отеещ Р. О. М. Жак, «Рто!есйуе Огоирк ίη Отдашс Зуткеак», 1 ^кеу, Ек., 1991.
Схема 1
Соединения формулы (II) можно получить согласно приведенной ниже схеме 2 согласно рабочим
- 4 005950 условиям, которые известны специалистам в данной области техники, в частности, путем взаимодействия соединения формулы (IV), в котором Я1, Я2, η и Я2' являются такими, как определено выше, с галогенирующим агентом, таким как фосфорилхлорид.
Соединения формулы (IV) можно получить согласно способу, описанному в приведенной выше схеме синтеза 2. Согласно одному варианту данного способа, диамин формулы (V), в котором Я1, Я2, Я2' и η являются такими, как определено выше, сочетают с производным фосгена, таким как карбонилдиимидазол (КДИ). Согласно другому варианту, производное формулы (VI), в котором Я1 является таким, как определено выше, алкилируют алкилирующим агентом формулы (VIII, Я = С1-С4алкил), в котором Я2 является таким, как определено выше, с получением продуктов формулы (VII), в которых η = 1 и Я2' = Н, или агентом формулы (IX, Я = С1-С4алкил), а Υ представляет собой уходящую группу, в котором Я2 и Я2' являются такими, как определено выше, с получением продуктов формулы (VII), в которых η = 2. Эти соединения (VII), полученные таким образом, затем превращают в карбоновые кислоты (VII, Я = Н) или в производные кислот, такие как хлорангидриды (VII, Я = С1), а затем подвергают циклизации в рабочих условиях, известных специалистам в данной области техники, с получением промежуточных соединений формулы (II) непосредственно. Способ, подобный этому второму варианту, описан, в частности, в патентной заявке ΙΡ 55111406 или в Те1тайебгоп Ьейетк (1995) 36 1387-1390.
Альтернативно, соединения формулы (II), в которых Я2 и Я2' не представляют собой атомы водорода, можно получить из соответствующих соединений (II), в которых Я2' представляет собой атом водорода, путем алкилирования реагентом типа Ρ2'Ζ, в котором Ζ представляет собой уходящую группу, предпочтительно йод. Эту реакцию можно проводить в растворителе, таком как диметилформамид, простой эфир или тетрагидрофуран, в присутствии основания, согласно способам, известным специалистам в данной области техники.
Соединения формул (III), (V), (VI), (VIII) и (IX) имеются в продаже либо их можно получить в соответствии с рабочими условиями, которые известны специалистам в данной области техники.
Объектом настоящего изобретения также являются новые синтетические промежуточные соединения формулы (II).
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Номера соединений, приведенных в качестве примеров, соответствуют номерам в приведенной далее таблице, которая иллюстрирует химические структуры ряда соединений согласно изобретению.
Пример 1: Получение промежуточных соединений формулы (II)
1.1 Получение 2-хлор-4,5-дигидроимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она (А = С1, Я1 =Н, Я2 = Я2' = Η, η = 1)
Данное соединение получили из соединения 4Н-имидазо[4,5,1-у]хинолин-2,6-(1Н,5Н)дион (IV), описанного в патенте Японии: ΙΡ 55111406. 10 Г соединения (IV) подвергали взаимодействию при температуре дефлегмации с 38,6 мл оксихлорида фосфора и 6,3 г хлорида аммония в течение 1,5 ч в 250 мл трехгорлой колбе, оборудованной парциальным конденсатором. Затем эту реакционную смесь охлаждали и выливали на лед, к которому добавляли 20% водный раствор аммиака при энергичном перемешивании, пока не получили рН = 9. Эту смесь экстрагировали дважды 250 мл этилацетата, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Получили 9,81 г белого твердого вещества и использовали его без дальнейшей очистки на следующей стадии. Ή ЯМР (200 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО (диметилсульфоксид) Ό6: 7.8 (ά, 1Н), 7.5 (ά, 1Н), 7.3 (ΐ, 1Н), 4.5 (ΐ, 2Н), 3.0 (ΐ, 2Н).
1.2 Получение 1-хлор-8,9-дигидро-7Н-2,9а-диазабензо[сб]азулен-6-она (А = С1, Я1 = Н, Я2 = Я2' = Н, η = 2)
1.2.1: Этил-3 -(2-хлорбензимидазол-1-ил)бутират
Гидрид натрия в виде 60% дисперсии в масле (2,88 г, 72 ммоль) вносили в атмосфере азота в 1 л
- 5 005950 трехгорлую колбу с магнитной мешалкой, капельной воронкой и конденсатором, гидрид натрия дважды промывали пентаном и добавляли небольшое количество диметилформамида с последующим добавлением раствора этил-4-бромбутирата (14,78 г, 72 ммоль) в безводном диметилформамиде (200 мл). После перемешивания в течение одного часа при комнатной температуре к этой смеси добавляли 2-хлор-1Нбензимидазол (10,0 г, 65,5 ммоль), растворенный в безводном диметилформамиде (200 мл). Эту реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 8 ч, а затем выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания диметилформамида остаток растворяли в этилацетате и органическую фазу промывали насыщенным хлоридом натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Путем флэш-хроматографии на силикагеле (750 г) сырого продукта (22 г) с градиентом элюции от 10% до 30% этилацетата в петролейном эфире получили соединение, указанное в заголовке, в форме желтого масла (16,58 г, 95%). Ή ЯМР (300 МГц, δ число частей на миллион) СЭС13: 1,25 (1, 3Н), 2,15 (квинт., 2Н), 2,40 (1, 2Н), 4,15 (квартет, 2Н), 4,25 (ΐ, 2Н), 7,20-7,40 (т, 2Н), 7,70 (άά, 1Н).
1.2.2 3-(2-Хлор-1-бензимидазолил)бутоксид лития
Этиловый эфир (16,58 г, 62,2 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (180 мл), вносили в 1 л одногорлую колбу с круглым дном при магнитном перемешивании с последующим добавлением водного раствора гидроксида лития (1,49 г, 24 ммоль, 100 мл дистиллированной воды). Эту смесь оставляли для взаимодействия в течение ночи при комнатной температуре, тетрагидрофуран и воду выпаривали, а затем остаток растворяли в этиловом эфире (2 л) и перемешивали в течение 2 ч. Полученный белый осадок отфильтровывали, промывали этиловым эфиром, а затем тщательно высушивали под крыльчатым вакуумным насосом над пентоксидом фосфора с получением ожидаемого соединения в форме белых кристаллов (14 г, 92%). Это соединение использовали без дальнейшей очистки для следующей стадии.
1Н ЯМР (300 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО Ό6 + ε Ό2Θ: 1,85 (т, 2Н), 1,95 (т, 2Н), 4,20 (ΐ, 2Н), 7,25 (т, 2Н), 7,55 (ά, 1Н), 7,60 (ά, 1Н). БС-М8 (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия): МН+ = 239 (кислота).
1.2.3: 1-Хлор-8,9-дигидро-7Н-2,9а-диазабензо^]азулен-6-он
Литиевую соль (11,95 г, 49,7 ммоль) вносили в 2 л трехгорлую колбу с магнитной мешалкой, конденсатором и капельной воронкой в атмосфере аргона с последующим добавлением 1,2-дихлорэтана, свежедистиллированного над пентоксидом фосфора (1 л). Быстро добавляли оксалилхлорид (8,55 мл, 102 ммоль) при перемешивании и эту реакционную смесь нагревали в течение 15 мин при температуре примерно 40°С. К полученному таким образом промежуточному хлорангидриду добавляли хлорид алюминия (19,54 г, 154,5 ммоль) и эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученную в результате смесь охлаждали, а затем выливали на смесь лед/соль и экстрагировали 1,2-дихлорэтаном, органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и фильтровали, а затем растворитель выпаривали. Путем флэш-хроматографии сырого продукта (10,6 г) на силикагеле (800 г) с элюированием 20% этилацетатом в дихлорметане, получили ожидаемый продукт в форме белых кристаллов (7,06 г, 65%). 'Н ЯМР (300 МГц, δ число частей на миллион) СЭС13: 2,40 (квинт., 2Н), 3,15 (ΐ, 2Н), 4,40 (ΐ, 2Н), 7,35 (ΐ, 1Н), 7,95 (ά, 1Н), 8,05 (ά, 1Н). БС-М8: МН+ = 221.
1.3 Получение 2-хлор-5-метил-4,5-дигидроимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она (А = С1, К.1 = Н, К2 = СН3, К2' = Н, η = 1)
1.3.1: Метил-1 -метил-3 -(2-хлор-1-бензимидазолил)пропионат
2-Хлор-1Н-бензимидазол (15,25 г, 100 ммоль), растворенный в хлороформе (100 мл), вносили в 1 л трехгорлую колбу с магнитной мешалкой, капельной воронкой и конденсатором в атмосфере азота. Затем добавляли тритон В (47 мл, 110 ммоль) и метилметакрилат (107 мл, 1 моль). Эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, оставляли охлаждаться, а затем выпаривали хлороформ. Остаток растворяли в этилацетате и органическую фазу промывали 3 раза водой и один раз насыщенным раствором хлорида натрия. Путем флэш-хроматографии сырого продукта (16,0 г) на силикагеле (1 кг) с градиентом элюции от 30 до 70% этилацетата в петролейном эфире получили ожидаемый продукт в форме белых кристаллов (10,1 г, 40%). Ή ЯМР (300 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО Ό6: 1,15 (ά, 3Н), 3,05 (т, 1Н), 3,50 (8, 3Н), 4,25 (άά, 1Н), 4,50 (άά, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,60 (т, 2Н).
1.3.2 1-Метил-3-(2-хлор-1 -бензимидазолил)пропионат лития
Данное соединение получили согласно способу, описанному при получении в п. 1.2, путем обработки метил-1-метил-3-(2-хлор-1-бензимидазолил)пропионата гидроксидом лития. 1Н ЯМР (300 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО Ό6 + ε Ό2Θ: 1,35 (ά, 3Н), 2,60 (т, 1Н), 4,10 (άά, 1Н), 4,40 (άά, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,55 (ά, 1Н), 7,60 (ά, 1Н). БС-М8: МН+ = 239 (кислота).
1.3.3 2-Хлор-5-метил-4,5 -дигидроимидазо [4,5,1-у]хинолин-6-он
Данное соединение получили из литиевой соли согласно способу, описанному в п. 1.2, путем ее последовательной обработки оксалилхлоридом с получением промежуточного хлорангидрида и хлоридом алюминия. 1Н ЯМР (300 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО Ό6: 1,40 (ά, 3Н), 3,20 (т, 1Н), 4,10 (άά, 1Н), 4,65 (άά, 1Н), 7,45 (ΐ, 1Н), 7,70 (ά, 1Н), 7,85 (ά, 1Н). БС-М8: МН+ = 221.
- 6 005950
1.4 Получение 2-хлор-4,5-дигидро-9-метилимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она (А = С1, К.1 = 9-СН3, К2 = К2' = Н, η = 1)
1.4.12-Гидрокси-4-метилбензимидазол
2,3-Диаминотолуол (5 г, 41 ммоль), 1,1-карбонилдиимидазол (7,3 г, 45 ммоль) и 50 мл безводного диметилформамида (ДМФ) последовательно вносили в 250 мл двугорлую колбу в атмосфере аргона при магнитном перемешивании. После нагревания этой смеси при 90-95°С в течение 4 ч растворитель отгоняли в вакууме и полученный остаток растворяли в воде (250 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x250 мл). Нерастворимый продукт, образовавшийся во время экстракции, выделяли (4,8 г) и объединенные органические фазы снова промывали насыщенным раствором №1С1. сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением дополнительных 1,2 г желаемого продукта (6 г количественно). 1Н ЯМР (300 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО Ό6: 2.27 (8, 3Н), 6.72 (т, 2Н), 6.82 (т, 1Н).
