BG60436B2 - 1-окса-2-оксо-8-азаспиро(4,5)декани,фармацевтични състави, които ги съдържат,и метод за получаването им - Google Patents

1-окса-2-оксо-8-азаспиро(4,5)декани,фармацевтични състави, които ги съдържат,и метод за получаването им Download PDF

Info

Publication number
BG60436B2
BG60436B2 BG98261A BG9826193A BG60436B2 BG 60436 B2 BG60436 B2 BG 60436B2 BG 98261 A BG98261 A BG 98261A BG 9826193 A BG9826193 A BG 9826193A BG 60436 B2 BG60436 B2 BG 60436B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
oxo
oxa
fluorophenyl
decane
butyl
Prior art date
Application number
BG98261A
Other languages
English (en)
Inventor
Edit Toth
Jozsef Toerley
Laszlo Szporny
Bela Kiss
Egon Karpati
Eva Palosi
Dora Groo
Istvan Laszlovszky
Zsolt Szombathelyi
Adam Sarkadi
Aniko Gere
Katalin Csomor
Mihaly Bodo
Judit Laszy
Zsolt Szentirmay
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.
Publication of BG60436B2 publication Critical patent/BG60436B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови съединения 1-окса-2-оксо-8-азаспиро(4,5)декани с формула, в която: х означава кислород или nr група, в която r означава водород, с1-12алкилна, с3-6циклоалкилна, карбоциклична с6-10арилна или карбоциклична с6-10арил-с1-4алкилна група, като последните две групи евентуално са субституирани в ароматната част с един илиповече еднакви или различни халогенни атома, с1-4алкилна или с1-4алкоксигрупа; r1 и r2 заедно означават метиленова група или когато х означава nr група, където r има посочените значения, единият от r1и r2 може да означава хидроксилна група, а другият метилна група; r3 означава водород или несубституирана фенилна група, или субституирана с най-малко един халогенен атом, с1-4алкилна, с1-4алкокси или хидроксилна група; r4 означава водород или най-малко един халоген, с1-4алкилна, с1-4алкокси, хидрокси или трифлуорметилна група и n има стойност 1,2 или 3, и до техни присъединителни с киселина соли и кватернерни амониеви соли.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови терапевтичноактивни 1-окса-2-оксо-8азаспиро(4,5)декани с формула
J в която: X означава кислород или >NR група, в която R означава водород, С1 12 алкилна, С3 4 циклоалкилна, карбоциклична Cfr 10 арилна или карбоциклична С410 арил С14 алкилна група, като последните две групи евентуално са субституирани в ароматната част с един или повече еднакви или различни халогенни атома, една или повече С1ч алкилна или С| 4 алкоксигрупа(и);
R1 и R2 заедно означават метиленова група или когато X означава >NR група, където R има дефинираните значения, единият от R1 и R2 може да означава хидроксилна група, а другият - метилна група;
R3 е водород или фенилна група, евентуално субституирана с един или повече халогенни атома, една или повече С1Ч алкилна или С14 алкокси или хидроксилна група (и);
R4 означава водород, един или повече халогенни атоми, С14 алкилна, С, 4 алкокси, хидроксилна или трихлорметилна група (и) и η има стойност 1,2 или 3, както и техни присъединителни с киселина и кватернерни амониеви соли и фармацевтични състави, които съдържат съединенията.
Изобретението се отнася също така до метод за получаване на посочените съединения и състави и до метод за лечение. Последният се състои в прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I или негова фармацевтичноприемлива, присъединителна с киселина или кватернерна амониева сол към пациент.
Съединенията с формула I могат да съществуват в различни стереоизомерни форми като геометрични изомери и рацемати, отделни оптични изомери и техни смеси, като всички могат да се срещнат във форма на различни солвати и хидрати. Всички тези съединения и смеси са в обхвата на изобретението.
Предшестващо състояние на техниката
В литературата са описани редица терапевтично полезни 1-окса-2-оксо-3,8-диазаспиро(4,5)декани. Такива съединения са известни от литературата: C.A.71,91359d (1969); C.A.78,719668t (1973); С.А. 78, 23876q;
С.А. 81,33153си 105368b (1974); С.А.95,1616765ε (1981); патенти DE №№ 2 013 729, DE 2 013 668, DE 2 163 000; BE №№ 775 984, BE 774 170, 786 631, BE 825 444; GB № 1 100 281; DK № 7214689 и US №№ 3 555 033, US 3 594 386, US 4 244 961 и US 4 255 432.
Съществена разлика между съединенията с формула I съгласно изобретението и известните подобни производни, се явява природата на субституентите, свързани на 4място, евентуално на З-място, на спиродекановия скелет.
Съгласно друг аспект на изобретението се осигурява метод за получаване на съединения с формула I както и на техни присъединителни с киселина и кватернерни амониеви соли, който се състои във следното:
а) взаимодействие на 2-оксо-3,8диазаспиро(4,5)декан с формула
II в която R,R’ и R2 са дефинирани по-горе, с фенилалкан с формула III
III
в която R3 и R4 както и η са дефинирани по-горе и Υ означава халоген, С] 4 алкилсулфонилокси- или арилсулфонилоксигрупа, до получаване съединения с формула I, където X означава >NR група и R,R‘,R2,R3,R4 и η са дефинирани както е посочено;
б) взаимодействие на 4-етилен-4хидроксипиперидини с формула ,ν в която R3,R4 и η имат посочените значения, с изоцианат с формула R - NCO, където R има посоченото значение, и
а) циклизиране в кисела среда на получения 4-карбамоилокси-4-етинилпиперидин с формула
в която R,R3,R4 и η имат посочените значения и взаимодействие с вода на получе- 10 ната сол на 2-имино-1,3-диоксолан с формула 15 ен>
в която R,R3,R4 и-η с посочените значения до получаване на съединение с формула I, където R1 и R2 заедно означават метиленова група, X е кислород и R,R3,R4 и η имат 20 посочените значения, или
β) циклизиране в алкална среда на полученото съединение с формула V, в която R,R3,R4 и η имат посочените значения, до получаване съединение с формула I, в която X 25 означава >NR група, R* и R2 заедно са метиленова група и R, R3,R4 и η са с посочените значения;
в) циклизиране в кисела среда на 4карбамоилокси-4-етанилпиперидин с формула 30 V, в която R,R3,R4 и η са с посоченото значение, и взаимодействие с вода на получената сол на
2-имино-1,3-диоксолан с формула VI, където R,R3,R4 и η са с посочените значения, до получаване на съединение с формула I, където 35 X означава кислород, R3, R4kakTo и η са с посочените значения и R1 заедно с R2 означават метиленова група, или
г) циклизиране в присъствие на база на
4-карбамоилокси-4-етинилпиперидин с 40 формула V, където R,R3,R4 и η са с посочените значения, до получаване на съединения с формула I, в която X означава >NR група, R1 заедно с R2 означават метиленова група и R,R’,R4 както и N са с посочените значения, 45 по-горе, или
д) взаимодействие на 4-ацетил-4хидроксипиперидин с формула където R3,R4 и η са с посочените
VII значения, с изоцианат с формула R-NCO, където R има посоченото значение и циклизиране на така получения 4-ацетил-4карбамоилоксипиперидин с формула ο VIII в която R,R3,R4'h η са с посочените значения, до получаване на съединение с формула I, където X означава >NR група единият от R1 и R2 означава хидроксилна група, а другият - метална група и R,R3,R4 и п са с посочените значения, или
е) циклизиране на 4-ацетил-4-карбамоилоксипиперидин с формула VIII, в която R,R3,R4 и η са с посочените значения, до получаване на съединения с формула I, където X означава >NR група, единият от R* и R2 означава хидроксилна група, а другият метална група, и R,R3,R4 и η са с посочените значения и след това, по желание, взаимодейства на полученото съединение с формула I, където X означава кислород, R1 и R2 заедно означават метиленова група, R’,R4 и η са с посочените значения, с амин с формула RΝΗ2, където R има посоченото, до получаване на съединение с формула I, в която X означава >NR група, единият от R* и R2 означава хидроксилна група, а другият - метална група и R,R3,R4 и η са с посочените значения, или трансформиране на полученото съединение с формула I, където X.R^’.R^R’.R4 и η са с посочените значения, до получаване на друго съединение с формула I в обхвата на формула I, или взаимодействие с киселина на така полученото съединение с формула I, в която X,R,R’,R2,R3,R4 и η са с дефинирани както е посочено до получаване на неговата присъединителна киселинна сол или третиране с база на съединението с формула I, където X,R,R',R2R3,R4 и η са с посочените значения, получено като сол, до освобождаване на базата или превръщане на полученото съединение с формула I, където X.R.R’.R^R’.R4 и η са с посочените значения, в негова кватернерна амониева сол.
В метода съгласно изобретението 2-оксо-
3,8-диазаспиро(4,5)декан с формула II взаимодействие с фенилалканово производно с формула III, където Υ означава отцепваща се група, например мезилокси- или тозилоксигрупа, или халоген, за предпочитане хлор или бром. Това взаимодействие за предпочитане се извършва в присъствие на база, способна да свърже отделената при реакцията киселина. Могат да се използват различни разтворители като алифатни алканоли, например етанол, изопропанол, бутанол, ароматни въглеводороди, например хлорбензен, толуен, етери, като дибутилов етер или диоксан, третични алифатни киселинни амиди като диметилформамид или диметилацетамид, кетони, например ацетон, метилетилкетон или метилизобутилкетон или смеси от горните разтворители, а като свързващи киселината средства могат да се използват неорганични или третични органични бази, например алкални или алкалоземни метални карбонати или бикарбонати, и триетилиамин, диметиламин или пиридин, въпреки че може да се използва и излишък от съединение с формула
II. Взаимодействието става при температура между стайната и температурата на кипене на реакционната смес, евентуално в присъствие на катализатор. Подходящи катализатори са напр. алкалнометални йодиди. Взаимодействието за предпочитане се извършва в атмосфера на инертен газ като азот или аргон.
В първия етап на метод б) съгласно изобретението 4-етинил-4-хидроксипиперидин с формула IV влиза във взаимодействие с изоцианат с формула R-NCO по известен начин (Houben-Weyl: Методи в органичната химия, том VIII/3, с.с.137 до 147 (1952)), до получаване на 4-карбамоилокси-4-етинилпиперидин с формула V. За получаване на съединения с формула I, съдържащи кислород като X, съединението с формула V се циклизира в кисела среда съгласно етап а), след което полученият 2-имино-1,3-диоксолан с формула VI, получен като сол, взаимодейства с вода, или за получаване на съединения с формула I, съдържащи >NR група като X, съединението с формула V се циклизира в алкална среда съгласно етап β ).
Циклизацията от етап а) се извършва в инертен органичен разтворител (напр.разтворител, който е инертен при реакционните условия) в присъствие на подходяща киселина, за предпочитане в присъствие на сух халогеноводород. Могат да се използват алифатни или алциклични етери като диетилов, дипропилов, диизопропилов или дибутилов етер, тетрахидрофуран или диоксан и низши алифатни карбоксилови киселини, напр. оцетна или пропионова.
Като халогеноводород могат да се използват хлороводород, бромоводород, йодоводород или флуороводород, за предпочитане хлороводород или бромоводород. След обработване на получената халогеноводородна сол на 2-имино-1,3-диоксолан с вода се получава 1-окса-2-оксо-азаспиро(4,5)декан с формула 1 като присъединителна с киселина сол, от която по желание се освобождава базата по известен начин.
Циклизирането в етап/3) се осъществява в присъствие на база. Като базични катализатори могат да се използват алкалнометални ацетати, карбонати, алкоксиди, хидроксиди и/ или третични органични бази, например пиридин, трипропиламин или пиколин. Органичните бази също могат да служат като разтворители за реакцията. Освен това подходящи разтворители са алифатни алкохоли, например метанол, етанол, порпанол или бутанол, алифатни, алициклични или ароматни въглеводороди, като хексан, циклохексан, бензен, толуен или ксилен, киселинни амиди, например диметилформамид или Ь1-метил-2-пиролидон, етери като дибутилов етер или диоксан, нитрили като ацетонитрил, сулфоксиди, например диметилсулфоксид, и т.н., и смеси от посочените разтворители. Взаимодействието може да се проведе и без разтворител, например в стопилка. За да се ускори циклизацията е подходящо температурата да се повиши, за предпочитане взаимодействието се извършва между 40°С и температурата на кипене на реакционната смес. Подходящо е да се работи под инертен газ като аргон или азот Съгласно предпочитано изпълнение 4-карбамоилокси-4етинилпиперидин с формула V, образуван при взаимодействието на 4-етинил-4-хидроксипиперидин с формула IV с изоцианат с формула R-NCO, се циклизира директно, без изолиране, в същата реакционна смес, в присъствие на подходяща база.
При методите в) и г) съгласно изобретението се следват процедурите, описани за етапи а) κβ).
При метод д) съгласно изобретението 4ацетил-4-хидроксипиперидин с формула VII взаимодейства с изоцианат с формула R-NCO и полученият 4-ацетил-4-карбамоилоксипиперидин с формула VIII се циклизира. Кондензационната реакция в първия етап се осъществява по познат начин [Houben-Weil: методи в органичната химия, том VIII/3, с.137 до 147 (1952)]. Полученият 4-ацетил-4карбамоилоксипиперидин с формула VIII се циклизира, за предпочитане в присъствие на база. Циклизацията може да се проведе при условията описано за етап β ) на метод б). Алтернативно, съгласно предпочитано изпълнение на този метод 4-ацетил-4-карбамоилоксипиперидин с формула VIII, получен при взаимодействие на 4-ацетил-4-хидроксипиперидин с формула VII с изоцианат с формула R-NCO, се циклизира директно, без изолиране, в същата реакционна смес в присъствие на подходяща база.
При използване на метода е) по принцип се следва вторият етап на метод д).
По желание съединенията с формула I, получени по методите а) до е), могат да се трансформират в други съединения по познат начин, които също са в обхвата на формула I.
При взаимодействие на съединения с формула I, където X означава кислород и R1 заедно с R2 означават метиленова група с амин с формула R-NH2, се получават съединения с формула I, в която X означава >NR група и единият от R* и R2 означава хидроксилна група, а другият е метална група. Това взаимодействие може да се извърши в подходящ разтворител или без разтворител. Обичайни разтворители например са алифатни, алициклени или аралифатни алкохоли като етанол, бутанол, циклохексанол, бензилов алкохол, алифатни или ароматни въглеводороди като хексан, хептан, ксилен, хлорбензон или нитробензен, етери, например диоксан, като ди-н-буталкетон, третични органични бази, например пиколин, триетиламин или пиридин, въпреки че излишък от R-NH2 амин може също да служи като разтворител за реакцията. Тази процедура може да се извърши при температура между стайна температура и температурата на кипене на реакционната смес, за предпочитане под инертен газ, например аргон или азот.
По желание съединенията с формула I, съдържащи хидроксилна и метилна група, съответно като R' и R2, могат да се дехидратират до съединения с формула I, където R* и
R2 заедно означават метиленова група. Дехидратирането може да се осъществи при нормално или намалено налягане, като се използват известни процедури. Изоцианати, алифатни карбоксилни киселини, анхидриди на алифатни или ароматни карбоксилни киселини, Люисови киселини, сярна киселина или ароматни сулфонови киселини могат да се използват при дехидратирането. Тази реакция за предпочитане се извършва в органичен разтворител. Подходящи разтворители например са ароматни въглеводороди като бензен, толуен или ксилен, етери като диоксан, ди-н-бутилов етер или алифатни карбоксилни киселини като оцетна киселина. Евентуално, образуваната по време на реакцията вода може да се отстрани чрез ацеотропна дестилация.
По желание допълнително може да се вкара молекула вода в съединенията с формула I, в която R1 и R2 заедно означават метиленова група до получаване на съединения с формула I, съдържащи хидроксилна и метилна група, съответно като R1 и R2. Хидратирането се извършва във водна среда, в присъствие на минерална и/или органична киселина. Като киселини могат да се използват, например халогеноводороди, сярна, фосфорна, мравчена, ароматни сулфонови киселини, оксалова или трифлуороцетна киселина. Тази реакция се извършва между 5°С и температурата на кипене на реакционната смес.
Съединенията с формула I могат да се превърнат в техните присъединителни с киселина соли или кватернерни амониеви соли, като се използват известни методи. За получаване на присъединителни с киселини соли могат да се използват неорганични или органични киселини като халогеноводороди, например хлороводородна, бромоводородна или сярна, фосфорни киселини, и мравчена, оцетна, пропионова, оксалова, гликолова, малеинова, фумарова, янтарна, винена, аскорбинова, лимонена, малеинова, салицилова,млечна, бензоена, канелена, аспарагинова, глутаминова, N-ацетиласпарагинова или N-ацетилглутаминова киселина, и алкансулфонови киселини като метансулфонова или аренсулфонови киселини, например р-толуенсулфонова киселина, и подобни.
Образуването на соли може да се извърши например по начин, съответстващ на прибавяне на киселина към разтвора на съединението с формула I в инертен разтворител, например етанол, и утаяване на образуваната сол чрез прибавяне, за предпочитане на органичен разтворител, който не се смесва с вода, например етилов етер. За получаването на кватернерни амониеви соли, за предпочитане могат да се използват нисш алкил, алкенил или бензилхалиди или алкилсуфат. Кватернизацията за предпочитане се извършва в органичен разтворител като ацетон, ацетонитрил, етанол или техни смеси при температури от стайна до температура на кипене на разтворителя. Получената присъединителна с киселина сол или кватернерната амониева сол могже да се изолират например чрез филтриране, и по желание пречистване чрез прекристализация.
Обратно, съответните бази могат да се освободят от техните соли чрез алкална обработка.
Част от изходните вещества, използвани съгласно метода са нови или могат да се получат по известни методи.
Съединенията с формула III могат да се получат, снласно Collection Qechodov.Chem.Commun. 38, 3879 (1973) и Chim.Ther. 3, 185 (1965).
Получаването на съединенията с формула II е описано в HU патент № А 4092/ 89 и конкурентносвързаната, в процес на разглеждане патент US № А 566 274.
Веществата с формула IV могат да се синтезират например чрез реакция на етилиниране на подходящо субституиран 4пиперидон, описано в патент HU А 1667/69 или в Farmaco (Pavia) Ed.Sci. 12,34 (1957).
Карбаматите с формули V и VIII съответно се получават чрез взаимодействие на съединение с формула IV или VII, съответно с изоцианат с формула R-NCO при известни от литературата условия [Houben-Weil: Методи в органичната химия, том VIII/3, с. 137 до 147,(1952)].
4-ацетил-4-хидроксипиперидините с формула VII могат да се получат например чрез хидратиране на съответния 4-етинил-4хидроксипиперидин с формула IV [виж Houben-Weil: Методи в органичната химия, том VIl/2a, с.826 до 835 (1973)] или чрез алкално третиране на съответния 1,3-диокса-2-оксо-4метилен-8-:азаспиро(4,5)декан с формула I.
Съединенията с формули IV,V,VII и VIII са нови съединения, неописани в литературата, които са ценни междинни съединения съгласно изобретението и освен това също са биологично активни.
Съединенията с формула I и техните стереоизомери имат ценни фармакологични свойства като потискане усвояването на калций, антихипоксични и антианоксични ефекти. Те са полезни за системно лечение (напр. орално, ректално или парентерално) на топлокръвни животни (включително човек). Те могат благоприятно да се използват за защита или терапевтично лечение на хипоксични мозъчни увреждания от различно естество като сенилна деменация, Алцхаймерова болест, исхемични увреждания, смущения в познавателните функции, мултиинфрактна деменция, хипоксия вследствие на атеросклероза и подобни.
Потискащото усвояването на калция действие на новите съединения с формула I се изследва на синаптозомален препарат от мозък на плъх, като се използва методът на P.K.Wu и сътр. [J.Neurochem 39,700 (1982)].
Плъхове порода Wistar с тегло от 180 до 200 g се обезглавяват, мозъците им се събират в ледено охладен физиологичен солев разтвор и се отстранява кората на главния мозък, след което се пречиства от бялото вещество. Тъканта се хомогенизира в 10 обема 0,32 М захарозен разтвор, като се използва стьклено-тефлонов съд. След центрофугиране на хомогената при скорост 1000 х g при 4°С в продължение на 10 минути супернатантата след това се центрофугира при 10000 х g за 20 минути. Утайката след това се разбърква в 0,32 М захарозен разтвор така, че протеиновото съдържание на препарата да бъде 20 mg/ml.
Средата, съдържаща в тМ 112 натриев хлорид, 5 калиев хлорид, 1,3 магнезиев хлорид, 1,2 натриев дихидрогенфосфат, 1,2 калциев хлорид, 10 глюкоза, 20 Tris буфер, използвана за инкубиране, се насища с карбоген, съдържащ 95% об. кислород и 5% об. въглероден диоксид до pH 7,4. След прибавяне на изпитваните вещества към средата се прибавя синаптозомалнят препарат в количество, съответстващо на 1 mg протеин. Инкубирането се извършва до краен обем 1 ml. Пробите се инкубират повторно при 34°С в продължение на 20 минути. Усвояването на калций започва при използване на 45 СаС12 разтвор на 75 nCi активност. Калиевият хлорид, използван за изследване на предизвикано от калий усвояване на 45 Са се употребява в 60 тМ концентрация, при което натриевият хлорид се прибавя в същата концентрация към контролните проби. Инкубирането продължава 20 секунди. Реакцията се прекъсва с 5 ml стопиращ разтвор, съдържащ 120 тМ натриев хлорид,5 тМ калиев хлорид, 5 пМ EGTA и 20 тМ TRIS при pH 7,4. Пробите се филтрират през филтърна хартия Whatman GF/С и се промиват двукратно с по 5 ml промивен разтвор, съдържащ 132 ММ натриев хлорид, 5 тМ калиев хлорид, 1,3 тМ магнезиев хлорид, 1,2 тМ калциев хлорид и-20 тМ IRIS при pH 7,4 (Абревеатури, използвани по-горе: TRIS означава трие (хидроксиметил) ами нометан; EGTA означава етиленгликолов естер на бис( /?-аминоетил)етер-М,М,М’,М’-тетраоцетна киселина).
Филтърната хартия се поставя в стъклени кювети и във всяка се прибавя по 10 ml сцинтилиращ разтвор, след което се измерва радиоактивността на пробите в 1219 Rackbeta (LKB Wallace) течностен сцинтилационен спектрофотометър.
1СЛ стойностите, получени при изследване на корелацията концентрация/ефект, са показани на таблица 1. 1СМ стойността означава моларната концентрация на изпитваните съединения, които причиняват 50% инхибиране на предизвикано Са усвояване.
Таблица 1
Съединение № 1С5вДМ
1 5,8
2 5,9
3 2,1
4 5,3
5 6,1
Номера за химическите имена и абревеатури използвани в таблиците:
1 -окса-2-оксо-3-бутил-4-метилен-8[4,4бис(4-флуорофенил)бутил]-3,8-диазаспиро (4,5) декан
1-окса-2-оксо-3-трет.бутил-4-метилен8- [4,4-бис(4-флуорофенил)бутил] -3,8диазаспиро(4,5)декан
1-окса-2-оксо-3-фенил-4-метилен-8[4,4-бис(4-флуорфенил) бутил] -3,8-диазаспиро(4,5)декан
1-окса-2-оксо-3-циклохексил-4метилен-8- [4,4-бис(4-флуорофенил) бутил] -
3,8-диазаспиро(4,5)декан
1 -окса-2-оксо-3-бутил-4-хидрокси-4метил-8- [4,4-бис(4-флуорофенил) -бутил] -3,8диазаспиро(4,5)декан хидрохлорид
1-окса-2-оксо-3,4-диметил-4-хидрокси-8- [2-(4-флуорофенил)етил] -3,8-диазаспиро(4,5)декан
1-окса-2-оксо-3-пропил-4-хидрокси-
4-метил-8- [2-(4-флуорофенил)етил] -3,8диазаспиро (4,5) декан
1-оксо-2-оксо-3-циклохексил-4хидрокси-4-метил-8- [2- (4-флуорофенил)етил) -
3,8 -диазаспиро (4,5) декан
1 -окса-2-оксо-3-етил-4-хидрокси-4метил-8- [2-(4-флуорофенил)етил] -3,8диазаспиро (4,5) декан
Абревеатури:
η - брой на животните
р.о. - орално прилагане i.v. - интравенозно инжектиране
S.E. - стандартна грешка Антихипоксичният ефект се изследва, като се използват два метода. Съгласно метода на C.Caillard and all [Life Sci. 16,1607 (1975)] асфикционното действие се определя след подлагане на гладуване в продължение на 16 часа на CFLP мишки от двата пола с тегло 24-26 g в отделен, добре затварящ се стъклен цилиндър. Интервалът от време, протичащ от затварянето на цилиндъра до спиране на последното видимо движение на дишане, се регистрира като време на преживяване. Счита се, че животните, преживящи по-дълго от 30% от средното време на преживяване на контролната група, са защитени. Изпитваните субстанции се дават в орална доза по 50 mg/ kg 60 мин преди започване на изследването. Резултатите са сумирани в таблица 2.
Съединение № Защитени животни % η
6 60 10
7 40 10
8 60 10
9 60 10
Средното време на преживяване на контролната група е 23,5 - 2,51 сек. (X “ S.E.)
Методът на калиевоцианиден тест се използва за определяне на защитното действие спрямо хистотоксична хипоксия. Хипоксия от този тип може да се развие чрез бързо венозно инжектиране на 5,0 mg/kg калиев цианид, предизвикващ коремни контракции и клонични гърчове у животните, водещи до тяхната смърт в рамките на 2 минути.
В този експеримент се използват плъхове, порода Hannover-Wistar с тегло от 160 до 170 g. Счита се, че животните, преживели по-дълго от 30% от средното време на преживяване на контролните групи, са защитени. Изпитваните вещества се прилагат орално в различни.дози 60 мин преди експеримента. EDJ0 стойностите, т.е. дозата, защитаваща половината от третираните животни от хипоксия, се изчисляват от процента защитени животни спрямо различни дози (т.е. от кривата доза-отговор), като се използва анализ на вероятностния ефект. Резултатите са сумирани в таблица 3.
Съединение № EDJ0 р.о. mg/kg
140,9
239,9
437,9
Съединенията съгласно изобретението показват силна калцийантагонистична и антихипоксична активност и имат ниска токсичност. Техните орални LDW стойности (т.е. дозите, причиняващи смърт на 50% от животните) са по-високи от 1000 mg/kg техните терапевтични индекси са благоприятни.
Изобретението се отнася до метод за потискане усвояването на калций и за антихипоксично и антианоксично третиране на бозайници. Този метод обхваща прилагането на профилактично или терапевтично ефективно количество от съединение съгласно изобретението или фармацевтичноприемлива, присъединителна с киселина сол или кватернерна амониева сол на същото, към пациенти, страдащи от аноксия, свързана например старческа деменция, Алцхаймерова болест, исхемични увреждания, смущения в познавателните функции мултиинфарктна деменция, хипоксия вследствие на атеросклероза и подобни. В зависимост от тежестта на заболяването и състоянието на пациента като дневна доза могат да се дават количества от 0,1 до 40 mg/kg наведнъж или разделени на поддози, по орален, ректален или парентерален път.
Съединенията съгласно изобретението могат да се преработят във фармацевтични състави по познат начин. Фармацевтичните състави могат да се прилагат по орален, ректален и/или парентерален път. За орално приложение съединенията могат да се приготвят например като таблети, дражета или капсули. За да се приготвят орални състави, като носители могат да се използват например лактоза или нишесте. Подходящи свързващи или гранулиращи средства са желатин, натриева карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза, поливинилпиролидон или декстрин. Като дезинтегриращи средства могат да се прибавят главно картофено нишесте или микрокристална целулоза, като полезни също са ултраамилопектин или формалдехид-казеин и подобни. Подходящи антиадхезивни и хлъзгащи средства са талк, колоидна силициева киселина, стеарин, калциев или магнезиев стеарат и подобни. Течните орални състави съгласно изобретението се получават под формата, например на суспензия, сироп или еликсир, които могат да съдържат вода, гликоли, масла, алкохоли, и оцветяващи и вкусови добавки.
Таблети могат да се получат например чрез пресуване след мокро гранулиране. Сместа от активните компоненти с носителите и евентуално с част от дезинтегриращата добавка се гранулира с воден, алкохолен или водно-алкохолен разтвор на свързващите средства в подходящо съоръжение, след което гранулите се сушат. Последователно, след смесване на другите дезинтегриращи, хлъзгащи и антиадхезивни добавки към сухия гранулат, сместа се пресува на таблети. По желание таблетите могат да се осигурят с покритие, за да се улесни приложението. Таблети могат да се получат също директно от смес, съдържаща активния компонент и подходящи добавки. Таблетите могат евентуално да се преработят в дражета чрез използване на общоприетите фармацевтични добавки, например защитни, вкусови и оцветяващи средства като захар, целулозни производни (метил- или етилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза и подобни), поливинилпиролидон, калциев фосфат, калциев карбонат, хранителни багрила, багрилни ликьори, ароматизиращи средства, железнооксидни пигменти и подобни. Капсулираните състави се получават чрез напълване на сместа от активен компонент с добавките в капсули.
За ректално приложение съставът съгласно изобретението се приготвя като супозитории, съдържащи супозиторна маса “adepts pro suppositorio”, като добавка към активния компонент. Като носители могат да се използват растителни масла като твърди растителни масла или триглицериди на С12 lg мастни киселини (за предпочитане носителите носят търговско име Witepsol). Активният компонент се разпределя равномерно в стопената супозиторна маса, след което супозиториите се получават чрез отливане.
За парентерално прилагане съставите съгласно изобретението се приготвят като инжекционен разтвор. За получаване на тези инжекционни разтвори активните компоненти се разтварят в дестилирана вода и/или различните органични разтворители, например гликолов етер и по желание в присъствие на солубилизиращи агенти като полиоксиетилен сорбитан монолаурат или моноолеат или моностеарат (Tween 20, Tween 60, Tween 80) съответно. Инжекционният разтвор може освен това да съдържа различни добавки (спомагателни средства), например консерванти като етилендиамин тетраацетат както и рНмодифициращи и буфериращи вещества или, по желание локално анестетично средство като лидокаин. Преди напълване в ампулите инжекционният разтвор, съдържащ състава съгласно изобретението, се филтрира и след напълване се подлага на стерилизация.
При използване на фармацевтичния състав съгласно изобретението пациентът се третира с доза, необходима да осигуряване на желания ефект. Дозата зависи от няколко фактора - тежестта на заболяването, телесното тегло на пациента и начина на приложение. Дозата, която се използва, трябва да се определя от лекар.
Изобретението се отнася също така до метод за третиране на хипоксични мозъчни увреждания от различно естество като старческа деменция, Алцхаймерова болест, хипоксия вследствие атеросклероза, мултиинфарктна деменция и смущения в познавателните функции. Този метод се състои в терапевтичноефективно количество от активен компонент с формула I или негова фармацевтичноприемлива, присъединителна с киселина сол към пациента.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението се пояснява със следващите примери, които не го ограничават.
Пример 1. Получаване на l-okca-2-okco-
3-пропил-4-метилен-8-[4,4-бис(флуорофенил)бутил]-3,8-диазаспиро(4,5)декан.
Смес, съдържаща 8,4 g l-okca-2-okco3-пропил-4-метилен-3,8-диазаспиро(4,5) декан, 22,4 g 4,4-бис(4-флуорофенил)бутилхлорид, 16,6 g безводен калиев карбонат и 0,3 g калиев йодид в 90 ml метилизобутилкетон се нагрява под обратен хладник и се разбърква в продължение на 8 часа, след което разтворителят се дестилира под намалено налягане. След прибавяне на бензен и вода към остатъка органичната фаза се отделя, промива се с вода до неутрална реакция, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява под намалено налягане, полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел при използване на етилацетат като елюент. Елюатите се обединяват, изпаряват се и остатъкът се прекристализира из диизопропилов етер, като се получава съединението съгласно заглавието от примера с 89 % добив, т.на топене 107-1080С.
Анализ: Изчислено за C27H32F2N202;
С 71,34; Н 7,10; F 8,36; N 6,16%;
Намерено: С 71,50; Н 7,23; F 8,28; N 6,07%.
Пример 2. Получаване на 1 -окса-2-оксо3-бензил-4-метилен-8- [2-(4-флуорофенил)етил] -3,8-диазаспиро(4,5)декан.
Смес, съдържаща 10,3 g l-okca-2-okco3-бензил-4-метилен-3,8-диазаспиро (4,5) декан,
16,2 g 2-(4-флуорофенил)етил бромид и 11,2 ml триетиламин в 100 ml метилизобутилкетон, се нагрява под обратен хладник под аргон при разбъркване в продължение на 2,5 часа. След охлаждане и прибавяне на вода към реакционната смес органичната фаза се отделя, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се прекристализира при избистряне с активен въглен из хексан и след това из диизопропилов етер до получаване на съединението съгласно заглавието с 31,8% добив, Т.на топене 100101°С.
Анализ: Изчислено за СИНИ FN, 02;
С 72,61; Н 6,62; F 4,99; N 7,36%;
Намерено: С 72,8; Н 6,54; F 5,22; N 7,53%.
Пример 3. Получаване на 1 -окса-2-оксо3-етил-4-метилен-8-(3,3-дифенилпропил)-3,8диазаспиро (4,5) декан хидрохлоридмалеат.
Смес, съдържаща 7,9 g 1-окса-2-оксо3-етил-4-метилен-3,8-диазаспиро(4,5)декан, 26 g 3,3-дифенил-1-тозилоксипропан и 7,4 g безводен натриев карбонат в 100 ml метилизопропилкетон, се нагрява под обратен хладник под азот при разбъркване в продължение на 5 часа. След изпаряване на реакционната смес под намалено налягане към остатъка се прибавя вода и се екстрахира с хлорофором. Органичната фаза се промива с вода, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Суровият продукт ес разтваря в ацетон и солта съгласно заглавието се утаява чрез прибавяне на етерен разтвор на малеинова киселина, т. на топене 168-170°С.
Базата може да се освободи от посочената сол чрез прибавяне на воден разтвор на натриев хидроксид.
Анализ на базата: Изчислено за См Ηχ,Ν,Ο,;
С 76,89; Н 7,74; N 7,17%
Намерено: С 76,95; Н 7,89; N 7,24%.
Пример 4. Получаване на l-okca-2-okco3-децил-4-хидрокси-4-метил-8- [4,4-бис(4флуорофенил) бутал] -3,8-диазаспиро-(4,5) хидрохлорид.
5,5 g 1-окса-2-оксо-3-децил-4-метилен-
8- [4,4-бис(4-флуорофенил)бутил] -3,8диазаспиро(4,5) декан се разтваря в 11 ml мравчена киселина и след прибавяне на капки на 100 ml 3 мола/литьр солна киселина към разтвора при разбъркване реакционната смес се разбърква още 30 минути. Утаените кристали се филтрират, промиват се с вода и се сушат. Получава се хидрохлоридът съгласно заглавието с добив 97,2%, т. на топене 109111°С. Базата се освобождава чрез прибавяне на воден разтвор на натриев карбонат към хидрохлорида и се екстрахира с хлороформ. Органичната фаза се промива с вода до неутралната реакция, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. След прекристализиране из диизопропилов етер базата се топи при 8990°С.
Анализ: Изчислено за C34H4,F2N203;
С 71,54; Н 8,48; F 6,66; N 4,91%;
Намерено С 71,54; Н 8,31; F 6,73; N 4,99%.
Пример 5. Получаване на 1-окса-2-оксо3-циклохексил-4-метилен-8- [2-(4-хлорофенил) етил] -3,8-диазаспиро (4,5) декан.
Смес, съдържаща 8,14 g l-okca-2-okco3-циклохексил-4-хидрокси-4-метил-8-[2- (4хлорофенил)етил] -3,8-диазаспиро(4,5)декан и 0,8 g р-толуенсулфонова киселина монохидрат в 100 ml ксилен, се нагрява при разбъркване, като образуваната по време на реакцията вода се дестилира ацеотропно. Реакцията се следи чрез тънкослойна хроматография. След завършването й сместа се охлажда, алкализира се чрез прибавяне на 5% тегл. воден разтвор на натриев хидроксид, след което органичната фаза се промива с вода до неутрална реакция, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. След прекристализиране на суровия продукт из етанол чистият продукт съгласно заглавието се получава с добив 92,4%, т. на топене 134135°С.
Анализ: Изчислено за C22HMC1N2O2;
С 67,93; Н 7,52; С1 9,12; N 7,20%.
Намерено: С 67,88; Н 7,65; С1 9,25; N 7,11%.
Пример 6. Получаване на l-okca-2-okco3-метил-4-метилен-8-(3-фенилпропил)-3,8диазаспиро(4,5)декан.
Разтвор от 7,5 g 4-етинил-4-етинил-4метилкарбамоилокси-1 - (3-фенилпропил) пиперидин в 100 ml етанолен разтвор на натриев етоксид с концентрация 0,09 мола/литър се нагрява под обратен хладник под аргон за 3 до 4 часа. След охлаждане и добавяне на разтвор на амониев хлорид към реакционната смес главната част от алкохола се дестилира под намалено налягане. Остатъкът се разрежда с вода и се екстрахира с бензен. Бензеновата фаза се промива с вода до неутрална реакция, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява под намалено налягане. След прекристализиране на остатъка из хексан се получава съединението съгласно заглавието с добив 68%, т. на топене 35-36°С.
Анализ: Изчислено за Clg Η24Ν202;
С 71,97; Н 8,05; N 9,33%;
Намерено: С 71,88; Н 8,19; N 9,52%.
Пример 7. Получаване на l-okca-2-okco-
4-метилен-3-фенил-8-(2-фенилетил) -3,8диазаспиро(4,5)декан.
Смес, съдържаща 6,2 g 4-ацетил-4хидрокси-1-(2,-фенилетил)-пиперидин, 2 ml триетиламин и 11 ml фенилизоцианат в 20 ml ксилен, се нагрява под обратен хладник под азот в продължение на 6 часа. След охлаждане и разреждане с ксилен реакционната смес се филтрира и филтратът се изпарява под намалено налягане. След прекристализиране на суровия продукт из етанол и избистрянето му с активен въглен се получава продуктът от заглавието с добив 49,4%, т. на топене 137138°С.
Анализ: Изчислено за C22HMN202;
С 75,83; Н 6,94; N 8,04%;
Намерено: С 76,00; Н 6,97; N 8,15%.
Пример 8. Получаване на l-okca-2-okco3-циклохексил-4-хидрокси-4-метил-8- [2- (4хлорофенил)етил] -3,8-диазаспиро(4,5) деканхидрохлорид.
10,7 g 1-окса-2-оксо-3-циклохексил-4хидрокси-4-метил-3,8-диазаспиро(4,5)декан се нагрява под обратен хладник с 13,2 g 2-(4хлор(фенил)етилбромид, 8,2 g безводен праховиден калиев карбонат и 0,7 g калиев йодид в 110 ml метилизобетилкетон под азот при разбъркване в продължение на 6 часа. След изпаряване на разтворителя под намалено налягане и добавяне на вода към остатъка сместа се екстрахира с бензен. Обединеният бензенов разтвор се промива с вода до неутрална реакция и се суши над безводен натриев сулфат, след което бензеновият разтвор се филтрира през слой алуминиев оксид и се изпарява под намалено налягане. След прекристализиране на остатъка из хексан базата се превръща в хидрохлорид чрез прибавяне на разтвор на хлороводород в диизопропилев етер. Хидрохлоридът от заглавието се получава с добив 58,4%, т. на топене 310-315°С с разлагане.
Анализ на базата: Изчислено за C^H^CIN^;
С 63,93; Н 7,68; С1 8,71; N 6,88%;
Намерено: С 65,10; Н 7,53; С1 8,60; N 7,00%.
Като се използват подходящи изходни вещества, по аналогичен на описания начин от примери 1 до 3 или 8, се получават следните съединения:
1-окса-2-оксо-3-метил-4-метилен-8-(2фенилетил)-3,8-диазаспиро(4,5)декан, т.т. 119-120°С;
-окса-2-оксо-4-метилен-3 -фенил- 8- [2(4-хлорофенил) етил] -3,8-диазаспиро (4,5) декан, т.т. 134-135°С;
-окса-2-оксо-3-етил-4-метилен-8- [2(4-метилфенил)-етил] -3,8-диазаспиро(4,5)деканхидрохлорид, разлагане при 280-282°С;
1-окса-2-оксо-3-циклохексил-4-метилен-8- [2- (4-флуорофенил) етил] -3,8-диазаспиро (4,5) декан, т.т. 125-126°С;
1-окса-2-оксо-4-метилен-3-фенил-8-[2(4-флуорофенил)-етил]-3,8-диазаспиро(4,5)декан, т.т. 145-147°С;
1-окса-2-оксо-3-етил-4-метилен-8-(2фенилетил)-3,8-диазаспиро(4,5)декан, т.т. 121-122°С;
1-окса-2-оксо-3-трет.бутил-4-метилен-
8- [4,4-бис(4-флуорофенил)бутил] -3,8диазаспиро(4,5)декан, т.т. 90-92°С;
1-окса-2-оксо-3-изопропил-4-метилен-
8- [4,4-бис(4-флуорофенил)бутил] -3,8диазаспиро(4,5)декан, т.т. 118-119°С;
1-окса-2-оксо-3-метил-4-метилен-8[4,4-бис (4-флуорофенил) бутил] -3,8-диазаспиро(4,5) декан, т.т. 90-91°С;
1-окса-2-оксо-3-трет.бутил-4-метилен-
8-(2-фенилетил)-3,8-диазаспиро(4,5)декан, т.т. 106-107°С;
1-окса-2-оксо-3-изопропил-4-метилен-
8- [2-(4-хлорофенил)етил] -3,8-диазаспиро(4,5)декан, т.т. 101-102°С;
-окса-2-оксо-3-метил-4-метилен-8- [2(4-флуорофенил)етил] -3,8-диазаспиро(4,5) декан, т.т.74-75°С;
-окса-2-оксо-3-етил-4-метилен-8- [4,4бис (4-флуорофенил) бутил] -3,8-диазаспиро(4,5)декан, т.т. 111-112°С;
1-окса-2-оксо-3-изопропил-4-метилен-
8- [2-(4-флуорофенил)етил]-3,8-диазаспиро(4,5)декан, т.т. 103-104°С;
1-окса-2-оксо-4-метилен-3-фенил-8[4,4-бис (4-флуорофенил) бутил] -3,8-диазаспиро(4,5)декан, т.т. 125-126°С;
1-окса-2-оксо-4-метилен-3-пропил-8[2- (4-флуорофенил) етил] -3,8-диазаспиро(4,5)декан, т.т. 78-79°С;
-окса-2-оксо-З- [2- (3,4-диметоксифенил) етил] -4-метилен-8- (2-фенилетил) -3,8 диазаспиро(4,5)декан, т.т. 114-115°С;
1-окса-2-оксо-3-бензил-4-метилен-8[4,4-бис(4-флуорофенил)бутил] -3,8-диазаспиро(4,5)декан, т.т.81-82°С;
1-окса-2-оксо-3-децил-4-метилен-8[4,4-бис(4-флуорофенил)бутил]-3,8-диазаспиро(4,5)деканхидрогенмалеат, т.т.106-107°С;
-окса-2-оксо-3-циклохексил-4-метилен-
8- [4,4-бис(4-флорофенил)бутил] -3,8-диазаспиро(4,5)декан, т.т. 121-122°С;
-окса-2-оксо-3-бутил-4-метилен-8- (2фенилетил)-3,8-диазаспиро(4,5)декан, т.т. 7071°С;
-окса-2-оксо-3-метил-4-метилен-8- [2(4-хлорофенил)-етил]-3,8-диазаспиро (4,5) декан, т.т. 118-119°С;
-окса-2-оксо-3-трет.бутил-4-метилен-8[2- (4-хлорофенил)етил] -3,8-диазаспиро(4,5)декан, т.т. 104-105°С;
-окса-2-оксо-3-етил-4-метилен-8- [2- (4флуорофе нил) етил] -3,8-диазаспиро(4,5)декан, т.т. 83-84°С;
1-окса-2-оксо-3-метил-4-метилен-8-[2(3,4-диметоксифенил)етил] -3,8-диазаспиро(4,5)деканхидрохлорид, т.т. 278-280°С и
-окса- 2-оксо-3-трет.бутил-4-метилен-8[2-(4-флуорофенил)етил] -3,8-диазаспиро(4,5)декан, т.т.93-94°С.
Пример 9. Получаване на l-okca-2-okco-
4-метилен-З- (1 -нафтил) -8- [2- (4-флуорофенил)етил]-3,8-диазаспиро(4,5)декан.
9,9 g 4-етинил-4-хидрокси-1-[2-(4флуорофенил)-етил] пиперидини се нагряват с 7,0 ml 1-нафтилизоцианат под аргон. Настъпва виолетова екзотермична реакция. Температурата се поддържа между 170 и 180°С посредством външно охлаждане в продължение на един час. След охлаждане и разтваряне на твърдия остатък в хлороформ разтворът се филтрира през слой от алуминиев оксид и филтратът се изпарява под намалено налягане. След прекристализиране на остатъка из етанол съединението от заглавието се получава с добив 65%, т.т. 160-161°С.
Анализ: Изчислено за CjjHyFNjOj·, С 74,98; Н 6,05; F 4,56; N 6,73%;
Намерено: С 75,10; Н 6,25; F 4,37; N 6,55%.
Пример 10. Получаване на 1-окса-2оксо-3-н.бутил-4-метилен-8- [4,4-бис(4флуорофенил)бутил]-3,8-диазаспиро(4,5) декан.
3,3 g н-бутилизоцианат, разтворен в 11 ml бензен, се прибавя на капки към леко кипяща суспензия, съдържаща 11 g 4-етинил-
4-хидрокси-1- [4,4-бис(4-флуорофенил)бутил] пиперидин и 0,09 g натриев метоксид в 45 ml бензен под аргон, при разбъркване, след което сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 до 4 часа. След охлаждане бензеновият разтвор се промива с вода, суши се над безводен натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се дестилира под намалено налягане. След прекристализиране на остатъка из диизопропилов етер съединението от заглавието се получава с добив 79,5%, т.т. 9495°С.
Анализ: Изчислено за C28HMF2N202; С 71,77; Н 7,31; F 8,11; N 5,98%;
Намерено: С 71,98; Н 7,40; F 8,24; N 6,13%.
Пример 11.Получаване на l-okca-2-okco3-бутил-4-метилен-8- [2- (4-хлорофе нил) етил] -
3,8-диазаспиро (4,5) декан.
13,2 g 4-етинил-4-хидрокси-1-[2-(4хлорофенил) етил]-пиперидин се нагрява под обратен хладник с 6,5 g н-бутилизоцианат в 40 ml 2-пиколин в присъствие на 0,2 g безводен калиев ацетат под аргон в продължение на 6 часа. След изпаряване на разтворителя под намалено налягане и разтваряне на остатъка в бензен органичната фаза се промива с вода и се суши над безводен натриев сулфат. Бензеновият разтвор се филтрира през слой алуминиев оксид и се изпарява под намалено налягане. След прекристализиране на суровия продукт из хексан съединението от заглавието се получава с добив 74,5%, т.т. 86-87°С.
Анализ: Изчислено за CjoHI7C1N2O2; С 66,19; Н 7,50; С1 9,77; N 7,72%;
Намерено: С 66,23; Н 7,57; С1 9,90; N 7,64%.
Следните съединения се получават по аналогичен на описания в примери 9, 10 или 11 начин, като се използват следните подходящи изходни съединения:
-окса-2-оксо-4-метилен-3-пропил-8- [2(4-хлорофенил)етил]-3,8-диазаспиро(4,5) декан, т.т. 82-83°С;
-окса-2-оксо-3-етил-4-метилен-8- [2- (4хлорофенил) -етил] -3,8-диазаспиро (4,5) декан, т.т. 106-107°С;
-окса-2-оксо-4-метилен-3- (1 -нафтил) -
8- [4,4-бис (4-флуорфенил) бутил ] -3,8-диаза спиро(4,5)декан, т.т. 127-128°С;
1-окса-2-оксо-3-трет.бутил-4-метилен-8[4,4-бис (4-флуорофенил)бутил]-3,8-диазаспиро(4,5)декан, т.т. 90-92°С;
1-окса-2-оксо-3-хептил-4-метилен-8[4,4-бис (4-флуорофенил) бутил ] -3,8-диазаспиро(4,5)деканхидрогенмалеат, т.т. 1210-122°С;
-окса-2-оксо-З- (3,4-дихлорофенил) -4метилен-8- [2(4-хлорофенил)етил] -3,8диазаспиро(4,5)деканхидрохлорид, разлагане при 292-2950С;
-окса-2-оксо-3-циклохексил-4-метилен-
8-(2-фенилетил)-3,8-диазаспиро(4,5)декан, т.т. 152-153°С;
1-окса-2-оксо-4-метилен-3-пропил-8-(2фенилетил)-3,8-диазаспиро(4,5)декан, т.т. 9798°С и
-окса-2-оксо-3-бутил-4-метилен-8- [2(4-флуорофенил)-етил] -3,8-диазоспиро(4,5) декан, т.т. 91-92’С.
Пример 12. Получаване на l-okca-2-okco3-бутил-4-метил-8-[4,4-бис (4-флуорофенил) бутил] -3,8 -диазоспиро (4,5) деканхидрохлорид.
ml бутиламин, разтворен в 3 ml бензен, се прикапва към 8,3 g 1,3-диокса-2-оксо-4метилен-8- [4,4-бис(4-флуорофенил)бутил] -8азаспиро(4,5)декан в 17 ml безводен бензен при разбъркване. Междувременно температурата на реакционната смес се покачва от 38 до 45®С. След това реакционната смес се разбърква при стайна температура още 16 часа и се изпарява под намалено налягане. След разбъркване на остатъка в безводен етер хидрохлоридната сол съгласно заглавието се утаява чрез прибавяне на етерен разтвор на хлороводород. Солта се получава с добив 87%, т.т. 218-221°С.
Базата се получава от хидрохлорида чрез прибавяне на разтвор на амониев хидроксид.
Анализ на базата: Изчислено за С^Н^МД; С 69,11; Н 7,46; F 7,81; N 9,86%.
Намерено: С 69,2 ; Н 7,50; F 7,64; N 9,72%.
Пример 13. Получаване на l-okca-2-okco3-метил-4-метилен-8,8-бис(3-фенилпропил)-
3,8-диазаспиро(4,5)декан-8-иумйодит.
6,0 g 1 -окса-2-оксо-3-метил-4-метилен-
8-(3-фенилпропил)-3,8-диазаспиро(4,5)декан се нагрява под обратен хладник с 5,4 g 3фенилпропилйодид в 60 ml метилизобутилкетон под азот в продължение на 4 часа, след което разтворителят се изпарява под намалено налягане. След прибавяне на хексан към остатъка твърдата утайка се филтрира и прекристализира из етанол до получаване на съединението съгласно заглавието с 86% добив, т.т. 219-220°С.
Пример 14. Получаване на 1,3-диокса-
2-оксо-4-метиленов-8-[4,4-бис(4-флуорофенил) бутил]-8-азаспиро(4,5)деканхидрогенмалеат.
Разтвор на 16,0 g 1-[4,4-бис(4,4-бис(4флуорофенил) бутил ] 4-бутил-карбамоилокси-
4-етинилпиперидин в 90 ml безводен диоксан се насища със сух газ хлороводород при температура от 15° до 20°С, след което реакционната смес се оставя да стои една нощ. Разтворителят се изпарява при температура от 40° до 50°С под намалено налягане. След прибавяне на вода към остатъка базата се освобождава с натриев бикарбонат и се екстрахира с бензен. Бензеновият разтвор се суши над безводен магнезиев сулфат, след което разтворителят се изпарява под намалено налягане. След разтваряне на остатъка в етилацетат разтворът се филтрира през колона със силикагел и полученият разтвор се изпарява под намалено налягане. След разбъркване на остатъка в ацетон хидрогенмалеатната сол съгласно заглавието се утаява с малеинова киселина. Солта е с добив 55%, т.т. 149-150°С.
Анализ на базата: Изчислено за C^H^NO,;
С 69,72; Н 6,09; F 9,19; N 3,39%;
Намерено: С 69,83; Н 6,17; F 9,35; N 3,12%.
Пример 15. Получаване на 1-окса-2оксо-3,4-диметил-4-хидрокси-8-(2-фенилетил)-3,8-диазаспиро(4,5)декант
Разтвор, съдържащ 9,1 g 4-ацетил-4метилкарбамоил-окси-1 - (2-фенилетил) пиперидин и 0,5 g натриев метоксид в 100 ml метанол, се нагрява под обратен хладник под аргон в продължение на 4 до 5 часа. След охлаждане натриевият метоксид се разлага чрез прибавяне на воден разтвор на амониев хлорид, сместа се разрежда с вода и метанолът се дестилира под намалено налягане. След филтриране получената утайка се прекристализира из етанол, като се получава продукт съгласно заглавието с 72,1% добив, т.т. 184185°С.
Анализ: Изчислено за C17H24N2O3;
С 67,08; Н 7,95; N 9,20%
Намерено: С 67,11; Н 7,90; N 9,03%.
Пример 16. Получаване на 1-окса-2оксо-3-бензил-4-хидрокси-4-метил-8-[2- (4флуорофенил)етил]-3,8-диазаспиро(4,5)деканхидрохлорид.
Разтвор от 6,1 g 1 окса-2-оксо-З-бензил-
4-метилен-8- [2-(4-флуорофенил)етил] -3,8диазаспиро(4,5)декан в 120 ml 0,2 моларна солна киселина се нагрява под обратен хладник в продължение на 10 минути и след това се изпарява до обем 70 ml под намалено налягане. Сместа се охлажда при температура от 1° до 5°С в продължение на 30 минути, след което кристалната утайка се филтрира и суши, като се получава хидрохлоридът съгласно заглавието с добив 98 % и разлагане при 295®С.
Базата се освобождава от хидрохлорида чрез прибавяне на воден разтвор на амониев хидроксид.
Анализ на базата: Изчислено за C2JH27FN203; С 69,32; Н 6,83; F 4,77; N 7,03%;
Намерено: С 69,40; Н 6,64; F 4,85; N 7,16%.
Следните съединения се получават по подобен на описания в пример 12 или 16 начин, като се използват следните подходящи изходни вещества:
1-окса-2-оксо-3,4-диметил-4-хидрокси-
8- [2- (4-флуорофенил) етил] 3,8-диазаспиро(4,5)декан, т.т. 197-198°С;
-окса-2-оксо-3-циклохексил-4-хидрокси-4-метил-8- [2- (4-флуорофенил) етил] -3,8диазаспиро(4,5)декан, т.т.189-190°С;
1-окса-2-оксо-3-трет.бутил-4-хидрокси-
4-метил-8- [2-(4-флуорфенил)етил] -3,8диазаспиро(4,5-)деканхидрохлорид, разлагане при 286-288°С;
-окса-2-оксо-3,4-диметил-4-хидрокси8- [4,4-бис(4-флуорофенил)бутил] -3,8диазаспиро(4,5)деканхидрохлорид, разлагане при 220-223°С;
1-окса-2-оксо-3-бензил-4-хидрокси-4метил-8- [4,4-бис (4-флуорофенил) бутил] -3,8диазаспиро (4,5) -деканхидрохлорид, разлагане при 177-179°С;
-окса-2-оксо-4-хидрокси-3-изопропил-
4-метил-8- [2- (4-флуорофенил) етил] -3,8диазаспиро(4,5)декан, т.т. 157-158°С;
1-окса-2-оксо-4-хидрокси-4-метил-3фенил-8- [4,4-бис (4-флуорофенил) бутил] -3,8 диазаспиро(4',5)деканхидрохлорид, разлагане при 274-276°С;
1-окса-2-оксо-3-бутил-4-хидрокси-4метил-8- [2-(4-флуорофенил)етил] -3,8диазаспиро (4,5) декан, т.т. 155-156°С;
1-окса-2-оксо-4-хидрокси-4-метил-3пропил-8- [2-(4-флуорофенил)етил] -3,8диазаспиро (4,5) деканхидрохлорид, разлагане при 248°С; базата се топи при 138-139°С;
1-окса-2-оксо-3-етил-4-хидрокси-4метил-8- [4,4-бис (4-флуорофенил) бутил] -3,8диазаспиро(4,5)деканхидрохлорид, разлагане при 235°С;
-окса-2-оксо-4-хидрокси-4-метил-3- (1нафтил)-8-[4,4-бис (4-флуорофенил) бутил] -
3,8-диазаспиро (4,5) деканхидрохлорид, разлагане при 180-182°С;
1-окса-2-оксо-3-хептил-4-хидрокси-4метил-8- [4,4-бис (4-флуорофенил) бутил] -3,8диазаспиро(4,5)декан, т.т. 128-129°С;
-окса-2-оксо-4-хидрокси-4-метил-3- (1 нафтил)-8- [2-(4-флуорофенил) етил]-3,8диазаспиро(4,5)деканхидрохлорид, разлагане при 218-290°С;
1-окса-2-оксо-3-етил-4-хидрокси-4метил-8- [2- (4-флуорофенил) етил] -3,8диазаспиро(4,5)декан, т.т. 139-140°С;
-окса-2-оксо-3-циклохексил-4-хидрокси-4-метил-8- [4,4-бис(4-флуорофенил)бутил] -
3,8-диазаспиро (4,5)-деканхидрохлорид, разлагане при 258° до 260°С;
-окса-2-оксо-4-хидрокси-3-изопропил-
4-метил-8- [4,4-бис (4-флуорофенил) бутил] -
3,8-диазаспиро (4,5) деканхидрохлорид, разлагане при 251-253°С;
1-окса-2-оксо-3-бутил-4-хидрокси-4метил-8-[4,4-бис (4-флуорофенил) бутил-3,8диазаспиро (4,5) деканхидрохлорид, разлагане при 281-220°С;
1-окса-2-оксо-4-хидрокси-4-метил-3пропил-8- ]4,4-бис(4-флуорофенил) бутил] -3,8диазаспиро(4,5)деканхидрохлорид, разлагане при 134-136°С;
1-окса-2-оксо-4-хидрокси-4-метил-3фенил-8 - [2-(4-флуорофенил) етил] 3,8диазаспиро(4,5)деканхидрохлорид, разлагане при 346-350’С;
-окса-2-оксо-З- (3,4-дихлоробензил) -4хидрокси-4-метил-8- [2-(4-хлорофенил)етил] -
3,8-диазаспиро (4,5) деканхидрохлорид, разлагане при 310-315°С и
1-окса-2-оксо-4-хидрокси-4-метил-8[4,4-бис (4-флуорофенил) бутил-3,8-диазаспиро(4,5)деканхидрохлорид, т.т. 130-132°С.
Пример 17. Получаване на 4-етинил-4хидрокси-1- [4,4-бис(4-флуорофенил) бутил] пиперидинхидрохлорид.
В разтвор, съдържащ 38,4 g калиев трет.бутоксид в 250 ml тетрахидрофуран, се вкарва ацетилен при температура от 0° до 5°С при разбъркване в продължение на 30 минути, след което на капки се прибавя 78,0 g 1-[4,4-бис (4-флуорофенил) бутил]-4-пиперидон, разтворен в 200 ml тетрахидрофуран, като в продължение на още един час се вкарва ацетилен.
След това реакционната смес се охлажда до -10°С и се прибавя наситен разтвор на амониев хлорид под азот. След изпаряване на тетрахидрофурана под намалено налягане остатъкът се екстрахира с бензен. Бензеновият разтвор се промива с вода, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява под намалено налягане. След разбъркване на остатъка в ацетон се утаява хидрохлоридът чрез прибавяне на разтвор на хлороводород в диизопропилов етер. Хидрохлоридът съгласно заглавието е с добив 91,0%, т.т. 166-168°С.
Анализ на базата: Изчислено за CBH1JF2NO; С 74,77; Н 6,82; F 10,28; N 3,79%;
Намерено: С 74,85; Н 6,66; F 10,15; N 4,00%.
Пример 18. Получаване на 4-бутилкарбамоилокси-4-етинил-1 - [4,4-бис (4-флуорофенил) бутил]пиперидинхидрохлорид.
6,4 ml бутилизоцианат разтворен в 19 ml бензен се прибавя на капки към смес от 18,5g
4-етинил-4-хидрокси-1 - [4,4-бис- (4-флуорофенил)бутил]пиперидин, 0,35 g безводен праховиден калиев карбонат и 74 ml бензен в азотна атмосфера при нагряване под обратен хладник и разбъркване. Сместа се нагрява под обратен хладник още един час, охлажда се и се добавя вода. След разделяне на фазите бензеновият разтвор се промива с вода до неутрална реакция, суши се над безводен магнезиев сулфат, разтворът се филтрира през колона от силикагел и се изпарява под намалено налягане. След разбъркване на остатъка в диизопропилов етер се утаява хидрохлоридната сол, чрез прибавяне на разтвор на хлороводород в диизопропилов етер. Хидрохлоридът съгласно заглавието се получава с добив 87,5%, т.т. 84-
89°С.
Анализ на базата: Изчислено за CMHJ4F2NO2;
С 71,77; Н 7,31; F 8,11; N 5,98%;
Намерено: С 71,88; Н 7,50; F 8,28; N 5,83%.
Пример 19. Получаване на 4-ацетил-4хидрокси-1- [4,4-бис(4-флуорофенил)бутил] пиперидинхидрохлорид.
Разтвор на 1,3-диокса-2-оксо-4-метилен-8-[4,4-бис-(4-флуорофенил) бутил]-8азаспиро(4,5)декан в 100 ml 2,8 моларен разтвор на натриев хидроксид се разбърква при 80 до 90°С под аргон. След охлаждане реакционната смес се екстрахира с бензен, бензеновият слой се промива с вода до неутрална реакция, суши се над безводен натриев сулфат, след което разтворителят се дестилира под намалено налягане. Остатъкът след изпаряването се разтваря в диизопропилов етер и хидрохлоридът се утаява чрез прибавяне на разтвор на хлороводород в диизопропилов етер. Хидрохлоридът съгласно заглавието се получава с 61% добив, т.т. 6267°С.
Анализ на базата: Изчислено за CaH27F2NO2;
С 71,29; Н 7,02; F 9,81; N 3,61%;
Намерено: С 71,27, Н 7,18; F 9,63; N 3,80%.
Пример 20. Фармацевтични състави, съдържащи, например следните компоненти (ингредиенти) могат да се получат от съединенията съгласно изобретението.
а) получаване на таблети
50,0 g активен компонент се смесва с 92 g лактоза, 40 g картофено нишесте, 4 g поливинилпиролидон, 6 талк, 1 g магнезиев стеарат, 1 g колоиден силициев силициев диоксид (Aerosil) и 6 g ултраамилопектин и след мокро гранулиране полученият продукт се пресува на таблети, всяка от които съдържа 50 mg активен компонент.
б) Получаване на дражета
Получените таблети както е посочено в а) се добиват по известен начин с покритие, съдържащо захар и талк. Дражетата се полират, като се използва смес от пчелен восък и карнаубе восък. Всяко драже тежи по 250 mg.
в) Получаване на капсули
100 mg активен компонент, 30 g натриев лаурилсулфат, 280 g нишесте, 280 g лактоза, 4 g колоиден силициев диоксид (Aerosil) и 6 g магнезиев стеарат се смесват заедно и след пресяване получената смес се пълни в твърди желатинови капсули, всяка от които съдържа 5 20 mg активен компонент.
г) Получаване на супозитории
30,0 mg активен компонент се смесва грижливо с 60,0 mg лактоза. Едновременно се стапя 1910,0 mg супозиторна база (напр. 10 Witepsol 4) (всички количества са изчислени за една супозитория), охлажда се до 35°С и сместа от активен компонент и лактоза се примесва към нея, като се използва хомогенизатор. Полученият продукт се излива в охладени конични форми. Всяка супозитория тежи 2000 mg.
д) Получаване на суспензия Компоненти за 100 ml суспензия Активен компонент
1,00 g
Натриев хидроксид
0,26 g
Лимонена киселина
0,30 g
Нипагин (метилов естер на 4-хидроксибензоена киселина натриева сол)
0,10 g
Carbopol 940 (полиакрилова киселина)
0,30 g
96%-ен етанол
1,00 g
Малинова есенция
0,60 g
Воден разтвор на сорбитол 70%
71,00 g
Дестилирана вода за инжекционни цели до 100,00 ml
След прибавяне на карбопола на малки порции, към разтвор на нипагин и лимонена киселина в 20 ml дестилирана вода при енергично разбъркване полученият разтвор се оставя да стои 10-12 часа. Последователно посеченото количество натриев хидроксид, разтворено в 1 ml дестилирана вода, водният 45 разтвор на сорбитола и накрая етанолният разтвор на малиновата есенция се прибавят на капки при разбъркване. Активният компонент се прибавя на малки порции към сместа и се суспендира при използване на 50 потопен хомогенизатор. Суспензията се допълва до 100 ml с дестилирана вода и сиропообразната суспензия се пропуска през колоидна мелница.

Claims (13)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула о
    м/ \>
    в която X означава кислород или >NR група, в която R означава водород, Cj 12 алкилна, С} 6 циклоалкилна, карбоциклична С6 10 арилна или карбоциклична С^10 арил-С14
    15 алкилна група, като последните две групи евентуално са субституирани в ароматната част с един или повече, еднакви или различни халогенни атома,С14 алкилна или С1-4 алкокси група;
    20 R1 и R2 заедно означават метиленова група или когато X означава >NR група, в която R има посочените значения, единият от R1 и R2 може да означава хидроксилна група, а другият - метилна група;
    25 R3 означава водород или несубституирана фенилна група или субституирана наймалко с един халогенен атом С, 4 алкилна, Сь 4 алкокси или хидроксилна група; R4 означава водород или най-малко един халоген, С34 30 алкилна, С( 4 алкокси, хидрокси или трифлуорметилна група и η има стойност 1,
  2. 2 или 3, или техни фармацевтичноприемливи, присъединителни с киселина соли или кватернерни амониеви соли.
    35 2. Съединение с формула I съгласно претенция 1, избрано от групата:
    1-окса-2-оксо-3-трет.бутил-4-метилен-8[4,4-бис(4-флуорофенил)бутил]-3,8-диазаспиро(4,5)декан,
    40 1 -окса-2-оксо-3-циклохексил-4-метилен8- [4,4-бис(4-флуорофенил) бутил] -3,8диазаспиро(4,5)декан,
    1 -окса-2-оксо-3-бутил-4-хидрокси-4метил-8- [4,4-бис(4-флуорофенил)бутил] -3,8диазаспиро(4,5)декан,
    1-окса-2-оксо-4-метилен-3-фенил-8[4,4-бис (4-флуорофенил) бутил] -3,8-диазаспиро(4,5)декан,
    1-окса-2-оксо-4-хидрокси-4-метил-3пропил-8- [2-(4-флуорофенил)етил] -3,8диазаспиро (4,5) декан,
    1,3-диокса-2-оксо-4-метилен-8-[4,4бис (4-флуорофенил) бутил ]-8-азаспиро (4,5) декан.
    1-окса-2-оксо-3-циклохексил-4-хидрокси-4-метил-8-[2-(4-флуорофенил) етил]-3,8- 5 диазаспиро(4,5)декан и
    1-окса-2-оксо-3-етил-4-хидрокси-4метил-8 - [2- (4-флуорофенил)етил] -3,8диазаспиро(4,5) декан, или техни фармацевтичноприемливи, 10 присъединителни с киселина или кватернерни амониеви соли.
  3. 3. 1-окса-2-оксо-3-бутил-4-метилен-8[4,4-бис(4-флуорофенил)бутил]-3,8-диазаспиро(4,5)декан съгласно претенция 1 или негова 15 фармацевтичноприемлива сол.
  4. 4. 1 -окса-2-оксо-3-трет.бутил-4-метилен-
    8- [4,4-бис (4-флуорофенил) бутил] -3,8диазаспиро(4,5)декан съгласно претенция 1 или негова фармацевтичноприемлива сол. 20
  5. 5. 1-окса-2-оксо-3-фенил-4-метилен-8[4,4-бис(4-флуорофенил)бутил] -3,8-диазаспиро(4,5)декан съгласно претенция 1 или негова фармацевтичноприемлива сол.
  6. 6. 1-окса-2-оксо-3-циклохексил-4- 25 метилен-8- [4,4-бис(4-флуорофенил)бутил] -
    3,8-диазаспиро(4,5)декан съгласно претенция
    1 или негова фармацевтичноприемлива сол.
  7. 7. 1 -окса-2-оксо-3-бутил-4-хидрокси-4метил-8- [4,4-бис(4-флуорофенил)бутил] -3,8- 30 диазаспиро(4,5)декан съгласно претенция 1 или негова фармацевтичноприемлива сол.
  8. 8. 1 -окса-2-оксо-3,4-диметил-4-хидрокси-8- [2- (4-флуорофенил) етил] -3,8-диазаспи ро (4,5)декан съгласно претенция 1 или негова фармацевтичноприемлива сол.
  9. 9. 1 -окса-2-оксо-3-пропил-4-хидрокси-
    4-метил-8- [2-(4-флуорофенил) етил] -3,8диазаспиро(4,5)декан съгласно претенция 1 или негова фармацевтичноприемлива сол.
  10. 10. 1-окса-2-оксо-3-циклохексил-4хидрокси-4-метил-8- [2- (4-флуорофенил) етил] -
    3,8-диазаспиро(4,5)декан съгласно претенция 1 или негова фармацевтичноприемлива сол.
  11. 11.1 -окса-2-оксо-3-етил-4-хидрокси-4метил-8-[2-(4-флуорофенил)етил-3,8-диазаспиро(4,5)декан съгласно претенция 1 или негова фармацевтичноприемлива сол.
  12. 12. Антихипоксичен и антианоксичен фармацевтичен състав за третиране на мозъчни увреждания, характеризиращ се с това, че съдържа като активен компонент терапевтично ефективно количество от съединение с формула I съгласно претенция 1 или негова фармацевтичноприемлива сол, или кватернерна амониева сол в смес с фармацевтичноприемлив инертен носител.
  13. 13. Метод за потискане установяването на калций и за антихипоксично и антианоксично третиране на бозайници, страдащи от мозъчно увреждане, характеризиращ се с това, че върху третирания бозайник, се прилага терапевтичноефективна доза от съединение с формула I съгласно претенция 1 или негова фармацевтичноприемлива сол, или кватернерна амониева сол, самостоятелно или под формата на фармацевтичен състав.
BG98261A 1989-08-10 1993-12-02 1-окса-2-оксо-8-азаспиро(4,5)декани,фармацевтични състави, които ги съдържат,и метод за получаването им BG60436B2 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU894095A HU204530B (en) 1989-08-10 1989-08-10 Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SG96294A SG96294G (en) 1989-08-10 1994-07-16 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60436B2 true BG60436B2 (bg) 1995-03-31

Family

ID=26317733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98261A BG60436B2 (bg) 1989-08-10 1993-12-02 1-окса-2-оксо-8-азаспиро(4,5)декани,фармацевтични състави, които ги съдържат,и метод за получаването им

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5118687A (bg)
EP (1) EP0414421B1 (bg)
JP (1) JPH0749431B2 (bg)
KR (1) KR940006635B1 (bg)
AT (1) ATE103920T1 (bg)
AU (1) AU622039B2 (bg)
BG (1) BG60436B2 (bg)
DD (1) DD299429A5 (bg)
DE (1) DE69007904T2 (bg)
DK (1) DK0414421T3 (bg)
ES (1) ES2052180T3 (bg)
FI (1) FI93455C (bg)
HK (1) HK145994A (bg)
HR (1) HRP920778A2 (bg)
HU (2) HU204530B (bg)
IE (1) IE64911B1 (bg)
IL (1) IL95320A (bg)
NO (1) NO177962C (bg)
NZ (1) NZ234848A (bg)
PL (3) PL163593B1 (bg)
SG (1) SG96294G (bg)
SI (1) SI9011538A (bg)
ZA (1) ZA906302B (bg)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU150489A (sh) * 1989-08-10 1992-12-21 W.L. Gore & Co. Gmbh. Uređaj za ispitivanje odevnih predmeta na nepromočivost
ES2225241T3 (es) * 1999-10-15 2005-03-16 Genetics Institute, Llc Formulaciones de acido hialuronico para suministrar proteinas osteogenicas.
KR20020091462A (ko) * 2001-05-30 2002-12-06 삼성광주전자 주식회사 원료 굳음 방지기능을 갖는 자동판매기 및 그 제어방법
GB201416346D0 (en) * 2014-09-16 2014-10-29 Shire Internat Gmbh Spirocyclic derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR96352E (fr) * 1967-12-29 1972-06-16 Science Union & Cie Nouveaux dérives du spiro (4,5) decane et leur procédé de préparation.
BE790675A (fr) * 1971-10-29 1973-04-27 Science Union & Cie Nouveaux derives de l'oxa-1 diaza-3,8 spiro (4,5) decane
EP0189370A3 (de) * 1985-01-16 1988-01-27 Sandoz Ag Spiro-dioxolane, -dithiolane und -oxothiolane
KR940003491B1 (ko) * 1989-08-10 1994-04-23 리히터 게데온 베기에스제티 기아르 알.티 4,4-이중 치환된 피페리딘 유도체와 그 제조방법 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
HU204529B (en) * 1989-08-10 1992-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NO903512L (no) 1991-02-11
HK145994A (en) 1994-12-30
EP0414421B1 (en) 1994-04-06
ZA906302B (en) 1991-06-26
SI9011538A (sl) 1998-08-31
EP0414421A3 (en) 1991-07-24
AU6080790A (en) 1991-02-14
IL95320A (en) 1994-01-25
DE69007904T2 (de) 1994-07-21
ES2052180T3 (es) 1994-07-01
IE902884A1 (en) 1991-02-27
KR910004632A (ko) 1991-03-29
SG96294G (en) 1994-10-28
NO177962C (no) 1995-12-27
DE69007904D1 (de) 1994-05-11
JPH0377884A (ja) 1991-04-03
IE64911B1 (en) 1995-09-20
KR940006635B1 (ko) 1994-07-23
HU204530B (en) 1992-01-28
US5118687A (en) 1992-06-02
HU210072A9 (en) 1995-02-28
JPH0749431B2 (ja) 1995-05-31
NO903512D0 (no) 1990-08-09
NZ234848A (en) 1992-03-26
EP0414421A2 (en) 1991-02-27
ATE103920T1 (de) 1994-04-15
FI93455C (fi) 1995-04-10
DK0414421T3 (da) 1994-05-16
PL163593B1 (en) 1994-04-29
PL163431B1 (pl) 1994-03-31
DD299429A5 (de) 1992-04-16
AU622039B2 (en) 1992-03-26
FI903972A0 (fi) 1990-08-10
PL291701A1 (en) 1992-05-04
PL291702A1 (en) 1992-05-04
HUT55786A (en) 1991-06-28
PL163370B1 (pl) 1994-03-31
HRP920778A2 (en) 1998-02-28
NO177962B (no) 1995-09-18
FI93455B (fi) 1994-12-30
PL286440A1 (en) 1992-01-27
IL95320A0 (en) 1991-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4711899A (en) 2-(4-benzoyl-1-piperidyl)-1-phenylalkanol derivatives
EP0975623B1 (en) Indazole amide compounds as serotoninergic agents
HU198931B (en) Process for producing 2-square brackets open /piperidin-4-yl/-methyl square brackets closed -1,2,3,4-tetradihydro-9h-pyrido/3,4-b/indole derivatives and pharma ceutical compositions comprising same
US5132303A (en) 4-methylene-2-oxo-8-azaspiro[4,5]decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
AU649468B2 (en) 3-substituted piperidine derivatives
CZ180898A3 (cs) Způsob a meziprodukty pro výrobu 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidinu
EP0414422A2 (en) 2-Oxo-1-oxa-8-azaspiro [4,5] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP0412822B1 (en) 4,4-Disubstituted piperidine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
BG60436B2 (bg) 1-окса-2-оксо-8-азаспиро(4,5)декани,фармацевтични състави, които ги съдържат,и метод за получаването им
US5665736A (en) N-benzoylmethyl-piperidines
EP0073645B1 (en) 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same
SK11372001A3 (sk) Piperidínové a piperazínové deriváty ako inhibítory vzniku a'beta' fibríl
JPS60132962A (ja) Ｎ−置換イソキノリン誘導体
DE60019619T2 (de) Dihydrobenzofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und mittel
US5157038A (en) 2-oxo-1-oxa-8 azaspiro[4,5]decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US4277470A (en) Heterocyclic spiro-linked amidines, compositions and use thereof
US4318909A (en) Benzoxazocines
US4992432A (en) 3-phenyl-thiazepinones as calcium regulating agents
CA2023019A1 (en) 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro/4,5/decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing the same
EP0119540A2 (en) Substituted alkylamine derivatives of 6,11-dihydro-11-oxodibenz (b,e)-oxepins, a process for the preparation and intermediates thereof and their use as medicaments
FI68226B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6,7-benzomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska aemnen antagonister foer narkotiska medel och inhibitorer foer sekretion av luteiniseringshormon
GB2115811A (en) Ergot alkaloids
PT840732E (pt) Compostos benzolactama substituida como antagonistas da substancia p
JP2000186091A (ja) 縮合ベンズイソアゾ―ル誘導体、その製造法および用途
HU189679B (en) Process for producing condensed pyrrolinone derivatives