PT91126B - Processo para a preparacao de derivados de (1-hidroxi-2-piperidinil-alquil)-2- indolonas, 2-quinoleinonas, benzo {b}-2-azepinonas, 2-benzimidazolonas e 2- -quinazolinonas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de derivados de (1-hidroxi-2-piperidinil-alquil)-2- indolonas, 2-quinoleinonas, benzo {b}-2-azepinonas, 2-benzimidazolonas e 2- -quinazolinonas e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
DA
PATENTE DE INVENÇAO
N2 91.126
NOME: Synthelabo , francesa industrial, ccm sede em 58 Rue de la Glacière, 75621, Paris, Oedex 13, França,
EPÍGRAFE: Processo para a preparação de derivados de (l-hidroxi-2-piperidinil-alquil)-2-indolonas,
2-quinoleinonas, benzo/7 b J7-2-azepinonas, 2-ben zimidazolonas e 2-quinazolinonas e de composições farmacêuticas que os contêm
INVENTORES: Jonathan Frost,
Patrick Lardenois, Jean Bertin,
Alfred Saarmets, Corinne Rousselle,
Reivindicação do direito de prioridade' ao abrigo do artigo 42 da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1383.
Prioridade:- França, 12.07.1988, sob ο N9 88.09449, 13.12.1988, sob o N? 88.16373,
Processo para a preparação de derivados de (1-hidroxi-2-piperidinil-alquil)-2-indolonas, 2-quinoleinonas, benzo /2 b-7-2-az epi nonas , 2-benzimidazolonas e 2-quTnazolinonas e de composições farmacêuticas que os contêm
SYNTHÊLABO
A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de (l-hidroxi-2-piperidinil-alquil)-2-indolonas, 2-quinoleinonas, benzo /b J?-2-azepinonas,
2-benzimidazolonas e 2-quinazolinonas e à sua aplicação em terapêutica.
Os compostos de acordo com a presente invenção correspondem à fórmula geral I do esquema reaccional a seguir, na qual o símbolo Z representa um grupo de fórmula -CH2~, -0(0Η^)2, -CH=CH, -(CH2)2-, -(CH2)5-, -NH-. ou -N-(CH5)-CH2- (em que o átomo de azoto está ligado ao grupo carbonilo), o símbolo R-^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^, o símbolo í?2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e o símbolo R^ representa quer um grupo fenoxi eventualmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo metilo, quer um grupo naftiloxi, quer um grupo fenilmetilo substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo metilo, quer um grupo fenilmetilo não substituído quando o símbolo Z não representa um grupo de fórmula -CH=CH- ou quer um grupo bis
F (4-fluorofenil)-metilo, quer um grupo fenilmetoxi eventualmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo metilo, quer um grupo (2-naftil)-metoxi, quer um grupo fenoximetilo eventualmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo metilo, quer um grupo piridiniloxi e o símbolo R^. representa um átomo de hidrogénio, ou então ainda os símbolos R^ e R^, considerados conjuntamente com o ciclo piperidina, formam um grupo espiro-(2,3-dihidro-2:4-’-benzofurano-1-piperidinilo).
Compostos análogos aos da presente invenção estão descritos em C.A., 86, 189739η, C.A., 87, 53O98r, nas patentes de invenção norte-americanas N2 4.4-55.422, N2 4.460.593,
N° 4.567.187, N° 4.619.932 e NQ 4.711.899 e no pedido de patente de invenção europeia NQ 0.099·76θ·
Os compostos de acordo com a presente invenção podem apresentar-se sob a forma de bases livres ou de sais de adição com ácidos.
Quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, as moléculas de fórmula geral I comportam um único átomo de carbono assimétrico. Podem, portanto, apresentar-se sob a forma de enantiómeros puros ou das suàs misturas.
Quando o símbolo R^ representa um grupo metilo, as moléculas de fórmula geral I comportam dois átomos de carbono assimétricos vizinhos. Há portanto duas formas diastereoisoméricas, eritro e treo, em que cada uma compreende dois enantiómeros
-3--
Esquema reacciona
Α presente invenção compreende cada uma destas formas puras, assim como as suas misturas.
De acordo com a presente invenção pode-se preparar os compostos de fórmula geral I mediante um processo ilustrado pelo esquema reaccional anterior.
Faz-se reagir, inicialmente, uma cetona halogenada de fórmula geral II (na qual os símbolos Z, R^ e R2 têm os significados definidos antes e o símbolo X representa um átomo de halogéneo tal como o cloro ou o bromo) com uma piperidina de fórmula geral III (na qual os símbolos R^ e R^ têm os significados definidos antes), e reduz-se, depois, a cetona de fórmula geral IV assim obtida.
As duas etapas do processo de acordo com a presente invenção são reacções de tipo bem conhecido dos entendidos na matéria.
A primeira etapa, reacção entre um derivado halogenado e uma amina secundária, pode decorrer por exemplo na presença de uma base inorgânica tal como o carbonato de sódio ou de potássio, ou na presença de um excesso de piperidina de fórmula geral III, no seio de um dissolvente tal como um álcool inferior ou um acetonitrilo e eventualmente na presença de água.
A segunda etapa, redução de uma cetona em álcool, pode efectuar-se por exemplo com o borohidreto de sódio ou de potássio em meio alcalino ou ácido.
Os isómeros ópticos de um composto de fórmula geral I podem isolar-se a partir das suas misturas de acordo com quaisquer métodos conhecidos.
- b / f
i i
As cetonas de fórmula geral II na qual o símbolo Z representa um grupo de fórmula -CH2- θ o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio podem preparar-se a partir da 3H-2-indolona e do cloreto de cloroacetilo ou do cloreto de 2-cloro-propanoílo, na presença de cloreto de alumínio de acordo com o processo descrito no pedido de patente de invenção europeia N° 0.168.003.
As cetonas de fórmula geral II na qual o símbolo Z representa um grupo de fórmula -C(CH^)2- e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio podem preparar-se igualmente, a partir da 3,5-dimetil-3H-2-indolona, descrita em J. Med. Chem.’1, 29, 1832-1840 (1986) mediante reacção com o cloreto de cloroacetilo ou o cloreto de 2-cloro-propanoílo na presença de cloreto de alumínio.
As cetonas de fórmula geral II na qual 0 símbolo Z representa um grupo de fórmula -(CH2)2- ou -CH=CH- e os símbolos R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio estão descritas em Chem.Pharm. Buli. 34 (2), 682-693 (1986).
As cetonas de fórmula geral II na qual o símbolo R2 representa um grupo metilo podem preparar-se de maneira idêntica à do processo conhecido, a partir da ΙΗ-2-quinoleinona e do cloreto de 2-cloro-propanoílo.
As cetonas de fórmula geral II na qual o símbolo Z representa um grupo de fórmula -(CH2)2- podem preparar-se a partir da 3,4—dihidro-lH-2-quinolinona e do cloreto de cloroacetilo ou do cloreto de 2-cloro-propanoílo, na presença de cloreto de alumínio, de acordo com o processo descrito no pedido de patente de invenção japonesa N2 118172/1976.
ο — /
f
As cetonas de fórmula geral II na qual o símbolo R^ representa um grupo alquilo e o símbolo Z representa um grupo de fórmula -0(0Η^)2-, -CH=CH- ou -(CH2)2-, podem preparar-se por exemplo a partir da 3i3-dimetil-3H-2-indolona, da 1H-2-quinoleinona ou da 3,4-dihidro-lH-2-quinoleinona £ descritas em Zh. Org. Khim., / (8), 1715-1721 (1971) e em Rev. Latinoam. Quim., 9 190-192 (1978)J.mediante uma alquilaçao clássica, por exemplo com hidreto de sódio e um brometo de alquilo.
Sabe-se, por outro lado, que se pode preparar um composto de fórmula geral I na qual 0 símbolo Z representa um grupo de fórmula -CH2-CH2- a partir do composto análogo em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula -CH=CH-, mediante uma hidrogenação catalítica.
As cetonas de fórmula geral I na qual o símbolo Z representa um grupo de fórmula -(CH2)^- podem preparar-se, em duas etapas, de início a partir da 3í4-dihidro-2H-l-naftalencna-óxnna, mediante rearranjo de Beckman, de acordo com o processo descrito em J. Am. Chem. Soc., 7/, 5153-5155 (1952) e em seguida mediante acção do cloreto de cloroacetilo ou do cloreto de
2-cloro-propanoílo, nas condições indicadas antes.
As cetonas de fórmula geral II na qual o símbolo Z representa um grupo de fórmula -NH- e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio podem preparar-se a partir da 2-benzimidazolona e do cloreto de cloroacetilo, na presença de cloreto de alumínio, de acordo com o processo descrito em C.A., 101, 211O4-3h; aquelas em que o símbolo R2 representa um grupo metilo podem preparar-se de maneira idêntica, mediante utilização do
2-cloro-propanoílo em vez do cloreto de cloroacetilo.
- 7 ./
As cetonas de fórmula geral II na qual o símbolo Z representa um grupo de fórmula -ΝζΟΗ^ΟΙ^- podem preparar-se a partir da 3-metil-3,4- dihidro-lH-2-quinazolinona, descrita em J. Het. Chem., 25, 789, (1988) e do cloreto de cloroacetilo ou 2-cloro-propanoílo, na presença de cloreto de alumínio, de acordo com o processo descrito em Chem. Pharm. Buli., 36, (6), 2253, (1988).
A maior parte das piperidinas de fórmula geral III estão descritas na literatura. Aquelas em que o símbolo R-, representa um grupo fenoxi e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio estão descritas em J. Med. Chem., 17 (9), 1000 (1974-); aquela em que o símbolo R^ representa um grupo naftiloxi e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio está descrita na patente de invenção norte-americana NR 4.443.462; aquelas em que o símbolo R^ representa um grupo fenilmetilo substituído e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio estão descritas na patente de invenção europeia NR 0106317; aquelas em que o símbolo R^ representa um grupo fenilmetoxi e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio encontram-se descritas na patente de invenção europeia NR 00774-27; aquela em que o símbolo Rj representa um grupo (2-naftil)-metoxi e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio estã descrita na patente de invenção norte-americana NR 4.529*730; aquelas em que o símbolo Rj representa um grupo bis(4—fluoro-fenil)-metilo e o símbolo R^_ representa um átomo de hidrogénio estão descritas na patente de invenção belga NR 836394-; aquelas em que o símbolo R^ representa um grupo piridiniloxi e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio podem preparar-se a partir da
1- fenilmetil-4-piperidinol, inicialmente mediante acção da
2- fluoropiridina na presença do hidreto de sódio depois, desbenzilação catalítica da 1-fenilmetil—4-(2-piridiniloxi)-piperidina intermediária; aquelas em que o símbolo R^ representa um grupo fenoximetilo e o símbolo R^ representa um átomo de Hdrogénio encontra-se descrito em C.A., 82, 84828h; e finalmente a espiro-(2,3-dihidro-2:4’-benzofurano-piperidina) está descrita em ”J. Het. Chem.”, 18 (4), 811 (1981).
Os exemplos que se seguem ilustram detalhadamente a preparação de alguns compostos de acordo com a presente invenção. As microanálises e os espectros de I.V. e de RMN confirmam as estruturas dos compostos obtidos.
Os números indicados entre parênteses nos títulos dos exemplos correspondem aos do quadro dado adiante.
- 9 Exemplo 1 (Composto nS 6) (-) 5-ΖΓ 2-//4-/7(4—fluoro-fenil)-metil_7-l-piperidinil_7-1-hidroxi-eti1_7-3H-2-indolona.
a) 5-Cloroacetil-3H-2-indolona
Agita-se durante 15 minutos, à temperatura ambiente, uma suspensão de 4-0 g (500 mmoles) de cloreto de alumínio e 22,53 g, ou seja 15,9 ol (200 mmoles) de cloreto de cloroacetilo em 60 ml de diclorometano.
Adiciona-se depois, por pequenas porções, 13,32 g (100 mmoles) de 3H-2-indolona e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 40 minutos. Despeja-se a mistura reaccional sobre 800 ml de gelo, agita-se durante 30 minutos, separa-se o composto sólido mediante filtração, lava-se com água, depois com um pouco de éter e seca-se. Obtém-se deste modo 21,9 g de cristais ocres que se utilizam tal e qual na etapa seguinte.
b) (-) 5-/72-/74— //(4— fluoro-fenil)-metil_7-l-piperidinilJ-1-hidróxi-etilJ-3H-2-indolona.
Aquece-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de
4-,78 g (22,8 mmoles) de 5-cloroacetil-3H-2-indolona, 6,3 g (45,6 mmoles) de carbonato de potássio anidro, 7,19 g (22,8 mmoles) de benzoato de 4-(4—fluoro-fenilmetil)-piperidina e 60 ml de etanol.
Deixa-se arrefecer a mistura reaccional, adiciona-se ml de água depois 5 g de borohidreto de potássio, agita-se a mistura reaccional durante 3 horas e 30 minutos à temperatura ambiente, adiciona-se 200 ml de água e deixa-se repousar durante horas.
Adiciona-se o acetato de etilo, agita-se, separa-se a fase orgânica, extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo, reune-se as fases orgânicas, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. Obtém-se 7,56 g de uma espuma rosa que se purifica mediante cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura a 96:4 de diclorometano/metanol.
Obtém-se deste modo 3,92 g de composto que se recristaliza em etanol. Obtém-se finalmente 2,87 g ôLe dristais rosa. Ponto de fusão: 167-168°C.
Exemplo 2 (Composto n3 1) (Í) 5-Z l-Hidroxi-2-(4-fenoxi-l-piperidinil)-etilJ-3H-2-indolona
Sob atmosfera de árgon aquece-se a refluxo durante 1 hora e 15 minutos uma mistura de 4,19 g (20 mmoies) de 5-cloroacetil-3H-2-indolona, 4 g de carbonato de sódio anidro, 4,27 S (20 mmoies) de cloridrato de 4-fenoxi-piperidina e 100 ml de etanol. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional, adiciona-se 10 ml de água depois 8 g de borohidreto de potássio e continua-se a agitação durante 2 horas e 30 minutos à temperatura ambiente. Adiciona-se ainda 200 ml de água, agita-se durante 30 minutos, filtra-se a mistura reaccional, lava-se o composto sólido com água e seca-se. Obtém-se 4,67 g de cristais ocres que se purificam mediante cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura a 95:5 de diclorometano/metanol.
Obtém-se deste modo 2,95 g de composto que se recristaliza em etanol. Obtém-se finalmente 2 g de cristais.
Ponto de fusão: 182-183°C.
/ «
Exemplo 5 (Composto n^ 19).
(ί) 5-Z l-Hidroxi-2-(4-fenilmetil-l-piperidinil)-etil _7-3,3-dimetil-3H-2-indolona.
a) 5-01oroacetil-3,3-dimetil-3H-2-indolona.
A uma suspensão de 26,7 g (200 mmoles) de cloreto de alumínio e 15 g, ou seja 10,58 ml (133 mmoles) de cloreto de cloroacetil em 60 ml de diclorometano, adicionam-se lentamente (no decurso de 1 hora) 10,8 g (66,4 mmoles) de 3,3-dimetil-3H-2-indolona, e aquece-se depois a mistura reaccional a refluxo durante 1 hora e 30 minutos. Despeja-se lentamente a suspensão castanha obtida sobre 500 ml de água gelada, agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos, filtra-se depois, lava-se o composto sólido com um pouco de éter e seca-se. Obtém-se deste modo 16,3 g de cristais que se utilizam tal e qual na etapa seguinte.
b) (-) 5-ZÍl-Hidroxi-2-(4—fenilmetil-1-piperidinil)-etil JZ-3,3-dimetil-3H-2-indolona.
Sob atmosfera de árgon aquece-se a refluxo, durante 2 horas, uma mistura de 5,42 g (22,8 mmoles) de 5-doroacetil-3,3-dimetil-3H-2-indolona, 3,15 g (22,8 mmoles) de carbonato de potássio anidro, 4 g, ou seja 4 ml (22,8 mmoles) de 4-fenilmetil-piperidina e 50 ml de etanol. Arrefece-se a mistura reaccional com um banho de gelo, adiciona-se 5 ml de água e 10 g de borohidreto de potássio e continua-se a agitação durante uma noite à temperatura ambiente. Adicionam-se cerca de 200 ml de acetato de etilo, depois 300 ml de acetato de etilo, separa-se a fase orgânica, extrai-se a fase aquosa duas vezes com
200 ml de acetato de etilo, reune-se as fases orgânicas, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. Obtém-se 8 g de cristais castanhos. Após recristalização em etanol, lavagem com etanol e secagem, obtém-se finalmente 3,57 g de crsiatsi brancos.
Ponto de fusão: 178-179°C.
Exemplo 4 (Composto 23).
(-) l-Etil-5-ΖΓl-hidroxi-2-/* 4—/ (4-metil-fenil)-metil_7-l-piperidinil_7-etil _7-3,3-dimetil-3H-2-indolona.
Sob atmosfera de árgon aquece-se a refluxo durante 1 hora e 30 minutos uma mistura de 5»2 g (20 mmoles) de 5-cloroacetil-3,3-dimetil-l-etil-3H-2-indolona, 2,82 g (20,4- mmoles) de carbonato de potássio anidro, 3,86 g (20,4- mmoles) de 4-/7(4— -metil-fenil)-metilJ7-piperidina e 50 ml de etanol.
Deixa-se arrefecer a mistura reaccional, adiciona-se 10 ml de água e depois 10,5 g de borohidreto de potássio, agita-se durante 4- horas à temperatura ambiente e adi cionam-se 150 ml de água.
Filtra-se o precipitado obtido e seca-se na presença de pentóxido de fósforo para se obter 7,39 g de cristais alaranjados que se purificam mediante cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura a 97:3 de diclorometano/metanol. Obtêm-se 5,95 g de óleo que se retoma com 30 ml de etanol quente, filtra-se a solução e deixa-se arrefecer o filtrado. Forma-se um precipitado que se separa mediante filtração, lava-se com etanol θ seca-se a 80°C sob vazio. Obtêm-se deste modo
3,37 g de cristais brancos.
Ponto de fusão: 131-132°0.
Exemplo 5 (Composto n2 31).
Fumarato neutro de (±) 6-fi2-/~ 4—/fbis(4-fluoro-fenil)-metil _7-l-piperidinil _7-i-iidroxi-etil _7-3,4-di hidr o-ΙΗ-2-quinoleinona.
Aquece-se a refluxo durante 1 hora e 30 minutos uma mistura de 1,72 g (7,72 mmoles) de 6-cloroacetil-3,4-dihidro-ΙΗ-2-quinoleinona, 2,5 g (7,72 mmoles) de cloridrato de 4—fibis(4-fluoro-fenil)-metil_7-piperidina, 1,5 g de carbonato de sódio e 50 ml de etanol.
Arrefece-se a mistura reaccional com um banho de gelo, adicionam-se 4- ml de água, depois 4-,8 g de borohidreto de potássio, agita-se à temperatura ambiente durante 12 horas, adicionam-se 100 ml de água, agita-se ainda durante 10 minutos e separa-se o precipitado mediante filtração. Lava-se com água depois com hexano e seca-se na presença de pentóxido de fósforo. Obtêm-se 3,36 g de base que se dissolve em 30 ml de etanol, separa-se uma camada superficial insolúvel mediante filtração e adiciona-se 0,8 g de ácido fumárico. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 15 minutos, deixa-se arrefecer e coloca-se em banho de gelo. Filtra-se os cristais formados (1,3 g) e recristaliza-se em 70 ml de. propanoi. Obtém-se deste modo 1,08 g de fumarato neutro.
Ponto de fusão: 161-163°C
Exemplo 6 (Composto n2 33).
(Í) Eritro 6-/7l-hicLroxi-2-/5espiro-(2,3-dihidro-2:4’-benzofurano-l-piperidinil)_7_propil fi?-3, 4—dihidro-ΙΗ-2-quinoleinona.
- 14 Aquece-se a refluxo durante 6 horas uma mistura de 4 g (17'mmoles) de 6-(2-cloro-propanoíl)3,4-dihidro-lH-2-quinoleinona, 3,2 g (17 mmoles) de espiro-(2,3-dihidro-2:4'-benzofurano-piperidina), 50 ml de etanol e 2 g de carbonato de sódio. Deixa-se arrefecer, separa-se o precipitado inorgânico mediante filtração, lava-se com etanol, adiciona-se 50 ml de ácido acético ao filtrado e depois, pouco a pouco, 7 g de borohidreto de potássio. Agita-se a mistura reaccional durante 12 horas, adicionam-se 200 ml de água e de gelo e 70 ml de amónia concentrada e extrai-se a mistura reaccional com acetato de etilo. Separa-se, lava-se, seca-se e evapora-se a fase orgânica e retoma-se o resíduo gomoso com 50 ml de etanol, agita-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente, filtra-se o precipitado branco (2,7 g) e recristaliza-se em 75 ml de etanol. Obtém-se deste modo 1,9 g de composto.
Ponto de fusão: 195-196°O.
Exemplo 7 (Composto n2 28) (ί) 6-Z*l-hidroxi-2-ΖΓ(l-naftil)-4—oxi-l-piperidinil_J7-etil_7-3,4—dihidro-lH-2-quinoleinona
Aquece-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 3,55 g (15 mmoles) de 5-cloroacetil-2,3-dihidro-lH-2-quinoleinona, g (15 mmoles) de cloridrato de (l-naftil)-4—oxi-piperidina, ml de etanol e 3 g de carbonato de sódio.
Arrefece-se a mistura reaccional, adiciona-se 10 ml de água e 8 g de borohidreto de potássio, agita-se durante 12 horas, adiciona-se 150 ml de água, agita-se a mistura reaccional ·
durante 30 minutos, filtra-se o precipitado, seca-se na presença de pentóxido de fósforo e purifica-se os 5,5 g de composto assim obtido mediante cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura a 9:1 de dic1orometano/metanol.
Obtém-se deste modo 4 g de composto que se recristaliza em 100 ml de etanol. Obtém-se deste modo 3,68 g de composto.
Ponto de fusão: 158-159°C·
Exemplo 8 (Composto n2 18) (i) 5-Z~l-Hidroxi-2-/4-(2-piridinil-oxi)-l-piperidinilJ-etil_7-3H-2-indolona
a) 5-Cloroacetil-3H-2-indolona
Agita-se durante 15 minutos, à temperatura ambiente, uma suspensão de 40 g (300 mmoles) de cloreto de alumínio e 22,53 g, ou seja 15,9 ml (200 mmoles) de cloreto de cloroacetilo em 60 ml de diclorometano.
Adiciona-se depois, em pequenas porções, 13,32 g (100 mmoles) de 5H-2-indolona e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 40 minutos. Despeja-se a mistura reaccional sobre 800 ml de água e gelo, agita-se durante 50 minutos, separa-se o composto sólido mediante filtração, lava-se com água, depois com um pouco de éter e seca-se. Obtêm-se deste modo 21,9 g de cristais ocres que se utilizam tal e qual na etapa seguinte.
b) 4-(2-Piridinil-oxi)-piperidina.
Aquece-se a 100°C durante 1 hora uma mistura de 60,65 g _L z
i (318 mmoies) de 1-fenilmetil-4-piperidinol, 500 ml de dimetilformamida, 46,25 g, ou seja 41 ml (475 mmoies) de
2-fluoro-piridina e 17 g de hidreto de sódio a 50% em óleo inorgânico. Arrefece-se a mistura reaccional em um banho de gelo, adiciona-se 20 ml de água, agita-se durante 30 minutos e concentra-se até um volume residual de cerca de 200 ml. Adiciona-se um litro de água gelada, agita-se a 0°C durante 30 minutos e filtra-se, lava-se e seca-se o precipitado. Obtêm-se deste modo 90,71 g de fenil-l-metil-4-(2-piridinil-oxi)-piperidina.
Ponto de fusão: 75°C
Retiram-se 45 g que se submetem a uma hidrogenação em um frasco de Parr, em 250 ml de etanol e 60 ml de ácido clorídrico IN, na presença de 2,5 g de carvão paladiado a 10%, a 50°C, sob uma pressão de hidrogénio de cerca de 0,35 MPa, durante 4 horas. Separa-se o catalisador mediante filtração, adicionam-se 60 ml de ácido clorídrico 4N ao filtrado, evapora-se este último, retomaAae o resíduo com etanol e evapora-se, adicionam-se 100 ml de 2-propanol ao resíduo e, após agitação, separam-se os cristais mediante filtração, lavam-se com 2-propanol e secam-se. Obtém-se deste modo 34,38 g de dicloridrato sob a forma de cristais brancos.
Ponto de fusão: 192-194°C
c) (Í) 5-Zl-Hidroxi-2-Z4-(2-piridinil-oxi)-l-piperidinil_7-eti^-3H-2-indolona.
Aquece-se a refluxo durante 2 horas e 30 minutos uma mistura de 4,19 g (20 mmoies) de 5-cl°roacetil-3H-2-indolona,
- 17 150 ml de etanol, 6 g de carbonato de sódio e 5 g de dicloridrato de 4—(2-piridinil-oxi)-piperidina. Arrefece-se a mistura reaccional em um banho de gelo, adiciona-se 10 ml de água e depois 8 g de borohidreto de potássio e mantém-se a agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionam-se 300 ml de água, extrai-se com acetato de etilo, evapora-se o extracto e purifica-se mediante cromatografia sobre coluna de sílica eluindo com uma mistura a 96:4- de diclorometano/metanol. Após recristalização em 2-propanol obtém-se 1,88 g de composto puro.
Ponto de fusão: 164—165°C
Exemplo 9 (Composto nQ 45).
(-) 6-/*2-/74-/7(4— FIuoro-fenil)-metoxi/7-1-piperidinil_7-l-hidroxi-etil_7-3,4-dihidro-lH-2-quinoleinona.
Aquece-se a refluxo durante 3 horas uma mistura de 4-,47 g (20 mmoles) de 6-cloroacetil-3,4-dihidro-lH-quinoleinona, 5,98 g (20 mmoles) de oxalato de 4-(4-fluoro-fenil)-metoxi _7-piperidina, 8 g de carbonato de sódio, 180 ml de etanol e 20 ml de água. Deixa-se arrefecer, adiciona-se 10 g de borohidreto de potássio, agita-se a mistura, reaccional durante 4 horas à temperatura ambiente, evapora-se o dissolvente até um volume residual de cerca de 80 ml, adiciona-se 30 ml de água, agita-se a mistura reaccional durante 15 minutos, separa-se o precipitado mediante filtração, lava-se, seca-se, e recristaliza-se em 50 ml de etanol. Obtém-se deste modo 3,08 g de cristais.
Ponto de fusão: 158-159°C.
(i) Eri tro-7-/7 2-/74-/7(4-Fluoro-fenil)-metil_7-l-piperidinilj-l-hidroxi-propil _7-l, 3,4-, 5-tetrahidro-benzo £b _7-2-azepinona
Ití
Exemplo 10 (Composto n2 60).
a) 7-( 2-cl oro-1-oxo-propi 1)-1,3,4,5-tetrahidro-benzo £b_7-2-azepinona.
Agita-se durante 30 minutos, à temperatura ambiente, uma mistura de 28 g (210 mmoles) de cloreto de alumínio, 16,6 g, ou seja 13 ml, (130 mmoles) de cloreto de 2-cloro-propanoílo e 20 ml de diclorometano.
Adiciona-se em seguida, em pequenas porções, 11,7 g (73 mmoles) de 1,3,4,5-tetrahidro-benzo /7b__7-2-azepinona e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 3 horas. Deixa-se arrefecer, despeja-se sobre 600 ml de gelo e água, agita-se durante 30 minutos, separa-se o composto sólido mediante filtração, lava-se com água e com hexano e seca-se. Obtém-se deste modo 16,4 g de composto que se utiliza tal e qual na etapa seguinte.
Ponto de fusão: 136°C.
b) (Í)-Eritro-7-/7 2-//4-/7(4-fluoro-fenil)-metil_7-l-piperidinil_7-1-hidróxi-propil/7-1,3,4,5-tetrahidro-benzo-/7b_7 -2-azepinona.
Aquece-se a refluxo durante 8 horas uma mistura de 3,77 g (15 mmoles) de 7-(2-cloro-l-oxo-propil)-l,3,4,5-tetrahidro-benzo/bJ7-2-azepinona, 4,7 g (15 mmoles) de benzoato de
4-/7(4-fluoro-fenil)-metil_7-piperidina, 3 g de carbonato de sódio e 200 ml de etanol.
Deixa-se arrefecer, adiciona-se 50 ml de ácido acético e 10 ml de água e depois, pouco a pouco, 10 g de borohidreto de potássio. Agita-se a mistura reaccional durante uma noite à temperatura ambiente, adiciona-se 250 ml de água gelada e depois, arrefecendo, ?0 ml de amónia concentrada. Agita-se durante 15 minutos, filtra-se o composto sólido, retoma-se com diclorometano e água, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio, evapora-se e recristaliza-se o resíduo em propanol. Obtém-se finalmente 0,95 g de composto cristalizado.
Ponto de fusão: 195-196°C.
Exemplo 11 (Composto n^ 76).
(Í) Eritro-5-ΖΓl-hidroxi-2-/T4—(fenil-metil)-l-piperidinil_7-propil_7-lH-2-benzimidazolona.
a) 5-(2-Cloro-l-oxo-propil)-lH-2-benzimidazolona.
Agita-se durante 15 minutos, à temperatura ambiente, uma suspensão de 80 g (600 mmoles) de cloreto de alumínio e 50,79 g, ou seja 39,83 ml, (4-00 mmoles) de cloreto de 2-cloro-propanoílo em 120 ml de diclorometano.
Adiciona-se depois, em pequenas porções, 26,82 g (200 mmoles) de ΙΗ-2-benziraidazolona e, uma vez terminada a adição, aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 1 hora.
Após arrefecimento despeja-se a mistura reaccional sobre
1,5 litro de gelo e água, agita-se durante 30 minutos, separa-se o composto sólido mediante filtração, lava-se com água e seca-se.
Obtém-se deste modo 4-7,2 g de cristais cinzentos que se utilizam tal e qual na etapa seguinte.
b) (í) Eritro-5-/* 1—hidroxi-2-/”4-(fenil-metil)-l-piperidinilj-propil_7-lH-2-benzimidazolona.
Aquece-se a refluxo durante 5 horas uma mistura de 4,49 g (20 mmoles) de 5-(2-cloro-l-oxo-propil)-lH-2-benzimidazolona, 100 ml de etanol, 2 g de carbonato de sódio e 3,5 g, ou seja 3,52 ml (20 mmoles) de 4-fenilmetil-piperidina.
Após arrefecimento adiciona-se à mistura reaccional 50 ml de ácido acético e depois 11 g de borohidreto de potássio em pequenas porções. Mantém-se a agitação durante uma noite, adiciona-se 200 ml de água, depois amónia concentrada até pH básico, extrai-se a mistura reaccional duas vezes com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente. Obtém-se deste modo 6,43 g de resíduo que se purifica mediante cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura a 98/2 de diclorometano/metanol. Após recristalização em etanol obtém-se finalmente 1,39 g de cristais brancos.
Ponto de fusão: 221-222°C.
Exemplo 12 (Composto 83) (-) 6-/Γl-Hidroxi-2-/4-(fenoxi-metil)-l-piperidinil_7- etil_7-3-metil-3,4—dihidro-lH-2-quinazolinona.
Aquece-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 3 g (12,6 mmoles) de 6-cloroacetil-3-metil-3,4—dihidro-lH-2-quinazolinona, 2,4 g de 4—(fenoxi-metil)-piperidina, 1,7 g de carbonato de sódio, 70 ml de etanol e 15 ml de água. Arrefe21 /
ce-se a mistura reaccional, adiciona-se lentamente 6 g de borohidreto de potássio e agita-se deixando voltar à temperatura ambiente. Adiciona-se 125 ml de água, agita-se durante 1 hora, filtra-se depois o composto sólido, lava-se com água e recristaliza-se em etanol. Obtém-se finalmente 5,1 g de composto.
Ponto de fusão: 205°C.
quadro a seguir ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos de acordo com a presente invenção.