1.4.2 2-Хлор-4-метилбензимидазол
2-Гидрокси-4-метилбензимидазол (5,92 г, 40 ммоль) и 40 мл фосфорилхлорида вносили в 250 мл двугорлую колбу в атмосфере аргона при магнитном перемешивании. Эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч и фосфорилхлорид выпаривали в вакууме. Полученное в результате твердое вещество растворяли в воде (250 мл), нейтрализовали до рН = 8 28% водным аммиаком и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x250 мл). После обычной обработки продукт, указанный в заголовке, получили при выходе 93% (6,23 г). Ή ЯМР (300 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО Ό6: 2,47 (8, 3Н), 7,01 (б, 1Н), 7,11 (1, 1Н), 7,32 (б, 1Н).
1.4.3 Метил-1-метил-3-(2-хлор-4-метил-1-бензимидазолил)пропионат
Соединение, указанное в заголовке, получили согласно методике, описанной в примере 1.3.1 (7,85 г, 94%). Ή ЯМР (300 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО Ό6: 2,48 (8, 3Н), 2,86 (1, 2Н), 3,56 (8, 3Н), 4,49 (1, 2Н), 7,06 (б, 1Н), 7,19 (1, 1Н), 7,44 (б, 1Н).
1.4.4 1 -Метил-3-(2-хлор-4-метил-1-бензимидазолил)пропионат лития
Соединение, указанное в заголовке, получили согласно методике, описанной в примере 1.3.2 (6,94 г, 94%). Ή ЯМР (300 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО Ό6: 2,3 (бб, 2Н), 2,48 (8, 3Н), 4,32 (бб, 2Н), 7,01 (б, 1Н), 7,15 (1, 1Н), 7,41 (б, 1Н) (кислота).
1.4.5 2-Хлор-4,5-дигидро-9-метилимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-он
Соединение, указанное в заголовке, получили согласно методике, описанной в примере 1.3.3 (4,72 г, 76%). Ή ЯМР (300 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО Ό6: 2,58 (8, 3Н), 3,05 (1, 2Н), 4,53 (1, 2Н), 7,19 (б, 1Н), 7,52 (б, 1Н).
Пример 2: 1-(6-Оксо-5,6-дигидро-4Н-имидазо[4,5,1-у]хинолин-2-ил)-4-пиперидинопиперидин (К1 = К2 = К2' = К3 = Н, К4 = 1-пиперидил, X = С, η = т = 1) (соединение 45)
400 мг хлорпроизводного формулы (II), описанного в п.1.1, 5 мл диметилформамида, 70 мг фторида калия, 0,2 мл 2,6-лутидина и 500 мг 4-пиперидинопиперидина подвергали взаимодействию вместе в течение 2 ч при 140°С. После выпаривания растворителя остаток подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан + 8% метанол). Получили 375 мг продукта в форме беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (200 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО Ό6: 1,2-2,2 (т, 12Н), 3,0 (т, 3Н), 3,2-3,4 (т, 4Н),
4,2 (б, 2Н), 4,65 (1, 2Н), 7,4 (1, 1Н), 7,6 (б, 1Н), 7,8 (б, 1Н).
Пример 3: Хлорид 1-метил-1-[1-(6-оксо-5,6-дигидро-4Н-имидазо[4,5,1-у]хинолин-2-ил)-4пиперидинил]пиперидиния (К1 = К2 = К2' = К3 = Н, К4 = Ы-метил-1-пиперидил, Х = С, η = 1, т = 1) (соединение 48)
3.1: 4-(Х-пиперидино)-Вос-пиперидин
3,98 г 4-оксо-Л-Вос-пиперидина, 1,7 г пиперидина и 7,1 г изопропоксида Τί (IV) смешивали вместе в трехгорлой колбе с круглым дном в атмосфере азота и эту смесь оставляли перемешиваться в течение одного часа при комнатной температуре. Затем добавляли 20 мл абсолютного этанола и 850 мг №1ВН3С№ Полученную в результате смесь оставляли для взаимодействия в течение 17 ч при комнатной температуре, добавляли 5 мл воды и эту смесь перемешивали в течение 5 мин и фильтровали через ватман. Розовый раствор упаривали, остаток растворяли в 100 мл этилацетата и этот раствор сушили над сульфатом магния и упаривали. Полученный остаток подвергали хроматографии на 100 г диоксида кремния и элюировали ацетоном. Получили 2,2 г масла, которое кристаллизовалось, спектр ЯМР которого соответствует ожидаемой структуре и этот продукт использовали без дальнейшей очистки для следующей стадии.
3.2 Хлорид Х-Вос-4-(Ы-метилпиперидиний)пиперидина
Полученное выше соединение (2,2 г) перемешивали с 5 мл СН31 в течение 17 ч в отсутствие света, а затем упаривали. Получили 3,10 г белых кристаллов, которые использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии.
3.3: Хлорид 4-(Л-метилпиперидиний)пиперидина
Полученные выше кристаллы суспендировали в 20 мл дихлорметана, к которому добавляли 5 мл насыщенного раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. Полученный вязкий осадок повторно растворяли в 20 мл метанола, выпаривали до сухости и растворяли в 5 мл метанола. Этот раствор охлаждали до
- 7 005950
0°С, добавляли 1,35 мл метоксида натрия (при концентрации 30% в метаноле) и эту смесь перемешивали в течение 15 минут, фильтровали и выпаривали с использованием вакуумного насоса. Полученный амин использовали без дальнейшей очистки для следующего сочетания.
3.4 Хлорид 1-метил-1-[1-(6-оксо-5,6-дигидро-4Н-имидазо[4,5,1-у]хинолин-2-ил)-4-пиперидил] пиперидиния
400 мг 2-хлор-4,5-дигидро-6Н-имидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она в 5 мл диметилформамида, 70 мг фторида калия, 0,2 мл 2,6-лутидина и 1,6 г хлорида 4-(Ы-метилпиперидиний)пиперидина добавляли в трехгорлую колбу в атмосфере аргона и оставляли перемешиваться в течение 5 ч при 140°С. Эту смесь упаривали с использованием вакуумного насоса и полученный остаток подвергали хроматографии на 70 г диоксида кремния Н (Мегск) (элюент: дихлорметан с 10% метанолом и 0,5% триэтиламином). Получили 50 мг чистого продукта, спектр ЯМР которого соответствует желаемой структуре.
Пример 4: 2-[4-(4-Диметиламинофенил)пиперазин-1-ил]4,5-дигидроимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-он (К1 = К2 = К2' = Н, К3 = -, К4 = пара-диметиламинофенил, X = Ν, η = т = 1) (соединение 58)
4.1:1 -(трет-Бутоксикарбонил)-4-(4-диметиламинофенил)пиперазин
1-Бром-4-Л,№диметиланилин (0,85 г, 4,25 ммоль), ацетат палладия (0,039 г, 0,17 ммоль), 2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафтил (ΒΙΝΑΡ) (0,17 г, 0,25 ммоль) и 1ВиОК (0,67 г, 5,95 ммоль) последовательно вносили в атмосфере азота в колбу с круглым дном, оборудованную конденсатором, при магнитном перемешивании. Эту колбу продували 3 раза азотом, вносили толуол (25 мл) и Ν-третбутоксикарбонилпиперазин (0,95 г, 5,1 ммоль) и эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли этилацетат и органическую фазу дважды промывали водой. После сушки органической фазы над сульфатом натрия, фильтрования и концентрирования получили остаток (1,38 г), который подвергали хроматографии на силикагеле с градиентом дихлорметан/этилацетат (от 9/1 до 1/1). Соединение, указанное в заголовке, получили с выходом 50% (0,67 г). Ή ЯМР (300 МГц, δ число частей на миллион) СИСЬ: 1,47 (к, 9Н), 2,99 (т, 4Н), 3,57 (т, 4Н), 6,72 (б, 2Н), 6,89 (б, 2Н).
4.2: Ν-1-(4-Диметиламинофенил)пиперазин
Продукт, описанный в примере 1.1 (0,67 г, 2,2 ммоль), растворяли в трифторуксусной кислоте (трифторуксусная кислота, 20 мл) и поддерживали при магнитном перемешивании в течение 2,5 ч при комнатной температуре. После выпаривания трифторуксусной кислоты остаток растворяли в насыщенном растворе карбоната натрия и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали до значения рН нейтральной среды насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. После хроматографии остатка на силикагеле (95/5/0,1 дихлорметан/метанол/NН4ОН) получили продукт, указанный в заголовке, с выходом 69% (0,31 г, КТ: 0,1).
4.3: 2-[4-(4-Диметиламинофенил)пиперазин-1-ил]4,5-дигидроимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-он
Промежуточное хлор-соединение, описанное в пункте 1.1 (0,2 г, 0,969 ммоль), 1 мл монометилового эфира триэтиленгликоля (ТОМЕ), лутидин (0,125 мл, 1,07 ммоль), фторид цезия (0,148 г, 0,969 ммоль) и раствор производного из примера 1.2 (0,219 г, 1,07 ммоль) в ТОМЕ (1 мл) последовательно вносили в колбу с круглым дном, оборудованную конденсатором, при магнитном перемешивании. Эту реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 1,5 ч и оставляли охлаждаться, добавляли воду и эту смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы дважды промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток (0,38 г) подвергали хроматографии на силикагеле (этилацетат) и полученное в результате масло (0,246 г) растворяли в небольшом количестве дихлорметана, и оно кристаллизовалось при добавлении диэтилового эфира. Белое твердое вещество, которое соответствует ожидаемому соединению (0,208 г, 57%), отфильтровывали. БС-М8: МН+ = 376. 1Н ЯМР (360 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО Ό6: 2,79 (к, 6Н), 3,0 (1, 2Н), 3,14 (т, 4Н), 3,55 (т, 4Н), 4,47 (1, 2Н), 6,71 (б, 2Н), 6,91 (б, 2Н), 7,15 (бб, 1Н), 7,35 (б, 1Н), 7,60 (б, 1Н).
Пример 5: 2-[4-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенил)пиперазин-1-ил]-4,5-дигидроимидазо[4,5,1у]хинолин-6-он (К1 = К2 = К2' = Н, К3 = -, X = Ν, К4 = 4-трет-бутоксикарбониламинофенил, η = т = 1) (соединение 57)
5.1: 1-[2-(Триметилсилил)этилкарбонил]-4-(4-нитрофенил)пиперазин
Раствор 1-(4-нитрофенил)пиперазина (10 г, 48,31 ммоль) и 2-(триметилсилил)этил-паранитрофенилкарбоната (14,4 г, 50,73 ммоль) в тетрагидрофуране (220 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч при магнитном перемешивании, а затем перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Эту реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в дихлорметане и органическую фазу промывали 4 раза 1 н гидроксидом натрия и дважды водой. Затем органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали; полученный маслянистый остаток использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии (12 г, выход: 71%). 1Н ЯМР (300 МГц, δ число частей на миллион) СИС13: 0,04 (к, 9Н), 1,02 (т, 2Н), 3,43 (т, 4Н), 3,65 (т, 4Н), 4,22 (т, 2Н), 6,82 (б, 2Н), 8,13 (б, 2Н).
5.2: 1-[2-(Триметилсилил)этилкарбонил]-4-(4-аминофенил)пиперазин
Смесь нитропроизводного, описанного выше (12 г, 34,2 ммоль), и от 4 до 5 шпателей никеля Ренея
- 8 005950 в 300 мл этанола поддерживали в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 18 ч при энергичном магнитном перемешивании. После фильтрования и концентрирования полученный остаток использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии: ожидаемый продукт, который присутствовал при концентрации примерно 50% согласно ЯМР и ЬС-М8, трудно очистить. 1Н ЯМР (300 МГц, δ число частей на миллион) СЭС13: 0,04 (5, 9Н), 1,03 (т, 2Н), 2,96 (т, 4Н), 3,59 (т, 4Н), 4,18 (т, 2Н), ароматические протоны невозможно определить из-за присутствия примесей.
5.3: 1-[2-(Триметилсилил)этилкарбонил]-4-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)пиперазин
Сырую реакционную смесь из вышеописанной стадии (оценили как 31 ммоль) и ди-третбутилдикарбонат (7,5 г, 34,1 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) последовательно добавляли в колбу с круглым дном, оборудованную конденсатором, и эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение 44 ч. Тетрагидрофуран выпаривали, остаток растворяли в смеси вода/этилацетат и органическую фазу дважды промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали и остаток подвергали хроматографии на силикагеле (1/1 дихлорметан/этилацетат). Полученный неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки для следующей стадии. ЬС-М8: МН+ = 422.
5.4: 1 -(4-трет-Бутоксикарбониламинофенил)пиперазин
Промежуточное соединение, описанное в приведенном выше пункте (3 г, считают как 7,12 ммоль), и фторид тетрабутиламмония (3,37 г, 10,68 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) последовательно вносили в колбу с круглым дном, оборудованную конденсатором, при магнитном перемешивании. Эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и концентрировали и остаток растворяли в воде и этилацетате. Органическую фазу дважды промывали водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Соединение, указанное в заголовке (0,99 г, 50% за 3 стадии), получили после хроматографии на силикагеле (90/10/0,1 дихлорметан/метанол/ЛН4ОН). 1Н ЯМР (300 МГц, δ число частей на миллион) СЭС13: 1,50 (5, 9Н), 3,04 (т, 8Н), 6,60 (5, 1Н), 6,87 (й, 2Н), 7,23 (й, 2Н).
5.5: 2-[4-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенил)пиперазин-1-ил]-4,5-дигидроимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-он
Промежуточное хлор-соединение, описанное в п. 1.1 (0,7 г, 3,39 ммоль), ТОМЕ (7 мл), лутидин (0,43 мл, 3,73 ммоль), фторид цезия (0,514 г, 3,39 ммоль) и 1-(4-третбутоксикарбониламинофенил)пиперазин (1,03 г, 3,73 ммоль) последовательно вносили в колбу с круглым дном, оборудованную конденсатором, при магнитном перемешивании. Эту реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 2 ч и оставляли охлаждаться, добавляли воду и эту смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы дважды промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Путем хроматографии остатка на силикагеле (градиент дихлорметан/этилацетат: от 75/25 до 1/1) получили ожидаемое соединение, которое затем кристаллизовалось в смеси дихлорметан/диэтиловый эфир с получением белого твердого вещества (1,1 г, 73%). ЬС-М8: МН+ = 448. 1Н ЯМР (500 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО Ό6: 1,45 (5, 9Н), 3,00 (ΐ, 2Н), 3,22 (т, 4Н), 3,55 (т, 4Н), 4,47 (ΐ, 2Н), 6,91 (й, 2Н), 7,15 (йй, 1Н), 7,33 (т, 2Н), 7,35 (й, 1Н), 7,61 (й, 1Н).
Пример 6: Дигидрохлорид 2-[4-(4-аминофенил)пиперазин-1-ил]-4,5-дигидроимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она (К1 = К2 = К2' = Н, К3 = -, К4 = пара-аминофенил, X = Ν, η = т = 1) (соединение 50)
Раствор газа хлороводорода в этаноле добавляли к соединению из примера 5 (0,22 г, 0,497 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную в результате смесь концентрировали и получили ожидаемое соединение после растирания из диэтилового эфира в форме белого твердого вещества (0,155 г, 80%). 1Н ЯМР (500 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО Ό6: 3,06 (ΐ, 2Н), 3,63 (т, 4Н), 3,84 (т, 4Н), 4,65 (ΐ, 2Н), 7,10 (й, 2Н), 7,26 (й, 2Н), 7,36 (йй, 1Н), 7,54 (й, 1Н), 7,71 (й, 1Н), 10,06 (широкий пик, 2Н).
Пример 7: 2-[4-(4-Ацетамидофенил)пиперазин-1-ил]4,5-дигидроимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-он (К1 = К2 = К2' = Н, К3 = -, К4 = пара-ацетамидофенил, X = Ν, η = т = 1) (соединение 60)
Соединение из примера 6 (0,20 г, 0,48 ммоль) и триэтиламин (80 мкл, 0,572 ммоль) добавляли к раствору уксусной кислоты (27 мкл, 0,468 ммоль) и карбонилдиимидазола (0,152 г, 0,936 ммоль) в ДМФ (4 мл). Эту реакционную смесь поддерживали при магнитном перемешивании при 70°С в течение 20 ч. После выпаривания ДМФ в вакууме остаток растворяли в воде и растирали и полученное твердое вещество отфильтровывали. Путем промывания этого твердого вещества минимальным количеством дихлорметана, а затем диэтиловым эфиром получили ожидаемое соединение (0,12 г, 64%). 1Н ЯМР (500 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО Ό6: 1,99 (5, 3Н), 3,00 (ΐ, 2Н), 3,25 (т, 4Н), 3,55 (т, 4Н), 4,48 (ΐ, 2Н), 6,94 (й, 2Н), 7,15 (йй, 1Н), 7,35 (й, 1Н), 7,44 (й, 2Н), 7,61 (й, 1Н), 9,70 (5, 1Н).
Пример 8: Дигидрохлорид 2-(4-н-пропилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидроимидазо[4,5,1-у]хинолин-6она (К1 = К2 = К2' = К4 = Н, X = Ν, К3 = н-пропил, η = т = 1) (соединение 26)
Промежуточное соединение формулы (II) из пункта 1.1 (0,2 г, 0,969 ммоль), 1 мл монометилового эфира триэтиленгликоля (ТОМЕ), лутидин (0,37 мл, 3,30 ммоль), фторид цезия (0,148 г, 0,969 ммоль) и раствор дигидробромида Ν-пропилпиперазина (0,296 г, 1,18 ммоль) в ТОМЕ (1 мл) последовательно вносили в колбу с круглым дном, оборудованную конденсатором, при магнитном перемешивании. Эту реак
- 9 005950 ционную смесь нагревали при 140°С в течение 2 ч 15 мин и оставляли охлаждаться, добавляли насыщенный раствор карбоната натрия и твердый хлорид натрия и эту смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы дважды промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле (95/5/0,5 дихлорметан/метанол/ХН4ОН) и соль дигидрохлорид полученного масла (0,203 г) синтезировали путем его растворения в небольшом количестве дихлорметана и добавления насыщенного раствора газа хлороводорода в безводном диэтиловом эфире. Белое твердое вещество, которое соответствует ожидаемому продукту (0,23 г), отфильтровывали. ЬС-М8: МН+ = 299. 1Н ЯМР (360 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО ^6: 0,94 (1, 3Н), 1,78 (т, 2Н), 3,08 (т, 4Н), 3,28 (т, 2Н), 3,62 (3, 2Н), 3,88 (т, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 4,65 (1, 2Н), 7,42 (1, 1Н), 7,60 (б, 1Н), 7,76 (б, 1Н), 11,66 (8, 1Н).
Пример 9: 2-(4-трет-Бутилоксикарбонилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидроимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-он (К1 = К2 = К2' = Н, КЗ = -, X = Ν, К4 = трет-бутилоксикарбонил, η = т = 1) (соединение 12)
Промежуточное соединение, описанное в пункте 1.1 (0,25 г, 1,2 ммоль), ТОМЕ (1,5 мл), лутидин (0,155 мл, 1,33 ммоль), фторид цезия (0,184 г, 1,21 ммоль) и раствор трет-бутил-1пиперазинкарбоксилата (0,237 г, 1,28 ммоль) в ТОМЕ (1,5 мл) последовательно вносили в колбу с круглым дном, оборудованную конденсатором, при магнитном перемешивании. Эту реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 3 ч и оставляли охлаждаться, добавляли воду и эту смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы дважды промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле (1/1 дихлорметан/этилацетат) с получением ожидаемого соединения в форме белого твердого вещества (0,315 г, 73%). БС-М8: МН+ = 357. Ή ЯМР (500 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО ^6: 1,51 (8, 9Н), 3,07 (1, 2Н), 3,46 (т, 4Н), 3,58 (т, 4Н), 4,52 (1, 2Н), 7,23 (1, 1Н), 7,43 (б, 1Н), 7,68 (б, 1Н).
Пример 10: Дигидрохлорид 2-(пиперазин-1-ил]-4,5-дигидроимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она (К1 = К2 = К2' = К3 = К4 = Н, X = Ν, η = т = 1) (соединение 13)
Насыщенный раствор газа хлороводорода в безводном диэтиловом эфире добавляли к соединению из примера 9 (0,1 г, 0,28 ммоль), предварительно растворенному в минимальном количестве метанола и эту смесь поддерживали при магнитном перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Эту смесь концентрировали, и остаток кристаллизовался в смеси метанол/дихлорметан. Ожидаемое соединение получили в форме белого твердого вещества (0,07 г). ЬС-М§: МН+ = 257. 1Н ЯМР (500 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО ^6: 3,12 (1, 2Н), 3,95 (т, 4Н), 3,94 (т, 4Н), 4,66 (1, 2Н), 7,43 (1, 1Н), 7,61 (б, 1Н), 7,80 (б, 1Н), 9,63 (8, 2Н).
Пример 11: Дигидрохлорид 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидроимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-он (К1 = К2 = К2' = Н, К3 = -, К4 = СОСН3, X = Ν, η = т = 1) (соединение 15)
Соединение из примера 10 (0,085 г, 0,26 ммоль) и триэтиламин (75 мкл, 0,52 ммоль) добавляли к раствору уксусной кислоты (20 мкл, 0,349 ммоль), гидроксибензотриазола (0,055 г, 0,349 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилата (55 мкл, 0,349 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Эту реакционную смесь поддерживали при магнитном перемешивании при комнатной температуре в течение ночи и разбавляли этилацетатом и 1 н раствором соляной кислоты. Сырой продукт получили путем обычной кислотнощелочной экстракции и водных промывок с последующей сушкой органических фаз над сульфатом натрия и выпариванием. Путем хроматографии на силикагеле (95/5 дихлорметан/этанол) получили ожидаемое соединение (0,04 г). ЬС-М§: МН+ = 299. 1Н ЯМР (500 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО 1)6: 2,13 (8, 3Н), 3,08 (1, 2Н), 3,46 (т, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 3,70 (т, 4Н), 4,54 (1, 2Н), 7.23 (1, 1Н), 7.43 (б, 1Н), 7.68 (б,1Н).
