SK1582003A3 - Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof - Google Patents

Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof Download PDF

Info

Publication number
SK1582003A3
SK1582003A3 SK158-2003A SK1582003A SK1582003A3 SK 1582003 A3 SK1582003 A3 SK 1582003A3 SK 1582003 A SK1582003 A SK 1582003A SK 1582003 A3 SK1582003 A3 SK 1582003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
optionally substituted
formula
Prior art date
Application number
SK158-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Francis Barth
Daniel Bichon
Frank Bolkenius
Dorsselaer Viviane Van
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0010419A external-priority patent/FR2812878B1/fr
Priority claimed from FR0014696A external-priority patent/FR2816619B1/fr
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of SK1582003A3 publication Critical patent/SK1582003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Description

Deriváty benzimidazolu, spôsob ich prípravy a ich použitie, medziprodukty na prípravu týchto derivátov
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka derivátov benzimidazolu, spôsobu ich prípravy a ich použitia pri liečení.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I:
N \χ/ (CH2)m R4 r3 (I) kde:
R1 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, nitroskupina alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
R£ a R‘' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
X je atóm dusíka alebo atóm uhlíka, n sa rovná 1 alebo 2, m sa rovná 1 alebo 2, a, ak X je atóm dusíka:
R3 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca I obsahujúca kvartérnu amóniovú skupinu, alebo alternatívne nie je prítomná, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I obsahujúca sekundárny alebo terciárny amín,
R je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, heterocykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinou -COOR, kde R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
- (CH2) p-heteroarylová skupina, kde p sa môže pohybovať v rozsahu 0 až 4 a kde heteroarylová skupina je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí pyridylová skupina, aminopyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, skupina, kedy uvedená imidazolylová skupina heteroarylová skupina substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 uhlíka, a tier.ylová je prípadne až 4 atómy heteroarylkarbonylová skupina, kedy heteroarylová skupina je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí furylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina a imidazolylová skupina, fenylkarbonylová skupina, kedy fenylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -(CH2)PCOOR, kde p sa môže pohybovať v rozsahu 0 až 4 a kde R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylsulfonylová skupina prípadne substituovaná na fenylovom jadre atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupinou alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alebo alternatívne
- (CH2) p-f enylová skupina, kde p sa môže pohybovať v rozsahu 0 až 4 a kde fenylová skupina je prípadne substituovaná v orto a/alebo metá a/alebo para polohe, jednou až troma skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí: alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyfenylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina -NHCHO alebo skupina -NHCOR', kde R' je alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, táto alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka je prípadne substituovaná dimetylaminoskupinou, a ak X je atóm uhlíka:
R3 je atóm vodíka, skupina' -NR5R6, skupina - N (RD) 3+, skupina -NHCOR', skupina -CONHR5, skupina -COR7, skupina -NHCONH2, hydroxylová skupina alebo skupina -CH2OH,
R4 je atóm vodíka,
-(CH?) D-fenylová skupina, kde p sa môže pohybovať v rozsahu 0 až 4 a kde fenylová skupina je prípadne substituovaná jednou až troma skupinami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí: alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupina, aminoskupina, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupina alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
- (CH2) p-’neteroarylová skupina, kde p sa môže pohybovať v rozsahu 0 až 4 a kde heteroarylová skupina je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí imidazolylová skupina prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, pyridylová skupina, aminopyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina alebo pyridazinylová skupina, alebo alternatívne skupina - (CH2) tNR7R8, kde t sa rovná 0 alebo 1, s podmienkou, že ak R4 je skupina -NR7R8, R3 je iná, ako skupiny -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2 a -OH,
R5 a R° sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
R7 a R8 sú, nezávisle od seba, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo spolu tvoria nasýtený päťčlenný až sedemčlenný kruh prípadne obsahujúci ďalší atóm dusíka, pričom vzniká napríklad 1-piperidylová skupina, 1-pyrolidinyiová skupina alebo 1-piperazinylová skupina, kedy tento kruh je prípadne substituovaný na atóme uhlíka alebo atóme dusíka, vrátane atómu dusíka, ku ktorému sú skupiny R7 a R3 viazané, pričom vzniká kvartérna amóniová skupina, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinou -COOR, kde R je fenylová skupina alebo alkylfenylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, okrem dvoch zlúčenín, kde R1 = R2 = R2' = R3 = H, X = C, n = m = 1 a R4 j e buď 4-imidazolylová skupina alebo 5-metyl-4-imidazolylová skupina.
Tieto dve zlúčeniny sú obsiahnuté v patentovej prihláške EP 646 583, ako zlúčeniny 16 a 17 v tabulke, ako Ugandy
I serotoninergného receptora typu 5-HT3 a 5-HT4.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka. Môžu teda existovať vo forme enantiomérov alebo diastereoizomérov. Tieto enantioméry a diastereoizoméry a tiež ich zmesi, vrátane racemických zmesí, tvoria súčasť predloženého vynálezu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať vo forme zásad alebo adičných soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami. Tieto adičné soli tvoria súčasť predloženého vynálezu .
V súvislosti s predloženým vynálezom majú jednotlivé termíny nasledujúci význam:
- (Cq-Cr)alkylová skupina znamená lineárnu alebo rozvetvenú nasýtenú alifatickú skupinu obsahujúcu q až r atómov uhlíka, kde q a r sú celé čísla; ako príklady sa môžu uviesť nasledujúce skupiny: metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, n-propylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, terc-butylová skupina, n-butylová skupina, pentylová skupina a tak ďalej;
- atóm halogénu znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu;
cykloalkylová skupina znamená cyklickú alkylovú uhlíka; ako príklady sa obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov môžu uviesť nasledujúce skupiny:
β cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina;
heterocykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka znamená cyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka a tiež jeden alebo viac heteroatómov, napríklad atómov dusíka; ako príklad sa môže uviesť najmä piperidylová skupina;
- alkoxyfenylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka je skupina všeobecného vzorca -0- (CH2) x-fenyl, kde x sa môže pohybovať v rozsahu 1 až 4.
Medzi zlúčeninami všeobecného vzorca I, ktoré sú predmetom podlá predloženého vynálezu sa môžu ako výhodné uviesť zlúčeniny, kde:
R1 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
R2 je atóm vodíka atómy uhlíka, alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4
R2, je atóm vodíka,
X je atóm dusíka,
n sa rovná 1 alebo 2,
m sa rovná 1 alebo 2,
R' je atóm vodíka, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca
I obsahujúca kvartérnu amóniovú skupinu, alebo alternatívne nie je prítomná, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca
I obsahujúca sekundárnu alebo terciárnu aminoskupinu,
R4 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo pyrazinylová skupina, prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, heteroarylkarbonylová skupina, kde heteroarylová skupina je vybraná z furylovej skupiny a pyridyiovej skupiny, fenylkarbonylová skupina, kde fenylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej čsti 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -(CH2)PCOOR, kde p sa môže pohybovať v rozsahu 0 až 4 a kde R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylsulfonylová skupina, fenylová skupina substituovaná jednou až troma skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí: alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyfenylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, -NHCHO skupina alebo skupina -NHCOR', kdé R' je aikoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kedy táto alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka je prípadne substituovaná dimetylaminos kupinou,
- (CH2) p-fenylová skupina, kde . p sa môže pohybovať v rozsahu 0 až 4,
-(CH2) ρ-pyridylová skupina, kde p sa môže pohybovať v rozsahu 0 až 4,
- (CH2) p-tienylová skupina, kde p sa môže pohybovať v rozsahu Ό až 4, heterocykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinou -COOR, kde R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alebo sú alternatívne výhodnými zlúčeninami zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde:
R1 je atóm vodíka,
R2 a R2' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
je atóm uhlíka,
sa rovná 1 alebo 2,
sa rovná 1,
R3 je atóm vodíka, skupina -NR5R°, skupina -N (R5) 3, skupina -NHCOR', skupina -C0NHR3, skupina -NHCONH2, hydroxylová skupina alebo skupina -CH2OH,
R4 je atóm vodíka, benzylová skupina (konkrétne -(CH2) p-fenylová skupina, kde p sa rovná 1), fenylová skupina prípadne substituovaná jednou až troma skupinami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,' nitroskupina, aminoskupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, heteroarylová skupina vybraná z imidazolylovej skupiny, prípadne substituovanej alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo pyridylovej skupiny, skupina -NR7R8, s podmienkou, že ak R4 je skupina -NR7R8, R3 je iná, ako skupiny -NR5R6, -NHC0R7, -NHCONH2 a -OH,
R5 a R6 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
R7 a R8 sú nezávisle od seba alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo spolu tvoria nasýtený päťčlenný až sedemčlenný kruh prípadne obsahujúci ďalší atóm dusíka, kedy tento kruh je prípadne substituovaný na atóme uhlíka alebo na atóme dusíka, vrátane atómu dusíka, ku ktorému sú skupiny R7 a R8 viazané, pričom vzniká kvartérna amóniová skupina, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinou -COOR, kde R je fenylová skupina alebo alkylfenylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, s výnimkou dvoch zlúčenín, kde R1 = R2 = R2' = R3 = H, X = C, n = m = 1 a R4 je buď 4-imidazolylová skupina alebo
5-metyl-4-imidazolylová skupina.
Medzi ďalšie výhodne zlúčeniny patria najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R1 je atóm vodíka, metylová skupina alebo metoxyskupina,
R2 je atóm vodíka alebo metylová skupina,
R2' je atóm vodíka,
X je atóm dusíka, n sa rovná 1 alebo 2, m sa rovná 1 alebo 2,
R3 je atóm vodíka, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca I obsahujúca kvartérnu amóniovú skupinu, alebo alternatívne nie je prítomná, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca I obsahujúca sekundárnu alebo terciárnu aminoskupinu.
R4 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkýlová skupina obsahujúca 6 až 7 atómov uhlíka, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo pyrazir.ylová skupina prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, heteroarylkarbonylová skupina, kedy heteroarylové skupina je vybraná z furyíovej skupiny a pyridylovej skupiny, fenylkarbonylové skupina, kde fenylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylkarbonylová skupina obsahujúca 3 až 5 atómov uhlíka, skupina -(CH2)PCOOR, kde p sa rovná 0 alebo 1 a kde R je alky11 lová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, fenylsulfonylová skupina, fenylová skupina substituovaná jednou až troma skupinami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí: metylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, alkoxyfenylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, dimetylaminoskupina, -NHCHO skupina alebo skupina NHCOR', kde R' je alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kedy táto alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka je prípadne substituovaná dimetylaminoskupinou,
- (CH2) p-fenylová skupina, kde p sa rovná 1, 2, 3 alebo 4,
- (CH2)ρ-pyridylová skupina, kde p sa môže meniť od 1 do 3,
- (CH2)p-tienylová skupina, kde p sa rovná 2, heterocykloalkylová skupina obsahujúca 6 až 7 atómov uhlíka prípadne substituovaná metylovou skupinou alebo skupinou -COOR, kde R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo sú alternatívne zvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde:
R1 je atóm vodíka,
R2 a R2' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo metylová skupina,
X je atóm uhlíka, n sa rovná 1 alebo 2, m sa rovná 1,
R3 je atóm vodíka, skupina -NR5R6, skupina -N(CH3)j+, skupina -NHCOR7, skupina -CONHR5, skupina -NHCONHj, hydroxylová skupina alebo skupina -CH2OH,
R4 je atóm vodíka, benzylová skupina, fenylová skupina prípadne substituovaná jednou až troma skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu a trifluórmetylová skupina, heteroarylová skupina vybraná z imidazolylovej skupiny, prípadne substituovanej metylovou skupinou, alebo pyridylovej skupiny, skupina -NR7R8, s podmienkou, že ak R4 je skupina -NR7R8, R3 je iný, ako skupiny -NR5R5, -NHCOR7, -NHCONH2 a -OH.
R5 a R° sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
R a Rs sú nezávisle od seba alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo spolu tvoria nasýtený päťčlenný až sedemčlenný kruh prípadne obsahujúci ďalší atóm dusíka, kedy tento kruh je prípadne substituovaný na atóme uhlíka alebo na atóme dusíka, vrátane atómu dusíka, ku ktorému sú skupiny R' a R3 viazané, pričom vzniká kvartérna amóniová skupina, metylovou skupinou alebo skupinou -COOR, kde R je alkylfenylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, s výnimkou dvoch zlúčenín, kde R1 = R2 = R2' = R3 = H, X = C, n = m = 1 a r4 je buď 4-imidazolylová skupina alebo 5-metyl-4-imidazolylová skupina.
V texte, ktorý nasleduje, znamená termín odstupujúca skupina skupinu, ktorá sa môže ľahko odštiepiť z molekuly heterolytickým štiepením väzby, pričom sa odštiepi elektrónový pár. Táto skupina sa môže takto ľahko nahradiť inou skupinou, napríklad substitučnou reakciou. Takýmito odstupujúcimi skupinami sú napríklad atómy halogénu alebo aktivovaná hydroxylová skupina, ako je mesylová skupina, tosylová skupina, triflátová skupina, acetylová skupina a tak ďalej. Príklady odstupujúcich skupín a odkazy na ich prípravu sú uvedené v Advances in Organíc Chemistry,. J. March tretie vydanie, Wiley Interscience str. 310-316.
S cieľom pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu sa spôsob uskutočňuje podľa syntetickej schémy 1 uvedenej ďalej. Podľa tohto spôsobu sa derivát všeobecného vzorca II, kde R1, R2, R2' a n sú už definované a A je odstupujúca skupina, výhodne atóm halogénu, reaguje v prítomnosti amínu všeobecného vzorca III, kde X, RJ, R4 am sú rovnaké, ako sa už definovalo, v rozpúšťadle, ktorým môže byť alkohol, ako je izoamylalkohol, éter, ako je terrahydrcfurán alebo TGME (trietylénglykolmonometyléter) alebo uhľovodík, ako je toluén, pri teplote v rozsahu teploty miestnosti a teploty varu rozpúšťadla, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca
1. Reakcia sa môže uskutočňovať v prítomnosti zásady, ako je
2, ô-dimetyliutidín alebo natrium terc-butoxid, v prítomnosti halogenidu alkalického kovu, ako je fluorid draselný alebo v prítomnosti katalyzátorov na báze paládia alebo niklu, ako je opísané napríklad v patentovej prihláške EP 646 533 alebo v J. Med. Chem. (1986) 29, 1178-1183, Tetrahedron Letters (1997) 32, 5607-5610, Tetrahedron Letters (1999) 55, 12829-12842 a Tetrahedron Letters (1999) 40, 6875-6879.
Ak zlúčenina všeobecného vzorca I obsahuje volnú primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu, môže sa tiež pripraviť reakciou derivátu všeobecného vzorca II s amínom všeobecného vzorca III, kde sa uvedená aminoskupina chráni bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu, ako je terc-butyikarbamátová skupina (BOC) . Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I obsahujúca chránenú aminoskupinu potom reaguje jedným zo známych spôsobov, pričom sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca I obsahujúca volnú aminoskupinu. Príklady skupín chrániacich aminoskupinu a spôsobov ich odstránenia sú uvedené v T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
J. Wiley, Ed., 1991.
Schéma 1:
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripraviť podľa schémy 2 uvedenej ďalej, za reakčných podmienok, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, najmä reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde R1, R2, n a R2' sú definované skôr, s halogenačným činidlom, ako je fos forylchlorid.
Schéma 2:
ο (IX)
CK OR (VII)
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa môžu pripraviť pódia postupu opísaného v uvedenej syntetickej schéme 2. Podľa jedného variantu tohto spôsobu sa diamín všeobecného vzorca V, kde R1, R2, R2' a n sú rovnaké, ako je definované skôr, kondenzuje s derivátom fosgénu, ako je karbonyldiimidazol (CDI). Podľa iného variantu sa derivát všeobecného vzorca VI, kde R1 je rovnaké, ako je definované skôr, alkyluje alkylačným činidlom všeobecného vzorca VIII (R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka), kde R2 je rovnaké, ako je definované skôr, pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde n = 1 a R2' = H, alebo s činidlom všeobecného vzorca IX (R je alkylová skupina obsahujúca 1 až. 4 atómy uhlíka) a Y je odstupujúca skupina, kde R2 a R2' sú rovnaké, ako je definované skôr, pričom sa získajú produkty všeobecného vzorca VII, kde n = 2. Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, ktoré sa takto získajú, sa potom prevedú na karboxylové kyseliny VII (R = H) alebo na deriváty kyselín, ako sú chloridy kyselín VII (R = Cl) a potom sa cyklizujú za podmienok, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe, pričom sa priamo získajú medziprodukty všeobecného vzorca II. Prístup, ktorý je podobný tomuto druhému variantu je opísaný najmä v patentovej prihláške JP 55111406 alebo v Tetrahedron Letters (1995) 36, 1387-1390.
Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde R2 a R2' nie sú atómy vodíka, môžu pripraviť zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca II, kde R2' je atóm vodíka, alkyláciou činidlom typu R2'Z, kde Z je odstupujúca skupina, výhodne atóm jódu. Táto reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, éter alebo tetrahydrofurán v prítomnosti zásady, podlá postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov III, V, VI, VIII a IX sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť za reakčných podmienok, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti dobre známe .
Predmetom podľa predloženého vynálezu sú tiež nové syntetické medziprodukty všeobecného vzorca II.
Príklady, ktoré nasledujú, ilustrujú predložený vynález. Čísla zlúčenín uvedené ako príklady, zodpovedajú číslam uvedeným v tabulke ďalej, ktorá ilustruje chemické štruktúry mnohých zlúčenín podlá predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava medziproduktov všeobecného vzorca II
1.1. Príprava 2-chlór-4,5-dihydroimidazo[4,5,1-ij]chinolrn-6-ónu (A = Cl, R1 = H, R2 = R2, = H, n = 1)
Táto zlúčenina sa získa zo 4ŕf-imidazo[4,5,l-ij]chinolín-2,6-(lŕí, 5H) diónu IV, opísaného v Japonskom patente: JP
55111406. 10 g zlúčeniny všeobecného vzorca IV reaguje za varu s 38,6 ml oxychloridu fosforitého a 6,3 g chloridu amónneho,
1,5 hodiny v 250 ml trojhrdlovej banke vybavenej spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom ochladí a naleje na ľad, ku ktorému sa za intenzívneho miešania pridáva 20% vodný roztok amoniaku do dosiahnutia pH 9. Táto zmes sa dvakrát extrahuje 250 ml etylacetátu, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí. Získa sa 9,81 g bielej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku.
NMR (200 MHz, ppm) DMSO Ds: 7,8 (d, IH) , 7,5 (d, IH) , 7,3 (t, IH), 4,5 (t, 2H), 3,0 (t, 2H).
1.2. Príprava l-chlór-8, 9-dihydro-7/í-2, 9a-diazabenzo [cd] azulen-6-ónu (A = Cl, R1 = H, R2 = R2' = H, n = 2)
1.2.1. Etyl-3-(2-chlórbenzimidazol-1-yl)butyrát
2,88 g (72 mmol) hydridu sodného vo forme 60% disperzie v minerálnom oleji sa v dusíkovej atmosfére umiestni do 1 1 trojhrdlovej banky s magnetickým miešadlom, prikvapkáacím lievikom a spätným chladičom, hydrid sodný sa premyje dvakrát pentánom a pridá sa malé množstvo dimetylformamidu, potom roztok 14,78 g (72 mmol) etyl-4-brómbutyrátu v 200 ml bezvodého dimetylformamidu. Po jednej hodine miešania pri teplote miestnosti sa k zmesi pridá 10 g (65,5. mmol) 2-chlór-lH-benzimidazolu rozpusteného v 200 ml bezvodého dimetylformamidu. Reakčná zmes sa zahrieva 8 hodín na 65°C a.potom sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Po odparení dimetylformamidu sa zvyšok prevedie do etylacetátu a organická fáza sa premyje nasýreným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí. 22 g surového produktu sa čistí flash chromatografiou za elúcie gradientom zmesi 10 až 30% etylacetátu v petroléteri a získa sa 16,58 g (95%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltého oleja.
1H NMR (300 MHz, δ ppm) CDC13:1,25 (t, 3H) , 2,15 (kvínt., 2H) , 2,40 (t, 2H), 4,15 (kvadruplet, 2H) , 4,25, (t, 2H), 7,20-7,40 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H).
1.2.2. Lítium-3- (2-chlór-1-benzimidazolyl)butoxid
16,58 g (62,2 mmol) etylesteru rozpusteného v 180 ml tetrahydrofuránu sa zavedie do 1 1 jednohrdlovej banky s okrúhlym dnom s magnetickým miešadlom, potom sa pridá roztok 1,49 g (24 mmol) hydroxidu lítneho v 100 ml destilovanej vody. Zmes sa nechá reagovať cez noc pri teplote miestnosti, tetrahydrofurán a voda sa odparia a zvyšok sa potom prevedie do 2 1 etyléteru a mieša sa 2 hodiny. Získaná biela zrazenina sa odparí, premyje sa etyléterom a potom sa dôkladne suší vo vákuu nad oxidom fosforečným a získa sa 14 g (92%) očakávanej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov. Zlúčenina sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku.
XH NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6 + ε D2O: 1,85 (m,' 2H), 1,95 (m, 2H), 4,20 (t, 2H), 7,25 (m, 2H) , 7,55 (d, 1H), 7,60 (d, 1H) . LC-MS: MH+ = 239 (kyselina).
1.2.3. 1-Chlór-8,9-dihydro-7tf-2, 9a-diazabenzo[cd]azulen-6-ón
11,95 g (49,7 mmol) iítnej soli sa za miešania magnetickým miešadlom v atmosfére argónu zavedie do 2 1 trojhrdlovej banky vybavenej spätným chladičom a prikvapkávacím lievikom, potom sa pridá 1,2-dichlóretán čerstvo destilovaný z 1 1 oxidu fosforečného. Potom sa za miešania rýchlo pridá 8,55 ml (102 mmol) oxalylchloridu a reakčná zmes sa zahrieva 15 minút na 40°C. K takto získanému chloridu kyseliny ako medziproduktu sa pridá 19,54 g (154,5 mmol) chloridu hlinitého a zmes sa tri hodiny zahrieva do varu pod spätným chladičom. Vznikajúca zmes sa ochladí a potom sa naleje na zmes ladu a vody a extrahuje sa 1,2-dichlóretánom, organická fáza sa premyje nasýteným roz19 tokom chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a filtruje sa a rozpúšťadlo sa potom odparí. Po flash chromatografii 10,6 g surového produktu na 800 g silikagélu za elúcie zmesou 20% etylacetátu v dichlórmetáne sa získa 7,06 g (65%) očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.
'-H NMR (300 MHz, δ ppm) CDC13: 2,40 (kvínt., 2H) 3,15 (z, 2H) , 4,40, (t, 2H) , 7,35 (t, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) . LCMS: ΜΗΓ = 221.
1.3. Príprava 2-chlór-5-metyl-4,5-dihydroimidazo[4,5,1-ij jchinolin-6-ónu (A = Cl, R1 = H, R2 = CH3, R2' = H, n = 1)
1.3.1. Metyl-l-metyl-3-(2-chlór-l-benzimidazolyl)propionát
15,25 g (100 mmol) 2-chlór-líí-benzimidazolu rozpusteného v 100 ml chlórformu sa v dusíkovej atmosfére zavedie do 1 1 trojhrdlovej banky vybavenej magnetickým míešadlom, prikvapkávacím lievikom a spätným chladičom. Potom sa pridá 47 ml (110 mmol) Tritonu B a 107 ml (1 mol) metylmetakrylátu. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva do varu pod spätným chladičom, nechá sa vychladnúť a chloroform sa odparí. Zvyšok sa prevedie do etylacetátu a organická fáza sa premyje trikrát vodou a raz nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Po flash chrcmatografii 16 g surového produktu na 1 kg silikagélu za elúcie gradientom zmesi 60 až 70% etylacetátu v petroléteri sa získa 10,1 g (40%) očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.
XH NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1,15, (d, 3H) , 3,05 (m, 1H) , 3,50 (s, 3K), 4,25 (dd, 1H), 4,50 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,60 (m, 2H).
1.3.2. Lítium-l-metyl-3-(2-chlór-l-benzimidazolyl)propionáz
Táto zlúčenina sa získa podlá postupu opísaného v bode 1.2 reakciou metylesteru kyseliny l-metyl-3-(2-chlór-l-benzimidazolyl ) propánove j s hydroxidom lítnym.
2H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6 + ε D20: 1,35 (d, 3H) , 2,60 (m, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H) , 7,55 (d, 1H), 7,60 (d, 1H). LC-MS: MH+ = 239 (kyselina).
1.3.3. 2-Chlór-5-metyl-4,5-dihydroimidazo[4,5, 1-ij]chinolin-6-ón
Táto zlúčenina sa získa z lítnej soli podlá postupu opísaného v bode 1.2 reakciou s oxalylchloridom, pričom sa získa chlorid kyseliny ako medziprodukt, a s chloridom hlinitým. ľH NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1,40 (d, 3H) , 3,20 (m, 1H) , 4,10 (dd, 1H) , 4,65 (dd, 1H) , 7,45 (t, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7,85 (d, 1H) . LC-MS: MH+ = 221.
1.4. Príprava 2-chlór-4,5-dihydro-9-metylimidazo[4,5,1-ij]chinolin-6-ónu (A = Cl, R1 = 9-CH3, R2 = R2' = H, n = 1)
1.4.1. 2-Hydroxy-4-metylbenzimidazol g (41 mmol) 2,3-diaminotoluénu, 7,3 g (45 mmol) 1,1-karbonyldiimidazolu a 50 ml bezvodého dimetylformamidu sa v atmosfére argónu postupne umiestni do 250 ml dvojhrdlovej banky vybavenej magnetickým miešadlom. Po 4 hodinách zahrievania zmesi na 90 až 95°C sa rozpúšťadlo oddestiluje vo vákuu a získaný zvyšok sa prevedie do 250 ml vody a trikrát sa extrahuje 250 ml etylacetátu. Nerozpustný produkt vznikajúci v priebehu extrakcie sa izoluje (4,8 g) a spojené organické fázy sa znova premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia, pričom sa získa 1,2 g požadovaného produktu (6 g, kvantitatívny výťažok).
XH NMR (300 MHz, ppm) DMSO De: 2,27 (s, 3H) , 6,72 (m, 2H) , 6,82 (m, 1H) .
1.4.2. 2-Chlór-4-metylbenzimidazol
5,92 g (40 mmol) 2-hydroxy-4-metylbenzimidazolu a 40 ml fosforylchloridu sa v atmosfére argónu zavedie do 250 ml dvojhrdlovej banky vybavenej magnetickým miešadlom. Zmes sa 20 hodín zahrieva do varu pod spätným chladičom a fosforylchlorid sa odparí vo vákuu. Získaná pevná látka sa prevedie do 250 ml vody, neutralizuje sa na pH 8 pomocou 28% vodného roztoku amoniaku a vodná fáza sa extrahuje trikrát 250 ml etylacetátu. Po obvyklom spracovaní sa získa 6,23 g (93%) zlúčeniny uvedenej v názve.
TH NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,47 (s, 3H) , 7,01 (d, IH) ,
7,11 (t, IH), 7,32 (d, IH).
1.4.3. Metylester kyseliny l-metyl-3-(2-chlór-4-metyl-l-benzimidazolyl)propánovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá postupu opísa-
ného v príklade 1.3.1. a získa sa 7,85 g (94%) produktu.
XH NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2, 48 (s, 3H), 2,86 (t, 2H),
3, 56 (s, 3H), 4,49 (t, 2H) , 7 ,06 (d, IH), 7,19 (t, IH), 7,44
(d, IH) .
1.4.4. Lítium-l-metyl-3-(2-chlór-4-metyl-1-benzimidazolyl)propionát
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa postupu cpísa-
ného v príklade 1.3.2. a získa sa 6, 94 g (94%) produktu.
XH NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D5: 2,3 (dd, 2H) ,· 2,48 (s, 3H) ,
4,32 (dd, 2H), 7,01 (d, IH) r 7,15 (t, IH), 7,41 (d, IH)
(kyselina).
1.4.5. 2-Chlór-4,5-dihydro-9-metylimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá postupu opísaného v príklade 1.3.3. a získa sa 4,72 g (76%) produktu.
rH NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D5: 2,58 (s, 3H) , 3,05 (t, 2H) ,
4,53 (t, 2H), 7,19, (d, 1H), 7,52 (d, IH).
Príklad 2
1-(6-Oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-2-yl)-4-piperidinopiperidín (R1 = R2 = R2' = R3 = H, R4 = 1-piperidyl, X = C, n = m = 1)(zlúčenina 45)
400 mg chlórovaného derivátu všeobecného vzorca II opísaného v bode 1.1., 5 ml dimetylformamidu, 70 mg fluoridu draselného, 0,2 ml 2,6-lutidínu a 500 mg 4-piperidinopiperidínu reaguje 2 hodiny pri teplote 140°C. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistí chromatografiou na silikagéli (eluent: dichlórmetán + 8% metanolu) . Získa sa 375 mg produktu vo forme belavej pevnej látky.
XH NMR (200 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1,2-2,2 (m, 12H) 3,0 (M, 3H) , 3,2-3,4 (m, 4H), 4,2 (d, 2H) , 4,65 (t, 2H) , 7,4 (t, 1H), 7,6, (d, 1H), 7,8 (d, 1H).
Príklad 3
1-Metyl-l- [ 1- (6-oxo-5, 6-díhydro-47í-imidazo [4,5, 1-ij ] chinolin-2-yl)-4-piperidinylpiperidíniumchlorid (R1 = R2 = R2' = R3 = H, R4 = N-metyl-l-piperidyl, X = C, n = 1, m = 1) (zlúčenina 48)
3.1. 4-(N-Piperidino)-Boc-piperidín
3,98 g 4-oxo-N-Boc-piperidínu, 1,7 g piperidínu a 7,1 g izopropoxidu titaničitého sa v dusíkovej atmosfére zmieša v trojhrdiovej banke s okrúhlym dnom a zmes sa nechá miešať jednu hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 20 ml absolútneho etanolu a 850 mg NaBHjCN. Získaná zmes sa nechá 17 hodín reagovať pri teplote miestnosti, pridá sa 5 ml vody a zmes sa mieša 5 minút a filtruje sa cez papier Whatman. Ru23 žový roztok sa odparí, zvyšok sa prevedie do 100 ml etylacetátu a roztok sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa. Získaný zvyšok sa chromatograficky čistí na 100 g silikagélu a eluuje sa acetónom. Získa sa 2,2 g oleja, ktorý kryštalizuje, jeho NMR spektrum zodpovedá očakávanej štruktúre a produkt sa.použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku.
3.2. N-Boc-4-(N-metylpiperidínium)piperidínchlorid
2,2 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku sa mieša s 5 ml metyljodidu 17 hodín bez prítomnosti svetla a potom sa odparí. Získa sa 3,10 g bielych kryštálov, ktoré sa použijú bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku.
3.3. 4-(N-metylpiperidínium)piperidínchlorid
Kryštály získané v predchádzajúcom kroku sa suspendujú v 20 ml dichlórmetánu, ku ktorému sa pridalo 5 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Získa sa gumovitá zrazenina, ktorá sa rozpustí v 20 ml metanolu, odparí sa do sucha a prevedie sa do 5 ml metanolu. Tento roztok sa ochladí na 0°C, pridá sa 1,35 ml metoxidu sodného (30% v metanole) a zmes sa mieša 15 minút, filtruje sa a odparí pomocou vákuovej odparky. Získaný amín sa použije bez čistenia v ďalšom kondenzačnom kroku.
3.4. 1-Metyl-l-[1-(β-οχο-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-2-yl)-4-piperidylpiperidíniumchlorid
400 mg 2-chlór-4,5-dihydro-6#-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-6-ónu v 5 ml dimetylformamidu, 70 mg fluoridu draselného, 0,2 ml 2,6-lutidínu a 1,6 g 4-(N-metylpiperidínium)piperidínchloridu sa uvedie v atmosfére argónu do trojhrdlovej banky a mieša sa 5 hodín pri 140°C. Zmes sa odparí pomocou vákuovej odparky a získaný zvyšok sa chromatograficky čistí na 70 g silikagélu H (Merck) (eluent: dichlórmetán : 10% metanolu a 0,5% trietylamínu). Získa sa 50 mg čistého produktu, ktorého NMR spektrum zodpovedá požadovanej štruktúre.
Príklad 4
2-[4-(4-Dimetylaminofenyl)piperazin-l-yl]-4, 5-dihydroimidazo-[4,5,1-ij]chinolin-6-ón (R* = R2 = R2, = H, R3 = R* = paradimetylaminofenyl, X = N, n = m = 1) (zlúčenina 58)
4.1. 1- (terc-Eutoxykarbonyl) -4- (4-dimetylaminofenyl) piperazín miešadlom.
toluénu a
0,85 g (4,25 mmol) l-bróm-4-Ν, N-dimetylanilínu, 0,039 g (0,17 mmol) paládiumacetátu, 0,17 g (0,25 mmol) 2,2'-bis(difenylfosfino)-1, ľ-binaftylu (BINAP) a 0,67 g (5,95 =ommol) terc-BuOK sa postupne v dusíkovej atmosfére zavedie do banky s okrúhlym dnom, vybavenej spätným chladičom a magnetickým Banka sa trikrát napustí dusíkom, pridá sa 25 ml 0,95 g (5,1 mmol) N-terc-butoxykarbonylpiperazínu a reakčná zmes sa zahrieva 20 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pr.idá etylacetát a organická fáza sa dvakrát premyje vodou. Po sušení organickej fázy nad síranom sodným, filtrácii a odparení sa získa 1,38 g zvyšku, ktorý sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie gradientom zmesi dichlórmetán/etylacetát (9/1 až 1/1). Získa sa 0,67 g (50%) zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR (300 MHz, δ ppm) CDC13: 1,47 (s, 9H) , 2,99 (m, 4H) , 3,57 (m, 4H), 6,72 (d, 2H), 6,89 (d, 2H).
4.2. N—1—(4-Dimetylaminofenyl)piperazín
0,67 g (2,2 mmol·) produktu opísaného v príklade 1.1. sa rozpustí v 20 ml trif luóroctove j kyseliny a zmes sa 2,5 hodiny mieša magnetickým miešadlom pri teplote miestnosti. Po odparení kyseliny trifluóroctovej sa zvyšok prevedie do nasýteného roztoku uhličitanu sodného a vodná fáza sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú do neutrálnej reakcie roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom sodným a odparia sa. Po chromatografii zvyšku na silikagéli za elúcie zmesou {95/5/0,1 dichlórmetán/metanol/NH4OH) sa získa 0,31 g (69%, R; 0,1) zlúčeniny uvedenej v názve.
4.3. 2-(4-(4 -Dimetylaminofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-ón
0,2 g (0,969 mmol) chlórovaného medziproduktu opísaného v bode 1.1., 1 ml monometyléteru trietylénglykolu (TGME), 0,125 ml (1,07 mmol) lutidínu, 0,148 g (0,969 mmol) fluoridu cézneho a 0,219 g (1,07 mmol) roztoku derivátu pripraveného v bode 1.2. v 1 ml TGME sa postupne zavedie do banky s okrúhlym dnom, vybavenej spätným chladičom a magnetickým miešadlom. Reakčná zmes sa zahrieva 1,5 hodiny na 140°C, nechá sa vychladnúť, pridá sa voda a zmes sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Organická fáza sa premyje dvakrát vodou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a odparí. 0,38 g zvyšku sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie etylacetátom a získaný olej (0,246 g) sa prevedie do malého množstva dichlórmetánu a kryštalizuje sa pridaním éteru. Po filtrácii sa získa 0,208 g (57%) očakávanej zlúčeniny vo forme bielej, pevnej látky.
