ES2233671T3 - Derivados de benzimidazol, su preparacion y aplicacion en terapeutica. - Google Patents

Derivados de benzimidazol, su preparacion y aplicacion en terapeutica.

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ES2233671T3
ES2233671T3 ES01960871T ES01960871T ES2233671T3 ES 2233671 T3 ES2233671 T3 ES 2233671T3 ES 01960871 T ES01960871 T ES 01960871T ES 01960871 T ES01960871 T ES 01960871T ES 2233671 T3 ES2233671 T3 ES 2233671T3
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imidazo
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Francis Barth
Daniel Bichon
Frank Bolkenius
Viviane Van Dorsselaer
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Sanofi Aventis France
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Abstract

Compuestos que responden a la fórmula (I) **(Fórmula)** en la que: R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C1-C4)alquilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro o un grupo (C1-C4)alcoxi, R2 y R2¿ representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo(C1-C4)alquilo X representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, n es igual a 1 o 2.

Description

Derivados de benzimidazol, su preparación y aplicación en terapéutica.
La presente invención tiene como objeto los derivados de benzimidazol y su preparación. La presente invención tiene como objeto los derivados de benzimidazol, su preparación y su aplicación en terapéutica.
La presente invención tiene como objeto los compuestos que responden a la fórmula (I):
1
en la que:
R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C1-C4) alquilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro o un grupo (C1-C4)alcoxi,
R2 y R2' representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo(C1-C4)alquilo,
X representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono,
n es igual a 1 o 2,
m es igual a 1 o 2.
y en el caso de que X represente un átomo de nitrógeno:
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C4) alquilo para que dé compuestos de fórmula (I) que comporten un amonio cuaternario o que aún no existe para que dé compuestos de fórmula (I) que impliquen una amina secundaria o terciaria.
R4 representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo (C1-C6)alquilo,
un grupo (C3-C7)cicloalquilo,
un grupo (C3-C7)heterocicloalquilo, eventualmente substituido por un grupo (C1-C4)alquilo o un grupo - COOR, donde R representa un grupo (C1-C6)alquilo,
un grupo -(CH_{2})_{p}-heteroarilo, donde p puede variar de 0 a 4 y donde el grupo heteroarilo se elige entre los grupos piridilo, aminopiridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo y tienilo, dicho grupo heteroarilo siendo eventualmente piridazinilo, imidazolilo y tienilo, dicho grupo heteroarilo siendo eventualmente substituido por un grupo (C1-C4)alquilo,
un grupo heteroarilocarbonilo, el grupo heteroarilo siendo elegido entre los grupos furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo e imidazolilo,
un grupo fenilcarbonilo, el grupo fenilo siendo eventualmente substituido por un átomo de halógeno, un grupo (C1-C6)alquilocarbonilo,
un grupo -(CH_{2})_{p}COOR donde p puede variar de 0 a 4 y donde R representa un grupo (C1-C6)alquilo,
un grupo fenilsulfonilo eventualmente substituido sobre el núcleo fenilo por un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo nitro o un grupo (C1-C4)alcoxi, o bien
un grupo -(CH_{2})_{p}-fenilo, donde p puede variar de 0 a 4 y donde el grupo fenilo es eventualmente substituido, en posición orto y/o meta y/o para, por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre:
un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo (C1-C4)alcoxi, un grupo (C1-C4)alcoxi-fenilo, un grupo (C1-C4) alquilamino, un grupo (C1-C4)dialquilamino, un grupo -NHCHO o un grupo -NHCOR', donde R' representa un grupo (C1-C4)alcoxi o un grupo (C1-C4)alquilo, dicho grupo alquilo pudiendo ser substituido por un grupo dimetilamino,
y en los casos donde X representa un átomo de carbono:
R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -NR5R6, un grupo -N(R5)_{3}+, un grupo -NHCOR7, un grupo -NHCOR5, un grupo -COR7, un grupo -NHCONH_{2}, un grupo -OH o un grupo -CH_{2}OH,
R4 representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo -(CH_{2})_{p}-fenilo, donde p puede variar de 0 a 4 y donde el grupo fenilo es eventualmente substituido por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre: un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo nitro, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo (C1-C4)alcoxi,
un grupo -(CH_{2})_{p}-heteroarilo, donde p puede variar de 0 a 4 y donde el grupo heteroarilo es elegido entre un grupo piridilo, un grupo aminopiridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo o un grupo piridazinilo,
o bien
un grupo -(CH_{2})_{t} NR7R8, donde t es igual a 0 o 1,
bajo reserva de que cuando R4 representa un grupo - NR7R8, R3 es diferente de los grupos -NR5R6, -NHCOR7, - NHCONH_{2}, y -OH.
R5 y R6 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C4)alquilo,
R7 y R8 representan independientemente el uno del otro un grupo (C1-C4)alquilo o (C1-C4)alcoxi, o forman conjuntamente un ciclo saturado, que comporta de 5 a 7 enlaces y comprende eventualmente un átomo de nitrógeno suplementario, para formar por ejemplo, un grupo piperidin-1-ilo, un grupo pirrolidin-1-ilo o un grupo piperacin-1-ilo, dicho ciclo pudiendo ser substituido, sobre un átomo de carbono o bien un átomo de nitrógeno, e incluido sobre el átomo de nitrógeno sobre el que están unidos los grupos R7 y R8 para formar un amonio cuaternario, por un grupo (C1-C4)alquilo o un grupo - COOR'', donde R'' representa un grupo fenilo o (C1-C4)alquilfenilo.
Los dos compuestos de fórmula (I) para los que R1 = R2 = R2' = R3 = H; x = C; n = m = 1 y R4 representa o bien un grupo imidazol-4-ilo, o bien un grupo 5-metil-imidazol-4-ilo son objeto de divulgación en la solicitud de patente EP 645 583, como compuestos n° 16 y 17 de la tabla, en tanto que ligandos de los receptores serotoninérgicos de los tipos 5-HT_{3} y 5-HT_{4}.
Los compuestos de fórmula (I) pueden comportar uno o más átomos de carbono asimétricos, y por tanto pueden existir bajo forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Dichos enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de la invención pueden existir en estado de base o de sal de adición a ácidos farmacéuticamente aceptables. Dichas sales de adición también forman parte de la invención.
En el contexto de la presente invención, se entiende por:
-
un grupo (Cq-Cr) alquilo, un grupo alifático saturado lineal o ramificado que comporta de q a r átomos de carbono, q y r siendo números enteros; se pueden citar principalmente los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-propilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, n-butilo, fenilo, etc;
-
un átomo de halógeno, un flúor, un cloro, un bromo o un yodo;
-
un grupo (C3-C7)cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico que comporta de 3 a 7 átomos de carbono; se pueden citar principalmente los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;
-
un grupo (C3-C7)heterocicloalquilo, un grupo alquilo cíclico que comporta de 3 a 7 átomos de carbono, así como uno o varios heteroátomos, por ejemplo, un átomo de nitrógeno; se pueden citar principalmente los grupos piperidilos;
-
un grupo (C1-C4)alcoxi-fenilo, un grupo de fórmula -O- (CH_{2})_{x}-fenilo, donde x puede variar de 1 a 4.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la presente invención, podemos citar los compuestos preferidos para los que:
R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C1-C4) alquilo, o un grupo (C1-C4)alcoxi,
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo(C1-C4) alquilo,
R2' representa un átomo de hidrógeno,
X representa un átomo de nitrógeno,
n es igual a 1 o 2,
m es igual a 1 o 2.
R3 representa un átomo de hidrógeno para que dé compuestos de fórmula (I) que comporten un amonio cuaternario o que aún no existe para que dé compuestos de fórmula (I) que impliquen una amina secundaria o terciaria,
R4 representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo (C1-C6)alquilo
un grupo (C3-C7)cicloalquilo
un grupo piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, eventualmente substituido por un grupo(C1-C4)alquilo un grupo heteroarilocarbonilo, el grupo heteroarilo siendo elegido entre un grupo furilo o un grupo piridilo,
un grupo fenilcarbonilo, el grupo fenilo pudiendo ser substituido eventualmente por un átomo de halógeno,
un grupo (C_{1}-C_{6}) alquilcarbonilo,
un grupo – (CH_{2})_{p}COOR, donde p puede variar de 0 a 4 y donde R representa un grupo(C1-C4)alquilo,
un grupo fenilsulfonilo,
un grupo fenilo substituido por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre: un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo (C1-C4)alcoxi, un grupo (C1-C4) alcoxi-fenilo, un grupo(C1-C4)dialquilamino, un grupo -NHCHO o un grupo -NHCOR', donde R' representa un grupo (C1-C4)alcoxi o un grupo (C1-C4)alquilo, dicho grupo (C1-C4)alquilo pudiendo ser substituido por un grupo dimetilamino,
un grupo -(CH_{2})_{p}-fenilo, donde p puede variar de 0 a 4,
un grupo -(CH_{2})_{p}-piridilo, donde p puede variar de 0 a 4,
un grupo -(CH_{2})_{p}-tienilo, donde p puede variar de 0 a 4,
un grupo(C3-C7)heterocicloalquilo eventualmente substituido por un grupo (C1-C4)alquilo o un grupo - COOR, donde R representa un grupo (C1-C6)alquilo,
o bien los compuestos preferidos para los que:
R1 representa un átomo de hidrógeno
R2 y R2' representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo(C1-C4)alquilo,
X representa un átomo de carbono,
n es igual a 1 o 2,
m es igual a 1 o 2,
R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -NR5R6, un grupo -N(R5)_{3}+, un grupo -NHCOR7, un grupo -NHCOR5, un grupo -NHCONH_{2}, un grupo -OH o un grupo -CH_{2}OH,
R4 representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo bencilo (es decir, un grupo - (CH_{2})_{p}-fenilo en el que p es igual a 1),
un grupo fenilo eventualmente substituido por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre: un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo nitro, un grupo amino, un átomo de halógeno,
un grupo trifluorometilo, un grupo (C1-C4)alcoxi,
un grupo piridilo,
un grupo -NR7R8,
bajo reserva de que cuando R4 representa un grupo - NR7R8, R3 es diferente de los grupos -NR5R6, -NHCOR7, - NHCONH2, y -OH.
R5 y R6 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C4)alquilo,
R7 y R8 representan independientemente el uno del otro un grupo (C1-C4)alquilo o (C1-C4)alcoxi, o forman conjuntamente un ciclo saturado, que comporta de 5 a 7 enlaces y comprende eventualmente un átomo de nitrógeno suplementario, dicho ciclo pudiendo ser substituido, sobre un átomo de carbono o bien un átomo de nitrógeno, e incluido sobre el átomo de nitrógeno sobre el que están unidos los grupos R7 y R8 para formar un amonio cuaternario, por un grupo (C1-C4)alquilo o un grupo - COOR'', donde R'' representa un grupo fenilo o (C1-C4)alquilfenilo.