Пример 12: Дигидрохлорид 2-[4-(4-пиридил)пиперазин-1-ил]-4,5-дигидроимидазо[4,5,1-у]хинолин6-она (К1 = К2 = К2' = Н, К3 = -, К4 = 4-пиридил, X = Ν, η = т = 1) (соединение 23)
Промежуточное соединение, описанное в пункте 1.1 (0,2 г, 0,969 ммоль), ТОМЕ (1 мл), лутидин (125 мкл, 0,969 ммоль), фторид цезия (0,148 г, 0,969 ммоль) и раствор 1-(4-пиридил)пиперазина (0,238 г, 1,02 ммоль) в ТОМЕ (1 мл) последовательно вносили в колбу с круглым дном, оборудованную конденсатором, при магнитном перемешивании. Эту реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 1 ч 50 мин и оставляли охлаждаться, добавляли насыщенный раствор карбоната натрия и твердый хлорид натрия и эту смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы дважды промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле (95/5/0,5 дихлорметан/метанол/ХН4ОН) с получением ожидаемого соединения в форме белого твердого вещества (0,071 г). ЬС-М§: МН+ = 334. 1Н ЯМР (360 МГц, 6 число частей на миллион) ДМСО ^6: 3,01 (1, 2Н), 3,58 (т, 8Н), 4,51 (1, 2Н), 6,91 (б, 2Н), 7,18 (1, 2Н), 7,37 (б, 1Н), 7,63 (б, 1Н), 8,20(б, 2Н).
Пример 13: Дигидрохлорид 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-4,5-дигидроимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она (К1 = К2 = К2' = К3 = Н, К4 = бензил, Х = С, η = т = 1) (соединение 1)
Промежуточное соединение, описанное в пункте 1.1 (0,206 г, 1 ммоль), растворенное в безводном толуоле (8 мл), трет-бутоксид калия (0,157 мг, 1,4 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафтил (0,04 г, 0,06 ммоль), ацетат палладия (II) (0,009 г, 0,04 ммоль) и раствор Ν-бензилпиперазина (0,21 г, 1,2
- 10 005950 ммоль) в толуоле (2 мл) последовательно вносили в колбу с круглым дном, оборудованную конденсатором, при магнитном перемешивании и в атмосфере азота. Эту реакционную смесь нагревали при 85°С в течение ночи, оставляли охлаждаться, разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водой (3 раза) и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии (0,24 г, 8/2 дихлорметан/этилацетат) с получением ожидаемого продукта (0,075 г). ЬС-М8: МН+ = 346. 1Н ЯМР (360 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО Ό6: 1,37 (т, 1Н), 1,67 (широкий б, 1Н), 1,80 (т, 1Н), 2,58 (б, 1Н), 2,84-3,00 (ΐ, 2Н и т, 1Н), 3,81 (широкий б, 1Н), 4,40 (ΐ, 2Н), 7,12 (ΐ, 1Н), 7,20 (т, 3Н), 7,26-7,37 (т, 1Н и б, 1Н), 7,5 (б, 1Н).
Пример 14: 1-(6-Оксо-5,6-дигидро-4Н-имидазо[4,5,1-у]хинолин-2-ил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоксамид (К.1 = К2 = К2' = Н, К3 = СОПН2, К4 = фенил, Х = С,п = т = 1) (соединение 43)
14.1: Соединение формулы (III): 4-фенил-пиперидин-4-карбоксамид
Это соединение получили согласно синтезу, описанному в литературе: Вюогд. Меб. СНет. БсП. 7(19), 1997, 2531-2536.
14.2: 1-(6-Оксо-5,6-дигидро-4Н-имидазо[4,5,1 -у]хинолин-2-ил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоксамид
300 мг соединения (II), описанного в пункте 1.1, 5 мл диметилформамида 70 мг фторида калия, 0,2 мл 2,6-лутидина и 510 мг соединения (IV), описанного выше, вносили в 50 мл трехгорлую колбу в атмосфере азота. Эту смесь перемешивали в течение 4 ч при 140°С, а затем упаривали в высоком вакууме. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле (70-200 микрон) смесью 2% метанол в дихлорметане. Затем полученный продукт перекристаллизовывался из минимального количества горячего ацетона. Получили 270 мг белых кристаллов. Сигналы на спектре ЯМР соответствуют ожидаемому продукту: 1Н ЯМР (200 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО Ό6: 2,0 (т, 2Н), 2,5 (т, 2Н), 3,0 (ΐ, 2Н), 3,2-3,8 (т, 4Н), 4,45 (ΐ, 2Н), 7,0-7,5 (т, 10Н).
Пример 15: Дигидрохлорид 1-(6-оксо-5,6-дигидро-4Н-имидазо[4,5,1-у]хинолин-2-ил)-4-фенил-4аминопиперидина (К1 = К2 = К2' = Н, К3 = ΝΠ2, К4 = фенил, Х = С, п = т = 1) (соединение 46) мл концентрированного водного раствора соляной кислоты добавляли к соединению 42 из таблицы (0,53 г, 1,21 ммоль), полученному согласно способам, описанным выше, предварительно растворенному в 5 мл метанола, и поддерживали при магнитном перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин. Эту смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в абсолютном этаноле, а затем повторно выпаривали до сухости. Ожидаемое соединение получили в форме белого твердого вещества (0,45 г). 1Н ЯМР (200 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО Ό6: 2,4-2,8 (т, 4Н), 3,1 (ΐ, 2Н), 3,7 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 4,8 (ΐ, 2Н), 7,4-7,8 (т, 8Н), 9,0 (8, 2Н).
Пример 16: 2-[4-(4-Гидроксифенил)-пиперазин-1-ил]-4,5-дигидроимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-он (К1 = К2 = К2' = Н, К3 = -, X = Ν, К4 = 4-гидроксифенил, п = т = 1) (соединение 71)
16.1. Этиленкеталь 2-хлор-4,5-дигидроимидазо[4,5,1 -у]хинолин-6-она
Раствор промежуточного соединения, описанного в пункте 1.1 (0,6 г, 2,9 ммоль), в 1,2-дихлорэтане (10 мл), этиленгликоль (0,216 г, 3,49 ммоль), пара-толуолсульфоновую кислоту (0,01 г) и триметилортоформиат (0,372 г, 3,49 ммоль) последовательно вносили в колбу с круглым дном, оборудованную конденсатором, при магнитном перемешивании, и эту смесь дополняли 13 мл 1,2-дихлорэтана. Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч, добавляли те же количества реагентов (этиленгликоля, пара-толуолсульфоновой кислоты и триметилортоформиата) и эту смесь нагревали в течение дополнительных 18 ч. После выпаривания растворителя остаток растворяли в этилацетате и промывали разбавленным раствором карбоната натрия, а затем водой, и органическую фазу сушили и выпаривали до сухости. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (градиент: от чистого дихлорметана до 96/4 дихлорметан/этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке (0,54 г, 74%). МН+ = 251.
16.2 Получение этиленкеталя 2-[4-(4-бензилоксифенил)пиперазин-1-ил]-4,5-дигидроимидазо[4,5,1у]хинолин-6-она
Промежуточное соединение, описанное в пункте 16.1 (0,54 г, 2,16 ммоль), ТОМЕ (3 мл), лутидин (277 мкл, 2,38 ммоль), фторид цезия (0,328 г, 2,16 ммоль) и 1-(4-бензилоксифенил)пиперазин (0,725 г, 2,38 ммоль) последовательно вносили в колбу с круглым дном, оборудованную конденсатором, при магнитном перемешивании. Эту реакционную среду нагревали при 100°С в течение 3 ч, добавляли лутидин (300 мкл, 2,57 ммоль) и эту смесь нагревали при 120°С в течение 8 ч. Эту смесь охлаждали, добавляли воду и полученную в результате смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы дважды промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток дважды очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 90/10 дихлорметан/этилацетат до 40/60 дихлорметан/этилацетат, а затем градиент от этилацетата до 95/5 этилацетат/метанол) с получением ожидаемого соединения, загрязненного примерно 50% кетона, образовавшегося в результате гидролиза функциональной группы кеталь (0,365 г). ЬС-М8: МН+=483, МН+=439.
16.3 Получение этиленкеталя 2-[4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]-4,5-дигидроимидазо[4,5,1у]хинолин-6-она
Смесь соединений из примера 16.2 (0,365 г), этанола (60 мл), дихлорметана (примерно 0,5 мл) и
- 11 005950
10% палладия на угле (0,04 г) вносили в колбу с круглым дном и поддерживали при магнитном перемешивании и в атмосфере водорода в течение 17 ч при комнатной температуре. После фильтрования и выпаривания растворителя остаток подвергали хроматографии на силикагеле (градиент от дихлорметана до 94/6 дихлорметан/метанол) с получением продукта, указанного в заголовке (0.132 г). 1Н ЯМР (300 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО Ό6: 2,2 (ΐ, 2Н), 3,13 (т, 4Н), 3,46 (т, 3Н), 4,08-4,20 (т, 4Н), 4,21 (ΐ, 2Н), 6,68 (бб, 2Н), 6,86 (бб, 2Н), 7,04 (т, 2Н), 7,32 (т, 1Н), 8,91 (8, 1Н).
16.4 Получение 2-[4-(4-гидроксифенил)-пиперазин-1-ил]-4,5-дигидроимидазо[4,5,1-у]хинолин-6она
Этиленкетал ь 2-[4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил] -4,5-дигидроимидазо [4,5,1 -у]хинолин-6-она (0,055 г, 0,14 ммоль) растворяли в 11 мл тетрагидрофурана и добавляли 3,6 мл водного 5% раствора соляной кислоты. Эту смесь оставляли при магнитном перемешивании в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем при 50°С в течение 2 ч. После разбавления водой эту смесь подщелачивали бикарбонатом натрия, дважды экстрагировали этилацетатом и органические фазы сушили над сульфатом натрия. После обычной обработки остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент от дихлорметана до 94/6 дихлорметан/метанол) с получением продукта, указанного в заголовке (0,027 г, 55%). 1Н ЯМР (500 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО Ό6: 2,99 (ΐ, 2Н), 3,13 (т, 4Н), 3,53 (т, 4Н), 4,47 (ΐ, 2Н), 6,67 (б, 2Н), 6,85 (б, 2Н), 7,15 (ΐ, 1Н), 7,34 (б, 1Н), 7,60 (б, 1Н), 8,88(8, 1Н).
Пример 17: 2-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-4,5-дигидро-9-метилимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-он (К.1 = 9-СН3, К2 = К2' = Н, К3 = -, X = Ν, К4 = 4-фторфенил, η = т = 1) (соединение 84)
Промежуточное соединение, описанное в пункте 1.4 (0,2 г, 0,907 ммоль), ТОМЕ (2 мл), лутидин (0,116 мл, 0,998 ммоль), фторид цезия (0,138 г, 0,907 ммоль) и 4-фторфенилпиперазин (0,180 г, 0,998 ммоль) последовательно вносили в колбу с круглым дном, оборудованную конденсатором, при магнитном перемешивании. Эту реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 3 ч и оставляли охлаждаться, добавляли воду и эту смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы дважды промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле (градиент от чистого дихлорметана до 98/2 дихлорметан/метанол) с получением ожидаемого соединения в форме белого твердого вещества (0,206 г, 62%). 1Н ЯМР (500 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО Ό6: 2,50 (8, 3Н), 2,97 (ΐ, 2Н), 3,28 (т, 4Н), 3,54 (т, 4Н), 4,45 (ΐ, 2Н), 7,05 (т, 5Н), 7,29 (б, 1Н).
Пример 18: 1 -[4-(4-Фторфенил)-пиперазин-1-ил]-3 -метил-8,9-дигидро-7Н-2,9а-диазабензо[сб]азулен-6-он (К1 = 3-СН3, К2 = К2' = Н, К3 = -, X = Ν, К4 = 4-фторфенил, η = 2, т = 1) (соединение 85)
1- Хлор-3-метил-8,9-дигидро-7Н-2,9а-диазабензо[сб]азулен-6-он (0,2 г, 0,852 ммоль), ТОМЕ (2 мл), лутидин (0,109 мл, 0,937 ммоль), фторид цезия (0,130 г, 0,852 ммоль) и 4-фторфенилпиперазин (0,169 г, 0,937 ммоль) последовательно вносили в колбу с круглым дном, оборудованную конденсатором, при магнитном перемешивании. Эту реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 3,5 ч и оставляли охлаждаться, добавляли воду и эту смесь дважды экстрагировали этилацетатом. После обычной обработки полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле (градиент от чистого дихлорметана до 60/40 дихлорметан/этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке, в форме белого твердого вещества (0,137 г, 42%). 1Н ЯМР (500 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО Ό6: 2,0 (т, 2Н), 2,53 (8, 3Н), 3,04 (т, 2Н), 3,30 (т, 4Н), 3,40 (т, 4Н), 4,25 (т, 2Н), 7,07 (т, 5Н), 7,61 (б, 1Н).
Пример 19: 2-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1 -ил]-4,5-дигидро-7-метилимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-он (К1 = 7-СН3, К2 = К2' = Н, К3 = -, X = Ν, К4 = 4-фторфенил, η = т = 1) (соединение 83)
2- Хлор-4,5-дигидро-7-метилимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-он (0,245 г, 1,1 ммоль), ТОМЕ (2,5 мл), лутидин (0,161 мл, 1,21 ммоль), фторид цезия (0,167 г, 1,1 ммоль) и 4-фторфенилпиперазин (0,219 г, 1,1 ммоль) последовательно вносили в колбу с круглым дном, оборудованную конденсатором, при магнитном перемешивании. Эту реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 2,5 ч и оставляли охлаждаться, добавляли воду и эту смесь дважды экстрагировали этилацетатом. После обычной обработки полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле (градиент от 80/20 дихлорметан/этилацетат до 40/60 дихлорметан/этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке, в форме белого твердого вещества (0,26 г, 65%). 'Н ЯМР (500 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО Ό6: 2,59 (8, 3Н), 2,98 (ΐ, 2Н), 3,26 (т, 4Н), 3,49 (т, 4Н), 4,42 (ΐ, 2Н), 6,94 (б, 1Н), 7,05 (т, 4Н), 7,50 (б, 1Н).
Пример 20: 2-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-4,5-дигидро-8-метилимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-он (К1 = 8-СН3, К2 = К2' = Н, К3 = -, X = Ν, К4 = 4-фторфенил, η = т = 1) (соединение 82)
Соединение, указанное в заголовке, получили из 1/2 смеси 2-хлор-4,5-дигидро-8метилимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она и 2-хлор-4,5-дигидро-7-метилимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она, используя условия, описанные в примере 19. После хроматографии на силикагеле двумя последовательными кристаллизациями получили желаемый изомер, загрязненный только 4% другого изомера (0,053 г, выход, вычисленный по соответствующему изомеру: 48%). 1Н ЯМР (500 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО Ό6: 2,40 (8, 3Н), 2,98 (ΐ, 2Н), 3,26 (т, 4Н), 3,55 (т, 4Н), 4,45 (ΐ, 2Н), 7,06 (т, 4Н), 7,18 (8, 1Н), 7,44 (8, 1Н).
- 12 005950
Пример 21: 2- [4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-4,5-дигидро-7-метоксиимидазо [4,5,1 -ц]хинолин-6он (К1 = 7-ОСНз, К2 = К2' = Н, КЗ = -, X = Ν, К4 = 4-фторфенил, η = т = 1) (соединение 81)
Соединение, указанное в заголовке, получили из 2-хлорпиперазин-1-ил-4,5-дигидро-7метоксиимидазо[4,5,1-ц]хинолин-6-она, используя условия, описанные в примере 19 (29%). *Н ЯМР (500 МГц, δ число частей на миллион) ДМСО ^6: 2,89 (ΐ, 2Н), 3,26 (т, 4Н), 3,44 (т, 4Н), 3,81 (з, ЗН), 4,36 (ΐ, 2Н), 6,79 (4, 1Н), 7,06 (т,4Н), 7,58 (4,1Н).
В следующей таблице проиллюстрированы химические структуры и физические свойства ряда соединений по изобретению, соответствующих общей формуле (I). В зависимости от того, чему равно η, 1 или 2, в этой формуле, два соединения формулы (I) представлены ниже с нумерацией атомов на бензи мидазольном ядре для каждого из них.
В данной таблице:
- НС1 представляет собой соль гидрохлорид, а СР3СО2Н представляет собой соль трифторацетат, тогда как «-» представляет собой соединение в свободной форме,
- Ме, Εΐ, η-Рг и Ши представляют собой соответственно группы метил, этил, н-пропил и трет-бутил,
- Вп и РЕ представляют собой соответственно группы бензил и фенил,
- за исключением того, где указано иначе, анализы ЯМР соответствуют протонным ЯМР, и измерения проведены в ^6-ДМСО. * и ** означают, что измерения проведены соответственно при 360 МГц и при 500 МГц. Если никакого указания подобного типа не дано, то измерение проведено при 200 МГц.
Таблица
(Ρ при η = ι(ρ при η = 2
К1 К2 К2' КЗ К4 X η м Соль ЯМР
1 н Н Н н вп с 1 1 1.37 (τη, 1Н) , 1.67 (широкий ά, 1Н) , 1.80 (т, 1Н) , 2.-58 (ά, 1Н) . 2.84-3.00 (С, 2Н и т, 1Н) , 3.81 (широким^, 1Н) , 4.40 (С, 2Н) , 7.12 (С, 1Н) . 7.20 (т, ЗН), 7.26-7.37 (т, 1Н и ά, 1Н), 7.5 (ά, 1Н)*
2 н И Н РЬ N 1 1 3.0 (6, 2Н), 3.35 (т, 4Н) , 3.58 (т, 4Н). 4.5 (С, 2Н), 6.82 (Ь, 1Н), 7.0 (ά, 2Н), 7.15 (С, 1Н), 7.25 (С, 2Н). 7.38 (ά, 1Н), 7.62 (ά, 1Н)А
- 13 005950
ЯМР
2.35 (з, ЗН), 3.08 (й, 2Н), 3.11 (т, 4Н),3.65 (т, 4Н). 4.56 (й, 2Н), 7.13 (т, 2Н), 7.24(й,
1Н) . 7.29 (<3, 1Н) . 7.43 (ά, 1Н) . 7.68 (<3,
1Н)**
3.09 (й, 2Н), 3.68 (т, 4Н), 3.75 (т, 4Н).4.58 (й, 2Н), 7.17 (ά, 2Н). 7.24 (й, 1Н). 7.44(ά,
1Н), 7,69 (ά, 1Н), 8.17 (ά,2Н)**
3.08 (й, 2Н). 3.39 (т, 4Н), 3.64 (т, 4Н),4.56 (й, 2Н) , 7.10 (ά, 2Н) . 7.24 (й, 1Н) , 7.34(3.
2Н) , 7.43 (ά, 1Н), 7.69 (ά,1Н)**
2.63 (т, 4Н), 3.05 (й, 2Н). 3.50 (т, 4Н), 3.63 (з,
1Н), 4.93 (й, 2Н), 7.21 (й, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.42 (т, 5Н), 7.65 (3, 1Н)**
1.51 (з, 9Н), 3.07 (й, 2Н), 3.46 (гл, 4Н), 3.58 (т, 4Н),
4.52 (й, 2Н), 7.23 (й, 1П) , 7.43 (3, III), 7,68 (6, 1Н)**
4“
- 14 005950
1.30-1.60 1 (гл, 6Н) , 1.70 (т, 2Н) , 1.85 (т. 2Н) .
2.20 (т, 2Н) , 2.40 -2.60 (т. ЗН) , 2.90 (С, 2Н) ,
3.05 (т, 2Н) . 3.65 (ά. 2Н), 4.20 (т. 2Н) . 7.20
(С, 1Н), 7.65 (ά, 1Н), 7.70 (са. 1Н)‘
1.96 (т. 2Н) . 2.29 (з, ЗН), 2.56 (т. 2Н) , 2.74
(т, 2Н) , 2.99 α, 2Н), 3.73 (т. 4Н) , 4.49 (е,
2Н) , 7.08 и, ΙΗ) , 1 .22 (ά, 1Н) . 7.43 (ά. 1Н) *
- 15 005950
СОЬВи ιΙ£
Соль
X м
η
2.2 (т, 2Н) . 3.05 (т, 2Н) , 3.30 (т, 4Н) . 3.3
(т, 4Н) , 4.25 (т, 2Н) . 6.8 (С, 1Н) , 7.0 (ά.
2Н) , 7 . 2 (е. 1Н), 7.25 (ά, 1Н) , 7.3 (а. 1Н),
7.6 (ά, 1Н) . 7.65 (ά, 1Н>*
2.1 (т,
(т, 4Н)
(т. 8Н)
1.5-2.0 (т, ЮН), 2.1 (а, 2Н) , , 2.8· -3.0 (т,
4Н), 3.1-3.6 (т, ЗН), 4.1 (т, 2Н) , 4.6 (к.
2Н), 7.4 (С, 1Н), 7.6 (а, 1Н) , 7.7 (а, 1Н)
- 16 005950
ΙΗ), 3.13 (т, ЗН), 3. 95 (т, 2Η), 4.11 (С, ΙΗ) ,
4.58 (гл. ΙΗ) , 7.15 (άά, ΙΗ), 7.35 (т. 2Η) ,
7.59 (ά, ΙΗ) , 11.57 (т, ΙΗ)*
(2т 4Ο/ι 50, 1Н), 3 . 05 (т, 4Н), 3.65
4.24 (т, 2Η) . 7 . .1.9 (<М, 1Н), 7. 36 (:
7.68 (т, 2Н) , 11 .54 (2з, 40/60, 1Н)
2.58 (Ь, 2Н) , 2.62 (т . 4Н) , 2.78 (С, 2Н), 2.98
(к, 2Н), 3.42 (т. 4Н) , 4.43 (ь, 2Н) , 7.14 (άά,
1Н), 7.19 1 (т, 1Н) , 7 . 2 6 (т, 4Н) , 7.33 (ά, ΙΗ) ,
1.5-1.7 (ά, 2Η) , 2.0-2.1 (ά. 2Н) ,
3.3-3.5 (Ь, 2Η) , 2.7-2.8 (ά. 2Н) ,
5.2 (5, ΙΗ) 7.0 -7.6 (гл, 7Η)
1.6-1.8 (т. 2Η) , 2.1-2.3 (т, 2Н) .