LCMS : MH+ = 376. ΧΗ NMR (360 MHz, δ ppm) DMSO De: 2,79 (s, 6H) ,
3,0 (t, 2H) , 3,14 (m, 4H) , 3, 55 (m, 4H ), 4,47 (t, 2H), 6,71
(d, 2H) , 6, 91 (d, 2H) , 7,15 (dd, 1H) , 7 ,35 (d, 1H), 7,60 (d,
1H) .
Príklad 5
2-[4-(4- rerc-Butoxykarbonylaminofenyl)piperazin-l-yl-4,5-dihydroimidazo [4, 5, 1-ij ] chinolin-6-ón (R1 = R2 = R2' = H, RJ = -, X = N, R-1 - 4-terc-butyloxykarbonylaminofenyl, n = 1) (zlúčenina 57)
5.1. 1-[2-(Trimetylsilyl)etylkarbonyl-4-(4-nitrofenyl)piperazín
Roztok 10 g (48,31 mmol) 1-(4-nitrofenyl)piperazínu a 14,4 g (50,73 mmol) 2-(trimetylsilyl)etyl-p-nitrofenylkarbonátu v 220 ml tetrahydrofuránu sa pod spätným chladičom zahrieva 3 hodiny do varu za miešania magnetickým miešadlom a potom sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí, zvyšok sa prevedie do dichlórmetánu a organická fáza sa premyje štyrikrát IN vodným roztokom hydroxidu sodného a dvakrát vodou. Organická fáza sa suší nad síranom sodným, filtruje sa a odparí; získaný olejovitý zvyšok (12 g, 71%) sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku.
ΧΗ NMR (300 MHz, δ ppm) CDCL·: 0,04 (s, 9H), 1,02 (m, 2H) , 3,43 (m, 4H), 3,65 (m, 4H) , 4,22 (m, 2H) , 6,82 (d, 2H) , 8,13 (d, 2H) .
5.2. 1-[2-(Trimetylsilyl)etylkarbonyl]-4-(4-aminofenyl)piperazín
Zmes 12 g (34,2 mmol) nitroderivátu opísaného skôr a 4 až 5 špachtlí Raneyovho niklu v 300 ml etanolu sa vo vodíkovej atmosfére pri atmosférickom tlaku 18 hodín hydrogenuje za energického miešania magnetickým miešadlom. Po filtrácii a odparení sa získaný zvyšok použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku: očakávaný produkt, ktorý je prítomný v množstve asi 50% podľa NMR a LC-MS, sa ťažko čistí.
XH NMR (300 MHz, δ ppm) CDC13: 0,04 (s, 9H), 1,03 (m, 2H) , 2,96 (m, 4H) , 3,59 (m, 4H), 4,18 (m, 2H), aromatické protóny nie je možné určiť z dôvodu prítomnosti nečistôt.
5.3. 1-[2-(Trimetylsilyl)etylkarbonyl-4-(4 -terc-butoxykarbonyl amino f enyl )piperazín
Surová reakčná zmes z predchádzajúceho kroku (odhadom mmol) a 7,5 g {34,1 mmol) di-terc-butyldikarbonátu v 50 ml tetrahydrofuránu sa postupne pridá do banky s okrúhlym dnom, vybavenej spätným chladičom a zmes sa 44 hodín zahrieva do varu pod spätným chladičom. Tetrahydrofurán sa odparí, zvyšok sa prevedie do zmesi vody a etylacetátu a organická fáza sa dvakrát premyje vodou. Organická fáza sa suší nad síranom sodným a odparí sa a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 1/1 dichlórmetán/etylacetát. Získa sa znečistený produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku. LC-MS: MH+ = 422.
5.4. 1- {4-terc-Butoxykarbonylaminofenyl)piperazín g (asi 7,12 mmol) medziproduktu opísaného v predchádzajúcom bode skôr a 3,37 g (10,68 mmol) tetrabutylamóniumfluoridu v 60 ml tetrahydrofuránu sa postupne zavedie do banky s okrúhlym dnom, vybavenej spätným chladičom a magnetickým miešadlom. Reakčná zmes sa zahrieva 2 hodiny do varu pod spätným chladičom a odparí sa a zvyšok sa prevedie do vody a etylacetátu. Organická fáza sa premyje dvakrát vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom sodným a odparí sa. Po chromatografii na silikagéli za elúcie zmesou 90/10/0,1 dichlórmetán/metanol/NH4OH sa získa 0,99 g (50% po 3 krokoch) zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR (300 MHz, δ ppm; CDC13: 1,50 (s, 9H) , 3,04 (m, 8H) , 6,60 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,23 (d, 2H) .
5.5. 2-(4-(4-terc-Butoxykarbonylaminofenyl)piperazin-i-yl]-4,5-dihydroimidazo[4,5,1-ij]chinolin-6-ón
0,7 g (3,39 mmol) chlórovaného medziproduktu opísaného v bode 1.1., 7 ml TGMľ, 0,43 ml (3,73 mmol) lutidinu, 0,514 g (3,39 mmol) fluoridu cézneho a 1,03 g (3,73 mmol) l-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)piperazínu sa postupne zavedie do banky s okrúhlym dnom, vybavenej spätným chladičom a magnetic28 kým miešadlom. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 140°C a nechá sa vychladnúť, pridá sa voda a zmes sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú dvakrát vodou, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie gradientom zmesi dichlórmetán/etylacetát 75/25 až 1/1 a získa sa očakávaná zlúčenina, ktorá sa potom kryštalizuje zo zmesi dichlórmetán/éter, pričom sa získa 1,1 g (73%) produktu vo forme bielej pevnej látky.
LC-MS: MH - = 448. XH NMR (500 MHz, ppm) DMSO Ds: 1,45 (s, 9H),
3,00 (t, 2H) , 3,22 (m, 4H) , 3, 55 (m, 4H), 4,47 (t, 2H), 6,91
(d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,33 (m, 2H) , 7,35 (d, 1H) , 7,61 (d,
1H) .
Príklad 6
Dihydrochlorid 2-[4-(4-aminofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydroimidazo [4, 5, 1-i j ] chinolin-6-ónu (R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, R4 = para-aminofenyl, X = N, n = m = 1) (zlúčenina 50)
Roztok plynného chlorovodíka v etanole sa pridá k 0,22 g (0,497 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 5 a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Získaná zmes sa odparí a po triturácii éterom sa získa očakávaná zlúčenina vo forme bielej, pevnej látky (0,155 g, 80%).
XH NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO Dg: 3,06 (t, 2H) , 3,63 (m,4H),
3,84 (m, 4H), 4,65 (t, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 7,26 (d, 2H) , 7,36 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H) , 7,71 (d, 1H) , 10,06 (široký pík, 2H) .
Príklad 7
2-[4-(4-Acetamidofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydroimidazo-[4,5, 1-ij ] chinolin-6-ón (R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, R4 = para-acetamidofenyl, X = N, m = 1) (zlúčenina 60)
0,20 g (0,48 mmol) zlúčeniny z príkladu 6 a 80 μΐ (0,48 mmol) trietylamínu sa pridá k roztoku 27 μΐ (0,468 mmol) kyseliny octovej a 0,152 g (0,936 mmol) karbonyldiimidazolu v 4 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa 20 hodín mieša magnetickým miešadlom pri 70°C. Po odparení dimetylformamidu vo vákuu sa zvyšok prevedie do vody a trituruje sa a získaná pevná látka sa odparí. Po premytí pevnej látky minimálnym množstvom dichlórmetánu a potom éterom sa získa 0,12 g (64%) očakávanej zlúčeniny.
3H NMR ( 500 MHz, δ ppm) DMSO Ds: 1,99 (s, 3H) , 3,00 (t, 2H) ,
3,25 (m, 4H) , 3,55 (m, 4H) , 4,48 (t, 2H) , 6, 94 (d, 2H) , 7, 15
(dd, IH) , 7, 35 (d, IH) , 7,44 (d, 2H) , 7,61 (d, IH) , 9,70 (s,
IH) .
Príklad 8
Dihydrochlorid 2- (4-n-propylpiperazin-l-yl)-4,5-dihydroimidazo [ 4, 5, 1-i j ] chinolin-6-ónu (R1 = R2 = R2' = R4 = H, X = N, R3 = n-propyl, n = m = 1) (zlúčenina 26)
0,2 g (0,969 mmol) medziproduktu všeobecného vzorca II z bodu 1.1., 1 ml monometyléteru trietylénglykolu (TGME), 0,37 ml (3,30 mmol) lutidínu, 0,148 g (0,969 mmol) fluoridu cézneho a roztok 0,296 g (1,18 mmol) dihydrobromidu N-propylpiperazínu v 1 ml TGME sa postupne zavedie do banky s okrúhlym dnom, vybavenej spätným chladičom a magnetickým miešadlom. Reakčná zmes sa 2 hodiny a 15 minút zahrieva na 140°C a nechá sa vychladnúť. Pridá sa nasýtený roztok uhličitanu sodného a pevný chlorid sodný a dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa dvakrát premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Získaný zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 95/5/0,5 dichlórmetán/metanol(NH4OH) a získa sa 0,203 g oleja, ktorý sa prevedie na dihydrochlorid rozpustením v malom množstve dichlórmetánu a pridaním nasýteného roztoku plynného chlorovodíka v bezvodom éteri. Po filtrácii sa získa 0,23 g bielej, pevnej látky, ktorá zodpovedá očakávanému produktu.
LC MS: MH' ŕ = 2 99. 3H NMR (360 MHz, δ ppm) DMSO D6: 0,94 (t, 3H ) ,
1,78 (m, 2H) , 3,08 (m, 4H) , 3,28 (m, 2H), 3,62 (3, 2H), 3, 88
(m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4, 65 (t, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,60 ( d,
1H), 7,76 (d, 1H), 11,66 (s, 1H) .
Príklad 9
2-(4-terc-Butyloxykarbonylpiperazin-l-yl)-4 , 5-dihydroimidazo-[4,5,1-ij]chinolin-6-ón (R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, X = N, R4 = terc-butyloxykarbonyl, n = m - 1) (zlúčenina 12)
0,25 g (1,2 mmol) medziproduktu opísaného v bode 1.1.,
1,5 ml TGME, 0,155 ml (1,33 mmol) lutidínu, 0,184 g (1,21 mmol) fluoridu cézneho a roztok 0,237 g (1,28 mmol) terc-butyl-l-piperazínkarboxylátu v 1,5 ml TGME sa postupne zavedie do banky s okrúhlym dnom, vybavenej spätným chladičom a magnetickým miešadlom. Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva na 120°C a nechá sa ochladiť, pridá sa voda a táto zmes sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Organická fáza sa premyje dvakrát vodou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa ä odparí. Získaný zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 1/1 dichlórmetán/etylacetát, pričom sa získa 0,315 g (73%) očakávanej zlúčeniny vo forme bielej, pevnej látky.
LC-MS: MH+ = 357. XH NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO DÉ: 1,51 (s, 9H) , 3,07 (t, 2H), 3,46 (m, 4H) , 3,58 (m, 4H) , 4,52 (t, 2H) , 7,23 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,68 (d, 1H).
Príklad 10
Dihydrochlorid 2-(piperazin-l-yl)-4, 5-dihydroimidazo[4,5,1-i j ] chinolin-6-ónu (R1 = R2 = Rz' = R3 = R4 = H, X = N, n = m (zlúčenina 13)
Nasýtený roztok plynného chlorovodíka v bezvodom éteri sa pridá k 0,1 g (0,28 mmol) zlúčeniny z príkladu 9 dopredu rozpustenej v minimálnom množstve metanolu a zmes sa mieša magnetickým miešadlom cez noc pri teplote miestnosti. Táto zmes sa odparí a zvyšok sa kryštalizuje v zmesi metanol/dichlórmetán. Získa sa 0,07 g očakávanej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.
LC-MS: MH+ = 257. XH NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D5: 3,12 (t, 2H), 3,95 (m, 4H), 3,94 (m, 4H) , 4,66 (t, 2H) , 7,43 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 9,63 (s, 2H).
Príklad 11
Dihydrochlorid 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)-4,5-dihydroimidazo- [4, 5, 1-ij ] chinolin-6-ónu (R1 = R2 = R2' = H, R3 = R4 = COCH;, X = N, n = m = 1) (zlúčenina 15)
0,085 g (0,26 mmol) zlúčeniny z príkladu 10 a 75 μΐ (0,52 mmol) trietylamínu sa pridá k roztoku 20 μΐ (0,349 mmcl) kyseliny octovej, 0,055 g (0,349 mmol) hydroxybenzctriazclu a 55 μΐ (0,349 mmol) diizopropylazodikarboxylátu v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša magnetickým miešadlom pri teplote miestnosti cez noc a zriedi sa etylacetátom a IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Obvyklou extrakciou kyselina-zásada a premytím vodou, sušením organickej fázy nad síranom sodným a odparením, sa získa surový produkt. Po jeho čistení chromatografiou na silikagéli za elúcie zmesou 95/5 dichlórmetán/etanol sa získa 0,04 g očakávanej zlúčeniny.
LC-MS: MH+ = 299. 4H NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO Ds: 2,13 (s, 3H), 3,08 (t, 2H) , 3,46 (m, 2H) , 3,52 (m, 2H) , 3,70 (m, 4 H) , 4,54 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,68 (d, 1H).
Príklad 12
Dihydrochlorid 2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl) -4 , 5-dihydroimidazo [4, 5, 1-i j ] chinolin-6-ónu (R1 - R2 - R2' = H, R3 = R4 = 4-pyridyl, X = N, n = m = 1) (zlúčenina 23)
0,2 g (0,969 mmol) medziproduktu z bodu 1.1, 1 ml TGME,
125 μΐ (0,969 mmol) lutidínu, 0,148 g (0,969 mmol) fluoridu cézneho a roztok 0,238 g (1,02 mmol) 1-(4-pyridyl)piperazínu v 1 ml TGME sa postupne zavedie do banky s okrúhlym dnom, vybavenej spätným chladičom a magnetickým miešadlom. Reakčné médium sa 1 hodinu a 50 minút zahrieva na 140°C a nechá sa vychladnúť, pridá sa nasýtený roztok uhličitanu sodného a pevný chlorid sodný a zmes sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Získaný zvyšok sa suší chromatografiou na silikagéli za elúcie zmesou 95/5/0,5 dichlórmetán/metanol/NH4OH, pričom sa získa 0,071 g očakávanej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.
LC-MS: MH+ = 334. XH NMR (360 MHz, δ ppm) DMSO D6:. 3,01 (t, 2H) , 3,58 (m, 8H), 4,51 (t, 2H) , 6,91 (d, 2H) , 7,18 (t, 2H) , 7,37 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,20 (d, 2H).
Príklad 13
Dihydrochlorid 2-(4-benzylpiperidin-l-yl)-4 , 5-dihydroimidazo- [4, 5, 1-i j ] chinolin-6-ónu (R1 = R2 = R2' = R3 = H, R4 = benzyl, X = C, n = m (zlúčenina 1)
0,206 g (1 mmol) medziproduktu opísaného v bode 1.1. rozpusteného v 8 ml toluénu, 0,157 mg (1,4 mmol) kálium terc-butoxidu, 0,04 g (0,06 mmol) 2,2'-bis (difenylfosfino)-1, l'-binaftylu, 0,009 g (0,04 mmol) octanu paládnatého a roztok 0,21 g (1,2 mmol) N-benzylpiperazínu v 2 ml toluénu sa v atmosfére dusíka postupne zavedie do banky s okrúhlym dnom, vybavenej spätným chladičom a magnetickým miešadlom. Reakčná zmes sa zahrieva cez noc na 85°C, nechá sa vychladnúť, zriedi sa etylacetátom a postupne sa premyje trikrát vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a odparí. 0,24 g zvyšku sa čistí chromatografiou za elúcie zmesou 8/2 dichlórmetán/etylacetát a získa sa 0,075 g očakávaného produktu.
LC-MS : MHT = 346. ľH NMR (360 MHz, δ ppm) DMS 0 D6: 1,37 (m, 1H),
1, 67 (široký d, 1H) , 1,80 (m, 1H), 2,58 (d, 1H) , 2,84- -3,00 (t,
2H a m, 1H), 3,81 (široký d, 1H), 4,40 (t, 2H) , 7,12 (t, 1H),
7,20 (m, 3H), 7,26-7,37 (m, 1H a d, 1H), 7,5 (d, 1H) .
Pri kl ad 14
1- ( ô-Oxo-5, 6-dihydro-4H-imidazo [4, 5, 1-i j ] chinolin-2-yl) - 4-fenyl-4-piperidínkarboxamid (R1 = R2 = R2' = H, R3 = CONH2,
R4 = fenyl, X = C, n = m = 1) (zlúčenina 43)
14.1. Zlúčenina všeobecného vzorca III: 4-fenylpiperidín-4-karboxamid
Zlúčenina sa pripraví podlá postupu opísaného v literatúre: Bioorg. Med. Chem. Lett. 7(19), 1997, 2531-2536.
14.2. 1-(6-Oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-2-yl)-4-fenyl-4-piperidínkarboxamid
300 mg zlúčeniny II opísanej v bode 1.1., 5 ml dimetylformamidu, 70 mg fluoridu draselného, 0,2 ml 2,6-lutidínu a 510 mg zlúčeniny IV opísanej skôr sa v dusíkovej atmosfére zavedie do 50 ml trojhrdlovej banky. Zmes sa mieša 4 hodiny pri 140°C a potom sa odparí vo vysokom vákuu. Získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (70 až 200 mikrónov) za elúcie zmesou 2% metanolu v dichlórmetáne. Získaný produkt sa potom rekryštalizuje z minimálneho množstva horúceho acetónu. Získa sa 270 mg bielych kryštálov. Signály v NMR spektre zodpovedajú očakávanému produktu: 3H NMR (200 MHz, δ ppm) DMSO
D6: 2,0 (m, 2H) , 2,5 (m, 2H) , 3,0 (t, 2H) , 3,2-3,9 (m, 4H) ,
4,45 (t, 2H), 7,0-7,5 (m, 10H).
Príklad 15
Dihydrochlorid 1-(β-οχο-5,6-dihydro-4tf-imidazo[4,5,i-ij]chinolin-ľ-yl ) -4-fenyl-4-aminopiperidínu (R1 = R2 = R2' = H, R3 = NK2, R4 = fenyl, X = C, n = m = 1) (zlúčenina 46) ml koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa pridajú k 0,53 g (1,21 mmol) zlúčeniny 42 z tabuľky pripravenej podľa spôsobu opísaného skôr, dopredu rozpustenej v 5 ml metanolu a zmes sa mieša magnetickým miešadlom 30 minút pri teplote miestnosti. Zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa prevedie do absolútneho etanolu a potom sa znova odparí do sucha. Získa sa 0,45 g očakávanej zlúčeniny vo forme bielej, pevnej látky.
NMR (200 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,4-2,8 (m, 4H), 3,1 (t, 2H) , 3,7 (m, 2H), 4,2 (m, 2H) , 4,8 (t, 2H) , 7,4-7,8 (m, 8H), 9,0 (s, 2H).
Príklad 16
2-[4-(4-Hydroxyfenyl)-piperazin-l-yl]-4, 5-dihydroimicazo[4,5,1-ij]chinolin-6-ón (R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, X = N, R = 4-hydroxyfenyl, n = m = 1) (zlúčenina 71)
16.1. Etylénketál 2-chlór-4,5-dihydroimidazo[4,5,1-ij jchinolin-6-ónu
Roztok 0,6 g (2,9 mmol) medziproduktu opísaného v bode
1.1. v 10 ml 1,2-dichlóretánu, 0,216 g (3,49 mmol) etylénglykolu, 0,1 g p-toluénsulfónovej kyseliny (0,01 g) a 0,372 g (3,49 mmol) trimetylortoformiátu sa postupne zavedie do banky s okrúhlym dnom, vybavenej spätným chladičom, magnetickým mie35 sadlom a k zmesi sa pridá 13 ml 1,2-dichlóretánu. Získaná zmes sa 24 hodín zahrieva do varu pod spätným chladičom, pridá sa rovnaké množstvo reagentov (etylénglykol, p-toluénsulfónová kyselina a trimetylortoformiát) a zmes sa zahrieva ďalších 18 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok prevedie do etylacetátu a premyje sa zriedeným roztokom uhličitanu sodného a potom vodou a organická fáza sa suší a odparí do sucha. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli (gradient: čistý dichlórmetán až 96/4 dichlórmetán/etylacetát), pričom sa získa 0,54 g (74%) zlúčeniny uvedenej v názve. MHT = 25i.
16.2. Príprava etylénketálu 2-[4-(4-benzyloxyfenyl)piperazin-1—yl]-4,5-dihydroimidazo[4,5,1—ij]chinolin-6-ónu
0,54 g (2,16 mmol) medziproduktu opísaného v príklade 16.1., 3 ml TGME, 277 μΐ (2,38 mmol) lutidínu, 0,328 g (2,16 mmol) fluoridu cézneho a 0,725 g (2,38 mmol) l-(4-benzyloxyfenyl)piperazínu sa postupne zavedie do banky s okrúhlym dnom, vybavenej spätným chladičom a magnetickým miešadlom. Reakčné médium sa 3 hodiny zahrieva na 100°C, pridá sa 300 μΐ (2,57 mmol) lutidínu a reakčná zmes sa 8 hodín zahrieva na 120°C. Zmes sa ochladí, pridá sa voda a vzniknutá zmes sa dvakrát extrahuje etylacetátom. Organické fáza sa dvakrát premyje vodou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a odparí. Získaný zvyšok sa čistí dvojitou chromatografiou na silikagéli (gradient od 90/10 dichlórmetán/etylacetát do 40/60 dichlórmetán/etylacetát a potom gradient od etylacetát do 95/5 etylacetát/metanol), pričom sa získa 0,365 g očakávanej zlúčeniny znečistenej asi 50% ketónu pochádzajúceho z hydrolýzy ketáiovej funkčnej skupiny. LC-MS: MH* = 483, MH* = 439.
16.3. Príprava etylénketálu 2-[4-(4-hydroxyfenyl)piperazin-1-yl]-4,5-dihydroimidazo[4,5,1-ij]chinolin-6-ónu
Zmes 0,365 g zlúčeniny z príkladu 16.2., 60 ml etanolu, asi 0,5 ml dichlórmetánu a 0,04 g 10% paládia na aktívnom uhlí sa zavedie do banky s okrúhlym dnom a mieša sa 17 hodín magnetickým miešadlom pri teplote miestnosti. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa zvyšok chromatograficky čistí na silikagéli (gradient od dichlórmetánu do zmesi 94/6 dichlórmetán/metanol), pričom sa získa 0,132 g očakávaného produktu.
NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,2 (t, 2H) , 3,13 (m, 4H) , 3,46 (m, 3H), 4,08-4,20 (m, 4H), 4,21 (t, 2H) , 6,68 (dd, 2H), 6,86 (dd, 2H), 7,04 (m, 2H) , 7,32 (m, 1K) , 8,91 (s, 1H) .
16.4. Príprava 2-[4-(4-hydroxyfenyl)-piperazin-l-yl]-4,5-dihydroimidazo[4,5,1-ij]chinolin-6-ónu
0,055 g (0,14 mmol) 2-[4-(4-hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydroimidazo[4,5,1-ij]chinolin-6-ónu sa rozpustí v 11 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 3,6 ml vodného 5% roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa nechá miešať 16 hodín pri teplote miestnosti a potom 2 hodiny pri 50°C. Po zriedení vodou sa zmes zalkalizuje hydrogenuhličitanom sodným, extrahuje sa dvakrát etylacetátom a organické fázy sa sušia nad síranom sodným. Po obvyklom spracovaní sa zvyšok čistí chromatografíou na silikagéli (gradient od dichlórmetánu do zmesi 94/6 dichlórmetán/metanol) , pričom sa získa 0,027 g (55%) očakávaného produktu.
*H NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,99 (t, 2H), 3,13 (m, 4H) ,
3,53 (m, 4H), 4,47 (t, 2H) , 6,67 (d, 2H) , '6,85 (d, 2H) , 7,15 (t, 1H) , 7,34 (d, 1H), 7,60 (d, 1H) , 8,88 (s, 1H).