Entre estos últimos compuestos preferidos, son preferibles especialmente los compuestos de fórmula (I) para los que:
R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi,
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R2' representan un átomo de hidrógeno,
X representa un átomo de nitrógeno,
n es igual a 1 o 2,
m es igual a 1 o 2,
R3 representa un átomo de hidrógeno para que dé compuestos de fórmula (I) que comporten un amonio cuaternario o que aún no existe para que dé compuestos de fórmula (I) que impliquen una amina secundaria o terciaria.
R4 representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo (C1-C4)alquilo
un grupo (C_{6}-C_{7}) cicloalquilo
un grupo piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, eventualmente substituido por un grupo(C1-C4)alquilo
un grupo heteroarilocarbonilo, el grupo heteroarilo siendo elegido entre un grupo furilo o un grupo piridilo,
un grupo fenilcarbonilo, el grupo fenilo pudiendo ser substituido eventualmente por un átomo de halógeno,
un grupo (C3-C5)alquilcarbonilo,
un grupo - (CH_{2})_{p}COOR, donde p es igual a 0 o 1 y
donde R representa un grupo(C1-C4)alquilo,
un grupo fenilsulfonilo,
un grupo fenilo substituido por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre: un grupo metilo, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo (C1-C4) alcoxi-fenilo, un grupo dimetilamino, un grupo -NHCHO o un grupo -NHCOR', donde R' representa un grupo (C1-C4)alcoxi o un grupo (C1-C4)alquilo, dicho grupo (C1-C4)alquilo pudiendo ser substituido por un grupo dimetilamino,
un grupo - (CH_{2})_{p}-fenilo, donde p es igual a 1, 2, 3 ó 4,
un grupo -(CH_{2})_{p}-piridilo, donde p puede variar de 1 a 3,
un grupo -(CH_{2})_{p}-tienilo, donde p es igual a 2,
un grupo(C_{6}-C_{7})heterocicloalquilo eventualmente substituido por un grupo metilo o un grupo -COOR, donde R representa un grupo (C1-C4)alquilo.
o bien son preferibles especialmente los compuestos de fórmula (I) para los que:
R1 representa un átomo de hidrógeno
R2 y R2' representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo(metilo,
X representa un átomo de carbono,
n es igual a 1 o 2,
m es igual a 1,
R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -NR5R6, un grupo -N (CH_{3})_{3}+, un grupo -NHCOR7, un grupo -NHCOR5, un grupo -NHCONH_{2}, un grupo -OH o un grupo -CH_{2}OH,
R4 representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo bencilo,
un grupo fenilo eventualmente substituido por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilo, un grupo piridilo,
un grupo -NR7R8,
bajo reserva de que cuando R4 representa un grupo - NR7R8, R3 es diferente de los grupos -NR5R6, -NHCOR7, - NHCONH2, y -OH,
R5 y R6 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C4)alquilo,
R7 y R8 representan independientemente el uno del otro un grupo (C1-C4)alquilo, o forman conjuntamente un ciclo saturado, que comporta de 5 a 7 enlaces y comprende eventualmente un átomo de nitrógeno suplementario, dicho ciclo pudiendo ser substituido, sobre un átomo de carbono o bien un átomo de nitrógeno suplementario, dicho ciclo pudiendo ser substituido, sobre un átomo de carbono o bien un átomo de nitrógeno, e incluido sobre el átomo de nitrógeno sobre el que están unidos los grupos R7 y R8 para formar un amonio cuaternario, por un grupo metilo o un grupo -COOR'', donde R'' representa un grupo(C1-C4)alquilfenilo.
De ahora en adelante, entenderemos como "grupo de partida" un grupo que puede ser fácilmente dividido de una molécula por ruptura de un enlace heterolítico, con partida de un par electrónico. Dicho grupo también puede ser fácilmente reemplazado por otro grupo por ejemplo durante una reacción de substitución. Tales grupos de partida pueden ser, por ejemplo, los halógenos, o un grupo hidroxi activado como un mesilo, tosilo, triflato, acetilo, etc. En "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3ª edición, Wiley Interscience, p. 310-315, se dan ejemplos de grupos de partida, así como indicaciones para su preparación.
Para preparar los compuestos de fórmula (I) de conformidad con la invención, se procede según el esquema de síntesis 1 que consta más abajo. Según este procedimiento, se hace reaccionar un derivado de fórmula (II), en la que R1, R2, R2' y n son según se los ha definido precedentemente y A representa un grupo de partida, de preferencia un halógeno, en presencia de una amina de fórmula (III), en la que X, R3, R4 y m son según se los ha definido precedentemente, en un solvente que puede ser un alcohol, como el alcohol isoamílico, un éter como el tetrahidrofurano o el TGME (trietilenoglicol monometil-éter) o bien un hidrocarburo como el tolueno, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del solvente, para obtener el compuesto de fórmula (I). La reacción se puede efectuar en presencia de una base como la 2,6-dimetil-lutidina o el terc-butilato de sodio, en presencia de halogenuros de metal alcalino como el fluoruro de potasio o en presencia de catalizadores a base de paladio o de níquel, como se describe por ejemplo en la solicitud de patente EP 646583 o en J. Med. Chem. (1986) 29, 1178-1183, Tetrahedron Letters (1987) 32, 5607-5610, Tetrahedron Letters (1999) 55, 12829-12842, y Tetrahedron Letters (1999) 40, 6875-6879.
Cuando el compuesto de fórmula (I) comporta una función amina primaria o secundaria libre, también se lo puede obtener por reacción de un derivado de fórmula (II) con una amina de fórmula (III) en la que dicha función amina está protegida por un grupo clásico de protección de amina como un terc-butilcarbamato (BOC). El compuesto de fórmula (I) con función de amina protegida así obtenido se trata a continuación según uno de los métodos conocidos para obtener el compuesto (I) de función amina libre deseado.
Esquema 1
2 
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Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir del esquema 2 a continuación, con arreglo a las condiciones operativas conocidas por el profesional del oficio, y en particular por reacción de un compuesto de fórmula (IV), en la que R1, R2, n y R2' son según se los ha definido anteriormente, con una agente de halogenación como el cloruro de fosforilo.
Esquema 2
3
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar según un procedimiento descrito en el esquema de síntesis 2 precedente. Según una variante del procedimiento, una diamina de fórmula (V), en la que R1, R2, R2' y n son según se los ha definido anteriormente, se condensa con un derivado del fosgeno como el carbonil diimidazol (CDI). Según otra variante, se alquila un derivado de fórmula (VI), en la que R1 es según se lo ha definido precedentemente, mediante un agente alquilante de fórmula (VIII, R = (C1-C4)alquilo), en la que R2 es según se lo ha definido anteriormente, para obtener los productos de fórmula (VII) donde n = 1 y R2' = H, o por un agente de fórmula (IX, R = (C1-C4)alquilo, e Y es un grupo de partida), en la que R2 y R2' son según se los ha definido precedentemente, para obtener los productos de fórmula (VII) donde n = 2. Los compuestos (VII) así obtenidos se transforman a continuación en ácidos carboxílicos (VII, R = H) o en derivados de ácidos tales como los cloruros de ácidos (VII, R = Cl) y después se los cicliza con arreglo a las condiciones operativas conocidas por el profesional del oficio, para obtener directamente los intermediarios de fórmula (II). Un enfoque similar a esta segunda variante se describe en la solicitud de patente JP 55111406 o en Tetrahedron Letters (1995) 36, 1387-1390.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (II), en los que R2 y R2' no representan átomos de hidrógeno, se pueden preparar a partir de los compuestos (II) correspondientes en los que R2' representa un átomo de hidrógeno por alquilación con un reactivo del tipo R2'Z en el que Z representa un grupo de partida, preferentemente el yodo. Esta reacción se puede efectuar en un solvente de tipo dimetilformamida, éter o tetrahidrofurano, en presencia de una base, según los métodos conocidos por el profesional del oficio.
Los compuestos de fórmulas (III), (V), (VI), (VII) y (IX) están disponibles en el mercado o se pueden preparar con arreglo a condiciones operativas conocidas por el profesional del oficio.
La presente invención también tiene por objeto los intermediarios de síntesis de fórmula (I) que son nuevos.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Los números de los compuestos ejemplificados remiten a los de la tabla que hay más adelante, que ilustra las estructuras químicas de algunos compuestos según la invención.
Ejemplo 1 Preparación de intermediarios de fórmula (II) 1.1. Preparación de 2-cloro-4,5-dihidro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona (A = Cl, R1 = H, R2 = R2' = H, n = 1)
Este compuesto se obtiene a partir del compuesto 4H-imidazol [4,5,1-ij]quinolin-2,6-(1H, 5H)diona (IV), descrito en la patente japonesa JP 55111405. En un balón de tres bocas de 250 ml, equipado por un reflujo, se hacen reaccionar al reflujo 10 g de compuesto (IV) con 38,6 ml de oxicloruro de fosfato y 6,3 g de cloruro de amonio, durante 1,5 horas. A continuación se enfría la mezcla reactiva y se la vierte sobre hielo, a la que se añade una solución de amoniaco al 20%, bajo agitación fuerte, hasta la obtención de un pH = 9. Se extrae la mezcla con 2 veces 250 ml de acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se obtienen 9,61 g de un sólido blanco que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. RMN ^{1}H (200 MHZ, \delta ppm) DMSO D6: 7, 8 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 4,5 (t, 2H), 3,0 (t, 2H).
1.2. Preparación de 1-cloro-8,9-dihidro-7H-2,9a-diaza-benzo[cd]azulen-6-ona (A = Cl, R1 = H, R2 = R2' = H, n = 2) 1.2.1. Éster etílico del ácido 3-(2-cloro-benzimidazol-1-il)butírico
Se introduce en un balón de tres bocas de 1 l con agitación magnética, ampolla de adición y refrigerante, bajo atmósfera de nitrógeno, hidruro de sodio al 60% en dispersión en aceite (2,86 g, 72 mmoles), se lava 2 veces con pentano, se le añade un poco de dimetilformamida y después una solución de 4-bromo-butirato de etilo (14,78 g, 72 mmoles) en dimetilformamida anhidro (200 ml). Después de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, se añade a la mezcla el 2-cloro-1H-benzimidazol (10,0 g, 65,5 mmoles) en solución en dimetilformamida anhidro (200 ml). Se calienta la mezcla reactiva a 65°C durante 8 horas y después se guarda a temperatura ambiente durante la noche. Después de evaporación de la dimetilformamida, se retoma el residuo con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Una cromatografía flash sobre gel de sílice (750 g) de bruto (22 g) con un gradiente de elución del 10 al 30% de acetato de etilo en éter de petróleo permite obtener el compuesto del título bajo forma de un aceite amarillo (16,58 g, 95%). RMN ^{1}H (300 MH_{z}, \delta ppm). CDCl_{3}: 1,25 (t, 3H), 2,15 (quint., 2H), 2,40 (t, 2H), 4,16 (cuad., 2H), 4,25 (t, 2H), 7,20-7,40 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H).