3.3-3.5 (е, 2Η) , 3.6-3.8 (ά. 2Н) ,
5.4 (8, ΙΗ) 7.0 -8.0 (т, 7Н)
- 17 005950
2.56 (т, 4Н) , 2.96 а. 2Н) , 3.43 (т, 4Н) , 3.59
(з, 2Н), 4.41 (Б, 2Н) , 7.13 (Б, 1Н) , 7.32 (ό.
1Н), 7.35 (ά, 2Н) , 7.58 (ά, 1Н) , 8.52 (ά. 211)
1.43 (т, 2Н), 1.50 (т, 6Н), 1.61 (т, 2Н), 1.74 (т, 2Н)
2.49 (т, 1Н), 2.62 (т. 4Н), 2.97 (Б, 2Н), 3.37 (т. 4Н)
4.41 (е. 2Н). 7.12 (е, 1Н), 7.32 (ά, 1Я), 7.57 (ά, 1Н)
2.99 (Б, 2Н), 3.13 (т, 4Н), 3.53 (т, 4Н), 4.47 (б, 2Н),
6.67 (ά, 2Н), 6.85 (ά, 2Н), 7.15 (б. 1Н), 7.34 (ά, 1Н),
7.60 (ά, 1Н) . 8.88 (з, 1Н)
(С, 2Н) , 2.50 (т. 4Н>,
(т. 4Н), 4.42 (С, 2Н),
7.33 (ά, 1Н), 7.58 (ά,
1.79 (т. 2Н) , 2.35 (т, 2Н), 2.54 (т. 4Н) . 2.64
(е. 2Н) , 2.98 (б. 2Н) , 3.41 (т, 4Н), 4.42 (С,
2Н) , 7.14 (Б, 1Н>, 7.26 (ά. 2Н). 7.33 (ά, 1Н),
7.58 (ά, 1Н) , 8.45 (ά. 2Н)
- 18 005950
1.76 (т, 2Н), 2.34 (ь, 2Н), 2.53 (т. 4Н), 2.61 (И, 2Н)
2.97 (Б, 2Н), 3.39 (т, 411), 4.42 (С, 211) , 7.14 (т. 211)
7.21 (т, 2Н), 7.27 (т, 2Н) , 7.32 (ά, 1Н), 7.57 (ά. 1Н)
Соединения по изобретению подвергали фармакологическим тестам по определению их ингибирующего воздействия на РАЯР, или поли(аденозиндифосфат (АДФ)-рибоза)полимеразу.
Соединения по изобретению подвергали следующему тесту:
Воздействия соединений на ферментативную активность РАЯР
Рекомбинантную человеческую РАЯР-1 (йРАЯР-1) получали с помощью клеток 819, используя бакуловирусную систему экспрессии (Сшег с1 а1., Сепе (1992) 114 279-283). Этот фермент частично очищали из клеточного экстракта, полученного после осаждения 70% сульфатом аммония. Полученный раствор йРАЯР-1 способен генерировать 0,5-0,7 нмоль никотинамида из НАД+(никотинамид-адениндинуклеотида) в стандартных условиях теста, описанных ниже. Тестируемые соединения растворяли в инкубационной среде, содержащей 50 мМ Трис-НС1, 10 мМ МдС12, 20 мкМ ацетата цинка, 1,5 мМ дитиотрейтола, 0,2 мкг гистона и 0,1 мкг олигонуклеотида (ССААТТСС) на 100 мкл, в присутствии частично очищенной йРАЯР-1, забуференной до рН 8.
Ферментативную реакцию инициировали путем добавления НАД+ (0,2 мМ) и проводили мониторинг при комнатной температуре в течение 20 мин.
Реакцию останавливали путем добавления НС1О4 (1,2 М) при 4°С. После центрифугирования супернатанты анализировали с помощью ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) (колонка С8 8йапбоп ИЙгаЬаке). Изократическую элюцию проводили, используя фосфатный буфер (0,1М)
- 19 005950 рН 4,5, содержащий 6% ацетонитрила, впрыскиваемый при скорости 1,25 мл/мин в течение 6 мин. Образовавшийся никотинамид детектировали с помощью измерения поглощения УФ (ультрафиолета) элюата при 265 нм и анализировали количественно по сравнению с пиком, образованным с внешним стандартом никотинамида (2 нмоль). Остаточную активность йР АКР-1, измеренную в присутствии изменяющихся концентраций соединений по изобретению сравнивали с активностью, полученной в их отсутствие. Все измерения проводили по меньшей мере в двух повторах и значения ИК50 вычисляли, используя сигмоидальное уравнение доза-воздействие.
Соединения, которые наиболее активны в данном тесте, характеризуются значениями ИК50 между 5 и 500 нМ.
Кроме того, соединения в соответствии с изобретением также активны в отношении РАКР-2, соединения, которые наиболее активны в отношении данного фермента, также характеризуются значениями ИК50 между 5 и 500 нМ.
Из вышесказанного ясно, что соединения по изобретению обладают избирательной ингибирующей активностью в отношении РАКР, в частности, РАКР-1 и РАКР-2.
Таким образом, соединения по изобретению можно использовать для приготовления лекарственных продуктов, в частности, лекарственных продуктов, ингибирующих РАКР. Эти лекарственные продукты находят применение в терапии, в частности, в предупреждении или лечении инфаркта миокарда, ишемии сердца, сердечной недостаточности, атеросклероза, рестеноза после чрескожной катетерной коронаропластики или шунтирования, церебральной ишемии и церебрального инфаркта, вызванного ишемией, травмой или тромбоэмболией, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и хорея Хантингтона, острой почечной недостаточности, в частности, ишемического происхождения или возникающей после трансплантации почки, трансплантации сердца: лечения отторжения трансплантата и ускоренного атеросклероза трансплантатов, воспалительных патологий, иммунологических расстройств, ревматоидных заболеваний, диабета и панкреатита, септического шока, острого респираторного дистресс-синдрома, опухолей и метастазов, аутоиммунных заболеваний, синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа), гепатита, псориаза, васкулита, неспецифического язвенного колита, рассеянного склероза и миастении.
Таким образом, соединения формулы (I) в соответствии с изобретением можно применять для приготовления лекарственного продукта для лечения и предупреждения расстройств, в которые вовлечен фермент РАКР.
Согласно следующему аспекту, объектом настоящего изобретения является применение соединений формулы (I), для которых К1 = К2 = К2' = К3 = Н,Х = С, η = т = 1 и К4 представляет собой либо группу 4-имидазолил, либо группу 5-метил-4-имидазолил, для изготовления лекарственного продукта для лечения или предупреждения расстройств, в которые вовлечен фермент поли(АДФрибоза)полимераза, или РАКР, таких как расстройства, упомянутые выше.
Наконец, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению в качестве активного начала. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу соединения по изобретению, а также один или более чем один подходящий фармацевтический эксципиент. Указанные эксципиенты выбраны в соответствии с желаемыми фармацевтической формой и способом введения.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, интратрахеального, интраназального, чрескожного или ректального введения активное начало приведенной выше формулы (I) либо его возможные соль или гидрат можно вводить в стандартной форме введения в смеси с общепринятыми фармацевтическими эксципиентами животным и людям для профилактики или лечения приведенных выше расстройств или заболевания. Стандартные формы введения, которые являются подходящими, включают в себя формы для перорального введения, такие как таблетки, гелевые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы для подъязычного, трансбуккального, интратрахеального и интраназального введения, формы для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения и формы для ректального введения. Для местного применения соединения по изобретению можно использовать в кремах, мазях или лосьонах.
Доза активного начала, вводимая в сутки, может находиться в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг посредством перорального, парентерального или ректального способа введения. Могут быть специальные случаи, при которых подходят более высокие или более низкие дозы, причем такие дозы также составляют часть изобретения. В обычной практике доза, которая подходит для каждого пациента, определяется врачом в соответствии со способом введения, а также массой и реакцией указанного пациента.
При приготовлении твердой композиции в форме таблеток основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, аравийская камедь или тому подобное. Таблетки можно покрывать сахарозой, производным целлюлозы или другими веществами. Таблетки можно изготавливать с помощью различных методик, таких как прямое таблетирование, сухое гранулирование, влажное гранулирование или горячее плавление.
Препарат в форме гелевых капсул получают путем смешивания активного ингредиента с разбавите
- 20 005950 лем и наполнения мягких или твердых гелевых капсул полученной смесью.
Водные суспензии, изотонические физиологические растворы или стерильные и инъекционные растворы, которые содержат фармакологически совместимые диспергирующие агенты и/или увлажняющие агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль, можно использовать для парентерального введения.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение также относится к способу лечения патологий, указанных выше, при котором вводят соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения, соответствующие формуле (I) в которой К1 представляет собой атом водорода, группу С1-С4алкил, атом галогена, нитрогруппу или группу С1-С4алкокси,
    К2 и К2' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или группу С1-С4алкил,
    X представляет собой атом азота или атом углерода, η равно 1 или 2, т равно 1 или 2, и, когда X представляет собой атом азота,
    КЗ представляет собой атом водорода или группу С1-С4алкил, давая соединения формулы (I), содержащие четвертичный аммоний, либо, альтернативно, не существует, давая соединения формулы (I), содержащие вторичный или третичный амин,
    К4 представляет собой атом водорода, группу С1-С6алкил, группу С3-С7циклоалкил,
    5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую атом азота в качестве гетероатома, возможно замещенную группой С1 -С4алкил или группой -СООК, в которой К представляет собой группу С1 С6алкил, группу -(СН2)р-гетероарил, в которой р может находиться в диапазоне от 0 до 4 и в которой группа гетероарил выбрана из групп пиридил, аминопиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, имидазолил и тиенил, причем указанная группа гетероарил возможно замещена группой С1 -С4алкил, группу гетероарилкарбонил, причем группа гетероарил выбрана из групп фурил, пиридил, пирими дил, пиразинил, пиридазинил и имидазолил, группу фенилкарбонил, причем группа фенил возможно замещена атомом галогена, группу (С1-С6)алкилкарбонил, группу -(СН2)рСООК, в которой р может находиться в диапазоне от 0 до 4 и в которой К представляет собой группу С1-С6алкил, группу фенилсульфонил, возможно замещенную на фенильном ядре атомом галогена, группой трифторметил, группой С1-С4алкил, нитрогруппой или группой С1-С4алкокси, или альтернативно группу -(СН2)р-фенил, в которой р может находиться в диапазоне от 0 до 4 и в которой группа фенил возможно замещена группами в количестве от одной до трех, независимо друг от друга выбранными из группы С1-С4алкил, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксильной группы, атома галогена, группы трифторметил, группы С1-С4алкокси, группы (С1-С4)алкоксифенил, группы С1-С4алкиламино, группы С1С4диалкиламино, группы -ИНСНО или группы -ИНСОК', в которой К' представляет собой группу С1С4алкокси или группу С1-С4алкил, причем эта группа С1-С4алкил возможно замещена группой димети ламино, и, когда X представляет собой атом углерода,
    КЗ представляет собой атом водорода, группу -ИК5К6, группу -И(К5)3 +, группу -ИНСОК7, группу
    -СОИНК5, группу -СОК7, группу -ИНСОИН2, группу -ОН или группу -СН2ОН,
    К4 представляет собой атом водорода, группу -(СН2)р-фенил, в которой р может находиться в диапазоне от 0 до 4 и в которой группа фенил возможно замещена группами в количестве от одной до трех, независимо друг от друга выбранными из: группы С1-С4алкил, нитрогруппы, аминогруппы, атома галогена, группы трифторметил или группы С1-С4алкокси, группу -(СН2)р-гетероарил, в которой р может находиться в диапазоне от 0 до 4 и в которой группа гетероарил выбрана из группы пиридил, группы аминопиридил, группы пиримидинил, группы пирази
    - 21 005950 нил или группы пиридазинил, или альтернативно группу -(СН2)1ХК7К8, в которой 1 равно 0 или 1, при условии, что, когда К4 представляет собой группу -ΝΚ7Κ8, К3 является иным, чем группы -ΝΚ5Κ6, -ЫНСОК7, -ЫНСОЫН2 и -ОН,
    К5 и К6 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или группу С1-С4алкил,
    К7 и К8 независимо друг от друга представляют собой группу С1-С4алкил или С1-С4алкокси либо вместе образуют насыщенное 5-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный атом азота, причем это кольцо возможно замещено на атоме углерода или на атоме азота, включая атом азота, к которому присоединены группы К7 и К8 с образованием четвертичного аммония, группой С1-С4алкил или группой -СООК, в которой К представляет собой группу фенил или (С1-С4)алкилфенил, в форме энантиомеров или диастереоизомеров либо смесей этих различных форм, включая рацемические смеси, а также в форме оснований или солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот.
  2. 2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что
    К1 представляет собой атом водорода, группу С1-С4алкил или группу С1-С4алкокси,
    К2 представляет собой атом водорода или группу С1-С4алкил,
    К2' представляет собой атом водорода,
    X представляет собой атом азота, η равно 1 или 2, т равно 1 или 2,
    К3 представляет собой атом водорода, давая соединения формулы (I), содержащие четвертичный аммоний, либо, альтернативно, не существует, давая соединения формулы (I), содержащие вторичный или третичный амин,
    К4 представляет собой атом водорода, группу С1-С6алкил, группу С3-С7циклоалкил, группу пиридил, пиримидинил или пиразинил, возможно замещенную группой С1-С4алкил, группу гетероарилкарбонил, причем группа гетероарил выбрана из группы фурил и группы пиридил, группу фенилкарбонил, причем группа фенил возможно замещена атомом галогена, группу (С1-С6)алкилкарбонил, группу -(СН2)РСООК, в которой р может находиться в диапазоне от 0 до 4 и в которой К представляет собой группу С1-С6алкил, группу фенилсульфонил, группу фенил, замещенную группами в количестве от одной до трех, независимо друг от друга выбранными из группы С1-С4алкил, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксильной группы, атома галогена, группы трифторметил, группы С1-С4алкокси, группы (С1-С4)алкоксифенил, группы (С1-С4)диалкиламино, группы -NНСНΟ или группы -МНСОК', в которой К' представляет собой группу С1-С4алкокси или группу С1-С4алкил, причем эта группа С1-С4алкил возможно замещена группой диметиламино, группу -(СН2)р-фенил, в которой р может находиться в диапазоне от 0 до 4, группу -(СН2)р-пиридил, в которой р может находиться в диапазоне от 0 до 4, группу -(СН2)р-тиенил, в которой р может находиться в диапазоне от 0 до 4,
    5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую атом азота в качестве гетероатома, возможно замещенную группой С1 -С4алкил или группой -СООК, в которой К представляет собой группу С1-С6алкил или альтернативно
    К1 представляет собой атом водорода,
    К2 и К2' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или группу С1-С4алкил,
    X представляет собой атом углерода, η равно 1 или 2, т равно 1,
    К3 представляет собой атом водорода, группу -ЫК5К6, группу -Ν(Η5)3 +, группу -ЫНСОК7, группу -СΟNНК5, группу -Ν^ΌΝ^, группу -ОН или группу -СН2ОН,
    К4 представляет собой атом водорода, группу бензил, группу фенил, возможно замещенную группами в количестве от одной до трех, независимо друг от друга выбранными из группы С1-С4алкил, нитрогруппы, аминогруппы, атома галогена, группы трифторметил или группы С1 -С4алкокси, группу пиридил, группу -ЫК7К8,
    - 22 005950 при условии, что, когда Κ4 представляет собой группу -ΝΚ7Κ8, Κ3 является иным, чем группы ΝΚ5Κ6, -ΝΗΟΟΚ7, -ΝΗΟΟΝΗ2 и -ОН,
    Κ5 и Κ6 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или группу С1-С4алкил,
    Κ7 и Κ8 независимо друг от друга представляют собой группу С1-С4алкил или С1-С4алкокси либо вместе образуют насыщенное 5-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный атом азота, причем это кольцо возможно замещено на атоме углерода или на атоме азота, включая атом азота, к которому присоединены группы Κ7 и Κ8 с образованием четвертичного аммония, группой С1-С4алкил или группой -ΟΟΟΚ, в которой Κ представляет собой группу фенил или (С1-С4)алкилфенил, в форме энантиомеров или диастереоизомеров либо смесей этих различных форм, включая рацемические смеси, а также в форме оснований или солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот.
  3. 3. Соединения формулы (I) по п.1 или 2, отличающиеся тем, что
    Κ1 представляет собой атом водорода, группу метил или группу метокси,
    Κ2 представляет собой атом водорода или группу метил,
    Κ2' представляет собой атом водорода,
    X представляет собой атом азота, η равно 1 или 2, т равно 1 или 2,
    Κ3 представляет собой атом водорода давая соединения формулы (I), содержащие четвертичный аммоний, либо, альтернативно, не существует давая соединения формулы (I), содержащие вторичный или третичный амин,
    Κ4 представляет собой атом водорода, группу С1-С4алкил, группу С6-С7циклоалкил, группу пиридил, пиримидинил или пиразинил, возможно замещенную группой С1-С4алкил, группу гетероарилкарбонил, причем группа гетероарил выбрана из группы фурил и группы пиридил, группу фенилкарбонил, причем группа фенил возможно замещена атомом галогена, группу (С3-С5)алкилкарбонил, группу -(0Η2)ΡΟΟΟΚ, в которой р равно 0 или 1 и в которой Κ представляет собой группу С1С4алкил, группу фенилсульфонил, группу фенил, замещенную группами в количестве от одной до трех, независимо друг от друга выбранными из группы метил, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксильной группы, атома галогена, группы трифторметил, группы метокси, группы (С1-С4)алкоксифенил, группы диметиламино, группы -ΝΗί,ΉΟ или группы -ΝΗΟΟΚ1, в которой Κ' представляет собой группу С1-С4алкокси или группу С1-С4алкил, причем эта группа С1-С4алкил возможно замещена группой диметиламино, группу -(СН2)р-фенил, в которой р равно 1, 2, 3 или 4, группу -(СН2)р-пиридил, в которой р может находиться в диапазоне от 1 до 3, группу -(СН2)р-тиенил, в которой р равно 2,
    6-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую атом азота в качестве гетероатома, возможно замещенную группой метил или группой -ί,ΌΟΚ. в которой Κ представляет собой группу С1-С4алкил, или альтернативно:
    Κ1 представляет собой атом водорода,
    Κ2 и Κ2' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или группу метил,
    X представляет собой атом углерода, η равно 1 или 2, т равно 1,
    Κ3 представляет собой атом водорода, группу -ΝΚ5Κ6, группу -Ы(СН3)3+, группу -ΝΗΟΟΚ7, группу -ΟΟΝΗΚ5, группу -ΝΗΟΟΝΗ2, группу -ОН или группу -СН2ОН,
    Κ4 представляет собой атом водорода, группу бензил, группу фенил, возможно замещенную группами в количестве от одной до трех, независимо друг от друга выбранными из атома галогена и группы трифторметил, группу пиридил, группу -ΝΚ7Κ8, при условии, что, когда Κ4 представляет собой группу -ΝΚ7Κ8, Κ3 является иным, чем группы -ΝΚ5Κ6, -ΝΗΟΟΚ7, -ΝΗϋΟΝΗ2 и -ОН,
    Κ5 и Κ6 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или группу С1-С4алкил,
    Κ7 и Κ8 независимо друг от друга представляют собой группу С1-С4алкил либо вместе образуют на
    - 23 005950 сыщенное 5-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный атом азота, причем это кольцо возможно замещено на атоме углерода или на атоме азота, включая атом азота, к которому присоединены группы К7 и К8 с образованием четвертичного аммония, группой метил или группой -СООК, в которой К представляет собой группу (С1-С4)алкилфенил, в форме энантиомеров или диастереоизомеров либо смесей этих различных форм, включая рацемические смеси, а также в форме оснований или солей присоединения фармацевтически приемлемых ки слот.
  4. 4. Соединения формулы (I) по пп.1-3, которые выбраны из группы, состоящей из 1-(6-оксо-5,6-дигидро-4Н-имидазо[4,5,1-у]хинолин-2-ил)-4-пиперидинопиперидина,
    1- метил-1-[1-(6-оксо-5,6-дигидро-4Н-имидазо[4,5,1-у]хинолин-2-ил)-4-пиперидинил]пиперидина,
    2- [4-(4-диметиламинофенил)пиперазин-1-ил]-4,5-дигидроимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она, 2-[4-(4-1рет-бутоксикарбониламинофенил)пиперазин-1-ил]-4,5-дигидроимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она, 2-[4-(4-аминофенил)пиперазин-1-ил]-4,5-дигидро-4Н-имидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она, 2-[4-(4-ацетамидофенил)пиперазин-1-ил]-4,5-дигидро-4Н-имидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она, 2-(4-н-пропилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидро-4Н-имидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она, 2-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидроимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она, 2-(пиперазин-1-ил)-4,5-дигидроимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидроимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она, 2-[4-(4-пиридил)пиперазин-1-ил]-4,5-дигидроимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она,
    2-(4 -бензилпиперидин-1 -ил)-4,5 -дигидроимидазо [4,5,1-у] хинолин-6-она, 1-(6-оксо-5,6-дигидро-4Н-имидазо[4,5,1-у]хинолин-2-ил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоксамида,
    1- (6-оксо-5,6-дигидро-4Н-имидазо[4,5,1-у]хинолин-2-ил)-4-фенил-4-аминопиперидина,
    2- [4-(4-гидроксифенил) пиперазин-1-ил]-4,5-дигидроимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она, 2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-4,5-дигидро-9-метил-имидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она,
    1- [4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-3 -метил-8,9-дигидро-7Н-2,9а-диазабензо [ск]азулен-6-она,
    2- [4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-4,5-дигидро-7-метилимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она, 2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-4,5-дигидро-8-метилимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она, 2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-4,5-дигидро-7-метоксиимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она, 2-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-4,5-дигидроимидазо[4,5,1-у]хинолин-6-она, 1-(6-оксо-5,6-дигидро-4Н-имидазо[4,5,1-у]хинолин-2-ил)-4Н-4-диметиламинопиперидина, в форме энантиомеров или диастереизомеров или смесей этих различных форм, включая рацемические смеси, а также в форме оснований или солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот.
  5. 5. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что производное формулы (II)
    К2 в котором К1, К2, К2' и η являются такими, как определено в п.1, а А представляет собой уходящую группу, подвергают реакции в присутствии амина формулы (III) в котором X, К3, К4 и т являются такими, как определено в п.1, в растворителе, который может представлять собой спирт, простой эфир или углеводород, с получением соединения формулы (I) по п.1, при чем данную реакцию можно проводить в присутствии основания, в присутствии галогенидов щелочных металлов или в присутствии катализаторов на основе палладия или на основе никеля.
  6. 6. Соединения формулы (II), как они определены в п.5, которые полезны в качестве синтетических промежуточных соединений.
  7. 7. Лекарственный продукт, обладающий ингибирующей активностью в отношении РАКР, отличающийся тем, что он содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-4.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении РАКР, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, а также один или более чем один подходящий фармацевтический эксципиент.
  9. 9. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного продукта для предупреждения или лечения расстройств, в которые вовлечен фермент поли(АДФрибоза)полимераза.
  10. 10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного продукта для предупреждения или лечения инфаркта миокарда, ишемии сердца, сердечной недостаточности, атеросклероза, рестеноза после чрескожной катетерной коронаропластики или шунтирования,
    - 24 005950 церебральной ишемии и церебрального инфаркта, вызванного ишемией, травмой или тромбоэмболией, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и хорея Хантингтона, острой почечной недостаточности, в частности, ишемического происхождения или возникающей после трансплантации почки, трансплантации сердца: лечения отторжения трансплантата и ускоренного атеросклероза трансплантатов, воспалительных патологий, иммунологических расстройств, ревматоидных заболеваний, диабета и панкреатита, септического шока, острого респираторного дистресс-синдрома, опухолей и метастазов, аутоиммунных заболеваний, синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа), гепатита, псориаза, васкулита, неспецифического язвенного колита, рассеянного склероза и миастении.
  11. 11. Применение соединений формулы (I) по п.1, в которых К.1=К2=К2'=К.3=Н, Х=С, п=т=1 и К4 представляет собой либо группу 4-имидазолил, либо группу 5-метил-4-имидазолил, для изготовления лекарственного продукта для лечения или предупреждения расстройств, в которые вовлечен фермент поли(АДФ-рибоза)полимераза.
EA200201259A 2000-08-08 2001-08-06 Производные бензимидазола, их получение и терапевтическое применение EA005950B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0010419A FR2812878B1 (fr) 2000-08-08 2000-08-08 Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR0014696A FR2816619B1 (fr) 2000-11-15 2000-11-15 Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2001/002556 WO2002012239A1 (fr) 2000-08-08 2001-08-06 Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200201259A1 EA200201259A1 (ru) 2003-06-26
EA005950B1 true EA005950B1 (ru) 2005-08-25

Family

ID=26212570

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200201259A EA005950B1 (ru) 2000-08-08 2001-08-06 Производные бензимидазола, их получение и терапевтическое применение

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6794382B2 (ru)
EP (1) EP1309594B1 (ru)
JP (1) JP2004505975A (ru)
KR (1) KR20030020450A (ru)
CN (1) CN1446218A (ru)
AR (1) AR030121A1 (ru)
AT (1) ATE284886T1 (ru)
AU (1) AU2001282267A1 (ru)
BG (1) BG107460A (ru)
BR (1) BR0113046A (ru)
CA (1) CA2412368A1 (ru)
CZ (1) CZ294493B6 (ru)
DE (1) DE60107859T2 (ru)
EA (1) EA005950B1 (ru)
EE (1) EE200300048A (ru)
ES (1) ES2233671T3 (ru)
HK (1) HK1053118A1 (ru)
HR (1) HRP20030081A2 (ru)
HU (1) HUP0301514A2 (ru)
IL (1) IL153708A0 (ru)
IS (1) IS6661A (ru)
MX (1) MXPA03000753A (ru)
NO (1) NO20030596L (ru)
PL (1) PL365080A1 (ru)
PT (1) PT1309594E (ru)
SK (1) SK1582003A3 (ru)
WO (1) WO2002012239A1 (ru)
YU (1) YU7203A (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2720145C2 (ru) * 2015-05-29 2020-04-24 Сионоги Энд Ко., Лтд. Азотсодержащие трициклические производные, обладающие активностью ингибирования репликации вич

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
US20040014744A1 (en) * 2002-04-05 2004-01-22 Fortuna Haviv Substituted pyridines having antiangiogenic activity
AU2003236686A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-22 Altana Pharma Ag 4,5-dihydro-imidazo(4,5,1-j) quinolin-6-ones as parp inhibitors
AU2003240742A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-22 Altana Pharma Ag 4,5-dihydro-imidazo (4,5,1-ij) quinolin-6-ones derivatives and their use as poly (adp-ribosyl) transferase (parp) inhibitors
WO2004108723A1 (en) * 2003-06-04 2004-12-16 Altana Pharma Ag 4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-ii]quinolin-6-ones as parp inhibitors
GB0317466D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Univ Sheffield Use
SG150548A1 (en) 2003-12-01 2009-03-30 Kudos Pharm Ltd Dna damage repair inhibitors for treatment of cancer
CN101083986A (zh) * 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 双环杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶(SCD)抑制剂的用途
CN101083982A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物
AU2005329423A1 (en) * 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
AR051095A1 (es) * 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso comoinhibidores de la estearoil-coa desaturasa
TW200626155A (en) * 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515478A (pt) * 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seu uso como mediadores de estearoil-coa-desaturase
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
WO2006034279A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CN101084207A (zh) * 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
WO2006074991A1 (en) * 2005-01-11 2006-07-20 Neurosearch A/S Novel 2-amino benzimidazole derivatives and their use as modulators of small-conductance calcium-activated potassium channels
BRPI0611187A2 (pt) * 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
WO2007018998A2 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 Astrazeneca Ab Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators
US20090239880A1 (en) * 2006-07-03 2009-09-24 Ulrik Svane Sorensen Combinations of monoamine reuptake inhibitors and potassium channel activators
GB0716532D0 (en) 2007-08-24 2007-10-03 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB201220157D0 (en) * 2012-11-08 2012-12-26 Selvita Sa Substitute tricyclic benzimidazoles as kinase inhibitors
CN103923088B (zh) * 2013-01-11 2016-09-07 上海汇伦生命科技有限公司 2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物和制备方法、其药用组合物及其在医药上的应用
SG10201707487VA (en) * 2013-03-15 2017-10-30 Incyte Corp Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
CN104230896A (zh) * 2013-06-17 2014-12-24 上海汇伦生命科技有限公司 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
SG11201608843TA (en) 2014-04-23 2016-11-29 Incyte Corp 1H-PYRROLO[2,3-c]PYRIDIN-7(6H)-ONES AND PYRAZOLO[3,4-c]PYRIDIN-7(6H)-ONES AS INHIBITORS OF BET PROTEINS
IL263824B2 (en) 2016-06-20 2023-10-01 Incyte Corp Crystals in solid form in the presence of an inhibitor
CN110661676B (zh) * 2018-06-29 2022-06-28 大唐移动通信设备有限公司 一种带宽部分的测量方法、配置方法、终端及网络设备
CN111349094B (zh) * 2020-04-23 2021-02-02 杭州师范大学 一种6H-咪唑[4,5,1-ij]并喹诺酮及其合成方法和应用
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2710915B1 (fr) * 1993-10-04 1995-11-24 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
FR2731708B1 (fr) * 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
HUP0200749A3 (en) 1998-11-27 2003-03-28 Basf Ag Substituted benzimidazoles and their use as parp inhibitors and process for their preparation

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2720145C2 (ru) * 2015-05-29 2020-04-24 Сионоги Энд Ко., Лтд. Азотсодержащие трициклические производные, обладающие активностью ингибирования репликации вич

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0301514A2 (hu) 2003-09-29
EP1309594A1 (fr) 2003-05-14
DE60107859T2 (de) 2005-12-22
YU7203A (sh) 2006-01-16
MXPA03000753A (es) 2003-10-15
DE60107859D1 (de) 2005-01-20
NO20030596L (no) 2003-04-01
ATE284886T1 (de) 2005-01-15
SK1582003A3 (en) 2003-08-05
EP1309594B1 (fr) 2004-12-15
WO2002012239A1 (fr) 2002-02-14
US6794382B2 (en) 2004-09-21
BG107460A (bg) 2003-09-30
JP2004505975A (ja) 2004-02-26
HK1053118A1 (en) 2003-10-10
BR0113046A (pt) 2003-07-01
HRP20030081A2 (en) 2005-02-28
EA200201259A1 (ru) 2003-06-26
CZ294493B6 (cs) 2005-01-12
IL153708A0 (en) 2003-07-06
ES2233671T3 (es) 2005-06-16
KR20030020450A (ko) 2003-03-08
US20030203893A1 (en) 2003-10-30
US20050032779A1 (en) 2005-02-10
AU2001282267A1 (en) 2002-02-18
NO20030596D0 (no) 2003-02-06
CA2412368A1 (fr) 2002-02-14
EE200300048A (et) 2004-12-15
PT1309594E (pt) 2005-04-29
IS6661A (is) 2002-12-19
CZ2003354A3 (cs) 2003-05-14
PL365080A1 (en) 2004-12-27
AR030121A1 (es) 2003-08-13
CN1446218A (zh) 2003-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005950B1 (ru) Производные бензимидазола, их получение и терапевтическое применение
CN113544128B (zh) Kras-g12c抑制剂
EP3173412B1 (en) 2,4-disubstituted 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative, preparation method and medicinal use thereof
JP4276376B2 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
AU2022261011A1 (en) Parp inhibitor containing piperazine structure, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
JPH0219112B2 (ru)
JPWO2004037812A1 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
WO2014143608A1 (en) Phthalazines as potassium ion channel inhibitors
JP2020002135A (ja) Ｃｒｅｂ結合タンパク質（ｃｂｐ）の阻害
EP0309544B1 (en) Psychotropic bicyclic imides
WO2023101981A1 (en) Spirocyclic inhibitors of apol1 and methods of using same
IL90309A (en) History of 6-Phenyl-3-) Piperazinylacil (- H, 3H (- PHRHNHSHBSHUI, VFB1) -2,4 T I, U T FAHRH RUEJU T VNFHKHO TU T I
WO2007039580A1 (en) Imidazolyl-substituted benzophenone compounds
EP2970295B1 (en) Pyrrolopyridazines as potassium ion channel inhibitors
KR20230058466A (ko) 신규한 rho-연관 단백질 인산화효소 억제제의 제조 방법 및 제조 방법 중의 중간체
US5576327A (en) Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
CN113880804A (zh) 新型苯并咪唑化合物
CN115490699B (zh) 一种稠环化合物及其药物组合物和用途
CN111116585A (zh) 具有c-MET激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途
CS248020B2 (en) Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives
KR20240109270A (ko) Egfr 단백질 분해용 화합물 및 이의 용도
JP3229693B2 (ja) ピペラジン誘導体
JPS61215389A (ja) キナゾリン誘導体およびそれを含有する強心剤
JP2860688B2 (ja) インドール誘導体
US20040029866A1 (en) Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HC1A Change in name of an applicant in a eurasian application
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU