FI93012C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1-hydroksi-2-piperidinoalkyyli)-2-indoloni-, 2-kinoloni-, 2-bentso/b/-atsepinoni-, bentsimidatsoloni- ja 2-kinatsolinonijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1-hydroksi-2-piperidinoalkyyli)-2-indoloni-, 2-kinoloni-, 2-bentso/b/-atsepinoni-, bentsimidatsoloni- ja 2-kinatsolinonijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93012C FI93012C FI893365A FI893365A FI93012C FI 93012 C FI93012 C FI 93012C FI 893365 A FI893365 A FI 893365A FI 893365 A FI893365 A FI 893365A FI 93012 C FI93012 C FI 93012C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- base
- mixture
- process according
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=C2C=CC=CC2=N1 AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 46
- -1 bis(4-fluorophenyl)methyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 13
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JEQDSBVHLKBEIZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropanoyl chloride Chemical compound CC(Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- WXJWBEAGVWVEDM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 WXJWBEAGVWVEDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPPZXJZYCOETDA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CC1=CC=CC=C1 BPPZXJZYCOETDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFMBJERYQPNZLR-UHFFFAOYSA-N 5-[1-hydroxy-2-(4-pyridin-2-yloxypiperidin-1-yl)ethyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CC2=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1OC1=CC=CC=N1 ZFMBJERYQPNZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQBNNWVYDZVOIL-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-hydroxyethyl]-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C2C(C)(C)C(=O)NC2=CC=C1C(O)CN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 GQBNNWVYDZVOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HRVRAYIYXRVAPR-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCCC2=CC=CC=C21 HRVRAYIYXRVAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSALBPDBCBLHKN-UHFFFAOYSA-N 1-acetylquinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C=CC(=O)N(C(=O)C)C2=C1 KSALBPDBCBLHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPPKMJXFNXOFAQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4-methylphenyl)piperidine Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CC=C(C)C=C1 LPPKMJXFNXOFAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHASBKGUONVGM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)oxypyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC1)CCC1OC1=CC=CC=N1 HNHASBKGUONVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XORIOVHPKOZEMR-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yloxypyridine Chemical compound C1CNCCC1OC1=CC=CC=N1 XORIOVHPKOZEMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- KEZHRKOVLKUYCQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 KEZHRKOVLKUYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GINUUQLRYXHAPB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,4-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(C)CC2=C1 GINUUQLRYXHAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BREBKAKBNYXIOP-UHFFFAOYSA-N 4-(phenoxymethyl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1COC1=CC=CC=C1 BREBKAKBNYXIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMKUBDXBRCCQAR-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methoxy]piperidine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1COC1CCNCC1 QMKUBDXBRCCQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRLPFTXZECHTDP-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxypiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCC1OC1=CC=CC=C1 IRLPFTXZECHTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYFQBCCRZMIKMW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(C(=O)CCl)C=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 DYFQBCCRZMIKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDHVJNJBNCUHOK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloropropanoyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound CC(Cl)C(=O)C1=CC=C2NC(=O)NC2=C1 WDHVJNJBNCUHOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHJQMTKTDDXVLC-UHFFFAOYSA-N 5-[1-hydroxy-2-(4-phenoxypiperidin-1-yl)ethyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CC2=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1OC1=CC=CC=C1 FHJQMTKTDDXVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKDPTKEKHZBDT-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroacetyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C(=O)CCl)=CC=C21 SUKDPTKEKHZBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCMNIXLVHVXKC-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroacetyl)-3-methyl-1,4-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C2NC(=O)N(C)CC2=C1 ZFCMNIXLVHVXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMHBBAMXYZRFBH-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloropropanoyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C(=O)C(Cl)C)=CC=C21 BMHBBAMXYZRFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARDWFRXDMMQGSJ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]piperidin-1-yl]-1-hydroxyethyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)COC1CCN(CC1)CC(O)C=1C=C2CCC(NC2=CC=1)=O ARDWFRXDMMQGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTVQHUMQDVEAAQ-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloropropanoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCCC2=CC(C(=O)C(Cl)C)=CC=C21 OTVQHUMQDVEAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- OPYPTJBYMJFGIL-UHFFFAOYSA-N CC(C(C1=CC2=C(C=C1)NC(=O)CCC2)O)N3CCC(CC3)CC4=CC=C(C=C4)F Chemical compound CC(C(C1=CC2=C(C=C1)NC(=O)CCC2)O)N3CCC(CC3)CC4=CC=C(C=C4)F OPYPTJBYMJFGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTGMDBYIVSOHCV-UHFFFAOYSA-N CCN1C2=CC=C(C(CN3CCC(CC4=CC=C(C)C=C4)CC3)O)C=C2C(C)(C)C1=O Chemical compound CCN1C2=CC=C(C(CN3CCC(CC4=CC=C(C)C=C4)CC3)O)C=C2C(C)(C)C1=O WTGMDBYIVSOHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N indolone Natural products C1=CC=C2C(=O)C=NC2=C1 FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- YFDVQUUMKXZPLK-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-ylidene)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=C2C(=NO)CCCC2=C1 YFDVQUUMKXZPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- QJIJQNUQORKBKY-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;benzoate Chemical compound C1CCNCC1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 QJIJQNUQORKBKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
95012
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (l-hydroksi-2-piperidinoalkyyli)-2-indoloni-, 2-kinoloni-, 2-bentso[b]-atsepinoni-, bentsimidatsoloni- ja 2-kinatsolinonijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I): R3 10
0H I
I I
,s » R1 jossa Z esittää ryhmää, jonka kaava on -CH2-,-C(CH3)2-,-CH=CH-, 20 — (CH2) 2—, -(CH2)3-, -NH- tai -N(CH3)CH2- (jonka typpiatomi on sitoutunut karbonyyliryhmään), R3 esittää vetyatomia tai C1-C4-alkyyliryhmää, R2 esittää vetyatomia tai metyyliryhmää ja R3 esittää fenoksiryhmää, joka on mahdollisesti substituoi-25 tu halogeeniatomilla tai metyyliryhmällä, naftyylioksiryh-mää, fenyylimetoksiryhmää, joka on mahdollisesti substi-tuoitu halogeeniatomilla tai metyyliryhmällä, 2-naftyyli-metoksiryhmää, fenoksimetyyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu halogeeniatomilla tai metyyliryhmällä, tai 30 pyridinyylioksiryhmää ja R4 esittää vetyatomia tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä piperidiinirenkaan kanssa spi-ro(2,3-dihydro-2:4'-bentsofuraanipiperidino)-ryhmän.
Tämän keksinnön mukaisille yhdisteille analogisia 35 yhdisteitä on kuvattu julkaisuissa C.A., 86, 189739η, C.A., 87, 53098r, US-patenteissa 4 455 422, 4 460 593, 2 9301 2 4 567 187, 4 619 932, 4 711 899 ja EP-patenttianomuksessa O 099 766.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä vapaina emäksinä tai happoadditiosuoloina. Kun R2 tarkoittaa 5 vetyä, kaavan (I) mukaisissa molekyyleissä on vain yksi asymmetrinen hiiliatomi. Ne voivat siis esiintyä puhtaina enantiomeereinä tai niiden seoksina.
Kun R2 tarkoittaa metyyliryhmää, kaavan I mukaisissa molekyyleissä on kaksi vierekkäistä asymmetristä hiili-10 atomia. On siis kaksi diastereoisomeerimuotoa, erytro- ja treo, joista kumpikin sisältää kaksi enantiomeeriä. Keksintö käsittää kummankin puhtaan muodon sekä niiden seokset.
Keksinnön mukaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä 15 valmistetaan seuraavan kaavion esittämällä menetelmällä.
II
ψ 3 93012
Kaavio
O
/R3 s
R2 HN J
/
Rl (II) (III) 10 R3 iTf.
o=^ 'Tlfl (IV) R2
20 II
25 R3 r 30 /z^^rVN^
°^nJQJ I
h 4 9301 2
Ensin yleisen kaavan (II) mukainen halogenoitu ketoni (jossa Z, Rj ja R2 ovat samat kuin edellä ja X esittää halogeeniatomia, kuten klooria tai bromia) saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen piperidiinin 5 kanssa (jossa R3 ja R4 ovat samat kuin edellä), sitten näin saatu yleisen kaavan (IV) mukainen ketoni pelkistetään.
Menetelmän kaksi vaihetta ovat asiantuntijan hyvin tuntemia reaktiotyyppejä.
Ensimmäinen vaihe, halogeenijohdannaisen ja sekun-10 daarisen amiinin välinen reaktio, voidaan suorittaa esimerkiksi epäorgaanisen emäksen kuten kalium- tai natrium-karbonaatin läsnäollessa tai yleisen kaavan (III) mukaisen piperidiinin ylimäärässä liuottimessa, kuten lyhytketjui-sessa alkoholissa tai asetonitriilissä ja mahdollisesti 15 veden läsnä ollessa.
Toinen vaihe, ketonin pelkistäminen alkoholiksi, voidaan suorittaa esimerkiksi natrium- tai kaliumboori-hydridillä emäksisessä tai happamassa ympäristössä.
Yleisen kaavan (I) mukaisia optisia isomeerejä voi-20 daan eristää niiden seoksista sinänsä tunnetuilla menetelmillä .
Yleisen kaavan (II) mukaisia ketoneita, joissa Z esittää -CH2-ryhmää ja Rj^ esittää H:ta, voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineina 2(3H)-indolonia ja klooriasetyy-; 25 likloridia tai 2-klooripropanoyylikloridia alumiiniklori- din läsnä ollessa, kuten EP-patentissa nro 0 168 003 on kuvattu. Yleisen kaavan (II) mukaisia ketoneita, joissa Z esittää -C(CH3)2-ryhmää ja Rj esittää H:ta, voidaan valmistaa myös käyttämällä lähtöaineina 3,3-dimetyyli-2(3H)-30 indolonia, joka on kuvattu julkaisussa J. Med. Chem., 29, . 1832 - 1940 (1986), saattamalla se reagoimaan klooriase- tyylikloridin tai 2-klooripropanoyylikloridin kanssa alu-miinikloridin läsnä ollessa.
Yleisen kaavan (II) mukaiset ketonit, joissa Z 35 esittää -(CH2)2- tai -CH=CH-ryhmää ja Rj^ ja R2 esittävät n 5 9301 2 kumpikin H:ta, on kuvattu julkaisussa Chem. Pharm. Bull. 34(2), 682 - 693 (1986).
Yhdisteitä, joissa R2 esittää CH3:a, voidaan valmistaa analogisesti tunnetulla tavalla käyttämällä lähtö-5 aineina 2(lH)-kinolonia ja 2-klooripropanoyylikloridia.
Yleisen kaavan (II) mukaisia ketoneita, joissa Z esittää kaavan -(CH2)2- mukaista ryhmää, voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineina 3,4-dihydro-2(2H)-kinolonia ja klooriasetyylikloridia tai 2-klooripropanoyylikloridia 10 alumiinikloridin läsnä ollessa kuten on kuvattu JA-patent-tianomuksessa 118 172/1976.
Yleisen kaavan (II) mukaisia ketoneita, joissa Rx esittää alkyyliä ja Z esittää kaavan -C(CH3)2-, -CH=CH- tai -(CH2)2- mukaista ryhmää, voidaan valmistaa esimerkiksi 15 käyttämällä lähtöaineena 3,3-dimetyyli-2(3H)-indolonia, 2(lH)-kinolonia tai 3,4-dihydro-2(lH)-kinolonia (jotka on kuvattu julkaisuissa Zh. Org. Khim., 7(8), 1715 - 1721 (1971) ja Rev. Latinoam. Quim., 9(4), 190 - 192 (1978)) klassisella alkyloinnilla, esimerkiksi natriumhydridin ja 20 alkyylibromidin avulla.
Toisaalta on itsestään selvää, että yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa Z esittää -CH2-CH2-ryhmää, voidaan valmistaa katalyyttisella hydrauksella käyttämällä lähtöaineena analogista yhdistettä, jossa Z esittää ; 25 -CH=CH-ryhmää.
Yleisen kaavan (II) mukaisia ketoneita, joissa Z esittää kaavan -(CH2)3- mukaista ryhmää, voidaan valmistaa kahdessa vaiheessa, ensin käyttämällä lähtöaineena 3,4-dihydro-l(3H)-naftalinonioksiimia Beckmanin toisiintumis-30 reaktiossa kuten on kuvattu julkaisussa J. Am. Chem. Soc., . 74, 5153 - 5155 (1952) ja sitten saattamalla yhdiste rea goimaan klooriasetyylikloridin tai 2-klooripropanoyyli-kloridin kanssa edellä kuvatuissa olosuhteissa.
Yleisen kaavan (II) mukaisia ketoneita, joissa Z 35 esittää -NH-ryhmää ja R2 esittää vetyatomia, voidaan vai- 6 9301 2 mistaa käyttämällä lähtöaineina 2-bentsimidatsolonia ja klooriasetyylikloridia alumiinikloridin läsnä ollessa, kuten on kuvattu julkaisussa C.A., 101, 211043h; yhdisteitä, joissa R2 esittää metyyliryhmää, voidaan valmistaa analo-5 gisesti käyttämällä 2-klooripropanoyylikloridia klooriase-tyylikloridin tilalla.
Yleisen kaavan (II) mukaisia ketoneita, joissa Z esittää kaavan -N(CH3)CH2-mukaista ryhmää, voidaan valmistaa 3-metyyli-3,4-dihydro-2(lH)-kinatsolinonista, joka on 10 kuvattu julkaisussa J. Het. Chem., 25, 789, (1988) ja klooriasetyylikloridista tai 2-klooripropanoyylikloridista alumiinikloridin läsnä ollessa, kuten on kuvattu julkaisussa Chem. Pharm. Bull., 36(6), 2253,(1988).
Suurin osa yleisen kaavan (III) mukaisista piperi-15 diineistä on kuvattu kirjallisuudessa. Ne, joissa R3 esittää fenoksiryhmää ja R4 esittää vetyatomia, on kuvattu julkaisussa J. Med. Chem., 17(9), 1000 (1974); se, jossa R3 esittää naftyylioksiryhmää ja Rt vetyatomia, on kuvattu US-patentissa 4 443 462; ne, joissa R3 esittää fenyylime-20 toksiryhmää ja R4 esittää vetyatomia, on kuvattu EP-paten-tissa 0 077 427; se, jossa R3 esittää 2-naftyylimetoksi-ryhmää ja R4 esittää vetyatomia, on kuvattu US-patentissa 4 529 730; ne, joissa R3 esittää bis(4-fluorifenyyli)metyy-liryhmää ja R4 esittää vetyatomia, on kuvattu BE-patentissa • 25 836 394; niitä, joissa R3 esittää pyridyylioksiryhmää ja R4 esittää vetyatomia, voidaan valmistaa 1-fenyylimetyyli- 4-piperidinolista saattamalla se ensin reagoimaan 2-fluo-ripyridiinin kanssa natriumhydridin läsnä ollessa, sitten poistamalla bentsyyliryhmä katalyyttisesti välituotteena 30 syntyvästä l-fenyylimetyyli-4-(2-pyridyylioksiJpiperidii- .' nistä; ne, joissa R3 esittää fenoksimetyyliryhmää ja R4 esittää vetyatomia, on kuvattu julkaisussa C.A., 87, 84828h; lopuksi spiro(2,3-dihydro-2:4'-bentsofuranpiperi-diini) on kuvattu julkaisussa J. Het. Chem., 18(4), 811 35 (1981).
7 95012 Jäljempänä seuraavat esimerkit kuvaavat yksityiskohtaisesti joitakin keksinnön mukaisia yhdisteitä. Mikroanalyysit sekä IR-ja NMR-spektrit vahvistavat saatujen yhdisteiden rakenteet.
5 Esimerkkien otsikoissa esiintyvät suluissa olevat numerot vastaavat jäljempänä olevassa taulukossa olevia mumeroita.
Esimerkki 1 (yhdiste nro 6) (ei keksinnön mukainen) (± )-5-{2-[4-(4-fluorifenyylimetyyli)piperidino]-1-10 hydroksietyyli}-2(3H)-indoloni a) 5-klooriasetyyli-2(3H)-indoloni
Sekoitetaan 15 minuutin ajan huoneenlämpötilassa suspensiota, jossa on 40 g (300 mmoolia) alumiinikloridia ja 22,53 g tai 15,9 ml (200 mmoolia) klooriasetyyliklori-15 dia 60 ml:ssa dikloorimetaania.
Sitten lisätään pienissä erissä 13,32 g (100 mmoolia) 2(3H)-indolonia ja seosta kuumennetaan pystyjäähdyt-täjän alla 40 minuuttia. Reaktioseos kaadetaan 800 mitään jäätä, sekoitetaan 30 minuutin ajan, kiinteä aines erote-20 taan suodattamalla, se pestään vedellä, sitten pienellä määrällä eetteriä ja kuivataan. Näin saadaan 21,9 g ok-ranvärisiä kiteitä, joita käytetään sellaisenaan seuraa-vassa vaiheessa.
b) (± )-5-{2-[4-(4-fluorifenyylimetyyli)piperidino]- 25 l-hydroksietyyli}-2(3H)-indoloni
Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla kaksi tuntia seosta, jossa on 4,78 g (22,8 mmoolia) 5-klooriasetyyli-2(3H)indolonia, 6,3 g (45,6 mmoolia) kuivaa kaliumkarbonaattia, 7,19 g (22,8 mmoolia) 4-(4-fluorifenyylimetyyli)-30 piperidinbentsoaattia ja 60 ml etanolia.
Seoksen annetaan jäähtyä, lisätään 10 ml vettä, sitten 5 g kaliumboorihydridiä, seosta sekoitetaan kolme tuntia 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, lisätään 200 ml vettä ja annetaan seistä 36 tuntia.
8 9301 2
Lisätään etyyliasetaattia, sekoitetaan, erotetaan orgaaninen faasi, uutetaan vesifaasi etyyliasetaatilla, orgaaniset faasit yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Näin saadaan 5 7,56 g vaaleanpunaista vaahtoa, joka puhdistetaan silika- geelipylväskromatografiällä eluoimalla 96/4 dikloorimetaa-ni/metanoli-seoksella. Näin saadaan 3,92 g yhdistettä, joka kiteytetään uudestaan etanolista. Lopuksi eristetään 2,87 g vaaleanpunaisia kiteitä.
10 Sulamispiste: 167 - 168 °C.
Esimerkki 2 (yhdiste nro 1) ( ± )-5- [2-(4-fenoksipiperidino)-1-hydroksietyyli]- 2(3H)-indoloni
Pystyjäähdyttäjän alla kuumennetaan argonatmosfää-15 rissä yhden tunnin 15 minuutin ajan seosta, jossa on 4,19 g (20 mmoolia) 5-klooriasetyyli-2(3H)-indolonia, 4 g kuivaa kaliumkarbonaattia. 4,27 g (20 mmoolia) 4-fenoksi-piperidiinin hydrokloridia ja 100 ml etanolia. Seoksen annetaan jäähtyä, lisätään 10 ml vettä, sitten 8 g kalium-20 boorihydridiä ja sekoitusta jatketaan kaksi tuntia 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Sitten lisätään vielä 200 ml vettä, sekoitetaan 30 minuutin ajan, seos suodatetaan, kiinteä aines pestään vedellä ja kuivataan. Näin saadaan 4,67 g okranvärisiä kiteitä, jotka puhdistetaan silikagee-; 25 lipylväskromatografialla eluoimalla 95/5 dikloorimetaani/- metanoliseoksella.
Näin saadaan 2,95 g yhdistettä, joka kiteytetään uudelleen etanolista. Lopuksi eristetään 2 g kiteitä. Sulamispiste: 182 - 183 °C.
30 Esimerkki 3 (yhdiste nro 19) (ei keksinnön mukai- : nen) ( ± )-5- [2-(4-fenyylimetyylipiperidino)-1-hydroksi- ©tyyli]-3,3-dimetyyli-2(3H)-indoloni a) 5-klooriasetyyli-3,3-dimetyyli-2(3H)-indoloni 35 Suspensioon, jossa on 26,7 g (200 mmoolia) alumii- nikloridia ja 15 g tai 10,58 ml (133 mmoolia) klooriase-
Il ; 9 9301 2 tyylikloridia 60 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään hitaasti (1 tunnin aikana) 10,8 g (66,4 nunoolia) 3,3-dimetyyli-2(3H)-indolonia, seosta kuumennetaan sitten pystyjäähdyttäj än alla yksi tunti 30 minuuttia. Saatu ruskea suspen-5 sio kaadetaan hitaasti 500 ml:aan jääkylmää vettä, seosta sekoitetaan 30 minuuttia, sitten se suodatetaan, kiinteä aines pestään pienellä määrällä eetteriä ja kuivataan. Näin saadaan 16,3 g kiteitä, joita käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
10 b) (± )-5-[2-(4-fenyylimetyylipiperidino)-l-hydrok- sietyyli]-3,3-dimetyyli-2(3H)-indoloni Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla argonatmosfäärissä kahden tunnin ajan seosta, jossa on 5,42 g (22,8 nunoolia) 5-klooriasetyyli-3,3-dimetyyli-2(3H)-indo-15 Ionia, 3,15 g (22,8 nunoolia) kuivaa kaliumkarbonaattia, 4 g (22,8 mmoolia) 4-fenyylimetyylipiperidiiniä ja 50 ml etanolia. Seos jäähdytetään jäähauteella, lisätään 5 ml vettä ja 10 g kaliumboorihydridiä ja sekoitusta jatketaan yön yli huoneenlämpötilassa. Lisätään noin 200 ml vettä, 20 sitten 300 ml etyyliasetaattia, orgaaninen faasi erotetaan, vesifaasi uutetaan kaksi kertaa 200 ml:11a etyyliasetaattia, orgaaniset faasit yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Näin saadaan 8 g ruskeita kiteitä. Etanolista tapahtuneen 25 uudelleenkiteyttämisen, etanolilla suoritetun pesun sekä kuivauksen jälkeen eristetään lopuksi 3,57 g valkoisia kiteitä.
Sulamispiste : 178 - 179 °C.
Esimerkki 4 (yhdiste nro 23)(ei keksinnön mukainen) 30 (±)-l-etyyli-5-{l-hydroksi-2-[4-(4-metyylifenyyli- metyyli)piperidino]etyyli}-3,3-dimetyyli-2(3H)-indoloni
Pystyjäähdyttäjän alla argonatmosfäärissä kuumennetaan yksi tuntia 30 minuuttia seosta, jossa on 5,2 g 35 (20 mmoolia) 3,3-dimetyyli-l-etyyli-5-klooriasetyyli- 10 9301 2 2(3H)-indolonia, 2,82 g (20,4 mmoolia) kuivaa kaliumkarbonaattia, 3,86 g (20,4 mmoolia) 4-(4-metyylifenyyli)me-tyylipiperidiiniä ja 50 ml etanolia.
Seoksen annetaan jäähtyä, lisätään 10 ml vettä, 5 sitten 10,5 g kaliumboorihydridiä, sekoitetaan neljä tuntia huoneenlämpötilassa ja lisätään 150 ml vettä.
Saatu sakka suodatetaan, kuivataan fosforipentok-sidin läsnä ollessa, jolloin saadaan 7,39 g oranssinvärisiä kiteitä, jotka puhdistetaan silikageelipylväskromato-10 grafialla eluoimalla 97/3 dikloorimetaani/metanoliseoksel-la. Näin saadaan 5,95 g öljyä, joka liuotetaan 30 ml:aan kuumaa etanolia, liuos suodatetaan ja suodoksen annetaan jäähtyä. Muodostuu sakka, joka erotetaan suodattamalla, pestään etanolilla ja kuivataan 80 °C:ssa vakuumissa. Lo-15 puksi eristetään 3,37 g valkoisia kiteitä.
Sulamispiste: 131 - 132 °C.
Esimerkki 5 (yhdiste nro 31)(ei keksinnön mukainen) (±)-6-{2-[4,4-bis(4-fluorifenyylimetyyli)piperidi-no] -1-hydroksietyyli }-3,4-dihydro-2( 1H )-kinolonin 20 neutraali fumaraatti
Pystyjäähdyttäjän alla kuumennetaan yksi tunti 30 minuuttia seosta, jossa on 1,72 g (7,72 mmoolia) 3,4-di-hydro-6-klooriasetyyli-2(1H)-kinolonia, 2,5 g (7,72 mmoolia) 4,4-bis(4-fluorifenyylimetyyli)piperidiinin hydro-; 25 kloridia, 1,5 g natriumkarbonaattia ja 50 ml etanolia.
Seos jäähdytetään jäähauteella, lisätään 4 ml vettä, sitten 4,8 g kaliumboorihydridiä, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 12 tunnin ajan, lisätään 100 ml vettä, sekoitetaan vielä 10 minuutin ajan ja sakka erotetaan suodat-30 tamalla. Sakka pestään vedellä, sitten heksaanilla ja ; kuivataan fosforipentoksidin läsnä ollessa. Näin saadaan 3,36 g emästä, joka liuotetaan 30 ml:aan etanolia, kevyt liukenematon aines erotetaan suodattamalla ja lisätään 0,8 g fumaarihappoa. Seosta kuumennetaan pystyjäähdyttä-35 jän alla 15 minuutin ajan, annetaan jäähtyä ja pannaan 11 93012 jäähauteeseen. Muodostuneet kiteet (1,3 g) suodatetaan ja kiteytetään uudestaan 70 mlrsta propanolia. Lopuksi eristetään 1,08 g neutraalia fumaraattia.
Sulamispiste: 161 - 163 °C.
5 Esimerkki 6 (yhdiste nro 33) (±)-erytro-6-{l-hydroksi-{spiro[2,3-dihydrobentso-furaani-2,4'-piperidino]-propyyli}}-3,4-dihydro-2(lH)-kinoloni
Pystyjäähdyttäjän alla kuumennetaan kuusi tuntia 10 seosta, jossa on 4 g (17 mmoolia) 6-(2-klooripropanoyyli)- 3,4-dihydro-2(1H)-kinolonia, 3,2 g (17 mmoolia) spiro(3,4-dihydro-2:4'-bentsofuran)piperidiiniä, 50 ml etanolia ja 2 g natriumkarbonaattia. Annetaan jäähtyä, epäorgaaninen sakka erotetaan suodattamalla, pestään etanolilla, lisä-15 tään 50 ml etikkahappoa, sitten vähitellen 7 g kaliumboo-rihydridiä. Seosta sekoitetaan 12 tunnin ajan, lisätään 200 ml vettä ja jäätä ja 70 ml väkevää ammoniakkia ja uutetaan seos etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään, kuivataan ja haihdutetaan ja kumimainen 20 jäännös liuotetaan 50 ml:aan etanolia, seosta sekoitetaan yksi tunti huoneenlämpötilassa, valkoinen sakka (2,7 g) suodatetaan ja kiteytetään uudestaan 75 ml:sta etanolia. Lopuksi eristetään 1,9 g yhdistettä.
Sulamispiste: 195-196°C.
25 Esimerkki 7 (yhdiste nro 28) (±)-6-[l-hydroksi-2-(1-naftyyli-4-oksi Jpiperidino-etyyli]-3,4-dihydro-2(1H)-kinoloni
Pystyjäähdyttäjän alla kuumennetaan kaksi tuntia seosta, jossa on 3,35 g (15 mmoolia) 6-klooriasetyyli-2,3-30 dihydro-2(1HJkinolonia, 4 g (15 mmoolia) l-naftyyli-4- oksipiperidiinin hydrokloridia, 80 ml etanolia ja 3 g natriumkarbonaattia .
Seos jäähdytetään, lisätään 10 ml vettä ja 8 g ka-liumboorihydridiä, sekoitetaan 12 tuntia, lisätään 150 ml 35 vettä, sekoitetaan seosta 30 minuuttia, sakka suodatetaan, 12 9301 2 se kuivataan fosforipentoksidin läsnä ollessa ja puhdistetaan 5,5 g näin saatua yhdistettä silikageelipylväskroma-tografialla eluoimalla 9/1 dikloorimetaani/metanoliseok-sella.
5 Näin saadaan 4 g yhdistettä, joka kiteytetään uu destaan 100 ml:sta etanolia. Lopuksi eristetään 3,68 g yhdistettä.
Sulamispiste: 158 - 159 °C.
Esimerkki 8 (yhdiste nro 18) 10 (± )-5-{l-hydroksi-2-[4-( 2-pyridyylioksi)piperidi- no]etyyli}2-(3H)-indoloni a) 5-klooriasetyyli-2(3H)-indoloni.
Sekoitetaan 15 minuuttia huoneenlämpötilassa suspensiota, jossa on 40 g (300 mmoolia) alumiinikloridia ja 15 22,53 g tai 15,9 ml (200 mmoolia) klooriasetyylikloridia 60 ml:ssa dikloorimetaania.
Sitten lisätään pienissä erissä 13,32 g (100 mmoolia) 2(3H)-indolonia ja seosta kuumennetaan 40 minuutin ajan pystyjäähdyttäjän alla. Seos kaadetaan 800 ml:aan 20 vettä ja jäätä, sekoitetaan 30 minuutin ajan, erotetaan kiinteä aines suodattamalla, pestään vedellä, sitten eetterillä ja kuivataan. Näin saadaan 21,9 g okranvärisiä kiteitä, joita käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
25 b) 4-(2-pyridyylioksi)piperidiini
Kuumennetaan 100 eC:ssa yhden tunnin ajan seosta, jossa on 60,65 g (318 mmoolia) l-fenyylimetyyli-4-piperi-dinolia, 500 ml dimetyyliformamidia, 46,25 g tai 41 ml (475 mmoolia) 2-fluoripyridiiniä ja 17 g 50-%:sta nat-30 riumhydridiä mineraaliöljyssä. Seos jäähdytetään jäähau-teella, lisätään 20 ml vettä, sekoitetaan 30 minuutin ajan ja konsentroidaan, kunnes jäännöstilavuus on noin 200 ml. Lisätään 1 1 jääkylmää vettä, sekoitetaan 0°C:ssa 30 minuutin ajan, sakka suodatetaan, pestään ja kuivataan.
13 93012 Näin saadaan 90,71 g l-fenyylimetyyli-4-(2-pyridyylioksi)-piperidiiniä.
Sulamispiste: 175 °C.
Sakasta otetaan 45 g, joka hydrataan Parrin pullos-5 sa 250 ml:ssa etanolia ja 60 ml:ssa IN kloorivetyhappoa ja 2,5 g:n kanssa 10-%:sesti palladoitua hiiltä 50 °C:ssa noin 0,35 MPa:n vetypaineessa neljän tunnin ajan. Katalysaattori erotetaan suodattamalla, suodokseen lisätään 60 ml 4N kloorivetyhappoa, jälkimmäinen haihdutetaan, 10 jäännös liuotetaan etanoliin ja haihdutetaan, jäännökseen lisätään 100 ml 2-propanolia ja sekoittamisen jälkeen kiteet erotetaan suodattamalla, ne pestään 2-propanolilla ja kuivataan. Näin saadaan 34,38 g dihydrokloridia valkoisina kiteinä.
15 Sulamispiste: 192 - 194 eC.
c) (±)-5-{l-hydroksi-2-[4-(2-pyridyylioksi)piperi-dino]-etyyli}-2(3H)-indoloni
Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla kaksi tuntia 30 minuuttia seosta, jossa on 4,19 g (20 mmoolia) 5-kloori-20 asetyyli-2(3H)-indolonia, 150 ml etanolia, 6 g natriumkarbonaattia ja 5 g 4-(2-pyridyylioksi)piperidiinin hydro-kloridia. Seos jäähdytetään jäähauteessa, siihen lisätään 10 ml vettä, sitten 8 g kaliumboorihydridiä ja sekoitusta jatketaan huoneenlämpötilassa yhden tunnin ajan. 25 Lisätään 300 ml vettä, uutetaan etyyliasetaatilla, uutos haihdutetaan ja puhdistetaan silikageelipylväskromatogra-fiällä eluoimalla 94/4 dikloorimetaani/metanoliseoksella. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2-propanolista eristetään 1,88 g puhdasta yhdistettä.
30 Sulamispiste. 164 - 165 °C.
Esimerkki 9 (yhdiste nro 45) (±)-6-(2-[4-(4-fluorifenyylimetoksi)piperidino]-1-hydroksietyyli}-3,4-dihydro-2(1H)-kinoloni Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla kolme tuntia 35 seosta, jossa on 4,47 g (20 mmoolia) 3,4-dihydro-6-kloori- 14 93012 asetyyli-(lH)-kinolonia, 5,98 g (20 nunoolia) 4-(4-fluori-fenyylimetoksi)piperidiinin oksalaattia, 8 g natriumkarbonaattia, 180 ml etanolia ja 20 ml vettä. Annetaan jäähtyä, lisätään 10 g kaliumboorihydridiä, seosta sekoitetaan 5 neljä tuntia huoneenlämpötilassa, liuotinta haihdutetaan, kunnes jäännöstilavuus on noin 80 ml, lisätään 30 ml vettä, seosta sekoitetaan 15 minuutin ajan, sakka erotetaan suodattamalla, sentrifugoidaan, kuivataan ja kiteytetään uudelleen 50 ml:sta etanolia. Lopuksi eristetään 3,08 g 10 kiteitä.
Sulamispiste: 158 - 159 °C.
Esimerkki 10 (yhdiste nro 60) (±)-erytro 7-{2-[4-(4-fluorifenyylimetyyli)piperi- dino]-l-hydroksipropyyli}-l,3,4,5-tetrahydro-2-15 bentso[b]atsepinoni a) 7-(2-kloori-l-oksopropyyli)-l,3,4,5-tetrahydro- 2-bentso[b]atsepinoni
Sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa seosta, jossa on 28 g (210 mmoolia) alumiinikloridia, 20 16,6 g tai 13 ml (130 mmoolia) 2-klooripropanoyylikloridia ja 20 ml dikloorimetaania.
Lisätään sitten pienissä erissä 11,7 g (73 mmoolia) 1,3,4,5-tetrahydro-2-bentso[b]atsepinonia ja kuumennetaan seosta pystyjäähdyttäjän alla kolme tuntia. Annetaan 25 jäähtyä, kaadetaan 600 ml:aan vettä, sekoitetaan 30 minuuttia, kiinteä aines erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja heksaanilla ja kuivataan. Näin saadaan 16,4 g yhdistettä, joka käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
30 Sulamispiste: 136 eC.
b) (±)-erytro 7-{2-[4-(4-fluorifenyylimetyyli)pi-peridino] -l-hydroksipropyyli}-l, 3,4,5-tetrahydro-2-bent-so[b]atsepinoni
Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla kahdeksan tun-35 tia seosta, jossa on 3,77 g (15 mmoolia) 7-(2-kloori-l- 15 9301 2 oksopropyyli)-1,3,4,5-tetrahydro-2-bentso Lb] atsepinonio, 4,7 g (15 nunoolia) 4-(4-fluorifenyylimetyyli)piperidiin-in bentsoaattia, 3 g natriumkarbonaattia ja 200 ml etanolia. Annetaan jäähtyä, lisätään 50 ml etikkahappoa ja 10 5 ml vettä, sitten vähitellen 10 g kaliumboorihydridiä. Seosta sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa, lisätään 250 ml jäävettä, sitten koko ajan jäähdyttäen 70 ml väkevää ammoniakkia. Sekoitetaan 15 minuuttia, kiinteä aines suodatetaan, liuotetaan dikloorimetaaniin ja veteen, orga-10 aninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatin päällä, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen propanoli-sta. Lopuksi eristetään 0,95 g kiteytettyä yhdistettä. Sulamispiste: 195 - 196 °C.
Esimerkki 11 (yhdiste nro 77) (ei keksinnön mukai-15 nen) (±)-erytro 5-{[2-(4-fenyylimetyyli)piperidino]-1- hydroksipropyyli}-2(1H)-bentsimidatsoloni a) 5-(2-kloori-l-oksopropyyli)-2(lH)-bentsimidat- soloni 20 Sekoitetaan 15 minuuttia huoneenlämpötilassa sus pensiota, jossa on 80 g (600 mmoolia) alumiinikloridia ja 50,79 g tai 39,83 ml (400 mmoolia) 2-klooripropanoyylik-loridia 120 ml:ssa dikloorimetaania.
Sitten lisätään pienissä erissä 26,82 g (200 mmoo-• 25 lia) 2(1H)-bentsimidatsolonia ja lisäyksen päätyttyä seos ta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla yksi tunti.
Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan 1,5 Iraan jäätä ja vettä, sekoitetaan 30 minuuttia, kiinteä aines erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. 30 Näin saadaan 47,2 g harmaita kiteitä, joita käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
b) (±)-erytro 5-{[2-(4-fenyylimetyyli)piperidino]-l-hydroksipropyyli}-2(1H)-bentsimidatsoloni
Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla viisi tuntia 35 seosta, jossa on 4,49 g (20 mmoolia) 5-(2-kloori-l-okso- 16 93012 propyyli)-2(lH)-bentsimidatsolonia, 100 ml etanolia, 2 g natriumkarbonaattia ja 3,5 g tai 3,52 ml (20 mmoolia) 4-fenyylimetyylipiperidiiniä.
Jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisätään 50 ml 5 etikkahappoa, sitten 11 g kaliumboorihydridiä pienissä erissä. Sekoitusta jatketaan yli yön, lisätään 200 ml vettä, sitten väkevää ammoniakkia, kunnes pH on emäksinen, seosta uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä 10 ja liuotin haihdutetaan. Näin saadaan 6,43 g jäännöstä, joka puhdistetaan silikageelipylväskromatografialla eluoi-malla 98/2 dikloorimetaani/metanolin seoksella. Uudelleenko teyttämisen jälkeen etanolista eristetään lopuksi 1,39 g valkoisia kiteitä.
15 Sulamispiste: 221 - 222 eC.
Esimerkki 12 (yhdiste nro 83) (±)-6-[2-(4-fenoksimetyyli)piperidino]-1-hydroksi-etyyli}-3,4-dihydro-2(lH)-kinatsolinoni Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla kaksi tuntia 20 seosta, josa on 3 g (12,6 mmoolia) 6-klooriasetyyli-3-me-tyyli-3,4-dihydro-2(lH)kinatsolinonia, 2,4 g 4-fenoksime-tyylipiperidiiniä, 1,7 g natriumkarbonaattia, 70 ml etanolia ja 15 ml vettä. Seos jäähdytetään, lisätään hitaasti 6 g kaliumboorihydridiä ja sekoitetaan ja annetaan seoksen 25 lämmetä huoneenlämpötilaan. Lisätään 125 ml vettä, sekoitetaan yksi tunti', kiinteä aines suodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen etanolista. Lopuksi eristetään 5,1 g yhdistettä.
Sulamispiste: 205 °C.
30 Alla olevat taulukot kuvaavat joidenkin keksinnön mukaisten yhdisteiden kemiallisen rakenteen ja fysikaalisia ominaisuuksia. Yhdisteet, jotka on merkitty *:llä, eivät kuulu keksinnön piiriin.
Taulukko 17 93012 R3
0H
| I ^R4 5 Z y o^'fVT^
R2 (±) si R2=H
Rl (±) erytro si R2=CH3 10 --------
Nro Z R1 R2 R3 R4 Su°la/ Sp. (°C) emäs 1 -CH2- H H -O-^Q) H emäs 182-183 15 2 -CH2- H H -O^F H emäs 165-167 3 -CH2- H H ”° H emäs 200-201
Q
20 /—\ 4 -CH2- H CH3 H emäS 157-158 o 25 5 -CH2- H H ~CH2~^^ H emäs 178-179 6 -CH2- H H -CH2^Q)-F H emäs 167-168 7 -CH2- H H -CH2-^^^-CH3 H emäs 205-206 8 -CH2- H CH3 ~CH2~^^ H emäs 195-197 9 -CH2- H CH3 -CH2-0-F H emäs 183-184 35 10 -CH2- H CH3 -CH2-^^^-CH3 H emäs 187-189 . 11 -CH2- H CH3 _ H emäS 150-151 93012 18
Taulukko (jatkoa)
Nro Z R1 R2 R3 R4 Suola/ Sp. (°C) emäs 12 -CH2- H CH3 H 6mäS 154-155 13 -CH2- H H _0CH2"[^^] H 194-195
10 JO
14 -CH2- H H -OCH 2~(Cj) h emäs 202-203 15 -CH2- H H -OCH2-<^^)-F H I emäs 183-184 15 16 -CH2- H H -0CH2^]>-C1 H emäs 184-185 17 -CH2- H H -OCH2-(^^)-CH3 H emäs 162-163 18 -CH2- H H H emäs 164-165 20 * 19 -C(CH3)2- H H -CH2-\Cj) H emäs 178-179 20 -C(CH3)2- H H -CH2-^^^-F H emäs 190-191 25 21 -C(CH3)2- H H -CH2-0-CH3 H emäs 178-180 22 -C(CH3)2- C2H5 H ~CH2~^^) I H emäs · 109-110 23 -C (CH3 ) 2~ C2H5 H -CH2-/(Y>-CH3 H emäs 131-132 30 * 24 -CH=CH- H H -CH2-/( )\-F I H emäs 234-235 25 - (CH2) 2~ H H I H emäs 191-192 35 26 -(CH2)2- H CH3 I H emäs 210-211 27 -(CH2)2- H CH3 H emäs 186-187 li 9301 2
Nro Z R1 R2 R3 R4 Su°la' sp. (°C) emäs 19
Taulukko (jatkoa) 5 28 - (CH2) 2~ H H ~° H emäS 158-159
O
29 - (CH2) 2“ H H -CH2^)-F H emäs 173-174 30 - (CH2) 2" H H -CH2-0-CH3 H emäs 205-206 31 - (CH2) 2~ H H -CH(-<P>-F)2 H fum. I 161-163 32 -(CH2)2~ H H emäs j 211-212 j 20 33 - (CH2) 2” H CH3 ^ emäs 195-196 34 - (CH2) 2- C2H5 H -0_Q) H j emäs 91-93 35 - (CH2) 2~ C2H5 H -CH2-0-F H emäs 100-103 36 - (CH2) 2- C2H5 H -CH2-(^^)-CH3 H j emäs 104-105 37 -(CH2)2- H H -°P h emäs 158-159
30 H3C
38 - (CH2) 2~ H H H emäS 158-159 o
35 /—V
39 - (CH2) 2~ H CH3 H emäS 169-170 5 I I 11 o M l 20 9301 2
Taulukko (jatkoa)
Suola/
Nro z R1 R2 R3 R4 emäs j Sp. (°C) I
5 40 -(CH2)2" H H H I emäs ! 204-205
41 ~(CH2)2~ H CH3 -OCH2^^ H I emäs I 175-176 I
42 -(CH2)2 - h H H m-m 43 - (CH2) 2“ H H -°^Qkh3 H emäs 190-191 15 44 - (CH2) 2~ H H -°ch2-^^^ I H I emäs I 171-172 45 -(CH2)2- H H -OCH.-Q^F H emäs 158-159 2Q 46 -(CH2)2- H H -0CH2~^^-C1 H emäs 187-188 47 -(CH2)2- H CH3 ~och2-^^-f I H I emäs I 164-166 48 - (CH2) 2- H H -OCH2-(^^“Br H emäs 187-188 25 49 -(CH2)2- H H -OCH2-^^-CH3 H emäs 158-160 50 -(CH2)2- H h -ch2o-^^-f I H lemäs 167-168 30 51 -(CH2)2- H H -CH2O^Q>-CH3 H emäs 199-200 52 -(CH2)2- H H -0-(O) I H lemäs 202-203 * */r\ 53 ~(CH2)3- H H -CH2-/( JVf H lemäs 186-188 35 54 -(CH2)3- H H -0-Q) I H lemäs 192-193 55 -(CH2)3- H H “ch2-^^ h lemäs 173-174 11 93012 21
Taulukko (jatkoa) NRO Z R1 R2 R3 R4 Su?la/^ Sp. (°c) emäs 5 56 “(CH2)3' h H -0-Q,F H emäs 142-143 57 - (CH2 )3- H H ~°'^^~CH3 I H I emäs I 188-189 58 - (CH2) 3~ H CH3 H emäs I 197-198 59 - (CH2) 3- H CH3 H emäs 194-195 60 -(CH2)3- H CH3 H emäs I 195-196 15 61 -(CH2)3- H CH3 -O-Q H emäs 201-202 62 - (CH2) 3~ H H -OCH2-0 H emäs I 163-164 63 - (CH2) 3- H H -OCH2-^^~F H emäs I 156-157 64 -(CH2)3- H H -0CH2-^^-C1 H emäs 162-163
65 -(CH2)3- H H -OCH2-^^^-Br H emäs I 17 3-174 I
25 66 -(CH2)3- H H -OCH2-0-CH3 H emäs 175-176 67 -(CH2)3- H H -CH20^F I H I emäs I 154-155 68 - (CH2) 3~ h H -CH2°-<g>-CH3 H emäs 189-190 69 - (CH2v) 3- H H -OhQ I H I emäs I 200 70 -NH- H H ~CH2~^^ H emäs j 224-226 35 71 -NH- H H ~CH2"^^)~F H emäs I 231-232 ; 72 -NH- H H ~0CH2^^ H emäs 238-239
Nrc Z R1 R2 R3 R4 Su°la/ Sp. (°C) emäs
Taulukko (jatkoa) 22 93012 73 -NH- H H ^OCH2^F H (emäs 237-230 74 -NH- H H ~0CH2~{^^~C1 H 2mäs 248-250 10 75 -NH- H H ~0CH2~^^~Br H emäs 253-254 76 -NH- H H -OCH2-0-CH3 H emäs 247-248 77 -NH- H CH3 ~CH2~^^ I H lemäs I I 221-222 78 -NH- H H -O H lemäs j 252-254 79 -NH- H H -0^ I H lemäs 240-241 20 80 -NH- H H -ö-^^^-CH3 H emäs 237-238 81 -NH- H H -CH20-^^-CH3 H emäs 273-275 82 -NH- H H I H lemäs 235-236 25 CH3 /-\ 83 -N-CH2- H H -OCH2Y("j\ H lemäs 1 174 | C«3 --> 30 84 -N-CH2- H H -CH2o/()) H emäs I 205
Huom.
Suola/emäs palstalla fum. tarkoittaa neutraalia fumaraat-35 tia.
n 9301 2 23
Keksinnön yhdisteille on on tehty erilaisia farmakologisia tutkimuksia, jotka osoittavat niiden merkityksen terapeuttisesti vaikuttavina aineina.
Siten esimerkiksi yhdisteillä on tehty hiiren ai-5 vojen kokonaisiskemiakoe. Iskemian syy on nopealla suonensisäisellä magnesiumkloridiruiskeella aiheutettu sydän-pysähdys. Kokeessa mitataan "elinaika" eli se aika, joka kuluu annetusta magnesiumkloridiruiskeesta viimeiseen havaittavaan hengitysliikkeeseen kullakin hiirellä. Tätä 10 viimeistä liikettä pidetään viimeisenä osoituksena keskushermosto j ärj estelmän toiminnasta.
Hengityksen pysähtyminen tapahtuu keskimäärin 19 sekunnin kuluttua magnesiumkloridiruiskeesta.
Koirashiiriä (Charles River CD1) tutkittiin 10 15 eläimen ryhmissä. Ennen koetta hiiret saivat syödä ja juoda mielensä mukaan. Elinaika mitattiin 10 minuutin kuluttua siitä, kun keksinnön mukaisia yhdisteitä oli annettu vatsaonteloon. Tulokset annetaan erotuksena elin-ajassa 10 hiiren ryhmälle, joka oli saanut yhdistettä ver-20 rattuna siihen 10 hiiren ryhmään, joka oli saanut vain nestettä yhdisteen tilalla. Elinajan ja yhdisteen annoksen välisten muutoksien suhteet rekisteröidään graafisesti puolilogaritmiseksi käyräksi. Tämän käyrän avulla voidaan laskea "kolmen sekunnin vaikuttava annos" (ED^„) eli annos 25 (mg/kg), jolla saadaan aikaan kolmen sekunnin lisäys elinaikaan verrattuna 10 kontrollihiireen, jotka eivät olleet saaneet yhdistettä. Kolmen sekunnin lisäys elinaikaan on sekä tilastollisesti merkitsevä että toistettava.
Keksinnön yhdisteiden ED^,, on noin 2-50 mg/kg 30 vatsaontelonsisäisesti annettuna.
Toisaalta hakija on huomannut, että yhdisteet inhiboivat N-metyyli-D-aspartaatin ("NMDA") stimuloivaa vaikutusta syklisen 3',5'-guanosiinimonofosfaatin pitoisuuteen nuoren rotan pikkuaivoissa kokeen mukaisesti, joka 35 on kuvattu julkaisussa J. neurochem, (1987) 49, no 1, 195- 24 9301 2 200. Konsentraatiot IC^q, jotka inhiboivat 50-%sen NMDA:n vaikutusta, ovat noin 0,3 μΜ tässä kokeessa kaikkein vai-kuttavimmille keksinnön mukaisille yhdisteille.
Suoritetut kokeet osoittavat, että tämän keksinnön 5 mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hoidettaessa ja estettäessä aivoperäisiä vikoja kuten sellaisia, jotka johtuvat esimerkiksi iskemiakohtauksesta, sydämen tai hengityksen pysähtymisestä, aivoveritulpasta tai -emboliasta, aivovauriosta, hoidettaessa aivojen seniliteettiä, useista peräk-10 käisistä infarkteista johtuvaa dementiaa, vanhuuden dementiaa, esimerkiksi Alzheimerin tai Pickin tautia, hoidettaessa aivojen olivo-ponto surkastumista ja muita neurode-generatiivisia sairauksia kuten Huntingtonin tautia, hoidettaessa korvien soimista sekä hoidettaessa tiettyjä syö-15 piä.
Tässä mielessä yhdisteet voivat esiintyä kaikissa muodoissa, jotka soveltuvat annosteltaviksi suun kautta tai parenteraalisesti, sekoitettuina sopiviin täyteaineisiin ja annosteltuina niin, että päivittäinen annos voi 20 olla 1-1 000 mg.
li
Claims (8)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I): 5 R3 “ -porr0 ... R1 15 jossa Z esittää ryhmää, jonka kaava on -CH2-,-C(CH3)2-,-CH=CH-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -NH- tai -N(CH3)CH2- (jonka typpiatomi on s i toutunut karbonyy1iryhmään), Rx esittää vetyatomia tai Cj-C4-alkyyliryhmää,
20 R2 esittää vetyatomia tai metyyliryhmää ja R3 esittää fenoksiryhmää, joka on mahdollisesti substituoi-tu halogeeniatomilla tai metyyliryhmällä, naftyylioksiryh-mää, fenyylimetoksiryhmää, joka on mahdollisesti substi-tuoitu halogeeniatomilla tai metyyliryhmällä, 2-naftyyli-25 metoksiryhmää, fenoksimetyyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu halogeeniatomilla tai metyyliryhmällä, tai pyridinyylioksiryhmää ja R4 esittää vetyatomia tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä piperidiinirenkaan kanssa spi-30 ro(2,3-dihydro-2:4'-bentsofuraanipiperidino)-ryhmän, tunnettu siitä, että yleisen kaavan (II) mukainen halogenoitu ketoni « 9501 2 26 O °=/ K)T T ui)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että Z on -CH2-. II 27 *ό01 2
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on -CCCH^^-·
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on -CH=CH-.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on
5 XN-JV^J R2 / R1 (jossa Z, Rx ja R2 ovat samat kuin edellä ja X esittää halogeeni a torni a, kuten klooria tai bromia) saatetaan rea-10 goimaan yleisen kaavan (III) mukaisen piperidiinin kanssa R3 (III) HN\ ^ 15 (jossa R3 ja R4 ovat samoja kuin edellä) epäorgaanisen emäksen, kuten kalium- tai natriumkarbonaatin läsnäollessa tai ylimäärän kanssa yleisen kaavan (III) mukaista piperi-diiniä liuottimessa, kuten lyhytketjuisessa alkoholissa 20 tai asetonitriilissä ja mahdollisesti veden läsnäollessa, ja näin saatu yleisen kaavan (IV) mukainen ketoni pelkistetään R3 * 25 O Il I ^R4 o=/ )T T (IV) R2 30 r'i kalium- tai natriumboorihydridin avulla emäksisessä tai happamassa ympäristössä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että Z on -NH-.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on -N( CH^ )0^-. • · « 93012 28
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8809449A FR2634206B1 (fr) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2 et quinoleinones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8809449 | 1988-07-12 | ||
| FR888816373A FR2640266B2 (fr) | 1988-07-12 | 1988-12-13 | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8816373 | 1988-12-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893365A0 FI893365A0 (fi) | 1989-07-11 |
| FI893365A7 FI893365A7 (fi) | 1990-01-13 |
| FI93012B FI93012B (fi) | 1994-10-31 |
| FI93012C true FI93012C (fi) | 1995-02-10 |
Family
ID=26226791
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893365A FI93012C (fi) | 1988-07-12 | 1989-07-11 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1-hydroksi-2-piperidinoalkyyli)-2-indoloni-, 2-kinoloni-, 2-bentso/b/-atsepinoni-, bentsimidatsoloni- ja 2-kinatsolinonijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5034401A (fi) |
| EP (1) | EP0351282B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0272173A (fi) |
| KR (1) | KR900001684A (fi) |
| AT (1) | ATE96437T1 (fi) |
| AU (1) | AU618378B2 (fi) |
| CA (1) | CA1317292C (fi) |
| DE (1) | DE68910210T2 (fi) |
| DK (1) | DK341989A (fi) |
| ES (1) | ES2062064T3 (fi) |
| FI (1) | FI93012C (fi) |
| FR (1) | FR2640266B2 (fi) |
| HU (1) | HU201544B (fi) |
| IE (1) | IE62216B1 (fi) |
| IL (1) | IL90908A0 (fi) |
| NO (1) | NO174100C (fi) |
| NZ (1) | NZ229903A (fi) |
| PT (1) | PT91126B (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5182278A (en) * | 1989-02-28 | 1993-01-26 | Adir Et Compagnie | Analgesic benzoxazolinones having at the 6-position a 1-hydroxy-3-morpholinopropyl side chain |
| CA2023492A1 (en) * | 1989-08-31 | 1991-03-01 | Barry Clifford Lange | Herbicidal glutarimides |
| CA2080475C (en) * | 1990-05-10 | 2001-04-17 | Bertrand Leo Chenard | Neuroprotective indolone and related derivatives |
| JP2807577B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
| FR2668149B1 (fr) * | 1990-10-18 | 1994-09-23 | Synthelabo | Le 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinolein-6-yl)-2-[4-(2-phenyl-ethyl)piperidin-1-yl]ethanol, sa preparation et son application en therapeutique. |
| TW197435B (fi) * | 1990-11-22 | 1993-01-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| EP0524846A1 (fr) * | 1991-06-27 | 1993-01-27 | Synthelabo | Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| FR2678270B1 (fr) * | 1991-06-27 | 1995-01-13 | Synthelabo | Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| HUT70528A (en) * | 1991-07-17 | 1995-10-30 | Pfizer | 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents and process for production thereof |
| TW263504B (fi) * | 1991-10-03 | 1995-11-21 | Pfizer | |
| FR2684379B1 (fr) * | 1991-12-02 | 1995-04-28 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| TW218875B (fi) * | 1992-03-09 | 1994-01-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US5462934A (en) * | 1992-03-09 | 1995-10-31 | Takeda Chemical Industries | Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use |
| FR2688504B1 (fr) * | 1992-03-13 | 1995-05-05 | Synthelabo | Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| US6255322B1 (en) | 1992-06-19 | 2001-07-03 | Pfizer Inc. | 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents |
| US5436255A (en) * | 1992-07-23 | 1995-07-25 | Pfizer Inc. | Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors |
| DE69309297T2 (de) * | 1992-10-30 | 1997-07-03 | Pfizer | Neuroprotektive 3,4-dihydro-2(1h)-chinolone |
| US5498610A (en) * | 1992-11-06 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Neuroprotective indolone and related derivatives |
| WO1995020587A1 (en) * | 1994-01-31 | 1995-08-03 | Pfizer Inc. | Neuroprotective chroman compounds |
| EP0709384B1 (de) * | 1994-10-31 | 1998-12-23 | MERCK PATENT GmbH | Benzylpiperidinderivate mit hoher Affinität zu Bindungsstellen von Aminosäure-Rezeptoren |
| CA2231326A1 (en) * | 1995-09-08 | 1997-03-13 | Synthelabo | Derivatives of 4- (cycloalkyl) piperidines and of 4- (cycloalkylalkyl) piperidines, their preparation and their therapeutic application |
| FR2738568B1 (fr) * | 1995-09-08 | 1997-10-17 | Synthelabo | Derives de 4-(cycloalkyl)piperidines et 4-(cycloalkylalkyl) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| ZA9610745B (en) * | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
| ZA9610741B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
| ZA9610736B (en) * | 1995-12-22 | 1997-06-27 | Warner Lambert Co | 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists |
| ZA9610738B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof |
| JP2001522846A (ja) * | 1997-11-05 | 2001-11-20 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | アザ環−エーテル誘導体及びこれをニコチン性ａｃｈレセプターモジュレーターとして使用する方法 |
| GB9725541D0 (en) * | 1997-12-02 | 1998-02-04 | Pharmacia & Upjohn Spa | Amino-benzothiazole derivatives |
| AR033485A1 (es) * | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
| CA2802733C (en) * | 2010-06-24 | 2017-11-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives |
| MA41169A (fr) * | 2014-12-17 | 2017-10-24 | Acraf | Composés antibactériens à large spectre d'activité |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3217011A (en) * | 1965-05-07 | 1965-11-09 | Sterling Drug Inc | 1-(indolyglyoxalyl)-piperidines |
| JPS51125291A (en) * | 1974-12-07 | 1976-11-01 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | A process for preparing novel carbostyryl derivatives |
| JPS51118772A (en) * | 1975-04-09 | 1976-10-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Method for preparing carbostyryl derivatives |
| PH17194A (en) * | 1980-03-06 | 1984-06-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same |
| FR2528043A1 (fr) * | 1982-06-03 | 1983-12-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy-2-amino-ethyl/2h-indol-2-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4788201A (en) * | 1987-01-22 | 1988-11-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 3-methylenespiro (benzofuranpiperidines) |
-
1988
- 1988-12-13 FR FR888816373A patent/FR2640266B2/fr not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-07-03 EP EP89401898A patent/EP0351282B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-03 DE DE89401898T patent/DE68910210T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-03 ES ES89401898T patent/ES2062064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-03 AT AT89401898T patent/ATE96437T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-10 IL IL90908A patent/IL90908A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 IE IE223789A patent/IE62216B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 HU HU893488A patent/HU201544B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 FI FI893365A patent/FI93012C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 KR KR1019890009861A patent/KR900001684A/ko not_active Ceased
- 1989-07-11 AU AU38029/89A patent/AU618378B2/en not_active Ceased
- 1989-07-11 DK DK341989A patent/DK341989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-07-11 NZ NZ229903A patent/NZ229903A/en unknown
- 1989-07-11 JP JP1180140A patent/JPH0272173A/ja active Pending
- 1989-07-11 NO NO892870A patent/NO174100C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 US US07/378,094 patent/US5034401A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-11 PT PT91126A patent/PT91126B/pt active IP Right Grant
- 1989-07-11 CA CA000605386A patent/CA1317292C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE892237L (en) | 1990-01-12 |
| IE62216B1 (en) | 1995-01-11 |
| PT91126B (pt) | 1994-12-30 |
| NO892870L (no) | 1990-01-15 |
| FI893365A7 (fi) | 1990-01-13 |
| AU618378B2 (en) | 1991-12-19 |
| DK341989D0 (da) | 1989-07-11 |
| DK341989A (da) | 1990-04-25 |
| NZ229903A (en) | 1991-04-26 |
| US5034401A (en) | 1991-07-23 |
| PT91126A (pt) | 1990-02-08 |
| HU201544B (en) | 1990-11-28 |
| FR2640266B2 (fr) | 1992-07-10 |
| NO174100C (no) | 1994-03-16 |
| AU3802989A (en) | 1990-01-18 |
| FI93012B (fi) | 1994-10-31 |
| DE68910210T2 (de) | 1994-05-11 |
| JPH0272173A (ja) | 1990-03-12 |
| DE68910210D1 (de) | 1993-12-02 |
| KR900001684A (ko) | 1990-02-27 |
| EP0351282B1 (fr) | 1993-10-27 |
| EP0351282A1 (fr) | 1990-01-17 |
| FI893365A0 (fi) | 1989-07-11 |
| ES2062064T3 (es) | 1994-12-16 |
| FR2640266A2 (fr) | 1990-06-15 |
| IL90908A0 (en) | 1990-02-09 |
| CA1317292C (en) | 1993-05-04 |
| HUT50328A (en) | 1990-01-29 |
| ATE96437T1 (de) | 1993-11-15 |
| NO174100B (no) | 1993-12-06 |
| NO892870D0 (no) | 1989-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93012C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1-hydroksi-2-piperidinoalkyyli)-2-indoloni-, 2-kinoloni-, 2-bentso/b/-atsepinoni-, bentsimidatsoloni- ja 2-kinatsolinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| NO310818B1 (no) | Nye heterocykliske derivater og farmasöytisk sammensetning omfattende disse | |
| NO871879L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser. | |
| HU198931B (en) | Process for producing 2-square brackets open /piperidin-4-yl/-methyl square brackets closed -1,2,3,4-tetradihydro-9h-pyrido/3,4-b/indole derivatives and pharma ceutical compositions comprising same | |
| FI93114C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten (atsa)naftaleenisultaamijohdannaisten valmistamiseksi | |
| NZ272516A (en) | Pyrrolopyridine and oxazolopyridine derivatives and medicaments thereof | |
| JPH0717633B2 (ja) | ヘテロアリールピペラジン抗精神病薬 | |
| BG66240B1 (bg) | Аминоалкилбензоил - бензофурани или бензотиофени, метод за получаването им и състави, които ги съдържат | |
| NZ197101A (en) | 4,5-dihydro-1,2,4-triazolo(4,3-a)quinoxalin-4-ones | |
| US5182280A (en) | Derivatives of benzimidazole and their use as antihistamines | |
| FI62077C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara fenoximetylpiperidinopropanolderivat | |
| SK130694A3 (en) | 1-£2h-1-benzopyran-2-on-8-yl| pyperazine derivatives, method of their production, pharmaceutical agents containing these compounds as effective matters and their using | |
| ES2892161T3 (es) | Preparación de derivados de ácido 2-([1,2,3]triazol-2-il)-benzoico | |
| US5330986A (en) | Indole-7-carboxamide derivatives | |
| US4778812A (en) | 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof | |
| NO164899B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser. | |
| SK42299A3 (en) | N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| US4806560A (en) | Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives | |
| AU598345B2 (en) | New 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl) acetic acid derivatives, processes for preparing them and the pharmaceutical compositions which contain them | |
| US4771052A (en) | Tetrahydropyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-c]quinolines and their use as hypotensive agents | |
| US4851411A (en) | 5-monoaryl as.-triazin-3-ones substituted in 2-position, and their use as medicaments | |
| FI93455C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-oksa-2-okso-8-atsaspiro/4,5/dekaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| KR0153530B1 (ko) | 락탐 유도체의 제조 방법 | |
| FI69078B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7,8,9,10-tetrahydrotieno(3,2-e)pyrido(4,3-b)indoler | |
| US4812469A (en) | Acetamides derived from 2,3-dihydro-3-phenyl-2-benzofuranone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI-AVENTIS |
|
| MA | Patent expired |