SU1114337A3

SU1114337A3 - Способ получени производных теофиллина

Info

Publication number: SU1114337A3
Application number: SU823464552A
Authority: SU
Inventors: Тиле Курт; Гейссманн Феликс; Цирнгибл Лудвиг; Ян Ульрих
Original assignee: Зигфрид Аг (Фирма)
Priority date: 1981-07-20
Filing date: 1982-07-16
Publication date: 1984-09-15
Also published as: US4668786A; EP0071738B1; FI78297B; US4603204A; IE821728L; ES514169A0; KR880001283B1; JPS5824585A; GR76221B; EP0071738A1; AU562299B2; ZA825123B; PH19076A; CA1202971A; FI78297C; DK322882A; FI822527L; ES8304981A1; KR840000548A; DK148688C

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕОФИЛЛИНА общей формулы H3C- -«Y-T -CHr {СИУй-СН«-1|( . R где R - водород, гидроксил; X - азот, группа СИ; У - кислород карбонил; АГ - 4-метилфенил, 4-хлорфенш1, 4-фторфенил, фурил; п - 0,1, отличающийс тем, что соединение общей формулы О НзС-№ 1Г- СНг - (СН )- СН2- HQI CHj где R и п имеют указанные значени , Hat - галоид, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Hiqy x-y-Ar где X, У и АГ имеют указанные значени в расплаве при 90-120с в течение 1-3 ч, и целевой продукт выдел ют в свободном виде.

