PL163431B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-okso-8-azaspiro[4.5]dekanu PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-okso-8-azaspiro[4.5]dekanu PL PLInfo
- Publication number
- PL163431B1 PL163431B1 PL90291701A PL29170190A PL163431B1 PL 163431 B1 PL163431 B1 PL 163431B1 PL 90291701 A PL90291701 A PL 90291701A PL 29170190 A PL29170190 A PL 29170190A PL 163431 B1 PL163431 B1 PL 163431B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- oxa
- oxo
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- SEUNTAIZLCAWDW-UHFFFAOYSA-N 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-2-one Chemical class O1C(=O)CCC11CCNCC1 SEUNTAIZLCAWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N decane Chemical class CCCCCCCCC[14CH3] DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 8
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- GVZFMFFUAZKMOB-UHFFFAOYSA-N 4-ethynylpiperidin-4-ol Chemical class C#CC1(O)CCNCC1 GVZFMFFUAZKMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001639412 Verres Species 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 16
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 abstract description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000496 anti-anoxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 abstract 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- -1 alkali metal acetates Chemical class 0.000 description 14
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 8
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 8
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical compound C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 2
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 2
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- CYCSGNGCLXFNFZ-UHFFFAOYSA-N (4-ethynylpiperidin-4-yl) carbamate Chemical class NC(=O)OC1(C#C)CCNCC1 CYCSGNGCLXFNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(N=C=O)=CC=CC2=C1 BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQGLKWIXYWZNGB-UHFFFAOYSA-N 1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical class O1C(=O)NCC11CCNCC1 LQGLKWIXYWZNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCKJSPKMTWLLX-UHFFFAOYSA-N 3-iodopropylbenzene Chemical compound ICCCC1=CC=CC=C1 RGCKJSPKMTWLLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXCWJIXRYUBKKM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-methylidene-8-(2-phenylethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C=C1N(C)C(=O)OC11CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1 CXCWJIXRYUBKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical class O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWFLCUZVEBQOGH-UHFFFAOYSA-N 5,5,7,7-tetramethylundecan-6-one Chemical compound CCCCC(C)(C)C(=O)C(C)(C)CCCC KWFLCUZVEBQOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000003350 crude synaptosomal preparation Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N spirodecane Chemical group C1CCCC21CCCCC2 CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1 - oksa-2-okso-8-azasplro [4.5]dekanu o wzorze 1. w któ rym X oznacza grupe o wzorze NR, w którym R oznacza wodór, grupe C1 - 1 2-alkllowa, C3- 6- cykloalkilowa, kar bocykliczna grupe C6-1 0 -arylowa, albo karbocykliczna grupe C6- 1 0 -arylo-C1 - 4-alkilowa, przy czym te dwie ostatnie grupy ewentualnie sa podstawione w swojej czesci aromatycznej Jednym, lub wieksza Iloscia takich samych lub róznych halogenów, albo Jedna, lub wiecej niz jedna grupa C 1- 4- alkilowa lub C1 - 4 - alkoksylowa, R i R2 razem oznaczaja grupe metylenowa, albo Jeden z symboli R1 i R2 moze oznaczac grupe hydroksylowa, podczas gdy drugi oznacza grupe metylowa, R3 oznacza wodór lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona Jednym, lub wieksza iloscia halogenów. Jedna, lub wie cej niz jedna grupa C 1 - 4-aikilowa lub C 1 - 4-alkoksylowa. albo hydroksylowa, R4 oznacza wodór. Jeden lub wie ksza ilosc halogenów, grup C1-4- alkilowych, C1 - 4-alko- ksylow ych. hydroksylow ych lub trlhalogenometylowych, a n oznacza 1, 2 lub 3, Jak równiez ich kwasnych soli addycyjnych i czwartorzedo wych soli amoniowych, znamienny tym, ze poddaje sie pochodna 4-etynylo-4- hydroksyplperydyny o wzorze 2, w którym R3, R4 i n m aja wyzej podane znaczenie, reakcji z Izocyjanianem o wzorze R-NCO. w którym R ma wyzej podane znaczenie oraz cyklizuje sie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3. w którym R R 3 i R4 oraz n maja wyzej podane znaczenie, w srodowisku zasado wym 1 w razie potrzeby otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, a którym X oznacza grupe NR, R1 i R2 razem oznaczaja grupe metylenowa, a R, R3 i R4 i n m aja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem w ...... W ZÓR 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-okso-8-azasoizr /4.5] dekanu, czynnych terapeutycznie.
Sposobem według wynalazku wytwarza się pochodne 1-oksa-2-okso-8-aeasolZO /R.S/dekanu o wnozze i, w którym X oznacza o wzrzze NR, w którym R oznacza wodór, grupę Ci-i2 -aikilową, CJ-6-cykloalklnową, kazZocyknicnyą grupę Cg-ig-arylową, albo kazZocykniczną grupę Cg_lo-azylo_ Ci R-alkilną, przy czym te dwie ostatnie grupy ewentualnie są podstawione w swojej części aromatycznej jednym, lub większą ilością takich samych lub różnych halogenów, albo jedną, lub 1 7 więcej niż jedną grupą CRalkilową lub 4alkoksmnozą, R i R zaeem oznaczają grupę mety163 431 lenową, albo, w przypadku gdy X oznacza grupę o wzorze > NR, w którym R ma wyżej podane zna1 2 czenie, jeden z symboli R i R może oznaczać grupę hydroksylową, podczas gdy drugi oznacza grupę metylową, r3 oznacza wodór lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym, lub większą ilością halogenów, jedną, lub więcej niż jedną grupą C^-^-alkilową lub ^-alkoksylową, albo hydroksylową, R- oznacza wodór, jeden, lub większą ilość halogenów, grup ^--alkilowych, C---alkoksylowych, hydroksylowych lub trlhalogenometylowych, a n oznacza 1, 2 lub 3, jak również ich kwaśne sole addycyjne i czwartorzędowe sole amoniowe.
Sposób leczenia obejmuje wprowadzanie do organizmu pacjenta, w ilości terapeutycznie skutecznej, związku o wzorze 1, lub jego farmaceutycznie dozwolonej kwaśnej soli addycyjnej lub czwartorzędowej soli amoniowej.
Związki o ogólnym wzorze 1 mogą istnieć w rozmaitych odmianach stereoizomerycznych, takich jak izomery geometryczne, jak również jako racematy, poszczególne izomery optyczne i ich mieszaniny, przy czym wszystkie one mogą występować w postaci różnych solwatów i hydratów. Wynalazek obejmuje swym zakresem sposób wytwarzania wszystkich tych związków i mieszanin.
W literaturze opisano szereg terapeutycznie użytecznych pochodnych l-oksa-2-okso-3,8diazaspiro/4.5/dekanu. O związkach takich donoszą np. następujące publikacje: C.A., 71, 91359d /1969/; C.A., 78, 719668t /1973/; C.A., 78, 2387q /1973/; C.A., 81, 33153c i 105368b /197-/; C.A., 95, 161765e /1981; jak również opisy patentowe DE nr nr 2 013 729, 2 013 668 i 2 163 000; belgijskie opisy patentowe nr nr 775 98-, 77- 170, 786 631 i 825 ---; brytyjski opis patentowy nr 1 100 281; opublikowane holenderskie zgłoszenie patentowe nr 7 21- 689 oraz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 555 033, 3 59- 386, - 2-- 961 i - 255 -32.
Zasadnicza różnica między związkami o wzorze 1 wytwarzanymi sposobem według wynalazku, a podobnymi do nich pochodnymi znanymi w dotychczasowym stanie techniki przejawia się w charakterze podstawników związanych w pozycji - i ewentualnie w pozycji 3 szkieletu spirodekanu.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1, jak również ich kwaśnych soli addycyjnych i czwartorzędowych soli amoniowych, polega na tym, że poddaje się pochodną --ety3 4 nylo---hydroksypiperydyny o ogólnym wzorze 2, w którym R , R i n mają wyżej podane znaczenie, reakcji z izocyjanianem o ogólnym wzorze R-NCO, w którym R ma wyżej podane znaczenie oraz 3 4 cyklizuje się otrzymany związek o ogólnym wzorze 3, w którym R, R i R oraz n mają wyżej podane znaczenie, w środowisku zasadowym i w razie potrzeby otrzymany związek o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupę >NR, r1 i r2 razem oznaczają grupę metylenową, a R, r3, Ri n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem w obecności wody w wyniku czego 1 2 otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupę NR, jeden z symboli R1 i R 3 4 oznacza grupę hydroksylową, a drugi grupę metylową oraz R, R , R i π mają wyżej podane znaczenie, a następnie jeżeli to pożądane, i/lub przekształca się tak wytworzony związek o ogól12 3 4 nym wzorze 1, w którym X, R, R , R , R , R i n mają znaczenie podane we wstępie, w inny związek o ogólnym wzorze 1 objętym wzorze 1, i/lub poddaje się tak otrzymany związek o ogólnym wzorze 1, w którym X, R , R , 13 , R i π nują w-żej podane znaczenie, reakcji z kwaasm, w wyniku czzeo ottzzmuu^ sii kkwaśą ssi addycyjną, liluu zwan^eZ o ooólnym iwzrze w kkórrm 12 3 4
X, R, R , R , R , R i n mają wyżej podane znaczenie, otrzymany w postaci soli, zadaje się zasadą w celu uwolnienia go jako zasady i/lub przekształca tak otrzymany związek o ogólnym 12 3 4 wzorze w kWÓΓrc X, R, R , R , 3 , - i i ają, wyżej ppoiane zonazenie, w jjgo czwarZotzędową sól amoniową.
W pierwszym etapie sposobem według wynalazku coodndią 4-eąyut-o-0-hzdwsksnPlZcycąyJy o ogólnym wzorze 2 poddaje się reakcji z izocyjanianem o wzorze R-NCO w znany sposób /^ubenWayl : Met0oyeą der Organisclien Chemie, tom Vlll / 3 , str, 137-1-7 /1952 /, w wyniku czego otrzymuje się pochodną --kazbamoiUoklc---ztyąyltpnpezyycny o ogólnym wzorze 3, w celu wytworzenia związków o ogólnym wzorze 1 zawierających grupę NR jako podstawnik o symbolu X, związek o ogólnym wzorze 3 poddaje się cyklizacji w środowisku zasadowym.
163 431
Cyklizacji prowadzi się w obecności zasady. W reakcji cyklizacji, jako katalizatorów zasadowych, użyć można octanów, węglanów, alkoholanów i wodorotlenków metali alkalicznych i/lub trzeciorzędowych zasad organicznych, takich jak pirydyna, tripropyloamina lub pikolina. Zasady organiczne mogą także służyć jako rozpuszczalniki w tej reakcji. Dalszymi właściwymi rozpuszczalnikami są alkohole alifatyczne, takie jak metanol, etanol, propanol lub butanol, węglowodory alifatyczne, alicykliczne lub aromatyczne, takie jak heksan, cykloheksan, benzen, toluen lub ksylen, amidy kwasowe, takie jak dimetyloformamid lub H-metylo-2-pirolidon, etery, takie jak eter dibutylowy lub dioksan, nitryle, takie jak acetonitryl, sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylowy itd. oraz równie dobrze mieszaniny wyżej wspomnianych rozpuszczalników. Reakcję można także prowadzić bez jakiegokolwiek rozpuszczalnika, np, w stanie stopionym. Dla przyśpieszenia cyklizacji temperaturę podwyższa się odpowiednio : reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze w zakresie od temperatury 40°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Jest rzeczą właściwą prowadzić proces w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak argon lub azot. Zgodnie z korzystnym wariantem sposobu według wynalazku, pochodną 4-karbamoiloksy-4-etyny-lopiperydyny o ogólnym wzorze 3, wytworzoną w reakcji pochodnej 4-etynylo4-hydroksypiperydyny o ogólnym wzorze 2 z izocyjanianem o ogólnym wzorze R-NCO, cyklizuje się bezpośrednio, z pominięciem wyodrębniania, w tej samej mieszaninie reakcyjnej, w obecności odpowiedniej zasady i w razie potrzeby otrzymany związek o wzorze ogólnym 1 poddaje się reakcji z kwasem w obecności wody.
Jeżeli jest to pożądane, związki o ogólnym wzorze 1 otrzymane sposobem według wynalazku można przekształcić w inne związki objęte ogólnym wzorem 1 w sposób znany.
Jeżeli jest to pożądane, związki o ogólnym wzorze 1 zawierające grupę hydroksylową i 1 2 metylową jako podstawniki o symbolach, odpowiednio, R i R można poddać dehydratacji do 1 2 związków o ogólnym wzorze 1, w którym R i R razem oznaczają grupę metylenową. Dehydratację osiągnąć można poa ciśnieniem normalnym lub obniżonym z zastosowaniem sposobów postępowania powszechnie znanych. celu przeprowadzenia dehydratacji można posłużyć się izocyjanianami, alifatycznymi kwasami karboksylowymi, bezwodnikami alifatycznych lub aromatycznych kwasów karboksylowych, kwasami Lewisa, kwasem siarkowym lub aromatycznymi kwasami sulfonowymi. Reakcję korzystnie przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika organicznego. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np. węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen lub ksylen, etery, takie jak dioksan, eter di-n-butylowy, albo alifatyczne kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy. Ewentualnie, wodę utworzoną w reakcji można usunąć za pomocą destylacji azeotropowej.
Jeżeli jest to pożądane, do związków o ogólnym wzorze 1, w którym R i R razem oznaczają grupę metylenową, można wprowadzić, na drodze reakcji addycji, cząsteczkę wody, w wyniku czego 1 2 otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 1, zawierające jako podstawniki o symbolach R i R , odpowiednio grupę hydroksylową, grupę metylową. Tę reakcję hydratacji przeprowadza się w środowisku wodnym, w obecności kwasów mineralnych i/lub organicznych. Jako kwasów można tu użyć np. halogenków wodoru, kwasu siarkowego, fosforowego, mrówkowego, aromatycznych kwasów sulfonowych, kwasu szczawiowego lub trifluorooctowego itp. Reakcję tę przeprowadza się w temperaturze w zakresie od temperatury 5°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Związki o ogólnym wzorze 1 może przekształcić w ich kwaśne sole addycyjne lub czwartorzędowe sole amoniowe metodami znanymi. Do wytworzenia kwaśnych soli addycyjnych można użyć kwasów nieorganicznych lub organicznych, takich jak halogenki wodoru, np. kwas chlorowodorowy i bromowodorowy, kwas siarkowy, kwasy fosforowe, jak również kwas mrówkowy, octowy, propionowy, szczawiowy, glikolowy, maleinowy, fumarowy, bursztynowy, winowy, askorbinowy, cytrynowy, jabłkowy, salicylowy, mlekowy, benzoesowy, cynamonowy, asparginowy, glutaminowy, N-acetyloasparaginowy lub N-acetyloglotamlπowy, a także kwasy alkenosulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy lub kwasy arenosulfonowe, np. kwas p-toluenosulfonowy itp.
Wytwarzanie soli można przeprowadzić np. tak, że odpowiedni kwas dodaje się do roztworu związku o ogólnym wzorze 1 w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak np. etanol, po czym utworzoną sól wytrąca się za pomocą dodania korzystnie niemieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak np. eteru dietylowego. Dla wytworzenia czwartorzędowych soli amoniowych użyć można, korzystnie, halogenku niższego alkilu, alkenylu lub benzylu, albo siarczanu
163 431 alkilu. Czwartorzędowanie odpowiednio przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego jak aceton, acetonitryl, etanol lub ich mieszaniny, w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej aż do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Otrzymaną kwaśną sól addycyjną lub czwartorzędową sól amoniową wyodrębnić można np. za pomocą odsączenia i, gdy jest to niezbędne, poddać oczyszczeniu za pomocą reaktystalizacji.
Na odwrót, można uwolnić odpowiednie zasady z ich soli na drodze obróbki alkalicznej.
Część substancji wyjściowych stosowanych w sposobie według wynalazku są to związki znane i można je wytworzyć metodami znanymi.
Związki o ogólnym wzorze 2 można zsyntetyzować np. za pomocą poddania odpowiednio podstawionych pochodnych 4-piperydonu reakcji etynylowania, jak to opisano w węgierskim opisie patentowym nr 166 769 albo w Furmaco /Pavia/ Ed. Sci., 12, 34 /1957/.
Karbaminiany o ogólnym wzorze 3 wytwarza się np. za pomocą poddania związku o ogólnym wzorze, reakcji z izocyjanianem o ogólnym wzorze R-NCO w warunkach powszechnie znanych w piśmiennictwie /Houben-Weyl : Methoden der Organischen Chemie, tom VIII/3, str. 137-147 /1952/.
Związki o wzorze 2 i 3 są to związki nowe, aż do chwili obecnej nie opisane w piśmiennictwie. Są one cennymi związkami pośrednimi w syntezie nowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, a oprócz tego, są one także biologicznie czynne.
Związki o ogólnym wzorze 1, jak również ich stereoizonery i sole wykazują cenne właściwości farmakologiczne, takie jak hamowanie pobierania wapnia, efekty polegające na przeciwdziałaniu niedotlenieniu i przeciwdziałaniu anoksji. Tak więc są one użyteczne przy układowym /to jest doustnym, doodbytniczym i dożylnym/ leczeniu zwierząt ciepłokrwistych oraz człowieka. Można ich korzystnie używać do zapobiegania lub leczenia uszkodzeń mózgu w wyniku niedotlenienia rozmaitego pochodzenia, takich jak demencja starcza, choroba Alzheimera, uszkodzenie w wyniku niedokrwienia, zakłócenia funkcji rozpoznawani a, demencja wielozawałowa, niedotlenienie w wyniku miażdżycy tętnic.
Czynność polegającą na hamowaniu pobierania wapnia przejawioną przez nowe związki o ogólnym wzorze 1, badano na synaptosomalnym preparacie mózgu szczurzego z wykorzystaniem metody P.N. Wu i in. /J.Neurochem., 39, 700 /1902/.
Szczury Wistar o wadze 160-200 g zdekapitowano, ich mózgi zebrano do fizjologicznego roztworu soli o temperaturze lodu, po czym usunięto korę i oczyszczono od substancji białej. Tkankę homogenizowano w 10 objętościach 0,32 M roztworu sacharozy przy użyciu homogenizatora szklano-teflonowego. Po wirowaniu homogenatu z szybkością 1000 x g. w temperaturze 4°C, w ciągu 10 minut, otrzymany supernatant dalej wirowano przy 10.000 x g. w ciągu 20 minut. Osad rozpuszczono w 0,32 M roztworze sacharozy w taki sposób, aby zawartość białka w preparacie doprowadzić do wartości 20 mg/ml.
Stosowane do inkubacji podłoże /zawierające 112 mM chlorek sodowy, 5 mM chlorek potasowy.
1,3 mM chlorek magnezowy, 1,2 mM dwuwodorofosforan sodowy, 1,2 mM chlorek wapniowy, 10 mM glukozę, 20 mM bufor TRIS/ nasycono karbogenem, złożonym z 95% obj. tlenu i 5% obj. ditlenl.u węgla, aż do pH 7,4. Po dodaniu do podłoża badanych substancji , dodano preparat synaptoson;.lny w ilości odpowiadającej 1 mg białka. Inkubację prowadzono w końcowej objętości 1 ul.
Próbki preinkubowano w temperaturze 34°C w ciągu 20 minut. Pobieranie wapnia zaczynano 4 5 dodaniem roztworu CaCL, o aktywności 75 NCL. Chlorek potasowy używany do badania indukoz 4 5 wanego potasem pobierania Ca stosowano w stężeniu 60 mM, podczas gdy do próbek kontrolnych dodawano chlorek sodowy w tym samym stężeniu. Inkubacja trwała 20 sekund. Reakcję zatrzymywano dodaniem 5 ml roztworu hamującego zawierającego 120 mM chlorek sodowy, 5 mM chlorek potasowy, 5 mM EGTA i 20 mM TRIS, pH 7,4, Próbki przesączono przez bibułę filtracyjną Whatman CF/C i dwukrotnie przemyto 5 ml /za każdym razem/ roztworu przemywającego zawierającego 132 mM chlorek sodowy, 5 mM chlorek potasowy, 1,3 mM chlorek magnezowy 1,2 mM chlorek wapniowy i 20 mM TRIS, pH 7,4 /Stosowane powyżej skróty . TRIS oznacza tris/hydroksymetylo/aminometan, EGTA oznacza kwas etylenoglikolo-bis/eter β -aminoetylo/-N ,N ,N ,’N -czterooctowy.
Bibuły filtracyjne umieszczono w szklanych kuwetach, do każdej dodano 10 ml koktajlu scyntylacyjnego , po czym dokonano pomiaru radioaktywności próbek w spektrofotometrze scyntylacyjnym cieczowym 1219 Rackbeta /LKB .'/allace /.
163 431
Wartości ΣΟ^θ uzyskane w rezultacie badania korelacji stężenie/skutek przedstawione są w poniższej tablicy I. Wartość IC^g oznacza stężenie molowe bddneeoo związku , ktćre dpprowadza do 50% zahamowania stymulowanego pobierania ^^^a.
Tablica I
| Γ | 1 Związek nr 1 1 1 1 | IC50 μΜ | ------J 1 _____J | |
| 1 | 1 1 1 | 5,- | ||
| 2 | 1 | 5,9 | ||
| 3 | 1 1 | 2,1 | ||
| 4 | 1 1 | 5,3 | ||
| 5 | 1 | 6,1 | ||
| k. - | - J___ | _____J |
Poniżej podane są liczby odnoszące się do nazw chemicznych oraz skróty, użyte w tablicach:
1. 1- o0sa-2-okss-3-buUklo-4-metkloenl0-/’4,4-blwS/4-flouΓPleπylo0/bUklo/-3,8-dlWbZbplΓO /4 . 5]dekan . 1 -oksa-2-okso-3-tert-butylo-A-metyleno-B-A,4-bis /4-fluopofeny0o/butylo/-3,8-dibzaspiro /4. ]7dekan . 1 -oksa^-iokso-3-fenylo-4-ίnekyleno-8-/4,4-bws/4-f0uorofeny0o/buky0o7-3,8-diazaspi ro /4.5]dekan
4. l-oksa-2-okso-3-cykloheksylo-4-mekyleno-8-/4,4-bls/4-f0uorofeny0o/buky0oy-3,8-diazaspiro/4.5/dekan
5. chlorowodorek l-oksa^-okso^-butylo^-hydroksy^-metylo- 8-/4,4-bis/4-fluorofenylo/ buky0oy’-3,3—jlbZbsplPo/4.57-dekbn . 1 -oksa-2-okso-3,4-dimetylo-4-hydpoksy-8-/2-/4-flu-pofenylo/etyl-y-3,--dWaaaspwro /4.5/dekan
7. 1 -o-kab- 20-ko--3pΓP-ploo44hhddpOkyy44mmtklo-8-/’22//--foup-f nnlo0/tklo/-3 .B-dnaaspiro [4.5/dekan
-. 11dOkabd2d-ko--3dcklo-hekylo-d-dydΓP-ky-d-detklo-d-d/2d/4dfou-p-fnnloO/tklo—/-,8diazaspiro/4.5/dekan . 1dOksad2--ksOd3dekylOd4-hydr-ksy-4-meky0o---/'2d/4-fluopofeny0o/ekylo _7-3,8-diazaspiro /4.B/dekan.
Skróty : n - ilość zwierząt, p.o. - podane doustnie, i.v. - wstrzyknięcie dożylne, S.E. błąd standardowy.
Efekt polegający na przeciwdziałaniu niedotlenieniu badano z wykorzystaniem dwu metod. Zgodnie z metodą C.Cαl00αrdα i in. /Life Sci., 16, 1607 /1975/5 działanie asfiktyczne oznaczano na myszach SFLP obu płci ważących 24-26 e, po głodzeniu w ciągu 16 godzin. Każde zwierzę umieszczono w oddzielnym, dobrze zamkniętym cylindrze szklanym. Okres od zamknięcia cylindra do ustania ostatniego widocznego ruchu oddechowego rejestrowano jako czas przeżycia. Zwierzęta przebywające o 30% dłużej niż wynosi średni czas przeżycia w grupie kontrolnej, uważano za zabezpieczone. 3adane substancje podawano w dawce doustnej wynoszącej 50 mg/kg na 60 minut przed rozpoczęciem badania. Otrzymane wyniki podsumowano w poniższej tablicy II.
Średni czas przeżycia w grupie kontrolnej wynosił 25,5 - 2,51 sekundy /X ± S.E./.
Metodę badania z cyjankiem potasowym zastosowano do określenia efektu ochronnego przeciw hlst-toksycanemu nled-tOenlenlu. Niedotlenienie tego typu można wywołać przez szybkie dożylne wstrzyknięcie cyjanku potasowego w dawce 5,0 mg/kg, w wyniku czego indukuje się skurcze brzucha i drgawki Idoniczne u zwierząt i doprowadza do śmierci zwierząt w ciągu 2 minut.
163 431
Tablica II
| 1 | i Związek nr 1 1 1 l | Zwierzęta zabezpieczone % | 1 1 1 1 1 1 | n | -------Ί _______J | |
| 6 | 1 1 | 60 | 1 1 | 10 | ||
| 7 | 1 | 40 | 1 | 10 | ||
| 1 | 8 | 60 | 1 | 10 | ||
| 9 | 60 | 1 | | 10 | |||
| _J____ |
W eksperymencie tym użyto szczurów Hannover-Wiatar, samców o wadze 160-170 g. Za zabezpieczone uważano zwierzęta, które przeżywały o 30% dłużej aniżeli wynosi średni czas przeżycia w grupie kontrolnej. Substancję badaną podawano doustnie w różnych dawkach na 60 minut przed rozpoczęciem badania. Wartości ICjg, to znaczy dawka zabezpieczająca połowę poddanych działaniu zwierząt przed niedotlenieniem obliczono z wyrażonej w procentach ilości zwierząt zabezpieczonych wobec różnych dawek /to jest na podstawie krzywej dawka/odpowiedź/ z zastosowaniem analizy probitowej. Otrzymane wyniki podsumowano w poniższej tablicy III.
Tablica III ,------------η-----------------, ( f i Związek nr J EO^o·o
I , mg/kg 1 !------------J-----------------|
I I I
I 1 | 40,9 | ί 2 I 39,9 ' | 4 J 37,9 [ !____________j________________i
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują silną aktywność antagonistyczną wobec wapnia oraz aktywność polegającą na przeciwdziałaniu niedotlenieniu, a także wykazują niską toksyczność. Ich wartość LD50 przy podawaniu dusstnym /to zncczy dawka owoddujcea śmierć 50% zwierząt/ wynosi, jak stwierdzono, więcej niż 1000 mg/kg. Toteż, wskazania terapeutyczne w przypadku tych związkdw są korzystne.
Tak więc, związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosować można w sposobie hamowania pobierania wapnia, jak również leczenia zwierząt polegającego na przeciwdziałaniu niedotlenieniu i anoksji. Sposób ten obejmuje podawanie, profilaktycznie lub leczniczo, pacjentowi cierpiącemu na anoksję związaną z b^encją starczą, chorobą Alzheimera, uszkodzeniami w wyniku niedokrwienia, zakłóceniami funkcji rozpoznawania, dem^ją wielozawałową, niedotlenieniia w wyniku miażdżycy tętnic itp., terapeutycznie skutecznej ilości związku wytworzonego sposobem według wynalazku, albo jego farmaceutycznie dozwolonej kwaśnej soli addycyjnej lub czwartorzędowej soli amoniowej. W zależności od ciężkości choroby i stanu pacjenta, dawka dzienna wynosi od 0,1 do 40 mg/kg i może być podawana jednorazowo lub jako dawki podzielone, drogą doustną, doodbytniczą lub pozajelitową.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można przetwarzać w kompozycje farmaceutyczne w znany sposób. Kompozycje farmaceutyczne można podawać drogą doustną, doodbytniczą lub pozajelitową. Dla podawania doustnego kompozycję można formułować jako tabletkę, drażetkę lub kapsułkę. U celu sporządzenia kompozycji doustnych, jako nośników można użyć np. laktozy luo skrobi. Właściwymi środkami wiążącymi lub granulującymi są : żetyna,o, sć1 sodaoa karbossymetylocelulozy, metyloceluloza, pollwinzlopleolldtt lub dekstryna skrobiowa. Jako środki rozsadzające dodać można głównie skrobię ziemniaczaną lub celulozę mikrokrystaliczną, aczkolwiek użyteczne tu są także dltraamylopektyna lub kazeina formaldehydowa itp. Stosownymi czynnikami pezeciwαdhezzunymi i poślizgowymi są : talk, koloidalny kwas krzemowy, stearyna, stearynian wapniowy lub magnezowy itp. Płynne kompozycje doustne według wynalazku można wytwarzać w postaci np. zawiesiny, syropu lub eliksiru i mogą one zawierać wodę, glikole, oleje, alkohole, jak również dodatki barwiące i aromatyzujące.
B
163 431
Pacjentowi podaje się dawkę potrzebną do eaplzyilnia pożądanego skutku. Dawka ta zależy od szeregu czynników, takich jak ciężkość choroby, masa ciała pacjenta i droga podawania. Dawkę, która ma być przyjęta, w każdym przypadku wyznacza lekarz.
Powyższe preparaty farmaceutyczne można stosować także w sposobie llczenia uszkodzeń mózgu w wyniku niedotlenienia rozmaitego pochodzenia, takich jak deaencka starcza, choroba Alzheimera, niedotlenienie w wyniku miażdżycy, demen^a wlllozawałowa i zakłócenie funkcji rozpoznawania. Sposób ten obejmuje podawanie pacjentowi, w ilości terapeutycznie skutecznej, składnika czynnego o zerzze i, lub jego farmaceutycznie drezolonek kwaśnej soli addycyjnej.
Wynalazek objaśniają szczegółowo następujące Przykłady nie ograniczające jego zakresu.
Przykład I. Wytwarzanie chlorowodorku 1_oksa_2_rksr_3-decmno-4-hydyrksm-4_mltylr_ 8/R,4-Zis/4-fnuozofeyylo/Zutyno/_3,8_diazasoirr/R. S/dekanu.
W ii ml kwasu mrówkowego rozpuszcza się 5,5 g 1_oksa_2_oksr-3-decylo-4-metmnlnr_8-/R,R-Zis/ 4-flurzrfenylo/butnro/-3,8-dlazasolro/R .5/dekanu, po czym do otrzymanego roztworu wkrapla się, przy mieszaniu, i00 ml kwasu solnego /3 moll/lltr/ a następnie mieszaninę reakcyjną miesza się jeszcze w ciągu 30 minut. Wytrącone kryształy odsącza się, przemywa wodą i suszy, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy chlorowodorek z wydajnością 97,2%.
Temperatura topnienia : i09-iiioC.
Zasadę uwalnia się za pomocą dodania do chlorowodorku wodnego roztworu węglanu sodowego, ekstrakcji chloroformem, przemycia fazy organicznej wodą do odczynu obojętnego, osuszenia bezwodnym siarczanem sodowym i odparowaniem pod emnlljsernym ciśnieniem.
Temperatura topnienia zasady po rekrystalizacji z eteru dlinopropmlrzlgr : 89-90°C.
Analiza lllmeytarya.
Obliczono dla C3R R4r8 rFjO,: C 71,54; H 8,48; F 6,66; N R,9i%
Zyanlzioyr : C 71,^^j H 8,H; F 6,73; N 4,99%.
Przykład II. Wytwarzanie 1-oksa-2-oksr_3-cyknrhlksyno-1-metyneno-8-/2-/R-chlrrofenmno/etyno./-3,8-diazasolro/R. 5/dekanu.
Mieszaninę zawierającą 8,iR g 1-oksa-2-okso_3_cyknoheksylo_R-hydΓoksy_R_meóynr_8_/2_/ R-chnorrfeyylo/etmncr/-3,8-dlaeasplyo/R.5,/dlkanu i 0,8 g monohydratu kwasu p_tonulnrsunfrno_ wego w i00 ml ksylenu gotuje się przy mieszaniu, przy usuwaniu wody tworzącej się w reakcji za pomocą destylacji aelrtyopowek. Postęp reakcji śnldei się metodą chromatografii cienkowarstwowej. Po zakończeniu reakcji, otrzymaną mieszaninę chłodzi się, alkanleujl za pomocą dodania 5% wag wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, po czym fazę organiczną przemywa się wodą do odczynu obojętnego, osusza bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Po zekrytanlzacki produktu surowego z etanolu otrzymuje się czysty związek tytułowy z wydajnością 92,4%.
Temperatura topnienia : i3R-i35°C.
Analiza ellaentarya:
Obliczono dla CjjHjgCIFjO,: C 67,93; H 7,52, Cl 9,1R; N 7,20%
ZyanlZlonr : C Ć7i!8; Η 7ι,5; Cl 9,75; N 7iH9i
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w powyższych Przykładach, z zastosowaniem odpowiednich związków wyjściowych, wytwarza się związki następujące :
1-oksa-2-okso-3-metylo-4-metyleno-8-/2-fenyloetylo/-3,8-diazaspiro/4.5/ dekan , temperatura topnienia ii9-i70°C,
1-oksa-2-oksr-4_^etynlnr-3-flyynr-8-/2-/4-chlorofenylo/etmlo/-3,0-dlazaspizo/4.5/dekay, temperatura topnienia i3R-i35°C, chlorowodorek n-oksa-2-oksr_3_ltylo-4-metyleno-8-/2-/R-metyloflymno/etyno7-3,8-dlanaspizo/R .S/dekanu, rozkład w temperaturze 7C0-767°C,
1-oksa-2-okso-3-cyknoheksyno-R-ιaetyleyo-8_/7-/4-fluoyofeyylo/etylo/-3,8-dlazasplyo/R. 5/dekay, temperatura topnienia i75-i26°C, 1-oksa_7-okso-R-aety].lyo-3-feyylo-8_/7-/4_f].uorrfeyylo/ltyl.o./-3 .i^dia^^i^.4. 5/dekan , ó ern-
Olratuza topnienia i45-i41°C,
1_oksa_2-o!<so-3-eómlr_R_alómllnr_3-/2-feymnreómlr/_3,8_diaeaspiyr/4.5/dlkay , temperatura topnienia i7i-i22°C,
165 431
- oksa-2-okso - 3-tert - butylo - 4-metyleno-8[4,4-bis/4-fluorofenylo7butylo/-3,8-idiazaspiro[4.5.7 dekan, temperatura topnienia 90-92°C,
1-oksa-2-okso-3-izopropylo-4-metyleno-8-[4,4-bis/4-fluorofenylo./butylo/-3,8-diazaspiro[4.5/ dekan, temperatura topnienia 118-1190c,
1-oksa-2-okso-3-metylo-4-metyleno-8-/4,4-bis/4-fluorogenyl.o/butylo7-3,8-diaza3piro/4.5./dekan, temperatura topnienia 90-91°C,
1-iksa-2-oksa-3-tert-butylo-4-inetyleno-8-/2-fenyloetylo/-3,8-diazaspiro[4.57dekan, temperatura topnienia 106-107°C,
1-<iksa-2okso-3-izopropylo-4-metyleno-8-[2-/i-chlorofenylo/etylo]-3,8-idiazaspiro/^.djdenan , temperatura topnienia 101-102°C,
1-oksa-2-okso-3-metylo-4-metyleno-8-[2-/4-fluaf ofnnylo/ety ioj^^-diazaspirol/^.sydekan , temperatura topnienia 74-75°C,
1-oksa-2-odso-3-etyyo-4-metyleno-8-/4,4-bls/--/luoro/enyyo/butylo./-3,8-<Jiazaspiro/*4 . S/dekan, temperatura topnienia 111-112°C,
1-oksa -2-okso -3-izopropylo^-metyleno^-Z^-M-fluorofeny lo/ety lo/-3,8-diazasplro^. SZeklon , temperatura topnienia 103-104°C,
1-rksa-2-rkso-4-metyyena-3-/enylo-8-/’-,--bls/--flurrrfenyyo/butyy(r/-3,8-dlazesplrr/’-. 5/dekan, temperatura topnienia 125-126°C,
1-oksa-2-rkso-4-metyyeno-3-prrpyyr-8-/’2-/--/luorofenylo /etyyr!7-3,8-dlazasplrr[^.57dtedan, temperatura topnienia 78-79°C, l-oksa^-okso^-Zl·-/}, - -dlmetrksy/enyyo/etyyo/---metyleno-8-/2-/enyloetylo/-3,8-diazaspiro [4 .5/dekan, temperatura topnienia 114-115°C,
-oksa-2-okso-3-benzylo---metyyenr-8-/'4,4-bis/4-/ltorofenylo/butyyo/-3,8-dlazasplrr/’-.5/dekan, temperatura topnienia 81-32°C, wodoromaleinian 1-oksa-2-rkso-3-decylα-4-metyyeno-8-Z4,--bls/---/luoro/enylo/butylo7-3,8doazlspιrrZ-.57dedlt, temperatura topnienia 106-107°C,
1-oksa-2-rkso-3-cykl.oheksylo---metyyenr-8-Z-,--bls/--/luoro/enylo/butylo7-},8-dlazasplrrZ4.5.7 dekan, temperatura topnienia 121-122°C,
1-oksa-2-okso-3-1butylo-4-metyleno-8-[2-fenyyoetylo/-3,8-diazaspiroZ4.57kakaa, temperatura topnienia 70-71°C,
1-oksa-2-okso-3-meeylo---meeyleno-8-Z2-/--chyrr·rfenylr/eeylo7-},β-dlazlsplΓrZ-. 57dekan, temperatura topnienia 118-119°C,
1-rksa-2-rkso-3-tere-bueylo---meeylenr-8-Z2-/4-chlrrrfenyyr/etylo/-3,8-dόazasporoZ-.57dedan, temperatura topnienia 104-105°C,
-oksa-2-okso-3-etyyr---meeyyenr-8-Z2-/4-/luorrfenyyo/eeyyq7-3,8-diazaspiroZ4.57dekto, temperatura topnienia 83-G4°C, cnlorowodorek 1-rksa-2-oksr-}-meeyyo-4—nee^l^no-8-[2-/} ,--dlmetodsy/enyyr/eeyyo/-3,8-dllzaspiro[4.57dklaue, teιnpeualato toeniaaia 228-280°C, oraz 1-oksl-22odso2 3-tert-tιutylo---metyletιo28-Z'2 2/-2/lUoror/etly etylo7-3,8-doazaspirnZ'a 5] dekan, temperatura topnienia 93294°8.
Przykład III. Wytwarzanie 1-oksa-32okso2--metyleπo2J-/l-naftylo/282/22/-2fluorO2 fenylo/etylo]23,82doazlspιroZ’-.5/-dekau4.
9,9 g 42etynyyo---hydroksy2l2Z’22/-2/luorr/enylo/etylo/-plperydyty ogrzewa się, w atmosferze argonu z 7,0 ml izocyjanianu l-naftylu. Zachodzi gwałtowna reakcja egzotermiczna. Temperaturę utrzymuje się w zakresie 1702l8-°C za pomocą zewnętrznego chłodzenia, w ciągu godziny. Po ochłodzeniu i rozpuszczeniu stałej pozostałości w chloroformie, otrzymany roztwór sączy się przez warstwę tlenku glinowego i przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie otrzymaną pozostałość poddaje się rekrystalizacji w etanolu, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy z wydajnością 65%.
Temperatura topnienia 160-161°C.
Analiza elementarna:
Obliczono dla 6 ?2H 2NF'N2C2: 8 a 6,58 ; H 6 ,Ij 5; % 4,56; M 6,73%
Znaleziono : C 75,10; H 6,25; F 4,37; N 6,55%..
163 431
Przykład IV. Wytwarzanie 3-oksn-2-dksd-3-n-butzld-4-metyletd-8-/4,4-bls/4-fluoeofenzlo/butylo7-3,8-dlαzαspleo-[·.57dekαnu.
Roztwór 3,3, g izocyjanianu n-butylu w 11 ml benzenu dodaje się porcjami, przy łagodnym aezetid, w atmosferze argonu i przy mieszaniu, do zawiesiny zawierającej 11 g l-etyny^-lhzdetksy-3-[4,4-bls/4-fluoeofltylo7butyld/-plperydzty 0,09 g metanolu sodowego w 45 ml benzenu. Następnie otrzymaną mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze w ciągu 3 do 4 godzin. Po ochłodzeniu, roztwór benzenowy przemywa się wodą, osusza bezwodnym siarczanem sodowym, sączy i oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie otrzymaną pozostałość poddaje się rekrystalizacji z eteru dilzopeopzloaegd, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy z wydajnością 79,5%.
Temperatura topnienia 94-95°C.
Analiza eleśettartn·.
Obiiczono dla C^Hj^ 2N^02: C 71,;77; H -7,31 ; 0 8,11ł N 9,98%
Znaleziono : C 71,98; H 7,40; F θ,,ί; N 0,1,1.
Przykład V. Wytwarzanie 3-oksa-2-oksd-3-butzlo-4-metyleπo-8-/’2-/4-chloeofetylo/ etylo]-3,8-diaznsplro[4 . 5]dekanu.
13,2 g 4-etytzlo-4-hydroksy-1-/2-/4-cl^lorofenylt/etzld7-piperydyny ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 6,5 g izocyjanianu n-butylu w 40 ml 2-plkollnz, w obecności 0,2 g bezwodnego octanu potasowego, w atmosferze argonu, w ciągu 6 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszczeniu pozostałości w benzenie, fazę organiczną przemywa się wodą i osusza bezwodnym siarczanem sodowym. Otrzymany roztwór benzenowy sączy się przez warstwę tlenku glinowego i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie produkt surowy poddaje się rekrystalizacji z heksanu, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy z wydajnością 74,59.
Temperatura topnienia 86-87°C.
Analiza llemettnrta:
Obliczono dla C20H2?CIN2^^: c 66.,^; H 0,,0; C1 ,,71j 0 ,,11%
Znaleziono . C 66,23; H 7,57; C1 9^0; N 07,6%.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższych przykładach , z zastosowaniem odpowiednich związków wyjściowych, wytwarza się związki następujące :
1-tksa-2-oksύ-4-ιśltylezo-3-peopzlo-8-/’2-/4-chloeofetylo/etylo7-3,8-dlaznspiro[4· 5] dek a n , temperatura topnienia 82-83°C,
3-oksn-2--ιdkSt -3-lyZs---metyleπo-8-/’2-/4-chloeofenzlo/etylo7-3,8-dlazasplro[4.5]dekan , temperatura topnienia 106-107°C,3-oksa-2-okso-4-metylezo-3-/3-naftylo/-8-/’4,4-bis/4-fluorofenylo/ tutylo7-3,8-dlazasplrt[4.57dekan, temperatura topnienia 127-128^,
1-tksa-2-okso-3-tlrt-butzlo-4-metyleno-8-[4,4-bls/4-fluorofenyld/butylo7-3,8-dlazasplro/4·5] dekan, temperatura topnienia 90-92°C, aodotedaleιeltn 1-oksa-2-oksa-3-heptzlo-4-metzleto-8-/’4,4-bis/-4-/fluorofenylo/butylo7-3,8dinznspieo[4 .5]dekanu, temperatura topnienia 121-122°C, chlorowodorek 1-oksa-2-oosso---3.n--llchloeofenzlt/-4-metyleto-8-[ί-/-4--hloΓofenylo/etylo7-3,8dinznspieo/’4 57deSntu, rozkład w temperaturze 292-295°C,
3-oksa-2-oSst-cyklohlSsylo-4-śetzleno-0-/2-flπyltetylt/-3,8-dlnzaspieo/4·57dekan, temperatura topnienia 152-153°C,
1-oksa-2-oSso-4-metyllno-3-peopylo-8-/2-fltyltetzlo/-3,8-dlazaspied[4· 5]0ι^ζ, temperatura topnienia 97-98°C, oraz 3-oksn-2-okso-3-outzlo-4-śetyleto-8-/'2-/4-fluoeofetylo/ltzlt7-3,8-dlazasplro[4.N7dekan, temperatura topnienia 91-92°C.
Przykład VI. Wytwarzanie jodku 1-oksa-2-okso-3-metyla-4-metyleno-8,8-bis/3-fetylopeopylo/-3,8-dlaznsplro[4·57dlknt-8-lewego.
6,0 g 1 -oksa-2-okso-3-netylo-4-metyleno-8-/3-/f enylopΓopylo/-3,8-dlnznspieo/’4· 5]0ι^^ ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, w ciągu 4 godzin, z 5,4 g jodku 3-fenyltpropylu w 60 ml ketonu lztbutyltwo-mltylowego· Następnie rozpuszczalnik oddesty^wuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie do otrzymanej pozostałości dodaje się heksan,
163 431 wytrącone ciało stałe odsącza się i poddaje rekrystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek z wydajnością 86%.
Temperatura topnienia 219-220°ϋ
Przykład Vll. Wytwarzanie chlorowodorku 1-oksa-R-okst-3-beązcUo---hcyrtksc---metylo-8/2-/--fUutzofznclo/etclq/-3,8-yiazaspnzo--- . 5.7dekanu .
Roztwór 6,1 g 1-oksa-2-okso-3-benzylo-4-metyleπo-8-—R-/--flutrtfenclt/eyylo7-5,--dlazalpiroZ-S/dekana w 120 ml 0,2 N kwasu solnego ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 minut, po czym odparowuje pod zmąizjsztncm ciśnieniem do objętości 70 ml. Otrzymaną mieszaninę oziębia się w temperaturze 1 do 5° C w ciągu 30 minut, po czym odsącza się krystaliczny osad i po wysuszeniu otrzymuje tytułowy chlorowodorek z wydajnością 98%.
Rozkład w temperaturze 295°C.
Zasadę uwalnia się z chlorowodorku za pomocą dodania wodnego roztworu wodorotlenku amonowego .
Analiza eUzmentaząα zasady.
Obliczono dla CR3HR7FN20J: C 69,32; H 6,83; F -,77; N 7,03%
Znaleziono : C 69,-0; H 6,6-; F -,85; N 7,16%.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższych przykładach, z zastosowaniem odpowiednich związków wyjściowych, wytwarza się związki następujące :
1.-oksa-R-okso-3,--ynmetylo---hcyzoksc-0-/R-/--flutzofeąylt/etcUo/3,β-yiazalpnzo/4.57dekan, temperatura topnienia 197-190°C,
-oksa^-okso- 3-cykloheksylo-4-hydrokly---mztyUt-6-/R-/ --fUuorofząyUo/etcUo7-5,--diaza spi.ro —-. 5.7yekaą , temperatura topnienia 189-190°C, chlorowodorek 1-tkla-R-oklo-3-ter t-butylo-4-hydroksy-4-me tyła---^-/4ffluoΓoZącut/eeJuto.7
-3,3-ynazalpizo/—.5/yzkaąu, rozkład w temperaturze 286-233°C, chlorowodorek 1-okla-2-tkso-3,4-yπtetjUo---hjyztksy-8-—-,4-bns/--fUjtzofząyUo/0uyylo/-5,8-yiazaspizo/4.5/yekaąu, rozkład w temperaturze 220-223ο(,, chlorowodorek 1-oksa-2-okso-3-benzylo-4-hcdzoksc---mztyUt -8--¾,4/bis/--fUutzofząclt/OutcUt^7-3,8-ylnazaspiro—’-.5/dekanu, rozkład w temperaturze 177-179°C,
1-oksa-2-okso-4-hydroksy-3-izopropylo---mztclt-8--R-/--flutzofzącUo/etclo7 -3,3-dnαzαspnrt —-.5/dzkan, temperatura topnienia 157-158°C, chlorowodorek 1 c-Osl---otko---hoCyztkSJ--me,yJo----fząJo---/—,4-bonS----fuotztfnylo/butclo.7
3,8-dnazaspnro—-.57yekanu, rozkład w temperaturze 27--2760^
1-oks^-2-oklo-3-0utyUo-4-hydroksc---meyylo-8-—R-/--fUutrofeąclo/eyclo7-3,8-ynαzalpirt—- .5/ dekan, temperatura topnienia 153-156°C, chlorowodorek 1 —tk5a-2-okso---hydzoksc---ίteyclo-3-propylt-8-—R-/4-flutrofząclt/ztyUo7-3,8diazaspiro—4.57yekaπu, rozkład w temperaturze 2--°C, zasada topi się w temperaturze 138-139°C, chlorowodorek l-okla-R-okso-3-etclo-4-0ydzoksy---mzyclo-8-—4,--bnl/--flutrofeąyUo/butclo/
-3,8-yiazalpiroJ—./,ιζ^θηυ , rozk, ad t te nip e r a t u , Z2 ^35°C, chlorowodorek 1-okla-R-okso-4-hydΓoksy-4-(tetylo-3-/1-naftcUo/-8-—4,4-bil/4-fluorofznyUo/butyUo/ -3,8-diazalenzo—-.sydekanu, rozkład w temperaturze 180-182uC,
1- okla-2-oklo-3-heetyUt-4-hyyztksc-4-meyclo---—--bns/4-flutzo fenylo/butylo/ —.S-diazaspiro -4 . 57Zkαąn , Ι^ζζ^ϊζγ , tennlnnl , 18-112°^, chlorowodorek 1-oklΓ-R-tkso-4-hyyroksy---meyclo-3-/1-naf tylo/-8-/2-/--fUuorofenylo/ejyl/7- 3,8-diΓZΓlelto—-.57eeαąnUl rord, z temdyΓztz,2- -R9-090oC,
-oksa-R-orso-3-etyUo---hydrokly---rtzyyUα-8-—2-/--fUutrtfeąylo/zyyUo/-3,--ynαzaseizo—4.57yerΓą, temperatura topnienia 139-1-0°^ chlorowodorek 1-tkla-2-okso-3-cykloheksylo-4-hyyztkly---tztclo-5-—-,4-0ll/4-fUuozofenyUo/0utyUo/-3,--yiazaseirt—-.5/yekanu, rozkład w temperaturze R58-260°C, chlorowodorek 1-okla-2okso---hydrαksy-3-izoproeclo-4-ąetyUo-5-—4,4-ons/--fUuorofenyUo/ouyylΊ7 -3,8-ynazaleiro—4 . 57ekdanu , oDkład , , ltraezΓttzzl , 51-255°^, chlorowodorek 1-oksa-2-oksα-5-buyylo-4-hydΓOksy-4-mcyjUo-8-—4,4-0il/4-fUuortfencUo/0utyUo/-5,8 -ynazaspiro—4 .5/dekanu, rozkład w temperaturze R15-R2o0c, chlorowodorek 1-tkla-R-okso---hydzoksy---[teyyUo-3-pzopjlo---—- ,4-bis/4-f1uorofeuylo/butylu/
-3 ,--yiazalenzo—- .57ekαąnu, torOΓy, , ltmzzΓytzzl, 53-c53°0C,
163 431 chlorowodorek l-oksa-2-okso-4-hydraksy-4-metylo-3-fenylo-G-[2-/4-fluorofenylo/etylo./-3,0-diazaspirr[4 .it/dekanu, rozkład w temperaturze 346-350°C, chlorowodorek 1-oksa-2-okso-3-/3,4-dichlorobenzylo/-4-hyαroksy-4-metylo-8-/2-/4-chlorofenylo/etylq/ -3,8-dlazasporo/^.sydekuzz, rozkdzd w tempetaturze 3-3-31C°C, oraz chlorowodorek l-oksa-2-okso-4-hydtoksy-4-metylo-8-[4,4-bls/4-floorofrnylo/botylo./-3,8alazρsporp-[4.57ekPao°, terpeura zta to^iez^ -1021^°^
Przykład VIII. Z udziałem związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można wytwarzać kompozycje farmaceutyczne zawierające np. następujące składniki /części składowe/.
a/ Otrzymywanie tabletek. 30,0 z skadn^az czanrgoz iissaz οι z z 2Z z aattoz, , 0 Z z sOpoIi ziemniaczanej, 4 g pptool.oa Zop pto t ldonu, 6 g ttaku, 1 g steratztϋnu magnezowego, 1 g koloidalnego dotlenku krzemu /Aerosolu/ o 6 g oketρamyltpektyπy. Następnie przeprowadza soę granulowanie na mokro o otrzymany produkt prasuje soę w tabletki, z których każda zawiera 30 mg składnika czynnego.
b/ Otrzymywanie drażetek. Tabletki wytworzone sposobem powyżej opisanym powleka się w znany sposób, otoczką składającą soę z cukru i talku. Drażetko poleruje soę z użyciem mieszaalnz wosku pszczelego i wosku Cptaaoba. Każda drażetka waży 230 mg.
c/ Utrzymywanie kapsułek. 100 mg składnika czynnego, 30 g siarczanu kadrylt-sodowego, 230 g skrooi, 230 g laktozy, 4 g koloidalnego dotlenku krzemu /Aerosolu/ i 6 g stearynianu magnezowego miesza soę ze sobą starannie o po przesianiu otrzymaną mieszaniną napełnia soę kapsułki żelatynowe twarde, z których każda zawiera 20 mg składnika czynnego.
d/ Otrzymywanie czopków. 30 mg składnika czynnego miesza się dokładnie z 60,0 mg laktozy. J□dnotzsrślr trpi się 1910,0 mg podłoża czopkowego /np. Wotepsok 4/, /wszystkie wartości wagowe obliczoat na jeden czopek/, ochładza do temperatury 33°C i miesza z nom, przy użyciu homogetisatora, mieszaninę składnika czynnego i laktozy. Otrzymany produkt wlewa się dr oslęoipayca form stożkowych. Każdy czopek waży 2000 mg.
e/ Otrzymywanie zawiesiny. 100 ml zawiesiny zawiera :
| Składnik czynny | 1,00 g |
| Woαotrekeark sodowy | 0,26 g |
| kwas cytrynowy | 0,30 g |
| Nitρglap /sók sodowa estru metylowego | |
| Kwasu 4-hyαtoksy0enzoesowego/ | 0,10 g |
| CarOopol 340 /ppOokwas akrylowy/ | 0,30 g |
| Etanol 96% | 1,00 g |
| Armat malinowy | 0,60 g |
| Sorbit /70%-wy roztwór wodny | 71,00 g |
| Woda destylowana do wstrzykiwań | 100,000 ml |
Dr roztworu ^pagony o kwasu cytrynowego w 20 mk wody destylowanej dodaje soę przy energicznym mieszaniu, w małych porcjach, cat0pppl. Otrzymany roztwór odstawia się na 10-12 godzon. Następnie wkrada soę, przy mieszaniu, podaną powyżej ilość wodorotlenku sodowego rozpuszczonego w 1 nl wody destylowanej, wodny roztwór sorbitu i w końcu etanolowy roztwór aromatu malinowego. Do otrzymanej mieszaniny dodaje się w małych porcjach składnik czynny i zawiesza 30 przy użyciu hrmrgeaisaeptρ saaorsralowego. W końcu, objętość zawiesiny doprowadza się do 100 mk wodą destylowaną o otrzymaną zawiesinę o konsystencjo syropu przepuszcza się przez młyn Koloidalny.
163 431
163 431
WZÓR 1
WZÓR 2
O
WZÓR 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł
Claims (2)
1 2 otrzymany związek o ogólnym wzorze i, a którym X oznacza grupę > NR, Ri i R2 razem oznaczają 3 4 grupę metylenową, a R, R , R i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem w obecności wody, w wyniku czego otrzymuje się związki o ogólnym wzorze i, w którym X oznacza
12 3 4 grupę > NR, jeden z symboli Ri i R oznacza grupę hydroksylową, a drugi grupę metylową oraz R, R , R i n mają wyżej podane znaczenie, a następnie, jeżeli jest to pożądane, przekształca się tak 12 3 4 wytworzony związek o wzorze 1, w którym X, R, R , R , 3 , R 1 π mają znaczenie podane wie wstępie, w liny zmiąck o ooól.nym wzorze 1 otjjęty eryΓeπ 1 , ι/luR poddaje się tak otrzymany 12 3 4 związek o ogólnym wzorze i, w którym X, R, R , R , R , R i n mają wyżej podane znaczenie, reareji i kw asem, , wy niku cr ego ot rzyrnuje en ę jej knaśną s<R 1 aRdycyjnj, ,R lub zw k og ól12 3 4 lym werzee i, w którym X, R, R , R , R , R i n irmaj wyżjj podane znaczenie, otrzymany w postaci soli, zadaje się zasadą w celu uwolnienia go jako zasady i/lub przekształca tak otzem12 3 4 many związek o ogólnym werree i, w którym X, R, R , R , R , R i n mają wyżej podane znaczenie, w jego czwartorzędową sól amoniową.
1 2 lub więcej niż jedną grupę Ci-4-alkilową lub Ci-4-alkoksylową, R i R razem oznaczają grupę metylenową, albo jeden z symboli R^ i r1 może oznaczać grupę hydroksylową, podczas gdy drugi oznacza grupę metylową, R5 oznacza wodór lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym, lub większą ilością halogenów, jedną, lub więcej niż jedną grupą Ci_4-alkilową lub alkoksy1ową, albo hydroksylową, r4 oznacza wodór, jeden lub większą ilość halogenów, grup Ci-4-alkilowych, Ci-R-alkoksylowych, hydroksylowych lub trihalogenometylowych, a n oznacza 1 2 lub 3, jak również ich kwaśnych soli addycyjnych i czwartorzędowych soli amoniowych, znamienny tym, że poddaje się pochodną 4-etynylo-4-hydroksypiperydyny o wzorze 2, w którym R5, r4 i n mają wyżej podane znaczenie, reakcji z izocyjanianem o wzorze R-NCO, w którym R ma wyżej podane znaczenie oraz cyklizuje się otrzymany związek o ogólnym wzorze 3,
3 4 * w którym R, R i R oraz n mają wyżej podane znaczenie, w środowisku zasadowym i w razie potrzeby
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-okso-8-azaspiro /4.5] dekanu o wzorze 1, w którym X oznacza grupę o wzorze > NR, w którym R oznacza wodór, grupę C^_^2'alktl°wa> Cj-g-cykioalkilową, karbocykliczną grupę Cg-ig-arylową, albo karbocykliczną grupę C6-iQ-aryloCi-4-alkilową, przy czym te dwie ostatnie grupy ewentualnie są podstawione w swojej części aromatycznej jednym, lub większą ilością takich samych lub różnych halogenów, albo jedną,
2. Sposób według zast^. i, wytwarzania związków o ogólnym wzozzi i, w którym X oznacza grupę > NR, 1 r^^^rm oznaczają grupę (aetynlyrzą, a , , R5 , rR 1 n zeyczenle podane wyżej, znamienny tym, że prowadzi się reakcję pochodnej R_ltmnylr-R_hydroksypioezydyny o ogólnym zeozne 2, z pochodną izocyjanianu o werzee R-NCO oraz cmknizackę w środowisku ankanicenym, tak otrzymanej pochodnej 4-kazZamrllrksy-R-etyyylooioezydmnm o ogólnym zzrree 3, w jednym stadium, bez wydellnayia związku o weoree 3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU894095A HU204530B (en) | 1989-08-10 | 1989-08-10 | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| SG96294A SG96294G (en) | 1989-08-10 | 1994-07-16 | 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL291701A1 PL291701A1 (en) | 1992-05-04 |
| PL163431B1 true PL163431B1 (pl) | 1994-03-31 |
Family
ID=26317733
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90291701A PL163431B1 (pl) | 1989-08-10 | 1990-08-10 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-okso-8-azaspiro[4.5]dekanu PL PL |
| PL90286440A PL163370B1 (pl) | 1989-08-10 | 1990-08-10 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-okso-8-azaspiro-[4. 5] dekanu PL PL |
| PL90291702A PL163593B1 (en) | 1989-08-10 | 1990-08-10 | Method of obtaining novel derivatives of 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro [4,5] decane |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90286440A PL163370B1 (pl) | 1989-08-10 | 1990-08-10 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-okso-8-azaspiro-[4. 5] dekanu PL PL |
| PL90291702A PL163593B1 (en) | 1989-08-10 | 1990-08-10 | Method of obtaining novel derivatives of 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro [4,5] decane |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5118687A (pl) |
| EP (1) | EP0414421B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0749431B2 (pl) |
| KR (1) | KR940006635B1 (pl) |
| AT (1) | ATE103920T1 (pl) |
| AU (1) | AU622039B2 (pl) |
| BG (1) | BG60436B2 (pl) |
| DD (1) | DD299429A5 (pl) |
| DE (1) | DE69007904T2 (pl) |
| DK (1) | DK0414421T3 (pl) |
| ES (1) | ES2052180T3 (pl) |
| FI (1) | FI93455C (pl) |
| HK (1) | HK145994A (pl) |
| HR (1) | HRP920778A2 (pl) |
| HU (2) | HU204530B (pl) |
| IE (1) | IE64911B1 (pl) |
| IL (1) | IL95320A (pl) |
| NO (1) | NO177962C (pl) |
| NZ (1) | NZ234848A (pl) |
| PL (3) | PL163431B1 (pl) |
| SG (1) | SG96294G (pl) |
| SI (1) | SI9011538A (pl) |
| ZA (1) | ZA906302B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU150489A (sh) * | 1989-08-10 | 1992-12-21 | W.L. Gore & Co. Gmbh. | Uređaj za ispitivanje odevnih predmeta na nepromočivost |
| EP2286847A1 (en) * | 1999-10-15 | 2011-02-23 | Genetics Institute, LLC | Formulations of hyaluronic acid for delivery of osteogenic proteins |
| RU2257202C2 (ru) * | 2000-12-01 | 2005-07-27 | Соболев Дмитрий Владимирович | Натриевая соль поли(парадигидрокси- парафенилен)тиосульфокислоты в качестве регулятора метаболизма клеток и антигипоксанта, фармацевтическая композиция на ее основе |
| KR20020091462A (ko) * | 2001-05-30 | 2002-12-06 | 삼성광주전자 주식회사 | 원료 굳음 방지기능을 갖는 자동판매기 및 그 제어방법 |
| GB201416346D0 (en) * | 2014-09-16 | 2014-10-29 | Shire Internat Gmbh | Spirocyclic derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR96352E (fr) * | 1967-12-29 | 1972-06-16 | Science Union & Cie | Nouveaux dérives du spiro (4,5) decane et leur procédé de préparation. |
| BE790675A (fr) * | 1971-10-29 | 1973-04-27 | Science Union & Cie | Nouveaux derives de l'oxa-1 diaza-3,8 spiro (4,5) decane |
| EP0189370A3 (de) * | 1985-01-16 | 1988-01-27 | Sandoz Ag | Spiro-dioxolane, -dithiolane und -oxothiolane |
| KR940003491B1 (ko) * | 1989-08-10 | 1994-04-23 | 리히터 게데온 베기에스제티 기아르 알.티 | 4,4-이중 치환된 피페리딘 유도체와 그 제조방법 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 |
| HU204529B (en) * | 1989-08-10 | 1992-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
-
1989
- 1989-08-10 HU HU894095A patent/HU204530B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-08-09 AU AU60807/90A patent/AU622039B2/en not_active Ceased
- 1990-08-09 DE DE69007904T patent/DE69007904T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-09 ES ES90308784T patent/ES2052180T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 NZ NZ234848A patent/NZ234848A/en unknown
- 1990-08-09 SI SI9011538A patent/SI9011538A/sl unknown
- 1990-08-09 DK DK90308784.9T patent/DK0414421T3/da active
- 1990-08-09 NO NO903512A patent/NO177962C/no unknown
- 1990-08-09 JP JP2209358A patent/JPH0749431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 IL IL9532090A patent/IL95320A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 DD DD90343361A patent/DD299429A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 IE IE288490A patent/IE64911B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 EP EP90308784A patent/EP0414421B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 AT AT90308784T patent/ATE103920T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 KR KR1019900012256A patent/KR940006635B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-09 ZA ZA906302A patent/ZA906302B/xx unknown
- 1990-08-10 US US07/566,275 patent/US5118687A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-10 PL PL90291701A patent/PL163431B1/pl unknown
- 1990-08-10 PL PL90286440A patent/PL163370B1/pl unknown
- 1990-08-10 FI FI903972A patent/FI93455C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-08-10 PL PL90291702A patent/PL163593B1/pl unknown
-
1992
- 1992-10-01 HR HRP-1538/90A patent/HRP920778A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-12-02 BG BG098261A patent/BG60436B2/bg unknown
-
1994
- 1994-07-16 SG SG96294A patent/SG96294G/en unknown
- 1994-10-12 HU HU94P/P00036P patent/HU210072A9/hu unknown
- 1994-12-22 HK HK145994A patent/HK145994A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6899323B2 (ja) | 低分子量タンパク質チロシンホスファターゼの阻害剤、及びその使用 | |
| NO156385B (no) | Anordning for laasing av dreibare maskinelementer. | |
| PL190034B1 (pl) | Nowe pochodne heterocykliczne i kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe pochodne heterocykliczne | |
| HU187868B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
| JPS6332072B2 (pl) | ||
| CS235334B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridines production | |
| CS264300B2 (cs) | Způsob výroby nových dihydrobenzcfuran- a -ehroman-karboxamidů | |
| EA005825B1 (ru) | Производные аминоалкоксибензоилбензофурана, способ их получения и содержащие их композиции | |
| Atwal et al. | Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroaminonaphthols: antihypertensive agents, calcium channel blockers, and adrenergic receptor blockers with catecholamine-depleting effects | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| PL175365B1 (pl) | Etery O-arylowe morfinanów, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| PL163431B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-okso-8-azaspiro[4.5]dekanu PL PL | |
| US5635511A (en) | Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds. | |
| US5665736A (en) | N-benzoylmethyl-piperidines | |
| JPH0377191B2 (pl) | ||
| DE69027300T2 (de) | 1,2-dihydro-2-oxoquinoxalinderivate, deren herstellung und verwendung in der therapie | |
| CS198166B2 (en) | Method of producing new 1,1-disubstituted octahydroindolo/2,3-a/quinolizines | |
| US4681881A (en) | 5-alkoxy-pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives | |
| US4851411A (en) | 5-monoaryl as.-triazin-3-ones substituted in 2-position, and their use as medicaments | |
| CZ20013403A3 (cs) | Způsob přípravy kyseliny 3S-3-amino-3-arylpropionové a jejich derivátů | |
| JPS5810387B2 (ja) | ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法 | |
| PL186626B1 (pl) | Nowe racemiczne i optycznie czynne pochodne estrowe kwasu trans apowinkaminowego, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania | |
| US5434165A (en) | Nootropic agents, compositions of, and method of use thereof | |
| JPS63170356A (ja) | アニリン誘導体及びその製造法 | |
| KR100267059B1 (ko) | 3-비닐퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염 |