1.2.2. Ácido 3-(2-cloro-benzimidazol-1-il)butírico, sal de litio
Se introduce en un balón de una boca de 1 l con agitación magnética, éter dietílico (16,58 g, 62,2 mmoles) en solución en tetrahidrofurano (180 ml) y después se le añade una solución acuosa de hidróxido de litio (1,49 g, 24 mmoles, 100 ml de agua destilada). Se deja que reaccione durante la noche a temperatura ambiente, se evaporan el tetrahidrofurano y el agua y después se retoma el residuo en éter dietílico (2 l)y se agita durante 2 horas. Se filtra el precipitado blanco obtenido, se lo lava con éter etílico y después se seca con extremo cuidado al vacío con una bomba de paletas sobre pentóxido de fósforo para obtener el compuesto esperado en forma de cristales blancos (14 g, 92%). El compuesto se utiliza tal cual para la etapa siguiente. RMN ^{1}H (300 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D_{6} + 8 D_{2}O: 1,85 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 4,20 (t, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), LC-MS: MH+ = 239 (ácido).
1.2.3. 1-cloro-8,9-dihidro-7H-2,9a-diaza-benzo[cd]azulen-6-ona
En un balón de tres bocas de 2 l bajo atmósfera de argón, con agitación mecánica, refrigerante y ampolla de adición, se introduce sal de litio (11,95 g, 49,7 mmoles) y después se le añade 1,2-dicloroetano acabado de destilar sobre pentóxido de fósforo (1 l). Se añade rápidamente bajo agitación el cloruro de oxalilo (8,55 ml, 102 mmoles) y se calienta la mezcla reactiva durante 15 minutos hasta unos 40°C. Se añade al cloruro de ácido intermediario así obtenido el cloruro de aluminio (19,54 g, 154,5 mmoles) y se calienta la mezcla a reflujo durante 3 horas. Se la deja enfriar y después se la vierte sobre una mezcla hielo/agua y se extrae el 1,2-dicloroetano, se lava la fase orgánica con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se evapora el solvente. Una cromatografía flash del bruto (10,6 g) sobre gel de sílice (800 g) con elución mediante el 20% de acetato de etilo en diclorometano permite obtener el producto esperado en forma de cristales blancos (7,06 g, 65%). RMN ^{1}H (300 MH_{z}, \delta ppm). CDCl_{3}: 2,40 (quint., 2H), 3,15 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), LC-MS: MH+ = 221.
1.3. Preparación de 2-cloro-5-metil-4,5-dihidro-imidazo [4, 5, 1-ij]quinolin-6-ona (A = Cl, R1 = H, R2 = CH_{3}, R2' = H, n = 1) 1.3.1. Éster metílico del ácido 1-metil-3-[2-cloro-benzimidazol-1-il]propiónico
En un balón de tres bocas de 1 l bajo atmósfera de nitrógeno con agitación magnética, ampolla de adición y refrigerante, se introduce 2-cloro-1H-benzimidazol (15,25 g, 100 mmoles) en solución en cloroformo (100 ml). A continuación se añaden el Tritón B (47 ml, 110 inmoles) y el metacrilato de metilo (107 ml, 1 mol). Se mantiene la reacción a reflujo durante 2 horas, se deja enfriar y después se evapora el cloroformo. Se retoma el residuo con acetato de etilo, se lava la fase orgánica 3 veces con agua y 1 vez con una solución saturada de cloruro de sodio. Una cromatografía flash del bruto (16,0 g) sobre gel de sílice (1 kg) con un gradiente de elución del 30 al 70% de acetato de etilo en éter de petróleo permite obtener el producto esperado en forma de cristales blancos (10,1 g, 40%). RMN ^{1}H (300 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D_{6}: 1,15 (d, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,25 (dd, 1H), 4,50 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,50 (m, 2H).
1.3.2. Ácido 1-metil-3-[2-cloro-benzimidazol-1-il]propiónico, sal de litio
Se obtiene este compuesto por el mismo método descrito para la preparación del punto 1.2 tratando el éster metílico del ácido 1-metil-3-(2-cloro-benzimidazol-1-il) propiónico con hidróxido de litio. RMN ^{1}H (300 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6 +_{\varepsilon} D_{2}O: 1,35 (d, 3H), 2,60 (m, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,50 (d, 1H). LC-MS: MH+ = 239 (ácido).
1.3.3. 2-cloro-5-metil-4,5-dihidro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona
Se obtiene este compuesto a partir de la sal de litio por el mismo método descrito en el punto 1.2, tratándolo sucesivamente con cloruro de oxalilo, que permite preparar el cloruro de ácido intermediario, y con cloruro de aluminio. RMN ^{1}H (300 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 1,40 (d, 3H), 3,20 (m, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,65 (dd, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,85 (d, 1H). LC-MS: MH+ = 221.
1.4. Preparación de 2-cloro-4,5-dihidro-9-metil-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona (A = Cl, R1 = 9CH_{3}, R2 = R2' = H, n = 1) 1.4.1. 2-hidroxi-4-metil-benzimidazol
En un balón de dos bocas de 250 ml bajo atmósfera de argón con agitación magnética, se introducen sucesivamente 2,3-diaminotolueno (5 g, 41 mmoles), 1,1-carbonil-diimidazol (7,3 g, 45 mmoles) y 50 ml de DMF anhidro. Después de calentar la mezcla a 90-95°C durante 4 h, se destila el solvente al vacío y se retoma el residuo obtenido con agua (250 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 250 ml). Se recupera el insoluble formado durante la extracción (4,8 g) y se vuelven a lavar las fases orgánicas reunidas con una solución saturada de NaCl, se secan sobre MgSO_{4}, se las filtra y se las concentra, lo que permite recuperar 1,2 g de producto esperado suplementario (6 g, cuantitativo). RMN ^{1}H (300 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,27 (s, 3H), 6,72 (m, 2H), 5,82 (m, 1H).
1.4.2. 2-cloro-4-metil-benzimidazol
En un balón de dos bocas de 250 ml bajo atmósfera de argón con agitación magnética, se introducen 2-hidroxi-4-metil-benzimidazol (5,92 g, 40 mmoles) y 40 ml de cloruro de fosfonilo. Se calienta la mezcla a reflujo durante 20 h y se evapora al vacío el cloruro de fosforilo. Se retoma el sólido obtenido en agua (250 ml), se neutraliza hasta pH = 8 con amoníaco al 28% y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 250 ml). Después del tratamiento usual, se obtiene el producto del título con un rendimiento del 93% (6,23 g). RMN ^{1}H (300 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,47 (s, 3H), 7,01 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,32 (d, 1H).
1.4.3. Éster metílico del ácido 1-metil-3-(2-cloro-4-metil)-benzimidazol-1-il)propiónico
El compuesto del título se prepara según el modo operativo descrito en el ejemplo 1.3.1 (7,85 g, 94%). RMN ^{1}H (300 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,48 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 3,56 (s, 3H), 4,49 (t, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,44 (d, 1H).
1.4.4. Ácido 1-metil-3-(2-cloro-4-metil-benzimidazol-1-il)propiónico, sal de litio
El compuesto del título se prepara según el modo operativo descrito en el ejemplo 1.3.2 (6,94 g, 94%). RMN ^{1}H (300 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,3 (dd, 2H), 2,48 (s, 3H), 4,32 (dd, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,41 (d, 1H (ácido).
1.4.5. 2-cloro-4,5-dihidro-9-metil-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona
El compuesto del título se prepara según el modo operativo descrito en el ejemplo 1.3.3 (4,72 g, 75%). RMN ^{1}H (300 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,58 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 4,53 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,52 (d, 1H).
Ejemplo 2 1-(6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)-4-piperidinopiperidina
(R1 = R2 = R2' = R3 = H, R4 = piperidin-1-il, X = C, n = m = 1) (compuesto n° 45).
Se hacen reaccionar 400 mg de derivado clorado de fórmula (II) descrito en el punto 1.1, 5 ml de dimetilformamida, 70 mg de fluoruro de potasio, 0,2 ml de 2,5 de lutidina y 500 mg de 4-piperidinopiperidina, durante 2 horas a 140°C. Después de la evaporación del solvente, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano + 8% metanol). Se obtienen 375 mg de producto en forma de un sólido blancuzco. RMN ^{1}H (200 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 1,2-2,2 (m, 12H), 3,0 (m, 3H), 3,2-3,4 (m, 4H), 4,2 (d, 1H), 4,65 (t, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (d, 1H).
Ejemplo 3 Cloruro de 1-metil-1-(1-(6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)-4-piperidinil]-piperidinio
(R1 = R2 = R2' = R3 = H, R4 = N-metil-piperidin-1-il, X = C, n = 1, m = 1) (compuesto n° 48).
3.1: 4-(N-piperidino) Boc piperidina
En un balón de tres bocas bajo nitrógeno, se mezclan 3,98 g de 4-oxo-N Boc piperidina, 1,7 g de piperidina, 7,1 g de Ti (IV) isopropóxido, y se deja en agitación durante una hora a temperatura ambiente. A continuación se añaden 20 ml de etanol absoluto y 850 mg de NaBH_{3}CN. Se deja que reaccione durante 17 horas a temperatura ambiente y se añaden 5 ml de agua, se deja en agitación 5 minutos y se filtra sobre papel Whatman. Se evapora la solución rosa, se retoma en 100 ml de acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo obtenido se cromatografía sobre 100 g de sílice y si diluye con acetona. Se obtienen 2,2 g de aceite que cristaliza y cuyo espectro RMN corresponde a la estructura esperada y se utiliza tal cual para la etapa siguiente.
3.2: Cloruro de N-Boc-4-(N-metil-piperidinio)piperidina
El compuesto obtenido en la etapa anterior (2,2 g) se pone en agitación con 5 ml de CH_{3}l durante 17 horas, fuera del alcance de la luz, y después se evapora. Se obtienen 3,10 g de cristales blancos, que se utilizan tal cual en la etapa siguiente.