Príklad 17
2-[4-(4-Fluórfenyl)piperazin-l-yl]-4, 5-dihydro-9-metylimidazo[4,5,1-ij]chinolin-6-ón (R1 = 9-CH3, R2 = R2' = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-fluórfenyl, n = m = 1) (zlúčenina 84)
0,2 g (0,907 mmol) medziproduktu opísaného v bode 1.4., ml TGME, 0,116 ml (0,998 mmol) lutidínu, 0,138 g (0,907 mmol) fluoridu cézneho a 0,180 g (0,998 mmol) 4-fluórfenylpiperazínu sa postupne uvedie do banky s okrúhlym dnom, vybavenej spätným chladičom a magnetickým miešadlom. Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva na 140°C a nechá sa vychladnúť, pridá sa voda a zmes sa dvakrát extrahuje etylacecátom. Organické fázy sa dvakrát premyjú vodou, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Získaný zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli (gradient od čistého dichlórmetánu do zmesi 98/2 dichlórmetán/metanol), pričom sa získa 0,206 g (62%) očakávanej zlúčeniny vo forme bielej, pevnej látky.
XH NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,50 (s, 3H) , 2,97 (t, 2H) , 3,28 (m, 4H) , 3,54 (m, 4H) , 4,45 (t, 2H) , 7,05 (m, 5H) , 7,29 (d, 1H) .
Príklad 18
1-[4-(4-Fluórfenyl)piperazín-1-y1]-3-metyl-8,9-dihydro-7H-2,9a-diazabenzo [cd] azulen-6-ón (R1 = 3-CH3, R2 = R2' = H, R3= -, X = N, R4 = 4-fluórfenyl, n = 2, m = 1) (zlúčenina 85)
0,2 g (0,852 mmol) l-chlór-3-metyl-8,9-dihydro-7H-2,9a-diazabenzo[cd]azulen-6-ónu, 2 ml TGME, 0,109 ml (0,937 mmol) lutidínu, 0,130 g (0,852 mmol) fluoridu cézneho a 0,169 g (0,937 mmol) 4-fluórfenylpiperazínu sa postupne zavedie do banky s okrúhlym dnom, vybavenej spätným chladičom a magnetickým miešadlom. Reakčná zmes sa 3,5 hodiny zahrieva na 140°C a nechá sa vychladnúť, pridá sa voda a zmes sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Po obvyklom spracovaní sa získaný zvyšok čistí chromatografiou na silikagéli (gradient od čistého dichlórmetánu do zmesi 60/40 dichlórmetán/etylacetát), pričom sa získa 0,137 g (42%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej, pevnej látky.
ľH NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,20 (m, 2H) , 2,53 (s, 3H) ,
3,04 (m, 2H), 3,30 (m, 4H) , 3,40 (m, 4H) , 4,25 (m, 2H) , 7,07 (m, 5H) , 7, 61 (d, 1H) .
Príklad 19
2-[4-(4-cluórfenyl)piperazín-1-y1]-4,5-dihydro-7-metylimidazo-[4,5,1-ij]chinolin-6-ón (R1 = 7-CH3, R2 = R2' = H, R3 = -, X =
N, R* = 4-fluórfenyl, n = m = 1) (zlúčenina 83)
0,245 g (1,1 mmol) 2-chlór-4,5-dihydro-7-metylimidazo[4,5,1-ij]chinolin-6-ónu, 2,5 ml TGME, 0,161 ml (1,21 mmol) lutidínu, 0,167 g (1,1 mmol) fluoridu cézneho a 0,219 g (1,1 mmol) 4-fluórfenylpiperazínu sa postupne zavedie do banky s okrúhlym dnom, vybavenej spätným chladičom a magnetickým miešadlom. Reakčná zmes sa zahrieva 2,5 hodiny na 140°C a nechá sa vychladnúť, pridá sa voda a zmes sa dvakrát extrahuje etylacetátom. Po obvyklom spracovaní sa získaný zvyšok čistí chromatografiou na silikagéli (gradient od 80/20 dichlórmetán/etylacetát do 40/60 dichlórmetán/etylacetát), pričom sa získa
O, 26 g (65%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej, pevnej látky.
NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,59 (s, 3H) , 2,98 (t, 2H) , 3,26 (m, 4H), 3,49 (m, 4H) , 4,42 (t, 2H) , 6,94 (d, 1H) , 7,05 (m, 4H) , 7,50 (d, 1H) .
Príklad 20
2-[4-(4-Fluórfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-8-metylimidazo- [4,5, 1-ij ] chinolin-6-ón (R1 = 8-CH3, R2 = R2' = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-fluórfenyl, n = m = 1) (zlúčenina 82)
Zlúčenina uvedená v názve sa získa z polovice zmesi 2-chlór-4,5-dihydro-8-metylimidazo[ 4,5,1-ij]chinolin-6-ónu a
2-chlór-4,5-dihydro-7-metylimidazo[4,5,1-ij]chinolin-6-ónu s použitím podmienok opísaných v príklade 19. Po čistení chromatografiou na silikagéli, dvoch po sebe nasledujúcich kryštalizáciách sa získa 0,053 g (výťažok vypočítaný podľa požadovaného izoméru: 48%) požadovaného izoméru znečisteného len 4% druhého izoméru.
XH NMR (500 MHz, Ô ppm) DMSO D6: 2,40 (s, 3H) , 2,98 (t, 2H) , 3,26 (m, 4H) , 3,55 (m, 4H) , 4,45 (t, 2H) , 7,06 (m, 4H) , 7,18 (s, 1H) , 7,44 (s, 1H) .
Príklad 21
2-[4-(4-Fluórfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-7-metoxyimida-zo [4,5, 1-i j ] chinolin-6-ón (R1 = 7-OCH3, R2 = R2' = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-fluórfenyl, n = m = 1) (zlúčenina 81)
Zlúčenina uvedená v názve sa získa z 2-chlórpiperazin-l-yl-4,5-dihydro-7-metoxyimidazo[4,5,1-ij]chinolin-6-ónu s použitím podmienok opísaných v príklade 19 (29%).
XH NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,89 (t, 2H) , 3,26 (m, 4H) , 3,44 (m, 4H), 3,81 (s, 3H) , 4,36 (t, 2H) , 6,79 (d, 1H), 7,06 (m, 4H), 7,58 (d, 1H).
Tabuľka, ktorá nasleduje, ilustruje chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti mnohých zlúčenín podľa predloženého vynálezu, zodpovedajúcich všeobecnému vzorcu I. V závislosti od toho, či v tomto vzorci n = 1 alebo 2, sú ďalej uvedené dve zlúčeniny všeobecného vzorca I, pričom u každej z nich je uvedené číslovanie atómov benzimidazolového jadra.
V tejto tabuľke:
- HCl znamená hydrochlorid a CF3CO2H znamená sol s kyselinou trifluóroctovou; ak je uvedené znamená to, že je zlúčenina vo voľnej forme,
- Me, Et, n-Pr a t-Bu znamenajú v tomto poradí metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu a terc-butylovú skupinu,
- Bn a Ph znamenajú v tomto poradí benzylovú skupinu a fenylovú skupinu,
- ak nie je uvedené inak, NMR analýzy zodpovedajú protónovým NMR spektrám a meranie sa uskutočňuje v perdeuterodimetylsulfoxide. * a ** znamenajú, že sa meranie uskutočňuje v tomto poradí pri 360 MHz a pri 500 MHz. Ak nie je uvedené žiadne upresnenie tohto typu, znamená to, že sa meranie uskutočňuje pri 200 MHz.
o
CO
X
CN m
c:
c£ \ /E ' X
U
CN
Tabulka
TJ
->
X o
u •H >cn rkD
O
O
CN
I ν’ ra x
CN rH TJ ra ra — e x -— CN
Γ
- (N 4J — ri
O CD N CN 'T r—
TJ '>
X
O
M •H >cn
X
CN o
CN rXXX Ν’ CN rH
XXX Ν’ rH CN
-K x
ra *k r~ε tj tj
CO o ra ra (N
- r~
CN Γ~ ra
CN
CN ε tj ε o o o
C— CTi CD r*·) Ό r— x; x 1-1 CN
4-) 4-)
CN ra ra
CD Γ'
XXX ’χΓ r-H i—I ε 4-j ό ra cr> rra cd cn (N CD
X
N
X \ /E <N f X o
k 7
CN
D
TJ
0)
TJ .v r(N c
CQ ra (N rH X
TJ
CN Π3 rH
- X r- rH
X CN X CN x r—l i—l 2H) X CN rH x t-1
x s «·.
*· 4-) TJ 4-J 4-) 4-J TJ
4D 4-1 -— — — —'
—' —'
ra CN CN rH CD ra
o lT) rH CD O u) rH ι—1
<< K. v », <K
CN r- r- CN Γ ro
CN
CN
x x
x
S cieľom zistiť inhibičný účinok na PARP alebo poly(ADP-riboza)polymerázu sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podrobili farmakologickým testom.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa testovali pomocou nasledujúceho testu:
Vplyv zlúčenín na enzymatickú aktivitu PARP
Rekombinantný humánny PARP-1 (hPARP-1) sa získa zo Sf9 buniek s použitím bakulovírusového expresného systému (Giner a kol., Gene (1992) 114 279-283). Enzým sa čiastočne purifikuje z bunkového extraktu získaného po zrážaní 70% síranom amónnym. Získaný roztok hPARP-1 je schopný generovať 0,5 až 0,7 nmol nikotínamidu z NAD+ za štandardných testovacích podmienok opísaných ďalej. Testované zlúčeniny sa rozpustia v inkubačnom médiu obsahujúcom 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 20 μΜ octanu zinočnatého, 1,5 mM ditiotreitolu, 0,2 pg histonu a 0,1 pg oligonukleotidu (GGAATTCC) na 100 μΐ, v prítomnosti čiastočne purifi kovaného hPARP-1 pufrovaného na pH 8. Enzymatická reakcia sa iniciuje pridaním 0,2 mM NAD+ a monitoruje sa pri teplote miestnosti 20 minút. Reakcia sa ukončí pridaním 1,2 M HC1O4 pri 4cC. Po odstredení sa supernatanty analyzujú HPLC (kolóna Shandon Ultrabase C8) . Použije sa izokratická elúcia 0,lM fosfátovým pufrom s pH 4,5 obsahujúcim 6% acetonitril, pri prietoku 1,25 ml/min počas 6 minút. Vznikajúci nikotínamid sa deteguje meraním UV absorbancie eluátu pri 265 nm a kvantifikuje sa vzhľadom na pík vznikajúci z externého štandardu 2 nmol nikotínamidu. Zvyšková aktivita hPARP-1 nameraná v prítomnosti rôznych koncentrácií zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa porovná s hodnotami nameranými v ich neprítomnosti. Všetky merania sa uskutočňujú najmenej dvakrát a hodnoty IC50 sa vypočítajú s použitím sigmoidnej rovnice účinok-dávka.
Zlúčeniny, ktoré boli pri tomto teste najaktívnejšie, majú hodnoty IC50 5 až 500 nM.
Ďalej, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež aktívne proti PARP-2, pričom zlúčeniny, ktoré sú najaktívnejšie vzhladom na tento enzým, majú tiež hodnoty IC50 v rozsahu 5 až 500 nM.
Ukázalo sa tak, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú selektívnu inhibičnú aktivitu na PARP, najmä na PARP-1 a PARP-2.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa teda môžu použiť na prípravu liečiv, najmä liečiv inhibujúcich PARP. Tieto liečivá sa môžu použiť pri liečení, najmä pri prevencii alebo liečení infarktu myokardu, srdcovej ischémie, srdcovej nedostatočnosti, aterosklerózy, restenózy po PTCA alebo bypasse, mozgovej ischémii a mozgového infarktu, spôsobeného ischémiou, šokom alebo tromboembolickou príhodou, neurodegeneratívnych ochorení, ako je Parkinsonova choroba, Alzheimerová choroba a Huntingtonova chorea, akútnej nedostatočnosti obličiek, najmä ischemického pôvodu alebo objavujúcej sa po transplantácii obličky, transplantácii srdca: liečba odmietnutia štepu a zrýchlenej aterosklerózy štepov, zápalových patológií, imunologických ochorení, reumatoidných ochorení, diabetu a pankreatitídy, septického šoku, syndrómu akútneho dýchacieho stresu, nádorov a metastáz, autoimúnnych ochorení, AIDS, hepatitídy, psoriázy, vaskulitídy, ulceratívnej kolitídy, sklerózy multiplex a myasténie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu sa teda môžu použiť na prípravu liečiv na liečenie a prevenciu ochorení, pri ktorých je zahrnutý enzým PARP.
