PL163593B1

PL163593B1 - Method of obtaining novel derivatives of 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro [4,5] decane

Info

Publication number: PL163593B1
Application number: PL90291702A
Authority: PL
Inventors: Edit Toth; Jozsef Torley; Laszlo Szporny; Bela Kiss; Egon Karpati; Eva Palosi; Dora Groo; Istvan Laszlovszky; Zsolt Szombathelyi; Adam Sarkadi; Aniko Gere; Katalin Csomor; Mihaly Bodo; Judit Laszy; Zsolt Szentirmay
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1989-08-10
Filing date: 1990-08-10
Publication date: 1994-04-29
Also published as: NO903512D0; EP0414421B1; NO177962C; US5118687A; EP0414421A2; KR910004632A; AU6080790A; IL95320A; DE69007904D1; DK0414421T3; PL163370B1; SI9011538A; PL163431B1; NO903512L; ZA906302B; DE69007904T2; BG60436B2; AU622039B2; IE902884A1; SG96294G

Abstract

1, w którym X oznacza tlen lub grupe o w zorze N R , w którym R oznacza w odór, grupe C 1-12-alkilow a, C3-6-cykloalkilow a, karbocykliczna grupe C6-10-arylow a, albo karbocykli- czna grupe C6- 10-arylo-C 1-4-alkilow a, przy czym te dw ie ostatn ie grupy ew entualnie sa pod staw ion e w swojej czesci arom atycznej je dnym , lub wieksza iloscia takich sam ych lub róznych halogenów , albo jedna, lub wiecej niz jedna grupa C 1-4-alkilow a lub C 1-4-alkoksylow a; R 1 i R2 razem oznaczaja grupe m etylenow a, albo, w przy- padku gdy X oznacza grupe o w zorze N R , w którym R m a wyzej podane znaczenie, jeden z sym boli R 1 i R2 m oze oznaczac grupe hydroksylow a, podczas gdy drugi ozna- cza grupe m etylow a, R 3 oznacza w odór lub grupe feny- low a ew entualnie podstaw iona jednym , lub wieksza ilos- cia halogenów , jedna, lub wiecej niz jedna grupa C 1-4-alki- low a lub C 1-4-alkoksylow a, albo hydroksylow a; R4 oznacza w odór, jeden lub wieksza ilosc halogenów , grup C 1-4-alkilow ych, C 1-4-alkoksylow ych, hydroksylow ych lub trih alogenom etylow ych , a n oznacza 1, 2 lub 3, jak rów niez ich kw asnych soli addycyjnych i czw artorzedo- wych soli am oniow ych, znamienny tym , ze zw iazek o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, R 1 i R2 razem oznaczaja grupe m etylenow a, R3, R4 i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z am ina o o gólnym w zorze R -N H2 .............................. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-okso-8azaspiro[4.5]dekanu, czynnych terapeutycznie.

Sposobem według wynalazku wytwarza się pochodne 1-oksa-2-okso-8-azaspiro[4.5]dekanu o wzorze 1, w którym X oznacza tlen lub grupę o wzorze > NR,, w którym R oznacza wodór, grupę C1- 12-alkilową, C 3-6-cykloalkilową, karbocykliczną grupę Ce-10-arylową, albo karbocykliczną grupę C6-10-arylo-C1- 4-alkilową, przy czym te dwie ostatnie grupy ewentualnie są podstawione w swojej części aromatycznej jednym, lub większą ilością takich samych lub różnych halogenów, albo jedną, lub więcej niż jedną grupą Ci-4-alkilową lub C1-4-alkoksylową, R1 i R2 razem oznaczają grupę metylenową, albo, w przypadku gdy X oznacza grupę o wzorze > NR, w .którym R ma wyżej podane znaczenie, jeden z symboli R1 i R2 może oznaczać grupę hydroksylową, podczas gdy drugi oznacza grupę metylową, r· oznacza wodór lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym, lub większą ilością halogenów, jedną, lub więcej niż jedną grupą C1-4-alkilową lub C1-4alkoksylową, albo hydroksylową, R4 oznacza wodór, jeden, lub większą ilość halogenów, grup C1- 4-alkilowych, C1-4-alkoksylowych, hydroksylowych lub trihalogenometylowych, a n oznacza 1, 2 lub 3, jak również ich kwaśne sole addycyjne i czwartorzędowe sole amoniowe.

Sposób leczenia obejmuje wprowadzanie do organizmu pacjenta, w ilości terapeutycznie skutecznej, związku o wzorze 1, lub jego farmaceutycznie, dozwolonej kwaśnej soli addycyjnej lub czwartorzędowej soli amoniowej.

Związki o ogólnym wzorze 1 mogą istnieć w rozmaitych odmianach stereoizomerycznych, takich jak izomery geometryczne, jak również jako racematy, poszczególne izomery optyczne i ich

163 593 mieszaniny, przy czym wszystkie one mogą występować w postaci różnych solwatów i hydratów. Wynalazek obejmuje swym zakresem sposób wytwarzania wszystkich tych związków i mieszanin.

W literaturze opisano szereg terapeutycznie użytecznych pochodnych l-oksa-2-okso-3,8Uiazaspiro[4.5jdekanu. O związkach takich donoszą np. następujące publikacje: C. A., 71.91359d (1969); C. A., 78,719 668t (1973); C. A., 78,23 876q(1973); C.A., 81, 33 153c i 105 368b (1974); C. A., 95, 161 765e (1981); jak również: opisy patentowe DE nr nr 2013729, 2013668 i 2 163000; belgijskie opisy patentowe nr nr 775 984, 774170, 786631 i 825444; brytyjski opis patentowy nr 1 100281; opublikowane holenderskie zgłoszenie patentowe nr 7214689 oraz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 555 033, 3 594 386, 4 244 961 i 4 255 432.

Zasadnicza różnica między związkami o wzorze 1 wytwarzanymi sposobem według wynalazku a podobnymi do nich pochodnymi znanymi w dotychczasowym stanie techniki przejawia się w charakterze podstawników związanych w pozycji 4 i ewentualnie w pozycji 5 szkieletu spirodekanu.

Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1, jak również ich kwaśnych soli addycyjnych i czwartorzędowych soli amoniowych, polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, R¹ i R² razem oznaczają grupę metylenową, R³, R⁴ i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze R—NH 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, w wyniku czego otrzymuje się związek o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupę > NR, jeden z symboli R¹ i R² oznacza grupę hydroksylową, a drugi oznacza grupę metylową oraz R, R3, r4 i n mają wyżej podane znaczenie, jeśli jest to pożądane otrzymany związek o ogólnym wzorze 1 poddaje się dehydratacji, i/lub poddaje się tak otrzymany związek o ogólnym wzorze 1, w którym X, R¹, R2, R³, r4 i n mają wyżej podane znaczenie, reakcji z kwasem, w wyniku czego otrzymuje się kwaśną sól addycyjną, i/lub związek o ogólnym wzorze 1, w którym X, R, R¹, R2, R³, R⁴ i n mają wyżej podane znaczenie, otrzymany w postaci soli, zadaje się zasadą w celu uwolnienia go jako zasady i/lub przekształca tak otrzymany związek o ogólnym wzorze 1, w którym X, R, R¹, R2, R³, r4 i n mają wyżej podane znaczenie, w jego czwartorzędową sól amoniową.

Reakcję związku 1, w którym X oznacza atom tlenu z aminą można prowadzić w środowisku właściwego rozpuszczalnika, względnie bez użycia jakiegokolwiek rozpuszczalnika. Dogodnymi rozpuszczalnikami są np. alkohole alifatyczne, alicykliczne kub aralilatyczne, takie jak etanol, butanol, cykloheksanol, alkohol benzylowy, węglowodory alifatyczne lub aromatyczne, takie jak heksan, heptan, ksylen, chlorobenzen lub nitrobenzen, etery, np. dioksan, ketony, np. keton di-n-butylowy, trzeciorzędowe zasady organiczne, takie jak np. pikolina, trietyloamina lub pirydyna, aczkolwiek jako rozpuszczalnik w reakcji może służyć także nadmiar aminy o ogólnym wzorze R-NH2. Proces ten można przeprowadzić w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak argon lub azot.

Natomiast dehydratację osiągnąć można pod ciśnieniem normalnym lub obniżonym z zastosowaniem sposobów postępowania powszechnie znanych. W celu przeprowadzenia dehydratacji można posłużyć się izocyjanianami, alifatycznymi kwasami karboksylowymi, bezwodnikami alifatycznych lub aromatycznych kwasów karboksylowych, kwasami Lewisa kwasem siarkowym lub aromatycznymi kwasami sulfonowymi. Reakcję korzystnie przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika organicznego. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np. węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen lub ksylen, etery, takie jak dioksen, eter di-n-butylowy, albo alifatyczne kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy. Ewentualnie, wodę utworzoną w reakcji można usunąć za pomocą destylacji azeotropowej.

Związki o ogólnym wzorze 1 można przekształcić w ich kwaśne sole addycyjne lub czwartorzędowe sole amoniowe metodami znanymi. Do wytworzenia kwaśnych soli addycyjnych użyć można kwasów nieorganicznych lub organicznych, takich jak halogenki wodoru, np. kwas chlorowodorowy i bromowodorowy, kwas siarkowy, kwasy fosforowe, jak równie kwas mrówkowy, octowy, propionowy, szczawionowy, glikolowy, maleinowy, fumarowy, bursztynowy, winowy, askorbinowy, cytrynowy, jabłkowy, salicylowy, mlekowy, benzoesowy, cynamonowy, asparaginowy, glutaminowy, N-acetyloasparaginowy lub N-acetyloglutaminowy, a także kwasy alkanosul4 163 593 fonowe, takie jak kwas metanosulfonowy lub kwasy arenosulfonowe, np. kwas p-toluenosulfonowy itp.

Wytwarzanie soli można przeprowadzić np. tak, że odpowiedni kwas dodaje się do roztworu związku o ogumym wzorze 1 w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak np. etanol, po czym utworzoną sól wytrąca się za pomocą dodania korzystnie niemieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak np. eteru dietylowego. Dla wytworzenia czwartorzędowych soli amoniowych użyć można, korzystnie, halogenku niższego alkilu, alkenylu lub benzylu, albo siarczanu alkilu. Czwartorzędowanie odpowiednio przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego jak aceton, acetonitryl, etanol lub ich mieszaniny w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej aż do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Otrzymaną kwaśną sól addycyjną lub czwartorzędową sól amoniową wyodrębnić można np. za pomocą odsączenia i, gdy jest to niezbędne, poddać oczyszczeniu za pomocą rekrystalizacji.

Związki o ogólnym wzorze 1 Jak również ich stereoizomery i sole wykazują cenne właściwości farmakologiczne, takie jak hamowanie pobierania wapnia, efekty polegające na przeciwdziałaniu niedotlenieniu i przeciwdziałaniu anoksji. Tak więc, są one użyteczne przy układowym (to _ jest doustnym, doodbytniczym i dożylnym) leczeniu zwierząt ciepłokrwistych oraz człowieka. Można ich korzystnie używać do zapobiegania lub leczenia uszkodzeń mózgu w wyniku niedotlenienia rozmaitego pochodzenia, takich jak demencja starcza, choroba Alzheimera, uszkodzenie w wyniku niedokrwienia, zakłócenia funkcji rozpoznawania, demencja wielozawałowa, niedotlenienie w wyniku miażdżycy tętnic itp.

Czynność polegającą na hamowaniu pobierania wapnia przejawioną przez nowe związki o ogólnym wzorze 1 badano na synaptosomalnym preparacie mózgu szczurzego z wykorzystaniem metody P. H. Wu i in. (J. Neurochem., 39,700 (1982)).

Szczury Wistar o wadze 180 - 200 g zdekapitowano, ich mózgi zebrano do fizjologicznego roztworu soli o temperaturze lodu, po czym usunięto korę i oczyszczono od substancji białej. Tkankę homogenizowano w 10 objętościach 0,32N roztworu sacharozy przy użyciu homogenizatora szklano-teflonowego. Po wirowaniu homogenatu z szybkością 1000 X g, w temperaturze 4°C, w ciągu 10 minut, otrzymany supernatant dalej wirowano przy 10.000 X g w ciągu 20 minut. Osad rozpuszczono w 0,32 N roztworze sacharozy w taki sposób, aby zawartość białka w preparacie doprowadzić do wartości 20 mg/ml.

Stosowane do inkubacji podłoże (zawierające 112 mM chlorek sodowy, 5 mM chlorek potasowy , 1,3mM chlorek magnezowy, 1,2mM dwuwodorofosforan sodowy, 1,2mM chlorek wapniowy 10 mM glukozę, 20 mM bufor TRIS) nasycono karbogenem, złożonym z 95% obj. tlenu i 5% obj. ditlenku węgla, aż do pH 7,4. Po dodaniu do podłoża badanych substancji, dodano preparat synaptosanalny w ilości odpowiadającej 1 mg białka. Inkubację prowadzono w końcowej objętości 1 ml. Próbki preinkubowano w temperaturze 34°C w ciągu 20 minut. Pobieranie wapnia zaczynano dodaniem roztworu ^CaCb o aktywności 75 nCl. Chlorek potasowy używany do badania indukowanego potasem pobierania ^45|Ca stosowano w stężeniu 60 mM, podczas gdy do próbek kontrolnych dodawano chlorek sodowy w tym samym stężeniu. Inkubacja trwała 20 sekund. Reakcję zatrzymywano dodaniem 5 ml roztworu hamującego zawierającego 120mM chlorek sodowy, mM chlorek potasowy, 5 mM EGTA i 20 mM TRIS, pH 7,4. Próbki przesączono przez bibułę filtracyjną Whatman CF/C i dwukrotnie przemyto 5 ml (za każdym razem) roztworu przemywającego zawierającego 132mM chlorek sodowy, 5mM chlorek potasowy, 1,3 mM chlorek magnezowy, 1,2 mM chlorek wapniowy i 20 mM TRIS, pH 7,4. (Stosowane powyżej skróty: TRIS oznacza tris/hydroksymetylo/aminometan, EGTA oznacza kwas efylenoglikolo-bis/eter/i-aminoetylo/N, N, N', N'-czterooctowy.

Bibuły filtracyjne umieszczono w szklanych kuwetach, do każdej dodano 10 ml koktajlu acyntylacyjnego, po czym dokonano pomiaru radioaktywności próbek w spektrofotometrze scyntylacyjnym cieczowym 1219 Rackbeja (LKB Wallace).

Wartości IC50 uzyskane w rezultacie badania korelacji stężcnie/skutek przedstawione są w poniższej tabeli 1. Wartość IC 50 oznacza stężenie molowe badanego związku, które doprowadza do 50% zahamowania stymulowanego pobierania ⁴⁵Ca.

163 593

Tabela 1

Zwózek nr	IC50 μΜ
1	5,8
2	5,9
3	2,1
4	5,3
5	6,1

Poniżej podaje się liczby odnoszące się do nazw chemicznych oraz skróty, użyte w tabelach:

1. 1.oksa-2-okso-3-butylo-4-metyleno-8-[4,<4bis/4-fiuorofenylo/butylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan,

2. 1-oksa-2-okso-3-tert-butylo-4-metyleno-8-[4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan,

3. l-oksa-2-okso-3-fenylo-4-metylcnc-8-[4,‘4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8-diazaspiiO[4.5]dekan,

4. 1-oksa-2-okso-3-cykloheksylo-4-metyleno-8-[4,/4bis/4-Ωuorofenylo/butylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan,

5. chlorowodorek 1-oksa---okso-3-butylo-4hydΓoksy-4-metylo-8--4,4-bis/‘4fluoΓofenylo/butylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan,

6. l-oksa-2-okso-3,4-dimetyIo-4-hydroksy-8-[2-/4-fluorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan,

7. 1-oksa-2-okso-3-propylo-4-hydroksy-4-metylo-8-[2-/4-fluorofeny!o/etylo]3,8-diazaspiro[4.5]dekan,

8. 1-oksa-2-okso-3-cykloheksylo-4-hydroksy-4-metylo-8-[2-/4-fluorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan,

9. 1-oksa-2-okso-3-etylo-4-hydroksy-4-metylo-8-[2-/4-fluorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan,

Skróty: n -ilość zwierząt, p.o. - podanie doustne, i.v. - wstrzyknięcie dożylne, S. E. - błąd standardowy.

Efekt polegający na przeciwdziałaniu niedotlenieniu badano z wykorzystaniem dwu metod. Zgodnie z metodą C. Caillarda i in. /Life Sci., 16,1607 (1975) działanie asfiktyczne oznaczano na myszach CFLP obu płci ważących 24 - 26 g, po głodzeniu w ciągu 16 godzin. Każde zwierzę umieszczono w oddzielnym, dobrze zamkniętym cylindrze szklanym. Okres od zamknięcia cylindra do ustania ostatniego widocznego ruchu oddechowego rejestrowano jako czas przyżycia. Zwierzęta przeżywające o 30% dłużej niż wynosi średni czas przeżycia w grupie kontrolnej, uważano za zabezpieczone. Badane substancje podawano w dawce doustnej wynoszącej 50 mg/kg na 60 minut przed rozpoczęciem badania. Otrzymane wyniki podsumowano w tabeli 2.

Tabela 2

Związek nr	Zwierzęta zabezpieczone	n
6	60	10
7	40	10
8	60	10
9	60	10

Średni czas przeżycia w grupie kontrolnej wynosił 25,5± 2,51 sekundy (X± S. E.).

Metodę badania z cyjankiem potasowym zastosowano do określania efektu ochronnego przeciw histotoksycznemu niedotlenieniu. Niedotlenienie tego typu można wywołać przez szybkie dożylne wstrzyknięcie cyjanku potasowego w dawce 5,0 mg/kg, w wyniku czego indukuje się skurcze brzucha i drgawki kliniczne u zwierząt i doprowadza do śmierci zwierząt w ciągu 2 minut.

163 593

W eksperymencie tym użyto szczurów Hannover-Wistar, samców, o wadze 160 - 170 g. Za zabezpieczone uważano zwierzęta, które przeżywały o 30% dłuższej aniżeli wynosi średni czas przeżycia w grupie kontrolnej. Substancje badane podawano doustnie w różnych dawkach na 60 minut przed rozpoczęciem badania. Wartości ŁD50, to znaczy dawka zabezpieczająca połową poddanych działaniu zwierząt przed niedotlenieniem obliczono w wyrażonej w procentach ilości zwierząt zabezpieczonych wobec różnych dawek (to jest na podstawie krzywej dawka/odpowiedź) z zastosowaniem analizy probitowej. Otrzymane wyniki podsumowano w tabeli 3.

Tabela 3

Związek nr	ED 50 p.o. mg/kg
1	40,9
2	39,9
4	37,9

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują silną aktywność antagonistyczną wobec wapnia oraz aktywność polegającą na przeciwdziałaniu niedotlenieniu, a także wykazują niską toksyczność. Ich wartość LD50 przy podawaniu doustnym (to znaczy dawka powodująca śmierć 50% zwierząt) wynosi, jak stwierdzono, więcej niż 1000 mg/kg. Toteż, wskazania terapeutyczne w przypadku tych związków są korzystne.

Tak więc związki wytwarzane sposobem według wynalazku można stosować w sposobie hamowania pobierania wapnia, jak również leczenia zwierząt polegającego na przeciwdziałaniu niedotlenienia i anoksji. Sposób ten obejmuje podawanie, profilaktycznie lub leczniczo, pacjentowi cierpiącemu na anoksję związaną z demencją starczą, chorobą Alzheimera, uszkodzeniami w wyniku niedokrwienia, zakłóceniami funkcji rozpoznawania, demencją wielozawałową, niedotlenieniem w wyniku miażdżycy tętnic itp., terapeutycznie skutecznej ilości związku wytworzonego sposobem według wynalazku, albo jego farmaceutycznie dozwolonej kwaśnej soli addycyjnej lub czwartorzędowej soli amoniowej. W zależności od ciężkości choroby i stanu pacjenta, dawka dzienna wynosi odO, 1 do 40 mg/kg i może być podawana jednorazowo lub jako dawki podzielone, drogą doustną, doodbytniczą lub pozajelitową.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można przetwarzać w kompozycje farmaceutyczne w znany sposób. Kompozycje farmaceutyczne można podawać drogą doustną, doodbytniczą lub pozajelitową. Dla podawania doustnego kompozycję można formułować jako tabletkę, drażetkę lub kapsułkę. W celu sporządzenia kompozycji doustnych, jako nośników można użyć np. laktozy lub skrobi. Właściwymi środkami wiążącymi lub granulującymi są: żelatyna, sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, poliwinylopirolidon lub dekstryna skrobiowa. Jako środki rozsadzające dodać można głównie skrobię ziemniaczaną lub celulozę mikrokrystaliczną, aczkolwiek użyteczne tu są także ultraamylopektyna lub kazeina formaldehydowa itp. Stosownymi czynnikami przeciwadhezyjnymi i poślizgowymi są: talk, koloidalny kwas krzemowy, stearyna, stearynian wapniowy lub magnezowy itp. Płynne kompozycje doustne według wynalazku można wytwarzać w postaci np. zawiesiny, syropu lub eliksiru i mogą one zawierać wodę, glikole, oleje, alkohole, jak również dodatki barwiące i aromatyzujące.

Pacjentowi podaje się dawkę potrzebną do zapewnienia pożądanego skutku. Dawka ta zależy od szeregu czynników, takich jak ciężkość choroby, masa ciała pacjenta i droga podawania. Dawkę, która ma być przyjęta, w każdym przypadku wyznacza lekarz.

Powyższe preparaty farmaceutyczne można stosować także w sposobie leczenia uszkodzeń mózgu w wyniku niedotlenienia rozmaitego pochodzenia, takich jak demencją starcza, choroba Alzheimera, niedotlenienie w wyniku miażdżycy, demencją wielozawałowa i zakłócenie funkcji rozpoznawania. Sposób ten obejmuje podawanie pacjentowi, w ilości terapeutycznie skutecznej, składnika czynnego o wzorze 1, lub jego farmaceutycznie dozwolonej kwaśnej soli addycyjnej.

Wynalazek objaśniają szczegółowo następujące przykłady nie ograniczające jego zakresu.

163 593

Przykład I. Wytwarzanie chlorowodorku 1-oksa-2-okso-3-decylo-4-ihydroksy-4-metylo8-[4,4-bis/4-1luoro1enylo/butylo]-9,8-diazaspirΌ[4.5]dekanu. W 11 ml kwasu mrówkowego rozpuszcza się 5,5 g 1-oksa-2-okso-3-decylo-4-metyleno-8--4,4-bis/4-f1uoΓo1enyIo/butylo]-3,8-diazaspiro[4 5]aekanu, po czym do otrzymanego roztworu wkrapia się, przy mieszaniu, i 00 mi kwasu solnego (3 mola/litr), a następnie mieszaninę reakcyjną miesza się jeszcze w ciągu 30 minut. Wytrącone kryształy odsącza się, przemywa wodą i suszy w wyniku czego otrzymuje się tytułowy chlorowodorek z wydajnością 97,2%.

Temperatura topnienia: 109 - 111°C.

Zasadę uwalnia się za pomocą dodania do chlorowodorku wodnego roztworu węglanu sodowego, ekstrakcji chloroformem, przemycia fazy organicznej wodą do odczynu obojętnego, osuszenia bezwodnym siarczanem sodowym i^: odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem.

Temperatura topnienia zasady po rekrystalizacji z eteru diizopropylowego : 89 - 90°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C34H48F2N2O3: C 71,54; H 8,48; F 6,66; N 4,91%

Znaleziono: C 71,54; H8,31; F 6,72^; N 44,9%

Przykład II.Wytwarzanie 1-oksa-2-okso-9-cykloheksylo-1-metyleno-8-[2-/4-chloro1enylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekanu.

Mieszaninę zawierającą 8,14g 1-oksa-2-okso-3-cykloheksylo-4-hydroksy-4-metylo-8-[2-/4chlorofenylo/e^i^)^lc^]-3,8-diazaspiro[4.5]dekanu i 0,8 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml ksylenu gotuje się przy mieszaniu, przy usuwaniu wody tworzącej się w reakcji za pomocą destylacji azeotropowej. Postęp reakcji śledzi się metodą chromatografu cienkowarstwowej. Po zakończeniu reakcji, otrzymaną mieszaninę chłodzi się, alkalizuje za pomocą dodawania 5% wag. wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, po czym fazę organiczną przemywa się wodą do odczynu obojętnego, osusza bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji produktu surowego z etanolu otrzymuje się czysty związek tytułowy z wydajnością 92,4%. Temperatura topnienia: 134- 135°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C22H29CIN2O2: C 67,93; H7,52; Cl 9,12; N7,20%

Znaleziono: C 67,88; H 7,65; d9,^2; N 7,119%

Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w powyższych przykładach z zastosowaniem odpowiednich związków wyjściowych, wytwarza się związki następujące:

1-oksa-2-okso-3-metylo-4-metyleno-8-/2-1enyloetylo/-9,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 119 - 120°C,

1-oksa-2-okso-4-me^yleno-3-fenyl<^^l^'^[[^--'4-^i^l^ll^i^(^l^^i^^l^^./e1^ylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 134 - 135^, chlorowodorek 1-oksa-2-okso-9-etylo-4-metyleno-8-[2-/4-metylofenylo/etylo]-9,8-diazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 280 - 282°C,

1-oksa-2-okso-3-cykloheksylo-4-metyleno-8-[2-/4-l1uoro1enylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 125 - 126°C,

1-oksa-2-okso-4-metyleno-9TenyIcl-8-[2-/4-Ωuoro1'enylo/etylo]-3,8-dlazaspiro[4.5]dekan, topnienia 145 - 147°C,

1-oksa-2-okso-3-etylo-4-metyleno-8-/2-1enloetylo/-9,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 121 - 122°C,

1-oksa-2-okso-9-teΓtbutylo-4-metyleno-8-[4,l4bis//4-1uoΓo1enylo/butylo]-3,8-diazasplΓo[4.5jdekan, temperatura topnienia 90 - 92°C,

1-oksa-2-okso-9-izopropylo-4-metyleno-8-[4,l4-bls/4--1uoro1enylo/butyIo]-3,8-dlazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 118 - 119°C,

1-oksa-2-okso-3-metylo-4-metyleno-8-[4,4-bis/4-1luoro1enylo/butylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 90 - 91°C, l-oksa-2-okso-3-tert-butylo-4-metyleno-8-/2-1enyloetylo/9,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 106 - 107°C,

1-oksa-2-okso-3-lzopropylo-4-metyleno-8-[2-/4-chloro1enyIo/etylo]-3,8-dlazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 101 - 102°C,

163 593

1-oksa-2-okso-^^i^t^t;^^ll^-^-^-[^i^t;^ll^iu^^i^^[;^-/4-^lf!l^ujrofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 74 - 75°C,

1-oksa-2-okso-3-etylo-4-mei.yleno-8-[4,4-bis/4-nuorofenylo/butylo--3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 111-112°C,

1-oksa-2-ckso-3-izopropylo-4-mćiylenu-8--2-/ⁱ4-i^,Iuorofenyio/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 103 - 104°C,

1-oksa-2-cksc-4-metylcno-3-fenylo-8-[4,4-bi3/4-fluorofenylo/b>utylo]-3,8-diazaspirc)[4.5]dekan, temperatura topnienia 125 - 126°C,

1-oksa-2-okso-4-metyleno-3-propylo-8-[2-/4-fluorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 78 - 79°C,

1-oksa-2-okso-3-[2-/3,4-dimetoksyfenylo/etylo]-4-metyleno-8-/-2-fenyloetylo/-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 114 - 115°C,

1-oksa-2-okso-3-benzylo-4-metyleno-8-[4,‘4bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8-diazaspirO[4.5]dekan, temperatura topnienia 81 - 82°C, wodoromaleinian 1-oksa-2-okso-3-decylo-4-metyleno-8-[4,‘4bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8diazaspiro[4.5]dekanu, temperatura topnienia 106 - 107°C,

1-oksa-2-okso-3-cykJoheksylo-4-metyleno-8-[4,,4bis/4-fluorofenylo/i>utylo]--,8-<!iazaspirc>[4.5]dekan, temperatura topnienia 121 - 122°C,

1-oksa-2-okso-3-butylo-4-metyleno-8-/2-fenyloety1o/-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 70 - 71°C,

1-oksa-2-okso-3-metylo-4-metyleno-8-[2-/4-chlorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 118 - 119°C, l-oksa-2-okso-3-tert-butylo-4-metyleno-8-[2-/4-chlorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 104 - 105°C,

1-oksa-2-okso-3-etyllo-4^^(^tyle:no-8-[;^-//4-f]^uorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 83 - 84°C, chlorowodorek 1-oksa-2-okso-3-metyIo-4-metyleno-8-[2-/3,4-dimetoksyfenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 278 - 280°C, oraz 1-oksa-2-okso-3-tert-butyIo-4-metyleno-8-[2-/4-fluorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 93 - 94°C,

1-oksa-2-okso-4-metyleno-3-propylo-8-[2-/4-chlorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 82 - 83°C, l-oksa-2-okso-3-etylo-4-metyleno-8-[2-/4-chlorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 106 - 107°C,

1-oksa-2-okso-4-metyteno-3-/1-naftylo/-8-[4,4-bis/4-fluorofenylo/b>utylo--3,8-dliazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 127 - 128°C,

1-oksa-2-okso-3-tert-butylo-4-metyleno-8-[4,4-bis/4-fluorofenylo/T:>utylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 90 - 92°C, wodoromaleinian 1-ok.sa-2-okso-3-heptylo-4-metyleno8-[4,<^bii>/4-ffuorofenylo/butylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 121 - 122°C, _ chlorowodorek l-oksa-2-okso-3-/3,4-dichlorofenylo/-4-metyleno-8-[2-/4-chlorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, rozkład w temperaturze 292 - 295°C,

1-oksa-2-okso---cykioheksylo--4-metyleno-8-/2-fenyIoetyto/-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 152- 153°C,

1-oksa---okso-4-metyleno---propyIo-8-/2-fenyloetylo/-3,8-diazasplro[4.5]dekan, temperatura topnienia 97 - 98°C, oraz 1 -oksa-2-okso-3-butylo-4-metyleno-8-[2-/4-fluorofenylo/ etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan,temperatura topnienia 91 - 92°C,

Przykład III. Wytwarzanie chlorowodorku 1-oksa-2-okso---butylo-4-hydroksy-4-metylo-8[4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekanu.

Do roztworu 8,3g 1,3-diokso-3-okso-4-metyleno-8-[4,4-bis]4-fluorofenylo/butylo]-8-azapiro[4.5]dekanu w 17ml bezwodnego benzenu, przy mieszaniu, wkrapla się 3ml butyloaminy rozpuszczonej w 3 ml benzenu. W tym czasie temperatura mieszaniny reakcyjnej podnosi się do 38

163 593

-45°C. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej jeszcze w ciągu 16 godzin, a następnie odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w bezwodnym eterze i za pomocą dodania eterowego roztworu chlorowodoru wytrąca się t . i i « - λ i. i.. ·._____j_· . » · tytuiowy ^rowwur^. iyiHiową Sot utrzymuje Się z o/yo. temperatura topnienia

218 - 221°C.

Zasadę uzyskuje się z chlorowodorku za pomocą dodania roztworu wodorotlenku amonowego.

Analiza elementarna zasady.

Obliczono dla C28H36F2N2O3: C69,11; H 7,46; F 7,81; N 9,86%

Znaleziono: C 69,20; H 7,50; F 7,64; N 9,92;

Przykład IV. Wytwarzanie jodku 1-oksa-2-okso-3-metylo-4-metyleno-8,8-bis/3-fenylopropylo/-3,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-iowego.

6,0 g 1-oksa-2-okso-3-metylo-4-metyleno-8-/3-fenyIopropylo/-3,8-diazaspiro[4.5]dekan_uogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, w ciągu 4 godzin, z 5,4 g jodku 3-fenylopropylu w 60 ml ketonu izobutylowo-metylowego. Następnie rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie do otrzymanej pozostałości dodaje się heksan, wytrącone ciało stałe odsącza się i poddaje rekrystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek z wydajnością 86%. Temperatura topnienia 219 - 220°C.

PrzykładV. Wytwarzanie wodoromaleinianu 1,3-diokso-2-okso-4-metyleno-8-[4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-8-azaspiro[4.5]dekanu.

Roztwór 16,0 g 1-[4,4-bis/4-fluorofenylo/butyIo]-4-butylokarbamoiloksy4-€tynylopiperydyny w 90 ml bezwodnego dioksanu nasyca się, w temperaturze 15 - 20°C, suchym gazowym chlorowodorem, a następnie mieszaninę reakcyjną pozostawia się na noc. Następnie rozpuszczalnik odparowuje się w temperaturze 40 - 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodaje się wodę, uwalnia zasadę przy użyciu wodorowęglanu sodowego i poddaje ekstrakcji benzenu. Otrzymany roztwór benzenowy osusza się bezwodnym siarczanem magnezowym, po czym odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i otrzymany roztwór sączy przez kolumnę żelu krzemionkowego, po czym tak uzyskany roztwór odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w acetonie i przy użyciu kwasu maleinowego wytrąca się tytułowy wodoromaleinian. Tytułową sól otrzymuje się z wydajnością 55%. Temperatura topnienia 149 -150°C.

Analiza elementarna zasady.

Obliczono dla C24H25F2NO3: C 46/^2; H 6,09; F9,19; N 3,39%

Znaleziono: €46,,85 H 6,17; F9.35; N 3,12%

Przykład VI. Wytwarzanie chlorowodorku 1-oksa-2-okso-3-benzylo-4-hydroksy-4-metylo-^^[^-^-/4-fluorofenylo/^«tyllo]-^3,8-di^aspiro[4.5]dekanu.

Roztwór 6,1 g 1-okśa-2-okso-3-benzylo-4-metyleno-8-[2-/4-fluorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5jdekanu w 120 ml 0,2 N kwasu solnego ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 minut, po czym odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 70 ml. Otrzymaną mieszaninę oziębia się w temperaturze 1 do 5°C w ciągu 30 minut, po czym odsącza się krystaliczny osad i po wysuszeniu otrzymuje tytułowy chlorowodorek z wydajnością 98%. Rozkład w temperaturze 295°C.

Zasadę uwalnia się z chlorowodorku za pomocą dodania wodnego roztworu wodorotlenku amonowego.

Analiza elementarna zasady.

Obliczono dla C23H27FN2O3: C 69,32; H 6,83; F N 7,03%

Znaleziono: C 69,40; H 6,64; F 4,85; N7,16%

Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższych przykładach z zastosowaniem odpowiednich związków wyjściowych, wytwarza się związki następujące:

1-oksa-2-okso-3,4-dimetylo-4-hydroksy-8-[2-/4-fluorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 197 - 198°C,

163 593

1-oksa-2-okso-3-cykloheksylo-4-hydroksy-4-metylo-8-[2-/4-fluorofenylo/etyIo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 189 - 190°C, chlorowodorek 1-oksa-2[OksO[3-tert[butylo-4-hydroksy-4[metylo-8-[2-/4-fluorofenylo/Q Jin-T-aepómr/l ^Tz-^zab-u nu w tAmnAritnrTo

V Lj ŁVZJ —•UJ^ftUł! U) tVl.l\iUU »» Ł-^ ^/V chlorowodorek 1[Oksa-2-okso-3,4-dSmetyiO[4--hydroksy[8-[4,4-bis/4-fIuorofeny'Io/~DutyIoJ-3,8diazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 220 - 223°C, chlorowodorek 1 -oksa-2-okso-3-benzylo-4-hydroksy[4-metyIo[8-/4,4-bis/4-fluorofenyIo/butyIo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 177 - 179°C,

1-oksa-2-okso-4-hydroksy-3-izopropyIo[4-metylo-8-[2-/4-fIuorofenyIo/etylo]-3,8[diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 157 - 158°C, chlorowodorek 1-oksa[2[OksO[4-hydroksy-4-metylo-3-fenylo-8--4,4/bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 274 - 276°C, koksa^-okso^-butylo—4-hydroksy-4-metylo-8-[2-/4-fluorofenylo/etyIo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 155 - 156°C, chlorowodorek 1-oksa-2-okso-4-hydroksy-4[metyIo[3-propylo-8-[2-/4-fluoΓofenylo/etyk)][ 3,8-diazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 248°C, zasada tropi się w temperaturze 138 139°C, chlorowodorek 1[Oksa-2-okso3[etyIo-4-hydroksy-4-metylo-8-[4,4-bis/4-Ωuorofenylo/butyIo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 235°C, chlorowodorek 1-oksa-2-okso-4-hydroksy-4-metyio-3-/1-naftylo/-8-[4,4-bis/4-fIuorofenylo/butylo/-3,8-diazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 180 - 182°C,

1[Oksa[2-okso-3-heptylo-4-hydroksy-4-mεtylo-8-[4-b^i/4-ΩuoΓofenylo/butyΊo][3,8[diaza spiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 128 - 129°C, chlorowodorek 1-oksa[2-okso-4-hydroksy-4-metylo-3-/1[naftylo/-8[[2-/4[fluorofenyIo/etylo][3,8[diazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 288 - 290°C,

1[Oksa[2-okso-3-etylo-4-hydroksy-4-mety]0[8-[2-/4[fIιlorofenyIo/etyIo]-3,8-diazaspiro[4.5][ dekan, temperatura topnienia 139 - 140°C, chlorowodorek Loksa^-okso^-cykloheksylo-i-hydroksy-Ametylo-SY/l-bisM-fluorofenylo/butyIo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, rozkład w temperaturze 258 - 260°C, chlorowodorek 1-oksa[2[OksO[4-hydroksy-3-izopΓopylo-4metylo---[4,4-bis/4-fluoΓofenylo/butyIo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, rozkład w temperaturze 251 - 253°C, chlorowodorek 1[Oksa[2[OksO[3-butyIO[4-hydroksy-4-metyIO[8-[4,4-bis/4[[fluorofenylo/[ butyIo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 218 - 220°C, chlorowodorek 1[Oksa-2[Okso-4-hydroksy-4-metyIO[3[propyIo[8[[4,4-bis/4—fluorofenylo/butyIo][3,8-diazaspSro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 134- 136°C, chlorowodorek 1-oksa[2-okso-4-hydroksy[4-metyIO[3-fenylo-8-[2-/4-fluorofenylo/etylo][3,8[ diazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 346 - 350°C, chlorowodorek 1-oksa-2-okso-3[/3,4-dSchIorobenzyIo/-4-hydroksy-4-metyIo[8[[2-/4-chIorO[ fenylo/etyIo][3,8[dSazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 310 - 315°C, oraz chlorowodorek 1-oksa-2-okso-4-hydroksy-4-metylo-8--4,4-bis/4-ΩuoIΌfenylo/butyIo]3,8-diazaspiro[4.5]dekanu, temperatura topnienia 130 - 132°C,

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowych pochodnych l-oksa-2-okso-8-azaspiro [4.5]dekanu o wzorze 1, w którym X oznacza tlen lub grupę o wzorze >NR, w którym R oznacza wodór, grupę Ci- 12-alkilową, C 3-6-cykloalkilową, karbocykliczną grupę Ce-10-arylową, albo karbocykliczną grupę Ce-i0-arylo-Cv- 4-alkilową, przy czym te dwie ostatnie grupy ewentualnie są podstawione w swojej części aromatycznej jednym, lub większą ilością takich samych lub różnych halogenów, albo jedną, lub więcej niż jedną grupą C1- 4-alkilową lub C1-4-alkoksylową; R1 i R2 razem oznaczają grupę metylenową, albo, w przypadku gdy X oznacza grupę o wzorze >NR, w którym R ma wyżej podane znaczenie, jeden z symboli R1 i r2 może oznaczać grupę hydroksylową, podczas gdy drugi oznacza grupę metylową, R³ oznacza wodór lub grupę fenylową ewentualnie podstawionąjednym, lub większą ilością halogenów, jedną, lub więcej niż jedną grupą C1-4-alkilową lub C1 -4alkoksylową, albo hydroksylową; R⁴ oznacza wodór, jeden lub większą ilość halogenów, grup C1- 4-alkilowych, C1-4-alkoksylowych, hydroksylowych lub trihalogenometylowych, a n oznacza 1, 2 lub 3, jak również ich kwaśnych soli addycyjnych i czwartorzędowych soli amoniowych, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, R1 i R² razem oznaczają grupę metylenową, R3, R⁴ i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze R-NH 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie i otrzymany związek o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupę >NR, jeden z symboli Ri i R2 oznacza grupę hydroksylową, a drugi oznacza grupę metylową oraz R, R3, r4 i n mają wyżej podane znaczenie jeśli jest to pożądane poddaje się dehydratacji, i/lubp>oddaje się tak otrzymany związek o ogólnym wzorze 1, w którym x oznacza tlen, a R, R\ r2, R³, R⁴ i n mają wyżej podane znaczenie, reakcji z kwasem, w wyniku czego otrzymuje się jej kwaśną sól addycyjną, i/lub związek o ogólnym wzorze 1, w którym X, R, R1, R2, R3, r4 i n mają wyżej podane znaczenie, otrzymany w postaci soli, zadaje się zasadą w celu uwolnienia go jako zasady i/lub przekształca tak otrzymany związek o ogólnym wzorze 1, w którym X, R, R\ r2, r3, r4 i _n mają wyżej podane znaczenie, w jego czwartorzędową sól amoniową.