3.3: Cloruro de 4-(N-metil-piperidinio)piperidina
Los cristales obtenidos en la etapa anterior se ponen en suspensión en 20 ml de diclorometano al que se añaden 5 ml de una solución saturada de ácido clorhídrico en éter. El precipitado gomoso obtenido se vuelve a disolver en 20 ml de metanol, se evapora al seco y se retoma en 5 ml de metanol. Se enfría a 0°C y se añaden 1,35 ml de metanolato de sodio (al 30% en metanol), se deja en agitación 15 minutos, se filtra y se evapora con la bomba de vacío. La amina obtenida se utiliza tal cual para el acoplamiento siguiente.
3.4: Cloruro de 1-metil-1-[1-(6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)-4-piperidinil]-piperidinio
En un balón de tres bocas, bajo argón, se añaden 400 mg de 2-cloro-4,5-dihidro-6H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona a 5 ml de dimetilformamida, 70 mg de fluoruro de potasio, 0,2 ml de 2,6 lutidina, 1,6 g de cloruro de 4-(N-metil-piperidinio)piperidina, y se deja en agitación 5 horas a 140°C. Se evapora con la bomba de vacío y se cromatografía el residuo obtenido con 70 g de sílice H (Merck) (eluyendo el diclorometano con el 10% de metanol y el 0,5% de trietilamina). Se obtienen 50 mg del producto puro cuyo espectro RMN corresponde a la estructura buscada.
Ejemplo 4 2-[4-(4-dimetilaminofenil)piperacin-1-il]4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolin-6-ona
(R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, R4 = para-dimetilaminofenilo, X = N, n = m = 1) (compuesto n° 58).
4.1: 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-dimetilaminofenil) piperacina
Se introducen sucesivamente en un balón bajo atmósfera de nitrógeno, con refrigerante y agitación magnética, 1-bromo-4-N,N-dimetilanilina (0,85 g, 4,25 mmoles), acetato de paladio (0,039 g, 0,17 mmoles), 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP) (0,17 g, 0,25 mmoles) y KOtBu (0,67 g, 6,95 mmoles). Se purga el balón 3 veces con nitrógeno, se introduce tolueno (25 ml) y N-terc-butoxicarbonilpiperacina (0,95 mmoles) y se calienta la mezcla reactiva bajo reflujo durante 20 horas. Después de volver a la temperatura ambiente, se añade acetato de etilo y se lava la fase orgánica 2 veces con agua. Después de secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio, de filtrado y de concentración, se obtiene un residuo (1,38 g) que se cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/acetato de etilo: 9/1 a 1/1). El compuesto del título se obtiene con un rendimiento del 50% (0,57 g). RMN ^{1}H (300 MH_{z}, \delta ppm). DCD13: 1,47 (s, 9H), 2,99 (m, 4H), 3,57 (m, 4H), 6,72 (d, 2H), 6,89 (d, 2H).
4.2: N-1-(4-dimetilaminofenil)piperacina
Se disuelve el producto descrito en el ejemplo 1.1 (0,67 g, 2,2 moles) en ácido trifluoroacético (ácido trifluoroacético, 20 ml) y se guarda en agitación magnética durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Una vez evaporado el ácido trifluoroacético se retoma el residuo mediante una solución saturada de carbonato de sodio y la fase acuosa se extrae 2 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se neutralizan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. Después de cromatografía del residuo sobre gel de sílice (diclorometano/metanol/NH4OH: 9575/01), se obtiene el producto del título con un rendimiento del 69% (0,31 g, R: 0,1).
4.3: 2-[4-(4-dimetilaminofenil)piperacin-1-il]4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolin-6-ona
Se introducen sucesivamente en un balón con refrigerante y agitación magnética, el intermediario descrito en el punto 1.1 (0,2 g, 0,969 mmoles), 1 ml de trietilenoglicol monometil éter (T3ME), lutidina (0,125 ml, 1,07 mmoles), fluoruro de cesio (0,148 g, 0,969 mmoles) y una solución del derivado del ejemplo 1.2 (0,219 g, 1,07 mmoles) en TGME (1 ml). Se calienta la mezcla reactiva a 140°C durante 1,5 horas, se deja enfriar, se añade agua y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas 2 veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se cromatografía el residuo (0,38 g) sobre gel de sílice (acetato de etilo) y se retoma el aceite obtenido (0,246 g) en un poco de diclorometano y se cristaliza mediante adición de éter. Se filtra el sólido blanco que corresponde al compuesto esperado (0,208 g, 57%). LC-MS: MH+ = 376, RMN ^{1}H (360 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,79 (s, 6H), 3,0 (t, 2H), 3,14 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 4,47 (t, 2H), 6,71 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).
Ejemplo 5 2-[4-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)piperacin-1-il]-4,5-dihidro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona
(R1 = R2 = R2' = H, R3 = X = N, R4 = 4-terc-butiloxicarbonilaminofenilo, n = m = 1) (compuesto n° 57)
5.1: 1-[2-(trimetilsilil)etilcarbonil]-4-(4-nitrofenil)piperacina
Se mantiene en agitación magnética bajo reflujo durante 3 horas y después a temperatura ambiente durante 20 horas, una solución de 1-(4-nitrofenil)piperacina (10 g, 48,31 mmoles) y de 2-(trimetilsilil)etil-p-nitrofenilcarbonato (14,4 g, 50,73 mmoles) en tetrahidrofurano (220 ml). Se concentra la mezcla reactiva, se retoma con diclorometano y se lava 4 veces la fase orgánica con sosa 1N y 2 veces con agua. A continuación, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra; el residuo aceitoso obtenido se utiliza tal cual en la etapa siguiente (12 g, rendimiento 71%), RMN ^{1}H (300 MH_{z}, \delta ppm). CDCl3: 0,04 (s, 9H), 1,02 (m, 2H), 3,43 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 4,22 (m, 2H), 6,82 (d, 2H), 8,13 (d, 2H).
5.2: 1-[2-(trimetilsilil)etilcarbonil]-4-(4-amirofenil)piperacina
Se mantiene bajo atmósfera de hidrógeno, a presión ambiente, durante 18 horas y bajo fuerte agitación magnética, una mezcla del derivado nitrado descrito precedentemente (12 g, 34,2 mmoles) y de 4 a 5 espátulas de níquel de Raney en 300 ml de etanol. Después de filtración y concentración, el residuo obtenido se utiliza tal cual en la etapa siguiente; el producto esperado, presente en un 50% aproximadamente a partir de la RMN y la LC-MS, es difícil de purificar. RMN ^{1}H (300 MH_{z}, \delta ppm). CDCl3: 0,04 (s, 9H), 1,03 (m, 2H), 2,96 (m, 4H), 3,59 {m, 4H), 4,18 (m, 2H), protones aromáticos no atribuibles, debidos a la presencia de las impurezas.
5.3: 1-[2-(trimetilsilil)etilcarbonil]-4-(4-terc-butoxicarbonil-aminofenil)piperacina
Dentro de un balón con refrigerante, se añaden sucesivamente el bruto reactivo de la etapa precedente (evaluado en 31 mmoles) y di-terc-butil dicarbonato (7,6 g, 34,1 mmoles) dentro de tetrahidrofurano (50 ml) y se calienta bajo reflujo durante 44 horas. Se evapora el tetrahidrofurano, se retoma el residuo en una mezcla agua/acetato de etilo y se lava 2 veces la fase orgánica con agua. La fase orgánica se concentra, se seca sobre sulfato de sodio concentrado y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo: 1/1). El producto obtenido, impuro, se utiliza tal cual en la etapa siguiente. LC-MS: MH+ = 422.
5.4: 1-(4-terc-butoxicarbonil-aminofenil)piperacina
Se introducen sucesivamente en un balón con refrigerante y con agitación magnética, el intermediario descrito en el punto precedente (3 g, considerado a 7,12 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonio (3,37 g, 10,68 mmoles) en tetrahidrofurano (60 ml). Se calienta a reflujo durante 2 horas, se concentra la mezcla reactiva y se retoma con agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica 2 veces con agua, después con una solución saturada de cloruro de sodio, se la seca sobre sulfato de sodio y se la concentra. Se obtiene el compuesto del título (0,99 g, 50% sobre 3 etapas) después de cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol/NH_{4}OH: 90/10/01). RMN ^{1}H (300 MH_{z}, \delta ppm). CDCl3: 1,50 (s, 9H), 3,04 (m, 8H), 6,60 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,23 (d, 2H).
5.5: 2-[4-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)piperacin-1-il]-4,5-dihidro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona
Se introducen sucesivamente en un balón con refrigerante y con agitación magnética, el intermediario clorado descrito en el punto 1.1. (0,7 g, 3,39 mmoles), TGME/7 ml), lutidina (0,43 ml, 3,73 mmoles), fluoruro de cesio (0,514 g, 3,39 mmoles) y 1-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)piperacina (1,03 g, 3,73 mmoles). Se calienta la mezcla reactiva a 140°C durante 2 horas, se deja enfriar, se le añade agua y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas 2 veces con agua, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. Una cromatografía del residuo sobre gel de sílice (gradiente de diclorometano/acetato de etilo: 75/25 a 1/1) produce el compuesto esperado, que a continuación se cristaliza en una mezcla diclorometano/éter para que dé un sólido blanco (1,1 g, 73%). LC-MS: MH_{4} = 448. RMN ^{1}H (500 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 1,45 (s, 9H), 3,00 (t, 2H), 3,22 (m, 4H), 4,47 (t, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,61 (d, 1H).
Ejemplo 6 2-[4-(4-aminofenil)piperacin-1-il]-4,5-dihidro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona, diclorhidrato
(R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, R4 = para-aminofenilo, X = N, n = m = 1) (compuesto n° 50).
Se añade una solución de gas de ácido clorhídrico en etanol al compuesto del ejemplo 5 (0,22 g, 0,497 mmoles) y se guarda la mezcla reactiva en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentra y el compuesto esperado es obtenido después de trituración en éter en forma de sólido blanco (0,155 g, 80%). RMN ^{1}H (500 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 3,05 (t, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,84 (m, 4H), 4,65 (t, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 10,06 (pico ancho, 2H).
Ejemplo 7 2-[4-(4-amidofenil)piperacin-1-il]-4,5-dihidro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona
(R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, R4 = para-acetamidofenilo, X = N, n = m = 1) (compuesto n° 60).
Se añaden el compuesto del ejemplo 6 (0,20 g, 0,48 mmoles) y trietilamina (80 \muL, 0,572 mmoles) a la solución de ácido acético \muL, (27 0,458 mmoles) y de carbonildiimidazol (0,152 g, 0,936 mmoles) en DMF (4 ml). Se guarda la mezcla reactiva en agitación magnética a 70°C durante 20 horas. Después de la evaporación de la DMF al vacío, se retoma el residuo con agua, se lo tritura y se filtra el sólido obtenido. El lavado del sólido con un mínimo de diclorometano y después con éter produce el compuesto esperado (0,12 g, 64%). RMN ^{1}H (500 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 1,99 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 4,48 (t, 2H), 8,94 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 9,70 (s, 1H).
Ejemplo 8 2-(4-n-propil-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona, di-clorhidrato
(R1 = R2 = R2' = R4 = H, X = N, R3 = n-propilo, n = m = 1) (compuesto n° 26).
Se introducen sucesivamente en un balón con refrigerante y con agitación magnética, el intermediario de fórmula (II) del punto 1.1 (0,2 g, 0,969 mmoles), 1 mL de trietilenoglicol monometil éter (TGME), lutidina (0,37 mL, 3,30 mmoles), fluoruro de cesio (0,148 g, 0,969 mmoles) y una solución de N-propil-piperacina, 2HBr (0,296 g, 1,18 mmoles) en TGME (1 mL). Se calienta la mezcla reactiva a 140°C durante 2 horas y 15 minutos, se deja que se enfríe, se le añade una solución saturada de carbonato de sodio y de cloruro de sodio sólido, y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas 2 veces con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se cromatografía el residuo obtenido sobre gel de sílice (diclorometano/metanol/NH_{4}OH; 95/5/0,5) y se sintetiza la sal de di-clorhidrato del aceite obtenido (0,203 g) disolviéndola con un poco de diclorometano y añadiéndole una solución saturada de gas de ácido clorhídrico en éter anhidro. Se filtra el sólido blanco que corresponde al compuesto esperado (0,23 g). LC-MS: MH+ = 299. RMN ^{1}H (360 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 0,94 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 3,62 (3, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 11,66 (s, 1H).
Ejemplo 9 2-(4-terc-butiloxicarbonil-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona, diclorhidrato
(R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, X = N, R4 = terc-butiloxicarbonilo, n = m = 1) (compuesto n° 12).
Se introducen sucesivamente en un balón con refrigerante y con agitación magnética, el intermediario descrito en el punto 1.1 (0,25 g, 1,2 inmoles), TGME (1,5 mL), lutidina (0,155 mL, 1,33 mmoles), fluoruro de cesio (0,184 g, 1,21 mmoles) y una solución de terc-butil-1-piperacina carboxilato (0,237 g, 1,28 mmoles) en TGME (1,5 mL). Se calienta la mezcla reactiva a 120°C durante 8 horas, se deja enfriar, se le añade agua y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas 2 veces con agua, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. Se cromatografía el residuo obtenido sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo: 1/1) para obtener el compuesto esperado en forma de sólido blanco (0,315 g, 73%). LC-MS: MH+ = 357. RMN ^{1}H (500 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 1,51 (s, 9H), 3,07 (t, 2H), 3,46 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 4,52 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,68 (d, 1H).
Ejemplo 10 2-(piperacin-1-il)-4,5-dihidro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona, di-clorohidrato
(R1 = R2 = R2' = R3 = R4 = H, X = N, n = m = 1) (compuesto n° 13).
Se añade una solución saturada de gas de ácido clorhídrico en éter anhidro al compuesto del ejemplo 9 (0,1 g, 0,28 mmoles) previamente disuelto en un mínimo de metanol y se guarda en agitación magnética a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra y cristaliza el residuo en una mezcla metanol/diclorometano. Se obtiene el compuesto esperado en la forma de un sólido blanco (0,07 g). LC-MS: MH+ = 257. RMN ^{1}H (500 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 3,12 (t, 2H), 3,95 (m, 4H), 3,94 (m, 4H), 4,66 (t, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 9,63 (s, 2H).
Ejemplo 11 2-(4-acetil-piperacin-1-il)-4,5-dihidro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona, di-clorohidrato
(R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, R4 = COCH_{3}, X = N, n = m = 1) (compuesto n° 15).
Se añade el compuesto del ejemplo 10 (0,085 g, 0,26 mmoles) y trietilamina (75 \muL, 0,53 mmoles) a la solución de ácido acético\muL, (200,349 mmoles), de hidroxibenzotriazol (0,055 g, 0,349 mmoles) y de diisopropil azodicarboxilato (55 \muL, 0,349 mmoles) en diclorometano (5 mL). Se guarda la mezcla reactiva bajo agitación magnética a temperatura ambiente durante la noche y se la diluye con acetato de etilo y una solución de ácido clorhídrico 1N. La obtención del producto bruto se hace por extracción ácido-básica y lavados acuosos usuales seguidos de secado de las fases orgánicas sobre sulfato de sodio y evaporación. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/etanol; 95/5) produce el compuesto esperado (0,04 g). LC-MS; MH+ = 299. RMN ^{1}H (500 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,13 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 4,54 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,68 (d, 1H).
Ejemplo 12 2-[4-(4-piridil-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona, di-clorohidrato
(R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, R4 = 4-piridilo, X = N, n = m = 1) (compuesto n° 23).
Se introducen sucesivamente en un balón con refrigerante y con agitación magnética, el intermediario descrito en el punto 1.1 (0,2 g, 0,969 mmoles), TGME (1 mL), lutidina (125 \muL, 0,969 mmoles), fluoruro de cesio (0,148 g, 0,969 mmoles) y una solución de 1-(4-piridil)piperacina (0,238 g, 1,02 mmoles) en TGME (1 mL). Se calienta la mezcla reactiva a 140°C durante 1 hora y 50 minutos, se la deja enfriar, se le añade una solución saturada de carbonato de sodio y de cloruro de sodio sólido y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas 2 veces con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se cromatografía el residuo obtenido sobre gel de sílice (diclorometano/metanol/NH_{4}OH: 95/5/0,5) para obtener el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (0,071 g). LC-MS: MH = 334. RMN ^{1}H (360 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 3,01 (t, 2H), 3,58 (m, 8H), 4,51 (t, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,18 (t, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,20 (d, 2H).
Ejemplo 13 2-(4-bencil-piperidin-1-il]-4,5-dihidro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona, di-clorohidrato
(R1 = R2 = R2' = R3 = H, R4 = bencilo, X = C, n = m = 1) (compuesto n° 1).
Se introducen sucesivamente en un balón con refrigerante y con agitación magnética, bajo atmósfera de nitrógeno, el intermediario descrito en el punto 1.1 (0,206 g, 1 mmoles) en solución en tolueno anhidro (8 mL), terc-butilato de potasio (0,157 mg, 1,4 mmoles), 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo (0,04 g, 0,06 mmoles), acetato de paladio (II) (0,009 g, 0,04 mmoles) y una solución de N-bencilpiperacina (0,21 g, 1,2 mmoles) en tolueno (2 mL). Se calienta la mezcla reactiva a 85°C durante la noche, se deja enfriar, se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente con agua (3 veces) y con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se cromatografía el residuo (0,24 g, diclorometano/acetato de etilo: 8/2) para obtener el producto esperado (0,075 g). LC-MS: MH+ = 346. RMN ^{1}H (360 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 1,37 (m, 1H), 1,67 (d ancho, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,58 (d, 1H), 2,84-3,00 (t, 2H y m, 1H), 3,81 (d ancho, 1H), 4,40 (t, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,26-7,37 (m, 1H y d, 1H), 7,5 (d, 1H).
Ejemplo 14 1-(6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij] quinolin-2-il)-4-fenil-4-piperidinacarboxamida
(R1 = R2 = R2' = H, R3 = CONH_{2}, R4 = fenilo, X = C, n = m = 1) (compuesto n° 43).
14.1: Compuesto de fórmula (III): 4-fenilpiperidina-4-carboxamida
El compuesto se obtiene según la síntesis descrita en la literatura; Bioorg. Med. Chem. Lett. 7 (19), 1997, 2531- 2536.
14.2: 1-(6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)-4-fenil-4-piperidinacarboxamida
En un balón de tres bocas de 50 ml, bajo nitrógeno, se introducen 300 mg del compuesto (II) descrito en el punto 1.1, 5 ml de dimetilformamida, 70 mg de fluoruro de potasio, 0,2 ml de 2,6 lutidina, y 510 mg de compuesto (IV), descrito más arriba. Se agita la mezcla durante 4 horas a 140°C y a continuación se evapora mediante alto vacío. El residuo obtenido se cromatografía sobre gel de sílice (70-200 micrones) con una mezcla del 2% de metanol en diclorometano. A continuación, el producto obtenido se recristaliza con un mínimo de acetona en caliente. Se obtienen 270 mg de cristales blancos. Las señales del espectro RMN corresponden al producto esperado: RMN ^{1}H (200 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,0 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,2-3,8 (m, 4H), 4,45 (t, 2H), 7,0-7,5 (m, 10H).
Ejemplo 15 1-(6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij] quinolin-2-il)-4-fenil-4-aminopiperidina, diclorohidrato
(R1 = R2 = R2' = H, R3 = NH_{2}, R4 = fenilo, X = C, n = m = 1) (compuesto n° 46).
Se añaden 4 ml de solución acuosa de ácido clorhídrico concentrado al compuesto 42 de la tabla (0,53 g, 1,21 mmoles), fabricado según los métodos descritos más arriba, previamente disuelto en 5 ml de metanol, y se guarda en agitación magnética a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentra al vacío y se retoma el residuo en etanol absoluto y después se vuelve a evaporar al seco. El compuesto esperado se obtiene bajo forma de un sólido blanco (0,45 g). RMN ^{1}H (200 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,4-2,8 (m, 4H), 3,1 (t, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,8 (t, 2H), 7,4-7,8 (m, 8H), 9,0 (s, 2H).
Ejemplo 16 2-[4-(4-hidroxifenil)-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona
(R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-hidroxifenilo, n = m = 1) (compuesto n° 71).
16.1: 2-cloro-4,5-dihidro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona, etileno cetal
Se introducen sucesivamente, en un balón con refrigerante y con agitación magnética, una solución del intermediario descrito en el punto 1.1 (0,6 g, 2,9 mmoles) en 1,2-dicloroetano (10 mL), etileno glicol (0,216 g, 3,49 mmoles), ácido p-tolueno sulfónico (0,01 g) y trimetilortoformato (0,327 g, 3,49 mmoles), y se completa con 13 mL de 1,2-dicloroetano. Se calienta bajo reflujo durante 24 horas, se le añaden las mismas cantidades de reactivos (etileno glicol, ácido p-tolueno sulfónico, trimetilortoformato) y se calienta durante 18 horas más. Después de la evaporación del solvente, se retoma con acetato de etilo, se lava con una solución diluida de carbonato de sodio y después con agua, se seca la fase orgánica y se saca en seco. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (gradiente diclorometano puro a diclorometano/acetato de etilo: 95/4) a fin de obtener el compuesto del título (0,54 g, 74%). MH+ = 251.
16.2: Preparación del 2-[4-(benciloxifenil)-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona, etileno cetal
Se introducen sucesivamente en un balón con refrigerante y con agitación magnética, el intermediario descrito en el punto 16.1 (0,54 g, 2,16 mmoles), TGME (3 mL), lutidina (277 \muL, 2,38 mmoles), fluoruro de cesio (0,328 g, 2,15 mmoles) y 1-(4-benciloxifenil)piperacina (0,725 g, 2,38 mmoles). Se calienta la mezcla reactiva a 100°C durante 3 horas, se le añade lutidina (300 \muL, 2,57 mmoles) y se calienta a 120°C durante 8 horas. Se deja que se enfríe, se le añade agua y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas 2 veces con agua, se las seca sobre sulfato de sodio, se las filtra y se las concentra. Se purifica el residuo obtenido mediante 2 cromatografías sobre gel de sílice (gradiente de diclorometano/acetato de etilo: 90/10 a diclorometano/acetato de etilo: 40/50, y después gradiente de acetato de etilo a acetato de etilo/metanol: 95/5) para obtener el compuesto esperado contaminado por un 50% aproximadamente de cetona procedente de la hidrólisis de la función cetal (0,365 g). LC-MS: MH+ = 483. MH+ = 439.
16.3: Preparación del 2-[4-(hidroxifenil)-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona, etileno cetal
Se introduce en un balón la mezcla de compuestos del ejemplo 16.2 (0,365 g), etanol (60 mL), diclorometano (alrededor de 0,5 mL) y paladio sobre carbono al 10% (0,04 g), y se guarda bajo agitación magnética y bajo atmósfera de hidrógeno durante 17 horas a temperatura ambiente. Después de filtración y de evaporación del solvente, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol: 94/6) para obtener el producto del título (0,132 g). RMN ^{1}H (300 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,2 (t, 2H), 3,13 (m, 4H), 3,46 (m, 3H), 4,08-4,20 (m, 4H), 4,21 (t, 2H), 6,58 (dd, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 8,91 (s, 1H).
16.4: Preparación del 2-[4-(4-hidroxifenil)-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona
Se disuelve el 2-[4-(4-hidroxifenil)-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona, etileno cetal
(0,055 g, 0,14 mmoles) en 11 mL de tetrahidrofurano y se añaden 3,6 mL de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 5%. Se deja la mezcla en agitación magnética durante 16 horas a temperatura ambiente, y después a 50°C durante 2 horas. Después de dilución con agua, se alcaliniza con bicarbonato de sodio, se extrae 2 veces con acetato de etilo y se secan las fases orgánicas sobre sulfato de sodio. Después del tratamiento usual, se purifica el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol: 94/6) para obtener el producto del título (0,027 g, 55%). RMN ^{1}H (500 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,99 (t, 2H), 3,13 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 4,47 (t, 2H), 6,67 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,88 (s, 1H).
Ejemplo 17 2-[4-(4-fluorofenil)-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona
(R1 = 9-CH_{3}, R2 = R2' = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-fluorofenilo, n = m = 1) (compuesto n° 84).
Se introducen sucesivamente en un balón con refrigerante y con agitación magnética, el intermediario descrito en el punto 1.4 (0,2 g, 0,907), TGME (2 mL), lutidina (0,116 mL, 0,998 mmoles), el fluoruro de cesio (0,138 g, 0,907 mmoles) y 4-fluorofenil piperacina (0,180 g, 0,998 mmoles). Se calienta la mezcla reactiva a 140°C durante 3 horas, se deja enfriar, se le añade agua y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas 2 veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se cromatografía. Se cromatografía el residuo obtenido sobre gel de sílice (gradiente de diclorometano puro a diclorometano/metanol: 98/2) preparada para obtener el compuesto esperado bajo la forma de sólido blanco (0,206 g, 62% g,). RMN ^{1}H (500 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,50 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,54 (m, 4H), 4,45 (t, 2H), 7,05 (m, 5H), 7,29 (d, 1H).
Ejemplo 18 1-[4-(4-fluorofenil)-piperacin-1-il]-3-metil-8,9-dihidro-7H-2,9a-diaza-benzo[cd]azulen-6-ona
(R1 = 9 – CH_{3}, R2 = R2' = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-hidroxifenilo, n = m = 1) (compuesto n° 85).
Se introducen sucesivamente en un balón con refrigerante y con agitación magnética, el 1-cloro-3-metil-8,9-dihidro-7H-2,9a-diaza-benzo[cd]azulen-6-ona (0,2 g, 0,852 mmoles), TGME (2 mL), lutidina (0,109 mL, 0,937 mmoles), fluoruro de cesio (0,130 g, 0,852 mmoles) y 4-fluorofenil-piperacina (0,169 g, 0,937 mmoles). Se calienta la mezcla reactiva a 140°C durante 3,5 horas, se deja enfriar, se le añade agua y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Después del tratamiento usual, se cromatografía el residuo obtenido sobre gel de sílice (gradiente de diclorometano puro a diclorometano/acetato de etilo: 60/40) para obtener el compuesto del título bajo la forma de sólido blanco (0,137 g, 42%). RMN ^{1}H (500 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,20 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 4,25 (m, 2H), 7,07 (m, 5H), 7,61 (d, 1H).
Ejemplo 19 2-[4-(4-fluorofenil)-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-7-metil-imidazo-[4,5,1-ij]quinolin-6-ona
(R1 = 7 – CH_{3}, R2 = R2' = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-fluorofenilo, n = m = 1) (compuesto n° 83).
Se introducen sucesivamente en un balón con refrigerante y con agitación magnética, el 2-cloro-4,5-dihidro-7-metil-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona (0,245 g, 1,1 mmoles), TGME (2,5 mL), lutidina (0,161 mL, 1,21 mmoles), fluoruro de cesio (0,167 g, 1,1 mmoles) y 4-fluorofenil-piperacina (0,219 g, 1,1 mmoles). Se calienta la mezcla reactiva a 140°C durante 2,5 horas, se deja enfriar, se le añade agua y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Después del tratamiento usual, se cromatografía el residuo obtenido sobre gel de sílice (gradiente de diclorometano/acetato de etilo: 80/20 a diclorometano/acetato de etilo: 40/60) para obtener el compuesto del título bajo la forma de sólido blanco (0,26 g, 65%). RMN ^{1}H (500 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,59 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 4,42 (t, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,05 (m, 4H), 7,50 (d, 1H).
Ejemplo 20 2-[4-(4-fluorofenil)-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-8-metil-imidazo-[4,5,1-ij]quinolin-6-ona
(R1 = 8 - CH_{3}, R2 = R2' = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-fluorofenilo, n = m = 1) (compuesto n° 82).
El compuesto del título se obtiene a partir de una mezcla mitad de 2-cloro-4,5-dihidro-8-metil-imidazo-[4,5,1-ij]quinolin-6-ona y mitad de 2-cloro-4,5-dihidro-7-metil-imidazo-[4,5,1-ij]quinolin-6-ona, aplicando las condiciones descritas en el ejemplo 19. Después de cromatografía sobre gel de sílice, 2 cristalizaciones sucesivas han permitido obtener el isómero deseado contaminado por un 4% solamente del otro isómero (0,053, rendimiento calculado sobre el buen isómero: 48%). RMN ^{1}H (500 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,40 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 4,45 (t, 2H), 7,06 (m, 4H), 7,18 (s, 1H), 7,44 (s, 1H).
Ejemplo 21 2-[4-(4-fluorofenil)-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-7-metoxi-imidazo-[4,5,1-ij]quinolin-6-ona
(R1 = 7 - OCH_{3}, R2 = R2' = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-fluorofenilo, n = m = 1) (compuesto n° 81).
El compuesto del título se obtiene a partir del 2-cloro-piperacin-l-il-4,5-dihidro-7-metoxi-imidazo-[4,5,1-ij]quinolin-6-ona, aplicando las condiciones descritas en el ejemplo 19 (29%). RMN ^{1}H (500 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,89 (t, 2H), 3, 26 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,36 (t, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,06 (m, 4H), 7,55 (d, 1H).
La tabla siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de la invención que responden a la fórmula general (I). Según n = 1 o 2 en dicha fórmula, se han representado a continuación dos compuestos de fórmula (I) con, para cada uno de ellos, la numeración de los átomos del núcleo benzimi-
dazol.
En dicha tabla:
-
HCl representa un clorhidrato y CF_{3}CO_{2}H representa una sal de trifluoroacetato, mientras que "\cdot" representa un compuesto bajo forma libre.
-
Me, Et, n-Pr y tBu representan respectivamente grupos metilo, etilo, n-propilo y terc-butilo.
-
Bn y Ph representan respectivamente grupos bencilo y fenilo.
-
salvo cuando se indique lo contrario, los análisis RMN corresponden a RMN del protón y las mediciones se efectúan en DMSO D6. * y ** significan que las mediciones se han efectuado, respectivamente, a 360 MHz y a 500 MHz. Si no aparece ninguna indicación de este tipo, entonces la medición se ha efectúa a 200 MHz.
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Los compuestos de la invención han sido objeto de ensayos farmacológicas que permiten determinar su efecto inhibidor de la PARP o poli(ADP-ribosa)polimerasa.
Los compuestos de la invención han sido sometidos a la prueba siguiente:
Efectos de los compuestos sobre la actividad enzimática de la PARP
La PARP-1 humana recombinante (hPARP-1) es producida por las células S19 al utilizar un sistema de expresión baculovirus (Giner et al. Gene (1992) 114 279-283). La enzima es parcialmente purificada a partir del extracto celular obtenido después de precipitación mediante sulfato de amonio al 70%. La solución de hPARP-1 obtenida es capaz de generar 0,6-0,7 mmoles de nicotinamida a partir del NAD+ en las condiciones de ensayo estándar descritas más adelante. Los compuestos a someter a prueba se ponen en solución en un medio de incubación que contiene 50 mM de tris-HCl, 10 mM de MgCl_{2}, 20 \muM de acetato de cinc, 1,5 mM de ditiotreitol, 0,2 \muM de histona y 0,1 \muM de oligonucleótido (GGAATTOC) para 100 \muM, en presencia de hPARF-1 parcialmente purificada tamponada a pH 8. La reacción enzimática se provoca mediante la adición de NAD+ (0,2 mM) y se mantiene a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se detiene mediante la adición de HClO_{4} (1,2 M) a 4°C. Después de centrifugado, se analizan los sobrenadantes en HPLC (columna Shandon Ultrabase C8). La elusión isocrática se realiza mediante un tampón de fosfato (0,1 M) de pH 4,5 que contiene el 6% de acetonitrilo, inyectado a 1,25 ml/min durante 6 minutos. La nicotinamida formada se detecta midiendo la absorbancia UV del eluyente a 265 nm y se la cuantifica en comparación con el pico formado por un estándar externo de nicotinamida (2 nmoles). La actividad hPARP-1 residual medida en presencia de concentraciones variables de compuestos de la invención se compara con la obtenida en su ausencia. Todas las mediciones se efectúan dos veces por lo menos y los Cl_{50} se calculan utilizando la ecuación de la sigmoide del efecto-dosis.