-22QUADRO /
-23Quadro (continuação)
| N° | Z | R1 | R2 | R3 | R4 | Sal/ base | F(°C) |
| 1 2 | -CH2- | H | ch3 | -O' | H | base | 154-155 |
| 1 3 | -ch2- | H | H | -0CH2-r<^—sS | H | base | 194-195 |
| 1 4 | -ch2- | H | H | xrzK jn -och2^> | H | base | 202-203 |
| 1 5 | -ch2- | H | H | H | base | 183-184 | |
| 1 6 | -ch2- | H | H | -o^Q-ci | H | base | 184-185 |
| 1 7 | -ch2- | H | H | -och2h^2^ch3 | K | base | 162-163 |
| 1 8 | -ch2- | H | H | -O | H | base | 164-165 |
| 19 | -c(ch3)2- | H. | H | H | base | 178-179 | |
| 20 | -C(CH3)2- | H | H | H | base | 190-191 | |
| 21 | -C(CH3)2- | H | H | H | base | 178-180 | |
| 22 | -C(CH3)2- | c2h5 | H | -cH2O | H | base | 109-110 |
| 23 | -C(CH3)2- | c2h5 | H | -cH2CP3 | H | base | 131-132 |
| 24 | -CH=CH- | H | H | -cH2CP | H | base | 234-235 |
| 25 | -(CH2)2- | H | H | H | base | 191-192 | |
| 26 | -(ch2)2- | H | ch3 | -°JQ> | H | base | 210-211 |
| 27 | -(ch2)2- | H | ch3 | H | base | 186-187 |
Quadro (continuação)
| N° | Z | R1 | R2 | R3 | R4 | Sal / base | F(°C) | |
| 28 | -(ch2)2- | H | H | -OH | 0 0 | H | base | 158-159 |
| 29 | -(ch2)2- | H | H | -ch2h | 0 | H | base | 173-174 |
| 30 | -(ch2)2- | H | H | -ch2- | o | H | base | 205-206 |
| 31 | -(ch2)2- | H | H | -CH(-< | O-· | H | f um. | 161-163 |
| 32 | -(ch2)2- | H | H | -JX | base | 211-212 | ||
| 33 | -(ch2)2- | H | ch3 | base | 195-196 | |||
| 34 | -(ch2)2- | C2H5 | H | -0% | 0 | H | base | 91-93 |
| 35 | -(CH2)2- | c2h5 | H | -CH2h | O’ | H | base | 100-103 |
| 36 | -(ch2)2- | c2h5 | H | -ch2h | 0-3 | H | base | 104-105 |
| 37 | -(ch2)2- | H | H | -OH | P | H | base | 158-159 |
| h3c | / | |||||||
| 38 | -(ch2)2- | H | H | -oh | O O | H | base | 158-159 |
| 39 | -(ch2)2- | H | CH3 | -OH | 0 O | H | base | 169-170 |
-25Quadro (continuação)
| N° | Z | RI | R2 | R3 | R4 | Sal / base | P-F.( °C) |
| 40 | -(CH2?2- | H | H | - °c H 2 | H | base | 204-205 |
| 4Ί | H | H | ha se | 175-176 | |||
| 42 | -(CH2)2“ | H | H | -°Or | H | base | 176-177 |
| 43 | -(CH2)2- | H | K | -°C^CK3 | H | base | 190-191 |
| 44 | -(ch2)2- | H | H | -°ch2<Q> | H | base | 171-172 |
| 45 | -(CH2)2~ | H | H | -°ch2Of | H | base | 158-159 |
| 46 | -(ch2)2- | H | H | -och270fc1 | H | base | 187-188 |
| 47 | -(ch2)2- | H | ch3 | -οοη2£^ | H | base | 164-166 |
| 48 | -<ch2)2- | H | H | H | base | 187-188 | |
| 49 | -(ch2)2- | H | H | H | base | 158-160 | |
| 50 | -(CH2)2~ | H | H | -CH207g%F | H | base | 167-168 |
| 51 | -(ch2)2- | H | H | CH2°-<^^CH3 | H | base | 199-200 |
| 52 | -(CH2)2- | H | H | -»o> | H | base | 202-203 |
| 53 | -(CH2)3- | H | H | N7^-\ -ctt2A< ir* | H | L»ò 5c | « o o o 1 υ Ο1 V |
| 54 | -(CH2)3- | H | H | 75' | H | base | 192-193 |
| 55 | ~(ch2)3- | H | H | -cH2O | H | base | 173-174 |
-26á
Quadro (continuação)
| N° | Z | R1 | R2 | R3 | R4 | Sal/ base | |
| 56 | - ÍCH2) 3- | H | H | H | base | 1 42-143 | |
| 57 | -(CH2)3- | H | H | H | base | 188-189 | |
| 58 | -(ch2)3- | H | ch3 | -ch2-0 | H | base | 197-190 |
| 59 | -(ch2)3- | H | ch3 | -°OF | K | base | 194-195 |
| 60 | -(ch2)3- | H | ch3 | -CH2-Q>-F | H | base | 195-196 |
| 61 | -(ch2)3- | H | CK3 | H | base | 201-202 | |
| 62 | -(ch2)3- | H | H | —O | H | base | 163-164 |
| 63 | -(ch2)3- | H | H | -0CH2ÇQ^ | H | base | 156-157 |
| 64 | -(ch2)3- | H | H | H | base | 162-163 | |
| 65 | -(CH2)3- | H | H | -OCH2-<^J7-Br | H | base | 1/3-174 |
| 66 | -(ch2)3- | H | H | -OCH2-<^^>-CH3 | H | base | 175-176 |
| 67 | -(ch2)3- | H | H | -ch2o£^ | H | base | 154-155 |
| 68 | -(ch2)3- | H | H | -CK2O-£j>CH3 | H | base | 189-190 |
| 69 | -(ch2.)3- | H | H | -^O -“O | H | base | 200 |
| 70 | -NH- | H | H | H | base | 224-226 | |
| 71 | -NH- | H | H | .Ch2£> | H | base | 231-232 |
| 72 | -NH- | H | H | —O | H | base | 238-239 |
Quadro (continuação)
| N° | Z | R1 | R2 | R3 | R4 | Sal/ base | P.F.( °C) | |
| 73 | -NH- | H | H | -och2xQ | -F | H | base | 237-238 |
| 74 | -NH- | H | H | -°ch2^0 | -Cl | H | base | 248-250 |
| 75 | -NH- | H | H | .rar0 | -Sr | H | base | 253-254 |
| 76 | -NH- | H | H | -och2/Q> | -ch3 | H | base | 247-248 |
| 77 | -NH- | H | ch3 | -ch2tO> | H | base | 221-222 | |
| 78 | -NH- | H | H | H | base | 252-254 | ||
| 79 | -NH- | H | H | -°CF | H | base | 240-241 | |
| o ι o u | u | u Λ i | r\ // '(Vru *-* \ 1^ i | w | base | 2 3 7 - 2 2 fi • | ||
| 81 | -NH- | H | H | -CH^ | -ch3 | H | base | 273-275 |
| 82 | -NH- | H | H | H | base | 235-236 | ||
| 83 | ch3 -n-ch2- | H | H | -°CH2íQ> | H | base | 174 | |
| 84 | ch3 -n-ch2- | H | H | -ch2°O | H | base | 205 |
Nota
Na coluna Sal/base, fum, designa o fumarato negro.
- 28 Os compostos preparados pelo processo de acordo com a ( ” presente invenção foram submetidos a diversos estudos farmacológicos que demonstraram o seu interesse como substâncias com actividades terapêuticas.
Assim, por exemplo, foram submetidos ao teste da isquémia cerebral global no murganho. A isquémia é devida a uma paragem cardíaca induzida por uma injecção intravenosa rápida de cloreto de magnésio. Neste ensaio mede-se o tempo de sobrevivência, quer dizer o intervalo entre o momento da injecção de cloreto de magnésio e o último movimento respiratório observável de cada murganho. Este último movimento é considerado como o índice último de uma função do sistema nervoso central.
A paragem respiratória aparece aproximadamente 19 segundos depois da injecção de cloreto de magnésio.
São estudados murganhos machos (Charles River CD1) em grupos de 10. São alimentados e dá-se-lhes de beber ad libitum antes dos ensaios. 0 tempo de sobrevivência mede-se 10 minutos depois da administração intraperitoneal dos compostos de acordo com a presente invenção. Os resultados são dados sob a forma da diferença entre o tempo de sobrevivência medido em um grupo de 10 murganhos que receberam o composto de acordo com a presente invenção e o tempo de sobrevivência medido em um grupo de 10 murganhos que recebeu o líquido veicular.
As relações entre as modificações no termo de sobrevivência e a dose do composto são registadas graficamente de acordo com a curva semilogarítmica.
Esta curva permite . o cálculo da dose eficaz 3 segundos (DE^), quer dizer a dose (em mg/kg)que produz um
- -
aumento de 3 segundos do tempo de sobrevivência em relação ao grupo testemunha de 10 murganhos não tratados.
Um aumento de 3 segundos do tempo de sobrevivência é simultaneamente significativo estatisticamente e reprodutível.
As DE^,, dos compostos de acordo com a presente invenção estão compreendidos entre 2 e 50 mg/kg por via intraperitoneal.
Por outro lado a requerente descobriu que eles inibem os efeitos estimulantes do N-metil-D-aspartato (NMDA) sobre a taxa de 3'-5’-nionofosfato de guanosina cíclica (cGMP) no cerebelo de rato imaturo, de acordo com um ensaio tal como descrito em J. Neurochem, 4-9, 1, 195-200, (1987).
As concentrações que inibem de 50% os efeitos do NMDA, são da ordem de 0,3pM para os compostos de acordo com a presente invenção mais activos neste ensaio.
Os ensaios realizados demonstram que os compostos de acordo com a presente invenção são utilizáveis para o tratamento e a prevenção de perturbações cerebrais tais como as consecutivas a, por exemplo, um ataque isquémico, uma paragem cardíaca ou respiratória, uma trombose ou uma embolia cerebral, um traumatismo cerebral, para o tratamento da senilidade cerebral, da demência consecutiva aos infsrtos múltiplos, da demência senil, por exemplo da doença de Alzheimer ou a doença de Pick, para o tratamento da atropia olivo-ponto-cerebelar e de outras afecções neurodegenerativas tais como a coreia de Huntington, para o tratamento de zumbidos, assim como para o tratamento de certos câncros.
- qu -
Para este efeito podem apresentar-se sob qualquer forma apropriada para a sua administração por via oral ou parenteral, associados a qualquer excipiente conveniente, e doseados para permitir uma posologia diária compreendida entre 1 e 1000 mg.
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qualZ representa um grupo de fórmula -CH -, -CÍCH^g-, -CH=CH-, - (CHg)-, -(CHg)^-, -NH- ou -NÍCH^JCHg- (em que o ãtomo de azoto estã ligado ao grupo carbonilo), representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-32Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo eRg representa quer um grupo fenoxi eventualmente substituí do por um átomo de halogéneo ou um grupo metilo, quer um grupo naftiloxi, quer um grupo fenilmetilo substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo metilo, quer um grupo fenilmetilo não substituído quando o símbolo Z não representa um grupo de fórmula -CH=CH- ou -(CHgJg-» quer um grupo bis- (4-fluoro-fenil)-metilo, quer um grupo fenilmetoxi eventualmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo metilo, quer um grupo (2-naftil)-metoxi, quer um grupo fenoximetilo eventualmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo metilo quer um grupo piridiniloxi e R^ representa um átomo de hidrogénio, ou então ainda Rg e R^ considerados em conjunto e com o ciclo piperidina, formam um grupo espiro-(2,3-dihidro-2:4'-benzofurano-1piperidinilo), caracterizado pelo facto de se fazer reagir, inicialmente, uma cetona halogenada de fórmula geral (II) na qual Z, R^ e têm os significados definidos antes e X representa um átomo de halogéneo tal como o cloro ou o bromo, com uma piperidina de fórmula geral na qual R^ e R^ têm os significados definidos antes, na presença de uma base inorgânica tal como o carbonato de sódio ou de potássio, ou na presença de um excesso de piperidina de fórmula geral III, no seio de um dissolvente tal como um álcool inferior ou o acetonitrilo e, eventualmente, na presença de ãgua, e de se reduzir depois a cetona de fórmula geral (IV) assim obtida
- 2.- Processo para a preparação de uma composição farmana qual Z, R^, R^, R^ e R^ têm os significados definidos antes, com borohidreto de sódio ou de potássio, em meio alcalino ou ácido.cêutica, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de formula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um excipiente apropriado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ,Lisboa, 11 de Julho de 1989 O Ag2de Oficial da Prcphsdadc bd-jdnal-35!i.
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