CZ2294A3

CZ2294A3 - O-aryl ethers of morphinans, their utilization, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon

Info

Publication number: CZ2294A3
Application number: CZ9422A
Authority: CZ
Inventors: Erno Mohacsi; Brien Jay Philip O
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1993-01-06
Filing date: 1994-01-05
Publication date: 1994-07-13
Also published as: ES2105061T3; MX9400177A; ATE154931T1; BR9400021A; FI940041A7; ZA939806B; NO940028L; DE69311887T2; KR940018094A; EP0612730A1; AU5280793A; AU681601B2; PL301784A1; GR3024891T3; CN1097006A; FI940041L; NO940028D0; PL175365B1; NZ250580A; JPH06316564A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká Q-aryletheru morfinanů, způsobu i^ch výroby a farmaceutických přípravků na jejich bázi. sloučeniny jsou užitečné jako léčiva snižující nepříznivé účinky neurotoxického poškození.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je použití O-aryletherů morfinanů obecného vzorce I

kde

R² představuje arylskupinu, heteroarylskupinu nebo ?n skupinu vzorce R^ů

a R¹ představuje atom vodíku, alkylskupinu, skupinu obecného vzorce -C(Y,Y^JCI^OH nebo -CH^W, kde jeden ze symbolů Y a Y¹ představuje atom vodíku a £

zbývající představuje alkylskupinu nebo oba symboly Y a Y¹ představují alkylskupiny a w představuje cykloalkylskupinu, arylskupinu, alkylskupinu nebo allylskupinu a jejich farmaceuticky vhodných solí pro výrobu léčiva............_n určeného pro snižování nepříznivých účinků toxického poškození centrálních nervových buněk, zejména v tom,,. ιΓ* případě, když je toto poškození centrálních nervových buněk spojeno s ischemií,' hypoxií, hypoglykemií, epilepsií, Huntingtonovou chorobou nebo Alzheimerovou chorobou nebo pro léčbu křečí.

Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce IA

kde

R²' představuje substituovanou nebo nesubstituovanou pyridylskupinu, thiazolylskupinu, thienylskupinu, fenylskupinu nebo skupinu vzorce R²⁰, definovanou výše a

R¹' představuje atom vodíku, alkylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -CÍYjY^CHjOH, kde jeden _ze symbolů Y a Y^ představuje atom vodíku a_ zbývající představuje alkylskupinu nebo oba symboly Y a Y¹ představují alkylskupiny, s tou podmínkou, že když R^'představuje pyridylskupinu nebo fenylskupinu, je symbol R¹' odlišný od alkylskupiny.

*

Sloučeniny obecného vzorce I, popsané výše, snižují nepříznivé účinky neurotoxického poškození a jsou proto užitečné při léčbě křečí a neurodegenerativních chorob a stavů jako je mrtvice, ischemie, hypoxie, hypoglykemie, epilepsie, Huntingtonova choroba, Alzeimerova choroba, cerebrální paralýza, stav po operaci plic nebo srdeční zástava, perinatální asfyxie, Olivo-pontocerebrální atrofie, •v - . .

anoxie, jako například anoxie způsobená tonutím, poranění míchy a otrava exogenními N-methyl-D-aspartátovými (NMDA) jedy, jako jsou některé formy lathyrismu. Sloučeniny obecného vzorce I jsou nekompetetivními antagonisty receptoru NMDA. Jsou proto obzvláště užitečné jako činidla při léčbě křečí a neurodegenerativních chorobných stavů, včetně neurologických poruch, jako je epilepsie, mrtvice nebo cerebrální ischemie.

Sloučeniny podle vynálezu jsou pravotočivými morfinany neopiátového typu, jejichž kruhový systém má absolutní stereochemii 9S, 14S, 13S, jak je to ilustrováno v -obecném vzorci- -I-.—-č , ......—.A_________*______'.. . . A

Pod označením alkyl” či alkylskupina, ať již se ho používá samotného nebo v kombinaci, se rozumí alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, přednostně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl apod. Pod označením aryl či arylskupina, ať již se ho používá samotného nebo v kombinaci, se rozumí skupina odvozená od aromatického uhlovodíku, jako je například fenylskupina nebo naftylskupina, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, halogeny a hydroxyskupinu, přednostně alkylskupinami nebe halogeny. Pod označením heteroaryl či heteroarylskupina se rozumí arylskupina definovaná výše, obsahující v kruhové struktuře 5 nebo 6 členu, přičemž jeden nebo více kruhových atomů uhlíku této skupiny jsou nahrazeny heteroatomy zvolenými_ze .souboru.zahrnujícího atomy dusíku, síry a kyslíku, přičemž tato skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, halogeny a hydroxyskupinu. Jako vhodné příklady heteroarylskupin je možno uvést pyridyl, thienyl, furyl, thiazolyl, pyrimidyl, pyrrolyl, chinolyl apod. Pod označením halogen se rozumí chlor, fluor, jod a brom. Pod označením alkoxy či alkoxyskupina, at již se ho používá samotného nebo v kombinaci, se rozumí výše definovaná alkylskupina, která je připojena prostřednictvím kyslíkového atomu. Jako.příklady . alkoxyskupin je možno uvést methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, terč.butoxy apod.

______________.Předmětem^vynálezu jsou „také ^farmaceutické...... .

přípravky obsahující.sloučeninu obecného, vzorce: IA nebo-její farmaceuticky vhodnou sůl a také farmaceutické přípravky určené pro snižování nepříznivých účinků neurotoxického poškození obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.

/ * 9

Ve sloučeninách obecného vzorce I R představuje přednostně heteroarylskupinu, zvláště pak pyridyl nebo thiazolyl a R¹ představuje přednostně alkylskupinu nebo atom vodíku, zvláště pak methyl.

Ze sloučenin obecného vzorce I lze jako přednostní sloučeniny uvést (+)-3-fenoxy-N-methylmorfinan;

('+)-3-thiazolyloxymorfinan;

(+)-3-(6-methyl-2-(pyridinyl)oxy]morfinan;

(+)-17-methyl-3-[(3-nitro-2-pyridinyl) oxy ]morf inan;

{+)-β, β-dime thy 1-3- (2-pyridinyloxy )morfinan-17-ethanol ? (9β,13β,14β)-3-(2-thienyloxy)-17-methylmorfinan;

(+)-17-methyl-3-(3-pyridinyloxy)morfinan;

(9β,13β,14β)-2-(( 17-methy lmorf inan-3-yl )oxy ]-3-pyridinamin; a (+)-3-(2-pyrimidyloxy)-17-methylmorfinan;

a jejich farmaceuticky vhodné soli, dále pak s výhodou (9β , 13β , 14β ) -3-( (6-brom-2-pyridinyl) oxy] -17-methylmorfinan;

(9β,13 β,14β)-17-methyl-3-(2-thiazolyloxy)morfinan;

·Μ· · (+)-3-fenoxymorfinan;

( + )-17-methyl-3-[6-methyl-2-(pyridinyl) oxy Jmorf inan;

(+)-3-(2-pyridyloxy)morfinan;

(+)-3-((3-nitro-2-pyridinyl)oxy]morfinan;

a jejich farmaceuticky vhodné soli, zejména pak i (+ ) -.3- (2-pyridyloxy)-N-methylmorf inan;.pp pp:

Obzvláštní přednost se ze sloučenin obecného vzorce I dává sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnujícího {9β ,13β, 14β )-3-( (6-brom-2-pyr idinyl) oxy]-17-methylmorfinan;

{9β ,138,14β )-17-methyl-3-( 2-thiazolyloxy )morf inan;

(+)-3-fenoxymorfinan;

(+) -l7-methyl-3- [ 6-methyl-2- (pyr idinyl) oxy ] morf inan;

(+)-3-(2-pyridyloxy)morfinan;

(+)-3-((3-nitro-2-pyridinyl)oxy]morfinan;

v zejména pak (+)-3-(2-pyridyloxy)-N-methylmorfinanu a jejich farmaceuticky vhodným solím.

Přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce IA, tvoří sloučeniny, v nichž R²'představuje substituovanou nebo nesubstituovanou pyridylskupinu, thiazolylskupinu nebo fenylskupinu, zvláště pak pyridylskupinu a R¹' představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, zvláště pak alkylskupinu.

Jako příklady sloučenin obecného vzorce IA je možno uvést (9 β,13β,14β)-3-(2-thiazolyloxy)morfinan;

(+)-β, p-dimethyl-3- (2-pyridinyloxy )morf inan-17-ethanol ;

( + )-17-methy1-3-(3-pyridinyloxy)morf inan;

(9β,13β,14β)-2-[(17-methylmorfinan-3-yl)oxy]-3-pyridinamin; (+)-17-methyl-3-(3-nitro-2-pyridinyl)morfinan;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Přednostními sloučeninami obecného vzorce IA jsou (9β ,13β, 14β)-17-methyl-3-(2-thiazolyloxy) morf inan;

( + )-3-(2-pyridyloxy)morf inan;

(+) -17-methyl-3- [ 6-methyl-2- (pyridinyl) oxy ]morf inan;

(+) -3- [ 6-methy1- 2- (pyridinyl) oxy ] morf inan;

(9β,13β,14β)-3-[(6 - brom- 2 -pyr id iny 1) oxy ] -17 -me thy lmor f inan; ( + )- 3-( 3-nitro-2-pyridinyl) morf inan;

(+)-3-fenoxymorfinan.

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrábět způsoby, které jsou popsány dále ve schématech 1 až 4.

Ί

kde R² má výše~uvedený význam, R¹ představuj e- atom vodíku, - - alkylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -CH₂W, kde W má výše uvedený význam, X představuje atom halogenu, n představuje číslo 1 nebo 2, přičemž n představuje číslo 2, když R² představuje skupinu vzorce Ρ²θ a přičemž R² je odlišný od 3-nitro-2-pyridinylskupiny, když R¹ představuje atom vodíku.

Sloučeniny obecného vzorce II a III, což jsou známé sloučeniny nebo sloučeniny, které lze vyrábět známými postupy, se uvádějí do reakce za podmínek Ullmannovy reakce (Ann. 350, 1906, 83) v přítomnosti měděného katalyzátoru, za vzniku sloučenin obecného vzorce I. Tato reakce se provádí v organickém rozpouštědle za přítomnosti anorganické zásady na bázi alkalického kovu. Může se použít jakéhokoliv konvenčního organického rozpouštědla, přednostně nitrobenzenu, kolidinu, diglymu nebo terciárních aminů. Z terciárních aminů lze uvést cyklické terciární aminy, jako je pyridin a trialkylaminy s nižšími alkylovými zbytky, jako je trimethy lamin, triethylamin apod. Tato reacke se také provádí za přítomnosti anorganické zásady, jako je zásada na bázi alkalického kovu. Přednostními zásadami jsou hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid draselný a hydroxid sodný a dále též uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný. Přednostními anorganickými zásadami jsou slabé zásady, jako je uhličitan draselný. Teplota a tlak nejsou kritické; reakce sé může provádět při teplotě místnosti a za atmosferického tlaku. Může se však použít i zvýšených teplot. Obvykle se dává přednost použití teplot v rozmezí od 100 do 250 °C. Jako příklady měděných katalyzátorů je možno uvést chlorid mědnatý, bromid měďnatý, síran měďnatý, jodid mědný a směs měděného bronzu s^ kovovou. mědí., přičemž granulované mědi. se dává přednost.

(f *

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje pyridinylskupinu, pyrimidylskupinu nebo chinolinylskupinu a R¹ představuje methylskupinu, je možno připravovat způsobem popsaným v DE 2 030 981 a sloučenina obecného vzorce I, v níž R² představuje fenylskupinu a R¹ představuje methylskupinu, se může připravovat způsobem popsaným v J. Med. Chem. 27, 1984, 1219.

kde Z představuje fenylskupinu nebo methylskupinu.

Při postupu znázorněném na schématu 2 se sloučenina obecného vzorce IIA převede na sloučeninu obecného vzorce V působením benzylchlorformiátu nebo ethylchlorformiátu. Tato reakce se může provádět v jakémkoliv inertním organickém rozpouštědle, přednostně aromatickém uhlovodíkovém rozpouštědle, _jako. ..například v benzenu, toluenu,- methylen-' chloridu, chloroformu apod. Obvykle se tato reakce provádí za přítomnosti zásady, přednostně uhličitanu alkalického kovu, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný nebo hydroxidů, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Reakce se přednostně provádí při teplotě ledové lázně. Sloučenina obecného vzorce V se převádí na sloučeninu obecného vzorce VI působením 2-chlor-3-nitropyridinu za použití Ullmannovy reakce, popsané výše. Sloučenina obecného vzorce VI se hydrolyzuje na sloučeninu obecného vzorce IB působením anorganické kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sirové apod. Z přednostních rozpouštědel je možno uvést benzen a toluen. Tato reakce se může provádět při teplotě v rozmezí od 30 do 100 °C, za atmosferického tlaku, přednostně při teplotě místnosti.

Sloučenina obecného vzorce IC, kterou lze vyrobit způsobem popsaným ve schématu I

se může redukovat na sloučeninu obecného vzorce ID

(ID) —N za použití železa, jako redukčního činidla, v organickém rozpouštědle, jako je ethanol nebo methanol, za přítomnosti anorganické kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, při teplotě v rozmezí od 30 do 100 °C a atmosferickém tlaku.

Schéma 3

kde Hal představuje halogen, Y.' představuje alkylskupinu a R² má výše uvedený význam.

±Z Při způsobu znázorněném ve schématu 3 se sloučenina obecného vzorce VII, což je známá sloučenina, převádí na sloučeninu obecného vzorce XV reakcí se sloučeninou obecného vzorce VIII, což je známá sloučenina nebo sloučenina, kterou lze připravit známými postupy. Při provádění této reakce se může jako rozpouštědla, použít.....jakéhokoliv inertního ..... .......

organického rozpouštědla. Reakce se obvykle provádí v dimethylformamidu a za přítomnosti slabé báze, například uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, jako hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného. Obvykle se tato reakce přednostně provádí při asi 100 °C. Sloučenina obecného vzorce XV se může redukovat na sloučeninu obecného vzorce IX působením komplexního hydridu hliníku a alkalického kovu, například lithiumaluminiumhydridu nebo di(nižší alkyl)aluminiumhydridu, jako například diisobutylaluminiumhydridu. Sloučenina obecného vzorce IX se může převést na sloučeninu obecného vzorce X rozštěpením, etherové skupiny, například působením hydrochloridu pyridinu nebo vodného bromovodíku na sloučeninu obecného vzorce IX.

Sloučenina obecného vzorce X se může převést na sloučeninu obecného, vzorce..IE Ul.lmannoyou. reakcí , která ..byla. popsána-.________.

výše.

Schéma 4

(XII) (XIII)

I

kde R² představuje arylskupinu nebo heteroarylskupinu a R¹představuje skupinu vzorce -CfCH^)2CH2OH. Sloučeniny obecného vzorce IF, kde představuje skupinu obecného vzorce -C(Y¹,Y)CH2OH, kde oba symboly Y a Y¹ představují alkylskupiny odlišné od methylskupin nebo Y představuje atom vodíku a Y¹ představuje alkylskupinu, je možno připravovat

I K podobným způsobem.

Jak je uvedeno ve schématu 4, sloučenina obecného vzorce VII se převádí na sloučeninu obecného vzorce XI působením ethyl-2-brompropionátu. Jako rozpouštědla se při této reakci může použít jakéhokoliv- inertního organického, rozpouštědla. Obvykle se tato reakce provádí v dimethylformamidu a za přítomnosti slabé báze, přednostně uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, jako například hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného. Obvykle se tato reakce přednostně provádí při asi 100 °C. Sloučenina obecného vzorce XI se alkyluje na sloučeninu obecného vzorce XII methyljodidem. Při provádění této reakce se jako rozpouštědla může používat jakéhokoliv inertního organického rozpouštědla, přednostně tetrahydrof uranu, ethyletheru nebo dioxanu. Reakce se též provádí za přítomnosti báze, přednostně diisopropylamidu lithného, N-cyklohexyl-Nisopropylamidu lithného nebo diethylamidu lithného. Obvykle se přednostně pracuje při reakční teplotě v rozmezí od “70 do -40 °C. Sloučenina obecného vzorce XII se redukuje na sloučeninu obecného vzorce XIII působením komplexního hydridu hliníku a alkalického kovu, jako například lithiumaluminiumhydridu nebo dialkylaluminiumhydridu s nižšími . .alkylovými zbytky, jako například -diisobutylaluminium- - hydridu. Sloučenina obecného vzorce XIII se převádí na sloučeninu obecného vzorce XIV rozštěpením etherové vazby, přednostně pomocí hydrochloridu pyridinu nebo vodného bromovodíku. Sloučenina obecného vzorce XIV se převádí na sloučeninu obecného vzorce IF za podmínek Ullmannovy reakce, které jsou popsány výše.

Jak již bylo uvedeno, jsou sloučeniny obecného vzorce I účinné jako nekompetitivní antagonisty receptoru NMDA a jsou proto užitečné jako činidla pro ochranu nervové soustavy, například pro léčbu poškození centrálních neuronů, které je spojeno s ischemií, hypoxií, hypoglykemií, epilepsií, Huntingtonovou chorobou nebo Alžheimerovou chorobou. Tuto účinnost lze demonstrovat následujícími

.......testy. .... -------- -------— · ....................-..............................

1. Křeče vyvolané NMDA u myší

Myší samci o stáří 45 až 54 dnů a hmotnosti 18 až 30 g se ponechají bez potravy po dobu 24 hodin a potom se rozdělí do skupin po deseti. Jednotlivé skupiny dostávají různé ošetření. Obecné se používá metody, kterou popsali Lehmann a další v J. Pharmacol. Exp. Ther. 240, 1987, 737 až 746. Myším se podává zkoušená sloučenina intraperitoneálně a 30 minut po podání zkoušené sloučeniny se jim intraperitoneálně vstříkne_NMDA_Cl-7-5-mg./kg-)—P-okud-se-něk-te-rá—zkoušená— sloučenina podává orálně, podává se injekce NMDA po 60 minutách od tohoto orálního podání. NMDA se rozpustí v 0,9% roztoku chloridu sodného. Podobné i zkoušené sloučeniny se rozpustí v 0,9% roztoku chloridu sodného nebo se popřípadě suspendují v 5% roztoku klovatiny. Všechny injekce se podávají ve formě objemu 0,2 ml, vztaženo na 20 g tělesné ř

hmotnosti.

Po injekci NMDA se myši pozorují po dobu 30 minut a zaznamenají se 4 klíčové parametry: 1) doba, která uplyne do výskytu prvních klonických křečí, 2) celkový počet myší postižených klonickými křečemi, 3) celkový počet myší vykazujících tonické křeče a 4) celkový počet myší, které uhynou. Výsledky jsou vyjádřeny jako počet myší chráněných při určité úrovni dávky pomocí zkoušené sloučeniny. Pomocí této hodnoty je možno vyjádřit stupeň ochrany při každé dávkce a je také možno ukázat, zda existuje určitá úroveň dávky, při které dojde k úplné ochraně. Aby bylo možno zohlednit počet chráněných myší v kontrolní skupině g používá se dále uvedeného vzorce, poněvadž použitá dávka .

NMDA totiž nevyvolává křeče u 100 % myší v kontrolní skupině. Tento vzorec je následující:

100(E-C) ochrana (%) = kde

E představuje počet myší, které jsou chráněny použitou dávkou zkoušené sloučeniny,

C představuje počet myší, u kterých se nevyskytly křeče v kontrolní skupině ošetřené pouze vehikulem a číslo 10 představuje počet myši ve skupině.

Určitá dávka zkoušené sloučeniny je považována za účinnou, pokud je ochrana v procentech > 50 %. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Zkoušení sloučenin, jakožto činidel potlačujících křeče vyvolané NMDA

Sůl

E²

B¹

Chráněné myši (¾)

Oxalát

Fumarát

Hydrochlorid

Fumarát

O \=N

-ch₃

CH₃

-C-CH₂OH ch₃

-ch₃

2. Akutní glutamátová neurotoxicita

Vyrobí se suspenze jednotlivých buněk z embryí mozkové kůry krysy vyluhováním dispasí (2,4 U/ml) a následující triturací přežíhanými Pasteurovými pipetami. Potom se buňky nanesou na mikrotitrové plotny povlečené poly-D-lysinem (96 jamek na plotnu, 10⁵ buněk na jamku) v celkovém objemu 100 μ.1 esenciálního media doplněného 10 % koňského séra a penicilinem nebo streptomycinem. Po pěti dnech se neneuronové dělení buněk zastaví expozicí 10”⁵cytosinarabinosidu, která je kombinována s 50% výměnou kultivačního media. Kultur se použije pro zkoušky neurotoxicity in vitro (8 až 12 dnů). Akutní glutamátová toxicita se stanoví způsobem popsaným v J. Koh a další, Neurosci. 8, 1988, strana 185 až 196, ve 100 ml kontrolního solného roztoku [CSS: 120mM NaCl, 5,4mM KCl, 0,8mM MgCl₂, l,8mM CaCl₂, 25mM Tris HC1 (pH 7,4 při 25 °C) a 15mM glykosy] s 500mM glutamátu po dobu 5 až 30 minut při teplotě místnosti, popřípadě.za přidání zkoušených látek. Po promytí se kultury udržují ve 100 μΐ CSS přes noc při 37 °C. Pro kvantifikaci neurodegenerace se· do supernatantu buněčné kultury odměří laktát dehydrogenasa způsobem popsaným v J, G. Klingman a další, Neurosci. Meth. 31, 1990, strana 47 až 51. Vypočítá se procentický podíl degenerace neuronů, přičemž rozdíl zjištěný mezi nechráněnými á maximálně chráněnými kulturami (s referenčním antagonistou receptoru NMDA) se definuje jako 100 %. Z křivek závislosti odpovědi na dávce se vypočítají hodnoty IC₅₀. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.

Fumarái

Fumarát

2HCI

Fumarát

HCI

Fumarát

Maleát

Fumarát

	-ch₃	6,4
c\-	-ch₃	OP
h₃o
	-H	1-2
£l· Br	-ch₃	1-2
NH, (Ť- \=N	-ch₃	14
no₂ X=N	-ch₃	5
'no,	-H	0,5
a	-CH₃	13
a	-ch₃	5
li- *
<x	-H	8
Cl·	-čh₃	4

Sloučeniny obecného vzorce I tvoří farmaceuticky vhodné adiční soli s anorganickými kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou a kyselinou fosforečnou a s organickými kyselinami jako je kyselina vinná, kyselina šťavelová, kyselina citrónová, kyselina kafrsulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina toluensulfonová, kyselina salicylová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina mravenčí, kyselina octová apod.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, popsané výše je možno zapracovat do standardních farmaceutických dávkovačích forem, které jsou například vhodné pro orální nebo parenterální podávání, za použití obvyklých fármaceutických pomodných látek, například organických nebo anorganických inertních nosičových látek, jako je voda, želatina, laktoza, škrob, stearan hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, pryskyřice, polyalkylenglykoly apod. Farmaceutických přípravku se může používat v pevné formě, například ve formě tablet, čípků nebo kapslí nebo v kapalné formé, například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. Mohou se přidávat pomocné farmaceutické látky, jako jsou ~ ^/-konzervační látky.,Lstabiližátory, smáčedla nebo emulgátory, . soli pro změnu osmotického tlaku nebo soli působící jako pufry. Farmaceutické přípravky mohou též obsahovat jiné terapeuticky účinné látky.

Podávaná denní dávka sloučenin obecného vzorce I kolísá v závislosti na konkrétně zvolené sloučenině, zvoleném způsobu podávání a příjemci. Jako reprezentativní způsob podávání sloučenin obecného vzorce I je možno uvést podávání orální cestou. Při orálním podávání se vhodné přípravky podávají v množství, které odpovídá dávkování sloučeniny obecného vzorce I v rozmezí od 0,01 do 0,15 μς/^ tělesné hmotnosti/den.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Roztok 5,1 g (+)-3-hydroxy-N-methylmorfinanu ve 120 ml pyridinu se refluxuje pod atmosférou dusíku s 6,2 ml brombenzenu, 6,9 g uhličitanu draselného a 6,5 g mědi po dobu 4 dnů. Směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ether a 2N hydroxid sodný. Etherový roztok se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se z nej odstraní. Získá se 4,3 g (+)-3-fenoxyN-methylmorfinanu. Vzorek této látky překrystalpvaný z hexanu má teplotu tání 89 až 91 °C, [a]²⁵D + 60,39 ° (c 0,92, methanol).

K výše uvedené bázi (4,19 g v acetonu) se přidá roztok 1,0 g kyseliny štavelové v acetonu. Surový oxalát se překrystaluje ze směsi isopropylalkoholu a acetonu, přičemž se získá 2,5 g oxalátu (+)-3-fenoxy-N-raethylmorfinanu o teplotě tání 179 až 180 °C, [a]²⁵D + 35,7 ° (c 1,00, methanol).

Z (+)-3-fenoxy-N-methylmorfinanu a kyseliny fumarové se vyrobí fumarátová sůl. Produkt se odfiltruje a lyofilyzuje. Získá se. amorfní fumarát ve formě semihydrátu o teplotě táni 75 až_7_7__£c___Γ-α-l—_p—+—3-3-.-S-3-⁵—f-e—l-y02gmethanol).

Příklad 2

Roztok 3,35 g (+)-3-hydroxy-N-methylmorfinanbenzenového aduktu (vykrystalovaného z benzenu) v 60 ml pyridinu se vaří pod zpětným chladičem, tak dlouho, dokud teplota nedostoupí 114 °C. Potom se reakční směs ochladí a přidá se k ní 20 ml pyridinu, 1,66 g 2-brompyridinu, 2,0 g uhličitanu draselného a 0,26 g mědi. Směs se 17 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje *za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ether a 10% roztok

-i _s * ·* hydroxidu sodného. Etherový roztok se promyje vodou, vysuší a po odstranění rozpouštědla se získá produkt, z něhož se po překrystalování z petroletheru získá 2,4 g ( + )-3-(2-pyrid.yloxy)-N-methylmorfinanu o teplotě tání 114 až 116 °C, [a]²⁵D + 53,58 ° (c 1,10, methanol).

K výše uvedené bázi, 2,4 g v acetonu, se přidá roztok 1,4 g kyseliny štavelové v acetonu. Surový oxalát se překrystaluje ze směsi isopropylalkoholu a acetonu, přičemž se získá 2,9 g oxalátu (+)-3-(2-pyridyloxy)-N-methylmorfinanu o teplotě tání 188 až 190 °C, [a]²⁵D + 21,2 ° (c 1,00,methanol). i”

Dále se vyrobí sůl této látky s kyselinou fumarovou, která má po překrystalování z acetonu teplotu tání 84 až 86 °C, [a]²⁵D + 16,67 ⁰ (c 0,696, methanol).

Báze (6,0 g) ve směsi 10 ml methylethylketonu a

2,8 ml isopropylalkoholu se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, zředí 15 ml methylethylketonu a nechá 48 hodin krystalovat. Vzniklá sůl se odfiltruje a tak se získá

1,5 g hydrochloridu ( + )-3-(2-pyridyloxy)-17-methy lmorf inanu, ve formě semihydrátu, jehož teplota tání je 116 až 120 °C, [a]²⁵D + 23,11 ° (c 1,09, methanol).

Příklad 3

Roztok 3,35 g (+)-3-hydroxy-N-methylmorfinanbenzenového aduktu (vykrystalovaného z benzenu) v 60 ml pyridinu se vaří pod zpětným chladičem, tak dlouho, dokud teplota nedostoupí 11.4. °C...Potom se reakční směs .ochladí a přidá se k ní 10 ml pyridinu, 2,0 g uhličitanu draselného, 1,1 g 2-chlor-6-methylpyridinu, a 0,26 g mědi. Směs se 48 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2N roztok hydroxidu draselného. Ethylacetátový roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a po odstranění rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku se získaný produkt rozpustí v chloroformu a chromátografuje na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí chloroformu a methanolu v poměru 95:5. Frakce 10 až 14 se spojí a zbaví rozpouštědla. Získá, se 0,6 g ( + )-l7-methyl-3-[6-methyl-2(pyridinyl)oxy]morfinanu o teplotě varu 170 až 175 °C (6.7 Pa), [a]²⁵D + 66,34 ⁰ (c 1,00, methanol).

K výše uvedené bázi, 1,6 g v acetonu, se přidá ' I.

roztok 0,8 g kyseliny fumarové v acetonu. Surový fumarát se překrystaluje z acetonu, přičemž se získá 1,0 g hydrátu (+) -17 -methy 1- 3 - [ 6-methy1-2- (pyridinyl) oxy ] morf inan (E)-2-butendioátu o teplotě tání 128 až 130 °C, [a]²⁵D + 38,08 ° (c 1,00, methanol).

Příklad 4 í

__Roztok 3,35 g aduktu ( + )-3-hydroxy-N-methylmorf inanu s benzenem (vykrystalovaného z benzenu) v 60 ml pyridinu se vaří pod zpětným chladičem tak dlouho, dokud teplota nedostoupí 114 °C. K tomuto roztoku se přidá 2,0 g uhličitanu draselného, 1,8 g 2-chlor-3-nitropyridinu a 0,3 g mědi. Směs se 30 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátový roztok se promyje 2N hydroxidem sodným, potom roztokem chloridu sodného a nakonec se vysuší. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 2,0 g (+)-17-methyl-3-[(3-nitro2- pyridihyl)oxy]morfinanu o teplotě tání 188 až 189 °C, [ct]²⁵D + 51,3 8 ⁰ {c 1,01, methanol).

K roztoku 1,7 g báze v acetonu se přidá 0,553 g kyseliny fumarové a vzniklé krystaly se odfiltrují. Získá se

1,8 g soli (+)-17-methyl-3-[ {3-nitro-2-pyridinyl)oxy]morfinanu s (E)-2-butendiovou kyselinou (2:3) o teplotě tání 107 až 108 °C, [a]²⁵D + 24,33 ⁰ (c 1,01, methanol).

Příklad 5

Roztok 3,35 g aduktu (+)-3-hydroxy-N-methylmorfinanu s benzenem (vykrystalovaného z benzenu) v 60 ml

-_______ppyridinu se vaří· pod zpětným chladičem tak dlouho, dokud; teplota nedostoupí 114 °C. K tomuto roztoku se přidá 1,66 g

3- brompyridinu, 2,07 g bezvodého uhličitanu draselného a 0,257 g mědi. Směs se 24 hodin refluxuje, potom se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje ft a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje 2N roztokem hydroxidu sodného, potom roztokem chloridu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se překrystaluje z acetonu. Získá se 1,4 g (+)-17-methyl3-(3-pyridinyloxy)morfinanu o teplotě tání 125 až 126 °C, [a]²^ + 64,40 ⁰ (c 0,504, methanol).

0,668 g této báze se spojí s 0,348 g kyseliny fumarové v 50 ml vody a. směs se zahřívá až do vzniku roztoku. Vzniklé krystaly se odfiltrují a lyofilizují. Získá se 1,0 g soli (+)-17-methyl-3-(3-pyridinyloxy)morfinanu s (E)-2-butendiovou kyselinou (2:3) ve formě hydrátu (4:3) o teplotě tání 68 až 70 °C, (a]²⁵D + 27,12 ⁰ (c l,006,_ methanol).

.........Příklade

Směs 3,35 g (+)-3-hydroxy-N-methylmorfinanu, 2,07 g uhličitanu draselného, 1,2 g 2-chlorpyrimidinu a 0,25 g mědi v 60 ml pyridinu se 8 dní vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje IN roztokem hydroxidu sodného, potom roztokem chloridu sodného a vysuší. Po odstranění rozpouštědla se získá 2,0 g (+)-3-(2-pyrimidyloxy)-17methylmorfinanu. Vzorek této látky se překrystaluje z ethylacetátu a má potom teplotu tání 169 až 171_°C, [d]²⁵D + 55,12 ⁰ (c 0,923, methanolu).

1,0 g této báze v acetonu se smíchá s kyselinou fumarovou (0,4 g) a vzniklé krystaly se odfiltruji. Získá se 0,9 g (E)-2-butendioátu (2:3) (+)-3-(2-pyrimidyloxy)-17methylmorfinanu o teplotě tání 115 až 17 °C, [a]²⁵^ + 20,56 ° (c 1,14, methanol).

Příklad 7

Směs 6,7 g (+)-3-hydroxy-N-methylmorfinanu, 3,6 g 2-chlor-5-nitropyridinu, 0,6 g mědi a 4,0 g bezvodého uhličitanu draselného (v práškovité formě) ve 120 ml suchého pyridinu se 30 hodin za míchání vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje ethylacetátem. organický roztok se promyje 2N roztokem hydroxidu draselného, potom roztokem chloridu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje etherem. Po odstranění rozpouštědla se získá 4,7 g (98,138,143)-17-methyl-3[ (5-nitro-2-pyridinyl)oxyjmorfinanu o teplotě tání 144 až . 145 °C, [a]²⁵D + 56,22 ° (c 1,03, methanol).

1,0 g této báze v acetonu se smíchá s kyselinou fumarovou (0,45 g) a vzniklé krystaly se odfiltrují. Získá se 1,2 g soli (9p,13p,143)-17-methyl-3~[(5-nitro-2-pyridinyl)oxy]morfinanů s (E)-2-butendiovou kyselinou (2:3) o teplotě tání 144 až 145 °C, [a]²⁵D + 22,01 ° (c 1,00, methanol).

Příklad 8

Směs 2,6 g ( + )-3-hydroxy-N-methylmorf inanu, 2,3 g -2-bromthiazolu, 0,3 g mědi a 2,0 g bezvodého uhličitanu -draselného (v práškoví té formě) v 60 ml suchého pyridinu se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje 2N roztokem hydroxidu draselného, potom roztokem chloridu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek (2,2 g) se chromatografuje na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného směsí chloroform:methanol:voda:kyselina octová (objemově 90:15:10:6). Frakce 6 až 18 se spojí a zbaví rozpouštědla. Získá se 1,4 g (9p,13p,14P)-17-methyl-3(2-thiazolyloxy)morfinanu. Vzorek této látky se překrysta^- ΙΟ luje ze směsi etheru a petroletheru a tak se získá látka o teplotě tání 116 až 117 °C, (α]²⁵β + 67,38 ° (c 1,01, methanol).

K 1,3 g této báze v ethanolu se přidá 0,45 g kyseliny^ fumarové_ a_ vzniklé, .krystaly., s.e odfiltrují. ..Získaná, sůl se překrystaluje z acetonu a tak se získá 0,7 g (E)-2butendioátu (9β,Ι3β,14β)-17-methyl-3-(2-thiazolyloxy)morfinanu o teplotě tání 127 až 128 °C, [a]²⁵D + 35,85 ° (c 1,03, methanol).

Příklad 9

Roztok 3,35 g aduktu (+)-3-hydroxy-N-methylmorfinanu s benzenem (překrystalovaného z benzenu) v 50 ml pyridinu se vaří pod zpětným chladičem tak dlouho, dokud teplota nedostoupí 114 °C. K tomuto roztoku se po ochlazení přidá 2,0 g práškovitého uhličitanu draselného, 0,8 g 2-bromthiofenu a 0,26 g médi, načež se vzniklá směs 20 hodin vaří pod zpětným ^chladičem, Potom ..se . směs ochladí., . .........

přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se chromatografuje na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí chloroform:methanol:voda:kyselina octová (objemově 90:15:10:6). Frakce 5 až 9 se spojí a zbaví rozpouštědla. Získá se 0,7 g (93,133,14p)-3-(2-thienyloxy)17-methylmorfinanu o teplotě varu 205 až 210 °c (33,3 Pa), [a]²⁵D + 58,06 ° (c 0,261, methanol).

K 0,8 g této báze v acetonu se přidá 0,24 g kyseliny fumarové a vzniklé krystaly se odfiltrují. Tak se získá 0,6 g (E)-2-butendioátu (9β,13β,14β)-3-(2-thienyloxy17-methylmorfinanu o teplotě tání 155 až 156 °C, [a]²⁵D + 41,58 ° (c 1,02, methanol).

Příklad 10

Roztok 3,35 g aduktu ( + )-3-hydroxy-N-methylmorfinanu s benzenem (vykřystalovaného z benzenu) v 60 ml pyridinu se vaří pod zpětným chladičem tak dlouho, dokud teplota nedostoupí 114 °C. K tomuto roztoku se po ochlazení přidá 2,0 g uhličitanu draselného, 1,8 g 2-chlorchinolinu a 0,3 g mědi a vzniklá směs se 30 hodin vaří pod zpětným chladičem. Dále se směs ochladí, přefiltruje a zkoncentruje . . za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje ethylacetátem a vzniklý organický roztok se promyje 2N roztokem hydroxidu draselného, potom vodou a zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se chromátografuje na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí chloroform: methanol: voda .‘kyselina octová (objemově 90:15:10:6). Frakce 9 až 18 se spojí a zbaví rozpouštědla. Po překrystalování z acetonu se získá 0,9 g (9β ,13β, 14β )-1.7-methyl-3-( 2-chinolinyloxy)morfinanu o teplotě tání 142 až 143 °C, [a]²⁵D + 78,48 ° (c 0,81, methanol). '

K 0,8 g této báze v acetonu se přidá 0,5 g kyseliny fumarové a vzniklé krystaly se odfiltrují. Tak se

-^2Í-ská* 1-,-0’g’-(E}-2-butendioátuý(_2.:,3) .._(·9β , 13β_, 14β)-l7-methyl«7 .

3-(2-chinolinyloxy)morfinanu o teplotě tání 161 až 162 °C, [a]²⁵D + 32,97 ⁰ (c 0,98, methanol).

P'ř í k 1 a d 11 i

Roztok 3,35 g aduktu ( + )-3-hydroxy-N-methylmorfinanu s benzenem (vykřystalovaného z benzenu) v 60 ml pyridinu se vaří pod zpětným chladičem tak dlouho, dokud teplota nedostoupí 113 °C. K tomuto roztoku se po ochlazení přidá 2,0 g uhličitanu draselného, 2,8 g 2,6-dibrompyridinu a 0,3 g mědi a vzniklá směs se 17 hodin vaří pod zpětným chladičem. Dále se směs ochladí, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje ethylacetátem a vzniklý organický roztok se promyje 2N roztokem hydroxidu draselného, potom roztokem chloridu sodného a zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se chromatografuje na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsi chloroform: - methanol:voda:kyselina octová (objemově 90:15:10:6). Frakce 8 až 19 se spojí a zbaví rozpouštědla. Po překrystalován-í zbytku se získá 1,2 g (9p,^,143)-3-[(6-brom-2-pyridinyl)óxy]-17-methylmorfinanu o teplotě tání 123 až 124 °C, [a]²⁵D + 74,76 ⁰ (c 1,03, methanol).

K 0,8 g této báze v acetonu se přidá 0,5 g kyseliny fumarové a vzniklé krystaly se odfiltrují. Tak se získá 1,1 g (E)-2-butendioátu (2:3) (9β,13β,14β)-3-[(6brom-2-pyridinyl)oxy]-17-methylmorfinanu o teplotě tání 152 až 153 °C, [α]²⁵θ + 46,12 ⁰ (c 1,02, methanol).

Příklad 12

Směs 2,6 g (+)-3-hydroxy-N-methylmorfinanu, 2,0 g 2-chlor-4-methyl-5-nitropyridinu, 2,0 g práškovitého uhličitanu draselného, 0,3 g médi a 60 ml pyridinu se 48 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí a přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a roztok chloridu sodného. Organický roztok se promyje 2N roztokem hydroxidu draselného, potom roztokem chloridu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se odstraní a surový produkt se překrystaluje z etheru. Získá se 2,0 g (9β,13β,14β)-17-methyl-3-[(4-methyl5-nitro-2-pyridinyl)oxy]morfinanů o tep.l.O-t.ě_táni_14.5-až-146 °C, [a]²⁵D + 61,21 ⁰ (c 1,04, methanol).

1,4 g této báze v acetonu se nechá reagovat s 0,5 g kyseliny fumarové. Získá se 1,7 g (E)-butendioátu (9β,13β, β )-17-methyl-3-[ {4-methyl-5-nitro-2-pyridinyl) oxy ] morf inanu o teplotě tání 198 až 200 °C, [a]²⁵^ + 21,90 ° (c 1,08, methanol).

hI

Příklad 13

Roztok 6,7 g aduktu (+)-3-hydroxy-N-methylmorfinanu s benzenem (vykrystalovaného z benzenu) v 120 ml pyridinu se vaří pod zpětným chladičem tak dlouho, dokud teplota nedostoupí 113 °C. K tomuto roztoku se po ochlazení pod atmosférou dusíku přidá 4,0 g práškovitého uhličitanu draselného, 5,6 g 2,6-dibrompyridinu a 0,6 g mědi a vzniklá směs se 20 hodin vaří pod zpětným chladičem. Dále se směs ochladí, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku.

Zbytek se extrahuje ethylacetátem a vzniklý organický roztok se promyje 2N roztokem hydroxidu draselného a zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se chromatografuje na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí chloroform: methanol:voda:kyselina octová (objemově 90:30:10:6). Frakce

.......35 až 40 se spojí a zbaví-rozpouštědla. Získá se l~,0 - g (9β,13β,14β)-2,6-pyridinylbis(oxy)-3,3'-bis(17-methy lmorf inanu) o teplotě varu 280 až 285 °C (33,3 Pa), [a]²⁵£j + 83,50 ⁰ (c 0,94, methanol).

Na 1,0 g této báze v acetonu se působí chlorovodíkem. Po překrystalování vzniklého produktu ze směsi ethanolu a acetonu se získá 0,7 g seskvihydrátu dihydrochloridu (9β, 13β, Ι4β)-2,6-pyridinylbis(oxy) -3,3 ' -bis(17-methylmorfinanu) o teplotě tání 257 až 258 °C, [a]²⁵D + 72,68 ° (c 0,8, methanol).

Příklad 14

Směs 12,9 g (+)-3-methoxymorfinanu, 10,0 g ethyl2-brompropionátu, 8,4 g bezvodého hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml dimethylformamidu se 15. hodin zahřívá na 100 °C.

Reakční směs se zkoncentruje-přibližně- na objem 40 ml a —........ —potom se rozdělí mezi vodu a ether. Vodný roztok se a v+· ra.bi i í.o a c*a -í a λ t-J- U.4-AU, J -wUL U fa_> ýlVillj jx V VW u vysusí. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a tak se získá 17,1 g (+)-3-methoxy-N-(2-ethoxykarbonyl-2-ethyl)morfinanu. Vzorek této látky se předestiluje. Jeho teplota varu je 180 °C (9,3 Pa), [α]²⁵β + 70,78 ° (c 0,97, methanolu)

Příklad 15

Pod atmosférou dusíku se k roztoku 1,75 g diisopropylaminu ve 25 ml tetrahydrofuranu při -40 °C přidá 10,9 ml 1,6M hexanového roztoku n-butyllithia. Výsledný roztok ~se ~mrchá~při~·této teplotě po~ dobu 15” minut a potonrse ochladí na -70 °C. K takto vzniklému diisopropylamidu.. lithnému se přidá roztok 5,6 g (+)-3-methoxy-N-(2-ethoxykarbonyl-2-ethyl)morfinanu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se nechá zahřát na -40 °C a přikape se k němu roztok 2,5 g methyljodidu v 10 ml tetrahydrofuranu.

Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se rozdělí mezi vodu a ether. Etherový roztok se promyje vodou a vysuší. Po odstranění rozpouštědla za sníženého ¹ tlaku se získá 5,7 g (+)-3-methoxy-N-(2-ethoxykarbonyl-2propyl)morfinanu. Předestilovaný vzorek má teplotu varu 180

-a-ž—1-85—G—(-l-0-,-7—Pa-)-,—[-a-]—_D-+-82-,-5-^—(c^-1-,-00-,—methanol-)-.31

Příklad 16

K suspenzi 1,2 g lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml tetrahydrofuranu s přikape roztok 5,7 g (+)-3-methoxy-N(2-ethoxykarbonyl-2-propyl)morfinanu v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se 12 hodin vaří pod zpětným chladičem v proudu dusíku, potom se ochladí na teplotu místnosti a přikape se k ní 12 ml ethylacetátu a potom 10 ml vody. Výsledná suspenze se přefiltruje a filtrát se vysušíRozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a tak se získá 4,8 g (+)-3-methoxy-N(2-hydroxymethyl-2-propyl)morfinanu o teplotě tání 83 až 84 °C. Vzorek této látky se předestiluje a jeho teplota varu je 190 °C (10,7 Pa), [a]²⁵D + 74,5 ° (c 1,00, methanol).

Vzorek 1,5 g této báze. se nechá reagovat s chlorovodíkem v ehtylacetátu. Po překrystalování ze směsi ethanolu a ethylacetátu se získá 1,53 g hydrochloridu (+)-3-methoxy-N(2-hydroxymethyl-2-propyl)morfinahu o teplotě tání 215 až216 °C, [a]²⁵D + 33,94 ⁰ (c 1,00, methanol).

P ř i k 1 a d 1 7 r.f 'K , · · T ' S ^_ln

Směs 1,2 g ( + )-3-methoxy-N-(2-hydroxymethyl-2propyl)morfinanu a 11 ml 62% kyseliny bromovodíkové se zahřívá ha 60 °C pod atmosférou dusíku po dobu 5 hodin. Nadbytek reakčního činidla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a ethanolu. Získá se 1,4 g hydrobromidu { + )-3-hydroxy-N-(2-hydroxymethyl-2propyl)morfinanu o teplotě tání 165 až 167 °C, [a]²⁵D + 38,29 ° (c 1,01, methanol).

2,0 g báze, vyrobené z výše popsaného hydrobromidu, se nechá reagovat s chlorovodíkem za přítomnosti acetonu. Po překrystalování z acetonu se získá 1,9 g hydrochloridu ( + )-3-hydroxy-p , β-dimethylmorf inan-17-ethanolu o teplotě tání 254 až 255 °C, [aj²⁵D + 41,75 ° (c 0,512, methanol).

Příklad 18

Roztok 2,9 g (+)-3-hydroxy-N-(2-hydroxymethyl2-propyl) morf inanu v 60 ml suchého pyridinu se zahřívá na teplotu zpětného toku tak dlouho, dokud teplota nedosáhne 114 °C. Potom se roztok ochladí a přidá se k němu 1,66 g 2-brompyridinu, 0,3 g mědi a 1,4 g práškovitého uhličitanu draselného. Vzniklá směs se 20 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ether a 2N roztok hydroxidu draselného. Etherový roztok se promyje 2N roztokem hydroxidu draselného, roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž eluce se provádí methylenchloridem. Z frakcí 11 až 15 se po odstranění rozpouštědla získá 2,3 g p-d-i-fflethyl-S-fa-pyr-idinyioxyJmorf-inan-l^-ethanolu -ve formě amorfní látky, [a]²^_D + 61,9 ⁰ (c 0,772, methanol).

Z 2,3 g, této báze v acetonu se působením chlorovodíku získá 1,5 g hydrátu dihydrochloridu ( + )-.β,βdimethyl-3-(2-pyridinyloxy)morfinan-17-ethanolu o teplotě tání 105 až 107 °C, [a]²⁵D + 27,33 ° (c 1,19, methanol).

Příklad 19 _SměS-l._r9_g__(+_)-_17^methyl-3cL[_(3_-nitro-2-pyridinylJ_oxy]morfinanu, 10 ml ethanolu, 3 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a 3,0 g železa se 30 minut vaří na parní lázni a potom se k ní přidají 3 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje a zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným. Vodná suspenze se extrahuje ethylacetátem a organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroform:methanol:voda: kyselina octová (93:30:10:6, objemově). Frakce 3 až 14 se spojí a zbaví rozpouštědla. Získá se 1,3 g (9β,13β,14β )2-[(17-methylmorfinan-3-yl)oxy]-3-pyridinaminu ο teplotě varu 225 až 330 °C (33,3 Pa), [a]²⁵D + 41,35 ⁰ (c 0,906, methanol).

Na roztok 1,3 g této báze v acetonu se působí chlorovodíkem. Získá se 0,9 g dihydrochloridu (9β,13β,14β)2-[ (17-methylmorfinan-3-yl)oxy)-3-pyridinaminu o teplotě tání 260 až 261 °C, [a]²⁵D + 19,83 ° (c 0,98, methanol). *’

Příklad 20 ''te

Roztok 2,4 g ( + }-3-hydroxymorfinanu v 60 ml .....* ‘ . Í.3 pyridinu se vaří pod zpětným chladičem tak dlouho, dokud ...L......... 1 /teplota nevzroste na 114 °C.’ Vzniklý roztok se~ochladí f ’—6.', ' 1 přidá se k němu 20 ml pyridinu, 1,66 g 2-brompyridinu, 2,0 g práškóvitého uhličitanu draselného a 0,26 g mědi. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, potom se ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje a filtrát se $ zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ether a 2N roztok hydroxidu draselného. Etherový roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 3,1 g (+)-3-(2-pyridyloxy)morfinanu. Vzorek této látky se překrystaluje ze směsi etheru a petroletheru. Jeho teplota tání je 87 až 88 °C, [a]²⁵D + 36,17 ⁰ (c 0,976, methanol).

Na roztok 3,4 g této báze v acetonu se působí kyselinou maleinovou. Vzniklý maleát se překrystaluje z acetonu a tak se získá 3,0 g (Z)-butendioátu (+)-3-(2pyridyloxy)morfinanu o teplotě tání 164 až 165 °C, [a]²⁵D + 15,00 ⁰ (c 0,833, methanol).

Příklad 21

Směs 2,4 g (+)-3-hydroxymorfinanu, 1,7 g brombenzenu, 600 mg mědi a 1,5 g práškovitého uhličitanu draselného v 60 ml pyridinu se vaří pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 5 dnů. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ether a 2N roztok hydroxidu draselného. Etherový roztok se promyje benzenem, vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Na produkt se ve směsi ethanolu a ethylacetátu působí chlorovodíkem, za vzniku 2,4 g hydrochloridu (+)-3-fenoxymorfinanu. Vzorek této látky se překrystaluje z methanolu.

Jeho teplota tání-je-320 až 321 °C, [aj²⁵^ + 15,00 ⁰ (c........

0,72, methanol).

Vzorek hydrochloridu se převede na bázi za použiti zředěného roztoku hydroxidu amonného, jako báze a ethylacetátu pro extrakci. Vzorek se překrystaluje z etheru a tak se získá produkt o teplotě tání 65 až 66 °C, [a]²⁵D + 42,83 ° (c 0,68, methanol).

Příklad 22

Směs 2,4 g (+)-3-hydroxymorfinanu, 1,4 g 2-chlor6-methylpyridinu, 300 mg mědi a 1,5 g práškovitého uhličitanu draselného v 60 ml pyridinu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 dnů. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ether a 2N roztok hydroxidu draselného. Etherový roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se chromatografuje na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí methylenchloridu a methanolu (90:30, objemově). Frakce 30 až 59 se spojí a zbaví rozpouštědla. Získá se 0,6 g ( + )-3-[6-methyl(2-pyridinyl)oxy]morfinanu o teplotě varu 195 až 197 °C (6,7 Pa), [a]²⁵D + 48,54 ° (c 1,13, methanol).

0,6 g báze se rozpustí v ethanolu a k roztoku se přidá 600 mg kyseliny fumarové. Získá se 0,6 g (E)-2-butendioátu ( + )-3-(6-methyl (2-pyridinyl) oxy ]morf inanu. Vzorek této látky se překrystaluje z ethanolu a potom má teplotu” tání 240 až 242 °C, [a]²⁵D + 36,43 ⁰ (c 1,06, methanol).

Příklad 23

Směs 2,4 g {+)-3-hydroxymorfinanu, 1,6 g 2-brom-^: thiazolu., 600 mg. mědi. a 1,4 g. práškoví tého uhličitanu ......;

draselného v 60 ml pyridinu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 dne. Potom se směs přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organický roztok se promyje 2N roztokem hydroxidu draselného, potom roztokem chloridu sodného, vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se chromatografuje na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí chloroform:methanol:voda:ethylacetát (90:15:10:0,6, objemově). Frakce 4 až 10 se spojí a zbaví rozpouštědla. Získá se 0,6 g (+)-3-thiazolyloxy]morfinanu ve formě amorfní sloučeniny, [a]²⁵D + 51,82 ⁰ (c 0,55, methanol).

- Jt> 0,6 g báze se rozpustí v acetonu a k roztoku se přidá 200 mg kyseliny maleinové. Získá se 0,50 g maleátu (+)-3-thiazolyloxy]morfinanu, který má po překrystalování z acetonu teplotu tání 179 až 180 °C, [a]²⁵D + 32,51 ⁰(c 0,99, methanol).

Příklad 24

Ke směsi 2,4 g {+)-3-hydroxymorfinanu, 10 ml methylenchloridu a 10 ml vody se současně přidá 2,0 g benzylchlorformiátu v 5 ml methylenchloridu a 4,4 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Přidávání se děje při teplotě ledové lázně v průběhu 5 minut. Vzniklá směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se organický roztok oddělí. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. a organické roztoky se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší. Po odstranění rozpouštědla se získá 3,8 g benzyl-3-hydroxymorf inan-N-karboxylátu ve formě amorfní -látky-,138,-6 -?-(.c-0-, 43_,_.methanol.) ,. __________

Příklad 25

Směs 10,80 g benzyl-(+)-3-hydroxymorfinan-Nkarboxylátu, 4,6 g 2-chlor-3-nitropyridinu, 4,0 g práškovitého uhličitanu draselného a 0,8 g mědi ve 100 ml pyridinu se 20 hodin vaří pod zpětným chladičem. Směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se promyje heptanem a potom rozdělí mezi ethylacetát_a_2N roztok hydroxidu draselného. Organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a přefiltruje. Filtrát se přečistí noritem, přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Produkt se chromatografuje na silikagelu, přičemž eluce se provádí methylenchloridem. Z frakcí 5 až 32 se po odstranění rozpouštědla získá 4,5 g benzyl-(+)-3-[ (3-nitro-2-pyridinyl )oxy]morf inan-N-karboxylátu ve formě amorfní sloučeniny, [a]²⁵D + 123,9 ° (c 1,0, methanol).

Příklad 26

Směs 0,5 g benzyl-(.+ )-3-[(3-nitro-2-pyridinyl.)oxy]morfinan-N-karboxylátu, 8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 8 ml benzenu se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin a potom se nalije do ledové vody. Vodná suspenze se extrahuje etherem, potom se ochladí a zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným. Vodná suspenze se ·&

tli extrahuje ethylacetátem a spojené ethylacetátové roztoky se vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 0,3 g ( + )-3-[ (3-nitro-2-pyridinyl)oxy]morfinanu. Vzorek této látky se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru a má potom teplotu tání 161 až 162 °C, [α]²⁵θ + 60,62 ° (c 1,04, methanol).

t ' Na 0,3 této báze se působí chlorovodíkem. Po-----------—* překrystalování z IN kyseliny chlorovodíkové se získá 0,3 g hydrátu hydrochloridu (+)-3-[(3-nitro-2-pyridinyl)oxy]morfinanu o teplotě tání 149 až 150 °C, [a]²⁵D + 25,80 ° (c 1,15, methanol).

O sobě známým způsobem se vyrobí následující farmaceutické přípravky:

JO

Příklad A

Složení tablet (granulace za vlhka)

- -Složky- -................... . . mg/tableta (+)-3-(2-pyridyloxy)-N-methylmorfinanhydrochloriď, (9β,13β,14β)-17-methyl3-(2-thiazolyloxy)morfinan(E)-2-butendioát nebo (9β,13β,14β)-3-[(6-brom2-pyridinyl)oxy]-17-methyl-

morfinan-(E)-2-butendioát	12,5	25	100	500
laktóza (bezvodá)	117,5	105	30	150
předželatinovaný škrob	6,0	6	6	30
mikrokrystalická celulóza	30,0	30	30	150
stearan hořečnatý	1,0	1	1	5
celkem	167,0	167	167	835

Příklad Β

Složení kapslí

Složka mg/kapsle (+)-3-(pyridyloxy)-N-methy1morf inanhydrochlorid, (9β , 13β , 14β )-.17-methyl3-( 2-thiazolyloxyJmorfinan(E)-2-butendioát nebo (9β,13β,14β)-3-[(6-brom-. 2-pyridinyl)oxy]-17-methyl-

morfinan-(E)-2-butendioát	12,5	25	100	500
kukuřičný škrob	95,5	83	8	40
modifikovanýb škrob	4,0	4	4	20
mastek	4,0	4	4	20
Í 'stearan horečnatý — - ---.....	- -.....1,0 ’	.1	i.	.'5

celkem

Claims

PATENTOVÉ N Á R 0™K Y_ ' __~___

1. Použití O-aryletherů morfinanů obecného vzorce I kde

R² představuje arylskupinu, heteroarylskupinu nebo skupinu vzorce R²⁰ a R¹ představuje atom vodíku, alkylskupinu, skupinu obecného vzorce -C( Υ,Υ¹)ΟΗ₂ΟΗ nebo -CH₂W, kde jeden ze symbolů Y a Y¹ představuje atom vodíku a zbývající představuje alkylskupinu nebo oba symboly Y a Y¹ představují alkylskupiny a W představuje cykloalkylskupinu, arylskupinu, alkylskupinu nebo allylskupinu a jejich farmaceuticky vhodných solí pro výrobu léčiva určeného pro snižováni nepříznivých účinků toxického_ poškození centrálních nervových buněk, zejména v tom případě, když je toto poškození centrálních nervových buněk spojeno s ischemií, hypoxií, hypoglykemií, epilepsií,

Huntingtonovou chorobou nebo Alzheimerovou chorobou nebo pro léčbu křečí.
2. Použití podle nároku 1, kde ve sloučenině obecného vzorce I R² představuje fenylskupinu, naftylskupinu, pyridylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, thiazolylskupinu, chinolylskupinu nebo pyrimidylskupinu a R¹představuje atom vodíku nebo alkylskupinu.
3. Použití podle nároku 2, kde sloučenina obecného vzorce I je zvolena ze souboru zahrnujícího (+)-3-fenoxy-N-methyImorfinan;

(+)-3-thiazolyloxymorfinan;

(+)-3-[6-methyl-2-{pyridinyl)oxy]morfinan;

(+)-17-methyl-3-[ (3-nitro-2-pyridinyl)oxy]morf inan;

(+)-β, p-dimethyl-3-( 2-pyridinyloxy)morfinan-17-ethanol;

(9β,13β,14β)-3-(2-thienyloxy)-17-methyImorfinan;

(+)-17-methy1-3 -(3-pyridinyloxy)morf inan;

(9β ,13β , 14β)-2-[ (17-methylmorfinan-3-yl)oxy]-3-pyridinamin; a .

(+)-3-(2-pyrimidyloxy)-17-methyImorfinan;

a jejich farmaceuticky vhodné soli, zvláště pak ze souboru zahrnujícího r¹ (9β,13β,14β)-3-[ (6-brom-2-pyridinyl)oxy]-17-methylmorfinan;

#·, (9β,13β,14β)-17-methyl-3-(2-thiazolyloxy)morfinan;

(+)-3-fenoxymorfinan;

(^χ) -17-methyl-3 - [ 6-methyl-2- (pyr idiny 1) oxy ] morf inan ;

( + )-3-(2-pyridyloxy)morf inan;

( + )—3—[(3-nitro-2-pyridinyl)oxy]morfinan;

a jejich farmaceuticky vhodné soli, zejména pak ( + )-3-( 2-pyridyloxy) -N-methylmorf inan.
4. O-arylethery morfinanů obecného vzorce IA (IA) kde

R²' představuje substituovanou nebo nesubstituovanou pyridylskupinu, thiazolylskupinu, thienylskupinu, fenylskupinu nebo skupinu vzorce R²⁰, definovanou v nároku 1 a

R¹' představuje atom vodíku, alkylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -C(Υ,Υ¹)CH₂OH, kde jeden ze symbolů Y a Y¹ představuje atom vodíku a

------------------------------------čzbývaj ící-představuje alkylskupinu nebo oba symboly

Y a Y¹ představují alkylskupiny, s tou podmínkou, že když R²'představuje pyridylskupinu nebo fenylskupinu, je symbol R¹ odlišný od alkylskupiny, zejména pak sloučeniny obecného vzorce IA, v nichž R^z představuje pyridylskupinu nebo fenylskupinu, R představuje atom vodíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. Sloučeniny podle nároku 4 zvolené ze souboru zahrnujícího (9β,13β,143)-l7-methyl-3-(2-thiazolyloxy)morfinan;

(9β,13β,143)-3-(2-thiazolyloxy)morfinan;

(+)-3-(2-pyridyloxy)morfinan;

(+)-17-methy1-3-(3-pyridinyloxy)morfinan;

(+) -17-methyl-3- [ 6-methyl-2-(pyridinyl) oxy]morfinan;

(+)-3-[6-methyl-2-pyridinyl)oxy]morf inan;

(ť (9β,13β,14β)-3-[ (6-brom-2-pyridinyl) oxy]-17-methy lmorf inan;

(9β , 13 β , 14 β) -2- [ (17-methy lmorf inan-3-yl) oxy ] -3-pyridinamin ;

(+)-17-methyl-3-(3-nitro-2-pyridinyl)morf inan;

(+)-3-(3-nitro-2-pyridinyl)mořfinan;

(+)-3-fenoxymorfinan;

a jejich farmaceuticky vhodné solí, zejména pak (+)-β, p-dimethyl-3-(2-pyridinyloxy)morfinan-17-ethanol.
6. Sloučeniny podle nároku 4 nebo 5 pro snižování nepříznivých účinků toxického poškození centrálních nervových buněk, zejména v tom případě, když je toto poškození centrálních nervových buněk spojeno s ischemií, hypoxií, hypoglykemií, epilepsií, Huntingtonovou chorobou nebo Alzheimerovou chorobou nebo pro léčbu křečí.

**· j. . ..
7. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se * a) odpovídající alkohol nechá reagovat se fa sloučeninou obecného vzorce R²(X)_n, kde R² má význam uvedený v nároku 1, X představuje halogen a n představuje číslo 1 nebo 2, za předpokladu, že n znamená číslo 2, když R²představuje skupinu R²⁰, definovanou v nároku 1 a dále za předpokladu, že R² nepředstavuje 3-nitřo-2-pyridinylskupinu, když R¹ znamená atom vodíku, nebo se (V)

b) sloučenina obecného vzorce V kde Z představuje fenylskupinu nebo methylskupinu, nechá zreagovat na sloučeninu obecného vzorce VI (VI) kde Z představuje fenylskupinu nebo methylskupinu a sloučenina obecného vzorce VI se nechá zreagovat na sloučeninu vzorce IB
8. Farmaceutický přípravek, zejména pro snižování nepříznivých účinků neurotoxického poškození, vyzná čující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku-4_nebo_5_.____
9. Farmaceutický přípravek pro snižování nepříznivých účinků neurotoxického poškození, vyzná čující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodnou sůl