Los compuestos más activos en este ensayo se caracterizan por Cl_{50} comprendidos entre 5 y 500 nM.
Además, los compuestos de conformidad con la invención también son activos ante la PARP-2, y los compuestos más activos ante dicha enzima se caracterizan también por Cl_{50} comprendidos entre 5 y 500 nM.
Así pues, parece que los compuestos de la invención tienen una actividad inhibidora selectiva de la PARP, principalmente de la PARP-1 y de la PARP-2.
Por tanto, los compuestos de la invención pueden ser utilizados para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos inhibidores de la PARP. Dichos medicamentos encuentran su aplicación en terapéutica, principalmente en la prevención o el tratamiento del infarto de miocardio, la isquemia cardiaca, la insuficiencia cardiaca, la arteriosclerosis, la reestenosis después de angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) o derivación, la isquemia cerebral y el infarto cerebral, causados por una isquemia, un traumatismo o un accidente tromboembólico, las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la corea de Huntington, la insuficiencia renal aguda, en particular la de origen isquémico o que aparece después de un trasplante renal; el trasplante cardíaco; el tratamiento de rechazo de trasplante y de la arteriosclerosis acelerada del injerto, las patologías inflamatorias, los trastornos inmunológicos, las enfermedades reumatoides, la diabetes y las pancreatitis, el choque séptico, el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, los tumores y las metástasis, las enfermedades autoinmunes, el SIDA, la hepatitis, la soriasis, las vasculitis, las colitis ulcerosas, las esclerosis múltiples y la miastenia.
Así, los compuestos de fórmula (I) de conformidad con la invención se pueden utilizar para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y la prevención de los trastornos en los que está implicada la enzima PARP.
Según otro aspecto, la presente invención tiene por objeto la utilización de los compuestos de fórmula (I) para los que R1 = R2 = R2' = R3 = H, X = C, n = m = 1, y R4 representa o bien un grupo imidazol-4-ilo, o bien un grupo 5-metil-imidazol-4-ilo, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de los trastornos en los que está implicada la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa o PARP, como los mencionados más arriba.
Finalmente, la presente invención también concierne a las composiciones farmacéuticas que contienen, en tanto que principio activo, un compuesto según la invención. Dichas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de un compuesto según la invención, así como uno o más excipientes farmacéuticos convenientes. Dichos excipientes se escogen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) precedente, su sal o hidrato eventual, se puede administrar bajo una forma unitaria de administración, mezclado con los excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los problemas o enfermedades anteriormente mencionados. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como los comprimidos, las cápsulas, los polvos, los gránulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, internasal, las formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, y las formas de administración rectal. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, pomadas o lociones.
La dosis de principio activo administrada por día puede ser de 0,1 a 1000 mg/kg por vía oral, parenteral o rectal. También pueden darse casos particulares en los que sean apropiadas dosis más elevadas o menores, y dichas dosis también forman parte de la invención. Según la práctica habitual, la dosis apropiada para cada paciente será determinada por el médico, según el modo de administración, el peso y la respuesta del paciente en cuestión.
Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimido, se mezcla el ingrediente activo principal con un excipiente farmacéutico, como la gelatina, el almidón, la lactosa, el estearato de magnesio, el talco, la goma arábiga o productos análogos. Se pueden envolver los comprimidos con sacarosa, con un derivado celulósico, o con otros materiales. Los comprimidos se pueden fabricar mediante diferentes técnicas, como la compresión directa, la granulación seca, la granulación húmeda, o la fusión en caliente.
Se obtiene una preparación en forma de cápsulas mezclando el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la mezcla obtenida en cápsulas blandas o duras.
Para una administración parenteral, se pueden utilizar suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables que contengan agentes de dispersión y/o humectantes farmacológicos compatibles, por ejemplo el propilenoglicol o el butilenoglicol.
La presente invención, según otro de sus aspectos, también concierne a un método de tratamiento de las patologías indicadas más arriba que comprende la administración de un compuesto según la invención o una de sus sales farmacéuticas aceptables.

Claims (11)

1. Compuestos que responden a la fórmula (I)
18
en la que:
R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C1-C4)alquilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro o un grupo (C1-C4)alcoxi,
R2 y R2' representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo(C1-C4)alquilo,
X representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono,
n es igual a 1 o 2,
m es igual a 1 o 2.
y en el caso de que X represente un átomo de nitrógeno:
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C4)alquilo para que dé compuestos de fórmula (I) que comporten un amonio cuaternario o que aún no existe para que dé compuestos de fórmula (I) que impliquen una amina secundaria o terciaria.
R4 representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo (C1-C6)alquilo,
un grupo (C3-C7)cicloalquilo,
un grupo (C3-C7)heterocicloalquilo, eventualmente substituido por un grupo (C1-C4)alquilo o un grupo - COOR, donde R representa un grupo (C1-C6)alquilo,
un grupo -(CH_{2})_{p}-heteroarilo, donde p puede variar de 0 a 4 y donde el grupo heteroarilo se elige entre los grupos piridilo, aminopiridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo y tienilo, dicho grupo heteroarilo siendo eventualmente substituido por
un grupo (C1-C4)alquilo,
un grupo heteroarilocarbonilo, el grupo heteroarilo siendo elegido entre los grupos furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo e imidazolilo,
un grupo fenilcarbonilo, el grupo fenilo siendo eventualmente substituido por un átomo de halógeno,
un grupo (C1-C6)alquilocarbonilo,
un grupo -(CH_{2})_{p}COOR donde p puede variar de 0 a 4 y donde R representa un grupo (C1-C6)alquilo,
un grupo fenilsulfonilo eventualmente substituido sobre el núcleo fenilo por un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo nitro o un grupo (C1-C4)alcoxi, o bien
un grupo -(CH_{2})_{p}-fenilo, donde p puede variar de 0 a 4 y donde el grupo fenilo es eventualmente substituido por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre: un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo (C1-C4)alcoxi, un grupo (C1-C4)alcoxi-fenilo, un grupo (C1-C4)alquilamino, un grupo (C1-C4)dialquilamino, un grupo -NHCHO o un grupo -NHCOR', donde R' representa
un grupo (C1-C4)alcoxi o un grupo (C1-C4)alquilo, dicho grupo (C1-C4)alquilo pudiendo ser substituido por un grupo dimetilamino,
y en los casos donde X representa un átomo de carbono:
R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -NR5R6, un grupo -N(R5)_{3}+, un grupo -NHCOR7, un grupo -NHCOR5, un grupo -COR7, un grupo -NHCONH_{2}, un grupo -OH o un grupo -CH_{2}OH,
R4 representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo -(CH_{2})_{p}-fenilo, donde p puede variar de 0 a 4 y donde el grupo fenilo es eventualmente substituido por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre: un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo nitro, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo (C1-C4)alcoxi,
un grupo -(CH_{2})_{p}-heteroarilo, donde p puede variar de 0 a 4 y donde el grupo heteroarilo es elegido entre un grupo piridilo, un grupo aminopiridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo o un grupo piridazinilo, o bien
un grupo -(CH_{2})_{t}NR7R8, donde t es igual a 0 o 1.
bajo reserva de que cuando R4 representa un grupo - NR7R8, R3 es diferente de los grupos -NR5R6, -NHCOR7, - NHCONH_{2}, y -OH.
R5 y R6 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C4)alquilo,
R7 y R8 representan independientemente el uno del otro un grupo (C1-C4)alquilo o (C1-C4)alcoxi, o forman conjuntamente un ciclo saturado, que comporta de 5 a 7 enlaces y comprende eventualmente un átomo de nitrógeno suplementario, dicho ciclo pudiendo ser substituido, sobre un átomo de carbono o bien un átomo de nitrógeno, e incluido sobre el átomo de nitrógeno sobre el que están unidos los grupos R7 y R8 para formar un amonio cuaternario, por un grupo (C1-C4)alquilo o un grupo -COOR'', donde R'' representa un grupo fenilo o (C1-C4)alquilfenilo,
bajo forma de enantiómero, de diastereoisómero, o de mezclas de estas diferentes formas, incluidas las mezclas racémicas, así como en estado de bases o de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque:
R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C1-C4)alquilo, o un grupo (C1-C4)alcoxi,
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo(C1-C4)alquilo,
R2' representa un átomo de hidrógeno,
X representa un átomo de nitrógeno,
n es igual a 1 o 2,
m es igual a l o 2,
R3 representa un átomo de hidrógeno, para que dé los compuestos de fórmula (I) que comportan un amonio cuaternario o que aún no existe para dar compuestos de fórmula (I) que implican una amina secundaria o terciaria,
R4 representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo (C1-C6)alquilo
un grupo (C3-C7)cicloalquilo
un grupo piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, eventualmente substituido por un grupo(C1-C4)alquilo,
un grupo heteroarilocarbonilo, el grupo heteroarilo siendo elegido entre un grupo furilo o un grupo piridilo,
un grupo fenilcarbonilo, el grupo fenilo pudiendo ser eventualmente substituido por un átomo de halógeno,
un grupo (C1-C6)alquilcarbonilo,
un grupo -(CH_{2})_{p}COOR, donde p puede variar de 0 a 4 y donde R representa un grupo(C1-C6)alquilo,
un grupo fenilsulfonilo,
un grupo fenilo substituido por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre: un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo nitro, un grupo amino,
un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo (C1-C4)alcoxi, un grupo (C1-C4)alcoxi-fenilo, un grupo(C1-C4)dialquilamino, un grupo -NHCHO o un grupo -NHCOR', donde R' representa un grupo (C1-C4)alcoxi o un grupo (C1-C4)alquilo, dicho grupo (C1-C4)alquilo pudiendo ser substituido por un grupo dimetilamino,
un grupo -(CH_{2})_{p}-fenilo, donde p puede variar de 0 a 4,
un grupo -(CH_{2})_{p}-piridilo, donde p puede variar de 0 a 4,
un grupo - (CH_{2})_{p}-tienilo, donde p puede variar de 0 a 4,
un grupo (C3-C7)heterocicloalquilo eventualmente substituido por un grupo (C1-C4)alquilo o un grupo - COOR, donde R representa un grupo (C1-C6)alquilo,
o bien:
R1 representa un átomo de hidrógeno
R2 y R2' representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo(C1-C4)alquilo,
X representa un átomo de carbono,
n es igual a 1 o 2,
m es igual a 1,
R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -NR5R6, un grupo -N(R)_{3}+, un grupo -NHCOR7, un grupo -CONHR5, un grupo -NHCONH_{2}, un grupo -OH o un grupo -CH_{2}OH,
R4 representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo bencilo
un grupo fenilo eventualmente substituido por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo nitro, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo o (C1-C4)alcoxi,
un grupo piridilo,
un grupo -NR7R8,
bajo reserva de que cuando R4 representa un grupo - NR7R8, R3 es diferente de los grupo -NR5R6, -NHCOR7, - NHCONH_{2} Y -OH,
R5 y R6 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C4)alquilo,
R7 y R8 representan independientemente el uno del otro un grupo (C1-C4) alquilo o (C1-C4)alcoxi, o forman conjuntamente un ciclo saturado, que comporta de 5 a 7 enlaces y comprende eventualmente un átomo de nitrógeno suplementario, dicho ciclo pudiendo ser substituido, sobre un átomo de carbono o bien un átomo de nitrógeno, e incluido sobre el átomo de nitrógeno sobre el que están unidos los grupos R7 y R8 para formar un amonio cuaternario, por un grupo (C1-C4)alquilo o un grupo - COOR'', donde R'' representa un grupo fenilo o (C1-C4)alquilfenilo,
bajo forma de enantiómero, de diastereoisómero, o de mezclas de estas diferentes formas, incluidas las mezclas racémicas, así como en estado de bases o de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que se caracterizan porque:
R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi,
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R2' representan un átomo de hidrógeno,
X representa un átomo de nitrógeno,
n es igual a 1 o 2,
m es igual a 1 o 2,
R3 representa un átomo de hidrógeno para que dé compuestos de fórmula (I) que comporten un amonio cuaternario o que aún no existe para que dé compuestos de fórmula (I) que impliquen una amina secundaria o terciaria.
R4 representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo (C1-C6)alquilo
un grupo (C_{6}-C_{7}) cicloalquilo
un grupo piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, eventualmente substituido por un grupo (C1-C4)alquilo,
un grupo heteroarilocarbonilo, el grupo heteroarilo siendo elegido entre un grupo furilo o un grupo piridilo,
un grupo fenilcarbonilo, el grupo fenilo pudiendo ser substituido eventualmente por un átomo de halógeno,
un grupo (C3-C6)alquilcarbonilo,
un grupo - (CH_{2})_{p}COOR, donde p es igual a 0 o 1 y donde R representa un grupo(C1-C4)alquilo,
un grupo fenilsulfonilo,
un grupo fenilo substituido por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre: un grupo metilo, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo (C1-C4) alcoxi-fenilo, un grupo dimetilamino, un grupo -NHCHO o un grupo -NHCOR', donde R' representa un grupo (C1-C4)alcoxi o un grupo (C1-C4)alquilo, dicho grupo (C1-C4)alquilo pudiendo ser substituido por un grupo dimetilamino,
un grupo - (CH_{2})_{p}-fenilo, donde p es igual a 1, 2, 3 o 4,
un grupo -(CH_{p})_{p}-piridilo, donde p puede variar de 1 a 3,
un grupo -(CH_{2})_{p}-tienilo, donde p es igual a 2,
un grupo(C6-C7)heterocicloalquilo eventualmente substituido por un grupo metilo o un grupo -COOR, donde R representa un grupo (C1-C4)alquilo,
o bien:
R1 representa un átomo de hidrógeno
R2 y R2' representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
X representa un átomo de carbono,
n es igual a 1 o 2,
m es igual a 1,
R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -NR5R6, un grupo -N(CH_{3})_{3}+, un grupo -NHCOR7, un grupo -NHCOR5, un grupo -NHCONH_{2}, un grupo -OH o un grupo -CH_{2}OH,
R4 representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo bencilo,
un grupo fenilo eventualmente substituido por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilo,
un grupo piridilo,
un grupo -NR7R8,
bajo reserva de que cuando R4 representa un grupo - NR7R8, R3 es diferente de los grupos -NR5R6, -NHCOR7, - NHCONH2, y -OH.
R5 y R6 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C4)alquilo,
R7 y R8 representan independientemente el uno del otro un grupo (C1-C4)alquilo o forman conjuntamente un ciclo saturado, que comporta de 5 a 7 enlaces y comprende eventualmente un átomo de nitrógeno suplementario, dicho ciclo pudiendo ser substituido, sobre un átomo de carbono o bien un átomo de nitrógeno, e incluido sobre el átomo de nitrógeno sobre el que están unidos los grupos R7 y R8 para formar un amonio cuaternario, por un grupo metilo o un grupo -COOR'', donde R'' representa un grupo (C1-C4)alquilfenilo,
bajo forma de enantiómeros, de diastereoisómeros o de mezclas de estas diferentes formas, incluidas las mezclas racémicas, así como en estado de bases o de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que se caracterizan porque se las elige entre:
1(-(6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,ij]quinolein-2-il)-4-piperidinopiperidina
1-metil-1-[1-(6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,ij]quinolein-2-il]-4-piperidinil]piperidina
2-[4-(4-dimetilaminofenil)piperacin-1-il]4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-[4-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)piperacin-1-il]4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-[4-(4-aminofenil)piperacin-1-il]4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-[4-(4-acetamidofenil)piperacin-1-il]4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-(4-n-propil-piperacin-1-il]4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-(4-terc-butoxicarbonil-piperacin-1-il)4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-(piperacin-1-il)4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-(4-acetil-piperacin-1-il]4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-[4-(4-piridil)-piperacin-1-il]4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-(4-bencil-piperidin-1-il]4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
1(-(6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,ij] quinolein-2-il)-4-fenil-4-piperidinacarboxamida
1(-(6-oxo-5,6-d)hidro-4H-imidazo[4,5,ij] quinolein-2-il)-4-fenil-4-aminopiperidina
2-[4-(4-hidroxifenil)-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-[4-(4-fluorofenil)-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-9-metil-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
1-[4-(4-fluorofenil)-piperacin-1-il]-3-metil-8,9-dihidro-7H-2,9a-diazabenzo[cd]azulen-6-ona
2-[4-(4-fluorofenil)-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-7-metil-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-[4-(4-fluorofenil)-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-8-metil-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-[4-(4-fluorofenil)-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-7-metoxi-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-[4-(4-metoxifenil)-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
1-(6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,ij]quinolein-2-il)-4H-4-dimetilaminopiperidina
bajo forma de enantiómeros, de diastereoisómeros o de mezclas de estas diferentes formas, incluidas las mezclas racémicas, así como en estado de bases o de sales de adición a ácidos farmacéuticamente aceptables.
5. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que se caracteriza porque se hace reaccionar un derivado de fórmula (II):
19
en la que R1, R2, R2' y n son según se los ha definido un la reivindicación 1 y A representa un grupo de partida, en presencia de una amina de fórmula (III):
20
en la que X, R3, R4 y m son según se los ha definido en la reivindicación 1, en un solvente que puede ser un alcohol, un éter o bien un hidrocarburo, para obtener un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, pudiéndose efectuar la reacción en presencia de una base, en presencia de halogenuros de metal alcalino o en presencia de catalizadores con base de paladio o de níquel.
6. Compuestos de fórmula (II) según se la ha definido en la reivindicación 5, útiles en tanto que intermediarios de síntesis.
7. Medicamento que se caracteriza porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
8. Composición farmacéutica que se caracteriza porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, así como uno o varios excipientes farmacéuticos convenientes.
9. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento del infarto de miocardio, la isquemia cardiaca, la insuficiencia cardiaca, la arteriosclerosis, la reestenosis después de PTCA o derivación, la isquemia cerebral y el infarto cerebral, causados por una isquemia, un traumatismo o un accidente tromboembólico, las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la corea de Huntington, la insuficiencia renal aguda, en particular la de origen isquémico o que aparece después de un trasplante renal, el trasplante cardíaco, el tratamiento del rechazo de trasplante y de la arteriosclerosis acelerada del injerto, las patologías inflamatorias, los trastornos inmunológicos, las enfermedades reumatoides, la diabetes y las pancreatitis, el choque séptico, el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, los tumores y las metástasis, las enfermedades autoinmunes, el SIDA, la hepatitis, la soriasis, las vasculitis, las colitis ulcerosas, las esclerosis múltiples y la miastenia.
10. Utilización de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los que R1 = R2 = R2' = R3 = H, X = C, n = m = 1 y R4 representa o bien un grupo imidazol-4-ilo, o bien un grupo 5-metil-imidazol-4-ilo, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento del infarto de miocardio, la isquemia cardiaca, la insuficiencia cardiaca, la arteriosclerosis, la reestenosis después de PTCA o derivación, la isquemia cerebral y el infarto cerebral, causados por una isquemia, un traumatismo o un accidente tromboembólico, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la insuficiencia renal aguda, el rechazo de trasplante y la arteriosclerosis acelerada del injerto, las patologías inflamatorias, los trastornos inmunológicos, las enfermedades reumatoides, la diabetes y las pancreatitis, el choque séptico, el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, los tumores y las metástasis, las enfermedades autoinmunes, el SIDA, la hepatitis, la soriasis, las vasculitis, las colitis ulcerosas, las esclerosis múltiples y la miastenia.
11. Utilización de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los que X representa un átomo de carbono, n, m, R1, R2, R2', y R3 son según se los ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y R4 representa un grupo -(CH_{2})_{p}-heteroarilo, donde p puede variar de 0 a 4 y donde el grupo heteroarilo es un grupo imidazolilo eventualmente substituido por un grupo (C1-C4)alquilo, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento del infarto de miocardio, la isquemia cardiaca, la insuficiencia cardiaca, la arteriosclerosis, la reestenosis después de PTCA o derivación, la isquemia cerebral y el infarto cerebral, causados por una isquemia, un traumatismo o un accidente tromboembólico, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la insuficiencia renal aguda, el rechazo de trasplante y la arteriosclerosis acelerada del injerto, las patologías inflamatorias, los trastornos inmunológicos, las enfermedades reumatoides, la diabetes y las pancreatitis, el choque séptico, el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, los tumores y las metástasis, las enfermedades autoinmunes, el SIDA, la hepatitis, la soriasis, las vasculitis, las colitis ulcerosas, las esclerosis múltiples y la miastenia.
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