PL175365B1

PL175365B1 - Etery O-arylowe morfinanów, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number: PL175365B1
Application number: PL94301784A
Authority: PL
Inventors: Erno Mohacsi; Jay P. O'brien
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1993-01-06
Filing date: 1994-01-05
Publication date: 1998-12-31
Also published as: ES2105061T3; MX9400177A; ATE154931T1; BR9400021A; FI940041A7; ZA939806B; NO940028L; DE69311887T2; KR940018094A; EP0612730A1; AU5280793A; AU681601B2; PL301784A1; GR3024891T3; CN1097006A; FI940041L; NO940028D0; NZ250580A; JPH06316564A; CA2110337A1

Abstract

1. Etery O-arylowe morfinanów o wzorze la, w którym R oznacza podstawiona lub niepod- stawiona grupe pirydylowa. tiazolilowa, tienylo wa, fenylowa albo grupe R2 0 o wzorze 16, a R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa albo grupe o wzorze -C(Y1 , Y2 ) CH2OH, w którym obydwa podstawniki Y1 i Y2 oznaczaja grupy alkilowe, z tym, ze gdy R2 , oznacza grupe pirydylowa lub fenylowa, to R1 ma znaczenie inne niz grupa alkilowa, zwlaszcza zwiazki o wzorze la, w któ- rym oznacza grupe pirydylowa lub fenylowa, a R1 oznacza atom wodoru oraz ich farmaceu- tycznie dopuszczalne sole. WZÓR 1a PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są etery O-arylowe morfinanów, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne.

Wynalazek dotyczy związków o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę arylową, grupę heteroarylową albo grupę R° o wzorze 16, a r1 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, grupę o wzorze -C(Y,Y¹)CH2OH' albo -CH2W, w których to grupach jeden z podstawników Y i γ1 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik alkilowy, albo obydwa podstawniki Y i γ1 oznaczają rodniki alkilowe, a W oznacza grupę cykloalkilową, grupę arylową, grupę alkilową albo grupę allilową oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Związki te można stosować do wytwarzania środków leczniczych do zmniejszania szkodliwych skutków toksycznych uszkodzeń ośrodkowych neuronów, zwłaszcza gdy uszkodzenia ośrodkowych neuronów związane są z niedokrwieniem, niedotlenieniem narządów

175 365 i tkanek, hipoglikemią, padaczką, chorobą Huntingtona lub chorobą Alzheimera, albo do leczenia drgawek.

W szczególności wynalazek dotyczy związków o wzorze la, w którym R² oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę pirydylową, tiazolilową, tienylową, fenylową albo grupę R2° o wzorze 16, a R¹ oznacza atom wodoru, grupę alkilową, albo grupę o wzorze -C(Y,Yi)CH2°H, w którym jeden z podstawników Y¹ i Y oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik alkilowy, albo obydwa podstawniki Y i y1 oznaczają rodniki alkilowe, z tym, że gdy R2 oznacza grupę pirydylową lub fenylową, Ri ma znaczenie inne niż grupa alkilowa.

Związki o wzorze 1, jak wyżej wspomniano, zmniejszają szkodliwe skutki uszkodzeń neurotoksycznych i w związku z tym nadają się do leczenia drgawek i schorzeń neuro-degeneracyjnych, takich jak udar, niedokrwienie, niedotlenienie narządów i tkanek, hipoglikemia, padaczka, choroba Huntingtona, choroba Alzheimera, porażenie mózgowe, operacje płucne lub zatrzymanie serca, zamartwica okołoporodowa, atrofia oliwkowo-mostowomóżdżkowa, anoksja, taka jak w przypadku utonięcia, uszkodzenie rdzenia kręgowego i zatrucie zewnątrzpochodnymi truciznami N-metylo-D-asparaginianowymi (NMDA), takie jak niektóre postacie latyryzmu. Związki o wzorze 1 są nie-kompetycyjnymi antagonistami receptorów NMDA. W związku z tym nadają się one, zwłaszcza jako środki do leczenia drgawek, neurodegeneracyjnych stanów chorobowych, włącznie z zaburzeniami neurologicznymi, takimi jak drgawki, udar lub niedokrwienie mózgu.

Związki według wynalazku są prawoskrętnymi morfinanami typu nie-opioidowego posiadającymi układ pierścieniowy o absolutnej stereochemii 9S,14S,13S, jak wykazano we wzorze 1.

Stosowane tu określenie alkil samo lub w zestawieniach oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającą 1-5 atomów węgla, korzystnie 1-4 atomów węgla, na przykład grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową i tym podobne. Określenie aryl samo lub w zestawieniach oznacza grupę pochodzącą od węglowodorów aromatycznych, taką jak na przykład grupa fenylowa lub naftylowa, które to grupy mogą być niepodstawione albo podstawione przez jeden lub więcej podstawników, takich jak grupa alkilowa, grupa alkoksylowa, grupa aminowa, grupa nitrowa, atom chlorowca i grupa hydroksylowa, korzystnie grupa alkilowa lub atom chlorowca. Określenie heteroaryl oznacza grupę arylową, jak określono powyżej, posiadającą 5 lub 6 członów w układzie pierścieniowym, w której jeden lub więcej pierścieniowych atomów węgla jest zastąpione przez heteroatom wybrany z grupy obejmującej N, S i O, przy czym grupa ta może być niepodstawiona albo podstawiona przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej grupy alkilowe, nitrowe, aminowe, atomy chlorowca, grupy alkoksylowe i hydroksylowe. Jako przykłady grup heteroaiylowych wymienia się grupę pirydylową, tienylową, furylową, tiazolilową, pirymidylową, pirolową, chinolilową i tym podobne. Określenie chlorowiec obejmuje chlor, fluor, jod i brom. Określenie alkoksy samo lub w zestawieniach oznacza grupę alkilową, jak wyżej podano, która jest związana poprzez atom tlenu. Jako przykłady grup alkoksylowych wymienia się grupę metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, butoksylową, III-rz.butoksylową i tym podobne.

Wynalazek obejmuje również kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze la albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak również kompozycje farmaceutyczne zmniejszające szkodliwe skutki uszkodzeń neurotoksycznych zawierające związek o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

W związkach o wzorze 1 symbol R2 korzystnie oznacza grupę heteroarylową, zwłaszcza grupę pirydylową lub tiazolilową, a R1 korzystnie oznacza grupę alkilową lub atom wodoru, a szczególnie korzystnie oznacza grupę metylową.

Jako korzystne związki o wzorze 1 wymienia się:

(+)-3-fenoksy-N-metylomorfinan, (+)-3-tiazoliloksymorfinan, (+)-3-[6-metylo-2-(pirydynylo)-oksy]-morfinan,

175 365 (+)47-metylo-3-[(3-nitro-2-pirydynylo)-oksy]-morfinan, (+)-ββ-dimetylo-3-(2-pirydynylol^.ss^)-i^(H^fii^^ino-17-etanol, (9^,13^,14^)-3-(2-tienyk)ksy)-17-metylomorfinan, ( + )-17-metylo-3-(3-pirydynyloksy)-morfinan, (9β,13β,14β)-2-[(17-metylomorfinan-3-ylo)-oksy]-3-pirydynoamina i (+)-3-(2-piiy'midyloksy)-17-metylomorfinan oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w szczególności związki z grupy obejmującej: (9β,13β ,14β )-3-[(6-bromo-2-pirydynylo)oksy]-17-metylomorfinan, (9β,13β,14β)-17-metylo-3-(2-tiazoliloksy)-morfinan, (+)-3-fenoksymorfinan, (+)-17-metylo-3-[6-metylo-2-(pirydynylo)-oksy]-morfinan, (+)-3-(2-piIydyloksy--morfinan, (+)-3-[(3-nitro-2-pirydynylo)-oksy]-morfman i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, zwłaszcza gdy związkiem o wzorze 1 jest (+)-3-(2-piIt'dyloksy--N-metylomorfinan.

Jako szczególnie korzystne związki według wynalazku wymienia się:

(9β ,13β ,14β )-3-[(6-bromo-2-pirydynylo)-oksy]-17-metyklmorfinan, (9β ,13β ,14β )-17-metylo-3-(2-tiazoliloksy)-morfinan, (+)-3-fenoksymorfinan, (+)-17-metylo-1-[6-metylo-2-(pirydynylo)-oksy]-morfman, (+)-3-(2-pirydyloksy)-morfman, (+)-3-[(3-nitro-2-plIydynylo--oksy]-morfinan, zwłaszcza (+--3-(2-pirydyloksy)N-metylomorfinan oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystną grupą związków o wzorze la są związki, w których R² oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę pirydylową, tiazolilową lub fenylową, zwłaszcza grupę pirydylową, a R1 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, zwłaszcza grupę alkilową. Jako przykłady związków o wzorze la wymienia się:

(9β ,13β ,14β )-3-(2-tiazoliloksy)-morfinan, (+)-β β-dimetylo-2-(2-pirydynyk)ksyt-moliinano-.17-etanol, (+)-17-metylo-3-(3-pirydynyloksy)-morfinan, (9β ,13β ,14β--2-[(17-metylomorfinan-3-ylo--oksy]-3-pirydynoamina, (+)-17-metylo-3-(3-:ni^ro-2-pirydy^;^lo)-^:m(^rf^an oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystnymi związkami o wzorze la są:

(9β ,13β ,14β--17-metylo-3-(2-tiazoliloksy)-morfinan, (+--3-(2-pirydyloksy)-morfman, (+)-17-metylo-3-[6-metylo-2-(pnydynyl)-oksy]-mori^;inan, (+--3-[6-metylo-2-(pirydynyl--oksy]-morfman, (9β ,13β ,14β )-3-[(6-bromo-2-pirydynyl)-oksy]-17-metylomorfinan, (+)-1-(3-nitro-2-pirydynylo)-morfinan, (+)-3-fenoksymorfinan oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Związki o wzorze 1 można wytwarzać w sposób przedstawiony w schematach 1-4.

W schemacie 1 R2 ma znaczenie wyżej podane, R1 oznacza atom wodoru, grupę alkilową albo grupę o wzorze -CH2W, w którym W ma znaczenie wyżej podane, X oznacza atom chlorowca, n oznacza 1 albo 2, z tym, że n oznacza 2, gdy R2 oznacza grupę r2° o wzorze 16, i z tym, że R2 ma znaczenie inne niż grupa 3-nitro-2-pirydynylowa, gdy Roznacza atom wodoru.

Związki o wzorze 2 i 3, które są związkami znanymi lub można je wytwarzać w znany sposób, poddaje się reakcji z zastosowaniem reakcji Ullmanna (Ann. 350, 1906, 83), przy czym przy użyciu katalizatora miedziowego otrzymuje się związki o wzorze 1. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w obecności nieorganicznej zasady metalu alkalicznego. Można stosować dowolne konwencjonalne rozpuszczalniki organiczne, korzystnie nitrobenzen, kolidynę, eter dimetylowy glikolu dietylenowego (diglime) albo aminy trzeciorzędowe. Jako aminy trzeciorzędowe stosuje się cykliczne aminy trzeciorzędowe, takie jak pirydyna i niższe trialkiloaminy, takie jak trimetyloamina, trietyloamina i tym

175 365 podobne. Proces ten prowadzi się również w obecności zasady nieorganicznej, takiej jak zasada metalu alkalicznego. Korzystnymi zasadami są wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek potasu i sodu, jak również węglany metali alkalicznych i wodorowęglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodu, węglan potasu, wodorowęglan sodu i wodorowęglan potasu. Korzystną zasadą nieorganiczną jest słaba zasada, taka jak węglan potasu. Temperatura i ciśnienie nie są krytyczne: reakcję można prowadzić w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym. Jednakże można też stosować temperaturę podwyższoną. Na ogół korzystnie stosuje się temperaturę 100-250°C. Jako przykłady katalizatorów miedziowych wymienia się chlorek miedziowy, bromek miedziowy, siarczan miedziowy, jodek miedziawy, mieszaninę brązu miedziowego i metalicznej miedzi, przy czym korzystna jest miedź granulowana.

Związki o wzorze 1, w którym R² oznacza grupę pirydynylową, pirymidylową lub chinolinylową, a R¹ oznacza grupę metylową, można wytwarzać w sposób opisany w niemieckim opisie patentowym nr 2030981, a związki o wzorze 1, w którym R^y oznacza grupę fenylową, a R1 oznacza grupę metylową, można wytwarzać w sposób opisany w J. Med. Chem. 27,1984, 1219.

W schemacie 2 symbol Z oznacza grupę fenylową lub metylową. Zgodnie ze schematem 2 związek o wzorze 2a przeprowadza się w związek o wzorze 5 za pomocą chloromrówczanu benzylowego lub chloromrówczanu etylowego. Do reakcji tej można stosować dowolne obojętne rozpuszczalniki organiczne, korzystnie rozpuszczalniki stanowiące węglowodory aromatyczne, na przykład benzen, toluen, chlorek metylenu, chloroform i tym podobne. Na ogół proces prowadzi się w obecności zasady, korzystnie węglanów metali alkalicznych, takich jak węglan sodu lub potasu, albo wodorotlenków, takich jak wodorotlenek sodu lub potasu. Reakcję tę prowadzi się korzystnie w temperaturze kąpieli lodowej. Związek o wzorze 5 przeprowadza się w związek o wzorze 6 za pomocą 2-chloro-3-nitropiiydyny, stosując reakcję Ullmanna opisaną wyżej. Związek o wzorze 6 poddaje się hydrolizie do związku o wzorze 1b drogą traktowania kwasem nieorganicznym, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i tym podobne. Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje się benzen i toluen. Reakcję można prowadzić w temperaturze 30-100°C i pod ciśnieniem atmosferycznym, korzystnie w temperaturze pokojowej.

Związek o wzorze 1c, który można wytwarzać w sposób przedstawiony w schemacie 1, można poddawać redukcji do związku o wzorze 1d z zastosowaniem żelaza jako środka redukującego w rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol lub metanol, w obecności kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy, w temperaturze 30-100°C i pod ciśnieniem atmosferycznym.

W schemacie 3 symbol Hal oznacza atom chlorowca, Y' oznacza rodnik alkilowy, a R2 ma znaczenie wyżej podane.

Jak przedstawiono w schemacie 3, związek o wzorze 7, który jest znanym związkiem, przeprowadza się w związek o wzorze 15 drogą reakcji ze związkiem o wzorze 8, który jest znanym związkiem albo można go otrzymać w znany sposób. W reakcji tej jako rozpuszczalnik można stosować dowolny obojętny rozpuszczalnik organiczny. Na ogół proces prowadzi się w dimetyloformamidzie (DMF) i w obecności słabej zasady, na przykład takiej jak węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego, np. wodorowęglan sodu lub potasu. Na ogół reakcję tę prowadzi się w temperaturze około 100°C. Związek o wzorze 15 można redukować do związku o wzorze 9 drogą traktowania glinowodorkiem metalu alkalicznego, np. glinowodorkiem litu albo wodorkiem di-(niż.alkilo)-glinowym, takim jak wodorek diizobutyloglinowy. Związek o wzorze 9 można przeprowadzać w związek o wzorze 10 drogą reakcji rozszczepiania eteru, np. przez traktowanie związku o wzorze 9 chlorowodorkiem pirydyny albo wodnym bromowodorem. Związek o wzorze 10 można przeprowadzać w związek o wzorze 1e za pomocą reakcji Ullmanna, jak wyżej opisano.

W schemacie 4 symbol R² oznacza grupę arylową lub heteroaiylową, a R1 oznacza grupę o wzorze -C(CHs) 2CH2OH. Związki o wzorze 1f, w którym R1 oznacza grupę o wzorze -C(Y1Y)CH20H, a Y i γ1 oznaczają grupy alkilowe inne niż grupa metylowa,

175 365 albo Y oznacza atom wodoru, a Y¹ oznacza grupę alkilową, można wytwarzać w sposób analogiczny.

Jak przedstawiono w schemacie 4, związek o wzorze 7 przeprowadza się w związek o wzorze 11 za pomocą 2-bromopropionianu etylowego. W reakcji tej jako rozpuszczalnik można stosować dowolny obojętny rozpuszczalnik organiczny. Na ogół proces prowadzi się w DMF i w obecności słabej zasady, korzystnie takiej jak węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego, na przykład wodorowęglan sodu lub potasu. Na ogół reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze około 100°C. Związek o wzorze 11 alkiluje się do związku o wzorze 12 za pomocą jodku metylu. W reakcji tej jako rozpuszczalnik można stosować dowolny obojętny rozpuszczalnik organiczny, korzystnie tetrahydrofuran (THF), eter etylowy lub dioksan, a reakcję prowadzi się w obecności zasady, korzystnie takiej jak diizopropyloamidek litu, N-cykłoheksylo-N-izopropyloamidek litu albo dietyloamidek litu. Na ogół reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze od -70°C do -40°C. Związek o wzorze 12 poddaje się redukcji do związku o wzorze 13 drogą traktowania glinowodorkiem metalu alkalicznego, takim jak glinowodorek litu, albo wodorek di-(n.iż.alkilo)-glinowy, taki jak wodorek diizobutyloglinowy. Związek o wzorze 13 przeprowadza się w związek o wzorze 14 drogą reakcji rozszczepiania eteru, korzystnie za pomocą chlorowodorku pirydyny albo wodnego bromowodoru. Związek o wzorze 14 przeprowadza się w związek o wzorze 1f w warunkach reakcji Ullmanna, jak wyżej opisano.

Jak wyżej wspomniano, związki o wzorze 1 wykazują aktywność nie-kompetycyjnych antagonistów receptorów NMDA i w związku z tym nadają się do stosowania jako środki neuroochronne, na przykład w leczeniu uszkodzeń ośrodkowych neuronów związanych z niedokrwieniem, niedotlenienem narządów i tkanek, hipoglikemią, padaczką, chorobą Huntingtona lub chorobą Alzheimera. Aktywność tę można wykazać za pomocą następujących testów:

1. Wywołane NMDA dr^^r^a^ł^i u myszy

Samce myszy w wieku 45-54 dni o wadze 18-30 g pozbawia się pokarmu w ciągu 24 godzin i następnie rozdziela na grupy po 10 w celu poddawania różnym warunkom traktowania. Na ogół stosuje się metodę Lehmanna i innych opisaną w J. Pharmacol. Exp. Ther. 240,1987, 737-746. Myszom podaje się testowany związek śródotrzewnowo i w 30 minut później wstrzykuje NMDA (175 mg/kg śródotrzewnowo). Jeżeli testowany związek podaje się per os, to NMDA wstrzykuje się w 60 minut później. NMDA rozpuszcza się w 0,9% solance. Testowane związki rozpuszcza się w 0,9% solance albo, jeśli to pożądane, zawiesza w 5% gumie arabskiej. Wszystkie iniekcje prowadzi się w objętości 0,2 ml/20 g wagi ciała. Myszy obserwuje się w ciągu 30 minut po iniekcji NMDA i notuje 4 wyniki końcowe: 1) okres czasu do pierwszych drgawek klonicznych; 2) całkowitą liczbę myszy wykazujących drgawki kloniczne; 3) całkowitą liczbę myszy wykazujących drgawki toniczne i 4) całkowitą liczbę myszy, które padły. Wyniki podaje się jako liczbę myszy zabezpieczonych przy każdym poziomie dawkowania testowanego związku; wskazuje to na stopień zabezpieczenia dla każdej dawki i wskazuje, czy występuje poziom dawkowania, przy którym występuje całkowita ochrona. Stosuje się wzór, który określa liczbę myszy chronionych w grupie kontrolnej, jeżeli dawka stosowanego NMDA wywołuje drgawki u mniej niż 100% myszy w grupie kontrolnej. Poniżej podaje się stosowany wzór:

procentowa ochrona = 100 (E-C) / (10-C), gdzie E oznacza liczbę myszy zabezpieczonych przy dawce testowanego związku, C oznacza liczbę myszy nie wykazujących drgawek w grupie kontrolnej z podłożem, a 10 oznacza liczbę myszy w grupie. Dany poziom dawkowania związku uważa się za aktywny, jeżeli ten wynik procentowej ochrony jest równy lub większy niż 50%. Wyniki zebrane są w tabeli 1.

175 365

Tabela 1

Test przeciw drgawkom wywołanym przez NMDA

Sól	R²	R1	% myszy chronionych
szczawian	wzór 17	-CH3	86
fumaran	wzór 18	-CH3	86
chlorowodorek	wzór 17	wzór 20	50
fumaran	wzór 19	-CH3	67

2. Ostra neurotoksyczność glutaminianowa

Sporządza się zawiesiny poszczególnych komórek z kory embrionów szczura drogą fermentacji z dispazą (2,4 U/ml) i następnie uciera za pomocą zatapianych pipet Pasteura. Komórki umieszcza się następnie na płytkach do mikromiareczkowania pokrytych poli-Dlizyną (96 dołków na płytkę, 10⁵ komórek na dołek) w całkowitej objętości 100 μ\ podstawowej pożywki uzupełnionej 10% surowicy końskiej oraz penicyliną/streptomycyną. Po upływie 5 dni podział komórek nie-neuronowych przerywa się przez działanie 10'5 arabinozydu cytozyny połączone z 50% wymianą pożywki hodowlanej. Do testów na neurotoksyczność stosuje się kultury z 8-12 dni in vitro. Test na ostrą toksyczność glutaminianową prowadzi się według J. Koh i innych, Neurosci. 8, 1988, 185-196, w 100 ml kontrolnego roztworu soli (CSS: 120 mM NaCl, 5,4 mM KC1,0,8 mM MgCh, 1,8 mM CaCl2, 25 mM Tris HCl (pH 7,4 przy 25°C) i 15 mM glikozy) za pomocą 500 mM glutamianu w ciągu 5-30 minut w temperaturze pokojowej z dodatkiem lub bez dodatku testowanych substancji. Po przemyciu kultury utrzymuje się w 100 /d CSS przez noc w temperaturze 37°C. Dla oszacowania neurodegeneracji mierzy się dehydrogenazę mleczanową w cieczy znad osadu hodowli komórek, jak opisano przez J.G. Klingman i innych w Neurosci. Meth. 31, 1990, 47-51. Procent neuronowej degeneracji oblicza się, przyjmując za 100% różnicę niechronionych i maksymalnie chronionych kultur (w odniesieniu do antagonistów receptorów NMDA). Z krzywych odpowiedzi dawkowania oblicza się wartość IC50. Wyniki podane są w tabeli 2.

Tabela 2

Sól	R²	R1	IC50 (hM)
szczawian	wzór 21	-CH3	6
HC1	wzór 21	-H	1
HC1	wzór 17	-CH3	4
maleinian	wzór 17	-H	6
HCl	wzór 17	wzór 20	14
fumaran	wzór 22	-CH3	6,4
fumaran	wzór 23	-CH3	0,2
fumaran	wzór 23	-H	1-2
fumaran	wzór 19	-CH3	1-2
2 HCl	wzór 24	-CH3	14
fumaran	wzór 25	-CH3	5
HCl	wzór 25	-H	0,5
fumaran	wzór 26	-CH3	13
fumaran	wzór 18	-CH3	5
maleinian	wzór 18	-H	8
fumaran	wzór 27	-CH3	4

Związki o wzorze 1 tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy oraz z kwasami organicznymi, takimi jak kwas winowy, kwas szczawiowy, kwas cytrynowy, kwas kamforosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas toluenosulfonowy, kwas salicylowy, kwas askorbinowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas mrówkowy, kwas octowy i tym podobne.

Związki o wzorze 1 i ich sole, jak wyżej opisano, można przeprowadzać w standardowe farmaceutyczne postacie do dawkowania, na przykład do podawania doustnego lub pozajelitowego, przy użyciu zwykle stosowanych farmaceutycznych substancji pomocniczych,

175 365 takich jak na przykład organiczne lub nieorganiczne obojętne nośniki, takie jak woda, żelatyna, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, żywice, glikole polialkilenowe i tym podobne. Preparaty farmaceutyczne można stosować w postaci stałej, na przykład jako tabletki, czopki, kapsułki, albo w postaci ciekłej, na przykład jako roztwory', zawiesiny lub emulsje. Można dodawać farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizujące, zwilżające lub emulgujące, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego albo bufory. Preparaty farmaceutyczne mogą również zawierać inne substancje terapeutycznie czynne.

Stosowana dawka dzienna związków o wzorze 1 może się zmieniać w zależności od danego stosowanego związku, wybranej drogi podawania i od biorcy. Korzystnym sposobem podawania związków o wzorze 1 jest podawanie typu doustnego. W tym przypadku preparat doustny związku o wzorze 1 podaje się korzystnie w dawce w zakresie 0,01-0,15 mikrogramów na kg dziennie.

Wynalazek jest bliżej wyjaśniony w następujących przykładach.

Przykład I. Roztwór 5,1 g (+)-3-hydiOksy-N-metylomorfmanu w 120 ml pirydyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu z 6,2 ml bromobenzenu, 6,9 g węglanu potasu i 6,5 g miedzi w ciągu 4 dni. Mieszaninę sączy się, a przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy eter i 2 N roztwór wodorotlenku sodowego. Roztwór eterowy przemywa się wodą, po czym suszy i usuwa rozpuszczalnik, otrzymując 4,3 g (+)-3-fenoksy-N-metylomorfinanu. Próbka przekrystalizowana z heksanu wykazuje temperaturę topnienia 89-91°C, (α )²⁵d = +60,39° (c = 0,92, metanol).

Do 4,19 g powyższej zasady w acetonie dodaje się roztwór 1,0 g kwasu szczawiowego w acetonie. Surowy szczawian przekrystalizowuje się z izopropanolu-acetonu, otrzymując

2,5 e szccaa^aa^u (+)-3-fenoksy-N-metylomorfinanu o temperaturzz topnienia 179-188°C, (α)Ώ = +35,9° (c = 1,00, metanol).

Sól fumaranową wytwarza się w wodzie z (+)-3-feuoksy-N-meyylomorfmanu i kwasu fumarowego. Produkt odsącza się i liofilizuje, otrzymując bezpostaciowy fumaran w postaci półwodzianu, o temperaturze topnienia 95-99°C, (a) d = +33,53° (c = 1,02, metanol).

Przykład II. Roztwór 3,35 g addukyu (+)-3-hydroksy-N-meyylomoffinanπ z benzenem (krystalizowany z benzenu) w 60 ml pirydyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną aż do uzyskania temperatury 114°C. Następnie mieszaninę chłodzi się i dodaje 20 ml pirydyny, 1,66 g 2lbromoeirydyuy, 2,0 g węglanu potasu i 0,26 g miedzi. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 19 godzin. Następnie chłodzi się do temperatury pokojowej, sączy, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy eter i 10% roztwór wodorotlenku sodowego. Roztwór eterowy przemywa się wodą, po czym suszy i usuwa rozpuszczalnik, otrzymując produkt, który po krystalizacji z eteru naftowego daje 2,4 g (+)-3-(2-pπydylokzy)-N-metylo-morfinanu o temperaturze topnienia 114-776°C, (a )^ _D = +53,58° (c = 1,10, metanol).

Do 2,4 g powyższej zasady w acetonie wprowadza się roztwór 1,4 g kwasu szczawiowego w acetonie. Surowy szczawian erzekrystalizowuje się z izoefoeauolu-acetouu, otrzymując 2,9 g szczawianu (+)-3-(2-pπydylokzy)-N-metylomσrfinauu o temperaturze topnienia 188-190°,, (a)²⁵^ = +21,2° (c = 1,00, metanol).

Wytwarza się sól fumaranową i erzekfystalizowuje z acetonu, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 84-86°C, (a) d = +16,69° (c = 0,696, metanol).

Zasadę w ilości 6,0 g w mieszaninie 10 ml metyloeyyloketonr i 2,8 ml iaoefopauolu zakwasza się stężonym kwasem solnym, po czym rozcieńcza 15 ml mrtyloelyloketouu i pozostawia do krystalizacji w ciągu 48 godzin. Sól odsącza się, otrzymując 1,5 g chlorowodorku (+)-3-(2-pπydylokzy)-17-metylomorfmanu w postaci półwodzianu, o temperaturze topnienia 776-720°C, (a)² d = +23,11° (c = 1,09, metanol).

Przykład III. Roztwór 3,35 g addaktu (+)-3-hydrokzy-N-metylomoffmanu z benzenem (krystalizowany z benzenu) w 60 ml pirydyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną do uzyskania temperatury 114°C. Mieszaninę chłodzi się i dodaje 10 ml pirydyny, 2,0 g węglanu potasu, 1,1 g 2-chloro-6-metyloeirydyuy i 0,26 g miedzi. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 48 godzin, po czym chłodzi do temperatury pokojowej,

175 365 sączy, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i 2N roztwór wodorotlenku potasu. Roztwór w octanie etylu przemywa się solanką, suszy i rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem. Produkt rozpuszcza się w chloroformie i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując chloroformem-metanolem (95:5). Frakcje 10-14 łączy się i usuwa rozpuszczalnik, otrzymując 0,6 g (+)-17-metylo-3-[6-metykł-2-(pirydynylo)-okzy]-morfinaeu o temperaturze wrzenia 170-175°C (0,05 x 1,333224x 10² Pa), (a )d = +66,34°C (c = 1,00, metanol).

1,6 g zasady w acetonie traktuje się roztworem 0,8 g kwasu fumarowego w acetonie. Fumaran pryekrystaliyowuje się z acetonu, otrzymując 1,0 g wodzianu (Ej^-buteno-dioanu (+)-17-metylo-3-[6-metylo-2-(pirydiynylo)-oksy]-morfmanu, o temperaturze topnienia 128-130°C, (a)2⁵D = +38,08° (c = 1,00, metanol).

Przykład IV. Roztwór 3,35 g adduktu (+)-3-hydrokzy-N-metylomorfmanu z benzenem (krystalizowany z benzenu) w 60 ml pirydyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną aż do uzyskania temperatury 114°C. Do roztworu wprowadza się 2,0 g węglanu potasu, 1,8 g

2-chloro-3-nitropirydyny i 0,3 g miedzi. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 godzin, po czym chłodzi do temperatury pokojowej i sączy. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozdziela pomiędzy wodę i octan etylu. Roztwór w octanie etylu przemywa się 2N roztworem wodorotlenku sodu, a następnie solanką i suszy. Po usunięciu rozpuszczalnika i po krystalizacji z octanu etylu otrzymuje się 2,0 g (+)-17-meΐykł-3-[(3-eitro-2-pirydynylo)-oksyS-morfinaeu o temperaturze topnienia 188-189°CC (a )2_d = +51,38° (c = 1,01; metanol).

Do 1,7 g zasady w acetonie dodaje się 0,553 g kwasu fumarowego i kryształy odsącza się, otrzymując 1,8 g soli (E)-2-butenodioanu (+)-17-meSyło-3-[(3-nitro-2-pirydynylo)-okzy]morfinanu (2:3), o temperaturze topnienia 107-108°C, (a) d = +24,33° (c = 1,01, metanol).

Przykład V. Roztwór 3,35 g adduktu (+)-3-hydrokzy-N-Iyetykłmorfieanu z benzenem (krystalizowany z benzenu) w 60 ml pirydyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną aż temperatura osiągnie 114°C. Do roztworu dodaje się 1,66 g 3-bromopirydyny, 2,07 g bezwodnego węglanu potasu i 0,257 g miedzi. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin, po czym chłodzi do temperatury pokojowej i sączy. Przesącz zatęża się, a pozostałość ekstrahuje octanem etylu. Roztwór organiczny przemywa się 2n roztworem wodorotlenku potasu, następnie solanką i suszy. Po usunięciu rozpuszczalnika i po krystalizacji z acetonem otrzymuje się 1,4 g (+)-17-metylo-3-(3-pirydynyloksy)-morfinanu o temperaturze topnienia 125-126°C, (a ')γό = +64,40°C (c = 0,504, metanol).

Do 0,668 g zasady dodaje się 0,348 g kwasu fumarowego w 50 ml wody i ogrzewa do powstania roztworu. Kryształy odsącza się i suszy przez wymrażanie, otrzymując 1,0 g wodzianu (4:3)-molowego soli (2:3) (E^-butenodioanu (+)-17-metyło-3-(3-p^ydynyloksyj-morfinanu, o temperaturze topnienia 68-70°C, (a )2⁵[> = +217,12° (c = 1,006, metanol).

Przykład VI. Mieszaninę 3,35 g (+)-3-hydroksy-N-metylomorfieaeu, 2,07 g węglanu potasu, 1,2 g 2-chloropirymidsny, 0,25 g miedzi w 60 ml pirydyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 dni, po czym chłodzi do temperatury pokojowej i sączy. Przesącz zatęża się, a pozostałość ekstrahuje octanem etylu. Roztwór w octanie etylu przemywa się 1N roztworem wodorotlenku sodu, a następnie solanką i suszy. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 2,0 g (+)-3-(2-pirymidyloksy)-17-metylomorfinanu. Próbka przekrystalizowana z octanu etylu wykazuje temperaturę topnienia 169-171°C, (a)25_Q = +55,12 (s = 0,923, metanol).

1,0 g zasady w acetonie traktuje się 0,4 g kwasu fumarowego i kryształy odsącza się, otrzymując 0,9 g soli (2:3) (E)-2-butenodioanowej (+)-3-(2-piIymidyloksy)-i7-metylomorfinanu o temperaturze topnienia 115-117°C, (a)v = +20,56° (c = 1,14, metanol).

Przykład VII. Mieszaninę 6,7 g (+)-3-hydroksy-N-metylomorfmanu, 3,6 g

2-chloro-5-nitropiiydyny, 0,6 g miedzi, 4,0 g sproszkowanego bezwodnego węglanu potasu w 120 ml suchej pirydyny miesza się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, po czym sączy i przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahuje się octanem etylu. Roztwór organiczny przemywa się 2N roztworem wodorotlenku potasu, a następnie solanką i suszy. Rozpuszczalnik

175 365 usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość ekstrahuje eterem. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 4,7 g (9β ,13β ,143)-17-imetylo-3-[(5-nitro-2-piiydynylo)-oksy]-morfinanu o temperaturze topnienia 144-.145°C, (α ^d = +56,22° (c = 1,°3, metanol).

1,0 g zasady w acetonie traktuje się °,45 g kwasu fumarowego i kryształy odsącza się, otrzymując 1,2 g soli (2:3) (E)-2-butenodioanowej (9, ,13, ,14, )-17-metylo-3-[(5-nitro-2-pirydynylo)-oksy]-morfirianu o temperaturze topnienia 144-145°C, (<a)2⁵D = +22,01° (c = 1,00, metanol).

Przykład VIII. Mieszaninę 2,6 g (+)-3-hydroksy-N-metylomorfinanu, 2,0 g sproszkowanego węglanu potasu, 0,3 g miedzi, 2,3 g 2-bromo-tiazolu w 60 ml pirydyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin i następnie chłodzi do temperatury pokojowej i sączy. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość ekstrahuje octanem etylu. Roztwór w octanie etylu przemywa się 2N roztworem wodorotlenku potasu, a następnie solanką i rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem. 2,2 g pozostałości poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chloroform:metanol:woda:kwas octowy (90:15:10:6, obj./obj.). Frakcje 6-18 łączy się i usuwa rozpuszczalnik, otrzymując 1,4 g (9,,13,,14, )-17-metylo-3-(2-tiazoliloksy)-morfinanu. Próbkę przekrystalizowuje się z eteru-eteru naftowego, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 116-117°C, (ct)²⁵D = +67,38° (c = 1,01, metanol).

Do 1,3 g zasady w etanolu wprowadza się 0,45 g kwasu fumarowego i kryształy odsącza się. Sól przekrystalizowuje się z acetonu, otrzymując 0,7 g (E^-butanodioanu (9,,13,,143 )-17-metylo-3-(2-tiazoliloksy)-morfinanu o temperaturze topnienia 127-128°C, (α)ο = 35,85° (c = 1,03, metanol).

Przykład IX. Roztwór 3,35 g adduktu (+)-3-hydroksy-N-metylomorfinanu z benzenem (przekrystalizowany z benzenu) w 50 ml suchej pirydyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną do uzyskania temperatury 114°C. Po ochłodzeniu dodaje się 2,0 g sproszkowanego węglanu potasu, 0,8 g 2-bromotiofenu i 0,26 g miedzi do roztworu i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę sączy się, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chloroform:metanol:woda:kwas octowy (90:15:10:6, obj./obj./. Z frakcji 5-9 po usunięciu rozpuszczalników otrzymuje się 0,7 g (9β,13β,14β)-3r(2rtienyloksy)-17-metylomorfinanu o temperaturze wrzenia 205-210^ (0,25 x 1,333224 x 102 Pa), (_α)^ = +58,06° (c = 0,261, metanol).

0,8 g zasady w acetonie traktuje się 0,24 g kwasu fumarowego i kryształy oddziela się, otrzymując 0,6 g (E^-butenodioanu (93,13, ,14, ^-(Z-tienyloksyj-n-metylomorfinanu o temperaturze topnienia 155-156°C, (a)o = +41,58° (c = 1,02, metanol).

Przykład X. Roztwór 3,35 g adduktu (+)-3- hydroksy-N-metyłomorfinanu z benzenem (krystalizowany z benzenu) w 60 ml suchej pirydyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną do uzyskania temperatury 114°C. Do ochłodzonego roztworu wprowadza się 2,0 g węglanu potasu, 1,8 g 2-chlorochinoliny i 0,3 g miedzi i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 godzin. Mieszaninę chłodzi się, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahuje się octanem etylu. Roztwór organiczny przemywa się 2N roztworem wodorotlenku potasu, a następnie wodą i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chloroform:metanol:woda:kwas octowy (90:15:10:6, obj./obj.). Z frakcji

9-18, po usunięciu rozpuszczalnika, otrzymuje się po przekrystalizowaniu z acetonu 0,9 g (9/3,13/?, 14β)r17-metylo-3r(2-chinolinyloksy)-morfinanu o temperaturze topnienia 142-143°C, (α)ϋ = +78,48° (c = 0,81, metanol).

0,8 g zasady w acetonie traktuje się 0,5 g kwasu fumarowego i oddziela kryształy, otrzymując 1,0 g soli (2:3) (E^-butenodioanowej (9β,13β, 14,)r17-metylo-3-(2rchinolinyr loksy)-morfinanu o temperaturze topnienia 161-162°C, (a)o = +32,97° (c = 0,98, metanol).

Przykład XI. Roztwór 3,35 g adduktu (+)-3-hydroksy-N-metylomorfinanu z benzenem (krystalizowany z benzenu) w 60 ml suchej pirydyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną aż do uzyskania temperatury 113°C. Do ochłodzonego roztworu dodaje się 2,0 g węglanu potasu, 0,3 g miedzi i 2,8 g 2,6-dibromopirydyny. Mieszaninę ogrzewa się pod

175 365 chłodnicą zwrotną w ciągu 17 godzin, po czym chłodzi i sączy. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość ekstrahuje się octanem etylu. Roztwór w octanie etylu przemywa się 2N roztworem wodorotlenku potasu, a następnie solanką i usuwa rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chloroform:metanol:woda:kwas octowy (90:15:10:6, obj./obj.). Frakcje 8-19, po usunięciu rozpuszczalników i przekrystalizowaniu pozostałości, dają 1,2 g

Tomo-2-piiycymylo)-oksyl-17-metylomorfinanu o temperaturze topnienia

0,8 g zasady w acetonie traktuje się 0,5 g kwasu fumarowego i kryształy oddziela się, otrzymując 1,1 g soli (2:3) (E)-2-butenodioanowej (93,133 ,143 )-3-[(6-b:romo-2-pirydynylo)oky]-17-metytomorfinanu o temperaturze topnienia 152-153°C, (ar/D = +46,12° (c = 1,02, metanol).

Przykład XII. Mieszaninę 2,6 g (+)-3-hydroksy-N-metylomorfinanu, 2,0 g 2-chloro-4-metylo-5-nitropnydyny, 2,0 g sproszkowanego węglanu potasu, 0,3 g miedzi i 60 ml pirydyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 48 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę sączy się, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i solankę. Roztwór organiczny przemywa się 2N roztworem wodorotlenku potasu, a następnie solanką i suszy. Po usunięciu rozpuszczalnika i przekrystalizowaniu surowego produktu z eteru otrzymuje się 2,0 g (93 ,13/3,14/3 )-17-metylo-3-J(4-metylo-5-nitro-2-pirydynylo)-oksy]-morfinanu o temperaturze topnienia 145-146°C, (crjD = +61,21° (c = 1,04, metanol).

1,4 g zasady w acetonie traktuje się 0,5 g kwasu fumarowego, otrzymując 1,7 g (E)-butenodioanu (9/3,13/3,14/3 )-17-metylo-3-[(4-metylo-5-nitro-2-piiydynylo)-oksy--moifinanu o temperaturze topnienia 198-200°C, (a^D = +21,90° (c = 1,08, metanol).

Przykład Xlll. Roztwór 6,7 g adduktu (+)-3-hydroksy-N-metylomorfinanu z benzenem (krystalizowany z benzenu) w 120 ml pirydyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną aż do uzyskania temperatury 113°C. Do ochłodzonego roztworu w atmosferze azotu wprowadza się 4,0 g sproszkowanego węglanu potasu, 0,6 g miedzi i 5,6 g 2,6-dibromopirydyny i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 godzin. Mieszaninę chłodzi się, sączy, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahuje się, octanem etylu i roztwór organiczny przemywa się 2N roztworem wodorotlenku potasu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chloroform:metanol:woda:kwas octowy (90:30:10:6, obj./obj.). Z frakcji 34-40 po usunięciu rozpuszczalników otrzymuje się 1,0 g (9/3,13/,14/ )-2,6-pirydyi^;^ll^-^ł^ii^-(ol^5^^)-^,,^'-bi!^-^(r7-mety;^(^:^(^:rfi:nanu) o temperaturze wrzenia 280-285°C (0,25 x 1,333224 x 102 Pa), (a)^ = +83,50° (c = 0,94, metanol).

1,0 g zasady w acetonie traktuje się chlorowodorem i po przekrystalizowaniu z etanolu-acetonu otrzymuje się 0,7 g półtorawodzianu dichlorowodorku (93,133,14/3)-2,6prryDynylo-bis-(oksy)-3,3 '-bis-(17-metylomorfmanu) o temperaturze topnienia 257-258°C, (α)ϋ = +72,68° (c = 0,8, metanol).

Przykład XIV. Mieszaninę 12,9 g (+(-3-metoksymorfmanu, 10,0 g ^-bromopropionianu etylowego, 8,4 g bezwodnego wodorowęglanu sodowego i 100 ml DMF ogrzewa się w temperaturze 100°C w ciągu 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się do około 40 ml i rozdziela pomiędzy wodę i eter. Roztwór wodny ekstrahuje się eterem, a połączone roztwory przemywa się wodą i suszy. Po usunięciu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem otrzymuje się 17,1 g (+)-3-metok)y-N-(2-etoksykarbonylo-2-etylo)(morfinanu. Próbkę destyluje się, otrzymując produkt o temperaturze wrzenia 180°C (0,07 x 1,333224 x 102 Pa), (o^ D = +70,78° (c = 0,97, metanol).

Przykład XV. W atmosferze azotu do roztworu 1,75 g diizopropyloaminy w 25 ml THF w temperaturze -40°C dodaje się heksanowy roztwór zawierający 10,9 ml 1,6 M n-butylolitu. Otrzymany roztwór miesza się w tej temperaturze w ciągu 15 minut, po czym chłodzi do temperatury -70°C. Do powyższego diizopropyloamidku litu wkrapla się roztwór 5,6 g (+)-3-metoksy-N-(2-etok-ykarbonylo-2(etylo)-morfinanu w 20 ml suchego THF. Otrzymany roztwór pozostawia się do ogrzania do temperatury -40°C i wkrapla roztwór 2,5 g

175 365 jodku metylu w 10 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, po czym rozdziela pomiędzy wodę i eter. Roztwór eterowy przemywa się wodą i suszy. Po usunięciu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem otrzymuje się 5,7 g (+)-3-metoksy-N-(2-etoksykarbonylo-2-propylo)-morfinanu. Próbkę poddaje się destylacji, otrzymując produkt o temperaturze wrzenia 180-185°C (0,08 x 1,333224 x 102 Pa), (a) d = +82,5° (c = 1,00, metanol).

Przykład XVI. Do zawiesiny 1,2 g LiAIH w 100 ml THF wkrapla się roztwór 5,7 g (+)-3-metoksy-N--2-etoksykarbonylo-2-propylo)-morfinanu w 50 ml THF. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 12 godzin w atmosferze azotu, po czym chłodzi do temperatury pokojowej i wkrapla 20 ml octanu etylu, a następnie 10 ml wody. Otrzymaną zawiesinę sączy się, a przesącz suszy. Po usunięciu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem otrzymuje się 4,8 g (+^-metoksy-N-^-hydroksymetylo^-propyyoj-morfinanu o temperaturze topnienia 83-84°C. Próbkę poddaje się destylacji, otrzymując produkt o temperaturze wrzenia 190°C (0,08 x 1,333224 x 10 Pa), (00 0 = +74,5° (c = 1,00, metanol).

Próbkę 1,5 g zasady traktuje się chlorowodorem w octanie etylu. Po przekrystalizowaniu z etanolu-octanu etylu otrzymuje się 1,53 g chlorowodorku (+)-3-metoksy-N-(2-hyDroksymetylo-2-propylo)-morfinanu o temperaturze topnienia 215-2166C, (a)2^SD = +33,94° (c = 1,00, metanol).

Przykład XVII. Mieszaninę 1,2 g (+)-3-mtrokty-N--2-łlydrokstmletylo-2-propylo)-morfinanu i 11 ml 62% kwasu bromowodorowego ogrzewa się w temperaturze 60°C w atmosferze azotu w ciągu 5 godzin. Nadmiar reagentów usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizuje z metanolu-etanolu, otrzymując 1,4 g bromowodorku (+)-3-hyDrΌlffiy-N-(2-hyDoksymetylo-2-propylo)-morfinanu o temperaturze topnienia 165-167°C, (α)25ο = +38,29° (c = 1,01, metanol).

2,0 g zasady otrzymanej z tego bromowodorku traktuje się chlorowodorem w acetonie. Po przekrystalizowaniu z acetonu otrzymuje się 1,9 g chlorowodorku (+)-3hydroksy-e,e-dimetylomorfinano-17-etanolu o temperaturze topnienia 254-255°C, (a)*D = +41,75° (c = 0,512, metanol).

Przykład XVIII. Roztwór 2,9g (+)-3-hydroksy-N-(2-hydroksymetylo-2-propylo)morfinanu w 60 ml suchej pirydyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną aż Do uzyskania temperatury 114°C. Do ochłodzonego roztworu wprowadza się 1,66 g 2-bromopirydyny, 0,3 g miedzi i 1,4 g sproszkowanego węglanu potasu, po czym mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, sączy, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy eter i 2N roztwór wodorotlenku potasu. Roztwór eterowy przemywa się 2N roztworem wodorotlenku potasu, a następnie solanką i rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu. Z frakcji 11-15, po usunięciu rozpuszczalników, otrzymuje się 2,3 g (+)- e,3-dimetylo-3-(2-^pi^y(^;^i^n^llo^ⁱ^s^)-i^in^ffi^rn^(^^^i7-t^t^^inolu w formie bezpostaciowej substancji, (c-jo = +61,09° (c = 0,772, metanol).

2,3 g zasady w acetonie traktuje się chlorowodorem, otrzymując 1,5 g (54%) wodzianu DichlorowoDorku (+)-OIDimetykr-3-(2-pirydyny)oksy)-morfmano-17-etanolu o temperaturze topnienia 105-107°^ (α-D = +27,33° (c = 1,19, metanol).

Przykład XIX. Mieszaninę 1,9 g (+)-l7-metylo-3-[(3-nltro-2-piy.'dynylo)-oksy]I morfinanu, 10 ml etanolu, 3 ml 6N kwasu chlorowodorowego i 3,0 g żelaza ogrzewa się na łaźni parowej w ciągu 30 minut, po czym dodaje 3 ml 6N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę chłodzi się Do temperatury pokojowej, sączy, po czym przesącz zatęża i alkalizuje za pomocą stężonego wodorotlenku amonu. Wodną zawiesinę ekstrahuje się octanem etylu, roztwór organiczny przemywa się solanką i suszy. Rozpuszczalnik usuwa się, a produkt poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chloroform:metanol:woda:kwas octowy (90:30:10:6, obj./obj.). Z frakcji 3-14 po usunięciu rozpuszczalników otrzymuje się 1,3 g (9β ,133,14β)I2-(l7-meiylomorfinan-3I ylo--oksy]-3-piryDynoaminy o temperaturze wrzenia 225-230°C (0,25 x 1,333224 x 102 p«-, (ajo = +41,35° (c = 0,906, metanol).

175 365

Przykład B: Wytwarzanie kapsułek

Składniki	mg/kapsułkę
chlorowodorek (+) -3-(2-pirydyloksy)-Nmetylo-morfmanu, (E)-2-butenodioan (9e,13a,14/3)-17-metylo-3-(2-tiazolilotey)morfinanu albo (E)-2-butenodioan (9e,13e,14e)-3-[(6-bromo-2-pirydynylo)oksy] - 17-metylo-morfinanu	12,5	25	100	500
skrobia kukurydziana	95,5	83	8	40
skrobia modyfikowana	4,0	4	4	20
talk	4,0	4	4	20
stearynian magnezu	1,0	1	1	5
ogółem:	117,0	117	117	585

WZÓR 1a

175 365

1.3 g zasady w acetonie traktuje się chlorowodorem, otrzymując 0,9 g dichlorowodorku (9β,13β,14β--2-ίC17-metylomorfman-3-ylo)-oksy]-3-pirydynoaminy o temperaturze topnienia 260-261°C, (α)ο = +19,83° (c = 0,98, metanol).

Przykład XX. Roztwór 2,4 g (+-)-i^^h^ydroksymorfinanu w 60 ml pirydyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną do uzyskania temperatury 114°C. Do ochłodzonego roztworu wprowadza się 2° ml pirydyny, 1,66 g 2-bromopirydyny, 2,0 g sproszkowanego węglanu potasu i 0,26 g miedzi. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, sączy, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy eter i 2N roztwór wodorotlenku potasu. Roztwór eterowy przemywa się solanką, suszy, a rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 3,1 g (+)-1-(2-pirydyloksy)-morfmanu. Próbkę krystalizuje się z eteru-eteru naftowego, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 87-88°C, (a)5_D = +36,17 (c = 0,976, metanol).

3.4 g zasady w acetonie traktuje się kwasem maleinowym. Maleinian przekrystalizowuje się z acetonu, otrzymując 3,0 g (Z^butenodioanu (+)-1-(2-pirydyloksy)-morfinanu o temperaturze topnienia 164-165°C, (α)²⁵ d = +15,00° (c = 0,833, metanol).

Przykład XXI. Mieszaninę 2,4 g (+)-3-hydroksymorfinanu, 17 g bromobenzenu, 600 mg miedzi i 1,5 g sproszkowanego węglanu potasu w 60 ml pirydyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu w ciągu 5 dni. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, sączy, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy eter i 2N roztwór wodorotlenku potasu. Roztwór eterowy przemywa się benzenem, suszy, a rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem. Produkt traktuje się etanolem-octanem etylu i chlorowodorem, otrzymując 2,4 g chlorowodorku (+)-3-fenoksymorfinanu. Próbkę przekrystalizowuje się z metanolu, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 320)121°C, (o)d = +15,00 (c = 0,72, metanol).

Próbkę chlorowodorku przeprowadza się w zasadę, stosując rozcieńczony wodorotlenek amonu jako zasadę i octan etylu do ekstrakcji. Próbkę przekrystalizowuje się z eteru, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 65-66°C, (α) _D = +42,83° (c = 0,68, metanol).

Przykład XXII. Mieszaninę 2,4 g (+)-1)hydroksymorfmaru, 1,4g 2)Chloro-6)metylopirydyny, 1,5 g sproszkowanego węglanu potasu i 300 mg miedzi w 60 ml pirydyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 dni. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, sączy i przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy eter etylowy i 2N roztwór wodorotlenku potasu. Roztwór w eterze etylowym przemywa się solanką, suszy i rozpuszczalniki usuwa pod obniżonym ciśnieniem. Produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu:metanolem (90:3°, obj./obj.). Frakcje 30-59 łączy się i usuwa rozpuszczalnik, otrzymując 0,6 g (+)-3-[6-metylo-(2-piIydynyloł-oksyj-morfinanu o temperaturze wrzenia 195-197°C (0,05 x 1,333224 x 1°2 Pa), (α)ΰ = +48,54° (c = 1,13, metanol).

0,6 g zasady traktuje się w etanolu 600 mg kwasu fumarowego, otrzymując 0,6 g (E--2-butenodioanu ( + )-3-[6)metylo-(2)pπydynylo)-oksy]-morfinanu. Próbkę przekrystalizowuje się z etanolu, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 240-242°C, (o)5⁵d = +36,43° (c = 1,06, metanol).

Przykład XXIII. Mieszaninę 2,4 g^-^-hydroksymorfinanu, 1,6g 2-bromotiazolu, 1,4 g sproszkowanego węglanu potasu i 0,6 g miedzi w 60 ml pirydyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, mieszając, w atmosferze azotu, w ciągu 24 godzin. Mieszaninę sączy się, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemywa się 2N roztworem wodorotlenku potasu, a następnie solanką i suszy. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się produkt, który poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninę chloroform:metanol:woda:octan etylu (90:15:10:6, obj./obj.). Z frakcji 4-10 po usunięciu rozpuszczalników otrzymuje się 0,6 g (+)-3)tiazoliloksymorfinanu w formie bezpostaciowego związku, (a)² d = +51,82° (c = 0,55, metanol).

175 365

0,6 g zasady w acetonie traktuje się 0,2 g kwasu maleinowego. Po przekrystalizowaniu z acetonu otrzymuje się 0,50 g maleinianu (+)-3-tiazoliloksymorfinanu o temperaturze topnienia 179-180°C, (o^d = +32,51° (c = 0,99, metanol).

Przykład XXIV. Do mieszaniny 2,4 g (+)-3-hyDroksymorfinanu, 10 ml chlorku metylenu i 10 ml wody Dodaje się równocześnie 2,0 g chloromrówczanu benzylowego w 5 ml chlorku metylenu i 4,4 ml 10% wodorotlenku sodu w temperaturze kąpieli lodowej w ciągu 5 minut. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny i oddziela roztwór organiczny. Warstwę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu, po czym połączone roztwory organiczne przemywa się solanką i suszy. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 3,8 g 3-hydroksymorfinano-N-karboksylanu benzylowego w formie bezpostaciowej substancji, (a )^ = +138,6° (c = 0,43, metanol).

Przykład XXV. Mieszaninę 10,80 g (+)-3-hydroksymorfinano-N-karboksylanu benzylowego, 4,6 g 2-chloro-3-nitropiryDyny, 4,0 g sproszkowanego węglanu potasu i 0,8 g miedzi w 100 ml pirydyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 godzin. Mieszaninę sączy się, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość przemywa się heptanem, po czym rozdziela pomiędzy octan etylu i 2N roztwór wodorotlenku potasu. Roztwór organiczny przemywa się solanką, suszy i sączy. Przesącz traktuje się norytem, sączy, a rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem. Produkt poDDaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu. Z frakcji 5-32 po usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 4,5 g (+)-3-[(3-nitro-2-pirydynylo)-oksy]-morfmano-N-karboksylanu benzylowego w formie bezpostaciowego związku, (α)²'⁵ο = +123,9° (c = 1,0, metanol).

Przykład XXVI. Mieszaninę 0,5 g (+)-[(3-nitro-2-pitydyriylo)-oksy]-morfinanoN-karboksylanu benzylowego i 8 ml stężonego kwasu solnego w 8 ml benzenu miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin, po czym przenosi Do wody z lodem. WoDną zawiesinę ekstrahuje się eterem, po czym chłodzi się i alkalizuje stężonym wodorotlenkiem amonu. Zawiesinę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Połączone roztwory w octanie etylu suszy się i po usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje 0,3 g (+)-3-[(3-nitro-2-pirydynylo)-oksy]morfinanu. Próbkę przekrystalizowuje się z octanu etylu-eteru, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 161-162°C, (o^d = +60,62° (c = 1,04, metanol).

0,3 g zasady traktuje się chlorowodorkiem. Po przekrystalizowaniu z 1N kwasu solnego otrzymuje się 0,3 g chlorowodorku (+)-3-[(3-nitro-2-piryDynylo)-oksy]-morfinanu w postaci wodzianu, o temperaturze topnienia 149-150°C, (a) d = +25,80° (c = 1,15, metanol).

Następujące kompozycje galenowe wytwarza się w znany sposób.

Przykład A. Wytwarzanie tabletek (granulowanie na wilgotno)

Składniki	mg/ tabletkę
chlorowodorek (+) -3-(2-piryDyloksy)-N metylo-morfinanu, (E)-2-butenoDioan (9e,1.3a,14e)-17-metylo-3-(2-tiazoliloksv)morfinanu albo (E)-Ź-butenoDioan (9e,13e,14e)-3-[(6-bromo-2-piryDynylo)oksy] -17-metylo-morffnanu bezwodna laktoza preżelatynowana skrobia mikrokrystaliczna celuloza stearynian magnezu	12.5 117.5 6,0 30,0 1,0	25 105 6 30 1	100 30 6 30 1	500 150 30 150 5
Ogółem:	167,5	167	167	835

175 365 h-.NH

Wzór 1b

Wzór 1c ,_unch₃

Wzór 1d

;.h^nch3

175 365

Η

WZÓR 1

R²(X)n WZÓR 3

SCHEMAT 1

175 365

SCHEMAT 2(1) μ ⁰ΰ II ^°2 d^[<S--_H--NC0CH2Z

I

WZÓR 6

SCHEMAT 2(2)

175 365

LT>

3=

O s

CJ

LD =c

O

3Z >-i .

O

3Z oo cc

Ό r-j

m

<

σ

LU

3=

LJ

IZ)

175 365

Ο

Cxl <χ

175 365 ι_π

ZE ι_η

ο ο m ej

ΣΕ ι LJ-CJ — m

ΣΕ

L_J

CN

1_J

175 365

WZÓR 16 , N ż \\

WZÓR 17

WZÓR 18

175 365

	ch₃
Br WZÓR 19	—c-ch₂oh Ćh₃ WZÓR 20
O	O
WZÓR 21	WZÓR 22
<CV- / ^Nh₃c	nh₂ ^VN
WZÓR 23	WZÓR 24

175 365

WZÓR 25 <_sx

WZÓR 26

WZÓR 27

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Etery O-arylowe morfinanów o wzorze la, w którym R² oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę pirydylową, tiazolilową, tienylową, fenylową albo grupę r2° o wzorze 16, a R1 oznacza atom wodoru, grupę alkilową albo grupę o wzorze -C(Y\ y2)CH20H, w którym obydwa podstawniki Y¹ i Y oznaczają grupy alkilowe, z tym, że gdy R2 oznacza grupę pirydylową lub fenylową, to R¹ ma znaczenie inne niż grupa alkilowa, zwłaszcza związki o wzorze la, w którym R oznacza grupę pirydylową lub fenylową, a R¹ oznacza atom wodoru oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Związki według zastrz. 1, wybrane z grupy obejmującej (9β ,13β ,14β )-17-metylo-3(2-tiazoliloksy)-morfinan, (9β ,13β ,14β )-3-(2-tiazoliloksy)-morfinan, (+)-3-(2-piiydyloksy)-morfinan,(+)-'17-metylo-3-(3-pirydynyloksy)-morfinan,(+)-'17-metylo-3-[6-metylo-2-(pirydynylo)-oksy]-morfinan, ( + )-3-[6-metylo-2-(pirydynylo)-oksy]-morfinan, (9β ,13β ,14β )-3-[(6-bromc^-2-pir’ydynyl<^o)-oks^]^17--^t^tt^lnrmc^i^rfi^ća^, (9β, 13β, 14β )-2-[ (17-metylomorfinan-3-ylo)-oksy]-3-pirydynoaminę, (^)U7m^e;ylo)35-33niirro-2^-pirydynylo)-morfinan, -+)-3-(3-nitro-2-pirydynylo)-morfinan, (+)-3-fenoksymorfinan oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, a zwłaszcza (+)-β, β-dimetylo^-^-pirydynyloksy)morfinano-n-etanol.
3. Związki według zastrz. 1 albo 2, do zmniejszania szkodliwych skutków toksycznych uszkodzeń ośrodkowych neuronów, zwłaszcza gdy uszkodzenie ośrodkowych neuronów związane jest z niedokrwieniem, niedotlenieniem narządów i tkanek, hipoglikemią, padaczką, chorobą Huntingtona lub chorobą Alzheimera, albo do leczenia drgawek.
4. Sposób wytwarzania eterów o wzorze la zdefiniowanym w zastrz. 1, znamienny tym, że a) odpowiedni alkohol poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R2 (X)n, w którym R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1, X oznacza atom chlorowca, a n oznacza 1 albo 2, z tym, że n oznacza 2, gdy R2 oznacza grupę r2° o wzorze 16, jak podano w zastrz. 1, i ponadto, że R2 ’ ma znaczenie inne niż grupa 3-nitro-2-pirydynylowa, gdy r1 oznacza atom wodoru, albo b) poddaje się reakcji związek o wzorze 5, w którym Z oznacza grupę fenylową lub metylową, otrzymując związek o wzorze 6, w którym Z oznacza grupę fenylową lub metylową, który poddaje się reakcji otrzymując związek o wzorze 1b.
5. Kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do zmniejszania szkodliwych skutków uszkodzeń neurotoksycznych, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o wzorze la, zdefiniowany w zastrz. 1 albo 2.