Podľa ďalšieho aspektu podľa predloženého vynálezu je predmetom vynálezu použitie zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Rľ = R2 = R2' = R3 = H, X = C, m = n = 1 a R4 je buď 4-imidazolylová skupina alebo 5-metyl-4-imidazolylová skupina, na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu ochorení, pri ktorých je zahrnutý enzým poly(ADP-riboza)polymeráza alebo PARP, ako sú ochorenia uvedené skôr.
Nakoniec sa predložený vynález týka tiež farmaceutických kompozícií obsahujúcich zlúčeninu podľa predloženého vynálezu ako aktívnu látku. Tieto farmaceutické kompozície obsahujú účinné množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a tiež jednu alebo viac vhodných farmaceutických prísad. Tieto prísady sú vybrané podľa požadovanej farmaceutickej formy a spôsobu podávania.
Vo farmaceutických kompozíciách podľa predloženého vynálezu na orálne, sublinguálne, subkutánne, medzisvalové, vnútrožilové, topické, intratracheálne, intranazálne, transdermáine alebo rektálne podávanie sa aktívna zložka uvedeného všeobecného vzorca I alebo prípadne jej sol alebo hydrát, môže podávať v jednotkovej dávkovacej forme, zmiešaná s bežnými farmaceutickými prísadami, živočíchom a človeku, ktorý potrebuje takú profylaxiu alebo liečbu skôr uvedeného ochorenia alebo poruchy. Jednotkové dávkovacie formy, ktoré sú vhodné, zahŕňajú orálne formy, ako sú tablety, gélové kapsuly, prášky, granuly a orálne roztoky alebo suspenzie, sublinguálne, bukálne, intratracheálne a intranazálne dávkovacie formy, subkutánne, intramuskulárne alebo vnútrožilové dávkovacie formy a formy na rektálne podávanie. Na topické aplikácie sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu použiť vo forme krémov, mastí alebo lotiónov.
Denná podávaná dávka aktívnej zložky sa môže pohybovať od 0,1 až 1000 mg/kg pomocou orálneho, parenterálneho alebo rektálneho spôsobu podávania. Môžu sa však vyskytovať špeciálne prípady, pri ktorých je vhodná vyššia alebo nižšia dávka, pričom tieto dávky tiež tvoria súčasť podlá predloženého vynálezu. V obvyklej praxi dávku, ktorá bude vhodné pre konkrétneho pacienta, určí lekár podlá spôsobu podávania a hmotnosti a odozvy uvedeného pacienta.
Ak sa pripravujú pevné kompozície vo forme tabliet, hlavná aktívna zložka sa zmieša s farmaceutickou prísadou, ako je želá62 tína, škrob, laktóza, stearát horečnatý, mastenec, arabská guma a podobne. Tablety sa môžu potiahnuť sacharózou, derivátmi celulózy alebo inými materiálmi. Tablety sa môžu vyrábať rôznymi technikami, ako je priame tabletovanie, suchá granulácia, granulácia za vlhka alebo tavenie za horúca.
Prostriedok vo forme gólových kapsúl sa získa zmiešaním aktívnej zložky s riedidlom a naliatím získanej zmesi do mäkkej alebo tvrdej gélovej kapsuly.
Vodné suspenzie, izotonické soľné roztoky alebo sterilné a injikovateľné roztoky, ktoré obsahujú farmakologicky kompatibilné dispergačné činidlá a/alebo zmáčadlá, napríklad propylénglykol alebo butylénglykol, sa môžu použiť na parenterálne podávanie .
Podlá ďalšieho aspektu sa predložený vynález týka tiež spôsobu liečenia ochorení uvedených skôr, ktorý zahŕňa podávanie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.

Claims (10)

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I
R3
N X
Ách()>4 (i;
R1 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, nitroskupina alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
R2 a R2' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
X je atóm dusíka alebo atóm uhlíka, n sa rovná 1 alebo 2, m sa rovná 1 alebo 2, a, ak X je atóm dusíka:
R3 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca I obsahujúca kvartérnu amóniovú skupinu, alebo alternatívne nie je prítomné, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I obsahujúca sekundárny alebo terciárny amín,
R4 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, heterocykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinou -COOR, kde R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
- (CH?) p-heteroarylová skupina, kde p sa môže meniť od 0 do 4 a kde heteroarylová skupina je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí pyridylová skupina, aminopyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, imidazolylová skupina a tienylová skupina, kedy uvedená heteroarylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, heteroarylkarbonyiová skupina, kedy heteroarylová skupina je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí furylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina a imidazolylová skupina, fenylkarbonylová skupina, kedy fenylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, aikylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -(CH2)PCOOR, kde p sa môže meniť od 0 do 4 a kde R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylsulŕonylová skupina prípadne substituovaná na fenylovom jadre atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupinou alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alebo tiež
- (CH?) p-f enylová skupina, kde p sa môže meniť od 0 do 4 a kde fenylová skupina je prípadne substituovaná jednou až troma skupinami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí:
alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyfenylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina -NHCHO alebo skupina -NHCOR', kde R' je aikoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, táto alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka je prípadne substituovaná dimetylaminoskupinou, a ak X je atóm uhlíka:
R3 je atóm vodíka, skupina -NR5R6, skupina -N(R5)3+, skupina -NHCOR7, skupina -CONHR5, skupina -COR7, skupina -NHCONH2, hydroxylová skupina alebo skupina -ΟΗ2ΟΗ,
R4 je atóm vodíka,
- (CH2) p-fenylová skupina, kde p sa môže meniť od 0 do 4 a kde fenylová skupina je prípadne substituovaná jednou až troma skupinami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí: alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupina, aminoskupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
- (CH2) p-heteroarylová skupina, kde p sa môže meniť od 0 do 4 a kde heteroarylová skupina je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí imidazolylová skupina prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, pyridylová skupina, amincpyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina alebo pyrídazinylová skupina, alebo tiež skupina - (CH2) tNR7R8, kde t sa rovná 0 alebo 1, s podmienkou, že ak R4 je skupina -NR7R8, R3 je iná, ako skupiny -NR5R5, -NHCOR7, -NHCONH2 a -OH,
R5 a R° sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
R7 a R8 sú nezávisle od seba alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo spolu tvoria nasýtený päťčlenný až sedemčlenný kruh prípadne obsahujúci ďalší atóm dusíka, kedy tento kruh je prípadne substituovaný, na atóme uhlíka alebo atóme dusíka, vrátane atómu dusíka, ku ktorému sa viažu skupiny R7 a R8, pričom vzniká kvartérna amóniová skupina, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinou -COOR, kde R” je fenylová skupina alebo alkylfenylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, okrem dvoch zlúčenín, kde R1 - R2 = R2' = R3 = H, X = C, n = m = 1 a R4 je buď 4-imidazolylová skupina alebo 5-metyl-4-imidazolylová skupina, vo forme enantiomérov alebo diastereoizomérov alebo zmesí týchto rôznych foriem, vrátane racemických zmesí a tiež vo forme zásad alebo adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde
R1 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
R2 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
R2' je atóm vodíka,
X je atóm dusíka, n sa rovná 1 alebo 2, m sa rovná 1 alebo 2,
R3 je atóm vodíka, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca I obsahujúca kvartérnu amóniovú skupinu, alebo alternatívne nie je prítomné, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca I obsahujúca sekundárnu alebo terciárnu aminoskupinu,
R4 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo pyrazinylová skupina, prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, heteroarylkarbonylová skupina, kde heteroarylová skupina je vybraná z furylovej skupiny a pyridyiovej skupiny, fenylkarbonylová skupina, kde fenylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -(CH2)PCOOR, kde p sa môže meniť od 0 do 4, a kde R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylsulfonylová skupina, fenylová skupina substituovaná jednou až troma skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí: alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyfenylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylamínoskupína obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, -NHCHO skupina alebo skupina -NHCOR', kde R' je alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kedy táto alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka je prípadne substituovaná dimetylaminoskupinou,
- (CH2)p-fenylová skupina, kde p sa môže meniť od 0 do 4,
- (CH2)ρ-pyridylová skupina, kde p sa môže meniť od 0 do 4,
- (CH2)p-tienylová skupina, kde kde p sa môže meniť od 0 do 4, heterocykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinou -COOR, kde R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alebo alternatívne:
R1 je atóm vodíka,
R2 a R2' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
X je atóm uhlíka, n sa rovná 1 alebo 2, m sa rovná 1,
R3 je atóm vodíka, skupina -NR5R6, skupina -N(R5)3+, skupina -NHCOR7, skupina -CONHR5, skupina -NHCONH2, hydroxylová skupina alebo skupina -CH2OH,
R4 je atóm vodíka, benzylová skupina, fenylová skupina prípadne substituovaná jednou až troma skupinami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupina, aminoskupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, heteroarylová skupina vybraná z imidazolylovej skupiny, prípadne substituovanej alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo pyridylovej skupiny, skupina -NR7R8, s podmienkou, že ak R4 je skupina -NR7RS, R3 je iná, ako skupiny -NR5R5, -NHCOR7, -NHCONH2 a -OH,
R5 a R5 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
R7 a R8 sú nezávisle od seba alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo spolu tvoria nasýtený päťčlenný až sedemčlenný kruh prípadne obsahujúci ďalší atóm dusíka, kedy tento kruh je prípadne substituovaný na atóme uhlíka alebo na atóme dusíka, vrátane atómu dusíka, ku ktorému sa viažu skupiny R7 a R8, pričom vzniká kvartérna amóniová skupina, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinou -COOR”, kde R” je fenylová skupina alebo alkylfenylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, s výnimkou dvoch zlúčenín, kde R1 = R2 = R2, = R3 = H, X = C, n = m = 1 a R4 je buď 4-imidazolylová skupina alebo 5-metyl-4-imida70 zolylová skupina, vo forme enantiomérov alebo díastereoízomérov alebo zmesí týchto rôznych foriem, vrátane racemických zmesí a tiež vo forme zásad alebo adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde:
R1 je atóm vodíka, metylová skupina alebo metoxyskupina,
R2 je atóm vodíka alebo metylová skupina,
R2' je atóm vodíka,
X je atóm dusíka, n sa rovná 1 alebo 2, m sa rovná 1 alebo 2,
R3 je atóm vodíka, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca I obsahujúca kvartérnu amóniovú skupinu, alebo alternatívne nie je prítomné, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca I obsahujúca sekundárnu alebo terciárnu aminoskupinu,
R4 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 6 až 7 atómov uhlíka, oyridylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo pyrazinylová skupina, prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, heteroarylkarbonylová skupina, kde heteroarylová skupina je vybraná z furylovej skupiny a pyridylovej skupiny, fenylkarbonylová skupina, kde fenylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylkarbonylová skupina obsahujúca 3 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -(CH2)PCOOR, kde p sa rovná 0 alebo 1 a kde R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, fenylsulfonylová skupina, fenylová skupina substituovaná jednou až troma skupinami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí: metylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, alkoxyfenylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, dimetylaminoskupina, -NHCHO skupina alebo skupina -NHCOR', kde R' je alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kedy táto alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka je prípadne substituovaná dimetylaminoskupinou,
- (CH2)p-fenylová skupina, kde p sa rovná 1, 2, 3 alebo 4,
- (CH2) ρ-pyridylová skupina, kde kde p sa môže meniť od 0 do 3,
- (CH2) p-tienylová skupina, kde p sa rovná 2, heterocykloalkylová skupina obsahujúca 6 až 7 atómov uhlíka prípadne substituovaná metylovou skupinou alebo skupinou -COOR, kde R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo alternatívne:
R1 je atóm vodíka,
R‘ a Ri( sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo metylová skupina,
X je atóm uhlíka, n sa rovná 1 alebo 2, m sa rovná 1,
R3 je atóm vodíka, skupina -NR5R6, skupina -N(R5)3+, skupina -NHCOR7, skupina -CONHR5, skupina -NHCONH?, hydroxylová skupina alebo skupina -CH2OH,
R4 je atóm vodíka, benzylová skupina, fenylová skupina prípadne . substituovaná jednou až troma skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu a trifluórmetylová skupina, heteroarylová skupina vybraná z imidazolylovej skupiny, prípadne substituovanej metylovou skupinou, alebo pyridvlovej skupiny, skupina -NR7R8, s podmienkou, že ak R4 je skupina -NR7R8, R3 je iná, ako skupiny -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2 a -OH,
R5 a Rc sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
R7 a R8 sú nezávisle od seba alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo spolu tvoria nasýtený päťčlenný až sedemčlenný kruh prípadne obsahujúci ďalší atóm dusíka, kedy tento kruh je prípadne substituovaný na aróme uhlíka alebo na atóme dusíka, vrátane atómu dusíka, ku ktorému sa viažu skupiny R7 a R8, pričom vzniká kvartérna amóniová skupina, metylovou skupinou alebo skupinou -COOR, kde R je alkylfenylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, s výnimkou dvoch zlúčenín, kde R1 = R2 = R2' = R3 = H, X = C, n = m = 1 a R4 je buď 4-imidazolylová skupina alebo 5-metyl-4-imidazolylová skupina, vo forme enantiomérov alebo diastereoizomérov alebo zmesí týchto rôznych foriem, vrátane racemických zmesí a tiež vo forme zásad alebo adičných solí s farmaceutický prijatelnými kyselinami.
4. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa derivát všeobecného vzorca II:
(II) kde R1, R2, R2' a n sú rovnaké, ako sa definovalo v nároku 1 a A je odstupujúca skupina, reaguje v prítomnosti amínu všeobecného vzorca III:
R3
HN \cH2)m (III) kde X, R3, R-1 a m sú rovnaké, ako sa definovalo v nároku 1, v rozpúšťadle, ktorým môže byť alkohol, éter alebo uhľovodík, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, pričom reakcia sa môže uskutočňovať v prítomnosti zásady, v prítomnosti halogenidu alkalického kovu alebo v prítomnosti katalyzátora na báze paládia alebo na báze niklu.
5. Zlúčeniny všeobecného vzorca II, ktoré sú definované v nároku 4, ktoré sú využiteľné ako syntetické medziprodukty.
6. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až
3.
7. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 a tiež jednu alebo viac vhodných farmaceutických prísad.
8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie ochorení, pri ktorých je zahrnutý enzým poly(ADP-riboza)polymeráza.
9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie infarktu myokardu, srdcovej ischémie, srdcovej nedostatočnosti, aterosklerózy, restenózy po PTCA alebo bypasse, mozgovej ischémie a mozgového infarktu, spôsobeného ischémiou, šokom alebo tromboembolickou príhodou, neurodegeneratívnych ochorení, ako je Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba a Huntingtonova chorea, akútnej nedostatočnosti obličiek, najmä ischemického pôvodu alebo objavujúcej sa po transplantácii obličky, transplantácii srdca: liečba odmietnutia štepu a zrýchlenej aterosklerózy štepov, zápalových patológií, imunologických ochorení, reumatoidných ochorení, diabetu a pankreatitídy, septického šoku, syndrómu akútneho dýchacieho stresu, nádorov a metastáz, autoimúnnych ochorení, AIDS, hepatitídy, psoriázy, vaskulitídy, ulceratívnej kolitídy, mnohonásobnej sklerózy a myasténie.
10. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde
R1 = R2 R2' = R3 = H, X = C, m = n = 1 a R4 je buď 4-imidazolylová skupina alebo 5-metyl-4-imidazolylová skupina, na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu ochorení zahŕňajúcich enzým poly(ADP-riboza)polyméráza.
SK158-2003A 2000-08-08 2001-08-06 Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof SK1582003A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0010419A FR2812878B1 (fr) 2000-08-08 2000-08-08 Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR0014696A FR2816619B1 (fr) 2000-11-15 2000-11-15 Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2001/002556 WO2002012239A1 (fr) 2000-08-08 2001-08-06 Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1582003A3 true SK1582003A3 (en) 2003-08-05

Family

ID=26212570

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK158-2003A SK1582003A3 (en) 2000-08-08 2001-08-06 Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6794382B2 (sk)
EP (1) EP1309594B1 (sk)
JP (1) JP2004505975A (sk)
KR (1) KR20030020450A (sk)
CN (1) CN1446218A (sk)
AR (1) AR030121A1 (sk)
AT (1) ATE284886T1 (sk)
AU (1) AU2001282267A1 (sk)
BG (1) BG107460A (sk)
BR (1) BR0113046A (sk)
CA (1) CA2412368A1 (sk)
CZ (1) CZ294493B6 (sk)
DE (1) DE60107859T2 (sk)
EA (1) EA005950B1 (sk)
EE (1) EE200300048A (sk)
ES (1) ES2233671T3 (sk)
HK (1) HK1053118A1 (sk)
HR (1) HRP20030081A2 (sk)
HU (1) HUP0301514A2 (sk)
IL (1) IL153708A0 (sk)
IS (1) IS6661A (sk)
MX (1) MXPA03000753A (sk)
NO (1) NO20030596L (sk)
PL (1) PL365080A1 (sk)
PT (1) PT1309594E (sk)
SK (1) SK1582003A3 (sk)
WO (1) WO2002012239A1 (sk)
YU (1) YU7203A (sk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
US20040014744A1 (en) * 2002-04-05 2004-01-22 Fortuna Haviv Substituted pyridines having antiangiogenic activity
AU2003236686A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-22 Altana Pharma Ag 4,5-dihydro-imidazo(4,5,1-j) quinolin-6-ones as parp inhibitors
AU2003240742A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-22 Altana Pharma Ag 4,5-dihydro-imidazo (4,5,1-ij) quinolin-6-ones derivatives and their use as poly (adp-ribosyl) transferase (parp) inhibitors
WO2004108723A1 (en) * 2003-06-04 2004-12-16 Altana Pharma Ag 4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-ii]quinolin-6-ones as parp inhibitors
GB0317466D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Univ Sheffield Use
SG150548A1 (en) 2003-12-01 2009-03-30 Kudos Pharm Ltd Dna damage repair inhibitors for treatment of cancer
CN101083986A (zh) * 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 双环杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶(SCD)抑制剂的用途
CN101083982A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物
AU2005329423A1 (en) * 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
AR051095A1 (es) * 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso comoinhibidores de la estearoil-coa desaturasa
TW200626155A (en) * 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515478A (pt) * 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seu uso como mediadores de estearoil-coa-desaturase
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
WO2006034279A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CN101084207A (zh) * 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
WO2006074991A1 (en) * 2005-01-11 2006-07-20 Neurosearch A/S Novel 2-amino benzimidazole derivatives and their use as modulators of small-conductance calcium-activated potassium channels
BRPI0611187A2 (pt) * 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
WO2007018998A2 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 Astrazeneca Ab Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators
US20090239880A1 (en) * 2006-07-03 2009-09-24 Ulrik Svane Sorensen Combinations of monoamine reuptake inhibitors and potassium channel activators
GB0716532D0 (en) 2007-08-24 2007-10-03 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB201220157D0 (en) * 2012-11-08 2012-12-26 Selvita Sa Substitute tricyclic benzimidazoles as kinase inhibitors
CN103923088B (zh) * 2013-01-11 2016-09-07 上海汇伦生命科技有限公司 2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物和制备方法、其药用组合物及其在医药上的应用
SG10201707487VA (en) * 2013-03-15 2017-10-30 Incyte Corp Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
CN104230896A (zh) * 2013-06-17 2014-12-24 上海汇伦生命科技有限公司 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
SG11201608843TA (en) 2014-04-23 2016-11-29 Incyte Corp 1H-PYRROLO[2,3-c]PYRIDIN-7(6H)-ONES AND PYRAZOLO[3,4-c]PYRIDIN-7(6H)-ONES AS INHIBITORS OF BET PROTEINS
WO2016194806A1 (ja) * 2015-05-29 2016-12-08 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害作用を有する含窒素３環性誘導体
IL263824B2 (en) 2016-06-20 2023-10-01 Incyte Corp Crystals in solid form in the presence of an inhibitor
CN110661676B (zh) * 2018-06-29 2022-06-28 大唐移动通信设备有限公司 一种带宽部分的测量方法、配置方法、终端及网络设备
CN111349094B (zh) * 2020-04-23 2021-02-02 杭州师范大学 一种6H-咪唑[4,5,1-ij]并喹诺酮及其合成方法和应用
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2710915B1 (fr) * 1993-10-04 1995-11-24 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
FR2731708B1 (fr) * 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
HUP0200749A3 (en) 1998-11-27 2003-03-28 Basf Ag Substituted benzimidazoles and their use as parp inhibitors and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0301514A2 (hu) 2003-09-29
EP1309594A1 (fr) 2003-05-14
DE60107859T2 (de) 2005-12-22
YU7203A (sh) 2006-01-16
MXPA03000753A (es) 2003-10-15
DE60107859D1 (de) 2005-01-20
EA005950B1 (ru) 2005-08-25
NO20030596L (no) 2003-04-01
ATE284886T1 (de) 2005-01-15
EP1309594B1 (fr) 2004-12-15
WO2002012239A1 (fr) 2002-02-14
US6794382B2 (en) 2004-09-21
BG107460A (bg) 2003-09-30
JP2004505975A (ja) 2004-02-26
HK1053118A1 (en) 2003-10-10
BR0113046A (pt) 2003-07-01
HRP20030081A2 (en) 2005-02-28
EA200201259A1 (ru) 2003-06-26
CZ294493B6 (cs) 2005-01-12
IL153708A0 (en) 2003-07-06
ES2233671T3 (es) 2005-06-16
KR20030020450A (ko) 2003-03-08
US20030203893A1 (en) 2003-10-30
US20050032779A1 (en) 2005-02-10
AU2001282267A1 (en) 2002-02-18
NO20030596D0 (no) 2003-02-06
CA2412368A1 (fr) 2002-02-14
EE200300048A (et) 2004-12-15
PT1309594E (pt) 2005-04-29
IS6661A (is) 2002-12-19
CZ2003354A3 (cs) 2003-05-14
PL365080A1 (en) 2004-12-27
AR030121A1 (es) 2003-08-13
CN1446218A (zh) 2003-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK1582003A3 (en) Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof
KR0138529B1 (ko) 카르보스티릴 유도체
AU2018350989A1 (en) Amine-substituted heterocyclic compounds as EHMT2 inhibitors and derivatives thereof
CZ170693A3 (en) NOVEL 4,5-DIHYDRO-4-OXOPYRROLO(1,2-a)QUINOXALINES AND CORRESPONDING AZA-ANALOGS, AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF
HU201057B (en) Process for producing 6-phenyl-3-(piperazinyl-alkyl)-1h,3h-pyrimidin-2,4-dion derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FI64589C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-amino-2-piperidinokinazolinderivat
Toja et al. 1-Alkyl-1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehyde-O-alkyl-oximes: A new class of potent orally active muscarinic agonists related to arecoline
US5512590A (en) 5,6-dihydro-4h-imidazo 2&#39;,1&#39;:2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics
CS248020B2 (en) Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives
EP0551527B1 (en) Pyrroloazepine derivative
JPS6335573A (ja) 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬
RU2147303C1 (ru) Промежуточные продукты и способ получения солей нафтиридонкарбоновой кислоты
US6979683B2 (en) Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof
JP2860688B2 (ja) インドール誘導体
JPH06247942A (ja) ピペラジン誘導体
EP1200433B1 (en) C-6 RING-SUBSTITUTED PYRIDO[1,2-a]BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL IN TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
JP2597731B2 (ja) Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）―３―（４―ニトロフェニル）プロピルアミン及びその製造方法
US20110160201A1 (en) Compound with serotoninergic activity, process for preparing it and pharmaceutical composition comprising it
CS196323B2 (en) Method of producing novel derivatives of isoindoline
JPH03291226A (ja) 骨粗鬆症予防および治療剤
FR2812878A1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1994011356A1 (en) 2-alkoxytetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof