PL163370B1

PL163370B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-okso-8-azaspiro-[4. 5] dekanu PL PL

Info

Publication number: PL163370B1
Application number: PL90286440A
Authority: PL
Inventors: Edit Toth; Jozsef Torley; Laszlo Szporny; Bela Kiss; Egon Karpati; Eva Palosi; Dora Groo; Istvan Laszlovszky; Zsolt Szombathelyi; Adam Sarkadi; Aniko Gere; Katalin Csomor; Mihaly Bodo; Judit Laszy; Zsolt Szentirmay
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1989-08-10
Filing date: 1990-08-10
Publication date: 1994-03-31
Also published as: IL95320A0; NO177962B; KR910004632A; PL163593B1; AU622039B2; PL291701A1; KR940006635B1; NZ234848A; NO177962C; PL291702A1; ES2052180T3; PL163431B1; FI93455C; FI93455B; HK145994A; EP0414421A2; NO903512D0; PL286440A1; HRP920778A2; DE69007904T2

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- oksa-2-okso-8-azaspiro [4 5] dekanu o wzorze 1, w któ- rym X oznacza grupe o wzorze NR, w którym R oznacza wodór, grupe C 1 -1 2-alkilowa. C3- 6-cykloalkilowa, kar- bocykliczna grupe C6-10-arylowa, albo karbocykliczna grupe C6-10-arylo-C1 -4-alkilowa, przy czym te dwie ostatnie grupy ewentualnie sa podstawione w swojej czesci aromatycznej jednym, lub wieksza iloscia takich samych lub róznych halogenów, albo jedna, lub wiecej niz jedn a grupa C1-4- alkilowa lub C 1 -4-alkoksylowa, R1 i R2 razem oznaczaja grupe metylenowa, albo j eden z symboli R1 i R2 moze oznaczac grupe hydroksylowa, podczas gdy drugi oznacza grupe metylowa, R3 oznacza wodór lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym, lub wieksza iloscia halogenów, jed na, lub wie- cej niz jedna grupa C 1 -4-alkilowa lub C 1 -4-alkoksylowa, albo hydroksylowa, R4 oznacza wodór, jeden lub wie- ksza ilosc halogenów, grup C1 -4- alkilowych, C 1 -4-alko- k sy lo w y ch , h yd ro k sy lo w y ch lub trihalogenometylowych a n oznacza 1, 2 lub 3, j ak równiez ich kwasnych soli addycyjnych i czwartorzedo- wych soli amoniowych, znam ienny tym , ze poddaje sie pochodna 2-okso-3, 8 -d iazaspirol [ 4 , 5]d ek an u o ogólnym wzorze 2 , w którym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, reakcji z pochodna fenyloalkanu o ogólnym wzorze 3, w którym R3 R4 i n m aja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza halogen, albo grupe C1-4-alkilo- sulfonyloksylowa lub arylosulfonyloksylowa, w wyniku czego otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe o wzorze NR, a R, R1, R2, R3, R4 i n m aja wyzej podane znaczenie, i/lu b przeksztalca sie tak wytworzony zwiazek w inny zwiazek objety ogól- nym wzorem 1.. . . WZÓR 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych l-oksac2cokso-8c azaspiro[-.5]dekanu terapeutycznie czynnych.

163 370

Sposobem według wynalazku wytwarza się pochodne l-oksa-2-okso-8- azaspiro [4.5] dekanu o wzorze 1, w którym X oznacza grupę o wzorze > NR, w którym R oznacza wodór, grupę C]-i2-alkilową, C3- 6-cyldoalkilową karbocykliczną grupę C6-io--oylową, albo karbocykliczną grupę C6l<oarylo-Cl-4-alkilową, przy czym te dwie ostatnie grupy ewentualnie są podstawione w swojej części aromatycznej jednym, lub większą ilością takich samych lub różnych halogenów, albo jedną, lub więcej niż jedną grupą Ci-4- alkilową lub Ci-4--akoksylową, R¹ i r2 razem oznaczają grupę metylenową, albo, w przypadku gdy X oznacza grupę o wzorze > NR, w którym R ma wyżej podane znaczenie, jeden z symboli Ri i R2 może oznaczać grupę hydroksylową, podczas gdy drugi oznacza grupę metylową, R³ oznacza wodór lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym, lub większą ilością halogenów, jedną, lub więcej niż jedną grupą Cil4-llldilową lub CM-alkoksylową, albo hydroksylową, r4 oznacza atom wodoru, jeden, lub większą ilość halogenów, grup Cią-aLkilowych, Ci-4--akoksylowych, hydroksylowych lub trihalogenometylowych, a n oznacza 1, 2 lub 3, jak również ich kwaśne sole addycyjne i czwartorzędowe sole amoniowe.

Sposób leczenia obejmuje wprowadzanie do organizmu pacjenta, w ilości terapeutycznie skutecznej, związku o wzorze 1, lub jego fermaceutycznie dozwolonej kwaśnej soli addycyjnej lub czwartorzędowej soli amoniowej.

Związki o ogólnym wzorze 1 mogą istnieć w rozmaitych odmianach stereoizomerycznych, takich jak izomery geometryczne, jak również jako racematy, poszczególne izomery optyczne i ich mieszaniny, przy czym wszystkie one mogą występować w postaci różnych solwatów i hydratów. Wynalazek obejmuje swym zakresem sposób wytwarzania wszystkich tych związków i mieszanin.

W literaturze opisano szereg terapeutycznie użytecznych pochodnych l-oksa-2-okso-3,8diazaspiro[4.5]dekanu. O związkach takich donoszą np. następujące publikacje: C.A., 71, 91359d (1969); C.A., 78, 719668t (1973); C.A., 78, 23876q (1973); C.A., 81 33153c i 105368b (1974); C.A., 95, 161765e (1981); jak również: opisy patentowe DE nr nr 2Ό13 729, 2 013 668 i 2 163 000; belgijskie opisy patentowe nr nr 775 984, 774 170, 786 631 9 825 444; brytyjski opis patentowy nr 1 100 281; holenderski opis patentowy nr 7 214 689 oraz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 555 033, 3 594 386, 4 244 961 i 4 255 432.

Zasadnicza różnica między związkami o wzorze 1 wytwarzanymi sposobem według wynalazku a podobnymi do nich pochodnymi znanymi w dotychczasowym stanie techniki przejawia się w charakterze podstawników związanych w pozycji 4 i ewentualnie w pozycji 3 szkieletu spirodekanu.

Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1, jak również ich kwaśnych soli addycyjnych i czwartorzędowych soli amoniowych, polega na tym, że poddaje się pochodną

2-okso-3,8- diazaspiro[4.5]dekanu o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, reakcji z pochodną fenyloalkanu o ogólnym wzorze 3, w którym r3, r4 i n mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza halogen, albo grupę C1-4- alkilosulfonyloksylową lub arylosulfenyloksylową, w wyniku czego otrzzymuje się związki o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupę o wzorze NR, a R, R1 r2, R , r4 i n mają wyżej podane znaczenie, a następnie, jeżeli jest to pożądane, przekształca się tak wytworzony związek o ogólnym wzorze 1, w którym X, R, R1 r2, r3, r4 i n mają znaczenie podane we wstępie, w inny związek o ogólnym wzorze 1 objęty wzorem 1, i/lub poddaje się tak otrzymany związek o ogólnym wzorze 1, w którym X, r1 R², r3, r4 i n mają wyżej podane znaczenie, reakcji z kwasem, w wyniku czego otrzymuje się kwaśną sól addycyjną, i/lub związek o ogólnym wzorze 1, w którym X, R, R1 R², r3, R4 i n mają wyżej podane znaczenie, otrzymany w postaci soli, zadaje się zasadą w celu uwolnienia go jako zasady i/lub przekształca tak otrzymany związek o ogólnym wzorze 1, w którym X, R, R1 r2, r3, R⁴ i n mają wyżej podane znaczenie, w jego czwartorzędową sól amoniową.

Sposobem według wynalazku, pochodną 2-okso-3,8- diazaspiro[4.5]dekanu o ogólnym wzorze 2 poddaje się reakcji z pochodną fenyloalkanu o ogólnym wzorze 3, w którym Y oznacza grupę opuszczającą, taką jak grupa mesyloksylowa lub tosyloksylowa, albo halogen, korzystnie chlor lub brom. Reakcję tę korzystnie prowadzi się w środowisku obojętego rozpuszczalnika organicznego, w obecności zasady zdolnej do wiązania kwasu uwalnianego w reakcji. Można tu użyć rozmaitych rozpuszczalników, takich jak alkanole alifatyczne, np. etanol, izopropanol, butanol, węglowodory aromatyczne, np. chlorobenzen, toluen, etery, np. eter dibutylowy lub dioksan, trzeciorzędowe amidy kwasów alifatycznych, takie jak dimetyloformamid lub dimetyloacetamid, ketony, np. aceton, keton etylowo-metylowy lub keton izobutylowo-metylowy, względnie mieszanin powyższych rozpuszczalników. Jako środków wiążących kwas można użyć zasad nieorganicznych lub trzeciorzędowych zasad organicznych, takich jak np. węglany lub wodorowęglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznychjak również trietyloamina, dimetyloanilina lub pirydyna, aczkolwiek w tym samym celu można wykorzystać nadmiar związku o ogólnym wzorze 2. Reakcję tę przeprowadza się w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, ewentualnie w obecności katalizatora.

Odpowiednimi katalizatorami są np. jodki metali alkalicznych. Korzystnie, reakcję przeprowadza się w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak azot lub argon. Jeżeli jest to pożądane, związki o ogólnym wzorze 1 otrzymane sposobem według wynalazku można przekształcić w inne związki objęte ogólnym wzorem 1 w sposób znany.

Jeżeli jest to pożądane, związki o ogólnym wzorze 1 zawierające grupę hydroksylową i metylową jako podstawniki o symbolach, odpowiednio, R¹ i R² można poddać dehydratacji do związków o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i r2 razem oznaczają grupę metylenową. Dehydratację osiągnąć można pod ciśnieniem normalnym lub obniżonym z zastosowaniem sposobów postępowania powszechnie znanych. W celu przeprowadzenia dehydratacji można posłużyć się izocyjanianami, alifatycznymi kwasami karboksylowymi, bezwodnikami alifatycznych lub aromatycznych kwasów karboksylowych, kwasami Lewisa, kwasem siarkowym lub aromatycznymi kwasami sulfonowymi. Reakcję korzystnie przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika organicznego. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np. węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toulen kub ksylen, etery, takie jak dioksen, eter di-n-butylowy, albo alifatyczne kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy. Ewentualnie, wodę utworzoną w reakcji można usunąć za pomocą destylacji azaotropowej.

Jeżeli jest to pożądane, do związków o ogólnym wzorze 1, w którym R¹ i r2 razem oznaczają grupę metylenową, można wprowadzić, na drodze reakcji addycji, cząsteczkę wody, w wyniku czego otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 1, zawierające jako podstawniki o symbolach R1 i r2, odpowiednio, grupę hydroksylową i grupę metylową. Tę reakcję hydratacji przeprowadza się w środowisku wodnym, w obecności kwasów mineralnych i/lub organicznych. Jako kwasy można tu użyć np. halogenki wodoru, kwas siarkowy, fosforowy, mrówkowy, aromatyczne kwasy sulfonowe, kwas szczawiowy lub trifluorooctowy itp. Reakcję tę przeprowadza się w temperaturze w zakresie od temperatury 5°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Związki o ogólnym wzorze 1 można przekształcić w ich kwaśne sole addycyjne lub czwartorzędowe sole amoniowe metodami znanymi. Do wytworzenia kwaśnych soli addycyjnych użyć można kwasów nieorganicznych lub organicznych, takich jak halogenki wodoru, np. kwas chlorowodorowy i bromowodorowy, kwas siarkowy, kwasy fosforowe, jak również kwas mrówkowy, octowy, propionowy, szczawiowy, glikolowy, maleinowy, fumarowy, bursztynowy, winowy, askorbinowy, cytrynowy, jabłkowy, salicylowy, mlekowy, benzoesowy, cynamonowy, asparaginowy, glutaminowy, N- acetyloasparaginowy lub N-acetyloglutaminowy, a także kwasy alkanosulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy lub kwasy arenosulfonowe, np. kwas p-toluenosulfonowy itp.

Wytworzenie soli przeprowadzić można np. tak, że odpowiedni kwas dodaje się do roztworu związku o ogólnym wzorze 1 w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak np. etanol, po czym utworzoną sól wytrąca się za pomocą dodania korzystnie niemieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak np. eteru dietylowego. Dla wytworzenia czwartorzędowych soli amoniowych użyć można, korzystnie, halogenku niższego alkilu, alkenylu lub benzylu, albo siarczanu alkilu.

Czwartorzędowanie odpowiednio przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego jak aceton, acetonitryl, etanol lub ich mieszaniny, w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej aż do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Otrzymaną kwaśną sól addycyjną lub czwartorzędową sól amoniową wyodrębnić można np. za pomocą odsączenia i, gdy jest to niezbędne, poddać oczyszczaniu za pomocą rekrystalizacji. Na odwrót, można uwolnić odpowiednie zasady z ich soli na drodze obróbki alkalicznej.

Część substancji wyjściowych stosowanych w sposobie według wynalazku są to związki znane i można je wytworzyć metodami znanymi. I tak np. związki o ogólnym wzorze 3 można wytworzyć według Collection Czechoslov. Chem. Commun., 38, 3879 (1973), jak również Chim. Ther., 3, 185 (1969).

Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze 2 opisane jest w węgierskim zgłoszeniu patentowym nr 4092/89.

Związki o ogólnym wzorze 1, jak również ich stereoizomery i sole wykazują cenne właściwości farmakologiczne, takie jak hamowanie pobierania wapnia, efekty polegające na przeciwdziałaniu niedotlenieniu i przeciwdziałaniu anoksji. Tak więc, są one użyteczne przy układowym (to jest doustnym, doodbytniczym i dożylnym) leczeniu zwierząt ciepłokrwistych oraz człowieka. Można ich korzystnie używać do zapobiegania lub leczenia uszkodzeń mózgu w wyniku niedotlenienia rozmaitego pochodzenia, takich jak demencja starcza, choroba Alzheimera, uszkodzenie w wyniku niedokrwienia, zakłócenia funkcji rozpoznawania, demencja wielozawałowa, niedotlenienie w wyniku miażdżycy tętnic itp.

Czynność polegająca na hamowaniu pobierania wapnia przejawioną przez nowe związki o wzorze 1 badano na synaptosomalnym preparacie mózgu szczurzego z wykorzystaniem metody P.H. Wu i in. (J. Neurochem., 39, 700 (1982)].

Szczury Wistar o wadze 180 - 200g zdekapitowano, ich mózgi zebrano do fizjologicznego roztworu soli o temperaturze lodu, po czym usunięto korę i oczyszczono od substancji białej. Tkankę homogenizowano w 10 objętościach 0,32 M roztworu sacharozy przy użyciu homogenizatora szklano-teflonowego. Po wirowaniu homogenatu z szybkością 1000 x g, w temperaturze 4°C, w ciągu 10 minut, otrzymany supematant dalej wirowano przy 10000 x g w ciągu 20 minut. Osad rozpuszczono w 0,32 M roztworze sacharozy w taki sposób, aby zawartość białka w preparacie doprowadzić do wartości 20 mg/ml.

Stosowane do inkubacji podłoże (zawierające 112 mM chlorek sodowy, 5 mM chlorek potasowy, 1,3 mM chlorek magnezowy, 1,2 mM dwuwodorofosforan sodowy, 1,2 mM chlorek wapniowy, 10 mM glukozę, 20 mM bufor TRIS (nasycono karbogenem, złożonym z 95% objętości tlenu i 5% objętości ditlenku węgla, aż do pH 7,4. Po dodaniu do podłoża badanych substancji, dodano preparat synaptosomalny w ilości odpowiadającej 1 mg białka. Inkubację prowadzono w końcowej objętości 1 ml. Próbki preinkubowano w temperaturze 34°C w ciągu 20 minut. Pobieranie wapnia zaczynano dodaniem roztworu ⁴⁵CaCI2 o aktywności 75 nCi. Chlorek potasowy używany do badania indukowanego potasem pobierania 4^?Ca stosowano w stężeniu 60 mM, podczas gdy do próbek kontrolnych dodano chlorek sodowy w tym samym stężeniu. Inkubacja trwała 20 sekund.

Reakcję zatrzymano dodaniem 5 ml roztworu hamującego zawierającego 120 mM chlorek sodowy, 5 mM chlorek potasowy, 5 mM EGTA i 20 mM TRIS, pH 7,4. Próbki przesączono przez bibułę filtracyjną Whatman GF/C i dwukrotnie przemyto 5 ml (za każdym razem) roztworu przemywającego zawierającego 132 mM chlorek sodowy 5 mM chlorek potasowy, 1,3 mM chlorek magnezowy, 1,2 mM chlorek wapniowy i 20 mM TRIS, pH 7,4. (Stosowane powyżej skróty: TRIS oznacza tris/hydroksymetylo/-aminometan, EGTA oznacza kwas etylenoglikolo-bis/eter β -aminoetylo/-N,N,N’,N’ -czterooctowy).

Bibuły filtracyjne umieszczono w szklanych kuwetach, do każdej dodano 10 ml koktajlu scyntylacyjnego, po czym dokonano pomiaru radioaktywności próbek w spektrofotomerze scyntylacyjnym cieczowym 1219 Rackbeta (LKB Wallace).

Wartości IC50 uzyskane w rezultacie badania korelacji stężenie/skutek przedstawione są w poniższej tabeli 1. Wartość IC50 oznacza stężenie molowe badanego związku, które doprowadza do 50% zahamowania stymulowanego pobierania 4⁵Ca.

163 370

Tabela 1

Związek nr	IC50 μΜ
1	5,8
2	5,9
3	2,1
4	5,3
5	6,1

Poniżej podane są liczby odnoszące się do nazw chemicznych oraz skróty, użyte w tabelach:

l-Oksa-2-okso-3-butylo-4-metyleno-8-[4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan l-Oksa-2-okso-3-tert-butylo-4-metyleno-8-[4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan l-Oksa-2-okso-3-fenylo-4-metyleno-8-[4,4-bis/4-fluorc>-'enylo/butylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan l-Oksa-2-okso-3-cykloheksylo-4—metyleno-8-[4,4--bis/4—fluorofenylo/butylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan

Chlorowodorek l-oksa-2-okso-3-butylo-4-hydroksy-4-metylo-8-[4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekanu l-Oksa-2-okso-3,4-dimetylo-4-hydroksy-8-[2-/4--Ίuorofenylo/etylc]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan l-Oksa-2-okso-3-propylo-4-hydroksy-4-metylo-8-[2-/4-fluoiOfenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan l-Oksa-2-okso-3-cykloheksylo-4-hydroksy-4-metylo-8-[2-/4-fluorofenylo/etylo]-3,8diazaspiro [4.5] dekan l-Oksa-2-okso-3-etylo-4-hydroksy-4-metylo-8-[2-/4-fluorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan.

Skróty: n - ilość zwierząt, p.o. - podanie doustne, i.v. - wstrzyknięcie dożylne, S.E. - błąd standardowy.

Efekt polegający na przeciwdziałaniu niedotlenieniu badano z wykorzystaniem dwu metod. Zgodnie z metodą C. Caillarda i in. [Life Sci., 16, 1607 (1975)] działanie asfiktyczne oznaczano na myszach CFLP obu płci ważących 24 - 26g, po głodzeniu w ciągu 16 godzin. Każde zwierzę umieszczono w oddzielnym, dobrze zamkniętym cylindrze szklanym. Okres od zamknięcia cylindra do ustania ostatniego widocznego ruchu oddechowego rejestrowano jako czas przeżycia. Zwierzęta przeżywające o 30% dłużej niż wynosi średni czas przeżycia w grupie kontrolnej, uważano za zabezpieczone. Badane substancje podawano w dawce doustnej wynoszącej 50 mg/kg na 60 minut przed rozpoczęciem badania. Otrzymane wyniki podsumowano w poniższej tabeli 2.

Tabela 2

Związek nr	Zwierzęta zabezpieczone %	n
6	60	10
7	40	10
8	60	10
9	60	10

163 370

Średni czas przeżycia w grupie kontrolnej wynosił 23,5 ± 2,51 sekundy (X ± S.E.).

Metodę badania z cyjankiem potasowym zastosowano do określenia efektu ochronnego przeciw histotoksycznemu niedotlenieniu. Niedotlenienie tego typu można wywołać przez szybkie dożylne wstrzyknięcie cyjanku potasowego w dawce 5,0 mg/kg, w wyniku czego indukuje się skurcze brzucha i drgawki kloniczne u zwierząt i doprowadza do śmierci zwierząt w ciągu 2 minut.

W eksperymencie tym użyto szczurów Hannover-Wistar, samców, o wadze 160 - 170g. Za zabezpieczone uważano zwierzęta, które przeżywały o 30% dłużej aniżeli wynosi średni czas przeżycia w grupie kontrolnej. Substancje badane podawano doustnie w różnych dawkach na 60 minut przed rozpoczęciem badania. Wartości ED50, to znaczy dawka zabezpieczająca połowę poddanych działaniu zwierząt przed niedotlenieniem obliczono z wyrażonej w procentach ilości zwierząt zabezpieczonych wobec różnych dawek (to jest na podstawie krzywej dawka/odpowiedź) z zastosowaniem analizy probitowej. Otrzymane wyniki podsumowano w poniższej tabeli 3.

Tabela 3

Związek nr	ED50 p.o. mg/kg
1	40,9
2	39,9
4	37,9

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują silną aktywność antagonistyczną wobec wapnia oraz aktywność polegającą na przeciwdziałaniu niedotlenieniu, a także wykazują niską toksyczność. Ich wartość LD50 przy podawaniu doustnym (to znaczy dawka powodująca śmierć 50% zwierząt) wynosi, jak stwierdzono, więcej niż 1000 mg/kg. Toteż, wskazania terapeutyczne w przypadku tych związków są korzystne. Tak więc, wynalazek dotyczy sposobu hamowania pobierania wapnia, jak również leczenia zwierząt polegającego na przeciwdziałaniu niedotlenieniu i anoksji. Sposób ten obejmuje podawanie, profilaktycznie lub leczniczo, pacjentowi cierpiącemu na anoksję związaną z demencją starczą, chorobą Alzheimera, uszkodzeniami w wyniku niedokrwienia, zakłóceniami funkcji rozpoznania, demencją wielozawałową, niedotlenieniem w wyniku miażdżycy tętnic itp., terapeutycznie skutecznej ilości związku wytworzonego sposobem według wynalazku, albo jego farmaceutycznie dozwolonej kwaśnej soli addycyjnej lub czwartorzędowej soli amoniowej. W zależności od ciężkości choroby i stanu pacjenta, dawka dzienna wynosi od 0,1 do 40 mg/kg i może być podawana jednorazowo lub jako dawki podzielone, drogą doustną, doodbytniczą lub pozajelitową.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można przetwarzać w kompozycje farmaceutyczne w znany sposób. Kompozycje farmaceutyczne można podawać drogą doustną, doodbytniczą lub pozajelitową. Dla podawania doustnego kompozycję można formułować jako tabletkę, drażetkę lub kapsułkę. W celu sporządzenia kompozycji doustnych, jako nośników można użyć np. laktozy lub skrobi. Właściwymi środkami wiążącymi lub granulującymi są: żelatyna, sól sodowakarboksymetylocelulozy, metyloceluloza, poliwinylopirolidon lub dekstryna skrobiowa. Jako środki rozsadzające dodać można głównie skrobię ziemniaczaną lub celulozę mikrokrystaliczną aczkolwiek użyteczne tu są także ultraazylopektyna lub kazeina formaldehydowa itp. Stosownymi czynnikami przeciwadhezyjnymi i poślizgowymi są: talk, koloidalny kwas krzemowy, stearyna, stearynian wapniowy lub magnezowy itp. Płynne kompozycje doustne można wytwarzać w postaci np. zawiesiny, syropu lub eliksiru i mogą one zawierać wodę, glikole, oleje, alkohole, jak również dodatki barwiące i aromatyzujące.

Wynalazek objaśniają szczegółowo następujące przykłady.

Przykład I. Wytwarzanie l-oksa-2-okso-3-propylo-4- metyleno-8-[4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8-diazaspiro[4.5]- dekanu.

163 370

Mieszaninę zawierającą 8,4g l-oksa-2-okso-3-propylo-4-metyleno- 3,8-diazaspiro[4.5]dekanu, 22,4g chlorku 4,4-bis/4- fluorofenylo/butylu, 16,6g bezwodnego węglanu potasowego i 0,3g jodku potasowego w 90 ml ketonu izobutylowo-metylowego gotuje się pod chłodnicą zwrotną, przy mieszaniu w ciągu 8 godzin, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie do pozostałości dodaje się benzen i wodę, oddziela się fazę organiczną, przemywa się ją wodą do odczynu obojętnego, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt surowy poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie żelu krzemionkowego z użyciem do elucji octanu etylu. Otrzymane eluaty łączy się ze sobą, odparowuje i otrzymaną pozostałość poddaje rekrystalizacji z eteru diizopropylowego, w wyniku czego otrzymuje się związek tytuowy z wydajnością 89%.

Temperatura topnienia: 107-108°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C27H32F2N2O2: C 71,34 ; H 7,10; F8,36; N6,16%

Znaleziono: C 71,50; H 7,23; F 8,28; N6,07%.

Przykładu. Wytwarzanie l-oksa-2-okso-3-bezylo-4- metyleno-8-[2-/4-fluorofenylo/]-3,8-diazaspiro[4.5]dekanu.

Mieszaninę zawierającą 10,3g l-oksa-2-okso-3-benzylo-4-metyleno- 3,8-diazaspiro[4.5]dekanu, 16,2g bromku 2-/4-fluorofenylo/etylu i 11,2 ml trietyloaminy w 100 ml ketonu izobutylowo-metylowego ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu, przy mieszaniu w ciągu 2,5 godziny. Po ochłodzeniu i dodaniu wody do mieszaniny reakcyjnej, oddziela się warstwę organiczną, przemywa się ją nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się rekrystalizacji, przy klarowaniu z użyciem węgla aktywnego, z heksanu, a następnie z eteru diizopropylowego, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy z wydajnością 31,8%.

Temperatura topnienia: 100-101°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C23H25FN2O2: C 72,61; H 6,62; F 4,99; N 7,36%

Znaleziono: C 72,8; H 6,54; F 5,22; N 7,53%.

Przykład III. Wytwarzanie wodoromaleinianu l-oksa-2-okso- 3-etylu-4-metyleno-8/3,3-difenylopropylo/-3,8-diazaspiro[4.5]- dekanu.

Mieszaninę zawierającą 7,9g l-oksa-2-okso-3-etylo-4-metyleno-3,8- diazaspiro[4.5]dekanu, 26g 3,3-difenylo-l-tosyloksypropanu i 7,4g bezwodnego węglanu sodowego w 100 ml ketonu izopropylowo- metylowego ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosfrze azotu, przy mieszaniu, w ciągu 5 godzin. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, do otrzymanej pozostałości dodaje się wodę i dokonuje ekstrakcji chloroformem. Fazę organiczną przemywa się wodą, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt surowy rozpuszcza się w acetonie i za pomocą dodania eterowego roztworu kwasu maleinowego wytrąca się tytułową sól. Temperatura topnienia: 168-170°C.

Z powyższej soli można uwolnić zasadę za pomocą dodania wodnego roztworu wodorotlenku sodowego.

Analiza elementarna zasady.

Obliczono dla C25H30N2O2: C 76,89; H 7,74 ; N 7,17%

Znaleziono: C 76,95; H 7,89; N7,24%.

Przykład IV. Wytwarzanie chlorowodorku l-oksa-2-okso-3- decylo-4-hydroksy-4metylo-8-[4.4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8- diazaspiro[4.5]dekanu.

W 11 ml kwasu mrówkowego rozpuszcza się 5,5g l-oksa-2-okso-3- decylo-4-metyleno8-[4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8- diazaspiro[4.5]dekanu, po czym do otrzymanego roztworu wkrapla się, przy mieszaniu 100 ml kwasu solnego (3 mole/litr) a następnie mieszaninę reakcyjną miesza się jeszcze w ciągu 30 minut. Wytrącone kryształy odsącza się, przemywa wodą i suszy, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy chlorowodorek z wydajnością 97,2%. Temperatura topnienia: 109-111°C.

163 370

Zasadę uwalnia się za pomocą dodania chlorowodorku wodnego roztworu węglanu sodowego, ekstrakcji chloroformem, przemycia fazy organicznej wodą do odczynu obojętnego, osuszenia bezwodnym siarczanem sodowym i odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem. Temperatura topnienia zasady po rekrystalizacji z eteru diizopropylowego: 89-90°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C34H48F2N2O3: C 71,54; H 8,48; F 6,66 ;N 4,91%

Znaleziono: C 71,54; H8,31; F6,73; N4,99%.

PrzykładV. Wytwarzanie l-oksa-2-okso-3-cykloheksylo-l- metyleno-8-[2-/4-chlorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]-dekanu.

Mieszaninę zawierającą 8,14g l-oksa-2-okso-3-cykloheksylo-4-hydroksy-4-metylo-8-[2/4-chlorofenylo/etylo]-3,8- diazaspiro[4.5]dekanu i 0,8g monohydratu kwasu p-tolueno- sulfonowego w 10θ ml ksylenu gotuje się przy mieszaniu, przy usuwaniu wody tworzącej się reakcji za pomocą destylacji azeotropowej. Postęp reakcji śledzi się metodą chromatografii cienkowarstwowej. Po zakończeniu reakcji, otrzymaną mieszaninę chłodzi się, alkalizuje za pomocą dodania 5% wagowych wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, po czym fazę organiczną przemywa się wodą do odczynu obojętnego, osusza bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji produktu surowego z etanolu otrzymuje się czysty związek tytułowy z wydajnością 92,4%.

Temperatura topnienia: 134-135°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C22H29CIN2O2: C 67,93 ; H 7,52; Cl 9,12; N 7,20%

Znaleziono: C 67,88; H 7,65; Cl 9,25; N7,ll%.

P r z y k ł a d VI. Wytwarzanie chlorowodorku l-oksa-2-okso-3-cykloheksylo-4-hydroksy-4-metylo-8-/2-[4-chlorofenylo/etylo]-3,8- diazapiro[4.5]dekanu.

10,7g l-oksa-2-okso-3-cykloheksylo-4-hydroksy-4-metylo-3,8-diizaspiro|'4.5]dekan ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 13,2g bromku 2-/4-chlorofenylo/etylu, 8,2g bezwodnego sproszkowanego węglanu potasowego i 0,7g jodku potasowego w 110 ml ketonu izobiutylowo-metylowego, w atmosferze azotu, przy mieszaniu, w ciągu 6 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i dodaniu do pozostałości wody, otrzymaną mieszaninę poddaje się ekstrakcji benzenu. Połączony roztwór benzenowy przemywa się wodą do odczynu obojętnego, osusza bezwodnym siarczanem sodowym, po czym sączy przez warstwę tlenku glinowego. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem i rekrystalizacji otrzymanej pozostałości z heksanu, przekształca się zasadę w chlorowodorek za pomocą dodania chlorowodoru w postaci roztworu w eterze diizopropylowym, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy chlorowodorek z wydajnością 58,4%.

Temperatura rozkładu: 310-315°C.

Analiza elementarna zasady.

Obliczono dla C22H31CIN2O3: C 63,93; H 7,68 ; Cl 8,71; N6,88%

Znaleziono: C 65,10; H 7,53; Cl 8,60; N 7,00%

Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w powyższych przykładach, z zastosowaniem odpowiednich związków wyjściowych, wytwarza się związki następujące: l-oksa-2-okso3-metylo-4- metyleno-8-/2-fenyloetylo/-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 119-120°C, l-oksa-2-okso-4-metyleno-3-fenylo-8-[2-/4- chlorofenylo/etylol-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 134-135°Ć, chlorowodorek l-oksa-2-okso-3-etylo-4- metyleno-8-[2-/4-metylofenylo/etylo]-3,8-diazospiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 280-282°C, l-oksa-2-okso-3-cykloheksylo-4- metyleno-8-[2-/4-fluorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 125-126°C, l-oksa-2-okso-4-metyleno-3- fenylo-8-[2/4-fluorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 145-147°C, 1 -oksa-2-okso-3-etylo-4- metyleno-8-[2-fenyloetylo]-3,8-diazaspiro-[4.5]dekan, temperatura topnienia 121-122°C, l-oksa-2-okso-3-tert-butylo-4-metyleno-8- [4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 90-92°C, l-oksa-2-okso-3-izopropylo-4metyleno-8-[4,4-bis/4-fluorofenylo/butylol-3,8- diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 118-119°C, l-oksa-2- okso-3-metylo-4-metyleno-8-[4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8- diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 90-91°C, l-oksa-2- okso-3-tert-butylo-4-metyleno-8-|210

163 370 fenyloetylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan,temperaturatopnienia 106-107°C, l-oksa-2- okso-3-izopropylo-4-metyleno-8-L2-/4-chlorofenylo/etylo]-3,8- diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 101-102°C, l-oksa-2- okso-3-metylo-4-metyleno-8-[2-/4-fluorofenylo/etylo]-3,8diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 74-75°C, l-oksa-2- okso-3-etylo-4-metyleno-8[4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8- diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 111-112°C, 1 -oksa-2- okso-3-izopropylo-4-metyleno-8-[2-/4-fluorofenylo/etylo]-3,8- diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 103-104°C, l-oksa-2- okso-4-metyleno-3-fenylo-8-[4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8- diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 125-126°C, l-oksa-2okso-4-metyleno-3-propylo-8[2-/4-fluorofenylo/etylo]-3,8- diazaspiro-[4.5]dekan, temperatura topnienia 78-79°C, l-oksa-2- okso-3[2-/3,4-dimetoksyfenylo/etylo]-4-metyleno-8-/2-fenyloetylo/- 3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 114-115°C, 1- oksa-2-okso-3-benzylo-4metyleno-8-[4,4-bis/4- fluorofenylo/butylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 81-82°C, wodoromaleinian l-oksa-2-okso-3-decylo-4- metyleno-8-[4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8-diazaspiro- [4.5]dekan, temperatura topnienia 106-107°C, l-oksa-2-okso-3- cykloheksylo-4-metyleno-8-[4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8- diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 121-122°C, l-oksa-2- okso-3-butylo-4-metyleno-8-[2-fenyloetylo]-3,8- diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 70-71°Ć, l-oksa-2- okso-3-metylo-4-metyleno-8-[2-/4chlorofenylo/etylo]-3,8- diazaspiro-[4.5]dekan, temperatura topnienia 118-119°C, l-oksa-2okso-3-tert-butylo-4-metyleno-8[2-/4chlorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 104-105°C, l-oksa-2- okso-3-etylo-4-metyleno-8-[2-/4-fluorofenylo/etylo]-3,8diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 83-84°C, chlorowodorek l-oksa-2-okso-3-metylo4-metyleno-8-[2-/3,4- dimetoksyfenylo/-/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekanu, temperatura topnienia 278-280°C oraz l-oksa-2-okso-3-tert-butylo-4-metyleno8[2-/4-fluorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]-dekan, temperatura topnienia 93-94°C, l-oksa-2okso-4-metyleno-3-propylo-8-[2-/4-chlorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 82-83°C, l-oksa-2-okso-3-etylo-4-metyleno-8-[2-/4- chlorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 106-107°C, l-oksa-2-okso-4-metyleno-3-/l-naftylo/-8[4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-38-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 127-128°C, 1oksa-2-okso-3-tert-butylo-4- metyleno-8-[4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8-diazaspiro-[4.5]dekan, temperatura topnienia 90-92°C, wodoromaleinian l-oksa-2- okso-3-heptylo-4-metyleno8-[4,4-bis/4-fluorofenylo/-butylo]-3,8- diazaspiro[4.5]dekanu, temperatura topnienia 121122°C, chlorowodorek l-oksa-2-okso-3-/3,4-dichlorofenylo/-4-metyleno-8[2-/4-chlorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]-dekanu, rozkład w temperaturze 292-295°C, 1oksa-2-okso-3-cykloheksylo-4-metyleno- 8-/2-fenyloetylo/-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 152-153°C, l-oksa-2-okso-4-metyleno-3-propylo-8-/2-fenyloetylo/3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 97-98°C oraz 1- oksa-2-okso-3-butylo-4-metyleno-8-[2-/4-fluorofenylo/etylo]-3,8- diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 91-92°C.

Przykład VII. Wytwarzanie jodku l-oksa-2-okso-3-metylo-4-metyleno-8,8-bis/3-fenylopropylo/-3,8-diazaspiro[4.5]-dekan-8- iowego.

6,0gl-okso-2-okso-3-metylo-4-metyleno-8-/3-fenylopropylo/-3,8-diazaspirO[4.5]dekanu ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, w ciągu 4 godzin, z 5,4g jodku 3- fenylopropylu w 60 ml ketonu izobutylowo-metylowego. Następnie rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie do otrzymanej pozostałości dodaje się heksan, wytrącone ciało stałe odsącza się i poddaje rekrystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek z wydajnością 86%.

Temperatura topnienia 219-220°C.

Przykład VIII. Wytwarzanie chlorowodorku l-oksa-2-okso-3- benzylo-4-hydroksy4-metylo-8-[2-/4-fluorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekanu.

Roztwór 6, lg l-oksa-2-oksa-3-benzylo-4-metyleno-8-[2-/4-fluorofenylo/etyloJ-3,8-diazaspiro[4.5]dekanu w 120 ml 0,2 N kwasu solnego ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 minut, po czym odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 70 ml. Otrzymaną mieszaninę oziębia się w temperaturze 1 do 5°C w ciągu 30 minut, po czym odsącza się krystaliczny osad i po wysuszeniu otrzymuje tytułowy chlorowodorek z wydajnością 90%. Rozkład w temperaturze 295°C.

163 370

Zasadę uwalnia się z chlorowodorku za pomocą dodania wodnego roztworu wodorotlenku amonowego.

Analiza elementarna zasady.

Obliczono dla C23H27PN2O3: C 69,32; H 6,83; F 4,77; N 7,03%

Znaleziono: C 69,4; H 6,64; F4,85; N7,16%.

Sposobem podobnym do sposobu opisanego powyżej z zastosowaniem odpowiednich związków wyjściowych, wytwarza się związki następujące: l-oksa-2-okso-3,4-dimetylo-4-hydroksy-8-[2/4- fluorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 197-198°C, l-oksa-2-okso-3-cykloheksylo-4-hydroksy-4- metylo-8-[2-/4-fluorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]-dekan, temperatura topnienia 189-190°C, chlorowodorek l-oksa-2-okso-3- tert-butylo-4-hydroksy-4-metylo-8-[2-/4-fluorofenylo/etylo]-3,8- diazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 286-288°C, chlorowodorek 1-oksa-2-okso-3,4-dimetylo-4-hydroksy-8-[4,4-bis/4- fluorofenylo/butylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 220-223°C, chlorowodorek l-oksa-2-okso3-benzylo-4- hydroksy-4-metylo-8-[4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8- diazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 177-179°C, 1-oksa- 2-okso-4-hydroksy-3-izopropylo-4metylo-8-[2-/4fluorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 157-158°C, chlorowodorek

1- oksa-2-okso-4-hydroksy-4- metylo-3-fenylo-8-[4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8- diazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 274-276°Ć, 1-oksa- 2-okso-3 butylo-4-hydroksy-4-metylo-8-[2-/4-fluorofenylo/etylo]- 3,8-diazaspiro-[4.5]dekan, temperatura topnienia 155-156°C, chlorowodorek l-oksa-2-okso-4-hydroksy-4-metylo-3-propylo-8-[2- /4-fluorofenylo/etylo]3,8-diazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 248°C, zasada topi się w temperaturze 138-139°C, chlorowodorek l-oksa-2-okso-3-etylo-4-hydroksy-4-metylo-8-[4,4- bis/4-flurofenylo/butylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 235°Ć, chlorowodorek 1-oksa2- okso-4-hydroksy-4- metylo-3-/1 -naftylo[-8-/4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8diazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 180-182°C, 1-oksa- 2-okso-3-heptylo-4-hydroksy-4-metylo-8-[4-bis/4- fluorofenylo/butylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 128-129°C, chlorowodorek l-oksa-2-okso-4-hydroksy-4- metylo-3-/l-naftylo/-8-[2-/4-fluorofenylo/etylo]-3,8- diazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 288-290°C, 1-oksa- 2-okso3- etylo-4-hydroksy-4-metylo-8-[2-/4-fluorofenylo/etylo]- 3,8-diazaspiro[4.5]dekan, temperatura topnienia 139-i40°C, chlorowodorek l-oksa-2-okso-3-cykloheksylo-4-hydroksy4- metylo-8- [4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 258-260°C, chlorowodorek l-oksa-2-okso-4- hydroksy-3-izopropylo-4-metylo-8-[4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]- 3,8-diazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 251-253°C, chlorowodorek l-oksa-2-okso-3-butylo-4-hydroksy-4-metylo-8-[4,4- bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 218-220°C, chlorowodorek 1-oksa-2-okso-4-hydroksy-4metylo-3-propylo-8-[4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-3,8- diazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 134-136°C, chlorowodorek l-oksa-2-okso-4-hydroksy-4-metylo-3-fenylo-8[2-/4fluorofenylo/etylo]-3,8-diazaspiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 346-350°C, chlorowodorek l-oksa-2-okso-3-/3,4-dichlorobenzylo/-4-hydroksy-4-metylo-8[2-/4-chloiOfenylo/etylo]-3,8-diaza spiro[4.5]dekanu, rozkład w temperaturze 310-315°C oraz chlorowodorek 1-oksa-2-okso-4-hydroksy-4-metylo-8-[4,4-bis/4- fluorofenylo/butylo]-3,8-diaz;aspiro[4.5]dekanu, temperatura topnienia 130-132°C.

Przykład IX. Z udziałem związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można wytwarzać kompozycje farmaceutyczne zawierające np. następujące składniki (części składowe).

a) Otrzymywanie tabletek. 50,0g składnika czynnego miesza się z 92g Il+l^to:z^y, 40g skrobi ziemniaczanej, 4g poliwinylopirolidonu, 6g talku, lg stearynianu magnezowego, lg koloidalnego ditlenku krzemu (Aerosilu) i 6g ultraamylopektyny. Następnie przeprowadza się granulowanie na mokro i otrzymany produkt prasuje się w tabletki, z których każda zawiera 50 mg składnika czynnego.

163 370

WZÓR 2

CH- (CH₂)_n-Y

R³

WZÓR 3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych l-oksa-2-okso-8-azaspiro [4.5] dekanu o wzorze 1, w którym X oznacza grupę o wzorze > NR, w którym R oznacza wodór, grupę Ci-12--akilową, C3---ccldoalkilową, karbocykliczną grupę Có-o-aylową, albo karbocykliczną grupę C-.-<o-aryo-Ci-4--alklową, przy czym te dwie ostatnie grupy ewentualnie są podstawione w swojej części aromatycznej jednym, lub większą ilością takich samych lub różnych halogenów, albo jedną, lub więcej niż jedną grupą Ci--- alkilową lub Ci----akoksylową, R¹ i R razem oznaczają grupę metylenową, albo jeden z symboli Ri i R- może oznaczać grupę hydroksylową, podczas gdy drugi oznacza grupę metylową, r3 oznacza wodór lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym, lub większą ilością halogenów, jedną, lub więcej niż jedną grupą Ci---alkilową lub C<---alkoksylową, albo hydroksylową, R- oznacza wodór, jeden lub większą ilość halogenów, grup Ci--- alkilowych, Ch-alkoksylowych, hydroksylowych lub trihalogenometylowych, a n oznacza 1, 2 lub 3, jak również ich kwaśnych soli addycyjnych i czwartorzędowych soli amoniowych, znamienny tym, że poddaje się pochodną 2coksoc3,8c diazaspiro[4.5]dekanu o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1 i R- mają wyżej podane znaczenie, reakcji z pochodną fenyloalkanu o ogólnym wzorze 3, w którym r3, R- i n mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza halogen, albo grupę CM-alkilosulfonyloksylową lub arylosulfonyloksylową, w wyniku czego otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupę o wzorze > NR, a R, R1 R-, r3, R- i n mają wyżej podane znaczenie, i/lub przekształca się tak wytworzony związek w inny związek objęty ogólnym wzorem 1, i/lub poddaje się tak otrzymany związek o ogólnym wzorze 1, w którym X, R, R1 R-, r3, R- i n mają wyżej podane znaczenie, reakcji z kwasem, w wyniku czego otrzymuje się jej kwaśną sól addycyjną, i/lub związek o ogólnym wzorze 1, w którym X, R, R\ R2 r3, R- i n mają wyżej podane znaczenie, otrzymany w postaci soli, zadaje się zasadą w celu uwolnienia go jako zasady i/lub przekształca tak otrzymany związek o ogólnym wzorze 1, w którym X, R, R\ R-, r3, R- i n mają wyżej podane znaczenie, wjego czwartorzędową sól amoniową.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się pochodną 2-okso-3,8-diazaspiro[-.5]dekanu o wzorze 2, w którym R, R1 i R- mają znaczenie podane dla wzoru 1, reakcji z pochodną fenyloalkanu o ogólnym wzorze 3 zawierającą jako grupę o symbolu Y halogen, korzystnie chlor lub brom, przy czym r3, R- i n mają znaczenie podane odnośnie ogólnego wzoru 1.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się pochodną 2-okso-3,8-diazaspiroK^dekanu o wzorze 2, w którym R, R i R2 mają znaczenie podane odnośnie do wzoru 1, reakcji z pochodną fenyloalkanu o ogólnym wzorze 3, zawierającąjako grupę o symbolu Y grupę p-toluenosulfonyloksylową, przy czym r3, R- i n mają znaczenie podane odnośnie ogólnego wzoru 1.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności jodku potasowego w środowisku rozpuszczalnika typu ketonu, ewentualnie przy użyciu węglanu potasowego jako środka wiążącego kwas.
5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika typu ketonu, przy użyciu tri-C<---alkiloaminy jako środka wiążącego kwas.