HU189160B - Process for preparing new piperidino-alkyl- and piperazino-alkyl-theophylline derivatives - Google Patents

Process for preparing new piperidino-alkyl- and piperazino-alkyl-theophylline derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU189160B
HU189160B HU822338A HU233882A HU189160B HU 189160 B HU189160 B HU 189160B HU 822338 A HU822338 A HU 822338A HU 233882 A HU233882 A HU 233882A HU 189160 B HU189160 B HU 189160B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
theophylline
formula
alkyl
piperidino
fluorobenzoyl
Prior art date
Application number
HU822338A
Other languages
English (en)
Inventor
Kurt Thiele
Felix Geismann
Ludwig Zirngibl
Ulrich Jahn
Original Assignee
Siegfried Ag,Ch
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Siegfried Ag,Ch filed Critical Siegfried Ag,Ch
Publication of HU189160B publication Critical patent/HU189160B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Control Of Transmission Device (AREA)
  • Financial Or Insurance-Related Operations Such As Payment And Settlement (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű - mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, n értéke 0 vagy 1, X jelentése >CH- csoport vagy >N- atom, Y jelentése —O— atom vagy —C—csoport és Árjelentése
I!
o adott esetben 1-3 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenílcsoport vagy egy öttagú, 1 heteroatomot tartalmazó, telítetlen, szubsztituálatlan heterociklusos csoport új piperidino-alkil- és piperazino-alkil-teofillin-származékok előállítására.
A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely, a 7-helyzetben (II) általános képletű ahol R és n jelentése a fenti és „Hal” jelentése klórvagy brómatom - szubsztituált teofillin-származékot egy (III) általános képletű - ahol X, Y és Ar jelentése a fenti - bázissal reagáltatunk.
A reakciót magasabb hőmérsékleten és oldószer (így pl. izopropanol) jelenlétében vagy távollétében hajtjuk végre. Abban az esetben, ha oldószer nélkül dolgozunk, akkor a kiindulási anyagokat addig tartjuk az elegy olvadási hőmérsékletén, amíg a reakcióelegyből időszakosan vett minták vékonyréteg-kromatográfiás analízise nem jelzi azt, hogy a reakció lényegében befejeződött. A képződő halogénhidrogén megkötésére előnyösen valamely proton-akceptort alkalmazunk. E célra a kiindulási anyagként használt (III) általános képletű bázis 2-3-szoros fölöslegét is alkalmazhatjuk.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, és legnagyobbrészt a kereskedelemben kaphatók; kívánt esetben ismert módon, teofillinnek megfelelő alkilén-dihalogenidekkel, illetve epiklórhidrinnel végzett reakciója útján állíthatók elő [(lásd Arzneim-Forsch, 27. kötet, 5. oldaltól, (1977)]. A kiindulási anyagként szolgáló (III) általános képletű bázisok a kereskedelemben hidrogénklorid sóik alakjában szintén kaphatók. E sókból a találmány szerinti reakcióban történő felhasználásuk előtt, például alkálifém-hidroxiddal végzett kezelés útján, e bázisok szakember számára ismert módon felszabadíthatok.
Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti teofillin-származékok meglepően sokoldalú farmakológiai hatással rendelkeznek.
A xantin-származékok farmakodinamikus hatása szolgáltatta az okot arra, hogy a gyógyszerkémiában a teofillinnel és származékaival is intenzíven foglalkozzanak, e vegyületek szívműködésre és vérkeringésre gyakorolt hatása miatt. Már az évszázad elején megkezdték a teofillin molekula bázikus csoportokkal történő szubsztituálására irányuló munkákat, csekély vízoldhatóságának megszüntetése érdekében. Ennek következtében nagy számban szintetizáltak teofillin-származékokat, melyek részben 7-heIyzetű szubsztituenseket tartalmaztak, részben pedig sók és addíciós- illetve kettős vegyületek voltak. Ezek közül sokat használtak fel a gyógyászatban gyógyszerkészítmények alakjában. Ennek során azt a tulajdonságukat használták ki közvetlenül vagy közvetve, hogy előnyösen befolyásolják a vérkeringést és vazodilatátorként, ko2 szorúér- és hörgőtágítóként vagy asztma elleni szerekként alkalmazták ezeket, abban az esetben, ha nem olyan sóikról, illetve kettős vegyületeikről vagy hasonlókról van szó, amelyek járulékos ionilletve molekula-komponensei, (mint például az Efedrin esetében) sajátos, specifikus farmakológiai hatással rendelkeznek, amely a fenti hatásokhoz hozzáadódik vagy a teofillin hatását le is árnyékolhatja és dominánssá válhat.
A közelmúltban a 2 922 159. sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban antiallergiás és antihisztamin hatású 7-(4-amino-piperidino-propil)-teofillineket írtak le. Hasonló irányban mutatnak a találmány szerinti eljárással előállított anyagok is, amelyeknek többek között markáns hisztamin-, szerotonin- és bradykininantagonisztikus, gyulladásgátló, antianafilaktikus és β-adrenerg stimuláló tulajdonságait mutattuk ki. A találmányunk szerinti vegyületek ezzel a széles hatásspektrumokkal az ismert teofillin-származékok közül jelentősen kiválnak. Különösen sokat ígérőknek mutatkoznak az Sdg 195-78 (lásd 2. példa) és az Sgd 144-80 (lásd 3. példa) kódszámú vegyületek. Ennek megfelelően a jelenlegi ismeretek szerint különösen azok az (I) általános képletű vegyületek előnyösek, melyek képletében R jelentése hidrogénatom, n értéke 0 vagy 1 (előnyösen 0), X jelentése metilén-csoport, Y jelentése ketoncsoport és Ar jelentése parahelyzetben szubsztituált fenílcsoport, különösen p-fluorfenilcsoport.
A szerkezeti képletekben „Th” jelentése a teofillinil csoport, amely 7-helyzetben kapcsolódik a mindenkori példákban megadott képletű szerkezethez.
1. példa
7-[ 2-[ 4-(p-Toliloxi)-piperidino]-etd ]-teofillin [Sgd 94-78 kódszám; (IV) képlet]
2,4 g (0,01 mól) 7-(2-klóretil)-teofillint 3,8 g (0,02 mól) 4-(p-toliloxi)-piperidinnel szilárd állapotban gondosan összekeverünk és az elegyet gömblombikban 90 °C-os olajfürdőben melegítjük. Csakhamar egy átlátszó olvadék képződik, majd az elegy kb. 15 perc múlva ismét megszilárdul. Az anyagot ugyanezen hőmérsékleten tartjuk addig, míg a vékonyréteg-kromatográfiával (CHC13+1O% metanol) végzett ellenőrzés azt nem jelzi, hogy a reakció befejeződött. Ez kb. 6 óra múlva következik be. Ezután az elegyet hagyjuk kihűlni, vizet adunk hozzá és kloroformmal extraháljuk. Az extraktum vízmentes MgSO4-on végzett szárítása után a kloroformot ledesztilláljuk. A maradékot kétszer izopropanolból átkristályosítjuk. 3,0 g 121-122 °C olvadáspontú terméket kapunk.
A C2,H27N5O3 = 397,47 tapasztalati képletű anyag elementáranalízíse az alábbi eredményeket adja:
számított: 63,62% C 6,61 % Η 17,66% N 12,11% O talált: 62,75% C 6,96% Η 17,42% N 13,02% O.
A kiindulási anyagként használt 7-(2-klóretil)teofillin ismert és teofillin és etiléndiklorid reagáltatása útján állítható elő. A szabad bázisként használt 4-(p-toIiloxi)-piperidin a megfelelő hidrokloridból nátronlúggal végzett kezeléssel nyerhető.
.189 160
2. példa
7-[ 2-[ 4-(p-Fluorbenzoil)-piperidino ]-etil]-teofillin [Sgd 195-78 kódszám; (V) képlet]
25,6 g (0,124 mól) 4-(p-fluorbenzil)-piperidint 15,0 g (0,062 mól) 7-(2-klóretil)-teofillinnel szilárd állapotban gömblombikban 1 órán át 100 °C-on melegítünk. Ezután az elegyet 60 °C-ra hütjük le és keverés közben etilacetátot adunk hozzá addig, amíg homogén szuszpenzió képződik. Lehűlés és a kivált fluorbenzoilpíperidin-hidroklorid leszűrése után a szürlethez a nyerstermék kicsapása céljából 2 n sósavat adunk. A szűréssel eltávolított maradékot kétszer vízzel, és kétszer etilacetáttal mossuk, ezután etilacetátot rétegezünk rá és 100 ml 2 n nátronlúgot adunk hozzá. Kirázás és fázisszétválás után a tennék főtömege a szerves fázisban foglal helyet. További termékmennyiségek kinyerése céljából a vizes fázist kétszer, egyenként 100 ml etilacetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat telített NaCl-oldattal mossuk, aktív szénnel kezeljük, vízmentes MgSO4-on szárítjuk és szűrjük. A szűrletből az oldószer ledesztillálása után 20,4 g (80%) nyers kristályos terméket kapunk. További tisztítás céljából a maradékot 250 ml széntetrakloridban szuszpendáljuk és visszafolyató hűtő alkalmazásával forráshőmérsékletre melegítjük. Az így képződő sötétbarna színű oldat aktívszenes kezelés után világos narancsszínű lesz, és kihűléskor 14,5 g fehér színű, 143-145 ’C olvadáspontú terméket eredményez, amely vékonyréteg-kromatográfiásan tisztának bizonyul.
A C21H24FN5O3 tapasztalati képletű anyag az alábbi elementáranalízis eredményeket adja: számított: 61,00% C 5,85% H 16,94% N 4,60% F talált: 60,80% C 5,66% H 17,11% N 4,46% F
3. példa
7-[3-[4- (p-Fluorbenzoil) -piperidino )-propil]teofillin [Sgd 144-80 kódszám; (VI) képlet]
10,2 g 4-(p-fluorbenzoil)-piperidint és 16,5 g 7-(3klórpropil)-teofillint szilárd állapotban gondosan összekeverünk és az elegyet gőmblombikban olajfürdőn 100 ’C-ra melegítjük. Az elegy először átlátszó olvadékká alakul, majd kristályosodni kezd és szilárd tömeggé alakul. Ezt 10 perc múlva lehűtjük, etilacetátban oldjuk és 2 n sósavat adunk hozzá, minek következtében a szerves fázisban sötétszínű olaj válik ki, amely éjszakán át történő állás közben kikristályosodik. 100 ml széntetrakloridból végzett átkristályosítás után előbb ismét olajos, később kristályosodó 7,4 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 114-119 ’C. (Kitermelés: 43,5%).
A C22H2eFNjO3 = 427,5 tapasztalati képletű anyag elementáranalízise az alábbi eredményeket adja:
számított: 61,81% C 6,13% H 16,38% N 4,45% F talált: 61,90% C 6,01% H 16,40% N 4,29% F.
A kiindulási anyagként használt 7-(3-klórpropil)-teofillin ismert módon pl. teofillin és 1,3brómklörpropán reagáltatása útján állítható elő.
4. példa [3-[4-(p-Fluorbenzoil)-piperidinoJ-2-hidroxipropilj-teofillin-hidrát [Sgd 145-80 kódszám; (VII) képlet] g 7-(3-klór-2-hidroxipropil)-teofillin 12,16 g
4-(p-fluorbenzoil)-piperidinnel képzett keverékét olajfürdőn 1 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Eközben a kezdetben hígan folyó, átlátszó olvadék viszkozitása kb. 30 perc múlva fokozatosan növekszik. Lehűlés után az elegyet intenzív keverés közben 30 percig etilacetáttal kezeljük. A képződött oldatból a kivált 4-(p-fluorbenzoil)-piperidinhidrokloridot szűréssel eltávolítjuk és 2 n sósavat adunk hozzá. Fázisszétválás után a vizes fázist kétszeri, etilacetáttal végzett kirázás után koncentrált nátronlúggal meglúgosítjuk és kétszer etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumból kikristályosodó anyag 9 : 1 arányú kloróform-etanol elegyből végzett átkristályosítás és nagyvákuumban végzett szárítás után 132-138 °C olvadáspontú.
A C22H26FN5 H2O tapasztalati képletű anyag elementáranalízise az alábbi eredményeket adja: számított: 57,26% C 6,12% H 15,18% N 4,12% F Talált: 57,54% C 6,15% H 15,52% N 4,10% F.
A kiindulási anyagként használt 7-(3-klór-2hidroxipropíl)-teofillin ismert módon teofillin és epiklórhidrin reagáltatása útján állítható elő.
5. példa
7-f 3-f 4-( 2-Furoil)-1-piperazinil]-2-hidroxipropil]-teofillin [Sgd 269-76 kódszám; (VIII) képlet] g (8,26 mmól) 7-(2-klóretií)-teofillin és 3,78 g (21 mmól) N-furoilpiperazin keverékét olajfürdőn 100 ’C-on megolvasztjuk és 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Kihűlés után a megdermedt anyagot metilénkloridban oldjuk. Az oldatot vízzel extraháljuk és ezt követően kétszer, 10%-os sósavval kirázzuk. Az egyesített vizes fázisokat nátronlúggal meglúgosítjuk és ismét extraháljuk metilénkloriddal, az így nyert extraktumot vízmentes MgSO4-on szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 60 ’C-on vízzel kétszer mossuk és ismét oldjuk metilénkloridban. Az oldatból vízmentes MgSO4-on végzett szárítás, az oldószer elpárologtatása és etilacetátból végzett átkristályosítás után tiszta, 142-144 °C olvadáspontú terméket kapjuk meg.
A C18H22N6O4 = 386,41 tapasztalati képletű anyag elementáranalízise a következő eredményeket adja:
számított: 55,95% C 5,74% H 21,75% N talált: 55,86% C 5,84% H 21,71% N.
6. példa
7-f 3-f 4-(2-Furoil)-I-piperazinil]-2-hidroxipropil]-teofillin [Sgd 123-77 kódszámú; (IX) képlet] g 7-(3-klór-2-hidroxipropil)-teofillin 6,0 g N-(2furoil)-piperazinnal készült keverékét 1 órán át 120 ’C-on melegítjük; a reakcióelegyet kloroformban oldjuk és vízzel extraháljuk. A szerves fázist víz-31 mentes MgS04-on szárítjuk és bepároljuk. A maradék izopropanolból végzett átkristályosítás után 2,8 g 161-163 °C olvadáspontú terméket nyerünk.
A C,9H24NÖO5 = 416,44 tapasztalati képletű anyag elementáranalízise az alábbi eredményeket adja:
számított: 54,80% C 5,81% H 20,18% N 19,12% O talált: 54,66% C 6,01 % H 19,72% N 19,99% O.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű - mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, n értéke 0 vagy 1, X jelentése > CH- csoport vagy >N- atom, Y jelentése —O— atom vagy —C— csoport és Ar jelentése adott esetben 1-3
    II θ 70 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy egy öttagú, 1 heteroatomot tartalmazó, telítetlen, szubsztituálatlan heterociklusos csoport 189 160 teofillin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy a 7-helyzetben (II) általános képletű mely képletben R és n jelentése a fenti, és „Hal” jelentése klór- vagy brómatom - csoporttal helyet5 tesített teofillint valamely (III) általános képletű mely képletben X, Y és Árjelentése a fenti - bázissal reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 7-helyzetben (II) általános képletű - ahol 10 R jelentése hidrogénatom, n jelentése 0 vagy 1 és „Hal” jelentése klór- vagy brómatom - csoporttal helyettesített teofillint valamely (III) általános képletű - ahol X jelentése metiléncsoport, Y jelentése ketocsoport és Ar jelentése p-fluorfenilcsoport 15 bázissal reagáltatunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-[2-[4-(pfluorbenzoil)-piperidino]-etil]-teofillin előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-(p-fluorbenzoil)-piperidint 7-(2-klóretil)-teofillinnel reagáltatunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-[3-[4-(pfluorbenzoil)-piperidino]-propil]-teofillin előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-(p-fluorbenzoil)piperidint 7-(3-klórpropiI)-teofillinnel reagáltatunk.
HU822338A 1981-07-20 1982-07-19 Process for preparing new piperidino-alkyl- and piperazino-alkyl-theophylline derivatives HU189160B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH4739/81A CH648559A5 (de) 1981-07-20 1981-07-20 Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189160B true HU189160B (en) 1986-06-30

Family

ID=4281658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822338A HU189160B (en) 1981-07-20 1982-07-19 Process for preparing new piperidino-alkyl- and piperazino-alkyl-theophylline derivatives

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4603204A (hu)
EP (1) EP0071738B1 (hu)
JP (1) JPS5824585A (hu)
KR (1) KR880001283B1 (hu)
AT (1) ATE18047T1 (hu)
AU (1) AU562299B2 (hu)
CA (1) CA1202971A (hu)
CH (1) CH648559A5 (hu)
DE (1) DE3269160D1 (hu)
DK (1) DK148688C (hu)
ES (1) ES514169A0 (hu)
FI (1) FI78297C (hu)
GR (1) GR76221B (hu)
HU (1) HU189160B (hu)
IE (1) IE53583B1 (hu)
PH (1) PH19076A (hu)
SU (1) SU1114337A3 (hu)
WO (1) WO1987000841A1 (hu)
ZA (1) ZA825123B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH648559A5 (de) * 1981-07-20 1985-03-29 Siegfried Ag Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung.
DE3364234D1 (en) * 1982-03-02 1986-07-31 Eisai Co Ltd Antiphlogistic/antipyretic/analgesic pharmaceutical compositions containing theophylline derivatives as active ingredient
JPS6063658U (ja) * 1983-10-07 1985-05-04 日本フレツクス工業株式会社 フック装置の離隔解除機構
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4548939A (en) * 1984-10-01 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N. V. 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
JPH0615529B2 (ja) * 1985-04-01 1994-03-02 エーザイ株式会社 新規ピペリジン誘導体
US4810706A (en) * 1985-12-20 1989-03-07 Recherche Syntex Piperazine derivatives of theophylline and theobromine
EP0229897A1 (de) * 1985-12-26 1987-07-29 Siegfried Aktiengesellschaft Alpha1-adrenerg blockierende Theophyllinderivate
US4716165A (en) * 1986-09-24 1987-12-29 American Home Products Corporation Histamine H1 antagonists
JP2660407B2 (ja) * 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US4716166A (en) * 1986-10-21 1987-12-29 American Home Products Corporation Histamine H1 antagonists
CA1283910C (en) * 1986-10-21 1991-05-07 Magid A. Abou-Gharbia Histamine h _antagonists
GB8716313D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
US5837703A (en) * 1993-03-31 1998-11-17 Cell Therapeutics, Inc. Amino-alcohol substituted cyclic compounds
IL109161A0 (en) * 1993-03-31 1994-06-24 Cell Therapeutics Inc Amino alcohol derivatives, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
US5641783A (en) * 1993-11-12 1997-06-24 Cell Therapeutics, Inc. Substituted amino alcohol compounds
JP3850480B2 (ja) * 1996-01-29 2006-11-29 中央発條株式会社 ケーブルを用いた遠隔操作装置
TWI268930B (en) * 2000-07-28 2006-12-21 Ing-Jun Chen Theophylline and 3-isobutyl-1-methylxanthine based N-7 substituted derivatives and pharmaceutical composition thereof
RU2333212C3 (ru) * 2007-03-29 2019-08-26 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фармвинг" ПРОИЗВОДНЫЕ 1-И 7-[ω-(БЕНЗГИДРИЛ-4-ПИПЕРАЗИНИЛ-1)АЛКИЛ]-3-АЛКИЛКСАНТИНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОГИСТАМИННОЙ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
WO2008121019A1 (ru) * 2007-03-29 2008-10-09 Obschestvo S Ogranishennoi Otvetstvennostu 'farmving' Средство противогистаминного антиаллергического действия и способ его получения
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1133989A (en) * 1964-12-08 1968-11-20 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Theophylline derivatives, their salts and process for preparing the same
DE1966620A1 (de) * 1969-03-20 1973-05-24 Walter Dr Bestian Verfahren zur herstellung von dialkylxanthin-derivaten
ES377662A1 (es) * 1969-03-28 1973-01-01 Walter Bestian Procedimiento para la preparacion de nuevos compuestos de derivados de dialcohil-xantina.
DE2550000A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Neue purin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2922159A1 (de) * 1979-05-31 1980-12-04 Boehringer Mannheim Gmbh Neue xanthin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS5618983A (en) * 1979-07-25 1981-02-23 Eisai Co Ltd Theophylline derivative and its preapration
CH648559A5 (de) * 1981-07-20 1985-03-29 Siegfried Ag Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung.
US4400381A (en) * 1981-07-31 1983-08-23 Laroche-Navarron, S.A. Piperazine derivatives of theophylline
FR2531085A1 (fr) * 1982-07-28 1984-02-03 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4548939A (en) * 1984-10-01 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N. V. 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones

Also Published As

Publication number Publication date
CA1202971A (en) 1986-04-08
EP0071738A1 (de) 1983-02-16
US4668786A (en) 1987-05-26
IE821728L (en) 1983-01-20
ZA825123B (en) 1983-05-25
AU8604882A (en) 1983-01-27
ES8304981A1 (es) 1983-04-01
WO1987000841A1 (en) 1987-02-12
FI78297B (fi) 1989-03-31
JPS5824585A (ja) 1983-02-14
FI822527L (fi) 1983-01-21
IE53583B1 (en) 1988-12-21
DK322882A (da) 1983-01-21
KR840000548A (ko) 1984-02-25
PH19076A (en) 1985-12-19
DK148688C (da) 1986-02-24
AU562299B2 (en) 1987-06-04
DK148688B (da) 1985-09-02
DE3269160D1 (en) 1986-03-27
SU1114337A3 (ru) 1984-09-15
CH648559A5 (de) 1985-03-29
KR880001283B1 (ko) 1988-07-18
FI78297C (fi) 1989-07-10
ATE18047T1 (de) 1986-03-15
FI822527A0 (fi) 1982-07-16
EP0071738B1 (de) 1986-02-19
US4603204A (en) 1986-07-29
ES514169A0 (es) 1983-04-01
GR76221B (hu) 1984-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU189160B (en) Process for preparing new piperidino-alkyl- and piperazino-alkyl-theophylline derivatives
US4721723A (en) Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate
FI63587B (fi) Foerfarande foer framstaellning av anti-inflammatoriska halogenerade 4-hydroxi-2-alkyl-3-karbamoyl-2h-tieno-1,2-tiazin-1,1-dioxidderivat
TW200403224A (en) Novel compounds
JPS6264A (ja) キノリンから誘導されたアミド類、それらの製造法およびそれらを含有する製薬学的組成物
JP2017014270A (ja) 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法
EP0478558A1 (en) IMPROVED METHOD FOR REPRESENTING SUBSTITUTED ISOFLAVON DERIVATIVES.
SU671728A3 (ru) Способ получени производных 1,2-бензизотиазолинона-3 или их кислотно-аддитивных солей
KR100238562B1 (ko) 피페리딘 유도체 화합물
FR2465732A1 (fr) Nouveaux derives de carbostyrile, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JP2876712B2 (ja) 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体
CS248020B2 (en) Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives
FR2771093A1 (fr) Derives d'imidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
NO167863B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske tetrahydroaminokinolinoler.
WO1997028157A1 (fr) Nouveaux derives de la piperidine substitues en position 4 par un groupe imidazolidin-2-on-1-yl-ethyl, tetrahydropyrimidin-2-on-1-yl-ethyl, et 1,3-dia-zepin-2-on-1-yl-ethyl, et leurs applications comme antagonistes des recepteurs alpha-2 adrenergiques
CA2317515A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
US3075986A (en) (1-piperdidylalkyl) derivatives of 3-indole
US3914238A (en) 4-Aryl-{60 -(1,4-benzodioxan-2-yl)-4-hydroxy-1-piperidineethanols
US4138489A (en) Vasodilating octahydro-1,12-methano-oxymethano[2,3-a]-indoloquinolizines
JPH03264583A (ja) ピペリジン誘導体及びその製造中間体
HU202228B (en) Process for producing 4-piperidinyl-methyl-derivatives of 2,3-dihydro-1h-isoindol and 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepines and pharmaceutical compositions containing them
US5162534A (en) Process for the preparation of thiazoline derivatives
EP0199485B1 (en) Intermediates and process
JPH0419991B2 (hu)
JP2000095780A (ja) カーバメート体類結晶の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee