FI93012C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1-hydroksi-2-piperidinoalkyyli)-2-indoloni-, 2-kinoloni-, 2-bentso/b/-atsepinoni-, bentsimidatsoloni- ja 2-kinatsolinonijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

95012

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (l-hydroksi-2-piperidinoalkyyli)-2-indoloni-, 2-kinoloni-, 2-bentso[b]-atsepinoni-, bentsimidatsoloni- ja 2-kinatsolinonijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I): R3 10

0H I

I I

,s » R1 jossa Z esittää ryhmää, jonka kaava on -CH2-,-C(CH3)2-,-CH=CH-, 20 — (CH2) 2—, -(CH2)3-, -NH- tai -N(CH3)CH2- (jonka typpiatomi on sitoutunut karbonyyliryhmään), R3 esittää vetyatomia tai C1-C4-alkyyliryhmää, R2 esittää vetyatomia tai metyyliryhmää ja R3 esittää fenoksiryhmää, joka on mahdollisesti substituoi-25 tu halogeeniatomilla tai metyyliryhmällä, naftyylioksiryh-mää, fenyylimetoksiryhmää, joka on mahdollisesti substi-tuoitu halogeeniatomilla tai metyyliryhmällä, 2-naftyyli-metoksiryhmää, fenoksimetyyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu halogeeniatomilla tai metyyliryhmällä, tai 30 pyridinyylioksiryhmää ja R4 esittää vetyatomia tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä piperidiinirenkaan kanssa spi-ro(2,3-dihydro-2:4'-bentsofuraanipiperidino)-ryhmän.

Tämän keksinnön mukaisille yhdisteille analogisia 35 yhdisteitä on kuvattu julkaisuissa C.A., 86, 189739η, C.A., 87, 53098r, US-patenteissa 4 455 422, 4 460 593, 2 9301 2 4 567 187, 4 619 932, 4 711 899 ja EP-patenttianomuksessa O 099 766.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä vapaina emäksinä tai happoadditiosuoloina. Kun R2 tarkoittaa 5 vetyä, kaavan (I) mukaisissa molekyyleissä on vain yksi asymmetrinen hiiliatomi. Ne voivat siis esiintyä puhtaina enantiomeereinä tai niiden seoksina.

Kun R2 tarkoittaa metyyliryhmää, kaavan I mukaisissa molekyyleissä on kaksi vierekkäistä asymmetristä hiili-10 atomia. On siis kaksi diastereoisomeerimuotoa, erytro- ja treo, joista kumpikin sisältää kaksi enantiomeeriä. Keksintö käsittää kummankin puhtaan muodon sekä niiden seokset.

Keksinnön mukaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä 15 valmistetaan seuraavan kaavion esittämällä menetelmällä.

II

ψ 3 93012

Kaavio

O

/R3 s

R2 HN J

/

Rl (II) (III) 10 R3 iTf.

o=^ 'Tlfl (IV) R2

20 II

25 R3 r 30 /z^^rVN^

°^nJQJ I

h 4 9301 2

Ensin yleisen kaavan (II) mukainen halogenoitu ketoni (jossa Z, Rj ja R2 ovat samat kuin edellä ja X esittää halogeeniatomia, kuten klooria tai bromia) saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen piperidiinin 5 kanssa (jossa R3 ja R4 ovat samat kuin edellä), sitten näin saatu yleisen kaavan (IV) mukainen ketoni pelkistetään.

Menetelmän kaksi vaihetta ovat asiantuntijan hyvin tuntemia reaktiotyyppejä.

Ensimmäinen vaihe, halogeenijohdannaisen ja sekun-10 daarisen amiinin välinen reaktio, voidaan suorittaa esimerkiksi epäorgaanisen emäksen kuten kalium- tai natrium-karbonaatin läsnäollessa tai yleisen kaavan (III) mukaisen piperidiinin ylimäärässä liuottimessa, kuten lyhytketjui-sessa alkoholissa tai asetonitriilissä ja mahdollisesti 15 veden läsnä ollessa.

Toinen vaihe, ketonin pelkistäminen alkoholiksi, voidaan suorittaa esimerkiksi natrium- tai kaliumboori-hydridillä emäksisessä tai happamassa ympäristössä.

Yleisen kaavan (I) mukaisia optisia isomeerejä voi-20 daan eristää niiden seoksista sinänsä tunnetuilla menetelmillä .

Yleisen kaavan (II) mukaisia ketoneita, joissa Z esittää -CH2-ryhmää ja Rj^ esittää H:ta, voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineina 2(3H)-indolonia ja klooriasetyy-; 25 likloridia tai 2-klooripropanoyylikloridia alumiiniklori- din läsnä ollessa, kuten EP-patentissa nro 0 168 003 on kuvattu. Yleisen kaavan (II) mukaisia ketoneita, joissa Z esittää -C(CH3)2-ryhmää ja Rj esittää H:ta, voidaan valmistaa myös käyttämällä lähtöaineina 3,3-dimetyyli-2(3H)-30 indolonia, joka on kuvattu julkaisussa J. Med. Chem., 29, . 1832 - 1940 (1986), saattamalla se reagoimaan klooriase- tyylikloridin tai 2-klooripropanoyylikloridin kanssa alu-miinikloridin läsnä ollessa.

Yleisen kaavan (II) mukaiset ketonit, joissa Z 35 esittää -(CH2)2- tai -CH=CH-ryhmää ja Rj^ ja R2 esittävät n 5 9301 2 kumpikin H:ta, on kuvattu julkaisussa Chem. Pharm. Bull. 34(2), 682 - 693 (1986).

Yhdisteitä, joissa R2 esittää CH3:a, voidaan valmistaa analogisesti tunnetulla tavalla käyttämällä lähtö-5 aineina 2(lH)-kinolonia ja 2-klooripropanoyylikloridia.

Yleisen kaavan (II) mukaisia ketoneita, joissa Z esittää kaavan -(CH2)2- mukaista ryhmää, voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineina 3,4-dihydro-2(2H)-kinolonia ja klooriasetyylikloridia tai 2-klooripropanoyylikloridia 10 alumiinikloridin läsnä ollessa kuten on kuvattu JA-patent-tianomuksessa 118 172/1976.

Yleisen kaavan (II) mukaisia ketoneita, joissa Rx esittää alkyyliä ja Z esittää kaavan -C(CH3)2-, -CH=CH- tai -(CH2)2- mukaista ryhmää, voidaan valmistaa esimerkiksi 15 käyttämällä lähtöaineena 3,3-dimetyyli-2(3H)-indolonia, 2(lH)-kinolonia tai 3,4-dihydro-2(lH)-kinolonia (jotka on kuvattu julkaisuissa Zh. Org. Khim., 7(8), 1715 - 1721 (1971) ja Rev. Latinoam. Quim., 9(4), 190 - 192 (1978)) klassisella alkyloinnilla, esimerkiksi natriumhydridin ja 20 alkyylibromidin avulla.

Toisaalta on itsestään selvää, että yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa Z esittää -CH2-CH2-ryhmää, voidaan valmistaa katalyyttisella hydrauksella käyttämällä lähtöaineena analogista yhdistettä, jossa Z esittää ; 25 -CH=CH-ryhmää.

Yleisen kaavan (II) mukaisia ketoneita, joissa Z esittää kaavan -(CH2)3- mukaista ryhmää, voidaan valmistaa kahdessa vaiheessa, ensin käyttämällä lähtöaineena 3,4-dihydro-l(3H)-naftalinonioksiimia Beckmanin toisiintumis-30 reaktiossa kuten on kuvattu julkaisussa J. Am. Chem. Soc., . 74, 5153 - 5155 (1952) ja sitten saattamalla yhdiste rea goimaan klooriasetyylikloridin tai 2-klooripropanoyyli-kloridin kanssa edellä kuvatuissa olosuhteissa.

Yleisen kaavan (II) mukaisia ketoneita, joissa Z 35 esittää -NH-ryhmää ja R2 esittää vetyatomia, voidaan vai- 6 9301 2 mistaa käyttämällä lähtöaineina 2-bentsimidatsolonia ja klooriasetyylikloridia alumiinikloridin läsnä ollessa, kuten on kuvattu julkaisussa C.A., 101, 211043h; yhdisteitä, joissa R2 esittää metyyliryhmää, voidaan valmistaa analo-5 gisesti käyttämällä 2-klooripropanoyylikloridia klooriase-tyylikloridin tilalla.

Yleisen kaavan (II) mukaisia ketoneita, joissa Z esittää kaavan -N(CH3)CH2-mukaista ryhmää, voidaan valmistaa 3-metyyli-3,4-dihydro-2(lH)-kinatsolinonista, joka on 10 kuvattu julkaisussa J. Het. Chem., 25, 789, (1988) ja klooriasetyylikloridista tai 2-klooripropanoyylikloridista alumiinikloridin läsnä ollessa, kuten on kuvattu julkaisussa Chem. Pharm. Bull., 36(6), 2253,(1988).

Suurin osa yleisen kaavan (III) mukaisista piperi-15 diineistä on kuvattu kirjallisuudessa. Ne, joissa R3 esittää fenoksiryhmää ja R4 esittää vetyatomia, on kuvattu julkaisussa J. Med. Chem., 17(9), 1000 (1974); se, jossa R3 esittää naftyylioksiryhmää ja Rt vetyatomia, on kuvattu US-patentissa 4 443 462; ne, joissa R3 esittää fenyylime-20 toksiryhmää ja R4 esittää vetyatomia, on kuvattu EP-paten-tissa 0 077 427; se, jossa R3 esittää 2-naftyylimetoksi-ryhmää ja R4 esittää vetyatomia, on kuvattu US-patentissa 4 529 730; ne, joissa R3 esittää bis(4-fluorifenyyli)metyy-liryhmää ja R4 esittää vetyatomia, on kuvattu BE-patentissa • 25 836 394; niitä, joissa R3 esittää pyridyylioksiryhmää ja R4 esittää vetyatomia, voidaan valmistaa 1-fenyylimetyyli- 4-piperidinolista saattamalla se ensin reagoimaan 2-fluo-ripyridiinin kanssa natriumhydridin läsnä ollessa, sitten poistamalla bentsyyliryhmä katalyyttisesti välituotteena 30 syntyvästä l-fenyylimetyyli-4-(2-pyridyylioksiJpiperidii- .' nistä; ne, joissa R3 esittää fenoksimetyyliryhmää ja R4 esittää vetyatomia, on kuvattu julkaisussa C.A., 87, 84828h; lopuksi spiro(2,3-dihydro-2:4'-bentsofuranpiperi-diini) on kuvattu julkaisussa J. Het. Chem., 18(4), 811 35 (1981).

7 95012 Jäljempänä seuraavat esimerkit kuvaavat yksityiskohtaisesti joitakin keksinnön mukaisia yhdisteitä. Mikroanalyysit sekä IR-ja NMR-spektrit vahvistavat saatujen yhdisteiden rakenteet.

5 Esimerkkien otsikoissa esiintyvät suluissa olevat numerot vastaavat jäljempänä olevassa taulukossa olevia mumeroita.

Esimerkki 1 (yhdiste nro 6) (ei keksinnön mukainen) (± )-5-{2-[4-(4-fluorifenyylimetyyli)piperidino]-1-10 hydroksietyyli}-2(3H)-indoloni a) 5-klooriasetyyli-2(3H)-indoloni

Sekoitetaan 15 minuutin ajan huoneenlämpötilassa suspensiota, jossa on 40 g (300 mmoolia) alumiinikloridia ja 22,53 g tai 15,9 ml (200 mmoolia) klooriasetyyliklori-15 dia 60 ml:ssa dikloorimetaania.

Sitten lisätään pienissä erissä 13,32 g (100 mmoolia) 2(3H)-indolonia ja seosta kuumennetaan pystyjäähdyt-täjän alla 40 minuuttia. Reaktioseos kaadetaan 800 mitään jäätä, sekoitetaan 30 minuutin ajan, kiinteä aines erote-20 taan suodattamalla, se pestään vedellä, sitten pienellä määrällä eetteriä ja kuivataan. Näin saadaan 21,9 g ok-ranvärisiä kiteitä, joita käytetään sellaisenaan seuraa-vassa vaiheessa.

b) (± )-5-{2-[4-(4-fluorifenyylimetyyli)piperidino]- 25 l-hydroksietyyli}-2(3H)-indoloni

Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla kaksi tuntia seosta, jossa on 4,78 g (22,8 mmoolia) 5-klooriasetyyli-2(3H)indolonia, 6,3 g (45,6 mmoolia) kuivaa kaliumkarbonaattia, 7,19 g (22,8 mmoolia) 4-(4-fluorifenyylimetyyli)-30 piperidinbentsoaattia ja 60 ml etanolia.

Seoksen annetaan jäähtyä, lisätään 10 ml vettä, sitten 5 g kaliumboorihydridiä, seosta sekoitetaan kolme tuntia 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, lisätään 200 ml vettä ja annetaan seistä 36 tuntia.

8 9301 2

Lisätään etyyliasetaattia, sekoitetaan, erotetaan orgaaninen faasi, uutetaan vesifaasi etyyliasetaatilla, orgaaniset faasit yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Näin saadaan 5 7,56 g vaaleanpunaista vaahtoa, joka puhdistetaan silika- geelipylväskromatografiällä eluoimalla 96/4 dikloorimetaa-ni/metanoli-seoksella. Näin saadaan 3,92 g yhdistettä, joka kiteytetään uudestaan etanolista. Lopuksi eristetään 2,87 g vaaleanpunaisia kiteitä.

10 Sulamispiste: 167 - 168 °C.

Esimerkki 2 (yhdiste nro 1) ( ± )-5- [2-(4-fenoksipiperidino)-1-hydroksietyyli]- 2(3H)-indoloni

Pystyjäähdyttäjän alla kuumennetaan argonatmosfää-15 rissä yhden tunnin 15 minuutin ajan seosta, jossa on 4,19 g (20 mmoolia) 5-klooriasetyyli-2(3H)-indolonia, 4 g kuivaa kaliumkarbonaattia. 4,27 g (20 mmoolia) 4-fenoksi-piperidiinin hydrokloridia ja 100 ml etanolia. Seoksen annetaan jäähtyä, lisätään 10 ml vettä, sitten 8 g kalium-20 boorihydridiä ja sekoitusta jatketaan kaksi tuntia 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Sitten lisätään vielä 200 ml vettä, sekoitetaan 30 minuutin ajan, seos suodatetaan, kiinteä aines pestään vedellä ja kuivataan. Näin saadaan 4,67 g okranvärisiä kiteitä, jotka puhdistetaan silikagee-; 25 lipylväskromatografialla eluoimalla 95/5 dikloorimetaani/- metanoliseoksella.

Näin saadaan 2,95 g yhdistettä, joka kiteytetään uudelleen etanolista. Lopuksi eristetään 2 g kiteitä. Sulamispiste: 182 - 183 °C.

30 Esimerkki 3 (yhdiste nro 19) (ei keksinnön mukai- : nen) ( ± )-5- [2-(4-fenyylimetyylipiperidino)-1-hydroksi- ©tyyli]-3,3-dimetyyli-2(3H)-indoloni a) 5-klooriasetyyli-3,3-dimetyyli-2(3H)-indoloni 35 Suspensioon, jossa on 26,7 g (200 mmoolia) alumii- nikloridia ja 15 g tai 10,58 ml (133 mmoolia) klooriase-

Il ; 9 9301 2 tyylikloridia 60 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään hitaasti (1 tunnin aikana) 10,8 g (66,4 nunoolia) 3,3-dimetyyli-2(3H)-indolonia, seosta kuumennetaan sitten pystyjäähdyttäj än alla yksi tunti 30 minuuttia. Saatu ruskea suspen-5 sio kaadetaan hitaasti 500 ml:aan jääkylmää vettä, seosta sekoitetaan 30 minuuttia, sitten se suodatetaan, kiinteä aines pestään pienellä määrällä eetteriä ja kuivataan. Näin saadaan 16,3 g kiteitä, joita käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

10 b) (± )-5-[2-(4-fenyylimetyylipiperidino)-l-hydrok- sietyyli]-3,3-dimetyyli-2(3H)-indoloni Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla argonatmosfäärissä kahden tunnin ajan seosta, jossa on 5,42 g (22,8 nunoolia) 5-klooriasetyyli-3,3-dimetyyli-2(3H)-indo-15 Ionia, 3,15 g (22,8 nunoolia) kuivaa kaliumkarbonaattia, 4 g (22,8 mmoolia) 4-fenyylimetyylipiperidiiniä ja 50 ml etanolia. Seos jäähdytetään jäähauteella, lisätään 5 ml vettä ja 10 g kaliumboorihydridiä ja sekoitusta jatketaan yön yli huoneenlämpötilassa. Lisätään noin 200 ml vettä, 20 sitten 300 ml etyyliasetaattia, orgaaninen faasi erotetaan, vesifaasi uutetaan kaksi kertaa 200 ml:11a etyyliasetaattia, orgaaniset faasit yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Näin saadaan 8 g ruskeita kiteitä. Etanolista tapahtuneen 25 uudelleenkiteyttämisen, etanolilla suoritetun pesun sekä kuivauksen jälkeen eristetään lopuksi 3,57 g valkoisia kiteitä.

Sulamispiste : 178 - 179 °C.

Esimerkki 4 (yhdiste nro 23)(ei keksinnön mukainen) 30 (±)-l-etyyli-5-{l-hydroksi-2-[4-(4-metyylifenyyli- metyyli)piperidino]etyyli}-3,3-dimetyyli-2(3H)-indoloni

Pystyjäähdyttäjän alla argonatmosfäärissä kuumennetaan yksi tuntia 30 minuuttia seosta, jossa on 5,2 g 35 (20 mmoolia) 3,3-dimetyyli-l-etyyli-5-klooriasetyyli- 10 9301 2 2(3H)-indolonia, 2,82 g (20,4 mmoolia) kuivaa kaliumkarbonaattia, 3,86 g (20,4 mmoolia) 4-(4-metyylifenyyli)me-tyylipiperidiiniä ja 50 ml etanolia.

Seoksen annetaan jäähtyä, lisätään 10 ml vettä, 5 sitten 10,5 g kaliumboorihydridiä, sekoitetaan neljä tuntia huoneenlämpötilassa ja lisätään 150 ml vettä.

Saatu sakka suodatetaan, kuivataan fosforipentok-sidin läsnä ollessa, jolloin saadaan 7,39 g oranssinvärisiä kiteitä, jotka puhdistetaan silikageelipylväskromato-10 grafialla eluoimalla 97/3 dikloorimetaani/metanoliseoksel-la. Näin saadaan 5,95 g öljyä, joka liuotetaan 30 ml:aan kuumaa etanolia, liuos suodatetaan ja suodoksen annetaan jäähtyä. Muodostuu sakka, joka erotetaan suodattamalla, pestään etanolilla ja kuivataan 80 °C:ssa vakuumissa. Lo-15 puksi eristetään 3,37 g valkoisia kiteitä.

Sulamispiste: 131 - 132 °C.

Esimerkki 5 (yhdiste nro 31)(ei keksinnön mukainen) (±)-6-{2-[4,4-bis(4-fluorifenyylimetyyli)piperidi-no] -1-hydroksietyyli }-3,4-dihydro-2( 1H )-kinolonin 20 neutraali fumaraatti

Pystyjäähdyttäjän alla kuumennetaan yksi tunti 30 minuuttia seosta, jossa on 1,72 g (7,72 mmoolia) 3,4-di-hydro-6-klooriasetyyli-2(1H)-kinolonia, 2,5 g (7,72 mmoolia) 4,4-bis(4-fluorifenyylimetyyli)piperidiinin hydro-; 25 kloridia, 1,5 g natriumkarbonaattia ja 50 ml etanolia.

Seos jäähdytetään jäähauteella, lisätään 4 ml vettä, sitten 4,8 g kaliumboorihydridiä, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 12 tunnin ajan, lisätään 100 ml vettä, sekoitetaan vielä 10 minuutin ajan ja sakka erotetaan suodat-30 tamalla. Sakka pestään vedellä, sitten heksaanilla ja ; kuivataan fosforipentoksidin läsnä ollessa. Näin saadaan 3,36 g emästä, joka liuotetaan 30 ml:aan etanolia, kevyt liukenematon aines erotetaan suodattamalla ja lisätään 0,8 g fumaarihappoa. Seosta kuumennetaan pystyjäähdyttä-35 jän alla 15 minuutin ajan, annetaan jäähtyä ja pannaan 11 93012 jäähauteeseen. Muodostuneet kiteet (1,3 g) suodatetaan ja kiteytetään uudestaan 70 mlrsta propanolia. Lopuksi eristetään 1,08 g neutraalia fumaraattia.

Sulamispiste: 161 - 163 °C.

5 Esimerkki 6 (yhdiste nro 33) (±)-erytro-6-{l-hydroksi-{spiro[2,3-dihydrobentso-furaani-2,4'-piperidino]-propyyli}}-3,4-dihydro-2(lH)-kinoloni

Pystyjäähdyttäjän alla kuumennetaan kuusi tuntia 10 seosta, jossa on 4 g (17 mmoolia) 6-(2-klooripropanoyyli)- 3,4-dihydro-2(1H)-kinolonia, 3,2 g (17 mmoolia) spiro(3,4-dihydro-2:4'-bentsofuran)piperidiiniä, 50 ml etanolia ja 2 g natriumkarbonaattia. Annetaan jäähtyä, epäorgaaninen sakka erotetaan suodattamalla, pestään etanolilla, lisä-15 tään 50 ml etikkahappoa, sitten vähitellen 7 g kaliumboo-rihydridiä. Seosta sekoitetaan 12 tunnin ajan, lisätään 200 ml vettä ja jäätä ja 70 ml väkevää ammoniakkia ja uutetaan seos etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään, kuivataan ja haihdutetaan ja kumimainen 20 jäännös liuotetaan 50 ml:aan etanolia, seosta sekoitetaan yksi tunti huoneenlämpötilassa, valkoinen sakka (2,7 g) suodatetaan ja kiteytetään uudestaan 75 ml:sta etanolia. Lopuksi eristetään 1,9 g yhdistettä.

Sulamispiste: 195-196°C.

25 Esimerkki 7 (yhdiste nro 28) (±)-6-[l-hydroksi-2-(1-naftyyli-4-oksi Jpiperidino-etyyli]-3,4-dihydro-2(1H)-kinoloni

Pystyjäähdyttäjän alla kuumennetaan kaksi tuntia seosta, jossa on 3,35 g (15 mmoolia) 6-klooriasetyyli-2,3-30 dihydro-2(1HJkinolonia, 4 g (15 mmoolia) l-naftyyli-4- oksipiperidiinin hydrokloridia, 80 ml etanolia ja 3 g natriumkarbonaattia .

Seos jäähdytetään, lisätään 10 ml vettä ja 8 g ka-liumboorihydridiä, sekoitetaan 12 tuntia, lisätään 150 ml 35 vettä, sekoitetaan seosta 30 minuuttia, sakka suodatetaan, 12 9301 2 se kuivataan fosforipentoksidin läsnä ollessa ja puhdistetaan 5,5 g näin saatua yhdistettä silikageelipylväskroma-tografialla eluoimalla 9/1 dikloorimetaani/metanoliseok-sella.

5 Näin saadaan 4 g yhdistettä, joka kiteytetään uu destaan 100 ml:sta etanolia. Lopuksi eristetään 3,68 g yhdistettä.

Sulamispiste: 158 - 159 °C.

Esimerkki 8 (yhdiste nro 18) 10 (± )-5-{l-hydroksi-2-[4-( 2-pyridyylioksi)piperidi- no]etyyli}2-(3H)-indoloni a) 5-klooriasetyyli-2(3H)-indoloni.

Sekoitetaan 15 minuuttia huoneenlämpötilassa suspensiota, jossa on 40 g (300 mmoolia) alumiinikloridia ja 15 22,53 g tai 15,9 ml (200 mmoolia) klooriasetyylikloridia 60 ml:ssa dikloorimetaania.

Sitten lisätään pienissä erissä 13,32 g (100 mmoolia) 2(3H)-indolonia ja seosta kuumennetaan 40 minuutin ajan pystyjäähdyttäjän alla. Seos kaadetaan 800 ml:aan 20 vettä ja jäätä, sekoitetaan 30 minuutin ajan, erotetaan kiinteä aines suodattamalla, pestään vedellä, sitten eetterillä ja kuivataan. Näin saadaan 21,9 g okranvärisiä kiteitä, joita käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

25 b) 4-(2-pyridyylioksi)piperidiini

Kuumennetaan 100 eC:ssa yhden tunnin ajan seosta, jossa on 60,65 g (318 mmoolia) l-fenyylimetyyli-4-piperi-dinolia, 500 ml dimetyyliformamidia, 46,25 g tai 41 ml (475 mmoolia) 2-fluoripyridiiniä ja 17 g 50-%:sta nat-30 riumhydridiä mineraaliöljyssä. Seos jäähdytetään jäähau-teella, lisätään 20 ml vettä, sekoitetaan 30 minuutin ajan ja konsentroidaan, kunnes jäännöstilavuus on noin 200 ml. Lisätään 1 1 jääkylmää vettä, sekoitetaan 0°C:ssa 30 minuutin ajan, sakka suodatetaan, pestään ja kuivataan.

13 93012 Näin saadaan 90,71 g l-fenyylimetyyli-4-(2-pyridyylioksi)-piperidiiniä.

Sulamispiste: 175 °C.

Sakasta otetaan 45 g, joka hydrataan Parrin pullos-5 sa 250 ml:ssa etanolia ja 60 ml:ssa IN kloorivetyhappoa ja 2,5 g:n kanssa 10-%:sesti palladoitua hiiltä 50 °C:ssa noin 0,35 MPa:n vetypaineessa neljän tunnin ajan. Katalysaattori erotetaan suodattamalla, suodokseen lisätään 60 ml 4N kloorivetyhappoa, jälkimmäinen haihdutetaan, 10 jäännös liuotetaan etanoliin ja haihdutetaan, jäännökseen lisätään 100 ml 2-propanolia ja sekoittamisen jälkeen kiteet erotetaan suodattamalla, ne pestään 2-propanolilla ja kuivataan. Näin saadaan 34,38 g dihydrokloridia valkoisina kiteinä.

15 Sulamispiste: 192 - 194 eC.

c) (±)-5-{l-hydroksi-2-[4-(2-pyridyylioksi)piperi-dino]-etyyli}-2(3H)-indoloni

Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla kaksi tuntia 30 minuuttia seosta, jossa on 4,19 g (20 mmoolia) 5-kloori-20 asetyyli-2(3H)-indolonia, 150 ml etanolia, 6 g natriumkarbonaattia ja 5 g 4-(2-pyridyylioksi)piperidiinin hydro-kloridia. Seos jäähdytetään jäähauteessa, siihen lisätään 10 ml vettä, sitten 8 g kaliumboorihydridiä ja sekoitusta jatketaan huoneenlämpötilassa yhden tunnin ajan. 25 Lisätään 300 ml vettä, uutetaan etyyliasetaatilla, uutos haihdutetaan ja puhdistetaan silikageelipylväskromatogra-fiällä eluoimalla 94/4 dikloorimetaani/metanoliseoksella. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2-propanolista eristetään 1,88 g puhdasta yhdistettä.

30 Sulamispiste. 164 - 165 °C.

Esimerkki 9 (yhdiste nro 45) (±)-6-(2-[4-(4-fluorifenyylimetoksi)piperidino]-1-hydroksietyyli}-3,4-dihydro-2(1H)-kinoloni Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla kolme tuntia 35 seosta, jossa on 4,47 g (20 mmoolia) 3,4-dihydro-6-kloori- 14 93012 asetyyli-(lH)-kinolonia, 5,98 g (20 nunoolia) 4-(4-fluori-fenyylimetoksi)piperidiinin oksalaattia, 8 g natriumkarbonaattia, 180 ml etanolia ja 20 ml vettä. Annetaan jäähtyä, lisätään 10 g kaliumboorihydridiä, seosta sekoitetaan 5 neljä tuntia huoneenlämpötilassa, liuotinta haihdutetaan, kunnes jäännöstilavuus on noin 80 ml, lisätään 30 ml vettä, seosta sekoitetaan 15 minuutin ajan, sakka erotetaan suodattamalla, sentrifugoidaan, kuivataan ja kiteytetään uudelleen 50 ml:sta etanolia. Lopuksi eristetään 3,08 g 10 kiteitä.

Sulamispiste: 158 - 159 °C.

Esimerkki 10 (yhdiste nro 60) (±)-erytro 7-{2-[4-(4-fluorifenyylimetyyli)piperi- dino]-l-hydroksipropyyli}-l,3,4,5-tetrahydro-2-15 bentso[b]atsepinoni a) 7-(2-kloori-l-oksopropyyli)-l,3,4,5-tetrahydro- 2-bentso[b]atsepinoni

Sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa seosta, jossa on 28 g (210 mmoolia) alumiinikloridia, 20 16,6 g tai 13 ml (130 mmoolia) 2-klooripropanoyylikloridia ja 20 ml dikloorimetaania.

Lisätään sitten pienissä erissä 11,7 g (73 mmoolia) 1,3,4,5-tetrahydro-2-bentso[b]atsepinonia ja kuumennetaan seosta pystyjäähdyttäjän alla kolme tuntia. Annetaan 25 jäähtyä, kaadetaan 600 ml:aan vettä, sekoitetaan 30 minuuttia, kiinteä aines erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja heksaanilla ja kuivataan. Näin saadaan 16,4 g yhdistettä, joka käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

30 Sulamispiste: 136 eC.

b) (±)-erytro 7-{2-[4-(4-fluorifenyylimetyyli)pi-peridino] -l-hydroksipropyyli}-l, 3,4,5-tetrahydro-2-bent-so[b]atsepinoni

Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla kahdeksan tun-35 tia seosta, jossa on 3,77 g (15 mmoolia) 7-(2-kloori-l- 15 9301 2 oksopropyyli)-1,3,4,5-tetrahydro-2-bentso Lb] atsepinonio, 4,7 g (15 nunoolia) 4-(4-fluorifenyylimetyyli)piperidiin-in bentsoaattia, 3 g natriumkarbonaattia ja 200 ml etanolia. Annetaan jäähtyä, lisätään 50 ml etikkahappoa ja 10 5 ml vettä, sitten vähitellen 10 g kaliumboorihydridiä. Seosta sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa, lisätään 250 ml jäävettä, sitten koko ajan jäähdyttäen 70 ml väkevää ammoniakkia. Sekoitetaan 15 minuuttia, kiinteä aines suodatetaan, liuotetaan dikloorimetaaniin ja veteen, orga-10 aninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatin päällä, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen propanoli-sta. Lopuksi eristetään 0,95 g kiteytettyä yhdistettä. Sulamispiste: 195 - 196 °C.

Esimerkki 11 (yhdiste nro 77) (ei keksinnön mukai-15 nen) (±)-erytro 5-{[2-(4-fenyylimetyyli)piperidino]-1- hydroksipropyyli}-2(1H)-bentsimidatsoloni a) 5-(2-kloori-l-oksopropyyli)-2(lH)-bentsimidat- soloni 20 Sekoitetaan 15 minuuttia huoneenlämpötilassa sus pensiota, jossa on 80 g (600 mmoolia) alumiinikloridia ja 50,79 g tai 39,83 ml (400 mmoolia) 2-klooripropanoyylik-loridia 120 ml:ssa dikloorimetaania.

Sitten lisätään pienissä erissä 26,82 g (200 mmoo-• 25 lia) 2(1H)-bentsimidatsolonia ja lisäyksen päätyttyä seos ta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla yksi tunti.

Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan 1,5 Iraan jäätä ja vettä, sekoitetaan 30 minuuttia, kiinteä aines erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. 30 Näin saadaan 47,2 g harmaita kiteitä, joita käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

b) (±)-erytro 5-{[2-(4-fenyylimetyyli)piperidino]-l-hydroksipropyyli}-2(1H)-bentsimidatsoloni

Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla viisi tuntia 35 seosta, jossa on 4,49 g (20 mmoolia) 5-(2-kloori-l-okso- 16 93012 propyyli)-2(lH)-bentsimidatsolonia, 100 ml etanolia, 2 g natriumkarbonaattia ja 3,5 g tai 3,52 ml (20 mmoolia) 4-fenyylimetyylipiperidiiniä.

Jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisätään 50 ml 5 etikkahappoa, sitten 11 g kaliumboorihydridiä pienissä erissä. Sekoitusta jatketaan yli yön, lisätään 200 ml vettä, sitten väkevää ammoniakkia, kunnes pH on emäksinen, seosta uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä 10 ja liuotin haihdutetaan. Näin saadaan 6,43 g jäännöstä, joka puhdistetaan silikageelipylväskromatografialla eluoi-malla 98/2 dikloorimetaani/metanolin seoksella. Uudelleenko teyttämisen jälkeen etanolista eristetään lopuksi 1,39 g valkoisia kiteitä.

15 Sulamispiste: 221 - 222 eC.

Esimerkki 12 (yhdiste nro 83) (±)-6-[2-(4-fenoksimetyyli)piperidino]-1-hydroksi-etyyli}-3,4-dihydro-2(lH)-kinatsolinoni Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla kaksi tuntia 20 seosta, josa on 3 g (12,6 mmoolia) 6-klooriasetyyli-3-me-tyyli-3,4-dihydro-2(lH)kinatsolinonia, 2,4 g 4-fenoksime-tyylipiperidiiniä, 1,7 g natriumkarbonaattia, 70 ml etanolia ja 15 ml vettä. Seos jäähdytetään, lisätään hitaasti 6 g kaliumboorihydridiä ja sekoitetaan ja annetaan seoksen 25 lämmetä huoneenlämpötilaan. Lisätään 125 ml vettä, sekoitetaan yksi tunti', kiinteä aines suodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen etanolista. Lopuksi eristetään 5,1 g yhdistettä.

Sulamispiste: 205 °C.

30 Alla olevat taulukot kuvaavat joidenkin keksinnön mukaisten yhdisteiden kemiallisen rakenteen ja fysikaalisia ominaisuuksia. Yhdisteet, jotka on merkitty *:llä, eivät kuulu keksinnön piiriin.

Taulukko 17 93012 R3

0H

| I ^R4 5 Z y o^'fVT^

R2 (±) si R2=H

Rl (±) erytro si R2=CH3 10 --------

Nro Z R1 R2 R3 R4 Su°la/ Sp. (°C) emäs 1 -CH2- H H -O-^Q) H emäs 182-183 15 2 -CH2- H H -O^F H emäs 165-167 3 -CH2- H H ”° H emäs 200-201

Q

20 /—\ 4 -CH2- H CH3 H emäS 157-158 o 25 5 -CH2- H H ~CH2~^^ H emäs 178-179 6 -CH2- H H -CH2^Q)-F H emäs 167-168 7 -CH2- H H -CH2-^^^-CH3 H emäs 205-206 8 -CH2- H CH3 ~CH2~^^ H emäs 195-197 9 -CH2- H CH3 -CH2-0-F H emäs 183-184 35 10 -CH2- H CH3 -CH2-^^^-CH3 H emäs 187-189 . 11 -CH2- H CH3 _ H emäS 150-151 93012 18

Taulukko (jatkoa)

Nro Z R1 R2 R3 R4 Suola/ Sp. (°C) emäs 12 -CH2- H CH3 H 6mäS 154-155 13 -CH2- H H _0CH2"[^^] H 194-195

10 JO

14 -CH2- H H -OCH 2~(Cj) h emäs 202-203 15 -CH2- H H -OCH2-<^^)-F H I emäs 183-184 15 16 -CH2- H H -0CH2^]>-C1 H emäs 184-185 17 -CH2- H H -OCH2-(^^)-CH3 H emäs 162-163 18 -CH2- H H H emäs 164-165 20 * 19 -C(CH3)2- H H -CH2-\Cj) H emäs 178-179 20 -C(CH3)2- H H -CH2-^^^-F H emäs 190-191 25 21 -C(CH3)2- H H -CH2-0-CH3 H emäs 178-180 22 -C(CH3)2- C2H5 H ~CH2~^^) I H emäs · 109-110 23 -C (CH3 ) 2~ C2H5 H -CH2-/(Y>-CH3 H emäs 131-132 30 * 24 -CH=CH- H H -CH2-/( )\-F I H emäs 234-235 25 - (CH2) 2~ H H I H emäs 191-192 35 26 -(CH2)2- H CH3 I H emäs 210-211 27 -(CH2)2- H CH3 H emäs 186-187 li 9301 2

Nro Z R1 R2 R3 R4 Su°la' sp. (°C) emäs 19

Taulukko (jatkoa) 5 28 - (CH2) 2~ H H ~° H emäS 158-159

O

29 - (CH2) 2“ H H -CH2^)-F H emäs 173-174 30 - (CH2) 2" H H -CH2-0-CH3 H emäs 205-206 31 - (CH2) 2~ H H -CH(-<P>-F)2 H fum. I 161-163 32 -(CH2)2~ H H emäs j 211-212 j 20 33 - (CH2) 2” H CH3 ^ emäs 195-196 34 - (CH2) 2- C2H5 H -0_Q) H j emäs 91-93 35 - (CH2) 2~ C2H5 H -CH2-0-F H emäs 100-103 36 - (CH2) 2- C2H5 H -CH2-(^^)-CH3 H j emäs 104-105 37 -(CH2)2- H H -°P h emäs 158-159

30 H3C

38 - (CH2) 2~ H H H emäS 158-159 o

35 /—V

39 - (CH2) 2~ H CH3 H emäS 169-170 5 I I 11 o M l 20 9301 2

Taulukko (jatkoa)

Suola/

Nro z R1 R2 R3 R4 emäs j Sp. (°C) I

5 40 -(CH2)2" H H H I emäs ! 204-205

41 ~(CH2)2~ H CH3 -OCH2^^ H I emäs I 175-176 I

42 -(CH2)2 - h H H m-m 43 - (CH2) 2“ H H -°^Qkh3 H emäs 190-191 15 44 - (CH2) 2~ H H -°ch2-^^^ I H I emäs I 171-172 45 -(CH2)2- H H -OCH.-Q^F H emäs 158-159 2Q 46 -(CH2)2- H H -0CH2~^^-C1 H emäs 187-188 47 -(CH2)2- H CH3 ~och2-^^-f I H I emäs I 164-166 48 - (CH2) 2- H H -OCH2-(^^“Br H emäs 187-188 25 49 -(CH2)2- H H -OCH2-^^-CH3 H emäs 158-160 50 -(CH2)2- H h -ch2o-^^-f I H lemäs 167-168 30 51 -(CH2)2- H H -CH2O^Q>-CH3 H emäs 199-200 52 -(CH2)2- H H -0-(O) I H lemäs 202-203 * */r\ 53 ~(CH2)3- H H -CH2-/( JVf H lemäs 186-188 35 54 -(CH2)3- H H -0-Q) I H lemäs 192-193 55 -(CH2)3- H H “ch2-^^ h lemäs 173-174 11 93012 21

Taulukko (jatkoa) NRO Z R1 R2 R3 R4 Su?la/^ Sp. (°c) emäs 5 56 “(CH2)3' h H -0-Q,F H emäs 142-143 57 - (CH2 )3- H H ~°'^^~CH3 I H I emäs I 188-189 58 - (CH2) 3~ H CH3 H emäs I 197-198 59 - (CH2) 3- H CH3 H emäs 194-195 60 -(CH2)3- H CH3 H emäs I 195-196 15 61 -(CH2)3- H CH3 -O-Q H emäs 201-202 62 - (CH2) 3~ H H -OCH2-0 H emäs I 163-164 63 - (CH2) 3- H H -OCH2-^^~F H emäs I 156-157 64 -(CH2)3- H H -0CH2-^^-C1 H emäs 162-163

65 -(CH2)3- H H -OCH2-^^^-Br H emäs I 17 3-174 I

25 66 -(CH2)3- H H -OCH2-0-CH3 H emäs 175-176 67 -(CH2)3- H H -CH20^F I H I emäs I 154-155 68 - (CH2) 3~ h H -CH2°-<g>-CH3 H emäs 189-190 69 - (CH2v) 3- H H -OhQ I H I emäs I 200 70 -NH- H H ~CH2~^^ H emäs j 224-226 35 71 -NH- H H ~CH2"^^)~F H emäs I 231-232 ; 72 -NH- H H ~0CH2^^ H emäs 238-239

Nrc Z R1 R2 R3 R4 Su°la/ Sp. (°C) emäs

Taulukko (jatkoa) 22 93012 73 -NH- H H ^OCH2^F H (emäs 237-230 74 -NH- H H ~0CH2~{^^~C1 H 2mäs 248-250 10 75 -NH- H H ~0CH2~^^~Br H emäs 253-254 76 -NH- H H -OCH2-0-CH3 H emäs 247-248 77 -NH- H CH3 ~CH2~^^ I H lemäs I I 221-222 78 -NH- H H -O H lemäs j 252-254 79 -NH- H H -0^ I H lemäs 240-241 20 80 -NH- H H -ö-^^^-CH3 H emäs 237-238 81 -NH- H H -CH20-^^-CH3 H emäs 273-275 82 -NH- H H I H lemäs 235-236 25 CH3 /-\ 83 -N-CH2- H H -OCH2Y("j\ H lemäs 1 174 | C«3 --> 30 84 -N-CH2- H H -CH2o/()) H emäs I 205

Huom.

Suola/emäs palstalla fum. tarkoittaa neutraalia fumaraat-35 tia.

n 9301 2 23

Keksinnön yhdisteille on on tehty erilaisia farmakologisia tutkimuksia, jotka osoittavat niiden merkityksen terapeuttisesti vaikuttavina aineina.

Siten esimerkiksi yhdisteillä on tehty hiiren ai-5 vojen kokonaisiskemiakoe. Iskemian syy on nopealla suonensisäisellä magnesiumkloridiruiskeella aiheutettu sydän-pysähdys. Kokeessa mitataan "elinaika" eli se aika, joka kuluu annetusta magnesiumkloridiruiskeesta viimeiseen havaittavaan hengitysliikkeeseen kullakin hiirellä. Tätä 10 viimeistä liikettä pidetään viimeisenä osoituksena keskushermosto j ärj estelmän toiminnasta.

Hengityksen pysähtyminen tapahtuu keskimäärin 19 sekunnin kuluttua magnesiumkloridiruiskeesta.

Koirashiiriä (Charles River CD1) tutkittiin 10 15 eläimen ryhmissä. Ennen koetta hiiret saivat syödä ja juoda mielensä mukaan. Elinaika mitattiin 10 minuutin kuluttua siitä, kun keksinnön mukaisia yhdisteitä oli annettu vatsaonteloon. Tulokset annetaan erotuksena elin-ajassa 10 hiiren ryhmälle, joka oli saanut yhdistettä ver-20 rattuna siihen 10 hiiren ryhmään, joka oli saanut vain nestettä yhdisteen tilalla. Elinajan ja yhdisteen annoksen välisten muutoksien suhteet rekisteröidään graafisesti puolilogaritmiseksi käyräksi. Tämän käyrän avulla voidaan laskea "kolmen sekunnin vaikuttava annos" (ED^„) eli annos 25 (mg/kg), jolla saadaan aikaan kolmen sekunnin lisäys elinaikaan verrattuna 10 kontrollihiireen, jotka eivät olleet saaneet yhdistettä. Kolmen sekunnin lisäys elinaikaan on sekä tilastollisesti merkitsevä että toistettava.

Keksinnön yhdisteiden ED^,, on noin 2-50 mg/kg 30 vatsaontelonsisäisesti annettuna.

Toisaalta hakija on huomannut, että yhdisteet inhiboivat N-metyyli-D-aspartaatin ("NMDA") stimuloivaa vaikutusta syklisen 3',5'-guanosiinimonofosfaatin pitoisuuteen nuoren rotan pikkuaivoissa kokeen mukaisesti, joka 35 on kuvattu julkaisussa J. neurochem, (1987) 49, no 1, 195- 24 9301 2 200. Konsentraatiot IC^q, jotka inhiboivat 50-%sen NMDA:n vaikutusta, ovat noin 0,3 μΜ tässä kokeessa kaikkein vai-kuttavimmille keksinnön mukaisille yhdisteille.

Suoritetut kokeet osoittavat, että tämän keksinnön 5 mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hoidettaessa ja estettäessä aivoperäisiä vikoja kuten sellaisia, jotka johtuvat esimerkiksi iskemiakohtauksesta, sydämen tai hengityksen pysähtymisestä, aivoveritulpasta tai -emboliasta, aivovauriosta, hoidettaessa aivojen seniliteettiä, useista peräk-10 käisistä infarkteista johtuvaa dementiaa, vanhuuden dementiaa, esimerkiksi Alzheimerin tai Pickin tautia, hoidettaessa aivojen olivo-ponto surkastumista ja muita neurode-generatiivisia sairauksia kuten Huntingtonin tautia, hoidettaessa korvien soimista sekä hoidettaessa tiettyjä syö-15 piä.

Tässä mielessä yhdisteet voivat esiintyä kaikissa muodoissa, jotka soveltuvat annosteltaviksi suun kautta tai parenteraalisesti, sekoitettuina sopiviin täyteaineisiin ja annosteltuina niin, että päivittäinen annos voi 20 olla 1-1 000 mg.

li

Claims (8)

25 93012

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I): 5 R3 “ -porr0 ... R1 15 jossa Z esittää ryhmää, jonka kaava on -CH2-,-C(CH3)2-,-CH=CH-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -NH- tai -N(CH3)CH2- (jonka typpiatomi on s i toutunut karbonyy1iryhmään), Rx esittää vetyatomia tai Cj-C4-alkyyliryhmää,

20 R2 esittää vetyatomia tai metyyliryhmää ja R3 esittää fenoksiryhmää, joka on mahdollisesti substituoi-tu halogeeniatomilla tai metyyliryhmällä, naftyylioksiryh-mää, fenyylimetoksiryhmää, joka on mahdollisesti substi-tuoitu halogeeniatomilla tai metyyliryhmällä, 2-naftyyli-25 metoksiryhmää, fenoksimetyyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu halogeeniatomilla tai metyyliryhmällä, tai pyridinyylioksiryhmää ja R4 esittää vetyatomia tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä piperidiinirenkaan kanssa spi-30 ro(2,3-dihydro-2:4'-bentsofuraanipiperidino)-ryhmän, tunnettu siitä, että yleisen kaavan (II) mukainen halogenoitu ketoni « 9501 2 26 O °=/ K)T T ui)

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että Z on -CH2-. II 27 *ό01 2

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on -CCCH^^-·

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on -CH=CH-.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on

5 XN-JV^J R2 / R1 (jossa Z, Rx ja R2 ovat samat kuin edellä ja X esittää halogeeni a torni a, kuten klooria tai bromia) saatetaan rea-10 goimaan yleisen kaavan (III) mukaisen piperidiinin kanssa R3 (III) HN\ ^ 15 (jossa R3 ja R4 ovat samoja kuin edellä) epäorgaanisen emäksen, kuten kalium- tai natriumkarbonaatin läsnäollessa tai ylimäärän kanssa yleisen kaavan (III) mukaista piperi-diiniä liuottimessa, kuten lyhytketjuisessa alkoholissa 20 tai asetonitriilissä ja mahdollisesti veden läsnäollessa, ja näin saatu yleisen kaavan (IV) mukainen ketoni pelkistetään R3 * 25 O Il I ^R4 o=/ )T T (IV) R2 30 r'i kalium- tai natriumboorihydridin avulla emäksisessä tai happamassa ympäristössä.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että Z on -NH-.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on -N( CH^ )0^-. • · « 93012 28