JP2000186091A - 縮合ベンズイソアゾ―ル誘導体、その製造法および用途 - Google Patents
縮合ベンズイソアゾ―ル誘導体、その製造法および用途Info
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- JP2000186091A JP2000186091A JP11293649A JP29364999A JP2000186091A JP 2000186091 A JP2000186091 A JP 2000186091A JP 11293649 A JP11293649 A JP 11293649A JP 29364999 A JP29364999 A JP 29364999A JP 2000186091 A JP2000186091 A JP 2000186091A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【課題】効果、安全性に優れた肥満および肥満に基づく
疾患の予防・治療剤を提供する。 【解決手段】式 【化１】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環；
ｋおよびｍは０ないし５の整数を示し、１＜ｋ＋ｍ＜５
であり；ｎは１ないし６の整数；Ｒは水素原子または置
換基を有していてもよい炭化水素基；Ｒ1およびＲ2は水
素原子、アシル基または置換基を有していてもよい炭化
水素基；ＸはＯまたはＳを示す。］で表される化合物ま
たはその塩。
疾患の予防・治療剤を提供する。 【解決手段】式 【化１】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環；
ｋおよびｍは０ないし５の整数を示し、１＜ｋ＋ｍ＜５
であり；ｎは１ないし６の整数；Ｒは水素原子または置
換基を有していてもよい炭化水素基；Ｒ1およびＲ2は水
素原子、アシル基または置換基を有していてもよい炭化
水素基；ＸはＯまたはＳを示す。］で表される化合物ま
たはその塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、より詳しく
は熱産生促進作用等の優れた医薬作用を有する新規な縮
合ベンズイソアゾール誘導体、およびそれを含有してな
る肥満および肥満に基づく疾患の予防・治療剤に関す
る。
は熱産生促進作用等の優れた医薬作用を有する新規な縮
合ベンズイソアゾール誘導体、およびそれを含有してな
る肥満および肥満に基づく疾患の予防・治療剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】肥満症の治療薬としては、例えばマジン
ドール等の中枢性食欲抑制剤が使用されている。しか
し、中枢性食欲抑制剤は依存性等の中枢性副作用や、悪
心、嘔吐等の消化器系副作用等を有しており、そのため
に高度に肥満した患者のみに適用が限定されている。一
方、β３アドレナリン受容体アゴニストが、末梢に作用
点を有する抗肥満薬として提案されている（Nature vo
l. 309, p.163-165 （1984）; J. Med. Chem., vol. 3
5, p. 3081-3084 （1992）等）。しかしながら、肥満者
の相当数に、β３アドレナリン受容体遺伝子の変異が存
在することが報告されている（New Engl. J. Med., vo
l. 333, p. 343-347 （1995）; Lancet, vol. 346, p.
1433-1434（1995）; Biochem. Biophys. Res. Commun.,
vol. 215, p. 555-560 （1995））。β３アドレナリン
受容体アゴニストの抗肥満効果は限定されることが予想
される。また、特表平６―５００７９４、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ ケミストリー(J.Med.Chem.), 3
8, 2802-2808 (1995)には含窒素複素環縮合―ベンズイ
ソキサゾール誘導体が提案され、アセチルコリンエステ
ラーゼ阻害剤としての作用については記載されている
が、肥満および肥満と合併しておこる疾患の予防・治療
剤としての作用、脂肪分解促進剤としての作用、熱産生
促進剤としての作用については、何ら示唆も開示もされ
ていない。
ドール等の中枢性食欲抑制剤が使用されている。しか
し、中枢性食欲抑制剤は依存性等の中枢性副作用や、悪
心、嘔吐等の消化器系副作用等を有しており、そのため
に高度に肥満した患者のみに適用が限定されている。一
方、β３アドレナリン受容体アゴニストが、末梢に作用
点を有する抗肥満薬として提案されている（Nature vo
l. 309, p.163-165 （1984）; J. Med. Chem., vol. 3
5, p. 3081-3084 （1992）等）。しかしながら、肥満者
の相当数に、β３アドレナリン受容体遺伝子の変異が存
在することが報告されている（New Engl. J. Med., vo
l. 333, p. 343-347 （1995）; Lancet, vol. 346, p.
1433-1434（1995）; Biochem. Biophys. Res. Commun.,
vol. 215, p. 555-560 （1995））。β３アドレナリン
受容体アゴニストの抗肥満効果は限定されることが予想
される。また、特表平６―５００７９４、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ ケミストリー(J.Med.Chem.), 3
8, 2802-2808 (1995)には含窒素複素環縮合―ベンズイ
ソキサゾール誘導体が提案され、アセチルコリンエステ
ラーゼ阻害剤としての作用については記載されている
が、肥満および肥満と合併しておこる疾患の予防・治療
剤としての作用、脂肪分解促進剤としての作用、熱産生
促進剤としての作用については、何ら示唆も開示もされ
ていない。
【０００３】具体的には、特表平６−５００７９４号に
は、式
は、式
【化７】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、
フェニル、ベンジル、ハロ、ニトロ、シアノ、ＣＯ
Ｒ5、-ＣＯＯＲ5、-ＣＯＮＨＲ5、-ＮＲ5Ｒ6、-ＮＲ5Ｃ
ＯＲ6、-ＯＣＯＮＲ5Ｒ6、-ＮＨＣＯＯＲ5、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル（これは適宜１〜３個の弗素原子により
置換される）；ＳＯｐＣＨ2-フェニルもしくはＳＯｐ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここでｐは０、１もしくは２で
ある）；ピリジルメチルオキシもしくはチエニルメチル
オキシ；２−オキサゾリル、２−チアゾリルおよびベン
ゼンスルホンアミドから選択され、ここで上記フェノキ
シ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジルおよびベンゼ
ンスルホンアミド基のフェニル部分、前記ピリジルメチ
ルオキシもしくはチエニルメチルオキシのピリジルおよ
びチエニル部分、並びに上記２−オキサゾリルおよび2-
チアゾリルのオキサゾリルおよびチアゾリル部分は適宜
ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、ニトロおよびヒドロ
キシから独立して選択される１個もしくは２個の置換基
により置換することができ；またはＲ1およびＲ2は隣接
する炭素原子に結合する場合およびＸが酸素、硫黄もし
くはＮＲ4（ここでＲ4は水素もしくは（Ｃ1−Ｃ4）アル
キルである）である場合はこれらが結合する炭素原子と
一緒になって式
ルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、
フェニル、ベンジル、ハロ、ニトロ、シアノ、ＣＯ
Ｒ5、-ＣＯＯＲ5、-ＣＯＮＨＲ5、-ＮＲ5Ｒ6、-ＮＲ5Ｃ
ＯＲ6、-ＯＣＯＮＲ5Ｒ6、-ＮＨＣＯＯＲ5、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル（これは適宜１〜３個の弗素原子により
置換される）；ＳＯｐＣＨ2-フェニルもしくはＳＯｐ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここでｐは０、１もしくは２で
ある）；ピリジルメチルオキシもしくはチエニルメチル
オキシ；２−オキサゾリル、２−チアゾリルおよびベン
ゼンスルホンアミドから選択され、ここで上記フェノキ
シ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジルおよびベンゼ
ンスルホンアミド基のフェニル部分、前記ピリジルメチ
ルオキシもしくはチエニルメチルオキシのピリジルおよ
びチエニル部分、並びに上記２−オキサゾリルおよび2-
チアゾリルのオキサゾリルおよびチアゾリル部分は適宜
ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、ニトロおよびヒドロ
キシから独立して選択される１個もしくは２個の置換基
により置換することができ；またはＲ1およびＲ2は隣接
する炭素原子に結合する場合およびＸが酸素、硫黄もし
くはＮＲ4（ここでＲ4は水素もしくは（Ｃ1−Ｃ4）アル
キルである）である場合はこれらが結合する炭素原子と
一緒になって式
【化８】 または
【化９】 の基を形成することができ、ここでJは酸素、硫黄もし
くはＮＲ4であり、「ａ」は１もしくは２であり、Ｒ3は
水素もしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、Ｑは酸素、
硫黄、ＮＨ、ＣＨＣＨ3、（ＣＨ3）2Ｃ、−ＣＨ＝ＣＨ
−もしくは（ＣＨ2）lであり、ここでｌは１〜３の整数
であり；Ｘは酸素、硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ
−、−ＮＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−もしくはＮＲ4であ
り、ここでＲ4は水素もしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで
あり；Ｙは−（ＣＨ2）m−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）
n−、−ＮＲ4（ＣＨ2）m−もしくは−Ｏ（ＣＨ2）m−で
あり、ここでＲ4は上記の意味を有し、ｎは０〜３の整
数であり、ｍは１〜３の整数であり；Ｒ5およびＲ6はそ
れぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル
もしくはベンジルから選択され、ここで上記フェニルも
しくはベンジルのフェニル部分は適宜フルオロ、クロ
ル、ブロモ、イオド、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、トリフル
オロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シアノ、ニトロ
およびヒドロキシから独立して選択される１個もしくは
２個の置換基により置換することができ、またはＮＲ5
Ｒ6は一緒になって４〜８員環を形成し、ここで環の１
個の原子は窒素であり、他の原子は炭素、酸素もしくは
窒素であり、またはＮＲ5ＣＯＲ6は一緒になって４〜８
員の環式ラクタム環を形成し；Ｍは−ＣＨ−もしくは窒
素であり；Ｌはフェニル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル、シンナミルもしくはピリジルメチルであり、ここ
で上記フェニルおよびフェニル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
のフェニル部分は適宜（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニル、-ＯＣＯＮＲ5Ｒ
6、-NHCOOR5もしくはハロから独立して選択される１〜
３個の置換基により置換することができ；またはＬは
式：
くはＮＲ4であり、「ａ」は１もしくは２であり、Ｒ3は
水素もしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、Ｑは酸素、
硫黄、ＮＨ、ＣＨＣＨ3、（ＣＨ3）2Ｃ、−ＣＨ＝ＣＨ
−もしくは（ＣＨ2）lであり、ここでｌは１〜３の整数
であり；Ｘは酸素、硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ
−、−ＮＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−もしくはＮＲ4であ
り、ここでＲ4は水素もしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで
あり；Ｙは−（ＣＨ2）m−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）
n−、−ＮＲ4（ＣＨ2）m−もしくは−Ｏ（ＣＨ2）m−で
あり、ここでＲ4は上記の意味を有し、ｎは０〜３の整
数であり、ｍは１〜３の整数であり；Ｒ5およびＲ6はそ
れぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル
もしくはベンジルから選択され、ここで上記フェニルも
しくはベンジルのフェニル部分は適宜フルオロ、クロ
ル、ブロモ、イオド、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、トリフル
オロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シアノ、ニトロ
およびヒドロキシから独立して選択される１個もしくは
２個の置換基により置換することができ、またはＮＲ5
Ｒ6は一緒になって４〜８員環を形成し、ここで環の１
個の原子は窒素であり、他の原子は炭素、酸素もしくは
窒素であり、またはＮＲ5ＣＯＲ6は一緒になって４〜８
員の環式ラクタム環を形成し；Ｍは−ＣＨ−もしくは窒
素であり；Ｌはフェニル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル、シンナミルもしくはピリジルメチルであり、ここ
で上記フェニルおよびフェニル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
のフェニル部分は適宜（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニル、-ＯＣＯＮＲ5Ｒ
6、-NHCOOR5もしくはハロから独立して選択される１〜
３個の置換基により置換することができ；またはＬは
式：
【化１０】 の基であり、ここでｂは１〜４の整数であり、Ｒ13およ
びＲ14は独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロお
よびフェニルから選択され、ＥおよびＦは独立して−Ｃ
Ｈ−および窒素から選択され、さらにＧは酸素、硫黄も
しくはＮＲ4であり、ここでＲ4は上記の意味を有し、た
だしＥおよびＦが両者とも窒素であればＲ13およびＲ14
の一方は存在せず；Ｒ7およびＲ8は独立して水素、（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルおよび（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシから選択され、ただし上記（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシは隣接する炭素原子には結合しない]
で表される化合物またはその塩（その具体例として下式
の化合物）がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として
記載されている。
びＲ14は独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロお
よびフェニルから選択され、ＥおよびＦは独立して−Ｃ
Ｈ−および窒素から選択され、さらにＧは酸素、硫黄も
しくはＮＲ4であり、ここでＲ4は上記の意味を有し、た
だしＥおよびＦが両者とも窒素であればＲ13およびＲ14
の一方は存在せず；Ｒ7およびＲ8は独立して水素、（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルおよび（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシから選択され、ただし上記（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシは隣接する炭素原子には結合しない]
で表される化合物またはその塩（その具体例として下式
の化合物）がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として
記載されている。
【化１１】 また、ジャーナル・オブ・メディシナル・ ケミストリ
ー(J.Med.Chem.), 38,2802-2808 (1995)には、式
ー(J.Med.Chem.), 38,2802-2808 (1995)には、式
【化１２】 で表される化合物またはその塩等がアセチルコリンエス
テラーゼ阻害剤として記載されている。
テラーゼ阻害剤として記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】抗肥満作用を有するこ
とが知られている公知の化合物に比べて、中枢性副作用
が少なく、汎用性の高い、肥満および肥満に基づく疾患
の予防・治療剤に有用な新規化合物を提供する。
とが知られている公知の化合物に比べて、中枢性副作用
が少なく、汎用性の高い、肥満および肥満に基づく疾患
の予防・治療剤に有用な新規化合物を提供する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、中枢性副
作用がない新しい熱産生促進剤、抗肥満剤の探索研究を
進め、鋭意検討した結果、ベンズイソアゾール環に含窒
素複素環が縮合した三環性縮合環に特定の側鎖が結合す
ることに化学構造上の特徴を有する新規な、式
作用がない新しい熱産生促進剤、抗肥満剤の探索研究を
進め、鋭意検討した結果、ベンズイソアゾール環に含窒
素複素環が縮合した三環性縮合環に特定の側鎖が結合す
ることに化学構造上の特徴を有する新規な、式
【化１３】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を
示し、ｋおよびｍはそれぞれ独立して、０ないし５の整
数を示し、１＜ｋ＋ｍ＜５であり、ｎは１ないし6の整
数を示し、Ｒは水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基であって、ｎの繰り返しにおいて異なって
いてもよく、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立して、水素原子、
アシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を
示し、ＸはＯまたはＳを示す。］で表される縮合ベンズ
イソアゾール誘導体（以下、化合物（Ｉ）と略称するこ
ともある）またはその塩を初めて合成し、この化合物
が、縮合環上の置換基の種類にかかわらず、その特異な
化学構造に基づいて予想外にも優れた熱産生促進作用、
脂肪分解促進作用、脂肪細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇作用、
肥満および肥満に基づく疾患の予防・治療作用等の医薬
としての優れた性質を有していることを見い出し、これ
に基づいて本発明を完成した。
示し、ｋおよびｍはそれぞれ独立して、０ないし５の整
数を示し、１＜ｋ＋ｍ＜５であり、ｎは１ないし6の整
数を示し、Ｒは水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基であって、ｎの繰り返しにおいて異なって
いてもよく、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立して、水素原子、
アシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を
示し、ＸはＯまたはＳを示す。］で表される縮合ベンズ
イソアゾール誘導体（以下、化合物（Ｉ）と略称するこ
ともある）またはその塩を初めて合成し、この化合物
が、縮合環上の置換基の種類にかかわらず、その特異な
化学構造に基づいて予想外にも優れた熱産生促進作用、
脂肪分解促進作用、脂肪細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇作用、
肥満および肥満に基づく疾患の予防・治療作用等の医薬
としての優れた性質を有していることを見い出し、これ
に基づいて本発明を完成した。
【０００６】すなわち、本発明は、（１）式
【化１４】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を
示し、ｋおよびｍはそれぞれ独立して、０ないし５の整
数を示し、１＜ｋ＋ｍ＜５であり、ｎは１ないし6の整
数を示し、Ｒは水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基であって、ｎの繰り返しにおいて異なって
いてもよく、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、水素原
子、アシル基または置換基を有していてもよい炭化水素
基を示し、ＸはＯまたはＳを示す。］で表される化合物
またはその塩、（２）ｋ＝ｍ＝２である前記（１）記載
の化合物、（３）ｋ＝３でｍ＝１である前記（１）記載
の化合物、（４）Ｒが水素原子である前記（１）記載の
化合物、（５）ｎが２ないし４の整数である前記（１）
記載の化合物 （６）Ｒ1が置換基を有していてもよいＣ7-16アラルキ
ル基である前記（１）記載の化合物、（７）Ｒ2が置換
基を有していてもよいＣ7-16アラルキル基である前記
（１）記載の化合物、（８）ＸがＯである前記（１）記
載の化合物、（９）Ｒが水素原子、ｎが２ないし４の整
数で、Ｒ1およびＲ2が置換基を有していてもよいベンジ
ル基である前記（１）記載の化合物、（１０）３―［３
―［１―（フェニルメチル）―４―ピペリジニル］プロ
ピル］―７―（フェニルメチル）―６，７，８，９―テ
トラヒドロ―５Ｈ―イソオキサゾロ［４，５―ｈ］
［３］ベンズアゼピン；３−［３−［１−［（２−クロ
ロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］プロピル］
−６−（フェニルメチル）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５H-イソオキサゾロ［５，４−ｈ］［２］ベンズ
アゼピン；もしくは３−［３−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］プロピル］−６，７，８，９
−テトラヒドロ−５H-イソオキサゾロ［５，４−ｈ］
［１］ベンズアゼピンまたはその塩である前記（１）記
載の化合物、（１１）前記（１）記載の化合物のプロド
ラッグ、（１２）（ｉ）式
示し、ｋおよびｍはそれぞれ独立して、０ないし５の整
数を示し、１＜ｋ＋ｍ＜５であり、ｎは１ないし6の整
数を示し、Ｒは水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基であって、ｎの繰り返しにおいて異なって
いてもよく、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、水素原
子、アシル基または置換基を有していてもよい炭化水素
基を示し、ＸはＯまたはＳを示す。］で表される化合物
またはその塩、（２）ｋ＝ｍ＝２である前記（１）記載
の化合物、（３）ｋ＝３でｍ＝１である前記（１）記載
の化合物、（４）Ｒが水素原子である前記（１）記載の
化合物、（５）ｎが２ないし４の整数である前記（１）
記載の化合物 （６）Ｒ1が置換基を有していてもよいＣ7-16アラルキ
ル基である前記（１）記載の化合物、（７）Ｒ2が置換
基を有していてもよいＣ7-16アラルキル基である前記
（１）記載の化合物、（８）ＸがＯである前記（１）記
載の化合物、（９）Ｒが水素原子、ｎが２ないし４の整
数で、Ｒ1およびＲ2が置換基を有していてもよいベンジ
ル基である前記（１）記載の化合物、（１０）３―［３
―［１―（フェニルメチル）―４―ピペリジニル］プロ
ピル］―７―（フェニルメチル）―６，７，８，９―テ
トラヒドロ―５Ｈ―イソオキサゾロ［４，５―ｈ］
［３］ベンズアゼピン；３−［３−［１−［（２−クロ
ロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］プロピル］
−６−（フェニルメチル）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５H-イソオキサゾロ［５，４−ｈ］［２］ベンズ
アゼピン；もしくは３−［３−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］プロピル］−６，７，８，９
−テトラヒドロ−５H-イソオキサゾロ［５，４−ｈ］
［１］ベンズアゼピンまたはその塩である前記（１）記
載の化合物、（１１）前記（１）記載の化合物のプロド
ラッグ、（１２）（ｉ）式
【化１５】 ［式中、Ｙ1はＯＺa、ＳＺa（ここで、Ｚaは水素原子、
ハロゲン原子、アルキル基、アシル基を示す。）、ニト
ロ基またはハロゲン原子を示し、Ｙ2は水素原子または
ＯＺb（ここで、Ｚbは水素原子またはアシル基を示
す。）を示し、その他の記号は前記（１）記載と同意義
を示す。］で表される化合物またはその塩を閉環させる
か、（ｉｉ）式
ハロゲン原子、アルキル基、アシル基を示す。）、ニト
ロ基またはハロゲン原子を示し、Ｙ2は水素原子または
ＯＺb（ここで、Ｚbは水素原子またはアシル基を示
す。）を示し、その他の記号は前記（１）記載と同意義
を示す。］で表される化合物またはその塩を閉環させる
か、（ｉｉ）式
【化１６】 ［式中、各記号は前記（１）記載と同意義を示す。］で
表される化合物またはその塩と、式 Ｒ1―Ｚ1 ［式中、Ｚ1は脱離基を示し、Ｒ1は前記（１）記載と同
意義を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応
させるか、（ｉｉｉ）式
表される化合物またはその塩と、式 Ｒ1―Ｚ1 ［式中、Ｚ1は脱離基を示し、Ｒ1は前記（１）記載と同
意義を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応
させるか、（ｉｉｉ）式
【化１７】 ［式中、各記号は前記（１）記載と同意義を示す。］で
表される化合物またはその塩と、式 Ｒ2―Ｚ1 ［式中、Ｚ1は脱離基を示し、Ｒ2は前記（１）記載と同
意義を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応
させるか、あるいは（ｉｖ）式
表される化合物またはその塩と、式 Ｒ2―Ｚ1 ［式中、Ｚ1は脱離基を示し、Ｒ2は前記（１）記載と同
意義を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応
させるか、あるいは（ｉｖ）式
【化１８】 ［式中、各記号は前記（１）記載と同意義を示す。］で
表される化合物またはその塩と、式 Ｒ1―Ｚ1 ［式中、Ｚ1は脱離基を示し、Ｒ1は前記（１）記載と同
意義を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応
させることを特徴とする前記（１）記載の化合物の製造
法、（１３）式
表される化合物またはその塩と、式 Ｒ1―Ｚ1 ［式中、Ｚ1は脱離基を示し、Ｒ1は前記（１）記載と同
意義を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応
させることを特徴とする前記（１）記載の化合物の製造
法、（１３）式
【化１９】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を
示し、ｋおよびｍはそれぞれ独立して、０ないし５の整
数を示し、１＜ｋ＋ｍ＜５であり、ｎは１ないし6の整
数を示し、Ｒは水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基であって、ｎの繰り返しにおいて異なって
いてもよく、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、水素原
子、アシル基または置換基を有していてもよい炭化水素
基を示し、ＸはＯまたはＳを示す。］で表される化合
物、その塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬
組成物、（１４）熱産生促進剤である前記（１３）記載
の組成物、（１５）抗肥満剤である前記（１４）記載の
組成物、（１６）脂肪分解促進剤である前記（１４）記
載の組成物、（１７）肥満に基づく疾患の予防・治療剤
である前記（１４）記載の組成物、等に関する。
示し、ｋおよびｍはそれぞれ独立して、０ないし５の整
数を示し、１＜ｋ＋ｍ＜５であり、ｎは１ないし6の整
数を示し、Ｒは水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基であって、ｎの繰り返しにおいて異なって
いてもよく、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、水素原
子、アシル基または置換基を有していてもよい炭化水素
基を示し、ＸはＯまたはＳを示す。］で表される化合
物、その塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬
組成物、（１４）熱産生促進剤である前記（１３）記載
の組成物、（１５）抗肥満剤である前記（１４）記載の
組成物、（１６）脂肪分解促進剤である前記（１４）記
載の組成物、（１７）肥満に基づく疾患の予防・治療剤
である前記（１４）記載の組成物、等に関する。
【０００７】前記式中、Ａ環で示される「置換基を有し
ていてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、例え
ば、（i）ハロゲン化されていてもよい低級アルキル
基、（ii）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、（iii）ニトロ基、（iv）シアノ基、
（v）ヒドロキシ基、（vi）ハロゲン化されていてもよ
い低級アルコキシ基、（vii）アミノ基、（viii）モノ
−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、プロピルアミノ等のモノ−Ｃ1-6アルキルア
ミノ基等）、（ix）ジ−低級アルキルアミノ基（例え
ば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基等）、（x）例えば１個の窒素原子以外
に窒素原子、酸素原子および硫黄原子等から選ばれるヘ
テロ原子を１ないし３個有していてもよい５ないし７員
環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペ
ラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等）、（xi）低級
アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ等のＣ1-6ア
ルキル−カルボニルアミノ基等）、（xii）アミノカル
ボニルオキシ基、（xiii）モノ−低級アルキルアミノ−
カルボニルオキシ基（例えば、メチルアミノカルボニル
オキシ、エチルアミノカルボニルオキシ等のモノ−Ｃ
1-6アルキルアミノ−カルボニルオキシ基等）、（xiv）
ジ−低級アルキルアミノ−カルボニルオキシ基（例え
ば、ジメチルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノ
カルボニルオキシ等のジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−カル
ボニルオキシ基等）、（xv）低級アルキルスルホニルア
ミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスル
ホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ等のＣ1-6ア
ルキルスルホニルアミノ基等）、（xvi）低級アルコキ
シ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソブトキシ
カルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニル基等）、
（xvii）カルボキシル基、（ｘｖｉｉｉ）低級アルキル
−カルボニル基（例えば、メチルカルボニル、エチルカ
ルボニル、ブチルカルボニル等のＣ１−６アルキル−カ
ルボニル基等）、（xix）カルバモイル基、（xx）モノ
−低級アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカル
バモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイ
ル、ブチルカルバモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキル−カ
ルバモイル基等）、（xxi）ジ−低級アルキル−カルバ
モイル基（例えば、ジエチルカルバモイル、ジブチルカ
ルバモイル等のジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基
等）、（xxii）低級アルキル−チオカルボニル基（例え
ば、メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル、ブ
チルチオカルボニル等のＣ1-6アルキル−チオカルボニ
ル基等）、（xxiii）チオカルバモイル基、（xxiv）モ
ノ−低級アルキル−チオカルバモイル基（例えば、メチ
ルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、プロピ
ルチオカルバモイル、ブチルチオカルバモイル等のモノ
−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル基等）、（xxv）ジ
−低級アルキル−チオカルバモイル基（例えば、ジエチ
ルチオカルバモイル、ジブチルチオカルバモイル等のジ
−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル基等）、（xxvi）
フェニル基［該（xxvi）フェニル基は、更に、例えば、
低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペン
チル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル等）、低級アルコキ
シ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキ
シ、tert-ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ等）、ハロゲン
（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキ
シ、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ（例えば、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等のモノ−Ｃ
1-6アルキルアミノ等）、ジ−低級アルキルアミノ（例
えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジ−Ｃ1-6
アルキルアミノ等）、ニトロ、低級アルキル−カルボニ
ル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブ
チルカルボニル等のＣ1-6アルキル−カルボニル等）等
から選ばれた１ないし４個の置換基を有していてもよ
い。］等が用いられる。
ていてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、例え
ば、（i）ハロゲン化されていてもよい低級アルキル
基、（ii）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、（iii）ニトロ基、（iv）シアノ基、
（v）ヒドロキシ基、（vi）ハロゲン化されていてもよ
い低級アルコキシ基、（vii）アミノ基、（viii）モノ
−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、プロピルアミノ等のモノ−Ｃ1-6アルキルア
ミノ基等）、（ix）ジ−低級アルキルアミノ基（例え
ば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基等）、（x）例えば１個の窒素原子以外
に窒素原子、酸素原子および硫黄原子等から選ばれるヘ
テロ原子を１ないし３個有していてもよい５ないし７員
環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペ
ラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等）、（xi）低級
アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ等のＣ1-6ア
ルキル−カルボニルアミノ基等）、（xii）アミノカル
ボニルオキシ基、（xiii）モノ−低級アルキルアミノ−
カルボニルオキシ基（例えば、メチルアミノカルボニル
オキシ、エチルアミノカルボニルオキシ等のモノ−Ｃ
1-6アルキルアミノ−カルボニルオキシ基等）、（xiv）
ジ−低級アルキルアミノ−カルボニルオキシ基（例え
ば、ジメチルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノ
カルボニルオキシ等のジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−カル
ボニルオキシ基等）、（xv）低級アルキルスルホニルア
ミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスル
ホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ等のＣ1-6ア
ルキルスルホニルアミノ基等）、（xvi）低級アルコキ
シ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソブトキシ
カルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニル基等）、
（xvii）カルボキシル基、（ｘｖｉｉｉ）低級アルキル
−カルボニル基（例えば、メチルカルボニル、エチルカ
ルボニル、ブチルカルボニル等のＣ１−６アルキル−カ
ルボニル基等）、（xix）カルバモイル基、（xx）モノ
−低級アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカル
バモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイ
ル、ブチルカルバモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキル−カ
ルバモイル基等）、（xxi）ジ−低級アルキル−カルバ
モイル基（例えば、ジエチルカルバモイル、ジブチルカ
ルバモイル等のジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基
等）、（xxii）低級アルキル−チオカルボニル基（例え
ば、メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル、ブ
チルチオカルボニル等のＣ1-6アルキル−チオカルボニ
ル基等）、（xxiii）チオカルバモイル基、（xxiv）モ
ノ−低級アルキル−チオカルバモイル基（例えば、メチ
ルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、プロピ
ルチオカルバモイル、ブチルチオカルバモイル等のモノ
−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル基等）、（xxv）ジ
−低級アルキル−チオカルバモイル基（例えば、ジエチ
ルチオカルバモイル、ジブチルチオカルバモイル等のジ
−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル基等）、（xxvi）
フェニル基［該（xxvi）フェニル基は、更に、例えば、
低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペン
チル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル等）、低級アルコキ
シ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキ
シ、tert-ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ等）、ハロゲン
（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキ
シ、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ（例えば、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等のモノ−Ｃ
1-6アルキルアミノ等）、ジ−低級アルキルアミノ（例
えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジ−Ｃ1-6
アルキルアミノ等）、ニトロ、低級アルキル−カルボニ
ル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブ
チルカルボニル等のＣ1-6アルキル−カルボニル等）等
から選ばれた１ないし４個の置換基を有していてもよ
い。］等が用いられる。
【０００８】前記の「ハロゲン化されていてもよい低級
アルキル基」としては、例えば、１ないし３個のハロゲ
ン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有して
いてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-
ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）
等があげられ、具体例としては、メチル、クロロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオ
ロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−ト
リフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオ
ロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリ
フルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，
５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−ト
リフルオロヘキシル等が用いられる。
アルキル基」としては、例えば、１ないし３個のハロゲ
ン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有して
いてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-
ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）
等があげられ、具体例としては、メチル、クロロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオ
ロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−ト
リフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオ
ロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリ
フルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，
５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−ト
リフルオロヘキシル等が用いられる。
【０００９】前記の「ハロゲン化されていてもよい低級
アルコキシ基」としては、例えば、１ないし３個のハロ
ゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有し
ていてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等のＣ1-6
アルコキシ基等）等があげられ、具体例としては、例え
ばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、４，
４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が用いられ
る。
アルコキシ基」としては、例えば、１ないし３個のハロ
ゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有し
ていてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等のＣ1-6
アルコキシ基等）等があげられ、具体例としては、例え
ばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、４，
４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が用いられ
る。
【００１０】「置換基を有していてもよいベンゼン環」
の「置換基」として好ましくは、低級アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等
のＣ1-6アルキル基等）、低級アルコキシ基（例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブト
キシ等のＣ1-6アルコキシ基等）、ハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシ基、
アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等のモノ−Ｃ
1-6アルキルアミノ基等）、ジ−低級アルキルアミノ基
（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジ−Ｃ
1-6アルキルアミノ基等）、ニトロ基等が用いられる。
の「置換基」として好ましくは、低級アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等
のＣ1-6アルキル基等）、低級アルコキシ基（例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブト
キシ等のＣ1-6アルコキシ基等）、ハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシ基、
アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等のモノ−Ｃ
1-6アルキルアミノ基等）、ジ−低級アルキルアミノ基
（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジ−Ｃ
1-6アルキルアミノ基等）、ニトロ基等が用いられる。
【００１１】Ｒ1およびＲ2で示される「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、炭化水素
化合物から水素原子を１個除いた基を示し、その例とし
ては、例えば以下のアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル
基、これらの組み合わせからなる基等が用いられる。 （1）アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチ
ル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキ
ル基等）、（2）アルケニル基（例えば、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブ
テニル等のＣ2-6アルケニル基等）、（3）アルキニル基
（例えば、プロパルギル、エチニル、ブチニル、１−ヘ
キシニル等のＣ2-6アルキニル基等）、（4）シクロアル
キル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル等の単環式Ｃ3-6シクロア
ルキル基等）、（5）架橋環式低級飽和炭化水素基（例
えば、ビシクロ〔３.２.１〕オクト−２−イル、ビシク
ロ〔３.３.１〕ノン−２−イル、アダマンタン−１−イ
ル等の架橋環式Ｃ8-14飽和炭化水素基）、（6）アリー
ル基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ル、ビフェニル、２−インデニル、２−アンスリル等の
Ｃ6-14アリール基等、好ましくはフェニル基等）、
（7）アラルキル基（例えば、ベンジル、フェニルエチ
ル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペン
チル、フェニルヘキシル等のフェニル−Ｃ1-10アルキ
ル；例えば、α−ナフチルメチル等のナフチル−Ｃ1-6
アルキル；例えばジフェニルメチル、ジフェニルエチル
等のジフェニル−Ｃ1-3アルキル基等）、（8）アリ−ル
−アルケニル基（例えばスチリル、シンナミル、４−フ
ェニル−２−ブテニル、４−フェニル−３−ブテニル等
のフェニル−Ｃ2-12アルケニル等のＣ6-14アリ−ル−Ｃ
2-12アルケニル基等）、（9）アリ−ル−Ｃ2-12アルキ
ニル基（例えば、フェニルエチニル、３−フェニル−２
−プロピニル、３−フェニル−１−プロピニル等のフェ
ニル−Ｃ2-12アルキニル等のＣ6-14アリ−ル−Ｃ2-12ア
ルキニル基等）、（10）シクロアルキル−低級アルキル
基（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シ
クロヘプチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブ
チルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエ
チル、シクロヘプチルエチル、シクロプロピルプロピ
ル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、
シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルプロピル、シ
クロプロピルブチル、シクロブチルブチル、シクロペン
チルブチル、シクロヘキシルブチル、シクロヘプチルブ
チル、シクロプロピルペンチル、シクロブチルペンチ
ル、シクロペンチルペンチル、シクロヘキシルペンチ
ル、シクロヘプチルペンチル、シクロプロピルヘキシ
ル、シクロブチルヘキシル、シクロペンチルヘキシル、
シクロヘキシルヘキシル等のＣ3-7シクロアルキル−Ｃ
1-6アルキル基）、（11）アリール−アリール−Ｃ1-10
アルキル基（例えばビフェニルメチル、ビフェニルエチ
ル等）。
いてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、炭化水素
化合物から水素原子を１個除いた基を示し、その例とし
ては、例えば以下のアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル
基、これらの組み合わせからなる基等が用いられる。 （1）アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチ
ル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキ
ル基等）、（2）アルケニル基（例えば、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブ
テニル等のＣ2-6アルケニル基等）、（3）アルキニル基
（例えば、プロパルギル、エチニル、ブチニル、１−ヘ
キシニル等のＣ2-6アルキニル基等）、（4）シクロアル
キル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル等の単環式Ｃ3-6シクロア
ルキル基等）、（5）架橋環式低級飽和炭化水素基（例
えば、ビシクロ〔３.２.１〕オクト−２−イル、ビシク
ロ〔３.３.１〕ノン−２−イル、アダマンタン−１−イ
ル等の架橋環式Ｃ8-14飽和炭化水素基）、（6）アリー
ル基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ル、ビフェニル、２−インデニル、２−アンスリル等の
Ｃ6-14アリール基等、好ましくはフェニル基等）、
（7）アラルキル基（例えば、ベンジル、フェニルエチ
ル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペン
チル、フェニルヘキシル等のフェニル−Ｃ1-10アルキ
ル；例えば、α−ナフチルメチル等のナフチル−Ｃ1-6
アルキル；例えばジフェニルメチル、ジフェニルエチル
等のジフェニル−Ｃ1-3アルキル基等）、（8）アリ−ル
−アルケニル基（例えばスチリル、シンナミル、４−フ
ェニル−２−ブテニル、４−フェニル−３−ブテニル等
のフェニル−Ｃ2-12アルケニル等のＣ6-14アリ−ル−Ｃ
2-12アルケニル基等）、（9）アリ−ル−Ｃ2-12アルキ
ニル基（例えば、フェニルエチニル、３−フェニル−２
−プロピニル、３−フェニル−１−プロピニル等のフェ
ニル−Ｃ2-12アルキニル等のＣ6-14アリ−ル−Ｃ2-12ア
ルキニル基等）、（10）シクロアルキル−低級アルキル
基（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シ
クロヘプチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブ
チルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエ
チル、シクロヘプチルエチル、シクロプロピルプロピ
ル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、
シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルプロピル、シ
クロプロピルブチル、シクロブチルブチル、シクロペン
チルブチル、シクロヘキシルブチル、シクロヘプチルブ
チル、シクロプロピルペンチル、シクロブチルペンチ
ル、シクロペンチルペンチル、シクロヘキシルペンチ
ル、シクロヘプチルペンチル、シクロプロピルヘキシ
ル、シクロブチルヘキシル、シクロペンチルヘキシル、
シクロヘキシルヘキシル等のＣ3-7シクロアルキル−Ｃ
1-6アルキル基）、（11）アリール−アリール−Ｃ1-10
アルキル基（例えばビフェニルメチル、ビフェニルエチ
ル等）。
【００１２】Ｒ1およびＲ2で示される「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として好まし
くは、例えば、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキ
ル、Ｃ7-16アラルキル等が用いられる。さらに好ましく
は、Ｃ7-16アラルキル基（例えば、ベンジル、フェニル
エチル、フェニルプロピル等のフェニル−Ｃ1-10アルキ
ル等）等が用いられる。
いてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として好まし
くは、例えば、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキ
ル、Ｃ7-16アラルキル等が用いられる。さらに好ましく
は、Ｃ7-16アラルキル基（例えば、ベンジル、フェニル
エチル、フェニルプロピル等のフェニル−Ｃ1-10アルキ
ル等）等が用いられる。
【００１３】Ｒ1およびＲ2で示される「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、（i）
ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）、（ii）ニトロ基、（iii）シアノ基、（iv）オキ
ソ基、（v）ヒドロキシ基、（vi）ハロゲン化されてい
てもよい低級（Ｃ1-6）アルキル基（例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、tert-ブチル、sec-ブチル、トリフルオロメチル、
トリクロロメチル等）（vii）ハロゲン化されていても
よい低級（Ｃ1-6）アルコキシ基（例えば、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、
ｎ−ブチルオキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロ
メトキシ等）、（viii）ハロゲン化されていてもよい低
級（Ｃ1-6）アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エ
チルチオ、プロピルチオ、トリフルオロメチルチオ
等）、（ix）アミノ基、（x）モノ−低級アルキルアミ
ノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ等のモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基等）、（xi）
ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ等のジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基等）、
（xii）例えば炭素原子と１個の窒素原子以外に窒素原
子、酸素原子および硫黄原子等から選ばれるヘテロ原子
を１ないし３個有していてもよい５ないし７員環状アミ
ノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、
モルホリノ、チオモルホリノ等）、（xiii）低級アルキ
ル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プ
ロピオニルアミノ、ブチリルアミノ等のＣ1- 6アルキル
−カルボニルアミノ基等）、（xiv）低級アルキルスル
ホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エ
チルスルホニルアミノ等のＣ1-6アルキル−カルボニル
アミノ基等）、（xv）低級アルコキシ−カルボニル基
（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニ
ル基等）、（xvi）カルボキシル基、（xvii）低級アル
キル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニル、エチ
ルカルボニル、プロピルカルボニル等のＣ1-6アルキル
−カルボニル基等）、（xviii）カルバモイル基、（xi
x）モノ−低級アルキル−カルバモイル基（例えば、メ
チルカルバモイル、エチルカルバモイル等のモノ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル基等）、（xx）ジ−低級ア
ルキル−カルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイル等のジ−Ｃ1-6アルキル−カ
ルバモイル基等）、（xxi）低級アルキルスルホニル基
（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロ
ピルスルホニル等のＣ1-6アルキルスルホニル基等）、
（xxii）低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル基
（例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボ
ニルメチル、tert-ブトキシカルボニルメチル、メトキ
シカルボニルエチル、メトキシカルボニルメチル、メト
キシカルボニル（ジメチル）メチル、エトキシカルボニ
ル（ジメチル）メチル、tert-ブトキシカルボニル（ジ
メチル）メチル等のＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｃ1-6
アルキル基等）、（xxiii）カルボキシル−低級アルキ
ル基（例えば、カルボキシルメチル、カルボキシルエチ
ル、カルボキシル（ジメチル）メチル等のカルボキシル
−Ｃ1-6アルキル基等）、（xxiv）置換基を有していて
もよい複素環基、（xxv） Ｃ6-14アリール基（例えば、
フェニル、ナフチル等）、（xxvi）Ｃ7-16アラルキル基
（例えば、ベンジル等）、（xxvii）置換基を有してい
てもよいウレイド基（例えば、ウレイド、３-メチルウ
レイド、３−エチルウレイド、３−フェニルウレイド、
３−(４−フルオロフェニル)ウレイド、３−(２−メチ
ルフェニル)ウレイド、３−(４−メトキシフェニル)ウ
レイド、３−(２,４-ジフルオロフェニル)ウレイド、３
−[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイ
ド、３−ベンジルウレイド、３−(１-ナフチル)ウレイ
ド、３−(２−ビフェニリル)ウレイド基等）、（xxvii
i）置換基を有していてもよいチオウレイド基（例え
ば、チオウレイド、３−メチルチオウレイド、３−エチ
ルチオウレイド、３−フェニルチオウレイド、３−(４
−フルオロフェニル)チオウレイド、３−(４−メチルフ
ェニル)チオウレイド、３−(４−メトキシフェニル)チ
オウレイド、３−(２,４-ジクロロフェニル)チオウレイ
ド、３−ベンジルチオウレイド、３−(１−ナフチル)チ
オウレイド基等）、（xxix）置換基を有していてもよい
アミジノ基（例えば、アミジノ、Ｎ1-メチルアミジノ、
Ｎ1-エチルアミジノ、Ｎ1-フェニルアミジノ、Ｎ1,Ｎ1-
ジメチルアミジノ、Ｎ1,Ｎ2-ジメチルアミジノ、Ｎ1-メ
チル-Ｎ1-エチルアミジノ、Ｎ1,Ｎ1-ジエチルアミジ
ノ、Ｎ1-メチル-Ｎ1-フェニルアミジノ、Ｎ1,Ｎ1-ジ(4-
ニトロフェニル)アミジノ基等）、（xxx）置換基を有し
ていてもよいグアニジノ基（例えば、グアニジノ、３−
メチルグアニジノ、３,３−ジメチルグアニジノ、３,３
−ジエチルグアニジノ基等）、（xxxi）置換基を有して
いてもよい環状アミノカルボニル基（例えば、ピロリジ
ノカルボニル、ピペリジノカルボニル、(４-メチルピペ
リジノ)カルボニル、(４-フェニルピペリジノ)カルボニ
ル、(４-ベンジルピペリジノ)カルボニル、(４-ベンゾ
イルピペリジノ)カルボニル、[４-(４-フルオロベンゾ
イル)ピペリジノ]カルボニル、(４-メチルピペラジノ)
カルボニル、(４-フェニルピペラジノ)カルボニル、[４
-(４-ニトロフェニル)ピペラジノ]カルボニル、(４-ベ
ンジルピペラジノ)カルボニル、モルホリノカルボニ
ル、チオモルホリノカルボニル基等）、（xxxii）置換
基を有していてもよいアミノチオカルボニル基（例え
ば、アミノチオカルボニル、メチルアミノチオカルボニ
ル、ジメチルアミノチオカルボニル基等）、（xxxiii）
置換基を有していてもよいアミノスルホニル（例えば、
アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチル
アミノスルホニル基等）、（xxxiv）置換基を有してい
てもよいフェニルスルホニルアミノ（例えば、フェニル
スルホニルアミノ、(４-メチルフェニル)スルホニルア
ミノ、(４-クロロフェニル)スルホニルアミノ、(２,５-
ジクロロフェニル)スルホニルアミノ、(４-メトキシフ
ェニル)スルホニルアミノ、(４-アセチルアミノフェニ
ル)スルホニルアミノ、(４-ニトロフェニル)フェニルス
ルホニルアミノ基等）、（xxxv）スルホ基、（xxxvi）
スルフィノ基、（xxxvii）スルフェノ基、（xxxviii）
Ｃ1-6アルキルスルホ基（例えば、メチルスルホ、エチ
ルスルホ、プロピルスルホ基等）、（xxxix）Ｃ1-6アル
キルスルフィノ基（例えば、メチルスルフィノ、エチル
スルフィノ、プロピルスルフィノ基等）、（xxxx）Ｃ
1-6アルキルスルフェノ基（例えば、メチルスルフェ
ノ、エチルスルフェノ、プロピルスルフェノ基等）、
（xxxxi）ホスホノ基、（xxxxii）ジ−Ｃ1-6アルコキシ
ホスホリル基（例えば、ジメトキシホスホリル、ジエト
キシホスホリル、ジプロポキシホスホリル基等）、（xx
xxiii）低級アルコキシ−カルボニル−低級アルコキシ
基（例えば、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカ
ルボニルメトキシ、tert-ブトキシカルボニルメトキ
シ、メトキシカルボニルエトキシ、メトキシカルボニル
（ジメチル）メトキシ、エトキシカルボニル（ジメチ
ル）メトキシ、tert-ブトキシカルボニル（ジメチル）
メトキシ等のＣ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アル
コキシ基等）、（xxxxiv）カルボキシル−低級アルコキ
シ基（例えば、カルボキシルメトキシ、カルボキシルエ
トキシ、カルボキシル（ジメチル）メトキシ等のカルボ
キシル−Ｃ1-6アルコキシ基等）、（xxxxv）低級アルキ
ル−チオカルボニル基（例えば、メチルチオカルボニ
ル、エチルチオカルボニル、ブチルチオカルボニル等の
Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル基等）、（xxxxvi）チ
オカルバモイル基、（xxxxvii）モノ−低級アルキル−
チオカルバモイル基（例えば、メチルチオカルバモイ
ル、エチルチオカルバモイル、プロピルチオカルバモイ
ル、ブチルチオカルバモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキル
−チオカルバモイル基等）、（xxxxviii）ジ−低級アル
キル−チオカルバモイル基（例えば、ジエチルチオカル
バモイル、ジブチルチオカルバモイル等のジ−Ｃ1-6ア
ルキル−チオカルバモイル基等）等から選ばれた１ない
し５個（好ましくは１ないし３個）が用いられる。
いてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、（i）
ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）、（ii）ニトロ基、（iii）シアノ基、（iv）オキ
ソ基、（v）ヒドロキシ基、（vi）ハロゲン化されてい
てもよい低級（Ｃ1-6）アルキル基（例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、tert-ブチル、sec-ブチル、トリフルオロメチル、
トリクロロメチル等）（vii）ハロゲン化されていても
よい低級（Ｃ1-6）アルコキシ基（例えば、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、
ｎ−ブチルオキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロ
メトキシ等）、（viii）ハロゲン化されていてもよい低
級（Ｃ1-6）アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エ
チルチオ、プロピルチオ、トリフルオロメチルチオ
等）、（ix）アミノ基、（x）モノ−低級アルキルアミ
ノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ等のモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基等）、（xi）
ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ等のジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基等）、
（xii）例えば炭素原子と１個の窒素原子以外に窒素原
子、酸素原子および硫黄原子等から選ばれるヘテロ原子
を１ないし３個有していてもよい５ないし７員環状アミ
ノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、
モルホリノ、チオモルホリノ等）、（xiii）低級アルキ
ル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プ
ロピオニルアミノ、ブチリルアミノ等のＣ1- 6アルキル
−カルボニルアミノ基等）、（xiv）低級アルキルスル
ホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エ
チルスルホニルアミノ等のＣ1-6アルキル−カルボニル
アミノ基等）、（xv）低級アルコキシ−カルボニル基
（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニ
ル基等）、（xvi）カルボキシル基、（xvii）低級アル
キル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニル、エチ
ルカルボニル、プロピルカルボニル等のＣ1-6アルキル
−カルボニル基等）、（xviii）カルバモイル基、（xi
x）モノ−低級アルキル−カルバモイル基（例えば、メ
チルカルバモイル、エチルカルバモイル等のモノ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル基等）、（xx）ジ−低級ア
ルキル−カルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイル等のジ−Ｃ1-6アルキル−カ
ルバモイル基等）、（xxi）低級アルキルスルホニル基
（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロ
ピルスルホニル等のＣ1-6アルキルスルホニル基等）、
（xxii）低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル基
（例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボ
ニルメチル、tert-ブトキシカルボニルメチル、メトキ
シカルボニルエチル、メトキシカルボニルメチル、メト
キシカルボニル（ジメチル）メチル、エトキシカルボニ
ル（ジメチル）メチル、tert-ブトキシカルボニル（ジ
メチル）メチル等のＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｃ1-6
アルキル基等）、（xxiii）カルボキシル−低級アルキ
ル基（例えば、カルボキシルメチル、カルボキシルエチ
ル、カルボキシル（ジメチル）メチル等のカルボキシル
−Ｃ1-6アルキル基等）、（xxiv）置換基を有していて
もよい複素環基、（xxv） Ｃ6-14アリール基（例えば、
フェニル、ナフチル等）、（xxvi）Ｃ7-16アラルキル基
（例えば、ベンジル等）、（xxvii）置換基を有してい
てもよいウレイド基（例えば、ウレイド、３-メチルウ
レイド、３−エチルウレイド、３−フェニルウレイド、
３−(４−フルオロフェニル)ウレイド、３−(２−メチ
ルフェニル)ウレイド、３−(４−メトキシフェニル)ウ
レイド、３−(２,４-ジフルオロフェニル)ウレイド、３
−[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイ
ド、３−ベンジルウレイド、３−(１-ナフチル)ウレイ
ド、３−(２−ビフェニリル)ウレイド基等）、（xxvii
i）置換基を有していてもよいチオウレイド基（例え
ば、チオウレイド、３−メチルチオウレイド、３−エチ
ルチオウレイド、３−フェニルチオウレイド、３−(４
−フルオロフェニル)チオウレイド、３−(４−メチルフ
ェニル)チオウレイド、３−(４−メトキシフェニル)チ
オウレイド、３−(２,４-ジクロロフェニル)チオウレイ
ド、３−ベンジルチオウレイド、３−(１−ナフチル)チ
オウレイド基等）、（xxix）置換基を有していてもよい
アミジノ基（例えば、アミジノ、Ｎ1-メチルアミジノ、
Ｎ1-エチルアミジノ、Ｎ1-フェニルアミジノ、Ｎ1,Ｎ1-
ジメチルアミジノ、Ｎ1,Ｎ2-ジメチルアミジノ、Ｎ1-メ
チル-Ｎ1-エチルアミジノ、Ｎ1,Ｎ1-ジエチルアミジ
ノ、Ｎ1-メチル-Ｎ1-フェニルアミジノ、Ｎ1,Ｎ1-ジ(4-
ニトロフェニル)アミジノ基等）、（xxx）置換基を有し
ていてもよいグアニジノ基（例えば、グアニジノ、３−
メチルグアニジノ、３,３−ジメチルグアニジノ、３,３
−ジエチルグアニジノ基等）、（xxxi）置換基を有して
いてもよい環状アミノカルボニル基（例えば、ピロリジ
ノカルボニル、ピペリジノカルボニル、(４-メチルピペ
リジノ)カルボニル、(４-フェニルピペリジノ)カルボニ
ル、(４-ベンジルピペリジノ)カルボニル、(４-ベンゾ
イルピペリジノ)カルボニル、[４-(４-フルオロベンゾ
イル)ピペリジノ]カルボニル、(４-メチルピペラジノ)
カルボニル、(４-フェニルピペラジノ)カルボニル、[４
-(４-ニトロフェニル)ピペラジノ]カルボニル、(４-ベ
ンジルピペラジノ)カルボニル、モルホリノカルボニ
ル、チオモルホリノカルボニル基等）、（xxxii）置換
基を有していてもよいアミノチオカルボニル基（例え
ば、アミノチオカルボニル、メチルアミノチオカルボニ
ル、ジメチルアミノチオカルボニル基等）、（xxxiii）
置換基を有していてもよいアミノスルホニル（例えば、
アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチル
アミノスルホニル基等）、（xxxiv）置換基を有してい
てもよいフェニルスルホニルアミノ（例えば、フェニル
スルホニルアミノ、(４-メチルフェニル)スルホニルア
ミノ、(４-クロロフェニル)スルホニルアミノ、(２,５-
ジクロロフェニル)スルホニルアミノ、(４-メトキシフ
ェニル)スルホニルアミノ、(４-アセチルアミノフェニ
ル)スルホニルアミノ、(４-ニトロフェニル)フェニルス
ルホニルアミノ基等）、（xxxv）スルホ基、（xxxvi）
スルフィノ基、（xxxvii）スルフェノ基、（xxxviii）
Ｃ1-6アルキルスルホ基（例えば、メチルスルホ、エチ
ルスルホ、プロピルスルホ基等）、（xxxix）Ｃ1-6アル
キルスルフィノ基（例えば、メチルスルフィノ、エチル
スルフィノ、プロピルスルフィノ基等）、（xxxx）Ｃ
1-6アルキルスルフェノ基（例えば、メチルスルフェ
ノ、エチルスルフェノ、プロピルスルフェノ基等）、
（xxxxi）ホスホノ基、（xxxxii）ジ−Ｃ1-6アルコキシ
ホスホリル基（例えば、ジメトキシホスホリル、ジエト
キシホスホリル、ジプロポキシホスホリル基等）、（xx
xxiii）低級アルコキシ−カルボニル−低級アルコキシ
基（例えば、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカ
ルボニルメトキシ、tert-ブトキシカルボニルメトキ
シ、メトキシカルボニルエトキシ、メトキシカルボニル
（ジメチル）メトキシ、エトキシカルボニル（ジメチ
ル）メトキシ、tert-ブトキシカルボニル（ジメチル）
メトキシ等のＣ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アル
コキシ基等）、（xxxxiv）カルボキシル−低級アルコキ
シ基（例えば、カルボキシルメトキシ、カルボキシルエ
トキシ、カルボキシル（ジメチル）メトキシ等のカルボ
キシル−Ｃ1-6アルコキシ基等）、（xxxxv）低級アルキ
ル−チオカルボニル基（例えば、メチルチオカルボニ
ル、エチルチオカルボニル、ブチルチオカルボニル等の
Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル基等）、（xxxxvi）チ
オカルバモイル基、（xxxxvii）モノ−低級アルキル−
チオカルバモイル基（例えば、メチルチオカルバモイ
ル、エチルチオカルバモイル、プロピルチオカルバモイ
ル、ブチルチオカルバモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキル
−チオカルバモイル基等）、（xxxxviii）ジ−低級アル
キル−チオカルバモイル基（例えば、ジエチルチオカル
バモイル、ジブチルチオカルバモイル等のジ−Ｃ1-6ア
ルキル−チオカルバモイル基等）等から選ばれた１ない
し５個（好ましくは１ないし３個）が用いられる。
【００１４】前記「置換基を有していてもよい複素環
基」の「複素環基」としては、例えば、窒素原子、酸素
原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１ないし６
個（好ましくは１ないし４個）を含む５ないし１４員環
（単環式または２ないし４環式）複素環から水素原子を
１個除去してできる基等が用いられる。単環式複素環と
しては、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、イミダゾー
ル、フラン、チオフェン、ジヒドロピリジン、ジアゼピ
ン、オキサゼピン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメ
チレンイミン、ヘプタメチレンイミン、テトラヒドロフ
ラン、ピペラジン、ホモピペラジン、テトラヒドロオキ
サゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、ピ
ラゾール、１，２，３―トリアゾール、オキサゾール、
オキサゾリジン、オキサジアゾール、チアゾール、チア
ゾリジン、チアジアゾール、オキサチアジアゾール、イ
ソオキサゾール、イミダゾリン、トリアジン、テトラゾ
ール等の単環式複素環から水素原子を１個除去してでき
る基等が用いられる。２環式複素環基としては、例え
ば、インドール、ジヒドロインドール、イソインドー
ル、ジヒドロイソインドール、ベンゾフラン、ジヒドロ
ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾー
ル、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、イン
ダゾール、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノ
リン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロ-1H-1-
ベンズアゼピン、テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン、
テトラヒドロ-1H-３−ベンズアゼピン、テトラヒドロベ
ンズオキサゼピン、キナゾリン、テトラヒドロキナゾリ
ン、キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ベンゾ
ジオキサン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアジン、イ
ミダゾピリジン等の２環式複素環から水素原子を１個除
去してできる基等が用いられる。３環式または４環式等
の多環式複素環基としては、アクリジン、テトラヒドロ
アクリジン、ピロロキノリン、ピロロインドール、シク
ロペントインドール、イソインドロベンズアゼピン等の
多環式複素環から水素原子を１個除去してできる基等が
用いられる。該「複素環基」としては、単環式複素環ま
たは２環式複素環から水素原子を１個除去してできる基
等が好ましい。
基」の「複素環基」としては、例えば、窒素原子、酸素
原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１ないし６
個（好ましくは１ないし４個）を含む５ないし１４員環
（単環式または２ないし４環式）複素環から水素原子を
１個除去してできる基等が用いられる。単環式複素環と
しては、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、イミダゾー
ル、フラン、チオフェン、ジヒドロピリジン、ジアゼピ
ン、オキサゼピン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメ
チレンイミン、ヘプタメチレンイミン、テトラヒドロフ
ラン、ピペラジン、ホモピペラジン、テトラヒドロオキ
サゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、ピ
ラゾール、１，２，３―トリアゾール、オキサゾール、
オキサゾリジン、オキサジアゾール、チアゾール、チア
ゾリジン、チアジアゾール、オキサチアジアゾール、イ
ソオキサゾール、イミダゾリン、トリアジン、テトラゾ
ール等の単環式複素環から水素原子を１個除去してでき
る基等が用いられる。２環式複素環基としては、例え
ば、インドール、ジヒドロインドール、イソインドー
ル、ジヒドロイソインドール、ベンゾフラン、ジヒドロ
ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾー
ル、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、イン
ダゾール、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノ
リン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロ-1H-1-
ベンズアゼピン、テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン、
テトラヒドロ-1H-３−ベンズアゼピン、テトラヒドロベ
ンズオキサゼピン、キナゾリン、テトラヒドロキナゾリ
ン、キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ベンゾ
ジオキサン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアジン、イ
ミダゾピリジン等の２環式複素環から水素原子を１個除
去してできる基等が用いられる。３環式または４環式等
の多環式複素環基としては、アクリジン、テトラヒドロ
アクリジン、ピロロキノリン、ピロロインドール、シク
ロペントインドール、イソインドロベンズアゼピン等の
多環式複素環から水素原子を１個除去してできる基等が
用いられる。該「複素環基」としては、単環式複素環ま
たは２環式複素環から水素原子を１個除去してできる基
等が好ましい。
【００１５】「置換基を有していてもよい複素環基」の
「置換基」としては、例えば（i）ハロゲン（例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（ii）ニトロ、（ii
i）シアノ、（iv）オキソ、（v）ヒドロキシ、（vi）低
級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブ
チル等のＣ1-6アルキル等）（vii）低級アルコキシ（例
えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−
プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ等のＣ1-6アルコキ
シ等）、（viii）低級アルキルチオ（例えば、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ等のＣ1-6アルキルチオ
等）、（ix）アミノ、（x）モノ−低級アルキルアミノ
（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ等のモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ等）、（xi）ジ−低
級アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ等のジ−Ｃ1-6アルキルアミノ等）、（xii）例え
ば炭素原子と１個の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子
および硫黄原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし３
個有していてもよい５ないし７員環状アミノ（例えば、
ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チ
オモルホリノ等）、（xiii）低級アルキル−カルボニル
アミノ（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ブチリルアミノ等のＣ1-6アルキル−カルボニルア
ミノ等）、（xiv）低級アルキルスルホニルアミノ（例
えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノ等のＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ等）、（xv）
低級アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等の
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル等）、（xvi）カルボキシ
ル、（xvii）低級アルキル−カルボニル（例えば、メチ
ルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル
等のＣ1-6アルキル−カルボニル等）、（xviii）カルバ
モイル、（xix）モノ−低級アルキルカルバモイル（例
えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等のモ
ノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル等）、（xx）ジ−低級
アルキルカルバモイル（例えば、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイル等のジ−Ｃ1-6アルキルカル
バモイル等）、（xxi）低級アルキルスルホニル（例え
ば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニル等のＣ1-6アルキルスルホニル等）、（xxii）
低級アルキル−チオカルボニル基（例えば、メチルチオ
カルボニル、エチルチオカルボニル、ブチルチオカルボ
ニル等のＣ1-6アルキル−チオカルボニル基等）、（xxi
ii）チオカルバモイル、（xxiv）モノ−低級アルキル−
チオカルバモイル（例えば、メチルチオカルバモイル、
エチルチオカルバモイル、プロピルチオカルバモイル、
ブチルチオカルバモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキル−チ
オカルバモイル等）、（xxv）ジ−低級アルキル−チオ
カルバモイル（例えば、ジエチルチオカルバモイル、ジ
ブチルチオカルバモイル等のジ−Ｃ1-6アルキル−チオ
カルバモイル等）等から選ばれた１ないし５個が用いら
れる。
「置換基」としては、例えば（i）ハロゲン（例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（ii）ニトロ、（ii
i）シアノ、（iv）オキソ、（v）ヒドロキシ、（vi）低
級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブ
チル等のＣ1-6アルキル等）（vii）低級アルコキシ（例
えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−
プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ等のＣ1-6アルコキ
シ等）、（viii）低級アルキルチオ（例えば、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ等のＣ1-6アルキルチオ
等）、（ix）アミノ、（x）モノ−低級アルキルアミノ
（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ等のモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ等）、（xi）ジ−低
級アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ等のジ−Ｃ1-6アルキルアミノ等）、（xii）例え
ば炭素原子と１個の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子
および硫黄原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし３
個有していてもよい５ないし７員環状アミノ（例えば、
ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チ
オモルホリノ等）、（xiii）低級アルキル−カルボニル
アミノ（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ブチリルアミノ等のＣ1-6アルキル−カルボニルア
ミノ等）、（xiv）低級アルキルスルホニルアミノ（例
えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノ等のＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ等）、（xv）
低級アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等の
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル等）、（xvi）カルボキシ
ル、（xvii）低級アルキル−カルボニル（例えば、メチ
ルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル
等のＣ1-6アルキル−カルボニル等）、（xviii）カルバ
モイル、（xix）モノ−低級アルキルカルバモイル（例
えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等のモ
ノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル等）、（xx）ジ−低級
アルキルカルバモイル（例えば、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイル等のジ−Ｃ1-6アルキルカル
バモイル等）、（xxi）低級アルキルスルホニル（例え
ば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニル等のＣ1-6アルキルスルホニル等）、（xxii）
低級アルキル−チオカルボニル基（例えば、メチルチオ
カルボニル、エチルチオカルボニル、ブチルチオカルボ
ニル等のＣ1-6アルキル−チオカルボニル基等）、（xxi
ii）チオカルバモイル、（xxiv）モノ−低級アルキル−
チオカルバモイル（例えば、メチルチオカルバモイル、
エチルチオカルバモイル、プロピルチオカルバモイル、
ブチルチオカルバモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキル−チ
オカルバモイル等）、（xxv）ジ−低級アルキル−チオ
カルバモイル（例えば、ジエチルチオカルバモイル、ジ
ブチルチオカルバモイル等のジ−Ｃ1-6アルキル−チオ
カルバモイル等）等から選ばれた１ないし５個が用いら
れる。
【００１６】Ｒ1およびＲ2で示される「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」の「置換基」として好ましく
は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいアルキ
ル基、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基、ヒド
ロキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1-6アルコキシカル
ボニル、アミノ基、５ないし７員環状アミノ基、フェニ
ルスルホニルアミノ基等が用いられる。とりわけ、ハロ
ゲン原子（例、塩素など）などが好ましい。
いてもよい炭化水素基」の「置換基」として好ましく
は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいアルキ
ル基、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基、ヒド
ロキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1-6アルコキシカル
ボニル、アミノ基、５ないし７員環状アミノ基、フェニ
ルスルホニルアミノ基等が用いられる。とりわけ、ハロ
ゲン原子（例、塩素など）などが好ましい。
【００１７】Ｒ1およびＲ2で示される「アシル基」とし
ては、例えば、式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ3、−（Ｃ＝Ｓ）
−Ｒ3、−ＳＯ2−Ｒ3、−ＳＯ−Ｒ3、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−
Ｒ3、−（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−Ｒ3、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4また
は−（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ3Ｒ4［式中、Ｒ3およびＲ4はそれぞ
れ同一または異なって、（i）水素原子、（ii）置換基
を有していてもよい炭化水素基または（iii）置換基を
有していてもよい複素環基を示すか、Ｒ3とＲ4は互いに
結合して隣接する窒素原子と共に置換基を有していても
よい含窒素環基を形成してもよい。］で表されるアシル
基等が用いられる。このうち好ましくは、−（Ｃ＝Ｏ）
−Ｒ3、−ＳＯ2−Ｒ3、−ＳＯ−Ｒ3、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ
3Ｒ4または−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ3（Ｒ3およびＲ4は前記
と同意義を示す）であり、なかでも−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ3
（Ｒ3は前記と同意義を示す）が好ましく用いられる。
ては、例えば、式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ3、−（Ｃ＝Ｓ）
−Ｒ3、−ＳＯ2−Ｒ3、−ＳＯ−Ｒ3、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−
Ｒ3、−（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−Ｒ3、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4また
は−（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ3Ｒ4［式中、Ｒ3およびＲ4はそれぞ
れ同一または異なって、（i）水素原子、（ii）置換基
を有していてもよい炭化水素基または（iii）置換基を
有していてもよい複素環基を示すか、Ｒ3とＲ4は互いに
結合して隣接する窒素原子と共に置換基を有していても
よい含窒素環基を形成してもよい。］で表されるアシル
基等が用いられる。このうち好ましくは、−（Ｃ＝Ｏ）
−Ｒ3、−ＳＯ2−Ｒ3、−ＳＯ−Ｒ3、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ
3Ｒ4または−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ3（Ｒ3およびＲ4は前記
と同意義を示す）であり、なかでも−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ3
（Ｒ3は前記と同意義を示す）が好ましく用いられる。
【００１８】Ｒ3およびＲ4で示される「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」および「置換基を有していても
よい複素環基」は、前記の「置換基を有していてもよい
炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環
基」と同様のものがそれぞれ用いられる。Ｒ3とＲ4とで
形成される「置換基を有していてもよい含窒素環基」と
しては、炭素原子および１個の窒素原子以外に、例えば
窒素原子、酸素原子および硫黄原子等のヘテロ原子を１
ないし３個を含有していてもよい５ないし９員（好まし
くは５ないし７員）の含窒素飽和複素環基等が用いられ
る。より具体的には、例えば、式
いてもよい炭化水素基」および「置換基を有していても
よい複素環基」は、前記の「置換基を有していてもよい
炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環
基」と同様のものがそれぞれ用いられる。Ｒ3とＲ4とで
形成される「置換基を有していてもよい含窒素環基」と
しては、炭素原子および１個の窒素原子以外に、例えば
窒素原子、酸素原子および硫黄原子等のヘテロ原子を１
ないし３個を含有していてもよい５ないし９員（好まし
くは５ないし７員）の含窒素飽和複素環基等が用いられ
る。より具体的には、例えば、式
【化２０】 で表される基等が用いられる。該「置換基を有していて
もよい含窒素環基」の「置換基」としては、前記の「置
換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」と同様
のものが用いられる。
もよい含窒素環基」の「置換基」としては、前記の「置
換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」と同様
のものが用いられる。
【００１９】前記Ｒ1およびＲ2で示される「アシル基」
として、好ましくは、ホルミル基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-6アルキル―カルボニル基（例、アセチ
ル、トリフルオロアセチル、プロピオニル等）、５ない
し６員複素環カルボニル基（例、ピリジルカルボニル、
チエニルカルボニル、フリルカルボニル等）、Ｃ6-14ア
リール―カルボニル基（例、ベンゾイル、１―ナフトイ
ル、２―ナフトイル等）、Ｃ7-16アラルキル―カルボニ
ル基（例、フェニルアセチル、３―フェニルプロピオニ
ル等）、Ｃ6-10アリール―スルホニル基（例、ベンゼン
スルホニル、トルエンスルホニル、ナフチルスルホニル
等）等が用いられる。なかでも、ハロゲン化されていて
もよいＣ1-6アルキル―カルボニル基（例、アセチル、
トリフルオロアセチル等）などが好ましい。
として、好ましくは、ホルミル基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-6アルキル―カルボニル基（例、アセチ
ル、トリフルオロアセチル、プロピオニル等）、５ない
し６員複素環カルボニル基（例、ピリジルカルボニル、
チエニルカルボニル、フリルカルボニル等）、Ｃ6-14ア
リール―カルボニル基（例、ベンゾイル、１―ナフトイ
ル、２―ナフトイル等）、Ｃ7-16アラルキル―カルボニ
ル基（例、フェニルアセチル、３―フェニルプロピオニ
ル等）、Ｃ6-10アリール―スルホニル基（例、ベンゼン
スルホニル、トルエンスルホニル、ナフチルスルホニル
等）等が用いられる。なかでも、ハロゲン化されていて
もよいＣ1-6アルキル―カルボニル基（例、アセチル、
トリフルオロアセチル等）などが好ましい。
【００２０】Ｒ1およびＲ2として好ましくは、水素原子
または置換基を有していてもよい炭化水素基が用いら
れ、なかでも好ましくは置換基を有していてもよいＣ
7-16アラルキル基、さらに好ましくはハロゲン、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ1-6アルキル、ハロゲン化され
ていてもよいＣ1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、およ
びヒドロキシから選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよいＣ7-16アラルキル基（好ましくはベンジル基
またはフェニルエチル基）等が用いられる。
または置換基を有していてもよい炭化水素基が用いら
れ、なかでも好ましくは置換基を有していてもよいＣ
7-16アラルキル基、さらに好ましくはハロゲン、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ1-6アルキル、ハロゲン化され
ていてもよいＣ1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、およ
びヒドロキシから選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよいＣ7-16アラルキル基（好ましくはベンジル基
またはフェニルエチル基）等が用いられる。
【００２１】ｋおよびｍはそれぞれ独立して、０ないし
５の整数を示し、１＜ｋ＋ｍ＜５である。好ましくは、
ｋ＋ｍ＝４であり、より好ましくは、（１）ｋ＝ｍ＝２
または（２）ｋ＝３かつｍ＝１である。ｎは１ないし6
の整数であり、好ましくは２ないし４、さらに好ましく
は３である。
５の整数を示し、１＜ｋ＋ｍ＜５である。好ましくは、
ｋ＋ｍ＝４であり、より好ましくは、（１）ｋ＝ｍ＝２
または（２）ｋ＝３かつｍ＝１である。ｎは１ないし6
の整数であり、好ましくは２ないし４、さらに好ましく
は３である。
【００２２】Ｒは、水素原子、または置換基を有してい
てもよい炭化水素基であって、ｎの繰り返しにおいて異
なっていてもよい。Ｒで示される「置換基を有していて
もよい炭化水素基」としては、Ｒ1およびＲ2で示される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの
が用いられる。Ｒとしては、水素原子が好ましい。Ｘは
ＯまたはＳを示すが、Ｏが好ましい。
てもよい炭化水素基であって、ｎの繰り返しにおいて異
なっていてもよい。Ｒで示される「置換基を有していて
もよい炭化水素基」としては、Ｒ1およびＲ2で示される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの
が用いられる。Ｒとしては、水素原子が好ましい。Ｘは
ＯまたはＳを示すが、Ｏが好ましい。
【００２３】化合物（Ｉ）の好適な例としては、例えば
以下のような化合物が挙げられる。 １）Ｒが水素原子、ｎが２ないし４の整数、Ｒ1および
Ｒ2が置換基を有していてもよいベンジル基である化合
物。 ２）Ａ環が無置換のベンゼン環、Ｒが水素原子、ｎが
３、Ｒ1およびＲ2がハロゲン原子（好ましくは塩素な
ど）で置換されていてもよいベンジル基、ｋ＝ｍ＝２で
ある化合物。 ３）Ａ環が無置換のベンゼン環、Ｒが水素原子、ｎが
３、Ｒ1およびＲ2が水素原子またはハロゲン原子（好ま
しくは塩素など）で置換されていてもよいベンジル基、
ｋ＝３かつｍ＝１である化合物。 ４）Ａ環が無置換のベンゼン環、Ｒが水素原子、ｎが
３、Ｒ1およびＲ2が水素原子またはハロゲン原子（好ま
しくは塩素など）で置換されていてもよいベンジル基、
ｋ＝４かつｍ＝０である化合物。
以下のような化合物が挙げられる。 １）Ｒが水素原子、ｎが２ないし４の整数、Ｒ1および
Ｒ2が置換基を有していてもよいベンジル基である化合
物。 ２）Ａ環が無置換のベンゼン環、Ｒが水素原子、ｎが
３、Ｒ1およびＲ2がハロゲン原子（好ましくは塩素な
ど）で置換されていてもよいベンジル基、ｋ＝ｍ＝２で
ある化合物。 ３）Ａ環が無置換のベンゼン環、Ｒが水素原子、ｎが
３、Ｒ1およびＲ2が水素原子またはハロゲン原子（好ま
しくは塩素など）で置換されていてもよいベンジル基、
ｋ＝３かつｍ＝１である化合物。 ４）Ａ環が無置換のベンゼン環、Ｒが水素原子、ｎが
３、Ｒ1およびＲ2が水素原子またはハロゲン原子（好ま
しくは塩素など）で置換されていてもよいベンジル基、
ｋ＝４かつｍ＝０である化合物。
【００２４】化合物（Ｉ）またはその塩としては、とり
わけ３―［３―［１―（フェニルメチル）―４―ピペリ
ジニル］プロピル］―７―（フェニルメチル）―６，
７，８，９―テトラヒドロ―５Ｈ―イソオキサゾロ
［４，５―ｈ］［３］ベンズアゼピン；３−［３−［１
−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ピペリジニ
ル］プロピル］−６−（フェニルメチル）−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５H-イソオキサゾロ［５，４−
ｈ］［２］ベンズアゼピン；もしくは３−［３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］プロピル］−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５H-イソオキサゾロ
［５，４−ｈ］［１］ベンズアゼピンまたはそれらの塩
等が好ましい。
わけ３―［３―［１―（フェニルメチル）―４―ピペリ
ジニル］プロピル］―７―（フェニルメチル）―６，
７，８，９―テトラヒドロ―５Ｈ―イソオキサゾロ
［４，５―ｈ］［３］ベンズアゼピン；３−［３−［１
−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ピペリジニ
ル］プロピル］−６−（フェニルメチル）−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５H-イソオキサゾロ［５，４−
ｈ］［２］ベンズアゼピン；もしくは３−［３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］プロピル］−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５H-イソオキサゾロ
［５，４−ｈ］［１］ベンズアゼピンまたはそれらの塩
等が好ましい。
【００２５】前記の化合物（Ｉ）の塩としては、生理学
的に許容される塩が好ましく、とりわけ生理学的に許容
される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例
えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫
酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プ
ロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石
酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩が用いられる。さ
らに、化合物（Ｉ）が−ＣＯＯＨ等の酸性基を有してい
る場合、化合物（Ｉ）は、無機塩基（例えば、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニ
ア）または有機塩基（例えばトリエチルアミン）と塩を
形成してもよく、このような塩も本発明の目的物に含ま
れる。さらに前記化合物（Ｉ）またはその塩は水和物で
あっても無水和物であってもよい。
的に許容される塩が好ましく、とりわけ生理学的に許容
される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例
えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫
酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プ
ロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石
酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩が用いられる。さ
らに、化合物（Ｉ）が−ＣＯＯＨ等の酸性基を有してい
る場合、化合物（Ｉ）は、無機塩基（例えば、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニ
ア）または有機塩基（例えばトリエチルアミン）と塩を
形成してもよく、このような塩も本発明の目的物に含ま
れる。さらに前記化合物（Ｉ）またはその塩は水和物で
あっても無水和物であってもよい。
【００２６】化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内に
おける生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合
物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還
元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合
物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）
に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグ
としては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキ
ル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミ
ノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノ
カルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラ
ヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオ
キシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物な
ど）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、
りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の
水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル
化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニ
ル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物
など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、
アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ
ル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボ
キシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル
化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカル
ボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル
化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシ
カルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化
合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公
知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができ
る。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１
９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁か
ら１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合
物（Ｉ）に変化するものであってもよい。化合物（Ｉ）
は、同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓなど）で標識され
ていてもよい。
おける生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合
物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還
元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合
物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）
に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグ
としては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキ
ル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミ
ノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノ
カルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラ
ヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオ
キシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物な
ど）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、
りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の
水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル
化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニ
ル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物
など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、
アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ
ル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボ
キシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル
化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカル
ボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル
化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシ
カルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化
合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公
知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができ
る。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１
９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁か
ら１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合
物（Ｉ）に変化するものであってもよい。化合物（Ｉ）
は、同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓなど）で標識され
ていてもよい。
【００２７】次に、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩
の製造法について述べる。以下の製造法は、化合物
（Ｉ）自体のみならず、上述したその塩にも適用される
が、以下の説明では単に化合物（Ｉ）と略称する。ま
た、各工程で用いられる式（II)、（IIIa)、（IVa)、
（Va)、（Vb)、（VIa)、（Vc)、（Vd)、（VIIa)、（V
e)、（IIa)、（Vf)、（Vg)、（Vh)、（Ia)、（IIb)、
（Id)、（Ie)、（If)、（IIc)、（VIIIa)、（VIIIb)、
（IX)、（IVb)、（Ib)、(Ig)、(Ih)、(IId)および(Ic)
で表される化合物としては、それら化合物自体のみなら
ず、それらの塩も用いることができるが、以下の説明で
は単に化合物と略称することもある。これら各工程で用
いられる化合物の塩としては、前記「化合物（Ｉ）の
塩」としてあげた塩等を用いることができる。さらに前
記各化合物は水和物であっても無水和物であってもよ
い。本発明化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ）の製造にお
ける各工程での化合物（原料化合物あるいは合成中間
体）は遊離の場合、常法に従って塩にすることができ、
また塩を形成している場合、常法に従って遊離体あるい
は他の塩に変換することもできる。式（Ia）、（Ib）、
（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、（Ig）および（Ih）
で表される化合物は化合物（Ｉ）に包含される。また、
本発明の化合物（Ｉ）および各合成中間体は、光学異性
体、立体異性体、位置異性体もしくは回転異性体、また
はそれらの混合物であってもよく、これらも本発明の化
合物（Ｉ）および原料化合物あるいは合成中間体に含ま
れる。例えば、化合物（Ｉ）はラセミ体であってもよく
ラセミ体から分割された光学異性体であってもよい。ま
た、これらは、自体公知の分離方法に従って、単離、精
製することができる。光学異性体は自体公知の手段に準
じて製造することができる。具体的には、光学活性な原
料化合物あるいは合成中間体を用いるか、または、最終
化合物のラセミ体を常法に従って光学分割することによ
り、光学異性体を製造することができる。光学分割法と
しては、自体公知の方法、例えば分別再結晶法、光学活
性カラム法、ジアステレオマー法等を適用することがで
きる。立体異性体、位置異性体、回転異性体も自体公知
の方法を適用することより製造することができる。
の製造法について述べる。以下の製造法は、化合物
（Ｉ）自体のみならず、上述したその塩にも適用される
が、以下の説明では単に化合物（Ｉ）と略称する。ま
た、各工程で用いられる式（II)、（IIIa)、（IVa)、
（Va)、（Vb)、（VIa)、（Vc)、（Vd)、（VIIa)、（V
e)、（IIa)、（Vf)、（Vg)、（Vh)、（Ia)、（IIb)、
（Id)、（Ie)、（If)、（IIc)、（VIIIa)、（VIIIb)、
（IX)、（IVb)、（Ib)、(Ig)、(Ih)、(IId)および(Ic)
で表される化合物としては、それら化合物自体のみなら
ず、それらの塩も用いることができるが、以下の説明で
は単に化合物と略称することもある。これら各工程で用
いられる化合物の塩としては、前記「化合物（Ｉ）の
塩」としてあげた塩等を用いることができる。さらに前
記各化合物は水和物であっても無水和物であってもよ
い。本発明化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ）の製造にお
ける各工程での化合物（原料化合物あるいは合成中間
体）は遊離の場合、常法に従って塩にすることができ、
また塩を形成している場合、常法に従って遊離体あるい
は他の塩に変換することもできる。式（Ia）、（Ib）、
（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、（Ig）および（Ih）
で表される化合物は化合物（Ｉ）に包含される。また、
本発明の化合物（Ｉ）および各合成中間体は、光学異性
体、立体異性体、位置異性体もしくは回転異性体、また
はそれらの混合物であってもよく、これらも本発明の化
合物（Ｉ）および原料化合物あるいは合成中間体に含ま
れる。例えば、化合物（Ｉ）はラセミ体であってもよく
ラセミ体から分割された光学異性体であってもよい。ま
た、これらは、自体公知の分離方法に従って、単離、精
製することができる。光学異性体は自体公知の手段に準
じて製造することができる。具体的には、光学活性な原
料化合物あるいは合成中間体を用いるか、または、最終
化合物のラセミ体を常法に従って光学分割することによ
り、光学異性体を製造することができる。光学分割法と
しては、自体公知の方法、例えば分別再結晶法、光学活
性カラム法、ジアステレオマー法等を適用することがで
きる。立体異性体、位置異性体、回転異性体も自体公知
の方法を適用することより製造することができる。
【００２８】以下の各反応は溶媒を用いずに、または必
要に応じて適当な溶媒を用いて行うことができる。該溶
媒としては反応を妨げない限り、一般に化学反応に用い
ることができるものであれば何れのものでも用いること
ができ、例えば炭化水素系溶媒（例えば、ヘキサン、ト
ルエン等）、エーテル系溶媒（例えばエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン）、アミド系溶媒（例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメ
チルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチルホスホリックトリアミド等）、ウレア系溶媒
（例えば１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
等）、スルホキシド系溶媒（例えばジメチルスルホキシ
ド等）、アルコール系溶媒（例えばメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等）、ニトリ
ル系溶媒（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル
等）、ピリジン等の有機溶媒、または水等が用いられ
る。該溶媒の使用量は、化合物１ミリモルに対して通常
約０．５ml乃至約１００ml、好ましくは約３ml乃至約３
０mlである。反応温度は、用いる溶媒の種類により異な
るが、通常約−３０℃乃至約１８０℃程度であり、好ま
しくは約０℃乃至約１２０℃程度である。反応時間は、
反応温度により異なるが、通常約０．５時間乃至約７２
時間、好ましくは約１時間乃至約２４時間である。反応
は、通常常圧で行われるが、必要に応じて約１気圧乃至
約１００気圧程度の加圧条件下で行ってもよい。
要に応じて適当な溶媒を用いて行うことができる。該溶
媒としては反応を妨げない限り、一般に化学反応に用い
ることができるものであれば何れのものでも用いること
ができ、例えば炭化水素系溶媒（例えば、ヘキサン、ト
ルエン等）、エーテル系溶媒（例えばエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン）、アミド系溶媒（例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメ
チルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチルホスホリックトリアミド等）、ウレア系溶媒
（例えば１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
等）、スルホキシド系溶媒（例えばジメチルスルホキシ
ド等）、アルコール系溶媒（例えばメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等）、ニトリ
ル系溶媒（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル
等）、ピリジン等の有機溶媒、または水等が用いられ
る。該溶媒の使用量は、化合物１ミリモルに対して通常
約０．５ml乃至約１００ml、好ましくは約３ml乃至約３
０mlである。反応温度は、用いる溶媒の種類により異な
るが、通常約−３０℃乃至約１８０℃程度であり、好ま
しくは約０℃乃至約１２０℃程度である。反応時間は、
反応温度により異なるが、通常約０．５時間乃至約７２
時間、好ましくは約１時間乃至約２４時間である。反応
は、通常常圧で行われるが、必要に応じて約１気圧乃至
約１００気圧程度の加圧条件下で行ってもよい。
【００２９】以下の各工程で得られる化合物は、公知の
手段、例えば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、分留、
蒸留、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速
液体クロマトグラフィー等で単離、精製し、次の反応の
原料として供されるが、単離あるいは精製することなく
反応混合物のまま原料として用いてもよい。以下の説明
において、「閉環反応」や「縮合反応」は必要に応じて
塩基の存在下で行うことができる。該塩基としては、例
えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメ
トキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の無機塩基やピリ
ジン、ルチジン、コリジン、トリエチルアミン等の有機
塩基が用いられる。該塩基の使用量は、化合物に対し
て、通常等モル量から過剰量、好ましくは約１モル当量
乃至約５倍モル当量である。さらに、必要に応じて触媒
量のヨウ化化合物、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カ
リウム、あるいは４−ジメチルアミノピリジンの存在下
に反応を促進させてもよい。以下の説明において、「閉
環反応」や「フリーデル―クラフツ（Friedel-Crafts)
反応」は必要に応じて酸の存在下で行うことができる。
該酸としては、例えば塩酸、リン酸、ポリリン酸、臭化
水素酸、硫酸等の無機酸、または、例えば酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン
酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安
息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有
機酸、あるいは、例えば塩化アルミニウム、臭化アルミ
ニウム、塩化亜鉛、塩化チタン、塩化スズ(IＶ)、塩化
鉄(II)、塩化鉄(III)、五塩化アンチモン(Ｖ)、塩化ビ
スマス(III)、塩化水銀(II)、三フッ化ホウ素、フッ化
水素、スカンジウム(III)トリフルオロメタンスルホネ
ート、イッテルビウム(III)トリフルオロメタンスルホ
ネート、ハフニウム(IＶ)トリフルオロメタンスルホネ
ート等のルイス酸が用いられる。以下の各工程の反応に
おいて、必要に応じて官能基を常法に従って保護した後
に反応を行い、反応後に所望により常法に従って脱保護
することができる。保護基導入反応および脱保護反応
は、それ自体公知の手段またはそれに準じる手段により
行われる。具体的には、プロテクティブ グループス
イン オーガニックシンセシス(Protective groups in
Organic Synthesis; John Wiley & Sons,INC.) 記載の
方法、例えば、脱保護反応においては、例えば酸、塩
基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、
Ｎ―メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチ
ルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理す
る方法等が用いられる。
手段、例えば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、分留、
蒸留、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速
液体クロマトグラフィー等で単離、精製し、次の反応の
原料として供されるが、単離あるいは精製することなく
反応混合物のまま原料として用いてもよい。以下の説明
において、「閉環反応」や「縮合反応」は必要に応じて
塩基の存在下で行うことができる。該塩基としては、例
えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメ
トキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の無機塩基やピリ
ジン、ルチジン、コリジン、トリエチルアミン等の有機
塩基が用いられる。該塩基の使用量は、化合物に対し
て、通常等モル量から過剰量、好ましくは約１モル当量
乃至約５倍モル当量である。さらに、必要に応じて触媒
量のヨウ化化合物、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カ
リウム、あるいは４−ジメチルアミノピリジンの存在下
に反応を促進させてもよい。以下の説明において、「閉
環反応」や「フリーデル―クラフツ（Friedel-Crafts)
反応」は必要に応じて酸の存在下で行うことができる。
該酸としては、例えば塩酸、リン酸、ポリリン酸、臭化
水素酸、硫酸等の無機酸、または、例えば酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン
酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安
息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有
機酸、あるいは、例えば塩化アルミニウム、臭化アルミ
ニウム、塩化亜鉛、塩化チタン、塩化スズ(IＶ)、塩化
鉄(II)、塩化鉄(III)、五塩化アンチモン(Ｖ)、塩化ビ
スマス(III)、塩化水銀(II)、三フッ化ホウ素、フッ化
水素、スカンジウム(III)トリフルオロメタンスルホネ
ート、イッテルビウム(III)トリフルオロメタンスルホ
ネート、ハフニウム(IＶ)トリフルオロメタンスルホネ
ート等のルイス酸が用いられる。以下の各工程の反応に
おいて、必要に応じて官能基を常法に従って保護した後
に反応を行い、反応後に所望により常法に従って脱保護
することができる。保護基導入反応および脱保護反応
は、それ自体公知の手段またはそれに準じる手段により
行われる。具体的には、プロテクティブ グループス
イン オーガニックシンセシス(Protective groups in
Organic Synthesis; John Wiley & Sons,INC.) 記載の
方法、例えば、脱保護反応においては、例えば酸、塩
基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、
Ｎ―メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチ
ルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理す
る方法等が用いられる。
【００３０】１） 本発明化合物（Ｉ）は、式
【化２１】 ［式中、Ｙ1はＯＺa、ＳＺa（ここで、Ｚaは水素原子、
ハロゲン原子、アルキル基、アシル基を示す。）、ニト
ロ基またはハロゲン原子を示し、Ｙ2は水素原子または
ＯＺb（ここで、Ｚbは水素原子またはアシル基を示
す。）を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）と略称するこ
ともある。）またはその塩を閉環させることにより製造
することができる。Ｚaで示されるアルキル基として
は、例えばメチル、エチル、ｔ―ブチル等のＣ1―6アル
キル基等が用いられる。また、Ｚaで示されるアシル基
としては、前記Ｒ1およびＲ2で表される「アシル基」と
同様のものが用いられる。Ｚbで示されるアシル基とし
ては、前記Ｒ1およびＲ2で表される「アシル基」と同様
のものが用いられるが、例えばアセチル基、ベンゾイル
基等が好ましい。Ｙ1としては、ＯＨ、ＳＨ、ＳＣＨ3、
ＳＣｌ、ＳＢｒ、ニトロ基、およびハロゲン原子（例、
フッ素、塩素、臭素等）が好ましい。Ｙ2としては、水
素原子、ＯＨ、ＯＣＯＣＨ3、ＯＣＯＣ6Ｈ5等が好まし
い。
ハロゲン原子、アルキル基、アシル基を示す。）、ニト
ロ基またはハロゲン原子を示し、Ｙ2は水素原子または
ＯＺb（ここで、Ｚbは水素原子またはアシル基を示
す。）を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）と略称するこ
ともある。）またはその塩を閉環させることにより製造
することができる。Ｚaで示されるアルキル基として
は、例えばメチル、エチル、ｔ―ブチル等のＣ1―6アル
キル基等が用いられる。また、Ｚaで示されるアシル基
としては、前記Ｒ1およびＲ2で表される「アシル基」と
同様のものが用いられる。Ｚbで示されるアシル基とし
ては、前記Ｒ1およびＲ2で表される「アシル基」と同様
のものが用いられるが、例えばアセチル基、ベンゾイル
基等が好ましい。Ｙ1としては、ＯＨ、ＳＨ、ＳＣＨ3、
ＳＣｌ、ＳＢｒ、ニトロ基、およびハロゲン原子（例、
フッ素、塩素、臭素等）が好ましい。Ｙ2としては、水
素原子、ＯＨ、ＯＣＯＣＨ3、ＯＣＯＣ6Ｈ5等が好まし
い。
【００３１】本閉環反応は、溶媒を用いずに、または適
当な溶媒を用いて行うことができる。溶媒としては、ア
ミド系溶媒（例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホル
ムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
ホスホリックトリアミド等）やスルホキシド系溶媒（例
えばジメチルスルホキシド等）等が好ましく用いられ
る。特に、無溶媒での反応、あるいはＮ,Ｎ-ジメチルホ
ルムアミドやジメチルスルホキシドを用いた反応が好ま
しい。本閉環反応は、必要に応じて酸や塩基の存在下で
行うことができる。該酸としては、例えば塩酸、硫酸、
ポリリン酸等が用いられる。また、無水酢酸や無水安息
香酸等の酸無水物を用いることもできる。該塩基として
は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、ルチジン、コリジン、トリエ
チルアミン等が用いられる。反応温度は、用いる溶媒、
酸や塩基の種類により異なるが、好ましくは約０℃乃至
約２００℃である。反応時間は、反応温度により異なる
が、好ましくは約１時間乃至約４８時間である。
当な溶媒を用いて行うことができる。溶媒としては、ア
ミド系溶媒（例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホル
ムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
ホスホリックトリアミド等）やスルホキシド系溶媒（例
えばジメチルスルホキシド等）等が好ましく用いられ
る。特に、無溶媒での反応、あるいはＮ,Ｎ-ジメチルホ
ルムアミドやジメチルスルホキシドを用いた反応が好ま
しい。本閉環反応は、必要に応じて酸や塩基の存在下で
行うことができる。該酸としては、例えば塩酸、硫酸、
ポリリン酸等が用いられる。また、無水酢酸や無水安息
香酸等の酸無水物を用いることもできる。該塩基として
は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、ルチジン、コリジン、トリエ
チルアミン等が用いられる。反応温度は、用いる溶媒、
酸や塩基の種類により異なるが、好ましくは約０℃乃至
約２００℃である。反応時間は、反応温度により異なる
が、好ましくは約１時間乃至約４８時間である。
【００３２】原料化合物（ＩＩ）またはその塩は、以下
の反応式１―１により製造することができる。すなわ
ち、工程（ａａ）：式（ＩＩＩａ）［式中、Ｗ2はアミ
ノ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示
す。］で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩａ）と
略称することもある）と式（ＩＶａ）［式中、Ｚ3は脱
離基を、Ｗ1はアミノ基の保護基を、その他の記号は前
記と同意義を示す。］で表される化合物（以下、化合物
（ＩＶａ）と略称することもある）のフリーデル―クラ
フツ（Friedel-Crafts)反応、 工程（ａｂ）：、式（Ｖａ）［式中、Ｗ1およびＷ2はア
ミノ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示
す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｖａ）と略称
することもある）の保護基Ｗ1の脱保護反応、 工程（ａｃ）：式（Ｖｂ）［式中、各記号は前記と同意
義を示す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｖｂ）
と略称することもある）と式 Ｒ1―Ｚ1 （ＶＩａ） ［式中、Ｚ1は脱離基を示し、Ｒ1は前記と同意義を示
す。］で表される化合物（以下、化合物（ＶＩａ）と略
称することもある）の縮合反応、 工程（ａｄ）：式（Ｖｃ）［式中、各記号は前記と同意
義を示す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｖｃ）
と略称することもある）の保護基Ｗ2の脱保護反応、 工程（ａｅ）：式（Ｖｄ）［式中、各記号は前記と同意
義を示す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｖｄ）
と略称することもある）と式 Ｒ2―Ｚ1 （ＶＩＩａ） ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物（以下、化合物（ＶＩＩａ）と略称することもあ
る）との縮合反応、および 工程（ａｆ）：式（Ｖｅ）［式中、各記号は前記と同意
義を示す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｖｅ）
と略称することもある）のカルボニル基の変換反応を順
次行うことにより、化合物（ＩＩ）を製造することがで
きる。反応式１−１
の反応式１―１により製造することができる。すなわ
ち、工程（ａａ）：式（ＩＩＩａ）［式中、Ｗ2はアミ
ノ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示
す。］で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩａ）と
略称することもある）と式（ＩＶａ）［式中、Ｚ3は脱
離基を、Ｗ1はアミノ基の保護基を、その他の記号は前
記と同意義を示す。］で表される化合物（以下、化合物
（ＩＶａ）と略称することもある）のフリーデル―クラ
フツ（Friedel-Crafts)反応、 工程（ａｂ）：、式（Ｖａ）［式中、Ｗ1およびＷ2はア
ミノ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示
す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｖａ）と略称
することもある）の保護基Ｗ1の脱保護反応、 工程（ａｃ）：式（Ｖｂ）［式中、各記号は前記と同意
義を示す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｖｂ）
と略称することもある）と式 Ｒ1―Ｚ1 （ＶＩａ） ［式中、Ｚ1は脱離基を示し、Ｒ1は前記と同意義を示
す。］で表される化合物（以下、化合物（ＶＩａ）と略
称することもある）の縮合反応、 工程（ａｄ）：式（Ｖｃ）［式中、各記号は前記と同意
義を示す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｖｃ）
と略称することもある）の保護基Ｗ2の脱保護反応、 工程（ａｅ）：式（Ｖｄ）［式中、各記号は前記と同意
義を示す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｖｄ）
と略称することもある）と式 Ｒ2―Ｚ1 （ＶＩＩａ） ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物（以下、化合物（ＶＩＩａ）と略称することもあ
る）との縮合反応、および 工程（ａｆ）：式（Ｖｅ）［式中、各記号は前記と同意
義を示す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｖｅ）
と略称することもある）のカルボニル基の変換反応を順
次行うことにより、化合物（ＩＩ）を製造することがで
きる。反応式１−１
【化２２】
【００３３】工程（ａａ）において、化合物（ＩＩＩ
ａ）と化合物（ＩＶａ）のフリーデル―クラフツ（Frie
del-Crafts)反応により化合物（Ｖａ）を製造すること
ができる。Ｚ3で表される脱離基としては、例えばハロ
ゲン原子(例えば、塩素、臭素、ヨウ素等)、Ｃ1-6アル
キルスルホニルオキシ基(例えば、メタンスルホニルオ
キシ、エタンスルホニルオキシ等)、Ｃ6-10アリールス
ルホニルオキシ基(例えば、ベンゼンスルホニルオキ
シ、トルエンスルホニルオキシ等)等が用いられ、特
に、塩素等のハロゲン原子が好ましい。Ｗ1およびＷ
2は、一般的なアミノ基の保護基を示し、例えば、前記
Ｒ1およびＲ2で述べた「置換基を有していてもよい炭化
水素基」や「アシル基」と同様のものを用いることがで
きる。具体的には、例えば、ホルミル基、置換基を有し
ていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、
アセチル、エチルカルボニル等）、ベンゾイル基、Ｃ
1-6アルキル−オキシカルボニル基（例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボ
ニル等）、Ｃ6-14アリールオキシカルボニル基（例え
ば、フェノキシカルボニル等）、Ｃ7-15アラルキルオキ
シ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニ
ル、フルオレニルオキシカルボニル等)等のアシル基、
あるいはトリチル、フタロイル等の炭化水素基等が用い
られる。これらの置換基としては、ハロゲン（例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニ
ル、ブチルカルボニル等）、ニトロ基等が用いられ、置
換基の数は１乃至３個程度が好ましい。化合物（ＩＩＩ
ａ）と化合物（ＩＶａ）の反応は、一般的なフリーデル
―クラフツ（Friedel-Crafts)反応、例えばオーガニッ
ク・リアクション (Organic Reaction)、第3巻、p1―8
2、特開平５―１４０１４９、特開平６―２０６８７
５、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
(J. Med. Chem.)，37, 2292 (1994)等に記載あるいはそ
れに準じた方法等で行うことができる。具体的には、例
えば塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下に、ジクロ
ロメタン、１，２―ジクロロエタン、二硫化炭素等の溶
媒を用いて行うことが好ましい。該ルイス酸の使用量
は、化合物（ＩＶａ）に対して通常約1当量乃至約10当
量、好ましくは約2当量乃至約５当量である。該溶媒の
使用量は、化合物（ＩＶａ）1ミリモルに対して、好ま
しくは約5ml乃至約20mlである。反応温度は、通常約−3
0℃乃至約150℃程度、好ましくは約0℃乃至約100℃程度
で、反応時間は、通常約0.5時間乃至約72時間、好まし
くは約1時間乃至約16時間である。
ａ）と化合物（ＩＶａ）のフリーデル―クラフツ（Frie
del-Crafts)反応により化合物（Ｖａ）を製造すること
ができる。Ｚ3で表される脱離基としては、例えばハロ
ゲン原子(例えば、塩素、臭素、ヨウ素等)、Ｃ1-6アル
キルスルホニルオキシ基(例えば、メタンスルホニルオ
キシ、エタンスルホニルオキシ等)、Ｃ6-10アリールス
ルホニルオキシ基(例えば、ベンゼンスルホニルオキ
シ、トルエンスルホニルオキシ等)等が用いられ、特
に、塩素等のハロゲン原子が好ましい。Ｗ1およびＷ
2は、一般的なアミノ基の保護基を示し、例えば、前記
Ｒ1およびＲ2で述べた「置換基を有していてもよい炭化
水素基」や「アシル基」と同様のものを用いることがで
きる。具体的には、例えば、ホルミル基、置換基を有し
ていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、
アセチル、エチルカルボニル等）、ベンゾイル基、Ｃ
1-6アルキル−オキシカルボニル基（例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボ
ニル等）、Ｃ6-14アリールオキシカルボニル基（例え
ば、フェノキシカルボニル等）、Ｃ7-15アラルキルオキ
シ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニ
ル、フルオレニルオキシカルボニル等)等のアシル基、
あるいはトリチル、フタロイル等の炭化水素基等が用い
られる。これらの置換基としては、ハロゲン（例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニ
ル、ブチルカルボニル等）、ニトロ基等が用いられ、置
換基の数は１乃至３個程度が好ましい。化合物（ＩＩＩ
ａ）と化合物（ＩＶａ）の反応は、一般的なフリーデル
―クラフツ（Friedel-Crafts)反応、例えばオーガニッ
ク・リアクション (Organic Reaction)、第3巻、p1―8
2、特開平５―１４０１４９、特開平６―２０６８７
５、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
(J. Med. Chem.)，37, 2292 (1994)等に記載あるいはそ
れに準じた方法等で行うことができる。具体的には、例
えば塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下に、ジクロ
ロメタン、１，２―ジクロロエタン、二硫化炭素等の溶
媒を用いて行うことが好ましい。該ルイス酸の使用量
は、化合物（ＩＶａ）に対して通常約1当量乃至約10当
量、好ましくは約2当量乃至約５当量である。該溶媒の
使用量は、化合物（ＩＶａ）1ミリモルに対して、好ま
しくは約5ml乃至約20mlである。反応温度は、通常約−3
0℃乃至約150℃程度、好ましくは約0℃乃至約100℃程度
で、反応時間は、通常約0.5時間乃至約72時間、好まし
くは約1時間乃至約16時間である。
【００３４】化合物（ＩＩＩａ）は、それ自体公知ある
いはそれに準じた方法により製造することができる。例
えば、ケミカル・ファルマシューティカル・ブリティン
(Chem. Pharm. Bull.), 30, 180 (1982)、ジャーナル
オブ ジ オーガニックケミストリー（J. Org. Che
m.），34，2235 (1969)，ジャーナル オブ ジ オー
ガニック ケミストリー（J. Org. Chem.），54，5574
(1989)，テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Let
t.），35，3023 (1977)，ブリティン オブ ザケミカ
ル ソサイティー オブ ジャパン（Bull. Chem. Soc.
Jpn.），56，2300 (1983)、ジャーナル オブ ヘテロ
サイクリック ケミストリー（J. Heterocyclic Che
m.），8，779 (1971)等に記載の方法あるいはそれに準
じた方法に従って製造することができる。化合物（ＩＶ
ａ）は、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により
製造することができる。例えば、特開平５―１４０１４
９、ケミカル・ファルマシューティカル・ブリティン(C
hem.Pharm.Bull.), 34, 3747 (1986)、ケミカル・ファ
ルマシューティカル・ブリティン(Chem.Pharm.Bull.),
41, 529 (1993)、EP-A-0,378,207等に記載の方法あるい
はそれに準じた方法に従って製造することができる。
いはそれに準じた方法により製造することができる。例
えば、ケミカル・ファルマシューティカル・ブリティン
(Chem. Pharm. Bull.), 30, 180 (1982)、ジャーナル
オブ ジ オーガニックケミストリー（J. Org. Che
m.），34，2235 (1969)，ジャーナル オブ ジ オー
ガニック ケミストリー（J. Org. Chem.），54，5574
(1989)，テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Let
t.），35，3023 (1977)，ブリティン オブ ザケミカ
ル ソサイティー オブ ジャパン（Bull. Chem. Soc.
Jpn.），56，2300 (1983)、ジャーナル オブ ヘテロ
サイクリック ケミストリー（J. Heterocyclic Che
m.），8，779 (1971)等に記載の方法あるいはそれに準
じた方法に従って製造することができる。化合物（ＩＶ
ａ）は、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により
製造することができる。例えば、特開平５―１４０１４
９、ケミカル・ファルマシューティカル・ブリティン(C
hem.Pharm.Bull.), 34, 3747 (1986)、ケミカル・ファ
ルマシューティカル・ブリティン(Chem.Pharm.Bull.),
41, 529 (1993)、EP-A-0,378,207等に記載の方法あるい
はそれに準じた方法に従って製造することができる。
【００３５】工程（ａｂ）において、化合物（Ｖａ）を
脱保護反応に付し、Ｗ1を除去することにより化合物
（Ｖｂ）を製造することができる。保護基Ｗ1の脱保護
反応は、それ自体公知またはそれに準じる方法を用い
て、化合物（Ｖａ）の有する別の保護基Ｗ2を脱保護す
ることなく選択的に行われる。この場合の、Ｗ1とＷ2の
好ましい組み合わせとしては、例えばｔ−ブトキシカル
ボニル基とアセチル基、トリフルオロアセチル基とアセ
チル基、ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル基とアセ
チル基、ベンジルオキシカルボニル基とｔ−ブトキシカ
ルボニル基、トリフルオロアセチル基とベンジルオキシ
カルボニル基等が挙げられる。本反応は、具体的には、
プロテクティブ グループス イン オーガニック シ
ンセシス(Protective groups in Organic Synthesis; J
ohn Wiley & Sons, INC.) 記載の方法、例えば酸、塩
基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、
Ｎ―メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチ
ルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理す
る方法等が用いられる。例えば、化合物（Ｖａ）は、鉱
酸（例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢
酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸等）等の酸、または、アルカ
リ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム）等の塩基の水溶液中、好ましく
は約２０℃乃至約１４０℃に保持することにより、脱保
護される。トリフルオロ酢酸を用いる場合、チオアニソ
ールのようなt-ブチルカチオンの掃去剤を加えてもよ
い。該酸または塩基の使用量は、化合物（Ｖａ）に対し
て、通常約１当量乃至約１００当量、好ましくは約１当
量乃至約４０当量である。酸または塩基の強さとして
は、通常約０．１規定乃至約１８規定、好ましくは約１
規定乃至約１２規定である。反応時間は、反応温度にも
よるが、通常約１時間乃至約４８時間程度、好ましくは
約２時間乃至約２４時間程度である。また、化合物（Ｖ
ａ）は、パラジウム、パラジウム―炭素、ラネー―ニッ
ケル、ラネー―コバルト、酸化白金等を触媒として、例
えばエタノール等のアルコール系溶媒や酢酸等の溶媒を
用いて、常圧あるいは必要に応じて加圧下に接触還元反
応に付すことにより、Ｗ1を脱保護することもできる。
またＷ1がｔ-ブトキシカルボニル基の場合、例えば2,6-
ルチジンまたはトリエチルアミンのような芳香族または
三級アミンの存在下、例えばトリメチルシリル-トリフ
ルオロメタンスルホネート、トリエチルシリル-トリフ
ルオロメタンスルホネートまたはｔ-ブチルジメチルシ
リル-トリフルオロメタンスルホネート等のトリアルキ
ルシリルトリフルオロメタンスルホネート誘導体を用い
て、脱保護することができる。溶媒としては、例えばジ
クロロメタン等の非極性溶媒や、例えばテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
等の極性非プロトン性溶媒が好ましい。反応温度は、約
-20℃から室温までが好ましい。特に、ジクロロメタン
中、約0℃からほぼ室温で、トリメチルシリル-トリフル
オロメタンスルホネートと2,6-ルチジンを用いる条件が
好ましい。
脱保護反応に付し、Ｗ1を除去することにより化合物
（Ｖｂ）を製造することができる。保護基Ｗ1の脱保護
反応は、それ自体公知またはそれに準じる方法を用い
て、化合物（Ｖａ）の有する別の保護基Ｗ2を脱保護す
ることなく選択的に行われる。この場合の、Ｗ1とＷ2の
好ましい組み合わせとしては、例えばｔ−ブトキシカル
ボニル基とアセチル基、トリフルオロアセチル基とアセ
チル基、ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル基とアセ
チル基、ベンジルオキシカルボニル基とｔ−ブトキシカ
ルボニル基、トリフルオロアセチル基とベンジルオキシ
カルボニル基等が挙げられる。本反応は、具体的には、
プロテクティブ グループス イン オーガニック シ
ンセシス(Protective groups in Organic Synthesis; J
ohn Wiley & Sons, INC.) 記載の方法、例えば酸、塩
基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、
Ｎ―メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチ
ルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理す
る方法等が用いられる。例えば、化合物（Ｖａ）は、鉱
酸（例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢
酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸等）等の酸、または、アルカ
リ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム）等の塩基の水溶液中、好ましく
は約２０℃乃至約１４０℃に保持することにより、脱保
護される。トリフルオロ酢酸を用いる場合、チオアニソ
ールのようなt-ブチルカチオンの掃去剤を加えてもよ
い。該酸または塩基の使用量は、化合物（Ｖａ）に対し
て、通常約１当量乃至約１００当量、好ましくは約１当
量乃至約４０当量である。酸または塩基の強さとして
は、通常約０．１規定乃至約１８規定、好ましくは約１
規定乃至約１２規定である。反応時間は、反応温度にも
よるが、通常約１時間乃至約４８時間程度、好ましくは
約２時間乃至約２４時間程度である。また、化合物（Ｖ
ａ）は、パラジウム、パラジウム―炭素、ラネー―ニッ
ケル、ラネー―コバルト、酸化白金等を触媒として、例
えばエタノール等のアルコール系溶媒や酢酸等の溶媒を
用いて、常圧あるいは必要に応じて加圧下に接触還元反
応に付すことにより、Ｗ1を脱保護することもできる。
またＷ1がｔ-ブトキシカルボニル基の場合、例えば2,6-
ルチジンまたはトリエチルアミンのような芳香族または
三級アミンの存在下、例えばトリメチルシリル-トリフ
ルオロメタンスルホネート、トリエチルシリル-トリフ
ルオロメタンスルホネートまたはｔ-ブチルジメチルシ
リル-トリフルオロメタンスルホネート等のトリアルキ
ルシリルトリフルオロメタンスルホネート誘導体を用い
て、脱保護することができる。溶媒としては、例えばジ
クロロメタン等の非極性溶媒や、例えばテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
等の極性非プロトン性溶媒が好ましい。反応温度は、約
-20℃から室温までが好ましい。特に、ジクロロメタン
中、約0℃からほぼ室温で、トリメチルシリル-トリフル
オロメタンスルホネートと2,6-ルチジンを用いる条件が
好ましい。
【００３６】工程（ａｃ）において、化合物（Ｖｂ）と
化合物（ＶＩａ）を縮合反応に付すことにより、化合物
（Ｖｃ）を製造することができる。Ｚ1で示される脱離
基としては、例えばハロゲン原子（例えば塩素、臭素、
ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基（例
えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、Ｃ6-10
アリールスルホニルオキシ基（例えばベンゼンスルホニ
ルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等）等が用い
られる。特に、例えばハロゲン原子（好ましくは、臭
素、ヨウ素等）等が好ましい。化合物（Ｖｂ）と化合物
（ＶＩａ）の縮合反応は、一般的な縮合反応と同様に行
うことができるが、具体的には、例えばエタノール等の
アルコール系溶媒、あるいはアセトニトリル等のニトリ
ル系溶媒を用いて行うことができる。反応温度は、用い
る溶媒の種類により異なるが、好ましくは約０℃乃至約
１２０℃程度である。反応時間は、反応温度により異な
るが、好ましくは約１時間乃至約２４時間である。塩基
としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリ
エチルアミン等が好ましく用いられる。該塩基の使用量
としては、化合物（ＶＩａ）に対して、約１当量乃至約
３当量が好ましい。さらに本反応は、必要に応じて化合
物（ＶＩａ）に対して触媒量のヨウ化化合物、例えばヨ
ウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、あるいは４−ジメチ
ルアミノピリジン等の存在下に反応を促進させてもよ
い。化合物（ＶＩａ）またはその塩は、それ自体公知あ
るいはそれに準じた方法により製造することができる。
化合物（ＶＩａ）を縮合反応に付すことにより、化合物
（Ｖｃ）を製造することができる。Ｚ1で示される脱離
基としては、例えばハロゲン原子（例えば塩素、臭素、
ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基（例
えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、Ｃ6-10
アリールスルホニルオキシ基（例えばベンゼンスルホニ
ルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等）等が用い
られる。特に、例えばハロゲン原子（好ましくは、臭
素、ヨウ素等）等が好ましい。化合物（Ｖｂ）と化合物
（ＶＩａ）の縮合反応は、一般的な縮合反応と同様に行
うことができるが、具体的には、例えばエタノール等の
アルコール系溶媒、あるいはアセトニトリル等のニトリ
ル系溶媒を用いて行うことができる。反応温度は、用い
る溶媒の種類により異なるが、好ましくは約０℃乃至約
１２０℃程度である。反応時間は、反応温度により異な
るが、好ましくは約１時間乃至約２４時間である。塩基
としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリ
エチルアミン等が好ましく用いられる。該塩基の使用量
としては、化合物（ＶＩａ）に対して、約１当量乃至約
３当量が好ましい。さらに本反応は、必要に応じて化合
物（ＶＩａ）に対して触媒量のヨウ化化合物、例えばヨ
ウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、あるいは４−ジメチ
ルアミノピリジン等の存在下に反応を促進させてもよ
い。化合物（ＶＩａ）またはその塩は、それ自体公知あ
るいはそれに準じた方法により製造することができる。
【００３７】工程（ａｄ）において、化合物（Ｖｃ）を
脱保護反応に付し、Ｗ2を除去することにより、化合物
（Ｖｄ）を製造することができる。保護基Ｗ2の脱保護
反応は、前記工程（ａｂ）で述べた「保護基Ｗ1の脱保
護反応」と同様に行うことができる。
脱保護反応に付し、Ｗ2を除去することにより、化合物
（Ｖｄ）を製造することができる。保護基Ｗ2の脱保護
反応は、前記工程（ａｂ）で述べた「保護基Ｗ1の脱保
護反応」と同様に行うことができる。
【００３８】工程（ａｅ）において、化合物（Ｖｄ）と
（ＶＩＩａ）を縮合反応に付すことにより、化合物（Ｖ
ｅ）を製造することができる。化合物（Ｖｄ）と化合物
（ＶＩＩａ）との縮合反応は、前記の「化合物（Ｖｂ）
と化合物（ＶＩａ）の縮合反応」と同様に行うことがで
きる。
（ＶＩＩａ）を縮合反応に付すことにより、化合物（Ｖ
ｅ）を製造することができる。化合物（Ｖｄ）と化合物
（ＶＩＩａ）との縮合反応は、前記の「化合物（Ｖｂ）
と化合物（ＶＩａ）の縮合反応」と同様に行うことがで
きる。
【００３９】工程（ａｆ）において、化合物（Ｖｅ）を
適当な試薬と反応させることにより、カルボニル基を変
換して、化合物（ＩＩ）を製造することができる。カル
ボニル基の変換反応に用いられる試薬としては、例え
ば、アンモニアやヒドロキシルアミン等が挙げられる。
本反応は、例えば、アドバンスト オーガニック ケミ
ストリー (Advanced Organic Chemistry), 5th ed. Wil
ey-Interscience: New York, 1992, pp. 896-907、オー
ガニック ファンクショナル グループ プレパレーシ
ョンズ (Organic Functional Group Preparations)，vo
l. III, Academic (1983)、ロッド ケミストリー オ
ブ カーボン カンパウンドズ (Rodd’s Chemistory o
f CarbonCompounds)，vol.1, part C, Elsevier Publis
hing co. (1965) 等に記載の方法あるいはそれに準じた
方法等で行うことができる。
適当な試薬と反応させることにより、カルボニル基を変
換して、化合物（ＩＩ）を製造することができる。カル
ボニル基の変換反応に用いられる試薬としては、例え
ば、アンモニアやヒドロキシルアミン等が挙げられる。
本反応は、例えば、アドバンスト オーガニック ケミ
ストリー (Advanced Organic Chemistry), 5th ed. Wil
ey-Interscience: New York, 1992, pp. 896-907、オー
ガニック ファンクショナル グループ プレパレーシ
ョンズ (Organic Functional Group Preparations)，vo
l. III, Academic (1983)、ロッド ケミストリー オ
ブ カーボン カンパウンドズ (Rodd’s Chemistory o
f CarbonCompounds)，vol.1, part C, Elsevier Publis
hing co. (1965) 等に記載の方法あるいはそれに準じた
方法等で行うことができる。
【００４０】また、化合物（Ｖｅ）とヒドロキシルアミ
ンの反応で得られた化合物を、必要に応じて、例えば塩
化アセチルや塩化ベンゾイル等のアシルハライド、ある
いは、例えば無水酢酸や無水安息香酸等の有機酸の無水
物と反応させることにより、化合物（ＩＩ）に含まれる
式
ンの反応で得られた化合物を、必要に応じて、例えば塩
化アセチルや塩化ベンゾイル等のアシルハライド、ある
いは、例えば無水酢酸や無水安息香酸等の有機酸の無水
物と反応させることにより、化合物（ＩＩ）に含まれる
式
【化２３】 ［式中、Ｙ2aはＯＺba（ここで、Ｚbaはアシル基を示
す。）を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物を製造することができる。本反応は、
一般的な縮合反応と同様に行うことができる。具体的に
は、例えば前記の「化合物（Ｖｂ）と化合物（ＶＩａ）
の縮合反応」と同様に行うことができる。
す。）を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物を製造することができる。本反応は、
一般的な縮合反応と同様に行うことができる。具体的に
は、例えば前記の「化合物（Ｖｂ）と化合物（ＶＩａ）
の縮合反応」と同様に行うことができる。
【００４１】また、前記の化合物（Ｖｅ）は、以下の反
応式１―２に従って製造することもできる。すなわち、
工程（ａｇ）：化合物（Ｖａ）の保護基Ｗ2の脱保護反
応、 工程（ａｈ）：式（Ｖｆ）［式中、各記号は前記と同意
義を示す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｖｆ）
と略称することもある）で表される化合物と化合物（Ｖ
ＩＩａ）の縮合反応、 工程（ａｉ）：式（Ｖｇ）［式中、各記号は前記と同意
義を示す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｖｇ）
と略称することもある）で表される化合物の保護基Ｗ1
の脱保護反応、 工程（ａｊ）：式（Ｖｈ）［式中、各記号は前記と同意
義を示す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｖｈ）
と略称することもある）で表される化合物と化合物（Ｖ
Ｉａ）の縮合反応を順次行うことにより、化合物（Ｖ
ｅ）を製造することができる。 工程（ａｇ）は前記の工程（ａｄ）と、工程（ａｈ）は
前記の工程（ａｅ）と、工程（ａｉ）は前記の工程（ａ
ｂ）と、工程（ａｊ）は前記の工程（ａｃ）と、それぞ
れ同様に行うことができる。反応式１−２
応式１―２に従って製造することもできる。すなわち、
工程（ａｇ）：化合物（Ｖａ）の保護基Ｗ2の脱保護反
応、 工程（ａｈ）：式（Ｖｆ）［式中、各記号は前記と同意
義を示す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｖｆ）
と略称することもある）で表される化合物と化合物（Ｖ
ＩＩａ）の縮合反応、 工程（ａｉ）：式（Ｖｇ）［式中、各記号は前記と同意
義を示す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｖｇ）
と略称することもある）で表される化合物の保護基Ｗ1
の脱保護反応、 工程（ａｊ）：式（Ｖｈ）［式中、各記号は前記と同意
義を示す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｖｈ）
と略称することもある）で表される化合物と化合物（Ｖ
Ｉａ）の縮合反応を順次行うことにより、化合物（Ｖ
ｅ）を製造することができる。 工程（ａｇ）は前記の工程（ａｄ）と、工程（ａｈ）は
前記の工程（ａｅ）と、工程（ａｉ）は前記の工程（ａ
ｂ）と、工程（ａｊ）は前記の工程（ａｃ）と、それぞ
れ同様に行うことができる。反応式１−２
【化２４】
【００４２】２） 本発明化合物（Ｉ）は、本発明化合
物に含まれる式
物に含まれる式
【化２５】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物（以下、化合物（Ｉａ）と略称することもある）ま
たはその塩と、化合物（ＶＩａ）を縮合反応に付すこと
により製造することができる。化合物（Ｉａ）と化合物
（ＶＩａ）を縮合反応は、例えば、前記１）で述べた
「化合物（Ｖｂ）と化合物（ＶＩａ）の縮合反応」と同
様に行うことができる。
合物（以下、化合物（Ｉａ）と略称することもある）ま
たはその塩と、化合物（ＶＩａ）を縮合反応に付すこと
により製造することができる。化合物（Ｉａ）と化合物
（ＶＩａ）を縮合反応は、例えば、前記１）で述べた
「化合物（Ｖｂ）と化合物（ＶＩａ）の縮合反応」と同
様に行うことができる。
【００４３】原料化合物（Ｉａ）またはその塩は、以下
の反応式2―１により製造することができる。すなわ
ち、 工程（ｂａ）：化合物（Ｖａ）のカルボニル基の変換反
応により、式（ＩＩｂ）［式中、各記号は前記と同意義
を示す。］で表される化合物（以下、化合物（ＩＩｂ）
と略称することもある）を製造し、次いで、 工程（ｂｂ）：化合物（ＩＩｂ）の閉環反応により、式
（Ｉｄ）［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表
される化合物（以下、化合物（Ｉｄ）と略称することも
ある）を製造し、 工程（ｂｃ）：化合物（Ｉｄ）の保護基Ｗ2の脱保護反
応により、式（Ｉｅ）［式中、各記号は前記と同意義を
示す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｉｅ）と略
称することもある）を製造し、さらに、 工程（ｂｄ）：化合物（Ｉｅ）と化合物（ＶＩＩａ）の
縮合反応により、式（Ｉｆ）［式中、各記号は前記と同
意義を示す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｉ
ｆ）と略称することもある）を製造した後、 工程（ｂｅ）：化合物（Ｉｆ）の保護基Ｗ1の脱保護反
応を行うことにより、化合物（Ｉａ）を製造することが
できる。 工程（ｂａ）は前記の工程（ａｆ）と、工程（ｂｂ）は
前記の化合物（ＩＩ）の閉環反応と、工程（ｂｃ）は前
記の工程（ａｄ）と、工程（ｂｄ）は前記の工程（ａ
ｅ）と、工程（ｂｅ）は前記の工程（ａｂ）と、それぞ
れ同様に行うことができる。反応式２−１
の反応式2―１により製造することができる。すなわ
ち、 工程（ｂａ）：化合物（Ｖａ）のカルボニル基の変換反
応により、式（ＩＩｂ）［式中、各記号は前記と同意義
を示す。］で表される化合物（以下、化合物（ＩＩｂ）
と略称することもある）を製造し、次いで、 工程（ｂｂ）：化合物（ＩＩｂ）の閉環反応により、式
（Ｉｄ）［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表
される化合物（以下、化合物（Ｉｄ）と略称することも
ある）を製造し、 工程（ｂｃ）：化合物（Ｉｄ）の保護基Ｗ2の脱保護反
応により、式（Ｉｅ）［式中、各記号は前記と同意義を
示す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｉｅ）と略
称することもある）を製造し、さらに、 工程（ｂｄ）：化合物（Ｉｅ）と化合物（ＶＩＩａ）の
縮合反応により、式（Ｉｆ）［式中、各記号は前記と同
意義を示す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｉ
ｆ）と略称することもある）を製造した後、 工程（ｂｅ）：化合物（Ｉｆ）の保護基Ｗ1の脱保護反
応を行うことにより、化合物（Ｉａ）を製造することが
できる。 工程（ｂａ）は前記の工程（ａｆ）と、工程（ｂｂ）は
前記の化合物（ＩＩ）の閉環反応と、工程（ｂｃ）は前
記の工程（ａｄ）と、工程（ｂｄ）は前記の工程（ａ
ｅ）と、工程（ｂｅ）は前記の工程（ａｂ）と、それぞ
れ同様に行うことができる。反応式２−１
【化２６】
【００４４】また、前記の化合物（Ｉｆ）は、以下の反
応式２―２に従って製造することもできる。すなわち、 工程（ｂｆ）：化合物（Ｖｇ）のカルボニル基の変換反
応により、式（ＩＩｃ）［式中、各記号は前記と同意義
を示す。］で表される化合物（以下、化合物（ＩＩｃ）
と略称することもある）を製造した後、 工程（ｂｇ）：化合物（ＩＩｃ）の閉環反応を行うこと
により、化合物（Ｉｆ）を製造することができる。工程
（ｂｆ）は前記の工程（ａｆ）と、工程（ｂｇ）は前記
の化合物（ＩＩ）の閉環反応と、それぞれ同様に行うこ
とができる。反応式２−２
応式２―２に従って製造することもできる。すなわち、 工程（ｂｆ）：化合物（Ｖｇ）のカルボニル基の変換反
応により、式（ＩＩｃ）［式中、各記号は前記と同意義
を示す。］で表される化合物（以下、化合物（ＩＩｃ）
と略称することもある）を製造した後、 工程（ｂｇ）：化合物（ＩＩｃ）の閉環反応を行うこと
により、化合物（Ｉｆ）を製造することができる。工程
（ｂｆ）は前記の工程（ａｆ）と、工程（ｂｇ）は前記
の化合物（ＩＩ）の閉環反応と、それぞれ同様に行うこ
とができる。反応式２−２
【化２７】
【００４５】また、前記の化合物（Ｉｄ）は、以下の反
応式２―３に従って製造することもできる。すなわち、 工程（ｂｈ）：化合物（ＩＩＩａ）とアセチル化剤との
フリーデル―クラフツ（Friedel-Crafts)反応により、
式（ＶＩＩＩａ）［式中、各記号は前記と同意義を示
す。］で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩＩａ）
と略称することもある）を製造し、次いで、 工程（ｂｉ）：化合物（ＶＩＩＩａ）のカルボニル基の
変換反応により、式（ＶＩＩＩｂ）［式中、各記号は前
記と同意義を示す。］で表される化合物（以下、化合物
（ＶＩＩＩｂ）と略称することもある）を製造し、さら
に、 工程（ｂｊ）：化合物（ＶＩＩＩｂ）の閉環反応を行
い、式（ＩＸ）［式中、各記号は前記と同意義を示
す。］で表される化合物（以下、化合物（ＩＸ）と略称
することもある）を製造した後、 工程（ｂｋ）：化合物（ＩＸ）と式（ＩＶｂ）［式中、
各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物（以
下、化合物（ＩＶｂ）と略称することもある）を縮合反
応に付すことにより、化合物（Ｉｄ）を製造することが
できる。反応式２−３
応式２―３に従って製造することもできる。すなわち、 工程（ｂｈ）：化合物（ＩＩＩａ）とアセチル化剤との
フリーデル―クラフツ（Friedel-Crafts)反応により、
式（ＶＩＩＩａ）［式中、各記号は前記と同意義を示
す。］で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩＩａ）
と略称することもある）を製造し、次いで、 工程（ｂｉ）：化合物（ＶＩＩＩａ）のカルボニル基の
変換反応により、式（ＶＩＩＩｂ）［式中、各記号は前
記と同意義を示す。］で表される化合物（以下、化合物
（ＶＩＩＩｂ）と略称することもある）を製造し、さら
に、 工程（ｂｊ）：化合物（ＶＩＩＩｂ）の閉環反応を行
い、式（ＩＸ）［式中、各記号は前記と同意義を示
す。］で表される化合物（以下、化合物（ＩＸ）と略称
することもある）を製造した後、 工程（ｂｋ）：化合物（ＩＸ）と式（ＩＶｂ）［式中、
各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物（以
下、化合物（ＩＶｂ）と略称することもある）を縮合反
応に付すことにより、化合物（Ｉｄ）を製造することが
できる。反応式２−３
【化２８】
【００４６】工程（ｂｈ）は前記の工程（ａａ）と、工
程（ｂｉ）は前記の工程（ａｆ）と、工程（ｂｊ）は前
記の化合物（ＩＩ）の閉環反応と、それぞれ同様に行う
ことができる。工程（ｂｈ）において、アセチル化剤と
しては、例えば塩化アセチル、臭化アセチル、無水酢酸
等が用いられる。工程（ｂｋ）において、化合物（Ｉ
Ｘ）と化合物（ＩＶｂ）の縮合反応は、それ自体公知あ
るいはそれに準じた方法、例えばジャーナル オブ メ
ディシナルケミストリー（J. Med. Chem.），37，2721
(1994) ，ジャーナル オブ メディシナル ケミスト
リー（J. Med. Chem.），38，2802 (1995)等に記載の方
法あるいはそれに準じた方法に従って行うことができ
る。具体的には、例えば化合物（ＩＸ）と当量ないし過
剰の化合物（ＩＶｂ）を、触媒量ないし過剰の塩基存在
下に、約-20℃乃至約120℃で約5分間乃至約24時間反応
させることが好ましい。本反応の溶媒としては、例えば
炭化水素系溶媒（例えば、ヘキサン、トルエン等）、エ
ーテル系溶媒（例えばエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン）、アミド系溶媒
（例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、
Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド等）、スルホキシド系溶媒（例えばジメチ
ルスルホキシド等）等が用いられる。特に、テトラヒド
ロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。本反応の塩基
としては、強塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ
土類金属の水素化物(例、水素化リチウム、水素化ナト
リウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等)、アル
カリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類(例、リチ
ウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピ
ルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウム
ヘキサメチルシラジド、ナトリウムヘキサメチルシラジ
ド、カリウムヘキサメチルシラジド、カリウムヘキサメ
チルシラジド等)、アルカリ金属またはアルカリ土類金
属の低級アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等)が用い
られる。特に、リチウムジイソプロピルアミドが好まし
い。該塩基の使用量としては、化合物（ＩＸ）に対して
約1当量乃至約3当量が好ましい。化合物（ＩＶｂ）はそ
れ自体公知あるいはそれに準じた方法、例えばジャーナ
ル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Che
m.），37，2721 (1994)，ジャーナル オブ メディシ
ナル ケミストリー（J. Med. Chem.），38，2802 (199
5) ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
（J. Med. Chem.），40，1779 (1997) ，等に記載の方
法あるいはそれに準じた方法に従って製造することがで
きる。また、化合物（ＩＶｂ）の脱離基Ｚ1としては、
ハロゲン原子（例えば、臭素、ヨウ素等）が特に好まし
い。
程（ｂｉ）は前記の工程（ａｆ）と、工程（ｂｊ）は前
記の化合物（ＩＩ）の閉環反応と、それぞれ同様に行う
ことができる。工程（ｂｈ）において、アセチル化剤と
しては、例えば塩化アセチル、臭化アセチル、無水酢酸
等が用いられる。工程（ｂｋ）において、化合物（Ｉ
Ｘ）と化合物（ＩＶｂ）の縮合反応は、それ自体公知あ
るいはそれに準じた方法、例えばジャーナル オブ メ
ディシナルケミストリー（J. Med. Chem.），37，2721
(1994) ，ジャーナル オブ メディシナル ケミスト
リー（J. Med. Chem.），38，2802 (1995)等に記載の方
法あるいはそれに準じた方法に従って行うことができ
る。具体的には、例えば化合物（ＩＸ）と当量ないし過
剰の化合物（ＩＶｂ）を、触媒量ないし過剰の塩基存在
下に、約-20℃乃至約120℃で約5分間乃至約24時間反応
させることが好ましい。本反応の溶媒としては、例えば
炭化水素系溶媒（例えば、ヘキサン、トルエン等）、エ
ーテル系溶媒（例えばエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン）、アミド系溶媒
（例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、
Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド等）、スルホキシド系溶媒（例えばジメチ
ルスルホキシド等）等が用いられる。特に、テトラヒド
ロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。本反応の塩基
としては、強塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ
土類金属の水素化物(例、水素化リチウム、水素化ナト
リウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等)、アル
カリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類(例、リチ
ウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピ
ルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウム
ヘキサメチルシラジド、ナトリウムヘキサメチルシラジ
ド、カリウムヘキサメチルシラジド、カリウムヘキサメ
チルシラジド等)、アルカリ金属またはアルカリ土類金
属の低級アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等)が用い
られる。特に、リチウムジイソプロピルアミドが好まし
い。該塩基の使用量としては、化合物（ＩＸ）に対して
約1当量乃至約3当量が好ましい。化合物（ＩＶｂ）はそ
れ自体公知あるいはそれに準じた方法、例えばジャーナ
ル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Che
m.），37，2721 (1994)，ジャーナル オブ メディシ
ナル ケミストリー（J. Med. Chem.），38，2802 (199
5) ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
（J. Med. Chem.），40，1779 (1997) ，等に記載の方
法あるいはそれに準じた方法に従って製造することがで
きる。また、化合物（ＩＶｂ）の脱離基Ｚ1としては、
ハロゲン原子（例えば、臭素、ヨウ素等）が特に好まし
い。
【００４７】また、化合物（ＶＩＩＩａ）と化合物（Ｉ
Ｖｂ）の縮合反応により、前記１）で述べた化合物（Ｖ
ａ）を製造することができる。本縮合反応は、前記工程
（ｂｋ）と同様に行うことができる。
Ｖｂ）の縮合反応により、前記１）で述べた化合物（Ｖ
ａ）を製造することができる。本縮合反応は、前記工程
（ｂｋ）と同様に行うことができる。
【００４８】３） 本発明化合物（Ｉ）は、本発明化合
物に含まれる式
物に含まれる式
【化２９】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物（以下、化合物（Ｉｂ）と略称することもある）ま
たはその塩と、化合物（ＶＩＩａ）を縮合反応に付すこ
とにより製造することができる。化合物（Ｉｂ）と化合
物（ＶＩＩａ）を縮合反応は、例えば、前記１）で述べ
た「化合物（Ｖｂ）と化合物（ＶＩａ）の縮合反応」と
同様に行うことができる。
合物（以下、化合物（Ｉｂ）と略称することもある）ま
たはその塩と、化合物（ＶＩＩａ）を縮合反応に付すこ
とにより製造することができる。化合物（Ｉｂ）と化合
物（ＶＩＩａ）を縮合反応は、例えば、前記１）で述べ
た「化合物（Ｖｂ）と化合物（ＶＩａ）の縮合反応」と
同様に行うことができる。
【００４９】原料化合物（Ｉｂ）またはその塩は、以下
の反応式３―１により製造することができる。すなわ
ち、 工程（ｃａ）：化合物（Ｉｄ）の保護基Ｗ1の脱保護反
応により、式（Ｉｇ）［式中、各記号は前記と同意義を
示す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｉｇ）と略
称することもある）を製造し、次いで、 工程（ｃｂ）：化合物（Ｉｇ）と化合物（ＶＩａ）の縮
合反応により、式（Ｉｈ）［式中、各記号は前記と同意
義を示す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｉｈ）
と略称することもある）を製造した後、 工程（ｃｃ）：化合物（Ｉｈ）の保護基Ｗ2の脱保護反
応を行うことにより、化合物（Ｉｂ）を製造することが
できる。工程（ｃａ）は前記の工程（ａｂ）と、工程
（ｃｂ）は前記の工程（ａｃ）と、工程（ｃｃ）は前記
の工程（ａｄ）と、それぞれ同様に行うことができる。反応式３-１
の反応式３―１により製造することができる。すなわ
ち、 工程（ｃａ）：化合物（Ｉｄ）の保護基Ｗ1の脱保護反
応により、式（Ｉｇ）［式中、各記号は前記と同意義を
示す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｉｇ）と略
称することもある）を製造し、次いで、 工程（ｃｂ）：化合物（Ｉｇ）と化合物（ＶＩａ）の縮
合反応により、式（Ｉｈ）［式中、各記号は前記と同意
義を示す。］で表される化合物（以下、化合物（Ｉｈ）
と略称することもある）を製造した後、 工程（ｃｃ）：化合物（Ｉｈ）の保護基Ｗ2の脱保護反
応を行うことにより、化合物（Ｉｂ）を製造することが
できる。工程（ｃａ）は前記の工程（ａｂ）と、工程
（ｃｂ）は前記の工程（ａｃ）と、工程（ｃｃ）は前記
の工程（ａｄ）と、それぞれ同様に行うことができる。反応式３-１
【化３０】
【００５０】また、前記の化合物（Ｉｈ）は、以下の反
応式３―２に従って製造することもできる。すなわち、 工程（ｃｄ）：化合物（Ｖｃ）のカルボニル基の変換反
応により、式（ＩＩｄ）［式中、各記号は前記と同意義
を示す。］で表される化合物（以下、化合物（ＩＩｄ）
と略称することもある）を製造した後、 工程（ｃｅ）：化合物（ＩＩｄ）の閉環反応を行うこと
により、化合物（Ｉｈ）を製造することができる。工程
（ｃｄ）は前記の工程（ａｆ）と、工程（ｃｅ）は前記
の化合物（ＩＩ）の閉環反応と、それぞれ同様に行うこ
とができる。反応式３−２
応式３―２に従って製造することもできる。すなわち、 工程（ｃｄ）：化合物（Ｖｃ）のカルボニル基の変換反
応により、式（ＩＩｄ）［式中、各記号は前記と同意義
を示す。］で表される化合物（以下、化合物（ＩＩｄ）
と略称することもある）を製造した後、 工程（ｃｅ）：化合物（ＩＩｄ）の閉環反応を行うこと
により、化合物（Ｉｈ）を製造することができる。工程
（ｃｄ）は前記の工程（ａｆ）と、工程（ｃｅ）は前記
の化合物（ＩＩ）の閉環反応と、それぞれ同様に行うこ
とができる。反応式３−２
【化３１】
【００５１】４） 本発明化合物（Ｉ）でＲ1＝Ｒ2の化
合物は、本発明化合物に含まれる式
合物は、本発明化合物に含まれる式
【化３２】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物（以下、化合物（Ｉｃ）と略称することもある）ま
たはその塩と、化合物（ＶＩａ）を縮合反応に付すこと
により製造することができる。化合物（Ｉｃ）と化合物
（ＶＩａ）を縮合反応は、例えば、前記１）で述べた
「化合物（Ｖｂ）と化合物（ＶＩａ）の縮合反応」と同
様に行うことができる。化合物（ＶＩａ）は化合物（Ｉ
ｃ）に対して約２当量用いることが好ましい。
合物（以下、化合物（Ｉｃ）と略称することもある）ま
たはその塩と、化合物（ＶＩａ）を縮合反応に付すこと
により製造することができる。化合物（Ｉｃ）と化合物
（ＶＩａ）を縮合反応は、例えば、前記１）で述べた
「化合物（Ｖｂ）と化合物（ＶＩａ）の縮合反応」と同
様に行うことができる。化合物（ＶＩａ）は化合物（Ｉ
ｃ）に対して約２当量用いることが好ましい。
【００５２】原料化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合
物（Ｉｅ）の保護基Ｗ1の脱保護反応、化合物（Ｉｇ）
の保護基Ｗ2の脱保護反応、あるいは化合物（Ｉｄ）の
保護基Ｗ1とＷ2の脱保護反応により製造することができ
る。本脱保護反応は、前記工程（ａｂ）で述べた「保護
基W1の脱保護反応」と同様に行うことができる。
物（Ｉｅ）の保護基Ｗ1の脱保護反応、化合物（Ｉｇ）
の保護基Ｗ2の脱保護反応、あるいは化合物（Ｉｄ）の
保護基Ｗ1とＷ2の脱保護反応により製造することができ
る。本脱保護反応は、前記工程（ａｂ）で述べた「保護
基W1の脱保護反応」と同様に行うことができる。
【００５３】このようにして合成される化合物（I）ま
たはその塩は、哺乳動物の末梢脂肪細胞に作用して、脂
肪細胞内ｃＡＭＰ濃度の上昇作用、脂肪分解促進作用お
よび熱産生促進作用を有し、哺乳動物（例えばヒト、サ
ル、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシなど）におい
て、優れた体重減少作用（より厳密には、体脂肪率低下
作用）および体重増加抑制作用を示す。本発明化合物
（I）またはその塩は、例えば公知のマジンドールなど
の中枢性食欲抑制剤と比較して、中枢神経系に対する作
用との分離が極めてよく、中枢神経作用は無いか、もし
くは極めて軽微で、毒性が低い特徴を有する。また経口
投与により著効を奏する。本発明化合物（I）またはそ
の塩の急性毒性（ＬＤ50）は約１００mg／kg以上であ
る。従って上記の化合物（I）またはその塩は、人を含
む哺乳動物の肥満および肥満に基づく疾患あるいは肥満
と合併しておこる疾患の安全な予防・治療剤として有用
である。本発明化合物（I）またはその塩の有用な対象
疾病名としては、例えば (1) 肥満症、(2) 肥満に基づ
く疾患として、 (i) 糖尿病（特に、インスリン非依存型
糖尿病）、(ii) 高脂血症、(iii) 動脈硬化症、 (iv) 高
血圧症など、(3) 肥満と合併しておこる疾患として、
(i) 耐糖能異常、(ii) 高インスリン血症、(iii) 低Ｈ
ＤＬコレステロール血症、(iv) 高尿酸血症、(v) 痛
風、(vi) 狭心症、(vii)心筋梗塞、(viii) 心機能異
常、(ix) 心肥大、(x) 心不全、(xi) 慢性腎炎、(xii)
Ｐｉｃｋｗｉｃｋ症候群、(xiii) 睡眠時無呼吸症候
群、(xiv) 脂肪肝、(xv)胆石症、(xvi) 膵炎、(xvii)
変形性関節症、(xviii) 脊椎すべり症、(xix) 卵巣機能
障害、(xx) 月経異常、(xxi) 不妊症、(xxii) 扁桃肥
大、(xxiii) 耳下腺膨張などが挙げられ、上記の化合物
（I）またはその塩は、上記の疾患のなかでも、特に肥
満症、インスリン非依存型糖尿病の予防または治療に用
いることができる。
たはその塩は、哺乳動物の末梢脂肪細胞に作用して、脂
肪細胞内ｃＡＭＰ濃度の上昇作用、脂肪分解促進作用お
よび熱産生促進作用を有し、哺乳動物（例えばヒト、サ
ル、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシなど）におい
て、優れた体重減少作用（より厳密には、体脂肪率低下
作用）および体重増加抑制作用を示す。本発明化合物
（I）またはその塩は、例えば公知のマジンドールなど
の中枢性食欲抑制剤と比較して、中枢神経系に対する作
用との分離が極めてよく、中枢神経作用は無いか、もし
くは極めて軽微で、毒性が低い特徴を有する。また経口
投与により著効を奏する。本発明化合物（I）またはそ
の塩の急性毒性（ＬＤ50）は約１００mg／kg以上であ
る。従って上記の化合物（I）またはその塩は、人を含
む哺乳動物の肥満および肥満に基づく疾患あるいは肥満
と合併しておこる疾患の安全な予防・治療剤として有用
である。本発明化合物（I）またはその塩の有用な対象
疾病名としては、例えば (1) 肥満症、(2) 肥満に基づ
く疾患として、 (i) 糖尿病（特に、インスリン非依存型
糖尿病）、(ii) 高脂血症、(iii) 動脈硬化症、 (iv) 高
血圧症など、(3) 肥満と合併しておこる疾患として、
(i) 耐糖能異常、(ii) 高インスリン血症、(iii) 低Ｈ
ＤＬコレステロール血症、(iv) 高尿酸血症、(v) 痛
風、(vi) 狭心症、(vii)心筋梗塞、(viii) 心機能異
常、(ix) 心肥大、(x) 心不全、(xi) 慢性腎炎、(xii)
Ｐｉｃｋｗｉｃｋ症候群、(xiii) 睡眠時無呼吸症候
群、(xiv) 脂肪肝、(xv)胆石症、(xvi) 膵炎、(xvii)
変形性関節症、(xviii) 脊椎すべり症、(xix) 卵巣機能
障害、(xx) 月経異常、(xxi) 不妊症、(xxii) 扁桃肥
大、(xxiii) 耳下腺膨張などが挙げられ、上記の化合物
（I）またはその塩は、上記の疾患のなかでも、特に肥
満症、インスリン非依存型糖尿病の予防または治療に用
いることができる。
【００５４】上記の化合物（I）またはその塩は、その
ままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容
される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣
錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射
剤、坐剤、徐放剤などとして、ヒトを含む哺乳動物に経
口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に
安全に投与することができる。化合物（I）またはその
塩の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約０．１重量
％乃至約１００重量％である。本発明化合物（I）また
はその塩は、通常、医薬的に受容な担体または賦形剤と
ともに製剤化して、ヒトを含む哺乳動物に経口的、もし
くは非経口的に投与し得る。投与量は投与対象、投与ル
ート、対象疾患の種類、症状などにより差異はあるが、
例えば、抗肥満薬として、成人（体重約７０ｋｇ）に対
し、経口剤として一日当たり一回投与ないし２乃至４回
の分割投与にて、一日につき有効成分（化合物（Ｉ）ま
たはその塩）として約０.０１ｍｇ乃至約１０，０００
ｍｇ、好ましくは約０.１ｍｇ乃至約２，０００ｍｇ、
より好ましくは約０.５ｍｇ乃至約１，０００ｍｇ、更
に好ましくは、約２５ｍｇ乃至約５００ｍｇである。
ままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容
される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣
錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射
剤、坐剤、徐放剤などとして、ヒトを含む哺乳動物に経
口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に
安全に投与することができる。化合物（I）またはその
塩の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約０．１重量
％乃至約１００重量％である。本発明化合物（I）また
はその塩は、通常、医薬的に受容な担体または賦形剤と
ともに製剤化して、ヒトを含む哺乳動物に経口的、もし
くは非経口的に投与し得る。投与量は投与対象、投与ル
ート、対象疾患の種類、症状などにより差異はあるが、
例えば、抗肥満薬として、成人（体重約７０ｋｇ）に対
し、経口剤として一日当たり一回投与ないし２乃至４回
の分割投与にて、一日につき有効成分（化合物（Ｉ）ま
たはその塩）として約０.０１ｍｇ乃至約１０，０００
ｍｇ、好ましくは約０.１ｍｇ乃至約２，０００ｍｇ、
より好ましくは約０.５ｍｇ乃至約１，０００ｍｇ、更
に好ましくは、約２５ｍｇ乃至約５００ｍｇである。
【００５５】本発明製剤の製造に用いられてもよい薬理
学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の
各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形
製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製
剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩
衝剤、無痛化剤などが用いられる。また、必要に応じ
て、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤
剤などの添加物を用いることもできる。賦形剤として
は、例えば乳糖、白糖、D―マンニトール、デンプン、
コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸など
が用いられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイ
ドシリカなどが用いられる。結合剤としては、例えば結
晶セルロース、白糖、D―マンニトール、デキストリ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプ
ン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムなどが用いられる。崩壊剤
としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキ
シメチルスターチナトリウム、L―ヒドロキシプロピル
セルロースなどが用いられる。溶剤としては、例えば注
射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴ
ール、ゴマ油、トウモロコシ油などが用いられる。溶解
補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、 D―マンニトール、安息香酸ベンジ
ル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロー
ル、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウムなどが用いられる。懸濁化剤としては、例え
ばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナト
リウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化
ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリ
ン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルア
ルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが用い
られる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、 D―ソル
ビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、 D―マンニト
ールなどが用いられる。緩衝剤としては、例えばリン酸
塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが用
いられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコー
ルなどが用いられる。防腐剤としては、例えばパラオキ
シ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルア
ルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソル
ビン酸などが用いられる。抗酸化剤としては、例えば亜
硫酸塩、アスコルビン酸などが用いられる。
学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の
各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形
製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製
剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩
衝剤、無痛化剤などが用いられる。また、必要に応じ
て、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤
剤などの添加物を用いることもできる。賦形剤として
は、例えば乳糖、白糖、D―マンニトール、デンプン、
コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸など
が用いられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイ
ドシリカなどが用いられる。結合剤としては、例えば結
晶セルロース、白糖、D―マンニトール、デキストリ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプ
ン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムなどが用いられる。崩壊剤
としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキ
シメチルスターチナトリウム、L―ヒドロキシプロピル
セルロースなどが用いられる。溶剤としては、例えば注
射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴ
ール、ゴマ油、トウモロコシ油などが用いられる。溶解
補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、 D―マンニトール、安息香酸ベンジ
ル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロー
ル、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウムなどが用いられる。懸濁化剤としては、例え
ばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナト
リウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化
ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリ
ン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルア
ルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが用い
られる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、 D―ソル
ビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、 D―マンニト
ールなどが用いられる。緩衝剤としては、例えばリン酸
塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが用
いられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコー
ルなどが用いられる。防腐剤としては、例えばパラオキ
シ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルア
ルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソル
ビン酸などが用いられる。抗酸化剤としては、例えば亜
硫酸塩、アスコルビン酸などが用いられる。
【００５６】
【発明の実施の形態】本発明は、さらに以下の参考例、
実施例、実験例および製剤例によって詳しく説明される
が、これらの例は単なる実施例であって、本発明を限定
するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲
で変化させてもよい。以下の実施例中の「室温」は約０
℃乃至約３０℃を示し、有機溶媒の乾燥には無水硫酸マ
グネシウムまたは無水硫酸ナトリウムを用いた。％は特
記しない限り重量パーセントを意味する。その他、各略
号は以下の意味を示す。 s ：シングレット（singlet） d ：ダブレット（doublet） t ：トリプレット（triplet） q ：クアルテット（quartet） dd ：ダブル ダブレット（double doublet） dt ：ダブル トリプレット（double triplet） m ：マルチプレット（mutiplet） br ：ブロード（broad） J ：カップリング定数（coupling constant） Hz ：ヘルツ（Hertz） CDCl3：重クロロホルム DMSO ：ジメチルスルホキシド1 H NMR：プロトン核磁気共鳴（通常フリー体としてCDCl
3中で測定した。）
実施例、実験例および製剤例によって詳しく説明される
が、これらの例は単なる実施例であって、本発明を限定
するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲
で変化させてもよい。以下の実施例中の「室温」は約０
℃乃至約３０℃を示し、有機溶媒の乾燥には無水硫酸マ
グネシウムまたは無水硫酸ナトリウムを用いた。％は特
記しない限り重量パーセントを意味する。その他、各略
号は以下の意味を示す。 s ：シングレット（singlet） d ：ダブレット（doublet） t ：トリプレット（triplet） q ：クアルテット（quartet） dd ：ダブル ダブレット（double doublet） dt ：ダブル トリプレット（double triplet） m ：マルチプレット（mutiplet） br ：ブロード（broad） J ：カップリング定数（coupling constant） Hz ：ヘルツ（Hertz） CDCl3：重クロロホルム DMSO ：ジメチルスルホキシド1 H NMR：プロトン核磁気共鳴（通常フリー体としてCDCl
3中で測定した。）
【００５７】
【実施例】参考例１ ７―メトキシ―３―（トリフルオロアセチル）―２，
３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―３―ベンズアゼピン
３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―３―ベンズアゼピン
【化３３】 １）８―メトキシ―２，３―ジヒドロ―１Ｈ―３―ベン
ズアゼピン―２―オン（９．０ｇ，４７．５ｍｍｏｌ）
のエタノール溶液（２００ｍｌ）を、５％Ｐｄ／Ｃを触
媒として、室温で接触水素添加反応を行い、８―メトキ
シ―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―３―ベンズ
アゼピン―２―オン（８．３ｇ）を、ｍｐ １６２―１
６３℃の無色針状晶として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 3.06(2H, t, J=6.2Hz),
3.49-3.60(2H, m), 3.78(3H, s), 3.81(2H, s), 6.0(1
H, br, NH), 6.69(1H, d, J=2.6 Hz), 6.76(1H, dd, J=
2.6, 8.4Hz), 7.04(1H, d, J=8.4Hz). ２）１）で得た８―メトキシ―２，３，４，５―テトラ
ヒドロ―１Ｈ―３―ベンズアゼピン―２―オン（３．５
ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３
００ｍｌ）に、水素化リチウムアルミニウム（１．４
ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。混合
物を４時間加熱還流した後、放冷し、撹拌下に水（２．
８ｍｌ）、次いで１０％水酸化ナトリウム水溶液（２．
２４ｍｌ）を滴下した。室温で１４時間撹拌後、生成し
た沈殿をろ過して除去し、溶媒を減圧下に留去して、７
―メトキシ―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―３
―ベンズアゼピン（３．０ｇ）の粗生成物を粘稠な油状
物として得た。 ３）２）で得た７―メトキシ―２，３，４，５―テトラ
ヒドロ―１Ｈ―３―ベンズアゼピン（２．５ｇ，１４．
１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）
に、トリフルオロ酢酸無水物（３．３ｇ，１５．７ｍｍ
ｏｌ）を滴下した。混合物を、７０−７５℃で１時間加
熱した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を水―酢酸エ
チルに溶解し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン―酢酸エチル＝
５：１）で精製して、表題化合物（２．２ｇ）を油状物
として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 2.87-2.99(4H, m), 3.62-
3.84(7H, m), 6.66-6.76(2H, m), 7.02-7.13(1H, m).
ズアゼピン―２―オン（９．０ｇ，４７．５ｍｍｏｌ）
のエタノール溶液（２００ｍｌ）を、５％Ｐｄ／Ｃを触
媒として、室温で接触水素添加反応を行い、８―メトキ
シ―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―３―ベンズ
アゼピン―２―オン（８．３ｇ）を、ｍｐ １６２―１
６３℃の無色針状晶として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 3.06(2H, t, J=6.2Hz),
3.49-3.60(2H, m), 3.78(3H, s), 3.81(2H, s), 6.0(1
H, br, NH), 6.69(1H, d, J=2.6 Hz), 6.76(1H, dd, J=
2.6, 8.4Hz), 7.04(1H, d, J=8.4Hz). ２）１）で得た８―メトキシ―２，３，４，５―テトラ
ヒドロ―１Ｈ―３―ベンズアゼピン―２―オン（３．５
ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３
００ｍｌ）に、水素化リチウムアルミニウム（１．４
ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。混合
物を４時間加熱還流した後、放冷し、撹拌下に水（２．
８ｍｌ）、次いで１０％水酸化ナトリウム水溶液（２．
２４ｍｌ）を滴下した。室温で１４時間撹拌後、生成し
た沈殿をろ過して除去し、溶媒を減圧下に留去して、７
―メトキシ―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―３
―ベンズアゼピン（３．０ｇ）の粗生成物を粘稠な油状
物として得た。 ３）２）で得た７―メトキシ―２，３，４，５―テトラ
ヒドロ―１Ｈ―３―ベンズアゼピン（２．５ｇ，１４．
１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）
に、トリフルオロ酢酸無水物（３．３ｇ，１５．７ｍｍ
ｏｌ）を滴下した。混合物を、７０−７５℃で１時間加
熱した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を水―酢酸エ
チルに溶解し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン―酢酸エチル＝
５：１）で精製して、表題化合物（２．２ｇ）を油状物
として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 2.87-2.99(4H, m), 3.62-
3.84(7H, m), 6.66-6.76(2H, m), 7.02-7.13(1H, m).
【００５８】参考例２ ４―（１―アセチル―４―ピペリジニル）―１―［７―
ヒドロキシ―３―（トリフルオロアセチル）―２，３，
４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―３―ベンズアゼピン―８
―イル］―１―ブタノン
ヒドロキシ―３―（トリフルオロアセチル）―２，３，
４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―３―ベンズアゼピン―８
―イル］―１―ブタノン
【化３４】 ４―（１―アセチル―４―ピペリジニル）酪酸（０．３
７５ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を氷冷下、塩化チオニル
（２．６ｍｌ）に加えた。１０分間撹拌後、水冷下、過
剰の塩化チオニルを減圧下に留去した。残渣をヘキサン
で洗浄して、減圧下に乾燥した。得られた固体と参考例
１）で得た７―メトキシ―３―（トリフルオロアセチ
ル）―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―３―ベン
ズアゼピン（０．４ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の１，２―
ジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液に、塩化アルミニウム
粉末（０．６８ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ
加えた。混合物を１６時間撹拌した後、氷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：酢酸エチル）で精製して、表題化合物
（０．５ｇ）を粘稠な油状物として得た。この油状物は
室温で放置すると固体になった。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.00-1.87(9H, m), 2.09
(3H, s), 2.45-2.64(1H,m), 2.89-3.12(7H, m), 3.62-
3.93(5H, m), 4.53-4.68(1H, m), 6.80 and 6.82(1H, e
ach s), 7.49 and 7.52(1H, each s).
７５ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を氷冷下、塩化チオニル
（２．６ｍｌ）に加えた。１０分間撹拌後、水冷下、過
剰の塩化チオニルを減圧下に留去した。残渣をヘキサン
で洗浄して、減圧下に乾燥した。得られた固体と参考例
１）で得た７―メトキシ―３―（トリフルオロアセチ
ル）―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―３―ベン
ズアゼピン（０．４ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の１，２―
ジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液に、塩化アルミニウム
粉末（０．６８ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ
加えた。混合物を１６時間撹拌した後、氷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：酢酸エチル）で精製して、表題化合物
（０．５ｇ）を粘稠な油状物として得た。この油状物は
室温で放置すると固体になった。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.00-1.87(9H, m), 2.09
(3H, s), 2.45-2.64(1H,m), 2.89-3.12(7H, m), 3.62-
3.93(5H, m), 4.53-4.68(1H, m), 6.80 and 6.82(1H, e
ach s), 7.49 and 7.52(1H, each s).
【００５９】参考例３ ４−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−１−［７−
ヒドロキシ−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１H-2-ベンズアゼピン−８−イ
ル］−１−ブタノン
ヒドロキシ−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１H-2-ベンズアゼピン−８−イ
ル］−１−ブタノン
【化３５】 ７−メトキシ−２−（トリフルオロアセチル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１H-２-ベンズアゼピンを
用いて、参考例２）と同様の操作を行うことにより、表
題化合物を無色非晶状粉末として得た。1 H NMR (CDCl3)δ 1.00-2.00 (14H, m), 2.08 (3H, s),
2.45-2.65 (1H, m), 2.90-3.10 (4H, m), 3.70-4.00
(2H, m), 4.50-4.65 (2H, m), 6.81 (1H, s), 7.74 (1
H, s), 12.42 (1H, s).
３，４，５−テトラヒドロ−１H-２-ベンズアゼピンを
用いて、参考例２）と同様の操作を行うことにより、表
題化合物を無色非晶状粉末として得た。1 H NMR (CDCl3)δ 1.00-2.00 (14H, m), 2.08 (3H, s),
2.45-2.65 (1H, m), 2.90-3.10 (4H, m), 3.70-4.00
(2H, m), 4.50-4.65 (2H, m), 6.81 (1H, s), 7.74 (1
H, s), 12.42 (1H, s).
【００６０】参考例４ ４−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−１−［７−
ヒドロキシ−１−（トリフルオロアセチル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１H-１-ベンズアゼピン−８−
イル］−１−ブタノン オキシム
ヒドロキシ−１−（トリフルオロアセチル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１H-１-ベンズアゼピン−８−
イル］−１−ブタノン オキシム
【化３６】 ７−メトキシ−１−（トリフルオロアセチル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１H-１-ベンズアゼピンを
用いて、参考例２）および実施例１）−１）と同様の操
作を順次行うことにより、表題化合物をｍｐ 196−197
℃の無色結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 0.97-2.16 (16H, m), 2.42-3.13 (7
H, m), 3.70-3.88 (1H,m), 4.49-4.75 (2H, m), 6.83
(1H, s), 7.17 (1H, s), 9.15 (1H, br), 11.68(1H, b
r) . 元素分析値 C23H30F3N3O4として 計算値： C, 58.84; H, 6.44; N, 8.95. 実験値： C, 58.97; H, 6.44; N, 8.69.
３，４，５−テトラヒドロ−１H-１-ベンズアゼピンを
用いて、参考例２）および実施例１）−１）と同様の操
作を順次行うことにより、表題化合物をｍｐ 196−197
℃の無色結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 0.97-2.16 (16H, m), 2.42-3.13 (7
H, m), 3.70-3.88 (1H,m), 4.49-4.75 (2H, m), 6.83
(1H, s), 7.17 (1H, s), 9.15 (1H, br), 11.68(1H, b
r) . 元素分析値 C23H30F3N3O4として 計算値： C, 58.84; H, 6.44; N, 8.95. 実験値： C, 58.97; H, 6.44; N, 8.69.
【００６１】実施例１ ３―［３―（１―アセチル―４―ピペリジニル）プロピ
ル］―７―（トリフルオロアセチル）―６，７，８，９
―テトラヒドロ―５Ｈ―イソオキサゾロ［４，５―ｈ］
［３］ベンズアゼピン
ル］―７―（トリフルオロアセチル）―６，７，８，９
―テトラヒドロ―５Ｈ―イソオキサゾロ［４，５―ｈ］
［３］ベンズアゼピン
【化３７】 １）参考例２）で得た４―（１―アセチル―４―ピペリ
ジニル）―１―［７―ヒドロキシ―３―（トリフルオロ
アセチル）―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―３
―ベンズアゼピン―８―イル］―１―ブタノン（０．３
５ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩
（０．１６ｇ，２．３ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム
（０．１９ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、水―エ
タノール混合溶液（２／８ｍｌ）中、８０℃で４時間加
熱した。溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を水―酢
酸エチルに溶解し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製
して、ｍｐ １８３−１８９℃の固体（約０．３６ｇ）
を得た。 ２）１）で得た固体（約０．３６ｇ）、無水酢酸（８０
ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（７０ｍ
ｇ，０．８５ｍｍｏｌ ）の混合物を、テトラヒドロフ
ラン溶液中（１０ｍｌ）、室温で１６時間撹拌した。溶
媒を減圧下に留去して得られた残渣を水―酢酸エチルに
溶解し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒： 酢酸エチル）で精製して、油
状物（約０．３ｇ）を得た。 ３）２）で得た油状物（約０．３ｇ）と２，６―ルチジ
ンの混合物を１２０℃で１６時間加熱した。放冷後、混
合物を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ塩酸、次いで飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒： 酢酸エチル）で精製し
て、表題化合物（８５ｍｇ）を油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 0.96-1.23(2H, m), 1.30-
1.99(7H, m), 2.08(3H,s), 2.43-2.60(1H, m), 2.88-3.
17(7H, m), 3.65-3.93(5H, m), 4.51-4.66(1H,m), 7.34
-7.46(2H, m).
ジニル）―１―［７―ヒドロキシ―３―（トリフルオロ
アセチル）―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―３
―ベンズアゼピン―８―イル］―１―ブタノン（０．３
５ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩
（０．１６ｇ，２．３ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム
（０．１９ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、水―エ
タノール混合溶液（２／８ｍｌ）中、８０℃で４時間加
熱した。溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を水―酢
酸エチルに溶解し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製
して、ｍｐ １８３−１８９℃の固体（約０．３６ｇ）
を得た。 ２）１）で得た固体（約０．３６ｇ）、無水酢酸（８０
ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（７０ｍ
ｇ，０．８５ｍｍｏｌ ）の混合物を、テトラヒドロフ
ラン溶液中（１０ｍｌ）、室温で１６時間撹拌した。溶
媒を減圧下に留去して得られた残渣を水―酢酸エチルに
溶解し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒： 酢酸エチル）で精製して、油
状物（約０．３ｇ）を得た。 ３）２）で得た油状物（約０．３ｇ）と２，６―ルチジ
ンの混合物を１２０℃で１６時間加熱した。放冷後、混
合物を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ塩酸、次いで飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒： 酢酸エチル）で精製し
て、表題化合物（８５ｍｇ）を油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 0.96-1.23(2H, m), 1.30-
1.99(7H, m), 2.08(3H,s), 2.43-2.60(1H, m), 2.88-3.
17(7H, m), 3.65-3.93(5H, m), 4.51-4.66(1H,m), 7.34
-7.46(2H, m).
【００６２】実施例２ ３―［３―［１―（フェニルメチル）―４―ピペリジニ
ル］プロピル］―７―（フェニルメチル）―６，７，
８，９―テトラヒドロ―５Ｈ―イソオキサゾロ［４，５
―ｈ］［３］ベンズアゼピン ２塩酸塩
ル］プロピル］―７―（フェニルメチル）―６，７，
８，９―テトラヒドロ―５Ｈ―イソオキサゾロ［４，５
―ｈ］［３］ベンズアゼピン ２塩酸塩
【化３８】 １）実施例１）で得た３―［３―（１―アセチル―４―
ピペリジニル）プロピル］―７―（トリフルオロアセチ
ル）―６，７，８，９―テトラヒドロ―５Ｈ―イソオキ
サゾロ［４，５―ｈ］［３］ベンズアゼピン（７０ｍ
ｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍ
ｌ）に、炭酸カリウム（５０ｍｇ）の水溶液（２ｍｌ）
を加えた。混合液を室温で２時間撹拌した後、溶媒を減
圧下に留去した。得られた残渣を水―酢酸エチルに溶解
し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去して、３―［３―（１―アセチル―４―ピペリジニ
ル）プロピル］―６，７，８，９―テトラヒドロ―５Ｈ
―イソオキサゾロ［４，５―ｈ］［３］ベンズアゼピン
（５２ｍｇ）を油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 0.97-1.98(9H, m), 2.07
(3H, s), 2.42-2.60(2H,m), 2.83-3.13(11H, m), 3.72-
3.83(1H, m), 4.51-4.65(1H, m), 7.30(1H, s),7.33(1
H,s). ２）１）で得た３―［３―（１―アセチル―４―ピペリ
ジニル）プロピル］―６，７，８，９―テトラヒドロ―
５Ｈ―イソオキサゾロ［４，５―ｈ］［３］ベンズアゼ
ピン（５２ｍｇ）と濃塩酸（４ｍｌ）の混合物を５時間
加熱還流した。放冷後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を
加えて、溶液をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、３―［３―
（４―ピペリジニル）プロピル］―６，７，８，９―テ
トラヒドロ―５Ｈ―イソオキサゾロ［４，５―ｈ］
［３］ベンズアゼピン（４０ｍｇ）を油状物として得
た。この油状物は室温で放置すると、ｍｐ １８６−１
９０℃の固体になった。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 0.97-1.53(7H, m), 1.62-
1.96(4H, m), 2.12-2.42(2H, br), 2.48-2.67(2H, m),
2.82-3.15(10H, m), 7.29(1H, s), 7.33(1H,s). ３）２）で得た３―［３―（４―ピペリジニル）プロピ
ル］―６，７，８，９―テトラヒドロ―５Ｈ―イソオキ
サゾロ［４，５―ｈ］［３］ベンズアゼピン（４０ｍ
ｇ，０．１２７ｍｍｏｌ ）と炭酸カリウム（４０ｍ
ｇ，０．２８９ｍｍｏｌ ）のエタノール懸濁液（５ｍ
ｌ）に、氷冷下、臭化ベンジル（４３ｍｇ，０．２５ｍ
ｍｏｌ ）のエタノール溶液（１ｍｌ）を加えた。混合
液を室温で４時間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣を水―酢酸エチルに溶解し、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒： 酢酸エチル）で精製して、表題化合物のフリ
ー塩基体（４５ｍｇ）を油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.09-1.43(5H, m), 1.55-
2.02(6H, m), 2.57-2.72(4H, m), 2.81-2.95(4H, m),
2.98-3.10(4H, m), 3.49(2H, s), 3.63(2H, s), 7.18-
7.41(12H, m). 得られた油状物（４０ｍｇ）の酢酸エチル―メタノール
溶液を、２当量の４Ｎ塩酸（酢酸エチル溶液）で処理し
て、エタノール―エーテルから表題化合物（３０ｍｇ）
を、ｍｐ ２２２−２２５℃（分解）の無色粉末として
得た。 元素分析値 C33H39N3O・2HCl・0.5H2Oとして 計算値：C, 68.86; H, 7.35; N, 7.30. 実験値：C, 68.88; H, 7.04; N, 7.08.
ピペリジニル）プロピル］―７―（トリフルオロアセチ
ル）―６，７，８，９―テトラヒドロ―５Ｈ―イソオキ
サゾロ［４，５―ｈ］［３］ベンズアゼピン（７０ｍ
ｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍ
ｌ）に、炭酸カリウム（５０ｍｇ）の水溶液（２ｍｌ）
を加えた。混合液を室温で２時間撹拌した後、溶媒を減
圧下に留去した。得られた残渣を水―酢酸エチルに溶解
し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去して、３―［３―（１―アセチル―４―ピペリジニ
ル）プロピル］―６，７，８，９―テトラヒドロ―５Ｈ
―イソオキサゾロ［４，５―ｈ］［３］ベンズアゼピン
（５２ｍｇ）を油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 0.97-1.98(9H, m), 2.07
(3H, s), 2.42-2.60(2H,m), 2.83-3.13(11H, m), 3.72-
3.83(1H, m), 4.51-4.65(1H, m), 7.30(1H, s),7.33(1
H,s). ２）１）で得た３―［３―（１―アセチル―４―ピペリ
ジニル）プロピル］―６，７，８，９―テトラヒドロ―
５Ｈ―イソオキサゾロ［４，５―ｈ］［３］ベンズアゼ
ピン（５２ｍｇ）と濃塩酸（４ｍｌ）の混合物を５時間
加熱還流した。放冷後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を
加えて、溶液をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、３―［３―
（４―ピペリジニル）プロピル］―６，７，８，９―テ
トラヒドロ―５Ｈ―イソオキサゾロ［４，５―ｈ］
［３］ベンズアゼピン（４０ｍｇ）を油状物として得
た。この油状物は室温で放置すると、ｍｐ １８６−１
９０℃の固体になった。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 0.97-1.53(7H, m), 1.62-
1.96(4H, m), 2.12-2.42(2H, br), 2.48-2.67(2H, m),
2.82-3.15(10H, m), 7.29(1H, s), 7.33(1H,s). ３）２）で得た３―［３―（４―ピペリジニル）プロピ
ル］―６，７，８，９―テトラヒドロ―５Ｈ―イソオキ
サゾロ［４，５―ｈ］［３］ベンズアゼピン（４０ｍ
ｇ，０．１２７ｍｍｏｌ ）と炭酸カリウム（４０ｍ
ｇ，０．２８９ｍｍｏｌ ）のエタノール懸濁液（５ｍ
ｌ）に、氷冷下、臭化ベンジル（４３ｍｇ，０．２５ｍ
ｍｏｌ ）のエタノール溶液（１ｍｌ）を加えた。混合
液を室温で４時間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣を水―酢酸エチルに溶解し、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒： 酢酸エチル）で精製して、表題化合物のフリ
ー塩基体（４５ｍｇ）を油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.09-1.43(5H, m), 1.55-
2.02(6H, m), 2.57-2.72(4H, m), 2.81-2.95(4H, m),
2.98-3.10(4H, m), 3.49(2H, s), 3.63(2H, s), 7.18-
7.41(12H, m). 得られた油状物（４０ｍｇ）の酢酸エチル―メタノール
溶液を、２当量の４Ｎ塩酸（酢酸エチル溶液）で処理し
て、エタノール―エーテルから表題化合物（３０ｍｇ）
を、ｍｐ ２２２−２２５℃（分解）の無色粉末として
得た。 元素分析値 C33H39N3O・2HCl・0.5H2Oとして 計算値：C, 68.86; H, 7.35; N, 7.30. 実験値：C, 68.88; H, 7.04; N, 7.08.
【００６３】実施例３ ３−［３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）プロピ
ル］−６−（トリフルオロアセチル）−６，７，８，９
−テトラヒドロ−５H-イソオキサゾロ［５，４−ｈ］
［２］ベンズアゼピン
ル］−６−（トリフルオロアセチル）−６，７，８，９
−テトラヒドロ−５H-イソオキサゾロ［５，４−ｈ］
［２］ベンズアゼピン
【化３９】 参考例３）で得た４−（１−アセチル−４−ピペリジニ
ル）−１−［７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロアセ
チル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１H-2-ベンズ
アゼピン−８−イル］−１−ブタノンを用いて、実施例
１）と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色油
状物として得た。1 H NMR (CDCl3)δ 0.95-2.00 (14H, m), 2.07 (3H, s),
2.40-2.60 (1H, m), 2.80-3.20 (4H, m), 3.70-4.00
(2H, m), 4.50-4.80 (2H, m), 7.25-7.70 (2H, m).
ル）−１−［７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロアセ
チル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１H-2-ベンズ
アゼピン−８−イル］−１−ブタノンを用いて、実施例
１）と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色油
状物として得た。1 H NMR (CDCl3)δ 0.95-2.00 (14H, m), 2.07 (3H, s),
2.40-2.60 (1H, m), 2.80-3.20 (4H, m), 3.70-4.00
(2H, m), 4.50-4.80 (2H, m), 7.25-7.70 (2H, m).
【００６４】実施例４ ３−［３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）プロピ
ル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５H-イソオキサ
ゾロ［５，４−ｈ］［２］ベンズアゼピン
ル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５H-イソオキサ
ゾロ［５，４−ｈ］［２］ベンズアゼピン
【化４０】 実施例３）で得た３−［３−（１−アセチル−４−ピペ
リジニル）プロピル］−６−（トリフルオロアセチル）
−６，７，８，９−テトラヒドロ−５H-イソオキサゾロ
［５，４−ｈ］［２］ベンズアゼピンを用いて、実施例
２）−１）と同様の操作を行うことにより表題化合物を
無色油状物として得た。1 H NMR (CDCl3)δ 1.00-2.00 (13H, m), 2.07 (3H, s),
2.40-2.60 (1H, m), 2.85-3.15 (4H, m), 3.23 (2H, t
-like, J=5.2Hz), 3.70-3.90 (1H, m), 4.04 (2H, s),
4.50-4.70 (1H, m), 7.25-7.45 (2H, m).
リジニル）プロピル］−６−（トリフルオロアセチル）
−６，７，８，９−テトラヒドロ−５H-イソオキサゾロ
［５，４−ｈ］［２］ベンズアゼピンを用いて、実施例
２）−１）と同様の操作を行うことにより表題化合物を
無色油状物として得た。1 H NMR (CDCl3)δ 1.00-2.00 (13H, m), 2.07 (3H, s),
2.40-2.60 (1H, m), 2.85-3.15 (4H, m), 3.23 (2H, t
-like, J=5.2Hz), 3.70-3.90 (1H, m), 4.04 (2H, s),
4.50-4.70 (1H, m), 7.25-7.45 (2H, m).
【００６５】実施例５ ３−［３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）プロピ
ル］−６−（フェニルメチル）−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５H-イソオキサゾロ［５，４−ｈ］［２］ベ
ンズアゼピン 塩酸塩
ル］−６−（フェニルメチル）−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５H-イソオキサゾロ［５，４−ｈ］［２］ベ
ンズアゼピン 塩酸塩
【化４１】 実施例４）で得た３−［３−（１−アセチル−４−ピペ
リジニル）プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５H-イソオキサゾロ［５，４−ｈ］［２］ベンズアゼ
ピンを用いて、実施例２）−３）と同様の操作を行うこ
とにより表題化合物を無色非晶状粉末として得た。1 H NMR (CDCl3, フリー塩基)δ 0.95-2.00 (7H, m), 2.
07 (3H, s), 2.40-2.60(2H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.6
Hz), 2.95-3.10 (4H, m), 3.14 (2H, t-like,J = 5.2
Hz), 3.51 (2H, s), 3.70-3.90 (2H, m), 3.96 (2H,
s), 4.50-4.70 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.10-7.40 (6
H, m). 元素分析値 C28H35N3O2・HCl・2H2Oとして 計算値： C, 64.91; H, 7.78; N, 8.11. 実験値： C, 65.30; H, 7.61; N, 8.23.
リジニル）プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５H-イソオキサゾロ［５，４−ｈ］［２］ベンズアゼ
ピンを用いて、実施例２）−３）と同様の操作を行うこ
とにより表題化合物を無色非晶状粉末として得た。1 H NMR (CDCl3, フリー塩基)δ 0.95-2.00 (7H, m), 2.
07 (3H, s), 2.40-2.60(2H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.6
Hz), 2.95-3.10 (4H, m), 3.14 (2H, t-like,J = 5.2
Hz), 3.51 (2H, s), 3.70-3.90 (2H, m), 3.96 (2H,
s), 4.50-4.70 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.10-7.40 (6
H, m). 元素分析値 C28H35N3O2・HCl・2H2Oとして 計算値： C, 64.91; H, 7.78; N, 8.11. 実験値： C, 65.30; H, 7.61; N, 8.23.
【００６６】実施例６ ６−（フェニルメチル）−３−［３−（４−ピペリジニ
ル）プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５H-
イソオキサゾロ［５，４−ｈ］［２］ベンズアゼピン
２塩酸塩
ル）プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５H-
イソオキサゾロ［５，４−ｈ］［２］ベンズアゼピン
２塩酸塩
【化４２】 実施例５）で得た３−［３−（１−アセチル−４−ピペ
リジニル）プロピル］−６−（フェニルメチル）−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５H-イソオキサゾロ［５，
４−ｈ］［２］ベンズアゼピン 塩酸塩を用いて、実施
例２）−２）と同様の操作を行うことにより表題化合物
を無色非晶状粉末として得た。1 H NMR (CDCl3, フリー塩基)δ 0.95-2.10 (12H, m),
2.45-2.65 (2H, m), 2.90(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.95-
3.10 (4H, m), 3.15 (2H, t-like, J = 5.2 Hz),3.54
(2H, s), 3.97 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.20-7.40 (6
H, m). 元素分析値 C26H33N3O・2HCl・0.5H2Oとして 計算値： C, 64.32; H, 7.47; N, 8.66. 実験値： C, 64.07; H, 7.62; N, 8.23.
リジニル）プロピル］−６−（フェニルメチル）−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５H-イソオキサゾロ［５，
４−ｈ］［２］ベンズアゼピン 塩酸塩を用いて、実施
例２）−２）と同様の操作を行うことにより表題化合物
を無色非晶状粉末として得た。1 H NMR (CDCl3, フリー塩基)δ 0.95-2.10 (12H, m),
2.45-2.65 (2H, m), 2.90(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.95-
3.10 (4H, m), 3.15 (2H, t-like, J = 5.2 Hz),3.54
(2H, s), 3.97 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.20-7.40 (6
H, m). 元素分析値 C26H33N3O・2HCl・0.5H2Oとして 計算値： C, 64.32; H, 7.47; N, 8.66. 実験値： C, 64.07; H, 7.62; N, 8.23.
【００６７】実施例７ ６−（フェニルメチル）−３−［３−［１−（フェニル
メチル）−４−ピペリジニル］プロピル］−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５H-イソオキサゾロ［５，４−
ｈ］［２］ベンズアゼピン ２塩酸塩
メチル）−４−ピペリジニル］プロピル］−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５H-イソオキサゾロ［５，４−
ｈ］［２］ベンズアゼピン ２塩酸塩
【化４３】 実施例６）で得た６−（フェニルメチル）−３−［３−
（４−ピペリジニル）プロピル］−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５H-イソオキサゾロ［５，４−ｈ］［２］
ベンズアゼピン ２塩酸塩を用いて、実施例２）−３）
と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色非晶状
粉末として得た。1 H NMR (CDCl3, フリー塩基)δ 1.10-1.45 (4H, m), 1.
55-2.00 (9H, m), 2.80-2.95 (4H, m), 3.00-3.10 (2H,
m), 3.14 (2H, t-like, J = 5.2 Hz), 3.47 (2H, s),
3.52 (2H, s), 3.95 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.20-7.4
0 (11H, m). 元素分析値 C33H39N3O・2HCl・H2Oとして 計算値： C, 67.80; H, 7.41; N, 7.19. 実験値： C, 67.86; H, 7.43; N, 7.23.
（４−ピペリジニル）プロピル］−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５H-イソオキサゾロ［５，４−ｈ］［２］
ベンズアゼピン ２塩酸塩を用いて、実施例２）−３）
と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色非晶状
粉末として得た。1 H NMR (CDCl3, フリー塩基)δ 1.10-1.45 (4H, m), 1.
55-2.00 (9H, m), 2.80-2.95 (4H, m), 3.00-3.10 (2H,
m), 3.14 (2H, t-like, J = 5.2 Hz), 3.47 (2H, s),
3.52 (2H, s), 3.95 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.20-7.4
0 (11H, m). 元素分析値 C33H39N3O・2HCl・H2Oとして 計算値： C, 67.80; H, 7.41; N, 7.19. 実験値： C, 67.86; H, 7.43; N, 7.23.
【００６８】実施例８ ３−［３−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−
４−ピペリジニル］プロピル］−６−（フェニルメチ
ル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５H-イソオキサ
ゾロ［５，４−ｈ］［２］ベンズアゼピン ２塩酸塩
４−ピペリジニル］プロピル］−６−（フェニルメチ
ル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５H-イソオキサ
ゾロ［５，４−ｈ］［２］ベンズアゼピン ２塩酸塩
【化４４】 実施例６）で得た６−（フェニルメチル）−３−［３−
（４−ピペリジニル）プロピル］−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５H-イソオキサゾロ［５，４−ｈ］［２］
ベンズアゼピン ２塩酸塩を用いて、実施例２）−３）
と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色非晶状
粉末として得た。1 H NMR (CDCl3, フリー塩基)δ 1.15-1.45(4H, m), 1.5
5-2.20(9H, m), 2.80-2.95(4H, m), 3.00-3.10(2H, m),
3.16(2H, t-like, J = 5.2 Hz), 3.53(2H, s),3.60(2
H, s), 3.96(2H, s), 7.10-7.40(10H, m), 7.48(1H, d
d, J = 8.0, 2.0 Hz). 元素分析値 C33H38ClN3O・2HCl・H2Oとして 計算値： C, 64.02; H, 6.84; N, 6.79. 実験値： C, 64.29; H, 6.84; N, 6.67.
（４−ピペリジニル）プロピル］−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５H-イソオキサゾロ［５，４−ｈ］［２］
ベンズアゼピン ２塩酸塩を用いて、実施例２）−３）
と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色非晶状
粉末として得た。1 H NMR (CDCl3, フリー塩基)δ 1.15-1.45(4H, m), 1.5
5-2.20(9H, m), 2.80-2.95(4H, m), 3.00-3.10(2H, m),
3.16(2H, t-like, J = 5.2 Hz), 3.53(2H, s),3.60(2
H, s), 3.96(2H, s), 7.10-7.40(10H, m), 7.48(1H, d
d, J = 8.0, 2.0 Hz). 元素分析値 C33H38ClN3O・2HCl・H2Oとして 計算値： C, 64.02; H, 6.84; N, 6.79. 実験値： C, 64.29; H, 6.84; N, 6.67.
【００６９】実施例９ ３−［３−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−
４−ピペリジニル］プロピル］−６−（フェニルメチ
ル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５H-イソオキサ
ゾロ［５，４−ｈ］［２］ベンズアゼピン ２塩酸塩
４−ピペリジニル］プロピル］−６−（フェニルメチ
ル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５H-イソオキサ
ゾロ［５，４−ｈ］［２］ベンズアゼピン ２塩酸塩
【化４５】 実施例６）で得た６−（フェニルメチル）−３−［３−
（４−ピペリジニル）プロピル］−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５H-イソオキサゾロ［５，４−ｈ］［２］
ベンズアゼピン ２塩酸塩を用いて、実施例２）−３）
と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色非晶状
粉末として得た。1 H NMR (CDCl3, フリー塩基)δ 1.10-1.45 (4H, m), 1.
55-2.00 (9H, m), 2.75-2.95 (4H, m), 3.00-3.10 (2H,
m), 3.14 (2H, t-like, J = 5.2 Hz), 3.43 (2H, s),
3.53 (2H, s), 3.96 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.15-7.4
0 (10H, m). 元素分析値 C33H38ClN3O・2HCl・H2Oとして 計算値： C, 64.02; H, 6.84; N, 6.79. 実験値： C, 64.01; H, 7.02; N, 6.58.
（４−ピペリジニル）プロピル］−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５H-イソオキサゾロ［５，４−ｈ］［２］
ベンズアゼピン ２塩酸塩を用いて、実施例２）−３）
と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色非晶状
粉末として得た。1 H NMR (CDCl3, フリー塩基)δ 1.10-1.45 (4H, m), 1.
55-2.00 (9H, m), 2.75-2.95 (4H, m), 3.00-3.10 (2H,
m), 3.14 (2H, t-like, J = 5.2 Hz), 3.43 (2H, s),
3.53 (2H, s), 3.96 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.15-7.4
0 (10H, m). 元素分析値 C33H38ClN3O・2HCl・H2Oとして 計算値： C, 64.02; H, 6.84; N, 6.79. 実験値： C, 64.01; H, 7.02; N, 6.58.
【００７０】実施例１０ ３−［３−［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−
４−ピペリジニル］プロピル］−６−（フェニルメチ
ル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５H-イソオキサ
ゾロ［５，４−ｈ］［２］ベンズアゼピン ２塩酸塩
４−ピペリジニル］プロピル］−６−（フェニルメチ
ル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５H-イソオキサ
ゾロ［５，４−ｈ］［２］ベンズアゼピン ２塩酸塩
【化４６】 実施例６）で得た６−（フェニルメチル）−３−［３−
（４−ピペリジニル）プロピル］−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５H-イソオキサゾロ［５，４−ｈ］［２］
ベンズアゼピン ２塩酸塩を用いて、実施例２）−３）
と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色非晶状
粉末として得た。1 H NMR (CDCl3, フリー塩基)δ 1.10-1.45 (4H, m), 1.
55-2.00 (9H, m), 2.75-2.95 (4H, m), 3.00-3.10 (2H,
m), 3.14 (2H, t-like, J = 5.2 Hz), 3.43 (2H, s),
3.53 (2H, s), 3.96 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.20-7.4
0 (10H, m). 元素分析値 C33H38ClN3O・2HCl・H2Oとして 計算値： C, 64.02; H, 6.84; N, 6.79. 実験値： C, 63.71; H, 6.93; N, 6.48.
（４−ピペリジニル）プロピル］−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５H-イソオキサゾロ［５，４−ｈ］［２］
ベンズアゼピン ２塩酸塩を用いて、実施例２）−３）
と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色非晶状
粉末として得た。1 H NMR (CDCl3, フリー塩基)δ 1.10-1.45 (4H, m), 1.
55-2.00 (9H, m), 2.75-2.95 (4H, m), 3.00-3.10 (2H,
m), 3.14 (2H, t-like, J = 5.2 Hz), 3.43 (2H, s),
3.53 (2H, s), 3.96 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.20-7.4
0 (10H, m). 元素分析値 C33H38ClN3O・2HCl・H2Oとして 計算値： C, 64.02; H, 6.84; N, 6.79. 実験値： C, 63.71; H, 6.93; N, 6.48.
【００７１】実施例１１ ３−［３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）プロピ
ル］−５−（トリフルオロアセチル）−６，７，８，９
−テトラヒドロ−５H-イソオキサゾロ［５，４−ｈ］
［１］ベンズアゼピン
ル］−５−（トリフルオロアセチル）−６，７，８，９
−テトラヒドロ−５H-イソオキサゾロ［５，４−ｈ］
［１］ベンズアゼピン
【化４７】 参考例４）で得た４−（１−アセチル−４−ピペリジニ
ル）−１−［７−ヒドロキシ−１−（トリフルオロアセ
チル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１H-１-ベン
ズアゼピン−８−イル］−１−ブタノン オキシムを用
いて、実施例１）−２）および実施例１）−３）と同様
の操作を順次行うことにより表題化合物をmp 108-110℃
の無色結晶として得た。1 H NMR (CDCl3)δ 0.97-1.63 (6H, m), 1.63-2.12 (10
H, m), 2.42-2.61 (1H, m), 2.75-3.11 (6H, m), 3.70-
3.86 (1H, m), 4.52-4.80 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.4
7 (1H, s)． 元素分析値 C23H28F3N3O3として 計算値： C, 61.19; H, 6.25; N, 9.31. 実験値： C, 60.92; H, 6.24; N, 9.24.
ル）−１−［７−ヒドロキシ−１−（トリフルオロアセ
チル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１H-１-ベン
ズアゼピン−８−イル］−１−ブタノン オキシムを用
いて、実施例１）−２）および実施例１）−３）と同様
の操作を順次行うことにより表題化合物をmp 108-110℃
の無色結晶として得た。1 H NMR (CDCl3)δ 0.97-1.63 (6H, m), 1.63-2.12 (10
H, m), 2.42-2.61 (1H, m), 2.75-3.11 (6H, m), 3.70-
3.86 (1H, m), 4.52-4.80 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.4
7 (1H, s)． 元素分析値 C23H28F3N3O3として 計算値： C, 61.19; H, 6.25; N, 9.31. 実験値： C, 60.92; H, 6.24; N, 9.24.
【００７２】実施例１２ ３−［３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５H-
イソオキサゾロ［５，４−ｈ］［１］ベンズアゼピン
２塩酸塩
ル］プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５H-
イソオキサゾロ［５，４−ｈ］［１］ベンズアゼピン
２塩酸塩
【化４８】 実施例１１で得た３−［３−（１−アセチル−４−ピペ
リジニル）プロピル］−５−（トリフルオロアセチル）
−６，７，８，９−テトラヒドロ−５H-イソオキサゾロ
［５，４−ｈ］［１］ベンズアゼピンを用いて、実施例
２）と同様の操作を行うことにより表題化合物をmp 124
−127℃の無色結晶として得た。1 H NMR (CDCl3, フリー塩基)δ 1.17-1.44(5H, m), 1.5
3-2.02 (10H, m), 2.80-2.96 (6H, m), 3.04 (2H, dd,
J=5.0, 5.4Hz), 3.50 (2H, s), 3.57 (1H, br),6.94 (1
H, s), 7.18-7.35 (6H, m)． 元素分析値 C26H33N3O・2HCl・2H2Oとして 計算値： C, 60.93; H, 7.67; N, 8.20. 実験値： C, 60.82; H, 7.66; N, 8.53.
リジニル）プロピル］−５−（トリフルオロアセチル）
−６，７，８，９−テトラヒドロ−５H-イソオキサゾロ
［５，４−ｈ］［１］ベンズアゼピンを用いて、実施例
２）と同様の操作を行うことにより表題化合物をmp 124
−127℃の無色結晶として得た。1 H NMR (CDCl3, フリー塩基)δ 1.17-1.44(5H, m), 1.5
3-2.02 (10H, m), 2.80-2.96 (6H, m), 3.04 (2H, dd,
J=5.0, 5.4Hz), 3.50 (2H, s), 3.57 (1H, br),6.94 (1
H, s), 7.18-7.35 (6H, m)． 元素分析値 C26H33N3O・2HCl・2H2Oとして 計算値： C, 60.93; H, 7.67; N, 8.20. 実験値： C, 60.82; H, 7.66; N, 8.53.
【００７３】実験例１ マウス由来前脂肪細胞株（3T3-
L1）を用いた脂肪細胞内でのｃＡＭＰ濃度上昇作用の測
定 上記化合物（I）の脂肪細胞内でのｃＡＭＰ濃度上昇作
用をマウス由来前脂肪細胞株（３Ｔ３−Ｌ１）を用いて
検討した。すなわち、３Ｔ３−Ｌ１細胞を９６ウェルマ
イクロタイタープレートに播種し（１０，０００細胞／
ウェル）、コンフルエントになるまで５−６日間培養し
た。コンフルエントに達してから７２時間培養した後
に、上記化合物（I）（10-6M,10-7M,10-8M,および 10-9
M）を添加し、３７℃にて４０分間静置した（１００μ
ｌ／ウェル）。細胞を４℃のリン酸緩衝液で３回洗浄
後、０．１Ｎ塩酸を加え、９５℃にて１０分間煮沸し
た。各ウェルから２５μｌを採取し、サイクリックエー
エムピー・エンザイム・イムノアッセイ・キット（ケイマ
ンケミカルカンパニー社製，ＵＳＡ）付属のアッセイ緩
衝液７５μｌに溶解し、そのうちの５０μｌをサンプル
として上記キットを用いて定量した。すなわち、抗ウサ
ギＩｇＧマウス抗体固相化９６ウェルマイクロタイター
プレートに、上記のサンプル（５０μｌ），上記キット
付属のサイクリックエーエムピー・トレーサー（５０μ
ｌ）および上記キット付属のサイクリックエーエムピー
・ウサギ抗体（５０μｌ）を添加し、室温にて１８時間
静置した。各ウェルを吸引した後、洗浄液で４回洗浄
（４００μｌ／ウェル）した。次に、各ウェルにキット
付属の発色試薬を２００μｌ添加し、室温で振盪しなが
ら６０分間インキュベートした。反応終了後、波長４０
５ｎｍで吸光度を測定することによりｃＡＭＰ量を定量
した。被検化合物を10-6M,10-7M,10-8M,および 10-9M添
加したときの、各濃度におけるcAMP量を表１に示す。数
値は４回の実験の平均値である。また，コントロール実
験（被検化合物無添加）におけるｃＡＭＰ濃度値に対す
る有意差検定を公知のＡＮＯＶＡ法で行った。 （＊p＜0.05 vs control）
L1）を用いた脂肪細胞内でのｃＡＭＰ濃度上昇作用の測
定 上記化合物（I）の脂肪細胞内でのｃＡＭＰ濃度上昇作
用をマウス由来前脂肪細胞株（３Ｔ３−Ｌ１）を用いて
検討した。すなわち、３Ｔ３−Ｌ１細胞を９６ウェルマ
イクロタイタープレートに播種し（１０，０００細胞／
ウェル）、コンフルエントになるまで５−６日間培養し
た。コンフルエントに達してから７２時間培養した後
に、上記化合物（I）（10-6M,10-7M,10-8M,および 10-9
M）を添加し、３７℃にて４０分間静置した（１００μ
ｌ／ウェル）。細胞を４℃のリン酸緩衝液で３回洗浄
後、０．１Ｎ塩酸を加え、９５℃にて１０分間煮沸し
た。各ウェルから２５μｌを採取し、サイクリックエー
エムピー・エンザイム・イムノアッセイ・キット（ケイマ
ンケミカルカンパニー社製，ＵＳＡ）付属のアッセイ緩
衝液７５μｌに溶解し、そのうちの５０μｌをサンプル
として上記キットを用いて定量した。すなわち、抗ウサ
ギＩｇＧマウス抗体固相化９６ウェルマイクロタイター
プレートに、上記のサンプル（５０μｌ），上記キット
付属のサイクリックエーエムピー・トレーサー（５０μ
ｌ）および上記キット付属のサイクリックエーエムピー
・ウサギ抗体（５０μｌ）を添加し、室温にて１８時間
静置した。各ウェルを吸引した後、洗浄液で４回洗浄
（４００μｌ／ウェル）した。次に、各ウェルにキット
付属の発色試薬を２００μｌ添加し、室温で振盪しなが
ら６０分間インキュベートした。反応終了後、波長４０
５ｎｍで吸光度を測定することによりｃＡＭＰ量を定量
した。被検化合物を10-6M,10-7M,10-8M,および 10-9M添
加したときの、各濃度におけるcAMP量を表１に示す。数
値は４回の実験の平均値である。また，コントロール実
験（被検化合物無添加）におけるｃＡＭＰ濃度値に対す
る有意差検定を公知のＡＮＯＶＡ法で行った。 （＊p＜0.05 vs control）
【表１】 表１より、本発明化合物（Ｉ）またはその塩は優れた脂
肪細胞内ｃＡＭＰ濃度の上昇作用を有することが分か
る。脂肪細胞内ｃＡＭＰ濃度が上昇すれば、熱産生が増
加するため（最新医学、第５２巻、第６号、１０９３−
１１００頁、１９９７年）、本発明化合物（Ｉ）または
その塩は、優れた熱産生促進作用を有すると言える。
肪細胞内ｃＡＭＰ濃度の上昇作用を有することが分か
る。脂肪細胞内ｃＡＭＰ濃度が上昇すれば、熱産生が増
加するため（最新医学、第５２巻、第６号、１０９３−
１１００頁、１９９７年）、本発明化合物（Ｉ）または
その塩は、優れた熱産生促進作用を有すると言える。
【００７４】 製剤例１ （１）３―［３―［１―（フェニルメチル）―４―ピペリジニル］プロピル］― ７―（フェニルメチル）―６，７，８，９―テトラヒドロ―５Ｈ―イソオキサゾ ロ［４，５―ｈ］［３］ベンズアゼピン ２塩酸塩 （実施例２の化合物） １ｇ （２） 乳糖 １９７ｇ （３） トウモロコシ澱粉 ５０ｇ （４） ステアリン酸マグネシウム ２ｇ １ｇの上記（１）、１９７ｇの上記（２）および２０ｇ
のトウモロコシ澱粉を混和し、１５ｇのトウモロコシ澱
粉と２５ｍｌの水から作ったペーストとともに顆粒化
し、これに１５ｇのトウモロコシ澱粉と２ｇの上記
（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１
錠当たり上記（１）を０.５ｍｇ含有する直径３ｍｍの
錠剤２０００個を製造した。
のトウモロコシ澱粉を混和し、１５ｇのトウモロコシ澱
粉と２５ｍｌの水から作ったペーストとともに顆粒化
し、これに１５ｇのトウモロコシ澱粉と２ｇの上記
（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１
錠当たり上記（１）を０.５ｍｇ含有する直径３ｍｍの
錠剤２０００個を製造した。
【００７５】 製剤例２ （１）３―［３―［１―（フェニルメチル）―４―ピペリジニル］プロピル］― ７―（フェニルメチル）―６，７，８，９―テトラヒドロ―５Ｈ―イソオキサゾ ロ［４，５―ｈ］［３］ベンズアゼピン ２塩酸塩 （実施例２の化合物） ２ｇ （２） 乳糖 １９７ｇ （３） トウモロコシ澱粉 ５０ｇ （４） ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ２ｇの上記（１）、１９７ｇの上記（２）および２０ｇ
のトウモロコシ澱粉を混和し、１５ｇのトウモロコシ澱
粉と２５ｍｌの水から作ったペーストとともに顆粒化
し、これに１５ｇのトウモロコシ澱粉と２ｇの上記
（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１
錠当たり上記（１）を１．０ｍｇ含有する直径３ｍｍの
錠剤２０００個を製造した。
のトウモロコシ澱粉を混和し、１５ｇのトウモロコシ澱
粉と２５ｍｌの水から作ったペーストとともに顆粒化
し、これに１５ｇのトウモロコシ澱粉と２ｇの上記
（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１
錠当たり上記（１）を１．０ｍｇ含有する直径３ｍｍの
錠剤２０００個を製造した。
【００７６】 製剤例３ （１）３―［３―［１―（フェニルメチル）―４―ピペリジニル］プロピル］― ７―（フェニルメチル）―６，７，８，９―テトラヒドロ―５Ｈ―イソオキサゾ ロ［４，５―ｈ］［３］ベンズアゼピン ２塩酸塩 （実施例２の化合物） ２５ｇ （２） 乳糖 ８０ｇ （３） トウモロコシ澱粉 ４２ｇ （４） タルク粉末 ３ｇ （５） ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ ２５ｇの上記（１）、８０ｇの上記（２）および２１ｇ
のトウモロコシ澱粉を混和し、１０ｇのトウモロコシ澱
粉と９ｍｌの水から作ったペーストとともに顆粒化し、
これに１１ｇのトウモロコシ澱粉と３ｇの上記（４）お
よび０．５ｇの上記（５）を加え、混合物を圧縮錠剤機
で圧縮して、錠剤１錠当たり上記（１）を２５ｍｇ含有
する直径３ｍｍの錠剤１０００個を製造した。
のトウモロコシ澱粉を混和し、１０ｇのトウモロコシ澱
粉と９ｍｌの水から作ったペーストとともに顆粒化し、
これに１１ｇのトウモロコシ澱粉と３ｇの上記（４）お
よび０．５ｇの上記（５）を加え、混合物を圧縮錠剤機
で圧縮して、錠剤１錠当たり上記（１）を２５ｍｇ含有
する直径３ｍｍの錠剤１０００個を製造した。
【００７７】 製剤例４ （１）３―［３―［１―（フェニルメチル）―４―ピペリジニル］プロピル］― ７―（フェニルメチル）―６，７，８，９―テトラヒドロ―５Ｈ―イソオキサゾ ロ［４，５―ｈ］［３］ベンズアゼピン ２塩酸塩 （実施例２の化合物） １０．０ｍｇ （２） 乳糖 ６０．０ｍｇ （３） トウモロコシ澱粉 ３５．０ｍｇ （４） ゼラチン ３．０ｍｇ （５） ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ １０．０ｍｇの上記（１）、６０ｍｇの上記（２）およ
び３５ｍｇの上記（３）の混合物を１０％ゼラチン水溶
液０．０３ｍｌ（ゼラチンとして３．０ｍｇ）を用い、
１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾
燥した後、再び篩過した。得られた顆粒を２．０ｍｇの
上記（５）と混合し、圧縮した。得られた中心錠を蔗
糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸液
による糖衣でコーティングした。コーティングが施され
た錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得た。
び３５ｍｇの上記（３）の混合物を１０％ゼラチン水溶
液０．０３ｍｌ（ゼラチンとして３．０ｍｇ）を用い、
１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾
燥した後、再び篩過した。得られた顆粒を２．０ｍｇの
上記（５）と混合し、圧縮した。得られた中心錠を蔗
糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸液
による糖衣でコーティングした。コーティングが施され
た錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得た。
【００７８】
【発明の効果】本発明の化合物（I）またはその塩は、
脂肪分解促進作用、熱産生促進作用、体重減少作用（よ
り厳密には、体脂肪率低下作用）および体重増加抑制作
用を有しており、肥満および肥満に基づく疾患の新しい
予防・治療剤として有用である。
脂肪分解促進作用、熱産生促進作用、体重減少作用（よ
り厳密には、体脂肪率低下作用）および体重増加抑制作
用を有しており、肥満および肥満に基づく疾患の新しい
予防・治療剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 513/04 ３６１ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３６１
Claims (17)
- 【請求項１】式 【化１】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を
示し、ｋおよびｍはそれぞれ独立して、０ないし５の整
数を示し、１＜ｋ＋ｍ＜５であり、ｎは１ないし6の整
数を示し、Ｒは水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基であって、ｎの繰り返しにおいて異なって
いてもよく、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、水素原
子、アシル基または置換基を有していてもよい炭化水素
基を示し、ＸはＯまたはＳを示す。］で表される化合物
またはその塩。 - 【請求項２】ｋ＝ｍ＝２である請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】ｋ＝３でｍ＝１である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項４】Ｒが水素原子である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項５】ｎが２ないし４の整数である請求項１記載
の化合物 - 【請求項６】Ｒ1が置換基を有していてもよいＣ7-16ア
ラルキル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】Ｒ2が置換基を有していてもよいＣ7-16ア
ラルキル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】ＸがＯである請求項１記載の化合物。
- 【請求項９】Ｒが水素原子、ｎが２ないし４の整数で、
Ｒ1およびＲ2が置換基を有していてもよいベンジル基で
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】３―［３―［１―（フェニルメチル）―
４―ピペリジニル］プロピル］―７―（フェニルメチ
ル）―６，７，８，９―テトラヒドロ―５Ｈ―イソオキ
サゾロ［４，５―ｈ］［３］ベンズアゼピン；３−［３
−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ピペ
リジニル］プロピル］−６−（フェニルメチル）−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５H-イソオキサゾロ［５，
４−ｈ］［２］ベンズアゼピン；もしくは３−［３−
［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］プロピ
ル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５H-イソオキサ
ゾロ［５，４−ｈ］［１］ベンズアゼピンまたはその塩
である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
- 【請求項１２】（ｉ）式 【化２】 ［式中、Ｙ1はＯＺa、ＳＺa（ここで、Ｚaは水素原子、
ハロゲン原子、アルキル基、アシル基を示す。）、ニト
ロ基またはハロゲン原子を示し、Ｙ2は水素原子または
ＯＺb（ここで、Ｚbは水素原子またはアシル基を示
す。）を示し、その他の記号は請求項１記載と同意義を
示す。］で表される化合物またはその塩を閉環させる
か、（ｉｉ）式 【化３】 ［式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表
される化合物またはその塩と、式 Ｒ1―Ｚ1 ［式中、Ｚ1は脱離基を示し、Ｒ1は請求項１記載と同意
義を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応さ
せるか、（ｉｉｉ）式 【化４】 ［式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表
される化合物またはその塩と、式 Ｒ2―Ｚ1 ［式中、Ｚ1は脱離基を示し、Ｒ2は請求項１記載と同意
義を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応さ
せるか、あるいは（ｉｖ）式 【化５】 ［式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表
される化合物またはその塩と、式 Ｒ1―Ｚ1 ［式中、Ｚ1は脱離基を示し、Ｒ1は請求項１記載と同意
義を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応さ
せることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。 - 【請求項１３】式 【化６】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を
示し、ｋおよびｍはそれぞれ独立して、０ないし５の整
数を示し、１＜ｋ＋ｍ＜５であり、ｎは１ないし6の整
数を示し、Ｒは水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基であって、ｎの繰り返しにおいて異なって
いてもよく、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、水素原
子、アシル基または置換基を有していてもよい炭化水素
基を示し、ＸはＯまたはＳを示す。］で表される化合
物、その塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬
組成物。 - 【請求項１４】熱産生促進剤である請求項１３記載の組
成物。 - 【請求項１５】抗肥満剤である請求項１４記載の組成
物。 - 【請求項１６】脂肪分解促進剤である請求項１４記載の
組成物。 - 【請求項１７】肥満に基づく疾患の予防・治療剤である
請求項１４記載の組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11293649A JP2000186091A (ja) | 1998-10-16 | 1999-10-15 | 縮合ベンズイソアゾ―ル誘導体、その製造法および用途 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29521398 | 1998-10-16 | ||
| JP10-295213 | 1998-10-16 | ||
| JP11293649A JP2000186091A (ja) | 1998-10-16 | 1999-10-15 | 縮合ベンズイソアゾ―ル誘導体、その製造法および用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000186091A true JP2000186091A (ja) | 2000-07-04 |
Family
ID=26559506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11293649A Withdrawn JP2000186091A (ja) | 1998-10-16 | 1999-10-15 | 縮合ベンズイソアゾ―ル誘導体、その製造法および用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000186091A (ja) |
-
1999
- 1999-10-15 JP JP11293649A patent/JP2000186091A/ja not_active Withdrawn
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