FI93455C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-oksa-2-okso-8-atsaspiro/4,5/dekaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-oksa-2-okso-8-atsaspiro/4,5/dekaanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93455C FI93455C FI903972A FI903972A FI93455C FI 93455 C FI93455 C FI 93455C FI 903972 A FI903972 A FI 903972A FI 903972 A FI903972 A FI 903972A FI 93455 C FI93455 C FI 93455C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- oxo
- oxa
- decane
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
93455
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-oksa- 2-okso-8-atsaspiro[4,5]dekaanijohdannaisten valmistami seksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan (I) mukaisten 1-oksa- 2-okso-8-atsaspiro[4,5] dekaani johdannaisten ja niiden hap-poadditio- ja kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistusta, 10 il
RA 0 C
<^CH-|CH2)n-N'Q<i;_|
/ V
jossa kaavassa X on happi tai NR-ryhmä, jossa R on vety, Cj.^-al-kyyli, sykloheksyyli, naftyyli tai fenyyli- tai fenyyli-20 C^-alkyyliryhmä, jossa fenyyliryhmä voi olla substituoitu halogeenilla, C^-alkyylillä tai Cj^-alkoksilla; R1 ja R2 merkitsevät yhdessä metyleeniryhmää, tai kun X on NR-ryhmä, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, toinen symboleista R1 ja R2 voi olla hydroksyyliryhmä ja 25 toinen on metyyliryhmä; R3 on vety tai fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeenilla, C^-alkyylillä tai C^-alkoksilla; R4 on vety, halogeeni, C1.4-alkyyli tai C^-alkoksi; ja 30 n on 1, 2 tai 3.
Näillä yhdisteillä on kalsiumin vastaanottoa inhiboiva, antihypoksinen ja antianoksinen vaikutus.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla erilaisissa stereoisomeerisissa muodoissa kuten geometrisina 35 isomeereinä samoin kuin rasemaatteina, yksittäisinä opti- 2 93455 sinä isomeereinä ja niiden seoksina, jotka kaikki voivat olla erilaisten solvaattien ja hydraattien muodossa. Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää kaikki nämä yhdisteet ja seokset.
5 Useita terapeuttisesti käyttökelpoisia l-oksa-2- okso-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani-johdannaisia on selostettu kirjallisuudessa. Sellaisia yhdisteitä on selostettu esim. seuraavissa julkaisuissa: C. A. 71, 91359d (1969); C. A. 78, 719668t (1973); C. A. 78, 23876q (1973); C. A. 10 81, 33153c ja 105368b (1974); C. A. 95, 161765e (1981); samoin kuin DE-patenttijulkaisuissa 2 013 729, 2 013 668 ja 2 163 000; BE-patenttijulkaisuissa 775 984; 774 170 ja 825 444; GB-patenttijulkaisussa 1 100 281; NL-hakemusjulkaisussa 7 214 689 samoin kuin US-patenttijul-15 kaisuissa 3 555 033, 3 594 386, 4 244 961 ja 4 255 432.
Oleellinen ero kaavan I mukaisten yhdisteiden ja samanlaisten tähän saakka tunnettujen johdannaisten välillä on substituenttien luonteen välillä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden 8-asemassa on tyy-20 dyttynyt C2_4-alkyyliryhmä, joka on liittynyt fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu. Rengassysteemin 4-asemassa on metyleeniryhmä tai hydroksyyli- ja metyyliryhmä. Lisäksi rengassysteemin 3-asemassa on happiatomi tai NR-ryhmä. Tunnetut yhdisteet, jotka käsittävät l-oksa-2-okso-8-atsa-25 spiro[4.5]dekaanirengassysteemin, eivät sisällä mainittu jen substituenttien yhdistelmää.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden happoaddi-tio- ja kvaternäärisiä ammoniumsuoloja voidaan valmistaa siten, että 30 a) 2-okso-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanijohdannainen, jonka kaava on 0
II
j—v C
O I
'—' C-N-R
/\ R1 R2 3 93455 jossa R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fenyylialkaanijohdannaisen kanssa, jonka kaava on R^ R3 10 jossa R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, C^-alkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyyli-oksi, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on NR-ryhmä ja R, R1, R2, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa 15 kuin edellä; tai b) 4-etynyyli-4-hydroksipiperidiinijohdannainen, jonka kaava on k 25 jossa R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R-NCO, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja a) saatu 4-karbamoyylioksi-4-etynyylipiperidiini-johdannainen, jonka kaava on 30 %ΓΚηΛ-Ο01Ν™ «"
35 NN-' C=CH
4 93455 jossa R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, sykli-soidaan happamassa väliaineessa, ja saadun kaavan VI mukaisen 2-imino-l,3-dioksolaanijohdannaisen suola
5 NR
R4 CH (CH2) .-on (VI)
10 ^ H
CH2 jossa kaavassa R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan veden kanssa, jolloin saadaan 15 kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metyleeniryhmää, X on happi ja R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai β) saatu kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan emäk-20 sisessä väliaineessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on NR-ryhmä, R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metyleeniryhmää ja R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä; tai c) kaavan (V) mukainen 4-karbamoyylioksi-4-etynyy-25 lipiperidiinijohdannainen, jossa R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan happamassa väliaineessa ja saadun kaavan (VI) mukaisen 2-imino-l,3-dioksolaani-johdannaisen suola, jossa kaavassa R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan veden kans- 30 sa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on happi, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja R1 ja R2 merkitsevät yhdessä metyleeniryhmää; tai d) kaavan (V) mukainen 4-karbamoyylioksi-4-etynyy-lipiperidiinijohdannainen, jossa R, R3, R4 ja n tarkoitta- 35 vat samaa kuin edellä, syklisoidaaan emäksen läsnäollessa, 5 93455 jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on NR-ryhmä, R1 ja R2 merkitsevät yhdessä metyleeniryhmää ja R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä; tai e) 4-asetyyli-4-hydroksipiperidiinijohdannainen, 5 jonka kaava on
R4 _. OH
'OMH~(CH2)n“\_X (VII) 10 '—' I — C=0
R3 I
ch3 jossa R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan 15 reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R-NCO, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saatu 4-asetyyli-4-karbamoyylioksipiperidiinijohdannainen, jonka kaava on . o 20 r4 tl /-v 0-C-NHR (viii) ÖT^iCH^N J( R3 ^ jj-C.H3 25 ^ jossa R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, sykli-soidaan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on NR-ryhmä, toinen symboleista R1 ja R2 on hydroksyy-30 liryhmä ja toinen on metyyliryhmä, ja R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä; tai f) kaavan (VIII) mukainen 4-asetyyli-4-karbamoyy-lioksipiperidiinijohdannainen, jossa R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan, jolloin saadaan 35 kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on NR-ryhmä, toinen 6 93455 symboleista R1 ja R2 on hydroksyyliryhmä ja toinen on me-tyyliryhmä ja R, R3, R* ja n tarkoittavat samaa kuin edellä; ja haluttaessa (1) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on 5 happi, Rl ja R2 yhdessä merkitsevät metyleeniryhmää ja R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R-NH2, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on NR-ryhmä, toinen symboleista R1 ja R2 10 on hydroksyyliryhmä ja toinen on metyyliryhmä ja R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja/tai (2) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metyleeniryhmää, hydratoidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa toinen sym- 15 boleista R1 ja R2 on hydroksyyliryhmä ja toinen on metyyli-ryhmä, ja/tai (3) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa toinen symboleista R1 ja R2 on hydroksyyliryhmä ja toinen on metyyliryhmä, dehydratoidaan, jolloin saadaan kaavan I mu- 20 kainen yhdiste, jossa R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metyleeniryhmää, ja/tai (4) saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan hap-poadditio- tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaki, ja/tai (5) saatu kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditio-25 suola muutetaan vapaaksi emäkseksi.
Menetelmävaihtoehdossa a) kaavan (II) mukaisen 2-okso-3,8-diatsaspiro[4,5] dekaani johdannaisen annetaan reagoida kaavan (III) mukaisen fenyylialkaanijohdannaisen kanssa, jossa Y merkitsee poistuvaa ryhmää, esim. mesyyli-30 oksi- tai tosyylioksiryhmää, tai halogeeni, ensisijaisesti klooria tai bromia. Tämä reaktio suoritetaan ensisijaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, emäksen läsnäollessa, joka pystyy sitomaan reaktiossa vapautuneen hapon. Voidaan käyttää erilaisia liuottimia, kuten alifaattisia 35 alkanoleja, esim. etanolia, isopropanolia, butanolia; aro- 7 93455 maattisia hiilivetyjä, esim. klooribentseeniä, tolueenia; eettereitä, esim. dibutyylieetteriä tai dioksaania; terti-äärisiä alifaattisia happoamideja kuten dimetyyliformami-dia tai dimetyyliasetamidia; ketoneja, esim. asetonia.
5 metyylietyyliketöniä tai metyyli-isobutyyliketonia tai edellä mainittujen liuottimien seoksia; happoa sitovina aineina voidaan käyttää epäorgaanisia tai tertiäärisiä orgaanisia emäksiä, esim. alkali- tai maa-alkalimetalli-karbonaatteja tai -vetykarboneetteja samoin kuin trietyy-10 liamiinia, dimetyyliamiinia tai pyridiiniä, joskin samaan tarkoitukseen voidaan käyttää myöskin ylimäärin käytettävää kaavan (II) mukaista yhdistettä. Tämä reaktio suoritetaan huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, mahdollisesti katalyytin läsnäol-15 lessa. Sopivia katalyyttejä ovat esim. alkalimetallijodi-dit. Reaktio suoritetaan ensisijaisesti inertin kaasun kuten typen tai argonin suojaamana.
Menetelmävaihtoehdossa b) ensimmäisessä vaiheessa kaavan (IV) mukaisen 4-etinyyli-4-hydroksipiperidiinijoh-20 dannaisen annetaan reagoida kaavan R-NCO mukaisen isosyanaatin kanssa tunnetulla tavalla [Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie Voi. VIII/3, ss. 137 - 147 (1952), jolloin saadaan kaavan (V) mukaista 4-karbamoyylioksi-4-etinyylipiperidiinijohdannaista. Kaavan (I) mukaisten yh-25 disteiden valmistamiseksi, joissa X:nä on happi, kaavan (V) mukainen yhdiste syklisoidaan vaiheen a) mukaisesti happamassa väliaineessa ja sitten kaavan (VI) mukaisen 2-imino-1,3-dioksolaanijohdannaisen, jota on saatu suolana, annetaan reagoida veden kanssa; tai, kaavan (I) mukaisten 30 yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X:nä on >NR-ryhmä, kaavan (V) mukainen yhdiste syklisoidaan emäksisessä väliaineessa vaiheen β) mukaisesti.
Vaiheen a) syklisointi suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa (se on liuotitmessa, joka on inertti 35 reaktio-olosuhteissa), sopivan hapon läsnäollessa, ensisi- 8 93455 jaisesti kuivan halogeenivedyn läsnäollessa. Voidaan käyttää myös alifaattisia tai alisyklisiä eettereitä, kuten dietyylieetteriä, dipropyylieetteriä, di-isopropyylieette-riä, dibutyylieetteriä, tetrahydrofuraania tai dioksaania 5 samoin kuin alempia alifaattisia karboksyylihappoja, esim. etikka- tai propionihappoa.
Halogeenivetynä käytetään kloorivetyä, bromivetyä, jodivetyä tai fluorivetyä, ensisijaisesti kloorivetyä tai bromivetyä. Veden kanssa käsittelyn jälkeen näin muodos-10 tettu 2-imino-l,3-dioksolaani-halogeeni-vetysuola, kaavan (I) mukainen l-oksa-2-okso-8-atsaspiro[4,5]dekaanijohdannainen saadaan happoadditiosuolana, josta, haluttaessa, emäs voidaan vapauttaa tunnetulla tavalla.
Vaiheen β) syklisointi toteutetaan emäksen läsnäol-15 lessa. Syklisoinnissa emäksisinä katalyytteinä voidaan käyttää alkalimetalliasetaatteja, -karbonaatteja, -alkoho-laatteja, -hydroksideja ja/tai tertiäärisiä orgaanisia emäksiä, esim. pyridiiniä, tripropyyliamiinia tai pikolii-nia; orgaaniset emäkset voivat toimia myös reaktiossa 20 liuottimina. Edelleen sopivia liuottimia ovat alifaattiset alkoholit, esim. metanoli, etanoli, propanoli tai butano-li; alifaattiset alisykliset tai aromaattiset hiilivedyt, esim. heksaani, sykloheksaani, bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; happoamidit, esim. dimetyyliformamidi tai N-me-25 tyyli-2-pyrrolidoni; eetterit kuten dibutyylieetteri tai dioksaani; nitriilit kuten asetonitriili; sulfoksidit, esim. dimetyylisulfoksidi; ym. samoin kuin edellä mainittujen liuottimien seokset. Reaktio voidaan suorittaa ilman mitään liuotintakin, esim. sulassa tilassa. Syklisoitumi-30 sen jouduttamiseksi lämpötilaa lisätään sopivasti; reaktio suoritetaan ensisijaisesti 40 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä. Työ suoritetaan sopivasti inertin kaasun kuten argonin tai typen suojaamana. Ensisijaisen suoritusmuodon mukaisesti kaavan (V) mukainen 4-karbamoyy-35 lioksi-4-etinyylipiperidiinijohdannainen, joka on muodos- 9 93455 tunut kaavan (IV) mukaisen 4-etynyyli-4-hydroksipiperidii-nijohdannaisen reaktiossa kaavan R-NCO mukaisen isosyanaatin kanssa, syklisoidaan suoraan, eristämättä, samassa reaktioseoksessa, sopivan emäksen läsnäollessa.
5 Menetelmävaihtoehdoissa c) ja d) noudatetaan mene telmiä, jotka vastaavat vaiheita a) ja B).
Menetelmävaihtoehdossa e) kaavan (VII) mukaisen 4-asetyyli-4-hydroksipiperidiinijohdannaisen annetaan reagoida kaavan R-NCO mukaisen isosyanaatin kanssa ja saatu 10 kaavan (VIII) mukainen 4-asetyyli-4-karbamoyylioksipiperi-diinijohdannainen syklisoidaan. Ensimmäisen vaiheen mukainen kondensointireaktio toteutetaan tunnetulla tavalla [Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie voi. VIII/3, ss. 137 - 147 (1952)]. Saatu kaavan (VIII) mukainen 4-ase-15 tyyli-4-karbamoyylioksipiperidiinijohdannainen syklisoi daan ensisijaisesti emäksen läsnäollessa. Syklisointi voidaan suorittaa reaktio-olosuhteissa, joita on selostettu menetelmän b) vaiheen β) osalta. Vaihtoehtoisesti, tämän menetelmän ensisijaisen suoritusmuodon mukaisesti, kaavan 20 (VIII) mukainen 4-asetyyli-4-karbamoyylioksipiperidiini- johdannainen, jota on saatu kaavan (VII) mukaisen 4-ase-tyyli-4-hydroksipiperidiinijohdannaisen reaktiossa kaavan R-NCO mukaisen isosyanaatin kanssa, syklisoidaan suoraan, eristämättä, samassa reaktioseoksessa, sopivan emäksen 25 läsnäollessa.
Menetelmävaihtoehdossa f) noudatetaan periaatteessa menetelmän e) toista vaihetta.
Haluttaessa, kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joita on saatu käyttämällä menetelmiä a) - f), voidaan muuttaa 30 toisiksi yhdisteiksi, jotka sisältyvät kaavan (I) piiriin, tunnetulla tavalla.
Täten, annettaessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa X merkitsee happea ja R1 yhdessä R2:n kanssa merkitsee metyleeniryhmää, reagoida kaavan R-NH2 mukaisen amiinin 35 kanssa, saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X
xo 93455 merkitsee ryhmää >NR ja toinen R1:stä ja R2:sta on hydrok-syyliryhmä toisen merkitessä metyyliryhmää. Tämä reaktio voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa tai liuottimetta. Sopivia liutotimia ovat esim. alifaattiset, alisykliset 5 tai aralifaattiset alkoholit, kuten etanoli, butanoli, sykloheksanoli, bentsyylialkoholi; alifaattiset tai aromaattiset hiilivedyt kuten heksaani, heptaani, ksyleeni, klooribentseeni tai nitrobentseeni; eetterit, esim. diok-saani; ketonit, esim. di-n-butyyliketoni; tertiääriset 10 orgaaniset emäkset, esim. pikoliini, trietyyliamiini tai pyridiini, joskin ylimääräinen R-NH2 -amiini voi myös toimia reaktioliuottimena. Tämä menetelmä voidaan suorittaa lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, ensisijaisesti inertin kaasun, 15 esim. argonin tai typen suojaamana.
Haluttaessa, kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on hydroksyyli- ja metyyliryhmä, vastaavasti R*:nä ja R2:na, voidaan dehydratoida kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metyleeniryh-20 mää. Dehydratointi voidaan suorittaa normaalipaineessa tai alennetussa paineessa käyttämällä yleisesti tunnettuja menetelmiä. Dehydratointiin voidaan käyttää isosyanaatteja, alifaattisia karboksyylihappoja, alifaattisia tai aromaattisia karboksyylihappoanhydridejä, Lewis-happoja, rik-25 kihappoa tai aromaattisia sulfonihappoja. Tämä reaktio suoritetaan ensisijaisesti orgaanisessa liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat esim. aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; eetterit kuten dioksaa-ni, di-n-butyylieetteri; tai alifaattiset karboksyylihapot 30 kuten etikkahappo. Reaktiossa muodostunut vesi on mahdollista poistaa aseotrooppisen tislauksen avulla.
Haluttaessa, kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin, joissa R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metyleeniryhmää, voidaan lisätä additioreaktiona vesimolekyyli, jolloin saa-35 daan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa on hydroksyy- 11 93455 li- ja me tyyli ryhmä, vastaavasti R*:nä ja R2:na. Tämä hyd-ratointireaktio suoritetaan vesipitoisessa väliaineessa, epäorgaanisten ja/tai orgaanisten happojen läsnäollessa. Happoina voidaan käyttää esim. halogeenivetyjä, rikki-, 5 fosfori- ja muurahaishappoa, aromaattisia sulfonihappoja, oksaali- tai trifluorietikkahappoa ja näiden kaltaisia happoja. Tämä reaktio suoritetaan välillä 5 °C - reaktio-seoksen kiehumispiste.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa hap-10 poadditiosuoloikseen tai kvaternäärisiksi ammoniumsuoloik-seen käyttämällä tunnettuja menetelmiä. Happoadditiosuolo-jen valmistamiseen voidaan käyttää epäorgaanisia tai orgaanisia happoja kuten halogeenivetyjä, esim. kloorivety-happoa ja bromivetyhappoa, rikkihappoa, fosforihappoa sa-15 moin kuin muurahais-, etikka-, propioni-, oksaali-, glykoli-, maleiini-, fumaara-, meripihka-, viini-, askorbii-ni-, sitruuna-, omena-, salisyyli-, maito-, bentsoe-, kaneli-, asparagiini-, glutamiini-, N-asetil-asparagiini-tai N-asetyyliglutamiinihappoa samoin kuin alkaanisulfoni-20 happoja kuten metaanisulfonihappoa tai areenesulfonihappo-ja, esim. p-tolueenisulfonihappoa ja näiden kaltaisia happoja.
Suolan muodostaminen voidaan suorittaa esim. siten, että vastaava happo lisätään kaavan (I) mukaisen yhdisteen 25 liuokseen inertissä liuottimessa, esim. etanolissa, ja muodostunut suola seostetaan lisäämällä ensisijaisesti veden kanssa sekoittumatonta orgaanista liuotinta, esim. etyylieetteriä. Kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi voidaan käyttää ensisijaisesti alempialkyyli-, 30 alkenyyli- tai bentsyylihalogenidia tai alkyylisulfaattia. Kvaternisointi suoritetaan sopivasti orgaanisessa liuottimessa kuten asetonissa, asetonitriilissä, etanolissa tai niiden seoksissa, lämpötilan ollessa rajoissa huoneen lämpötila - liuottimen kiehumispiste. Saatu happoadditio- tai 35 kvaternäärinen ammoniumsuola voidaan eristää esim. suodat- 12 93455 tamalla ja, tarvittaessa, puhdistaa kiteyttämällä uudelleen.
Kääntäen, vastaavat emäkset voidaan vapauttaa suoloistaan alkalikäsittelyn avulla.
5 Osa menetelmissä käytetyistä lähtöaineista ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa käyttämällä tunnettuja menetelmiä.
Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esim. julkaisun Collection Czechoslov. Chem. Commun. 38, 10 3879 (1973); samoin kuin julkaisun Chim. Ther. 3, 185 (1969) mukaisesti.
Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistusta on selostettu HU-patenttihakemuksessa nro 4092/89.
Kaavan (IV) mukaisia aineita voidaan syntetisoida 15 esim. etinylointireaktion avulla sopivasti substituoiduis-ta 4-piperidonijohdannaisista kuten on selostettu esim. HU-patentttiselityksessä nro 166 769 tai julkaisussa
Farmaco (Pavia) Ed. Sei. 12, 34 (1957).
Kaavojen (V) ja vastaavasti (VIII) mukaisia karba-20 maatteja saadaan esim. antamalla kaavan (IV) tai vastaavasti kaavan (VII) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan R-NCO mukaisen isosyanaatin kanssa kirjallisuudessa yleisesti tunnetuissa olosuhteissa [Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie Voi. VIII/3, ss. 137 - 147 (1952)].
25 Kaavan (VII) mukaisia 4-asetyyli-4-hydroksipiperi- diinijohdannaisia voidaan valmistaa esim. hydratoimalla vastaavia kaavan (IV) mukaisia 4-etynyyli-4-hydroksipipe-ridiinijohdannaisia [katso esim.: Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie Voi. VII/2 a, ss. 826 - 835 (1973)] 30 tai käsittelemällä alkalilla vastaavia kaavan (I) mukaisia 1,3-dioksa-2-okso-4-metyleeni-8-atsaspiro[4,5]dekaanijohdannaisia.
Kaavojen (IV), (V), (VII) ja (VIII) mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä, joita tähän asti ei ole selos-35 tettu kirjallisuudessa, ja ne ovat arvokkaita välituottei- 13 93455 ta syntesoitaessa kaavan (I) mukaisia uusia yhdisteitä ja lisäksi, ne ovat myöskin biologisesti aktiivisia.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä samoin kuin niiden stereoisomeereilla ja suoloilla on arvokkaita farmako-5 logisia ominaisuuksia kuten kalsiumin yhteytystä inhiboivia, happiniukkuuden ja happipuutteen vastaisia vaikutuksia. Täten ne ovat käyttökelpoisia lämminveristen nisäkkäiden (ihminen mukaan lukien) systeemiseen (se on, suun kautta, peräaukon kautta tai parenteraalisesti tapahtu-10 vaan) hoitoon. Niitä voidaan käyttää edullisesti erilaista alkuperää olevien hapen niukkuudesta johtuvien aivovaurioiden kuten vanhuuden tylsistymisen, Alzheimer'in sairauden, verettömyysvaurioiden, tajunnan toimintahäiriöiden, monista salpauspesäkkeistä johtuvan dementian, val-15 timon haurauskovettumissairauden jälkeisen hapettomuuden ja näiden kaltaisten tilojen ennalta ehkäisyyn tai terapeuttiseen hoitoon.
Kaavan (I) mukaisten uusien yhdisteiden kalsiumin yhteytystä ehkäisevää vaikutusta tutkittiin rotan aivojen 20 synaptosomaalisen preparaatin avulla käyttämällä P. H. Wu'n ym:n menetelmää [J. Neurochem. 39, 700 (1982)].
Wistar-rotilta, jotka painoivat 180 - 200 g, katkaistiin kaula, koottiin niiden aivot jääkylmään fysiologiseen suolaliuokseen, poistettiin aivokuori ja puhdistet-25 tiin valkeasta aineksesta. Kudos homogenoitiin 10 tilavuuteen 0,32-molaarista ruokosokeriliuosta käyttämällä lasi-teflon-astiaa. Sen jälkeen kun oli sentrifugoitu homoge-naattia nopeudella 1000 x g 4 °C:ssa 10 minuuttia, pinta-nestettä sentrifugoitiin edelleen nopeudella 10 000 x g 20 30 minuuttia. Sakka liuotettiin 0,32-molaariseen ruokosokeri-liuokseen siten, että preparaatin proteiinipitoisuus saatiin säädetyksi arvoon 20 mg/ml.
Inkubointiin käytetty väliaine (joka sisälsi 112 mmoolia natriumkloridia, 5 mmoolia kaliumkloridia, 35 1,3 mmoolia magnesiumkloridia, 1,2 mmoolia natriumdivety- 14 93455 fosfaattia, 1,2 nunoolla kalslumkloridia, 10 mmoolia glukoosia, 20 nunoolla TRIS-puskuria) kyllästettiin karbogee-nilla, jossa oli 95 tilavuus-%: happea ja 5 tilavuus-% hiilidioksidia, pH-arvoon 7,4. Sen jälkeen kun koeaineet 5 oli lisätty väliaineeseen, synaptosomaalista preparaattia lisättiin määrin, joka vastasi 1 mg proteiinia. Inkubointi suoritettiin lopputilavuuden ollessa 1 ml. Näytteitä esi-inkuboitiin 34 eC:ssa 20 minuuttia. Kalsiumin yhteytys aloitettiin käyttämällä 45CaCl2-liuosta aktiivisuudeltaan 10 75 nCi. Kaliumkloridia, jota käytettiin kaliumin aiheutta man 45Ca:n yhteytyksen tutkimiseen, käytettiin 60 mmoolin konsentraationa, kun taas natriumkloridia lisättiin samana konsentraationa kontrollinäytteisiin. Inkubointi kesti 20 sekunttia. Reaktio pysäytettiin 5 ml:11a katkaisuliuos-15 ta, jossa oli 120 mmoolia natriumkloridia, 5 mmoolia ka-liumklrodia, 5 mmoolia EGTA:ta ja 20 mmoolia TRIS-puskuria pH:n ollessa 7,4.
Näytteet suodatettiin Whatman GF/C-suodatinpaperin läpi ja pestiin kukin kahdesti 5 ml:11a pesuliuosta, jossa 20 oli 132 mmoolia natriumkloridia, 5 mmoolia kaliumkloridia, 1,3 mmoolia magnesiumkloridia, 1,2 mmoolia kalsiumkloridia ja 20 mmoolia TRIS-puskuria pH:n ollessa 7,4. (Edellä käytetyt lyhenteet TRIS tarkoittaa tris(hydroksimetyyli)ami-nometaania; EGTA tarkoittaa eteeniglykoli-bis(B-aminoetyy-25 li)eetteri-N,N,Ν',N'-tetraetikkahappoa).
Suodatinpaperit pantiin lasikyvetteihin, kuhunkin lisättiin 10 ml tuikeseosta, sitten näytteiden radioaktiivisuus mitattiin 1219 Rackbeta (LKB Wallace) nestetuike-spektrofotometrilla.
30 IC50-arvot, jotka saatiin tutkimalla konsentraatio/- vaikutuskorrelaatioita, on esitetty taulukossa I. IC50-arvo tarkoittaa koeyhdisteiden moolikonsentraatiota, joka aiheuttaa 50 %:n estymisen stimuloidussa 45Ca:n yhteytyk-sessä.
15 93455
Taulukko I
Yhdiste nro IC^-umoolia 1 5,8 5 2 5,9 3 2,1 4 5,3 5 6,1 10 4,3 10 Taulukoissa käytettyjen kemiallisten nimien ja ly henteiden numerot: 1 = l-oksa-2-okso-3-butyyli-4-metyleeni-8-[4,4-bis(4-fluo-rifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani; 2 = l-oksa-2-okso-3-tert-butyyli-4-metyleeni-8-[4,4-bis- 15 (4-fluorifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani; 3 = l-oksa-2-okso-3-fenyyli-4-metyleeni-8-[4,4-bis(4-fluorifenyyli )butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani; 4 = l-oksa-2-okso-3-sykloheksyyli-4-metyleeni-8-[4,4-bis-(4-fluorifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani; 20 5 = l-oksa-2-okso-3-butyyli-4-hydroksi-4-metyyli-8-[4,4- bis(4-fluorifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani-hydrokloridi; 6 = l-oksa-2-okso-3,4-dimetyyli-4-hydroksi-8-[2-(4-fluori-fenyyli)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani; • 25 7 = l-oksa-2-okso-3-propyyli-4-hydroksi-4-metyyli-8-[2- (4-fluorifenyyli)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani; 8 = l-oksa-2-okso-3-sykloheksyyli-4-hydroksi-4-metyyli-8-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani; 9 = l-oksa-2-okso-3-etyyli-4-hydroksi-4-metyyli-8-[2- 30 (4-fluorifenyyli)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani; 10 = l,3-dioksa-2-okso-4-metyleeni-8-[4,4-bis(4-fluorifenyyli Jbutyyli]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-vetymaleaatti Lyhenteet: n = eläinten lukumäärä 35 p.o. * anto suun kautta 16 93455 i.v. = laskimoruiske S.E. = standardivirhe.
Happivajauksen vastaista vaikutusta tutkittiin käyttämällä kahta menetelmää. C. Caillard'in ym:n menetel-5 män mukaisesti [Life Sei. 16, 1607 (1975)] asfyksia-vaiku-tus määritettiin sen jälkeen kun CFLP-hiiriä, kumpaakin sukupuolta, jotka painoivat 24 - 26 g, oli pidetty nälässä 16 tuntia. Kukin eläin pantiin erilliseen hyvin suljettuun lasiseen sylinteriin. Elossaoloajaksi rekisteröitiin sy-10 linteriin sulkemisen ja viimeisen hengitysliikkeen lakkaamiseen todettu aikaväli. Eläinten, joiden elossaoloaika oli 30 % pitempi kuin kontrolliryhmän keskimääräinen elossaoloaika, katsottiin olevan suojattuja. Koeaineita annettiin suun kautta annoksena 50 mg/kg 60 minuuttia en-15 nen tutkimuksen aloittamista. Tulokset on koottu taulukkoon 11.
Taulukko II
Yhdiste nro Suojatut eläimet % n 20 6 60 10 7 40 10 8 60 10 9 60 10 10 60 10 25 Kontrolliryhmän keskimääräinen elossaoloaika oli 23,5 ± 2,51 sekunttia (X+S.E.).
Kaliumsyanidi-koemenetelmää käytettiin suojaavan vaikutuksen määrittämiseksi kudostoksista hapen niukkuutta vastaan. Tämän tyyppinen hapen niukkuus voidaan saada ai-30 kaan injektoimalla nopeasti laskimonsisäisesti 5,0 mg/kg kaliumsyanidia, joka aiheuttaa vatsasupistuksia ja nykiviä kouristuksia eläimissä ja johtavat eläinten kuolemaan 2 minuutin kuluessa.
Tässä kokeessa käytettiin Hannover-Wistar-urosrot-35 tia, joiden paino oli 160 - 170 g. Eläinten, joiden elos- 17 93455 saoloaika oil 30 % pitempi kuin kontrolliryhmän keskimääräin elossaoloaika, katsottiin olevan suojattua. Koeainei-ta annettiin suun kautta erilaisin annoksin 60 minuuttia ennen tutkimuksen alkua. ED50-arvot, se on annos, joka suo-5 jaa puolet käsitellyistä eläimistä hapen puutteelta, laskettiin suojattujen eläinten prosentista suhteessa erilaisiin annoksiin (se on annosta vastaavasta käyrästä) käyttämällä tilastollista todennäköisyysanalyysiä. Tulokset on koottu taulukkoon lii.
10 Taulukko III
Yhdiste nro ED^n, suun kautta 1 40,9 2 39,9 15 4 37,9
Yhdisteillä osoittautui olevan voimakas kalsiuman-tagonistinen ja hapen niukkuuden vastainen vaikutus ja niiden toksisuus oli alhainen. Niiden suun kautta annettu-20 jen LD50-arvojen (se on annoksen, joka tappoi 50 % eläimistä) todettiin olevan suurempia kuin 1000 mg/kg; täten niiden terapeuttiset indiisit ovat edulliset.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 25 l-oksa-2-okso-3-propyyli-4-metyleeni-8-[4,4-bis- (4-fluorifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanin valmistus
Seosta, jossa on 8,4 g l-oksa-2-okso-3-propyyli-4-metyleeni-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaania, 22,4 g 4,4-bis(4-30 fluorifenyyliJbutyylikloridia, 16,6 g vedetöntä kaliumkar bonaattia ja 0,3 g kaliumjodidia 90 ml:ssa metyyli-isobu-tyyliketonia, kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla ja sekoittaen 8 tuntia, sitten liuotin tislataan pois vakuumis-sa. Sen jälkeen kun jäännökseen on lisätty bentseeniä ja 35 vettä, orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä neut- 18 93455 raaliksi, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saatu raaka tuote puhdistetaan kromatografioimalla silikageeli-kolonnissa käyttämällä eluointiin etyyliasetaattia. Eluaatit yhdistetään, 5 haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteristä, jolloin saadaan otsikon yhdistettä 89 %:n saannoin, sp. 107 - 108 °C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C27H32F2N202: 10 C 71,34; H 7,10; F 8,36; N 6,16 % saatu: C 71,50; H 7,23; F 8,28; N 6,07 %.
Esimerkki 2 l-oksa-2-okso-3-bentsyyli-4-metyleeni-8-[2-(4-fluo-rifenyyli)-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanin valmistus 15 Seosta, jossa on 10,3 g l-oksa-2-okso-3-bentsyyli- 4-metyleeni-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaania, 16,2 g 2-(4-fluorifenyyli)etyylibromidia ja 11,2 ml trietyyliamiinia 100 ml:ssa metyyli-isobutyyliketöniä, kiehutetaan argonin suojaamana sekoittaen 2,5 tuntia. Jäähdyttämisen ja veden 20 lisäämisen jälkeen reaktioseokseen, orgaaninen faasi erotetaan, pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytetään aktiivihiilellä selkeyttämisen jälkeen uudelleen heksaanista ja sitten di-- 25 isopropyylieetteristä, jolloin saadaan otsikon yhdistettä 31,8 %:n saannoin, sp. 100 - 101 °C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C23H25FN202: C 72,61; H 6,62; F 4,99; N 7,36 % 30 saatu: C 72,8; H 6,54; F 5,22; N 7,53 %.
Esimerkki 3 l-oksa-2-okso-3-etyyli-4-metyleeni-8-(3,3-difenyy-lipropyyli)-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanivetymaleaatin valmistus 35 Seosta, jossa on 7,9 g l-oksa-2-okso-3-etyyli-4- metyleeni-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaania, 26 g 3,3-difenyy- 19 93455 li-l-tosyylioksipropaania ja 7,4 g vedetöntä natriumkarbonaattia 100 ml:ssa metyyli-isopropyyliketinia, kiehutetaan typen suojaamana sekoittaen 5 tuntia. Sen jälkeen kun reaktioseos on haihdutettu kuiviin vakuumissa, jäännök-5 seen lisätään vettä ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Raaka tuote liuotetaan asetoniin ja otsikon suola saostetaan lisäämällä maleiinihapon eetteriliuosta, sp. 168 - 170 eC.
10 Emäs voidaan vapauttaa edellä mainitusta suolasta lisäämällä natriumhydroksidin vesiliuosta.
Emäksen analyysi: laskettu yhdisteelle C25H3oN202 : C 76,89; H 7,74; N 7,17 % 15 saatu: C 76,95; H 7,89; N 7,24 %.
Esimerkki 4 l-oksa-2-okso-3-dekyyli-4-hydroksi-4-metyyli-8-[4,4-bis)4-fluorifenyyli)butyyli]-3,8-atsaspiro[4,5]de-kaanihydrokloridin valmistus 20 5,5 g l-oksa-2-okso-3-dekyyli-4-metyleeni-8-[4,4- bis(4-fluorifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaania liuotetaan 11 ml:aan muurahaishappoa ja sen jälkeen kun liuokseen on lisätty tiputtamalla ja sekoittaen 100 ml liuosta, jossa on 3 moolia kloorivetyhappoa litrassa, - 25 reaktioseosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan otsikon hydrokloridia 97,2 %:n saannoin, sp. 109 - 111 eC. Emäs vapautetaan lisäämällä hydroklori-diin natriumkarbonaatin vesiliuosta, uutetaan klorofor- 30 miin, orgaaninen faasi pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Di-isopropyylieetteristä uudelleen kiteyttämisen jälkeen emäs sulaa 89 - 90 °C:ssa.
Analyysi: 35 laskettu yhdisteelle C34H48F2N203: 20 93455 C 71,54; H 8,48; F 6,66; N 4,91 % saatu: C 71,54; H 8,31; F 6,73; N 4,99 %.
Esimerkki 5 l-oksa-2-okso-3-sykloheksyyli-l-metyleeni-8-[2-(4-5 kloorifenyyli)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaaninvalmis- tus
Seosta, jossa on 8,14 g l-oksa-2-okso-3-syklohek-syyli-4-hydroksi-4-metyyli-8-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]- 3,8-diatsaspiro[4,5]dekaania ja 0,8 g p-tolueenisulfoni-10 happomonohydraattia 100 ml:ssa ksyleeniä, kiehutetaan sekoittaen tislaamalla reaktiossa muodostunut vesi pois aseotrooppisesti. Reaktiota seurataan käyttämällä ohkokro-matografiaa. Reaktion päätyttyä seos jäähdytetään, tehdään alkaliseksi lisäämällä 5 paino-%:sta natriumhydroksidin 15 vesiliuosta, sitten orgaaninen faasi pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Sen jälkeen kun raaka tuote on kiteytetty uudelleen etanolista, saadaan puhdasta otsikon tuotetta 92,4 % saannoin, sp. 134 - 135 eC.
20 Analyysi: laskettu yhdisteelle C22H29C1N202: C 67,93; H 7,52; Cl 9,12; N 7,20 % saatu: C 67,88; H 7,65; Cl 9,25; N 7,11 %.
Esimerkki 6 25 l-oksa-2-okso-3-metyyli-4-metyleeni-8-( 3-fenyyli- propyyli) — 3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanin valmistus
Liuosta, jossa on 7,5 g 4-etinyyli-4-metyylikarba-moyylioksi-1-(3-fenyylipropyyli)piperidiiniä 100 ml:ssa natriumetylaatin etanoliliuosta, jonka konsentraatio on 30 0,09 moolia/litra, kiehutetaan argonin suojaamana 3-4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen ja sen jälkeen kun reaktio-seokseen on lisätty ammoniumkloridin vesiliuosta, pääosa alkoholista tislataan pois vakuumissa. Jäännös laimennetaan vedellä ja uutetaan bentseenillä. Bentseenifaasi pes-35 tään vedellä neutraaliksi, kuivataan vedettömällä magne- 21 93455 siumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Sen jälkeen kun jäännös on kiteytetty uudelleen heksaanista, otsikon yhdistettä saadaan 68 %:n saannoin, sp. 35 - 36 eC.
5 Analyysi: laskettu yhdisteelle C1BH24N202: C 71,97; H 8,05; N 9,33 % saatu: C 71,88; H 8,19; N 9,52 %.
Esimerkki 7 10 l-oksa-2-okso-4-metyleeni-3-fenyyli-8-( 2-fenyyli- etyyli)-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanin valmistus
Seosta, jossa on 6,2 g 4-asetyyli-4-hydroksi-l-(2-fenyylietyyli)piperidiiniä, 2 ml trietyyliamiinia ja 11 ml fenyyli-isosyanaattia 20 ml:ssa ksyleeniä, kiehtuetaan 15 argonin suojaamana 6 tuntia. Jäähdyttämisen ja ksyleenillä laimentamisen jälkeen reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Sen jälkeen kun raaka tuote on aktiivihiilellä selkeyttämisen jälkeen kiteytetty uudelleen etanolista, otsikon tuotetta saadaan 49,4 %:n 20 saannoin, sp. 137 - 138 eC.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C22H24N202: C 75,83; H 6,94; N 8,04 % saatu: C 76,00; H 6,97; N 8,15 %: 25 Esimerkki 8 l-oksa-2-okso-3-sykloheksyyli-4-hydroksi-4-metyyli- 8- [ 2- (4-kloorif enyyli )etyyli ] -3,8-diatsaspiro [4,5] dekaani-hydrokloridin valmistus
Seosta, jossa on 10,7 g l-oksa-2-okso-3-syklohek-30 syyli-4-hydroksi-4-metyyli-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaania, 13,2 g 2-(4-kloorifenyyli)etyylibromidia, 8,2 g vedetöntä jauhetta kaliumkarbonaattia ja 0,7 g kaliumjodidia 110 ml:ssa metyyli-isobutyyliketonia, kiehutetaan typen suojaamana sekoittaen 6 tuntia. Liuottimen vakuumissa kuiviin 35 haihduttamisen ja jäännökseen vettä lisäämisen jälkeen.
22 93455 seos uutetaan bentseenillä. Yhdistetty bentseeniliuos pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan vedettömällä natrium-sulfaatilla, sitten bentseeniliuos suodatetaan alumiiniok-sidikerroksen läpi ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Sen 5 jälkeen kun jäännös on kiteytetty uudelleen heksaanista, emäs muutetaan hydrokloridiksi lisäämällä kloorivetyä di-isopropyylieetteriliuoksessa. Näin saadaan otsikon hydro-kloridia 58,4 %:n saannoin hajaantumispisteen ollessa 310 - 315 eC.
10 Emäksen analyysi: laskettu yhdisteelle C22H31C1N203: C 63,93; H 7,68; Cl 8,71; N 6,88 % saatu: C 65,10; H 7,53; Cl 8,60; N 7,00 %.
Käyttämällä sopivia lähtöaineita seuraavia yhdis-15 teitä valmistetaan samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 1-3 tai 8.
l-oksa-2-okso-3-metyyli-4-metyleeni-8- (2-fenyylietyyli) - 3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 119 - 120 °C; l-oksa-2-okso-4-metyleeni-3-fenyyli-8- [2-( 4-kloorifenyy-20 li)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 134 - 135 eC; l-oksa-2-okso-3-etyyli-4-metyleeni-8- [ 2-( 4-metyylifenyy-li)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanihydrokloridi, hajaantuu 280 - 282 eC:ssa; l-oksa-2-okso-3-sykloheksyyli-4-metyleeni-8-[2-(4-fluori-25 fenyyli)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 125 126 °C; l-oksa-2-okso-4-metyleeni-3-fenyyli-8- [2- (4-fluorifenyy-li)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 145 - 147 eC; l-oksa-2-okso-3-etyyli-4-metyleeni-8-(2-fenyylietyyli)-30 3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 121 - 122 eC; l-oksa-2-okso-3-tertbutyyli-4-metyleeni-8- [4,4-bis(4-fluo-rifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 90 -92 °C; l-oksa-2-okso-3-isopropyyli-4-metyleeni-8-[4,4-bis(4-fluo-35 rifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 118 -119 eC; 23 93455 l-oksa-2-okso-3-metyyli-4-metyleeni-8- [4,4-bis( 4-fluorife-nyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 90 -91 °C; 1-oksa-2-okso-3-tertbutyy1i-4-metyleeni-8-(2-fenyylietyy-5 li)-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 106 - 107 *C; l-oksa-2-okso-3-isopropyyli-4-metyleeni-8-[2-(4-kloorife-nyyli)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 101 102 ®C; l-oksa-2-okso-3-metyyli-4-roetyleeni-8- [2-( 4-fluorifenyy-10 li)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 74 - 75 °C; l-oksa-2-okso-3-etyyli-4-metyleeni-8-[4,4-bis(4-fluorife-nyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. Ill 112 eC; l-oksa-2-okso-3-ispropyyli-4-metyleeni-8- [2-( 4-fluorife-15 nyyli)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 103 104 °C; l-oksa-2-oksko-4-metyleeni-3-fenyyli-8-[4,4-bis(4-fluori-fenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 125 - 126 eC: 20 l-oksa-2-okso-4-metyleeni-3-propyyli-8-[2-(4-fluorifenyy- li)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 78 - 79 ®C; l-oksa-2-oksko-3-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]-4-mety-leeni-8-(2-fenyylietyyli )-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 114 - 115 eC; 25 l-oksa-2-okso-3-bentsyyli-4-metyleeni-8-[4,4-bis(4-fluori- fenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 81 82 °C; l-oksa-2-okso-3-dekyyli-4-metyleeni-8- [4,4-bis( 4-f luorife-nyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanivetyraaleaatti, 30 sp. 106 - 107 eC? l-oksa-2-okso-3-sykloheksyyli-4-metyleeni-8-[4,4-bis(4-fluorifenyyli Jbutyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 121 - 122 eC; l-oksa-2-okso-3-butyyli-4-metyleeni-8-( 2-fenyylietyyli )-35 3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 70 - 71 °C; 24 93455 l-oksa-2-okso-3-metyyli-4-metyleeni-8- [2-( 4-kloorifenyy-li)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 118 - 119 eC; l-oksa-2-okso-2-tertbutyyli-4-metyleeni-8-[2-(4-kloorife-nyyli)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 104 5 105 eC; l-oksa-2-okso-3-etyyli-4-metyleeni-8- [2-( 4-f luorifenyyll )-etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 83 - 84 °C; l-oksa-2-okso-3-metyyli-4-metyleeni-8- [2-(3,4-dimetoksife-nyyli)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanihydrokloridi, 10 sp. 278 - 280 °C; ja l-oksa-2-okso-3-tertbutyyli-4-metyleeni-8-[2-(4-kloorife-nyyli)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 93 - 94 °C. Esimerkki 9 l-oksa-2-okso-4-metyleeni-3- (1-naf tyyli ) -8- [ 2- (4-15 fluorifenyyli)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaaninvalmis- tus 9,9 g 4-etynyyli-4-hydroksi-l-[2-(4-fluorifenyyli)-etyyli]piperidiiniä lämmitetään 7,0 ml:n kanssa 1-naftyyli-isosyanaattia argonin suojaamana. Tapahtuu kiivas ekso-20 terminen reaktio. Lämpötila pidetään ulkopuolelta jäähdyttäen tunnin ajan välillä 170 - 180 ®C. Jäähdyttämisen ja kiinteän jäännöksen kloroformiin liuottamisen jälkeen liuos suodatetaan alumiinioksidikerroksen läpi ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännöksen etanolista 25 uudelleen kiteyttämisen jälkeen otsikon yhdistettä saadaan 65 %:n saannoin, sp. 160 - 161 °C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C26H25FN202: C 74,98; H 6,05; F 4,56; N 6,73 % 30 saatu: C 75,10; H 6,25; F 4,37; N 6,55 %.
Esimerkki 10 l-oksa-2-okso-3-n-butyyli-4-metyleeni-8-[4,4-bis( 4-fluorifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanin valmistus 35 3,3 g n-butyyli-isosyanaattia liuotettuna 11 ml:aan bentseeniä lisätään sekoittaen annoksittain hiljaa kiehu- 25 93455 vaan suspensioon, jossa on 11 g 4-etynyyli-4-hydroksi-l-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli]piperidiiniö ja 0,09 g natriummetylaattia 45 ml:ssa bentseeniä argonin suojaamana, sitten seos kiehutetaan vielä 3-4 tuntia. Jäähdyttä-5 misen jälkeen bentseeniliuos pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin tislataan pois vakuumissa. Jäännöksen di-isopropyylieette-ristä uudelleen kiteyttämisen jälkeen otsikon yhdistettä saadaan 79,5 %:n saannoin, sp. 94 - 95 °C.
10 Analyysi: laskettu yhdisteelle C28H34F2N202: C 71,77; H 7,31; F 8,11; N 5,98 % saatu: C 71,98; H 7,40; F 8,24; N 6,13.
Esimerkki 11 15 l-oksa-2-okso-3-butyyli-4-metyleeni-8- [2-( 4-kloori- fenyyli)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanin valmistus
Seosta, jossa on 13,2 g 4-etynyyli-4-hydroksi-l-[2—(4-kloorifenyyli)etyyli]piperidiiniä, 6,5 g n-butyyli-isosyanaattia, 40 ml 2-pikoliinia ja 0,2 g vedetöntä 20 kaliumasetaattia, kiehutetaan argonin suojaamana 6 tuntia. Sen jälkeen kun liuotin on haihdutettu pois vakuumissa ja jäännös liuotettiin bentseeniin, orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Bentseeniliuos suodatetaan alumiinioksidikerroksen läpi ja 25 haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Sen jälkeen kun raaka tuote on kiteytetty uudelleen heksaanista, otsikon yhdistettä saadaan 74,5 %:n saannoin, sp. 86 - 87 eC.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C20H27ClN2O2: 30 C 66,19; H 7,50; Cl 9,77; N 7,72 % saatu: C 66,23; H 7,57; Cl 9,90; N 7,64 %.
Seuraavia yhdisteitä valmistetaan samalla tavalla kuin on selostettu esimerkeissä 9, 10 tai 11 käyttämällä sopivia lähtöaineita: 26 93455 l-oksa-2-okso-4-metyleeni-3-propyyli-8-[2-(4-kloorifenyyli )etyyli] -3, 8-diatsaspiro[4, 5]dekaani; sp. 82 - 83 °C; l-oksa-2-okso-3-etyyli-4-metyleeni-8- [2-( 4-kloorif enyyli) -etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani; sp. 106 - 107 °C; 5 l-oksa-2-okso-4-metyleeni-3-(1-naftyyli)-8-[4,4-bis(4- fluorifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 127 - 128 °C; l-oksa-2-okso-3-tertbutyyli-4-metyleeni-8- [4,4-bis(4-fluo-rifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 90 -10 92 °C; l-oksa-2-okso-3-heptyyli-4-metyleeni-8-[4,4-bis(4-fluori-f enyyli) butyyli ] -3,8-diatsaspiro [4,5] dekaanivetymaleaatti, sp. 121 - 122 °C; l-oksa-2-okso-3-(3,4-dikloorifenyyli)-4-metyleeni-8-[2-15 ( 4-kloorifenyyli Jetyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani- hydrokloridi, hajoaa 292 - 295 °C;ssa; l-oksa-2-okso-3-sykloheksyyli-4-metyleeni-8-(2-fenyyli-etyyli)-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 152 - 153 °C; l-oksa-2-okso-4-metyleeni-3-propyyli-8-(2-fenyylietyyli)-20 3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 97 - 98 °C; ja l-oksa-2-okso-3-butyyli-4-metyleeni-8- [2-( 4-f luorifenyy-li)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 91 - 92 °C. Esimerkki 12 l-oksa-2-okso-3-butyyli-4-hydroksi-4-metyyli-8-25 [4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]de- kaanihydrokloridin valmistus 3 ml butyyliamiinia liuotettuna 3 ml:aan bentseeniä tiputetaan sekoittaen liuokseen, jossa on 8,3 g 1,3-diok-sa-2-okso-4-metyleeni-8-[4,4-bis(4-fluorifenyyli )butyyli], 30 jossa on 8,3 g l,3-dioksa-2-okso-4-metyleeni-8-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli]-8-atsaspiro[4,5]dekaania 17 ml:ssa kuivaa bentseeniä. Sen aikana reaktioseoksen lämpötila kohoaa 38 - 45 eC:seen. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa edelleen 16 tuntia, sitten haih-35 27 93455 dutetaan kuiviin vakuumissa. Sen jälkeen kun jäännös on liuotettu kuivaan eetteriin, otsikon hydrokloridisuola saostetaan lisäämällä kloorivedyn eetteriliuosta. Otsikon suolaa saadaan 87 %:n saannoin, sp. 218 - 221 eC.
5 Emästä saadaan hydrokloridista lisäämällä ammonium- hydroksidiliuosta.
Emäksen analyysi: laskettu yhdisteelle C2eH36F2N203: C 69,11; H 7,46; F 7,81; N 9,86 % 10 saatu: C 69,20; H 7,50; F 7,64; N 9,72 %
Esimerkki 13 l-oksa-2-okso-3-metyyli-4-metyleeni-8,8-bis( 3-fe-nyylipropyyli)-3,8-diatsaspiro[4, 5]dekaan-8-iumjodidin valmistus 15 6,0 g l-oksa-2-okso-3-metyyli-4-metyleeni-8-(3-fe- nyylipropyyli)-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaania kiehutetaan 5,4 g:n kanssa 3-fenyylipropyylijodidia 60 ml:ssa metyyli-isobutyyliketonia typen suojaamana 4 tuntia, sitten liuotin tislataan pois vakuvumissa. Heksaanin lisäämisen jäl-20 keen jäännöksen kiinteä sakka suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikon yhdistettä 86 %:n saannoin, sp. 219 - 220 °C.
Esimerkki 14 1,3-dioksa-2-okso-4-metyleeni-8-[4,4-bis(4-fluori-25 fenyyli)butyyli]-8-atsaspiro[4,5]dekaanivetymaleaatin val mistus
Liuos, jossa on 16,0 g [4,4-bis(4-fluorifenyyli)bu-tyyli]-4-butyylikarbamoyylioksi-4-etinyylipiperidiiniä 90 ml:ssa kuivaa dioksaania, kyllästetään kuivalla kloori-30 vetykaasulla 15-20 °C:ssa, sitten reaktioseos jätetään paikoilleen yön ajaksi. Liuotin haihdutetaan pois 40 -50 °C:ssa vakuumissa. Sen jälkeen kun jäännökseen on lisätty vettä, emäs vapautetaan natriumvetykarbonaatilla ja uutetaan bentseeniin. Bentseeniliuos kuivataan vedettömäl-35 lä magnesiumsulfaatilla, sitten liuotin haihdutetaan va- 28 93455 kuumissa. Sen jälkeen kun jäännös on liuotettu etyyliasetaattiin, liuos suodatetaan silikageelikolonnin läpi ja näin saatu liuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Sen jälkeen kun jäännös on liuotettu asetoniin, otsikon vety-5 maleaattisuola seostetaan maleiinihapolla. Otsikon suolaa saadaan 55 %:n saannoin, sp. 149 - 150 °C.
Emäksen analyysi: laskettu yhdisteelle C24H25F2NO3: C 69,72; H 6,09; F 9,19; N 3,39 % 10 saatu: C 69,85; H 6,17; F 9,35; N 3,12 %.
Esimerkki 15 l-oksa-2-okso-3,4-dimetyyli-4-hydroksi-8-(2-fenyy-lietyyli)-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanin valmistus
Liuosta, jossa on 9,1 g 4-asetyyli-4-metyyli-karba-15 moyylioksi-l-(2-fenyylietyyli)piperidiiniä ja 0,5 g nat-riummetylaattia 100 ml:ssa metanolia, kiehutetaan argonin suojaamana 4-5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen natriumme-tylaatti hajoitetaan lisäämällä ammoniumkloridin vesi-liuosta, seos laimennetaan vedellä ja metanoli tislataan 20 pois vakuumissa. Suodattamisen jälkeen saatu sakka kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikon tuotetta 72,1 %:n saannoin, sp. 184 - 185 eC.
Analyysi: laskettu yhdisteelle Ci7H24N203 : 25 C 67,08; H 7,95; N 9,20 % saatu: C 67,11; H 7,90; N 9,03 %.
Esimerkki 16 l-oksa-2-okso-3-bentsyyli-4-hydroksi-4-metyyli-8-[2—(4-fluorifenyyli )etyyli] -3,8-diatsaspiro[4, 5]dekaani-30 hydrokloridin valmistus
Liuosta, jossa on 6,1 g l-oksa-2-okso-3-bentsyyli- 4-metyleeni-8- [2- (4-f luorifenyyli )etyyli ] -3,8-diatsaspiro- [4,5]dekaania 120 ml:ssa 0,2-molaarista kloorivetyhappoa, kiehtuetaan 10 minuuttia ja sitten haihdutetaan 70 ml:n 35 tilavuuteen vakuumissa. Seosta jäähdytetään 1-5 eC:ssa 29 93455 30 minuuttia, sitten kiteinen sakka suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan otsikon hydrokloridia 98 %:n saannoin, hajoten 295 °C:ssa.
Emäs vapautetaan hydrokloridista lisäämällä ammo-5 niumhydroksidin vesiliuosta.
Emäksen analyysi: laskettu yhdisteelle C23H27FN203: C 69,32; H 6,83; F 4,77; N 7,03 % saatu: C 69,40; H 6,64; F 4,85; N 7,16 %.
10 Seuraavia yhdisteitä valmistetaan samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 12 tai 16 käyttämällä sopivia lähtöaineita: l-oksa-2-okso-3,4-dimetyyli-4-hydroksi-8- [2 - (4-fluorife-nyyli)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 197 -15 198 °C; l-oksa-2-okso-3-sykloheksyyli-4-hydroksi-4-metyyli-8- [2-(4-fluori fenyy1i)etyy1i]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani; sp. 189 - 190 °C; l-oksa-2-okso-3-tertbutyyli-4-hydroksi-4-metyyli-8-[2-(4-20 f luorifenyyli) etyyli] -3,8-diatsaspiro [4,5]dekaanihydroklo- ridi, hajoaa 286 - 288 eC:ssa; l-oksa-2-okso-3,4-dimetyyli-4-hydroksi-8-[4,4-bis(4-fluo-rifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanihydroklori- di, hajoaa 220 - 223 °C:ssa; 25 l-oksa-2-okso-3-bentsyyli-4-hydroksi-4-metyyli-8-[4,4-bis- (4-fluorifenyyli Jbutyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanihyd-rokloridi, hajaantuu 177 - 179 °C:ssa; l-oksa-2-okso-4-hydroksi-3-isopropyyli-4-metyyli-8-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, 30 sp. 157 - 158 ®C; l-oksa-2-okso-4-hydroksi-4-metyyli-3-fenyyli-8- [4,4-bis( 4-fluorifenyyli )butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanihydro-kloridi, hajoaa 274 - 276 eC:ssa; l-oksa-2-okso-3-butyyli-4-hydroksi-4-metyyli-8- [2-( 4-fluo-35 rifenyyli)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 155 - 156 ®C; 30 93455 l-oksa-2-okso-4-hydroksi-4-metyyli-3-propyyli-8-[2-(4-f luorifenyyli )etyyli] -3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanihydrokloridi, hajoaa 248 eC:ssa; emäs sulaa 138 - 139 °C:ssa; l-oksa-2-okso-3-etyyli-4-hydroksi-4-metyyli-8-[4,4-bis(4-5 fluorifenyyli )butyyli]-3,8-diatsaspiro[4, 5]dekaanihydro kloridi, hajoaa 235 °C:ssa; l-oksa-2-okso-4-hydroksi-4-metyyli-3-(1-naftyyli)-8-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani-hydrokloridi, hajoaa 180 - 182 °C:ssa; 10 l-oksa-2-okso-3-heptyyli-4-hydroksi-4-metyyli-8-[4-bis(4- fluorifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 128 - 129 °C? l-oksa-2-okso-4-hydroksi-4-metyyli-3-(1-naftyyli )-8-[2-(4-fluorifenyyli )etyyli]-3,8-diatsaspiro[4, 5]dekaanihydro-15 kloridi, hajoaa 288 - 290 eC:ssa; l-oksa-2-okso-3-etyyli-4-hydroksi-4-metyyli-8-[2-(4-fluo-rifenyyli)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sp. 139 -140 °C; l-oksa-2-okso-3-sykloheksyyli-4-hydroksi-4-metyyli-8- [4,4-20 bis(4-fluorifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani- hydrokloridi, hajoaa 258 - 260 °C:ssa; l-oksa-2-okso-4-hydroksi-3-isopropyyli-4-metyyli-8- [4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani-hydrokloridi, hajoaa 251 - 253 °C:ssa; 25 l-oksa-2-oksko-3-butyyli-4-hydroksi-4-metyyli-8-[4,4-bis- (4-fluorifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanihyd-rokloridi, hajoaa 218 - 220 eC:ssa; l-oksa-2-okso-4-hydroksi-4-metyyli-3-propyyli-8-[4,4-bis-( 4-fluorifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanihyd-30 rokloridi, hajoaa 134 - 136 °C:ssa; l-oksa-2-okso-4-hydroksi-4-metyyli-3-fenyyli-8- [2-( 4-f luorifenyyli )etyyli] -3,8-diatsaspiro [4,5] dekaanihydrokloridi, hajoaa 346 - 350 °C:ssa; l-oksa-2-okso-3-(3,4-diklooribentsyyli )-4-hydroksi-4-me-35 tyyli-8-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4,5]- dekaanihydrokloridi, hajoaa 310 - 315 °C:ssa; 31 93455 l-oksa-2-okso-4-hydroksi-4-metyyli-8-[4,4-bis(4-fluorife-nyyli)butyyli]-3,8-diatsasipro[4,5]dekaanihydrokloridi, sp. 130 - 132 °C; l-oksa-2-okso-3-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-4-hydroksi-4-5 metyyli-8-[3,3-bis(4-metyylifenyyli )-propyyli]-3,8-diat-sasplro[4.5]dekaani-hydrokloridi, hajoaa 218 - 221 °C:ssa; l-oksa-2-okso-3-[2-(3-bromifenyyli)-etyyli]-4-hydroksi-4-metyyli-8-[3,3-bis(4-metyylifenyyli)-propyyli]-3,8-diatsa-spiro[4.5]dekaani-hydromaleaatti, sp. 141 - 143 °C; 10 l-oksa-2-okso-3-(4-fluoribentsyyli)-4-hydroksi-4-metyyli- 8-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli]-3,8-diatsaspiro[4.5]-dekaani-hydrofumaraatti, sp. 178 - 179 eC; l-oksa-2-okso-3,4-dimetyyli-4-hydroksi-8-[2-(3,4-dimetok-sifenyyli)-etyyli] -3,8-diatsaspiro[4.5] dekaani-hydroklori-15 di, sp. 185 - 188 °C; 1-oksa-2-okso-3-[2-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-etyyli]-4-hydroksi-4-metyyli-8-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli]- 3,8-diatsaspiro[4.5]dekaani, sp. 168 - 169 °C; l-oksa-2-okso-3-(4-metyylibentsyyli )-4-hydroksi-4-metyyli-20 8-[3,3-bis(4-etoksifenyyli)-propyyli]-3,8-diatsaspiro- [4.5]dekaani-hydrokloridi, hajoaa 235 - 238 °C:ssa; ja 1-oksa-2-okso-3-[2-(4-metoksifenyyli)-etyyli]-4-hydroksi- 4-metyyli-8-[3,3-bis(4-etoksifenyyli)-propyyli]-3,8-diatsaspiro [4.5]dekaani-hydromaleaatti, sp. 131 - 133 eC.
25 Esimerkki 17 4-etynyyli-4-hydroksi-l-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-butyyli]piperidiinihydrokloridin valmistus
Asetyleeniä johdetaan liuokseen, jossa on 38,4 g kaliumtertbutylaattia 250 ml:ssa tetrahydrofuraania se-30 koittaen 30 minuuttia 0 °C:n ja -5 °C:n välillä olevassa lämpötilassa, sitten lisätään tiputtamalla 78,0 g 1,[4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli]-4-piperidonia liuotettuna 200 ml:aan tetrahydrofuraania ja asetyleeniä johdetaan vielä tunnin ajan. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään 35 -10 eC:seen ja typen suojaamana lisätään kyllästettyä am- 32 93455 moniumkloridin vesiliuosta. Tetrahydrofuraanin haihduttamisen jälkeen vakuumissa,jäännös uutetaan bentseenillä. Bentseeniliuos pestään vedellä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa.
5 Jäännöksen asetoniin liuottamisen jälkeen hydrokloridi saostetaan lisäämällä kloorivedyn di-isopropyylieetteri-liuosta. Otsikon hydrokloridia saadaan 91,0 %:n saannoin, sp. 166 - 168 °C.
Emäksen analyysi: 10 laskettu yhdisteelle C23H25F2NO: C 74,77; H 6,82; F 10,28; N 3,79 % saatu: C 74,85; H 6,66; F 10,15; N 4,00 %.
Esimerkki 18 4-butyylikarbamoyylioksi-4-etynyyli-l- [4,4-bis(4-15 fluorifenyyli)butyyli]piperidiinihydrokloridin valmistus 6,4 ml butyyli-isosyanaattia liuotettuna 19 ml:aan bentseeniä lisätään tiputtamalla seokseen, jossa on 18,5 g 4-etynyyli-4-hydroksi-l- [4,4-bis( 4-f luorifenyyli )butyyli] -piperidiiniä, 0,35 g vedetöntä jauhettua kaloiumkarbonaat-20 tia ja 74 ml bentseeniä typpiatmosfäärin suojaamana, kie huttaen ja sekoittaen. Seosta kiehutetaan vielä tunnin ajan, sitten jäähdytetään ja lisätään vettä. Faasien erottamisen jälkeen bentseeniliuos pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuos 25 suodatetaan silikageeli-kolonnin läpi ja haihdutaan kui viin vakuumissa. Jäännöksen liuottamisen jälkeen di-iso-propyylieetteriin, hydrokloridisuola saostetaan lisäämällä di-isopropyylieetteriliuokseen kloorivetyä. Saadaan otsikon hydrokloridia 87,5 %:n saannoin, sp. 84 - 89 eC.
30 Emäksen analyysi: laskettu yhdisteelle ^2β^34^2^02: C 71,77; H 7,31; F 8,11; N 5,98 % saatu: C 71,88; H 7,50; F 8,28; N 5,83 %.
33 93455
Esimerkki 19 4-asetyyli-4-hydroksi-l-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-butyyli]piperidiinihydrokloridin valmistus
Liuosta, jossa on l,3-dioksa-2-okso-4-metyleeni-8-5 [4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli] -8-atsaspiro[4, 5]dekaania 100 ml:ssa 2,8-molaarista natriumhyddroksidiliuosta, sekoitetaan 80 - 90 eC:ssa argonin suojaamana. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos uutetaan bentseenillä, bentseeni-kerros pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan vedettömäl-10 lä natriumsulfaatilla, sitten liuotin tislataan pois va- kuumissa. Haihdutusjäännös liuotetaan di-isopropyylieette-riin ja hydrokloridi saostetaan lisäämällä kloorivetyä di-isopropyylieetterilluokseen. Otsikon hydrokloridia 61 %:n saannoin, sp. 62 - 67 eC.
15 Emäksen analyysi: laskettu yhdisteelle C23H27F2N02: C 71,29; H 7,02; F 9,81; N 3,61 % saatu: C 71,27; H 7,18; F 9,63; N 3,80.
Claims (10)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten l-oksa-2-okso-8-atsaspiro[4,5]de-5 kaanijohdannaisten ja niiden happoadditio- ja kvaternää-risten ammoniumsuolojen valmistamiseksi, 0 r3 /\> 15 jossa kaavassa X on happi tai NR-ryhmä, jossa R on vety, C1.12-al-kyyli, sykloheksyyli, naftyyli tai fenyyli- tai fenyyli-C^-alkyyliryhmä, jossa fenyyliryhmä voi olla substituoitu halogeenilla, C^-alkyylillä tai C1.4-alkoksilla;
20 R1 ja R2 merkitsevät yhdessä metyleeniryhmää, tai kun X on NR-ryhmä, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, toinen symboleista R1 ja R2 voi olla hydroksyyliryhmä ja toinen on metyyliryhmä; R3 on vety tai fenyyliryhmä, joka voi olla substi- 25 tuoitu halogeenilla, C1.4-alkyylillä tai C^-alkoksilla; R4 on vety, halogeeni, C^-alkyyli tai C1.4-alkoksi; ja n on 1, 2 tai 3; tunnettu siitä, että 30 a) 2-okso-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanijohdannainen, jonka kaava on 0 ηΟΠ 35 ^—'t-N-R <n> /\ R1 R2 35 93455 jossa R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fenyylialkaanijohdannaisen kanssa, jonka kaava on ^^CH-(CH2)n-Y R3 10 jossa R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, C1.4-alkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyyli-oksi, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on NR-ryhmä ja R, R1, R2, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä; tai 15 b) 4-etynyyli-4-hydroksipiperidiinijohdannainen, jonka kaava on 20 ^>-CH-(CH2)n-N^])( R3 C=CH jossa R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R-NCO, jos-25 sa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja a) saatu 4-karbamoyylioksi-4-etynyylipiperidiini-johdannainen, jonka kaava on 0 RV—, 0-C-NHR '—' l3 '—' C=CH RJ 35 jossa R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, sykli- 36 93455 soidaan happamassa väliaineessa, ja saadun kaavan VI mukaisen 2-imino-l,3-dioksolaanijohdannaisen suola NR
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan l-oksa-2-okso-3-butyyli-4-metyleeni-8-[4,4-bis(4-fluo-rifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4.5]dekaani.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-25 n e t t u siitä, että valmistetaan l-oksa-2-okso-3-tert-butyyli-4-metyleeni-8-[4,4-bis-(4-fluorifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4.5]dekaani.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 30 l-oksa-2-okso-3-fenyyli-4-metyleeni-8-[4,4-bis(4-fluo- rifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4.5]dekaani.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-oksa-2-okso-3-sykloheksyyli-4-metyleeni-8-[4,4-bis-35 (4-fluorifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4.5]dekaani. 39 93455
5 CHH-(CH2>n-V_X = (VII) R3 I CH3 10 jossa R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R-NCO, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saatu 4-asetyyli-4-karbamoyylioksipiperidiinijohdannainen, jonka kaava on 0 is d4 II yr\_ ^0-C-NHR \Q/~ CH-(CH2)n (Vili) r3 ii_CH3 20 ® jossa R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, sykli-soidaan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on NR-ryhmä, toinen symboleista R1 ja R2 on hydroksyy-liryhmä ja toinen on metyyliryhmä, ja R, R3, R4 ja n tar- 25 koittavat samaa kuin edellä; tai f) kaavan (VIII) mukainen 4-asetyyli-4-karbamoyy-lioksipiperidiinijohdannainen, jossa R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on NR-ryhmä, toinen 30 symboleista R1 ja R2 on hydroksyyliryhmä ja toinen on metyyliryhmä ja R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä; ja haluttaessa (1) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on happi, R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metyleeniryhmää ja R3,
35 R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoi- 38 93455 maan amiinin kanssa, jonka kaava on R-NH2, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa X on NR-ryhmä, toinen symboleista R1 ja R2 on hydroksyyliryhmä ja toinen on metyyliryhmä ja R, R3, R4 5 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja/tai (2) saatu kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metyleeniryhmää, hydratoidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa toinen symboleista R1 ja R2 on hydroksyyli ryhmä ja toinen on metyyli- 10 ryhmä, ja/tai (3) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa toinen symboleista R1 ja R2 on hydroksyyliryhmä ja toinen on metyyliryhmä, dehydratoidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metylee- 15 niryhmää, ja/tai (4) saatu kaavan l mukainen yhdiste muutetaan hap-poadditio- tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi, ja/tai (5) saatu kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditio-suola muutetaan vapaaksi emäkseksi.
5 Rv—\ /—\ o-c (V1) R3 H CHy 10 * jossa kaavassa R, R3, R* ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan veden kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metyleeniryhmää, X on happi ja R, R3, R* ja n tar-15 koittavat samaa kuin edellä, tai B) saatu kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan emäksisessä väliaineessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on NR-ryhmä, R1 ja R2 yhdessä merkitsevät 20 metyleeniryhmää ja R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä; tai c) kaavan (V) mukainen 4-karbamoyylioksi-4-etynyy-lipiperidiinijohdannainen, jossa R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan happamassa väliainees- 25 sa ja saadun kaavan (VI) mukaisen 2-imino-l,3-dioksolaani-johdannaisen suola, jossa kaavassa R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan veden kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on happi, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja R1 30 ja R2 merkitsevät yhdessä metyleeniryhmää; tai d) kaavan (V) mukainen 4-karbamoyylioksi-4-etynyy-lipiperidiinijohdannainen, jossa R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaaan emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on
35 NR-ryhmä, R1 ja R2 merkitsevät yhdessä metyleeniryhmää ja R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä; tai 37 93455 e) 4-asetyyli-4-hydroksipiperidiinijohdannainen, jonka kaava on R4 -. OH
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-oksa-2-okso-3-butyyli-4-hydroksi-4-metyyli-8-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli]-3,8-diatsaspiro[4.5]dekaani- 5 hydrokloridi-
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-oksa-2-okso-3,4-dimetyyli-4-hydroksi-8-[2-(4-fluori-fenyyli)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4.5]dekaani.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan l-oksa-2-okso-3-propyyli-4-hydroksi-4-metyyli-8-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4.5]dekaani.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että valmistetaan l-oksa-2-okso-3-sykloheksyyli-4-hydroksi-4-metyyli-8-[ 2-(4-fluorifenyyli )etyyli] -3,8-diatsaspiro[4.5] dekaani.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 20 1-oksa-2-okso-3-etyyli-4-hydroksi-4-metyyli-8-[2- (4-fluorifenyyli)etyyli]-3,8-diatsaspiro[4.5]dekaani. 40 93455
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU409589 | 1989-08-10 | ||
HU894095A HU204530B (en) | 1989-08-10 | 1989-08-10 | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
SG96294 | 1994-07-16 | ||
SG96294A SG96294G (en) | 1989-08-10 | 1994-07-16 | 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI903972A0 FI903972A0 (fi) | 1990-08-10 |
FI93455B FI93455B (fi) | 1994-12-30 |
FI93455C true FI93455C (fi) | 1995-04-10 |
Family
ID=26317733
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI903972A FI93455C (fi) | 1989-08-10 | 1990-08-10 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-oksa-2-okso-8-atsaspiro/4,5/dekaanijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5118687A (fi) |
EP (1) | EP0414421B1 (fi) |
JP (1) | JPH0749431B2 (fi) |
KR (1) | KR940006635B1 (fi) |
AT (1) | ATE103920T1 (fi) |
AU (1) | AU622039B2 (fi) |
BG (1) | BG60436B2 (fi) |
DD (1) | DD299429A5 (fi) |
DE (1) | DE69007904T2 (fi) |
DK (1) | DK0414421T3 (fi) |
ES (1) | ES2052180T3 (fi) |
FI (1) | FI93455C (fi) |
HK (1) | HK145994A (fi) |
HR (1) | HRP920778A2 (fi) |
HU (2) | HU204530B (fi) |
IE (1) | IE64911B1 (fi) |
IL (1) | IL95320A (fi) |
NO (1) | NO177962C (fi) |
NZ (1) | NZ234848A (fi) |
PL (3) | PL163370B1 (fi) |
SG (1) | SG96294G (fi) |
SI (1) | SI9011538A (fi) |
ZA (1) | ZA906302B (fi) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
YU150489A (sh) * | 1989-08-10 | 1992-12-21 | W.L. Gore & Co. Gmbh. | Uređaj za ispitivanje odevnih predmeta na nepromočivost |
CA2386408A1 (en) * | 1999-10-15 | 2001-04-26 | Genetics Institute, Inc. | Formulations of hyaluronic acid for delivery of osteogenic proteins |
KR20020091462A (ko) * | 2001-05-30 | 2002-12-06 | 삼성광주전자 주식회사 | 원료 굳음 방지기능을 갖는 자동판매기 및 그 제어방법 |
GB201416346D0 (en) * | 2014-09-16 | 2014-10-29 | Shire Internat Gmbh | Spirocyclic derivatives |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR96352E (fr) * | 1967-12-29 | 1972-06-16 | Science Union & Cie | Nouveaux dérives du spiro (4,5) decane et leur procédé de préparation. |
BE790675A (fr) * | 1971-10-29 | 1973-04-27 | Science Union & Cie | Nouveaux derives de l'oxa-1 diaza-3,8 spiro (4,5) decane |
EP0189370A3 (de) * | 1985-01-16 | 1988-01-27 | Sandoz Ag | Spiro-dioxolane, -dithiolane und -oxothiolane |
HU204529B (en) * | 1989-08-10 | 1992-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
KR940003491B1 (ko) * | 1989-08-10 | 1994-04-23 | 리히터 게데온 베기에스제티 기아르 알.티 | 4,4-이중 치환된 피페리딘 유도체와 그 제조방법 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 |
-
1989
- 1989-08-10 HU HU894095A patent/HU204530B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-08-09 KR KR1019900012256A patent/KR940006635B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 AT AT90308784T patent/ATE103920T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 ES ES90308784T patent/ES2052180T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 NO NO903512A patent/NO177962C/no unknown
- 1990-08-09 EP EP90308784A patent/EP0414421B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 NZ NZ234848A patent/NZ234848A/en unknown
- 1990-08-09 IL IL9532090A patent/IL95320A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 IE IE288490A patent/IE64911B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 SI SI9011538A patent/SI9011538A/sl unknown
- 1990-08-09 DD DD90343361A patent/DD299429A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 ZA ZA906302A patent/ZA906302B/xx unknown
- 1990-08-09 DE DE69007904T patent/DE69007904T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-09 JP JP2209358A patent/JPH0749431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 DK DK90308784.9T patent/DK0414421T3/da active
- 1990-08-09 AU AU60807/90A patent/AU622039B2/en not_active Ceased
- 1990-08-10 FI FI903972A patent/FI93455C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-08-10 PL PL90286440A patent/PL163370B1/pl unknown
- 1990-08-10 PL PL90291701A patent/PL163431B1/pl unknown
- 1990-08-10 US US07/566,275 patent/US5118687A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-10 PL PL90291702A patent/PL163593B1/pl unknown
-
1992
- 1992-10-01 HR HRP-1538/90A patent/HRP920778A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-12-02 BG BG098261A patent/BG60436B2/bg unknown
-
1994
- 1994-07-16 SG SG96294A patent/SG96294G/en unknown
- 1994-10-12 HU HU94P/P00036P patent/HU210072A9/hu unknown
- 1994-12-22 HK HK145994A patent/HK145994A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60013803T2 (de) | Tetracyclische azepinoindol verbindungen als 5-ht rezeptor liganden | |
FI93012C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1-hydroksi-2-piperidinoalkyyli)-2-indoloni-, 2-kinoloni-, 2-bentso/b/-atsepinoni-, bentsimidatsoloni- ja 2-kinatsolinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
EP0204349A2 (de) | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
US4668786A (en) | P-fluorobenzoyl-piperidino alkyl theophylline derivatives | |
EP0302788A1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
CH674368A5 (fi) | ||
NL7909246A (nl) | Ketal en thioketal derivaten van mercaptoacylprolinen. | |
EP0221376B1 (de) | N-substituierte Diphenylpiperidine | |
FR2561647A1 (fr) | Derives de 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)-oxazino- ou -thiazino(4,3,a)isoquinoleine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
FR2631625A1 (fr) | Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique | |
FI93455C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-oksa-2-okso-8-atsaspiro/4,5/dekaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
FR2515651A1 (fr) | Procede de preparation de derives de l'eburnamonine et nouvelles quinolizines utilisees comme produits de depart de cette preparation | |
DK166584B1 (da) | Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
NO136713B (fi) | ||
FI93109B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-imino-3-heterosyklyylialkyylibentsotiatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
KR940002828B1 (ko) | 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로(Azaspiro)[4,5]데칸 유도체와 그 제조방법 | |
HU201042B (en) | Process for production of derivatives of 4-amin-6-fluor-cromane-4-carbonic qcid and 2 (2)-methil | |
US4803207A (en) | Hypoglycemic 2',3',10'-tetrahydro-10'-hydroxy-10'-substituted-spiro[cycloakane-1,3'-pyrimido(1,2-a)indole]deratives | |
US4621087A (en) | Anti-anoxic furo- or pyrrolo-pyridine compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0015786B1 (fr) | Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles, leur préparation et médicaments les contenant | |
US4783455A (en) | Substituted pyrimidoindoles and diazepinoindoles useful as hypoglycaemics | |
CH646968A5 (de) | 1,4-dioxaspiro(4,5)decen-verbindungen sowie verfahren zur herstellung von 2-hydroxy-3-substituierten propylarylaethern. | |
US4639453A (en) | Substituted 1-(4-amino-6,7-dialkoxyquinazolinyl)-4 cyclohexenyl derivatives of piperazine and homopiperazine, processes for their preparation and their use, formulations containing these compounds and intermediates | |
CA2023019A1 (en) | 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro/4,5/decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing the same | |
CS244683B2 (en) | Production method of spiro-3-hereroazolanes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYOER RT. |