DK148688B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer Download PDFInfo
- Publication number
- DK148688B DK148688B DK322882A DK322882A DK148688B DK 148688 B DK148688 B DK 148688B DK 322882 A DK322882 A DK 322882A DK 322882 A DK322882 A DK 322882A DK 148688 B DK148688 B DK 148688B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- derivatives
- effect
- theophylline
- salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Financial Or Insurance-Related Operations Such As Payment And Settlement (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Control Of Transmission Device (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i 148688
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs-måde til fremstilling af hidtil ukendte, basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater med den i krav l's indledning viste almene formel I, hvor n betegner tallet 2 eller 3, eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Reaktionen kan gennemføres ved forhøjet temperatur med eller uden anvendelse af et opløsningsmiddel, fx isopropanol.
Hvis man arbejder uden opløsningsmiddel holdes udgangsstofferne på temperaturen for en blandingssmelte deraf indtil det på periodisk udtagne prøver af reaktionsblandingen ved kontrol ved tyndlagskromatografi viser sig at reaktionen i det væsentlige er fuldført. Man anvender derved fordelagtigt til binding af det fraspaltede halogenbrinte en protonacceptor, til hvilket formål man eventuelt kan anvende et 2- til 3-dobbelt overskud af den som udgangsmateriale anvendte base med formel III.
Udgangsmaterialerne med den almene formel II er kendt og kan for størtepartens vedkommende fås i handelen; om ønsket kan de fremstilles på i og for sig kendt måde (se fx Arzneim.-Forsch. 22, 5 ff,, 1977) ved kondensation af teofyllin med passende alkylendihalogenider eller epiklorhydrin. 4-(p-Fluorben-zoyl)-piperidin med formel III kan ligeledes fås som handelsprodukt i form af hydrokloridsaltet, og heraf kan man til anvendelse ved reaktionen ifølge opfindelsen frigøre basen på i og for sig kendt måde, fx ved omsætning med et alkalimetal-hydroxyd.
Det har vist sig at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede teofyllinderivater har overraskende mangesidige farmakologiske virkninger.
Xantinderivaternes farmakodynamiske egenskaber har givet anledning til at også teofyllin og derivater deraf er blevet intensivt bearbejdet inden for den farmaceutiske kemi på grund af deres hjerte-kredsløbsvirkning. Allerede i de første år af indeværende århundrede begyndte man at substituere teofyllinmolekylet med basiske grupper for at overvinde ulemperne ved dets ringe vandopløselighed, og som følge heraf er der blevet syntetiseret et stort antal teofyllinderivater, 2 148888 til dels med hydrofile substituenter i 7-stillingen, til dels også i form af salte og additions-* eller dobbeltforbindelser. Mange af de således fremstillede forbindelser har fundet anvendelse som lægemiddelaktive stoffer i terapien, hvorved man navnlig umiddelbart eller middelbart har gjort brug af den gunstige påvirkning af kredsløbet således at forskellige teofyllinderivater er bragt til anvendelse som vaso-, coronar-eller bronkodilatatorer eller antiastmatika, for så vidt som det ikke har drejet sig om salte eller dobbeltforbindelser eller deslige, hvis tilkommende ioner eller molekylkomponen-ter (som fx i tilfælde af efedrin) udviser specifikke egne farmakologiske virkninger og derfor lader yderligere virkningskomponenter komme til, idet teofyllinets virkning sågar herved kan overskygges-og domineres.
Fra fransk patentskrift nr 1.456.392 kendes der teofyllinderivater med den almene formel 0
H C 'I
3 \n//NS. . N - Y-N^ ^N-R IV
A-O ' CH3 hvor Y betegner en lavere alkylenkæde og R bl.a. kan være en gruppe -COX hvor X kan være en arylgruppe. Skriftet angiver ingen terapeutisk effekt og der foreligger intet om at disse forbindelser skulle have en så alsidig farmakologisk virkning som de foreliggende. De afviger i øvrigt strukturelt fra forbindelserne med formel I ved at den heterocykliske ring er en piperazin og ikke en piperidinring.
Fra Duranti et al, Il Farmaco 34,4, 284-291 (1979) kendes der 7-substituerede teofylliner med formlen 3 148688 0 H C I'
3 -N—(CH„) - Q - CO— V
XXD O
CH3 hvor n er 2, 3 eller 4, Q kan være NH, NCH3 eller en pipe-razinring og X er H, 2-C1 eller 6-Cl. Forbindelserne angives at have bemærkelsesværdig antispastisk aktivitet, lav toxi-citet og meget lav koronardilaterende virkning. Der foreligger intet om at de har alsidig virkning som forbindelserne med formel I. De afviger strukturelt fra forbindelserne med formel I dels ved værdien af gruppen Q, dels ved at den terminale aromatiske gruppe er en pyridylgruppe, ikke en benzengruppe.
Fra Duranti et al, J.Med.Chem. 14,2, 188 (1979) kendes lignende forbindelser, men hvor pyridylgruppen er udskiftet med en trimetoxysubstitueret benzengruppe. Disse forbindelser angives at have bemærkelsesværdig koronardilaterende virkning og nogle af dem nogen antispasmodisk virkning. Heller ikke disse forbindelser har således den alsidige virkning der har vist sig for forbindelserne I's vedkommende.
Fra europæisk patentbeskrivelse A1-21103 kendes der piperidinoalkylderivater af xantin med den almene formel 0
II
H,C_--N - (CH„), - N^* \_NH-R3 VI
3 | | 23 ch3 hvor R3 er et hydrogenatom eller en acylgruppe. Forbindelserne afviger således strukturelt fra forbindelserne med formel I ved at have en aminogruppe knyttet til piperidingruppen og mangle den terminale benzengruppe. Forbindelserne VI angives at hæmme allergisk bronchialobstruktion, svække allergiske hudreaktioner og have antihistaminvirkning. Der siges intet om at forbindelserne skulle have blodtryksænkende virkning, 148688 4 og de har således ikke de foreliggende forbindelsers alsi dige virkning.
For kort tid siden er der i DE offentliggørelsesskrift 29 22 159 blevet beskrevet 7-(4-aminopiperidinopropyl)-teo-fylliner med antiallergiske virkninger og antihistamin-virkning. I lignende retninger går også virkningerne af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede stoffer, for hvis vedkommende der bl.a. er påvist markante histamin-, serotonin- og bradykininantagonistiske, antiinflammatoriske, antianafylaktiske og β-adrenergt stimulerende egenskaber, hvorved disse forbindelser ved dette brede virkningsspektrum tydeligt adskiller sig fra de kendte teofyllinderivater. Som særlig mangesidigt fordelagtig viste sig stoffet med kodebetegnelsen Sgd 195.-78 (se omstående eksempel 2), og ifølge opfindelsen fremstilles derfor hensigtsmæssigt den forbindelse.
Farmakologiske forsøg
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er afprøvet ved farmakologiske forsøg i en række henseender, hvor forbindelserne er virksomme. I de enkelte forsøg er forbindelsernes virkning sammenlignet med virkningen af de kendte forbindelser, der har kraftig virkning i den pågældende henseende.
I_._Metoder
Der brugtes NMRI-mus og Wistar-rotter af begge køn og med vægt henholdsvis 18-30 og 110-230 g, samt marsvin og katte af blandingsracer. Dyrene holdes i gitterbure af ma-krolon (mus og rotter) eller metal (marsvin og katte). De fik foder i terningform og ledningsvand, kattene desuden mælk, kød og dåsefoder.
Bestemmelse af ed^q og LD^q værdier skete ifølge Licht-field & Wilcoxon (J. Pharmacol, exp. Ther. 96, 99, 1949) ved hjælp af alternative dosis-effektkurver eller grafisk på halvlogaritmisk koordinatpapir ved kvantitative dosis-effektkurver.
148688 5
Teststofferne var opløst i dobbeltdestilleret vand (diphenhydramin-HCl, pizotifen-hydrogenmalat, ketotifen-hydrogenfumarat, oxetoron-hydrogenfumarat), eller i en ækvivalent mængde HCl (cyproheptadin, de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser).
Tilførselsvolumen har i almindelighed været 1 ml/ 100 g legemsvægt.
li_____Forsøg_med_isolerede_organer a) ______?tø£§Yinehjerte
Trykkonstant (60 mm ^O) perfusion ifølge O. Langen-dorff (Pfliig. Arch. 61 , 291 , 1895) med injektion i nærheden af hjertet af teststoffet i et rumfang på 0,25 ml (2 forsøg pr stof). Virkningens styrke angives i sammenligning med papaver in (= 1,0).
b) ______Marsvineileum "Metode ifølge R. Magnus (Pfliig. Arch. 102, 123, 1904) .
Angivelse af den koncentration af teststoffet i organbadet der ved indgift i 2 minutter i forvejen med 50% hæmmer de spas- —4 mer (kontakttid 2 minutter) der udløses af BaClo(2x10 g/ £ ml) eller histamin-dihydroklorid (10 g/ml).
c) ______Rotteuterus
Der brugtes uteri fra rotter der den foregående dag havde fået 1 mg/kg stilbøstrol indgivet subkutant. Man målte hæmningen af den med en tidsafstand på 10 minutter af —8 serotonin (8x10 g/ml) udløste spasme i sammenligning med det stedse som standard samtidig afprøvede methysergid. Der foretoges 4 forsøg med 3 koncentrationer for hvert stof.
2λ_____Blodtryksænkning a)______Katteforsøg Måling af middeltrykket i arteria femoralis (lårpulsåren) hos katte i allobarbitalnarkose (90 mg/kg intra-peritonealt). Udgangstrykket i 14 forsøg var 105,14 - 15,23 mm Hg. Der angives den maksimale tryksænkning (mm Hg) efter 148688 6 intravenøs injektion af 1 mg/kg af teststoffet. 2-4 forsøg pr stof.
b)______52iƧ£2£§22
Indirekte måling af det systoliske tryk i halearterien hos ikke narkotiserede, spontant hypertoniske rotter (stammen SHR/N Ibm). Der angives den orale dosis af teststoffet, der inden for 4 timer sænker med højst 25 mm Hg.
3_;______§E2S2il2iY§§ a] _______l!2£§22.J5§3jl5£k2£i2§£2^ejnarsyin
Ifølge H. Konzett og R. Rossier (Arch. exp. Path.
Pharmakol. 195, 71, 1940) fik marsvin i ætyluretannarkose (1,5 g/kg intraperitonealt) før og efter intravenøs eller intraduodenal tilførsel af teststofferne injektioner af histamin og serotonin i doseringen 8 jjg/kg intravenøst med mellemrum på 5 minutter. For hvert teststof gennemførtes der 2-3 forsøg med 3-4 forskellige doseringer.
b) ______£2E§22JB§£_Yå222JS§E§¥i2
For hver dosisstørrelse (3-4 doser pr substans) blev 10-20 dyr 2 timer før og 1 time efter oral indgift af teststoffet hver for sig udsat for en aerosol indeholdende 0,5% histamin. Dyr som 1 time efter teststoffet ikke kollaberede inden for 6 minutter blev anset for beskyttede. I selve forsøget med teststoffet medtoges kun dyr for hvis vedkommende histaminudsættelsen 2 timer før den planlagte teststofindgift medførte kollaps inden for 2 minutter.
4i_____Beskyttelse„mod histamin-letalvirkning
Man bestemte hos marsvin (5 dyr pr dosis, 3-4 doser pr stof) den subkutant indgivne dosis, der virkede positivt beskyttende mod en 30 minutter senere foretagen injektion af 20 mg/kg histamin (=LD100) hos 50% af dyrene.
5.______Rottepoteødemer
Poteødemer udløstes hos grupper på hver 10 dyr (mindst 4 doser for hvert stof, en gruppe for hver dosis) ved subplan- 148688 7 tar injektion af 2,5 p.g serotonin eller 10 jig bradykinin i 0,1 ml væske. Opsvulmningsmålingen på de i fodleddet amputerede poter skete gravimetrisk henholdsvis 135 og 60 minutter efter ogden orale indgift af teststofferne 30 minutter før injektionen af de stoffer der inducerede ødemerne.
6^_____5-HTP-antagonisme
Ifølge S.J. Corne et al. (Br. J. Pharmacol. 20, 106, 1963) bestemtes hos mindst 4 dosisgrupper med hver 10 mus pr stof svækkelsen af den af en 15 minutter senere stedfunden intraperitoneal injektion af 300 mg/kg 5-hydroxytry.pto-fan udløst "head-twitch" reaktion. Optællingen af hovedtrækninger skete stedse fra det 30. til det 32. minut efter injektionen af 5-HTP.
7 _____ES®§iYJS^£§2l§2§£Yiil£si_iE££lj:§§£!Jl2§_EOtter
Tilførslen af teststofferne sker 30 minutter før (oral) eller samtidig (intravenøst) med intravenøs injektion af ovalbumin og Evans-blåt og 48 timer efter intraku-tan injektion af 0,05 ml antiserum på hvert af 4 steder på den barberede ryg af rotter. Størrelsen af opsvulmningerne bestemtes hos 5 dyr pr dosis ved halvering af to diametre.
8^_____^2l_toxicitet_hos_mus
Bestemmelse af ld^q (efter Lichtfield & Wilcoxon, op.cit.) blev foretaget på grupper på hver 5 hanner og 5 hunner pr dosis af teststof efter 7 dages iagttagelsestid.
Der prøvedes 3-6 doseringer for hvert teststof og tilførselsmåde.
II._Resultater
De vigtigste forsøgsresultater er sammenstillet i tabel 1. Det ses at Sgd 195-78 med stærkt antihistamineffekt havde den stærkeste blodtryksænkende virkning, men samtidig den laveste LD^q. Den 4-5 gange mindre toxiske forbindelse Sgd 144-80 var også endnu tydeligt blodtryk- 168688 8 sænkende og noget kraftigere histaminantagonistisk, hvorfor den ligesom Sgd 195-78 underkastedes yderligere forsøg som beskrevet. Ved disse undersøgtes de to ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelsers virkninger rettet mod histamin, serotonin og bradykinin såvel som deres broncholytiske og antiallergiske virkninger, alt i sammenligning med standardstoffer. Resultaterne fremgår af tabel 2.
148688 9 μ <D · 4J > CH Η .,-1 · H in ο θ' ·η •Η X X \
Li 0 Cn η φ ^ eg +j ο σι o (ο 3 min ο ^ σι μ χ Q Ο · r-ι γ- Η 3 πΙ ί ft η ιο---- Φ μ m ο S' ο, m σι μ mv: ino 0 os nd- 1/1 π i di ffi Q tp w ^ g ω w 6 Φ c__ ^ £-- to rid 1 in σι ε D1 Λί Μ -s.
Ο % <5. D1
Η Μ Di W
ο μ μ g „ y/ >ø ιΰ g lo
3 ο ,¾ π a S
Π Η Λ Ν Λ (0 . ^ ^ \ ο λ: ο) · co -¾1 μ μ μ > <-ι Τ id μ · ^ α ω ·η to-- •Η c 01 Ή ΓΟ co
Ο Η g HO
Η μ 6 ω « ο ο φ \ g μ - Ο d Dl Ο) 01 Ο Ο Λ! Id „ a Η ·η (d Dl Β Λβ ί g μ 3 Η ο g 0 tu Di cm 2 φ Η Old Η (ο 3 Η ιημ Ό Ο ο ο pH Η Q 3 0 Id -Η > η id g m ο Λ Μ__ μ id ι ι
S g Di Di II
•θ. 3 H
φ φ μ ·η η s 10 μ μ 3 3 Ό Η φ μ it dm ιι κ H dl BSSgll ΟΓΟ φ ·ι~ι φ in g > -- η μ α σι ιο øi ø ho ο c β ω 3 ft o tn tu ·η -μ id * Η Di 3 Η 3 A Η ιΗ - Η μ » <=> Φ β 7 °Ρ A A in 1¾1 td øi σι "d*
Eh to HH
10 148688 i -μ ø ø ill p β m & -κ σ' · · r- p · ø φ ρ β ρ ο ρ ρ <i in ρ ω μ ο ρ c ω -··--· ri ri Μ S> 0 Ρ > Ο 0 0 Ρ Ο 0 Η > —' β 0 Π} -rl P Ρ P M Oir^ α I H * rt · · rll£l ; P ø fi Μ s < 0 p to Ρ P co m p β Ρ P 0 Μ U M - · · - 7 · si; O' β P SB ft Ο O 0 0 CO P 0 h. ..........
(0 I I
X P S' E
I |J P Ql 'Si mp %P Λ P Η ω κι oi m o\ m oS -sc ~ 1r p m - - - - 0 ms ø ,¾ m ø id - - ο ο ο o p Φ Μ iP μ M ø Ό μ ο o > Η Φ P 0 ^ V V V V V 0 Η P +J Ρ > P 0 O' V V Λ
Ij $ Id < β ^ ft β o β > (D__00 mi ,, 7 Λ1 o g* § in (Dm®. p P σι M a tn pc p >d 19 M tn S id _ c o d Ρ P P O' · 0* to S' Ό
Sniiu Ρ I 1 3 OPinPOP D> ra οι g Hi d ^ - ---- m m .. 3SBidjq oøoooo ΌΦ s s w οι 3 g Φιοη — tn m as ra 0 g p p O'__ω w id 5 i p ° 5 , d 0 S' x
0OÆ"M>4^pc CN to M
I Μ Μ « Ρ P P P O 01 Ρ Ο Ν' as
piofdM P 0 0 β Η P O CN Ρ O O P
n. m >ppgm ------ 0 2 w ω β P 0 IB M oooooo l. rr. P Q ftp Ο ·β M oo c « 0 Ό φ Γ» O'-' Ml to O' P i P · 3 P PO 0 m a m 0 Ρ M > · CD * to · · S' μ 000 poPcnPP β .’Μ0ΓΙ ω ΟΙΡβΜ ·-·-·· Id O' s H (/) p3pP 0IO0O00 S' 0 0 P__ tJl Ό P r>- tn
CO (ri S' 3 β I I I IN
S. Ij rn <PO Ρ M 0
P OT >PP0> P 00 Ρ P 0· P 0* O
IS 0 O - 0 P 0 00-000
tnidP Μ β 0 N 0 Μ P -00--- P
O' i id idowflinPtn o-ooo ø HC BH^giO fiS o & 41 β — ίΙΡϋΐί PC β Ό C Φ —:--S> O' 0 S' I I id æ p s p 0 p m o p 0 p i β p μ. u 3 p x 0 c ‘H H >-« JJ »rt U ij *r4
Id Φ X >iOP 3 PI- OPOtO
03 $H p S > O' ,ϋ m P cø cn ø< ο β ·
Si P 0 Ρ β P - · - - - Øtp c tTl t> ~ 0 0 ø Ρ 3 CN 0 Ο Ο Ο Ρβ P o -S m m ^ c M 0 c
c tj >--p X
O' I id m i l m P Cf M P E« p ^i-Hd 0 οω p tn n n1 to o > a a ffl S S I 0 P P p CO tn o * Φ id ,-4 μ ρ μ ροργ-ο ό 0 S Ρ M S' 000 ΡΓΟν 0 O' g cn >ι β 0 id ft >β id p p p__p W£icn|;<“l+J is p
Mi^Møø rn 0 p p p 0 ms. p ρί1 to m æ o pø
> o p p β - - - - - MM
fipøcø OOOPO PO
P 0 0 P > > _ S β :Q „ <?
0 0 PS g X
P M I 3^- 0 CQ P 0 S'
P P I I PS
Λ 0 0 0 · · β
P N MOP PCOtir-ProP PO
P β·ΡΟΡ ---·-· OO
CN c ο β 3 0 ^OPØCDØ PP
(¾ K P d β p
O' P P
„ 0 0 0 S___s v Λ o 4J cn (d M P 0 EH β β U p p P P I O' SO S IS 0
CO O 0 0 3 β X
Γ-ΟΟΜΡββ P P Η
0 IIOftØØfi M P
d in 0< >! 0 P -P 0 PM
0 01 i 5 P rl M 0 0 II
P ΡΡβΟΡΡΟ BP
0 ØMOOP P P ·
p IS Ό P ft N P 0 QØP
3 O' O' P >1 P fflIX
W WWQUftWO * 0 148688 11
Som det ses af tabel 2 havde Sgd 195-78 i alle de gennemførte antiserotoninforsøg den kraftigste virkning# og også Sgd 144-80, der virkede ca 10 gange svagere end Sgd 195-78 blev kun overgået af cyproheptadin.
Sgd 144-80 var på den anden side noget kraftigere histaminantagonistisk end Sgd 195-78 og overtraf her også virkningen af de andre sammenligningsforbindelser undtagen ketotifen. Cyproheptadin og pizotifen havde kun ved histaminae-rosolprøven kraftigere virkning end de to ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser.
Antibradykininvirkningen, målt på rottepoteødemer efter oral indgift af testforbindelserne, var for Sgd 195-78 og Sgd 144-80 forholdsvis lav (ED^q henholdsvis 45 og 78 mg/kg) i sammenligning med antihistamin- og antiserotonin-effekten efter oral indgift, men dog tydelige stærkere end virkningen af de med orale doser på 50-100 mg oralt afprøvede sammenligningsstoffer.
1 PCA-testen (passiv kutan anafylakse) på rotter havde begge de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser ganske vist svagere virkning end pizotifen (intravenøs og oral administration) og ketotifen (bortset fra Sgd 195-78 intravenøst), men dog stærkere end kromo-glicinsyre.
Ved vurdering af den i sammenligning med Sgd 195-78 kun 0,8 til 0,83 gange så stærke antiallergiske, serotonin-og bradykininantagonistiske virkning af Sgd 144-80 må man tage i betragtning at sidstnævnte forbindelse også er 4-5 gange mindre toxisk end Sgd 195-78.
Ved toxicitetsforsøgene med mus var efter anvendelse af høje doser symptomer på central dæmpning fremherskende (ptosis, ataxi, bug- og sidestilling). I denne sammenhæng er det værd at bemærke at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser også hæmmede den betingede refleks (conditioned avoidance behaviour) hos rotter specifikt, mens de ikke forlængede hexobarbitalnarkosen hos mus så tydeligt. De orale EDj.værdier på henholdsvis 18 og 21 mg/kg ligger dog ca 3 gange højere end ED -værdi en af klorpromazin og ca 100 gange højere end den af haloperidol.
148688 12 I strukturformlerne i de efterfølgende eksempler betegner "Th" selve teofyllingruppen, der i 7-stillingen er bundet til de i de enkelte eksempler viste sidekæder.
Eksempel 1 7-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidino]-ætyl]-teofyllin (Sgd 195-78)_
Th-CH0CH0-N V_CO_TVf
2 2 v_/) VjT
25,6 g (0,124 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin opvarmes sammen med 15,0 g (0,062 mol) 7-(2-klorætyl)-teofyllin i fast tilstand i en rundbundet kolbe i 1 time til 100°C.
Derefter afkøler man til 60°C og tilsætter under omrøring eddikeester (eddikesyreætylester) indtil der foreligger en homogen suspension. Efter afkøling og frafiltrering af det udskilte fluorbenzoylpiperidin-hydroklorid sætter man 2N saltsyre til filtratet for at udfælde et råprodukt. Den ved filtrering fraskilte remanens vaskes to gange med vand og eddikeester, hvorefter den overhældes med eddikeester og der tilsættes 100 ml 2N natriumhydroxyd. Efter udrystning og faseadskillelse befinder hovedparten af produktet sig i den orga-ske fase; til udvinding af yderligere mængder af det ønskede produkt udrystes den vandige fase med 2 x 100 ml eddikeester.
De forenede organiske faser vaskes med mættet natriumkloridopløsning, behandles med aktive kul, tørres over MgSO^ og filtreres. Fra filtratet vinder man ved afdestillation af opløsningsmidlet 20,4 g (80%) råt krystallinsk produkt. Til yderligere rensning suspenderes remanensen i 250 ml tetraklor-kulstof og der opvarmes til tilbagesvalingstemperatur. Den derved dannede mørkebrune opløsning bliver lysorange ved behandling med aktive kul og giver ved afkøling 14,5 g hvidt produkt med smp. 143-145°C, der vises som rent stof på tynd-lagskromatogrammet.
Beregnet for C2iH24FN5°3 (413>46): C 61,00 H 5,85 N 16,94 F 4,60 Fundet: C 60,80 H 5,66 N 17,11 F 4,46%.
148688 13
Ved opvarmning i 5 timer af de i samme mængdeforhold sammenblandede udgangsstoffer til 120°C, efterfølgende kogning i n-propanol i 7 timer, tilsvarende oparbejdning og krystallisation fra tetraklorkulstof vindes der ifølge tyndlags-kromatogrammet et rent produkt med samme sammensætning, der smelter ved 248°C under sønderdeling.
Beregnet: C 61,00 H 5,85 N 16,94 F 4,60 Fundet: C 60,53 H 5,63 N 16,49 F 4,06%.
Eksempel 2 7-[3-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidino]-propyl]-teofyllin (Sgd 144-80)_
Th-CH2CH2CH2~N ^-£!0-^~y_F
10,2 g 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin og 16,5 g 7-(3-klorpropyl)-teofyllin blandes omhyggeligt i fast tilstand og opvarmes i en rundbundet kolbe i et oliebad til 100°C.
Blandingen giver herved først en klar smelte, begynder derpå at krystallisere og forvandler sig til slut til en fast masse. Efter 10 minutter lader man denne afkøle, opløser den i eddikeester og sætter 2N saltsyre til opløsningen, hvorved der i den organiske fase udskiller sig en mørk olie som krystalliserer ved henståen natten over. Ved omkrystallisation fra 100 ml tetraklorkulstof vinder man som en først ligeledes olieagtig, senere udkrystalliserende substans 7,4 g af det ønskede produkt med smp. 114-119°C (udbytte 43,5%).
Beregnet for C22H26E'^5^3 (427,5): C 61,81 H 6,13 N 16,38 F 4,45 Fundet. C 61,90 H 6,01 N 16,40 F 4,29%.
Det som udgangsstof anvendte 7-(3-klorpropyl)-teofyllin kan vindes på kendt måde, fx ved omsætning af teofyllin med 1,3-bromklorpropan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH4739/81A CH648559A5 (de) | 1981-07-20 | 1981-07-20 | Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung. |
| CH473981 | 1981-07-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK322882A DK322882A (da) | 1983-01-21 |
| DK148688B true DK148688B (da) | 1985-09-02 |
| DK148688C DK148688C (da) | 1986-02-24 |
Family
ID=4281658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK322882A DK148688C (da) | 1981-07-20 | 1982-07-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4603204A (da) |
| EP (1) | EP0071738B1 (da) |
| JP (1) | JPS5824585A (da) |
| KR (1) | KR880001283B1 (da) |
| AT (1) | ATE18047T1 (da) |
| AU (1) | AU562299B2 (da) |
| CA (1) | CA1202971A (da) |
| CH (1) | CH648559A5 (da) |
| DE (1) | DE3269160D1 (da) |
| DK (1) | DK148688C (da) |
| ES (1) | ES8304981A1 (da) |
| FI (1) | FI78297C (da) |
| GR (1) | GR76221B (da) |
| HU (1) | HU189160B (da) |
| IE (1) | IE53583B1 (da) |
| PH (1) | PH19076A (da) |
| SU (1) | SU1114337A3 (da) |
| WO (1) | WO1987000841A1 (da) |
| ZA (1) | ZA825123B (da) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH648559A5 (de) * | 1981-07-20 | 1985-03-29 | Siegfried Ag | Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung. |
| DE3307395A1 (de) * | 1982-03-02 | 1983-09-08 | Eisai Co., Ltd., Tokyo | Arzneimittel zur behandlung von schmerzen, fieber, gewebe- und/oder knochen- und gelenkentzuendungen mit einem gehalt an theobromin- oder theophyllinderivaten als aktivem bestandteil |
| JPS6063658U (ja) * | 1983-10-07 | 1985-05-04 | 日本フレツクス工業株式会社 | フック装置の離隔解除機構 |
| FR2558162B1 (fr) * | 1984-01-17 | 1986-04-25 | Adir | Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
| JPH0615529B2 (ja) * | 1985-04-01 | 1994-03-02 | エーザイ株式会社 | 新規ピペリジン誘導体 |
| US4810706A (en) * | 1985-12-20 | 1989-03-07 | Recherche Syntex | Piperazine derivatives of theophylline and theobromine |
| EP0229897A1 (de) * | 1985-12-26 | 1987-07-29 | Siegfried Aktiengesellschaft | Alpha1-adrenerg blockierende Theophyllinderivate |
| US4716165A (en) * | 1986-09-24 | 1987-12-29 | American Home Products Corporation | Histamine H1 antagonists |
| AU593194B2 (en) * | 1986-09-26 | 1990-02-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Imide derivatives ,and their production and use |
| US4716166A (en) * | 1986-10-21 | 1987-12-29 | American Home Products Corporation | Histamine H1 antagonists |
| CA1283910C (en) * | 1986-10-21 | 1991-05-07 | Magid A. Abou-Gharbia | Histamine h _antagonists |
| GB8716313D0 (en) * | 1987-07-10 | 1987-08-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines |
| IL109161A0 (en) * | 1993-03-31 | 1994-06-24 | Cell Therapeutics Inc | Amino alcohol derivatives, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5837703A (en) * | 1993-03-31 | 1998-11-17 | Cell Therapeutics, Inc. | Amino-alcohol substituted cyclic compounds |
| US5641783A (en) * | 1993-11-12 | 1997-06-24 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted amino alcohol compounds |
| JP3850480B2 (ja) * | 1996-01-29 | 2006-11-29 | 中央発條株式会社 | ケーブルを用いた遠隔操作装置 |
| TWI268930B (en) * | 2000-07-28 | 2006-12-21 | Ing-Jun Chen | Theophylline and 3-isobutyl-1-methylxanthine based N-7 substituted derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| PL2159226T3 (pl) * | 2007-03-29 | 2017-02-28 | Joint-Stock Company "Obninsk Chemical Pharmaceutical Company" | Środek antyhistaminowy i antyalergiczny oraz sposób jego wytwarzania |
| RU2333212C3 (ru) * | 2007-03-29 | 2019-08-26 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фармвинг" | ПРОИЗВОДНЫЕ 1-И 7-[ω-(БЕНЗГИДРИЛ-4-ПИПЕРАЗИНИЛ-1)АЛКИЛ]-3-АЛКИЛКСАНТИНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОГИСТАМИННОЙ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1133989A (en) * | 1964-12-08 | 1968-11-20 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Theophylline derivatives, their salts and process for preparing the same |
| DE1966620A1 (de) * | 1969-03-20 | 1973-05-24 | Walter Dr Bestian | Verfahren zur herstellung von dialkylxanthin-derivaten |
| ES377662A1 (es) * | 1969-03-28 | 1973-01-01 | Walter Bestian | Procedimiento para la preparacion de nuevos compuestos de derivados de dialcohil-xantina. |
| DE2550000A1 (de) * | 1975-11-07 | 1977-05-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue purin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2922159A1 (de) * | 1979-05-31 | 1980-12-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue xanthin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPS5618983A (en) * | 1979-07-25 | 1981-02-23 | Eisai Co Ltd | Theophylline derivative and its preapration |
| CH648559A5 (de) * | 1981-07-20 | 1985-03-29 | Siegfried Ag | Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung. |
| US4400381A (en) * | 1981-07-31 | 1983-08-23 | Laroche-Navarron, S.A. | Piperazine derivatives of theophylline |
| FR2531085A1 (fr) * | 1982-07-28 | 1984-02-03 | Adir | Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
-
1981
- 1981-07-20 CH CH4739/81A patent/CH648559A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-06-25 EP EP82105665A patent/EP0071738B1/de not_active Expired
- 1982-06-25 DE DE8282105665T patent/DE3269160D1/de not_active Expired
- 1982-06-25 AT AT82105665T patent/ATE18047T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-15 AU AU86048/82A patent/AU562299B2/en not_active Ceased
- 1982-07-16 FI FI822527A patent/FI78297C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-16 SU SU823464552A patent/SU1114337A3/ru active
- 1982-07-19 IE IE1728/82A patent/IE53583B1/en unknown
- 1982-07-19 HU HU822338A patent/HU189160B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-19 DK DK322882A patent/DK148688C/da not_active Application Discontinuation
- 1982-07-19 KR KR8203195A patent/KR880001283B1/ko active
- 1982-07-19 ZA ZA825123A patent/ZA825123B/xx unknown
- 1982-07-19 GR GR68796A patent/GR76221B/el unknown
- 1982-07-20 ES ES514169A patent/ES8304981A1/es not_active Expired
- 1982-07-20 PH PH27599A patent/PH19076A/en unknown
- 1982-07-20 WO PCT/EP1982/000155 patent/WO1987000841A1/en unknown
- 1982-07-20 CA CA000407600A patent/CA1202971A/en not_active Expired
- 1982-07-20 JP JP57125208A patent/JPS5824585A/ja active Pending
-
1983
- 1983-03-11 US US06/474,230 patent/US4603204A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-12-26 US US06/813,439 patent/US4668786A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR76221B (da) | 1984-08-04 |
| EP0071738A1 (de) | 1983-02-16 |
| FI78297C (fi) | 1989-07-10 |
| EP0071738B1 (de) | 1986-02-19 |
| ES514169A0 (es) | 1983-04-01 |
| FI822527L (fi) | 1983-01-21 |
| DK322882A (da) | 1983-01-21 |
| WO1987000841A1 (en) | 1987-02-12 |
| CA1202971A (en) | 1986-04-08 |
| AU8604882A (en) | 1983-01-27 |
| ES8304981A1 (es) | 1983-04-01 |
| US4668786A (en) | 1987-05-26 |
| AU562299B2 (en) | 1987-06-04 |
| DK148688C (da) | 1986-02-24 |
| FI822527A0 (fi) | 1982-07-16 |
| CH648559A5 (de) | 1985-03-29 |
| FI78297B (fi) | 1989-03-31 |
| KR880001283B1 (ko) | 1988-07-18 |
| KR840000548A (ko) | 1984-02-25 |
| ZA825123B (en) | 1983-05-25 |
| IE53583B1 (en) | 1988-12-21 |
| IE821728L (en) | 1983-01-20 |
| HU189160B (en) | 1986-06-30 |
| ATE18047T1 (de) | 1986-03-15 |
| US4603204A (en) | 1986-07-29 |
| PH19076A (en) | 1985-12-19 |
| DE3269160D1 (en) | 1986-03-27 |
| SU1114337A3 (ru) | 1984-09-15 |
| JPS5824585A (ja) | 1983-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK148688B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer | |
| AT396685B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-disubstituierten piperazinderivaten | |
| DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
| BG61367B2 (bg) | Циклоалкилтриазоли | |
| HU192439B (en) | Process for producing n,n'-piperazinyl- derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ212856A (en) | Glutarimide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| DK159114B (da) | Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| JP2502343B2 (ja) | 薬学的に活性な置換ベンズアミド | |
| FI64144B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat | |
| US4341893A (en) | Quinazoline derivatives | |
| Wuest et al. | Some Derivatives of 3-Pyridol with Parasympathomimetic Properties1 | |
| US5688811A (en) | Aminoalkyl benzoxazolinones and benzothiazolinones | |
| US4034113A (en) | Treatment of senile geriatric patients to restore performance | |
| DK149133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| US3141019A (en) | Chaohj | |
| US3989722A (en) | 1-Aminomethyl-2,2-diaryl-cyclopropane carboxamides | |
| US3530137A (en) | Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof | |
| JPS5940140B2 (ja) | アミノアルコ−ル誘導体及びその製造方法 | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| JPS6399057A (ja) | グリシン誘導体 | |
| IE43222B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| PL69663B1 (da) | ||
| CA2007401A1 (fr) | Derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| Ford-Moore et al. | 11. Synthetic mydriatics | |
| JPS6136754B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHS | Application shelved for other reasons than non-payment |