Description

Изобретение относитс к способу получени новых биологически активных соединений - производных теофил лина обл.адгвов х ценными фармаколог чсескими свойствами, которые могут найти применение в медицине. Известен способ получени производных теофиллина (например, 7-(N-метил-Нт (-р-3,4-дихлорфенэтил)-3-аминопропил-теофиллина ) путем взаи модействи теофиллинй с галлондным алкилом (К-метил-М-(б -3,4-дихлорфенэтил )-3 аминохпорпропаном) в органическом растворителе при нагревании (температура кипени рас ворител ) в присутствии алкогол та щелочного металла tJ Цель изобретени - получение нов производных теофиллина, обладакнцих высокой гистаминолитической активностью . Поставленна цель достигаетс тем, что согласно способу получени производных теофиллина общей формулы п НзС-w A w-cHj-((JH)й-Ш7--1|(-й-АГ (Т где R - водород, гидроксил; X - азд, группа СН; У - кислород, карбоншт; Аг - 4-метилфенил, 4-хлорфенкл, 4-фторфенил, фурил; п - 0,1, заключающемус в том, что соединени общей формулы CHj - (СН ),г QSrSr ( где Кип имеют указанные значени ; Hal - галоид, подвергают взамодействию с соединением общей формулы нк(х-уАГ (1П) где X, У и Аг имеют указанные знач ни в расплаве при 90-120 С в тече ние 1-3 ч,и целевой продукт вьщел ют свободном виде. П р и м е р 1. 7- /2-/4-(п -толилокси )-пиперидино/-этил/-теофиллин. 2,4 г (0,01 моль) 7-(2-хлорэтил)-теофиллина с 3,8 г (0,02 моль) 4- (П -толилокси)-пиперидина в твердом-состо нии тщательно смешивают и в круглодонной колбе на масл ной ванне нагревают при 90°С. При этом сначала образуетс прозрачный расплав и затем, по истечении 15 мин, смесь оп ть затвердевает. Продолжают держать реакционную смесь при той же температуре до тех пор, пока контроль путем тонкослойной хроматографии (СНС1, + 10% метанола) не укажет на окончание реакции (по истечении 6 ч). Затем дают остыть, добавл ют воду и экстрагируют хлороформом. После сущки экстракта над MgSOjj отгон ют хлороформ. Остаток дважды перекристаллизовывают из изопропанола . Ползгчают 3,0 г 58,2%-ного продукта с точкой плавлени 121-122 С. Вычислено,%: С 63,62; Н 6,61; N 17,66; О 12,11. Cj lLJl50,(M.Bec 397,47) Найдено,,: С 62,75; Н 6,96; N 17,42; О 13,02. Пример 2. 7-/2-/4-( П -ф-Ьорбензо л )-пиперидино/-этил/-теофиллин. 25,6 г (0,124 моль) 4-(Г -фторбензоил )-пипе(идина вместе с 15,0 г (0,062 моль) 7-(2-хлорэтил)-теофиллина в твердом состо нии в круглодонной колбе в течение 1 ч нагревают до 100 С. Затем охлаждают до 60 С и, размешива , добавл ют уксусной эфир до образовани гомогенной суспензии . После охлаждени и 4н1льтрации выделившегос гидрохлорида фторбензоилпиперидина фильтрат смешивают с 2 Н. сол ной кислотой дл осаждени сырого продукта. Получае влй путем фильтрации остаток дважды промьгаают водой и уксусным эфиром, затем последовательно добавл ют уксусный эфир и 100 кл 2 Н. натрового щелока. После встр хивани и разделени фаз основное количество продукта находитс в органической фазе. Дл получени дальнейших количеств продукта водную фазу дважды встр хивают 100 мл уксусного эфира. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором NaCl, обрабатывают активным углем, сушат над MgSO и фильтруют. Из шьтрата пу- тем отгонки растворител получают 20,4 г (80%-) сырого кристаллического продукта, который суспендируют в 250 мл четыреххлористого углерода и нагревают с обратным холодильником . Получаемый при этом темн коричневый раствор обрабатывают активным углем и после охлаждени получают 14,5 г (56,9%) чистого белого продукта с точкой плавлени 143-145°С. Вычислено,%: С 61,00; Н 5,85; N F 4,60. CjjlHjHlNjOj (м.вес. 4t3,46) Найдено,%: С 60,80; Н 5,66; N 17,11; F 4,46. П р и м е р 3. 7-/3-/4-(п-фторбе зоил)-пиперидино/-пропил/-теофиллин 7-/3-/4-(п-фторбензоил)-пипериди на и 16,5 г 7-(3-хлорпропил)-теофиллина в твердом состо нии тщатель но смешивают и в круглодонной колбе на масл ной ванне нагревают д( ЮО При этом сначала образуетс прозрач ный расплав и затем начинают образо выватьс кристаллы, которые переход в твердую массу. По истетечении 10 мин дают остыть, раствор ют в ук сусном эфире и раствор смешивают с 2 к. сол ной кислотой, причем в о ганической фазе отдел етс темное масло, которое после сто ни в течение ночи кристаллизуетс . После перекристаллизации из 100 мл четьфе хлористого углерода получают 7,4 г (43,5%) продукта с точкой плавлени И4-119°С. Вычислено,%: С 61,81; Н 6,13; N 16,38; F 4,45. С , (м.вес. 427,5) Найдено,%: С 6t,90; Н 6,01; N 16,40;,F 4,29. Прймер4. Аналогично получают 7-/2-/4-(хлорбензоил)-пиперази нил/-2-этил/-теофиллин с точкой пла лени 125-12бс (выход 45%). . П р и м е р 5. Гидрат 7-/3-/4-0 -фторбензош1 )-пиперидино/-2-окси -прогош/-теофштлина. Смесь 8 г 7-(3-хлор-2-окси-пропи -теофиллина и 12,16 г 4-(и-фторбензоип )-пиперидина расплавл ют на масл ной ванне.в течение 1 ч при и поддерживают эту температуре в течение 3 ч. При этом в зкость первоначально жидкотекучего прозрач него расплава посто нно повышает по истечении 30 мин. После охлаждени интенсивно перемешива , смесь обраб тывают уксусным эфиром в течение 30 мин. Путем фильтрации отдел ют осевший гИдрохлорид 4-(п-фторбензил)-пиперидина и раствор смешивают с 2 и. сол ной кислотой. После разделени фаз водную фазу дважды встр хивают уксусным эфиром, подщелачивают добавлением концентрированного натрового щелока и дважды экстрагируют уксусный эфиром. Из экстракта выкристаллизовываетс вещество, которое перекристаллизовывают из хлороформа и этанола (9:1) и сушат в высоком вакууме. Получают указанное соединение с точкой плавлени 132138°С (выход 52%). Вычислено,%: С 57,26; Н 6,12; N 15,18; F 4,12. (м.вес.461,5) .Найдено,%: С 57,54; Н 6,15; N 15,52; F 4,10. П р и м е р 6. 7-/2-/4-(2-фурил)-1-пиперазинил/-2-этил/-теофиллин . Смесь 2 г (8,26 ммоль) 7-(2-хлорзтил )-теофиллина и 3,78 г (21 ммоль) Ы-фуроил-2-пиперазина расплавл ют на масл ной ванне при ив течение 3 ч поддерживают такую температуру . После охлаждени затвердевшую массу раствор ют в хлористом метилене. Раствор экстрагируют водой и затем дважды встр хивают сол ной кислотой (10%). Объединенные водные фазы подщелачивают натровым щелоком и снова экстрагируют хлористьм метиленом. Получаемый экстракт сушат над MgSO и сгущают. Остаток дважды промывают водой при 60 С и снова раствор ют в хлористом метилене. После сушки над MgSO, упа ривани растворител и перекристаллизации из уксусного эфира получают чистый продукт с точкой плавлени 142-144 С (выход 48,5%). Вычислено,%: С 55,95; Н 5,74; N 21,75. (м.вес. 386,41) Найдено,%: С 55,86; Н 5,84; N 21,71. П р и м е р 7. 7-/3-/4-(2-фуроИл)-1-пиперазиншт/-2-окси-пропил/-теофиллйн . Смесь 4 г 7-(3-хлор-2-окси-проп п) -теофшшина с 6,6 г N-(2-фypoшI)-пи перазина в течение 1 ч нагревают о 120 С. Ракционную смесь раствор ют в хлороформе и экстрагируют водой. Органическую фазу сушат над

S11

MgSOj и сгущают. После перекристаллизации из изопропанола получают 2,8 г (45,5%) продукта с точкой плавлени 161-163®С.

Вычислено,%: С 54,80; Н 5,81; N 20,18; О 19,12.

CJtLJi.Q, (м.вес. 416,44) Найдено, С 54,66; Н 6,01; N ,99.

доведены биологические испытани описываемых соединений. В таблице сведены данные по гистаминолитической активности и острой токсичности соединений по примерам 1 - 7 и известного соединени 7-/Ы-метип-Ы-( /3-3,4-трихлор7

фенилэтил)-3-аминопропнл/-теофиллина 1.

Гистаминолитнческа активность исследовалась на анестезированных морских свинках путем определени дозы, при которой бронхоспазм, вызываемый внутривенным введением 8 мг/кг гистамина, снижалс на 50%. Остра токсичность определ лась на мышах после внутривенного введени .

Из таблицы видно, что предлагаемые соединени обладают меньшей токсичностью и большей широтой терапевтического действи , чем известный

7-/Н-метил-К-(-3,4-дихлорфенилэтил) -аминопропш1/-теофиплин.

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕОФИЛЛИНА общей формулы где R - водород, гидроксил; X - азот, группа СИ;

У - кислород, карбонил;

Аг - 4-метилфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, фурил;

η - 0,1, отличающийся тем, что соединение общей формулы

О ^СНг ~ ^СНг~^HQl

CHj где R и η имеют указанные значения, На£ - галоид, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ίώζ2/^χ- У~^Аг где X, У и Аг имеют указанные зна- g чения в расплаве при 90-120°С в течение 1-3 ч, и целевой продукт выделяют в свободном виде. *