CZ201799A3 - 6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení - Google Patents

6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení Download PDF

Info

Publication number
CZ201799A3
CZ201799A3 CZ19992017A CZ201799A CZ201799A3 CZ 201799 A3 CZ201799 A3 CZ 201799A3 CZ 19992017 A CZ19992017 A CZ 19992017A CZ 201799 A CZ201799 A CZ 201799A CZ 201799 A3 CZ201799 A3 CZ 201799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
ylamine
pyridin
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
CZ19992017A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293863B6 (cs
Inventor
John Adams Lowe Iii.
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ201799A3 publication Critical patent/CZ201799A3/cs
Publication of CZ293863B6 publication Critical patent/CZ293863B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká určitých 6-fenylpyridin-2-ylaminových derivátů, které jsou účinné jako inhibitory synthasy oxidu dusnatého (NOS). Dále se vynález týká farmaceutických kompozic na bázi těchto sloučenin a jejich použití pro léčení nebo prevenci poruch centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, septického šoku a jiných poruch. Vynález se také týká způsobů léčení těchto chorob podáváním výše uvedených sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Existují tři známé isoformy NOS: indukovatelná forma (I-NOS) a dvě konstitutivní formy, které jsou označovány jako neuronální NOS (N-NOS) a endotheliální NOS (E-NOS).
Každý z těchto enzymů při odpovědi na různé stimuly provádí konverzi'argininu na citrulin, která je doprovázena vznikem molekuly oxidu dusnatého (NO). Má se ža to, že nadměrná produkce oxidu dusnatého (NO) prostřednictvím NOS hraje určitou úlohu v patologii mnoha chorob a stavů u savců. Tak se například má za to, že oxid dusnatý produkovaný I-NOS má určitou roli u chorob, které zahrnují systemickou hypotensi, jako je toxický šok a léčení určitými cytokiny. Ukázalo se, že pacienti s rakovinou léčení cytokiny, jako interleukinem 1 (IL-1), interleukinem 2 (IL-2) nebo faktorem nekrosy nádorů (TNF), jsou postižení sokem indukovaným cytokinem a hypotenzí působením oxidu dusnatého, který je produkován makrofágy, tj. indukovatelnou formou NOS (I-NOS) (viz Chemical & Engineering News, 20. prosince, str. 33 (1993)).
• ·
Inhibitory I-NOS mohou tento proces zvrátit. Také se má za to, že I-NOS účinkuje v patologii chorob centrálního nervového systému, jako je ischemie. Například se ukázalo, že inhibice I-NOS snižuje škody způsobené cerebrální ischemií u potkanů (viz Am. J. Physiol. 268, str. R286 (1995)). Potlačení adjuvantni indukované arthritis selektivní inhibici I-NOS je popsáno v Eur. J. Pharmacol. 273, str. 15 až 24 (1995).
Oxid dusnatý produkovaný N-NOS je považován za činitele u různých chorob, jako je cerebrální ischemie, bolest a opiátová tolerance. Tak například, inhibice N-NOS snižuje objem infarktu po proximální okluzi střední cerebrální artérie u potkanů (viz J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, str. 924 až 929 (1994). Ukázalo se také, že inhibice N-NOS má antinoticeptivní účinky, což dokazuje účinnost v pozdní fázi zkoušky s formalinem indukovaným olizováním zadní tlapky a zkouškou abdominální konstrikce indukované kyselinou octovou, viz Br. J. Pharmacol. 110, str. 219 až 224 (1993). V Neuropsychopharmacol., 13, str. 269 až 293 (1995) se uvádí že syndrom po odejmutí opioidů u hlodavců je snižován inhibici N-NOS.
«
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 6-fenylpyridin-2-ylaminové deriváty obecného vzorce I
G kde
R1 a R2 představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, methylskupinu nebo methoxyskupinu;
G představuje skupinu obecného vzorce A nebo B
NR3R4 kde (A) (θ) n představuje číslo 0 nebo 1;
Y představuje skupinu NR3R4, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkylskupinu, jejíž arylová část představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu a alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a arylová část uvedené aralkylskupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu (například chloru, fluoru, bromu nebo jodu), nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
X představuje dusík, když Y představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylskupinu nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo ···· ·
X představuje skupinu CH, když Y představuje skupinu NR3R4;
q představuje číslo 0, 1 nebo 2;
ř m představuje číslo 0, 1 nebo 2; a 1 R3 a R4 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, tetrahydronaftalen nebo aralkylskupinu, v níž arylová část představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu a alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s l až 6 atomy uhlíku a tetrahydronaf talen a arylová část uvedené aralkylskupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu (například chloru, fluoru, bromu nebo jodu), nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
R3 a R4 dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří piperazihový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh nebo azabicyklický kruh obsahující 6 až 14 kruhových členů, z nichž 1 až 3 jsou atomy * dusíku, a zbytek jsou atomy uhlíku, takovým azabicyklickým kruhem je například 3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylaminový kruh, přičemž uvedený piperazinový, piperidinový a pyrrolidinový kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, fenyl
substituovaného 5- nebo 6-členného heterocyklického zbytku obsahujícího 1 až 4 kruhové atomy dusíku, benzoylskupiny, benzoylmethylskupiny, benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenylethylskupiny a fenoxykarbonylskupiny, a fenylové části kteréhokoliv z výše uvedených substituentů jsou popřípadě substituovány jedním nebo více, přednostně 0 až 2, substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny a trifluormethoxyskupiny;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou tedy také farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj . soli, jež obsahují farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonátý, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty (tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty).
Pod pojmem alkyl se zde rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky, které mají řetězec přímý, rozvětvený nebo cyklický nebo kombinovaný.
··
Pod pojmem jeden nebo více substituentů se zde rozumí počet substituentů, který odpovídá jednomu substituentu až maximálně možnému počtu substituentů, který je dán počtem dostupných vazebných míst.
Pod pojmem halogen se zde rozumí, pokud není uvedeno jinak, chlor, fluor, brom a jod.
Jako příklady přednostních sloučenin podle vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde NR3R4 představuje 4-fenylethylpiperazin-l-ylskupinu; 4-methylpiperazin-1-ylskupinu; fenylethylaminoskupinu nebo 3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylaminovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Jako další příklady přednostních sloučenin podle vynálezu lze uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde NR3R4 představuje skupinu obecného vzorce
kde NR5R6 představuje skupinu NH2, a jejich farmaceutické soli.
Jako další příklady přednostních sloučenin podle vynálezu lze uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu obecného vzorce A, X představuje dusík a q představuje číslo 0.
Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde q představuje číslo 0 nebo 1.
Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu obecného vzorce B a zbytek NR3R4 netvoří cyklický zbytek.
Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu b sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu obecného vzorce B, m představuje číslo 2 a zbytek NR3R4 netvoří cyklický zbytek (tj. kde N, R3 a R4 jsou částí stejné kruhové struktury).
Podle dalšího aspektu jsou předměmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu obecného vzorce B, m představuje číslo 1 a zbytek NR3R4 netvoří cyklický zbytek.
Podle dalšího aspektu jsou předměmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu obecného vzorce B, m představuje číslo 0 a zbytek NR3R4 netvoří cyklický zbytek.
Podle dalšího aspektu jsou předměmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu obecného vzorce B a m představuje číslo 0.
Podle dalšího aspektu jsou předměmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu * obecného vzorce A a p a n představují číslo 1.
Podle dalšího aspektu jsou předměmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu obecného vzorce A, p představuje číslo 1, q představuje číslo 0 a n představuje číslo 1.
Podle dalšího aspektu jsou předměmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu obecného vzorce B a m představuje číslo 1.
Podle dalšího aspektu jsou předměmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu obecného vzorce A a p představuje číslo 1.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánět livé choroby (například asthma) mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená sklerosa, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choro ba, návyk a závislost na chemických látkách (například drogová, alkoholová a nikotinová závislost), emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina, u savců, včetně člověka, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčení nebo prevenci takového stavu, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také způsob léčení nebo prevence stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby (například asthma), mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená sklerosa, demence spojená s AIDS, neurodegenera• · ··· .··· ···!
• ·*·.*· · ···· · · · · ί • · ···· · * * · ···♦ « *V — * Λ Λ tivní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách (například drogová, alkoholová a nikotinová závislost), emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina, u savců, včetně člověka, při němž se savci podá sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčení nebo prevenci takového stavu.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro inhibici synthasy oxidu dusnatého (NOS) u savců, včetně člověka, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro inhibici NOS a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také způsob inhibice NOS u savců, včetně člověka, při němž se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro inhibici NOS.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby (například asthma), mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená sklerosa, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách (například drogová, alkoholová a nikotinová závislost), emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, syndrom respiračního • ···· • · distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina u savců, včetně člověka, která zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro inhibici NOS a farmaceuticky vhodný nosič.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení nebo prevence stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby (například asthma), mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, řeperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená sklerosa, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách (například drogová, alkoholová a nikotinová závislost), emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina u savců, včetně člověka, při němž se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro inhibici NOS.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují centra chira lity, a mohou se tedy vyskytovat v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Předmětem vynálezu jsou všechny optické isomery a stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi a dále také farmaceutické prostředky, které • ···· tyto formy obsahují/ a způsoby léčby, při nichž se jich využívá.
Obecný vzorec I zahrnuje sloučeniny, které jsou totožné se znázorněnými strukturami, přičemž však je v těchto sloučeninách jeden nebo více atomů vodíku, uhlíku nebo jiných atomů nahrazeno jejich isotopy. Takových sloučenin je možno použít jako zkušebních nebo diagnostických prostředků při metabolických farmakokinetických studiích a vazebných zkouškách.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat postupy znázorněnými v následujících reakčních schématech a popsanými v diskusi. Pokud není uvedeno jinak, obecné symboly R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 a R9 a obecný vzorec I mají v reakčních schématech a následné diskusi výše uvedený význam.
····
Schéma 1 • · · • ···* • ·
R4R3N-( )„,
IB
G=B • · ···· · · · ····
Schéma 2
1. alkylace
2. redukce
G=A n=1,q=0 ·
• · ·
9999 9 9
9999 · 9
Schéma 3
• · · · · · · ····· · · ····« • · · · · ·· · ·· ·
- 15 Schéma 4
HOC
2. ΝΗ/Ό CH; Pd
1. R3R4NH, Nal
2. ΝΗ,ΟΗ · h
NHlA-c
G=A, q=1 X=CH, Y=NR3R4 >1 • ·
Schéma 5
BuLi XVI dTNHýOjeHrPd-G
2. NH2OH HCI
G=A, q=0, X=N
Y=H • ·
Výchozí látky, jichž se používá při postupech znázorněných ve schématech 1 až 5 jsou dostupné na trhu, známé z dosavadního stavu techniky nebo je možno je připravovat ze známých sloučenin za použití způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru známé.
Při postupu podle schématu 1 se připraví sloučenina obecného vzorce II tak, že se 1,4-dibrombenzen nechá reagovat s organolithnou sloučeninou, přednostně butyllithiem, při teplotě od -100 do asi 0’C, k reakční směsi se poté při teplotě od asi 0 do asi 50°C přidá 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridin v etherovém rozpouštědle, přednostně diethyletheru, během 1 až 24 hodin. Sloučenina obecného vzorce III se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce II s derivátem boronové kyseliny obecného vzorce p-OHC(CH2)m_2(CgHgR^R2)B(OH)2 v rozpouštědle sestávajícím z alkoholu, přednostně ethanolu, popřípadě smíšeného s vodou a halogenovaného uhlovodíku, při teplotě od asi 25 do asi 150°C po dobu asi 1 až 24 hodin za použití katalyzátoru na bázi palladia. Takovým kalyzátorem je buď palladium v oxidačním stavu 0 nebo palladium v oxidačním stavu 2, obvykle s navázanými fosflnovými ligandy, přednostně tetrakis(trifenylfosf in)palladium( 0).
Sloučenina obecného vzorce IV se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce III s p-toluensulfonylmethylisokýanidem za přítomnosti terč.butoxidu d-r-ase-l-ného a ethanolu v etherovém rozpouštědle, jako 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě od asi -100 do asi 100°C po dobu asi 1 až 24 hodin. Sloučenina obecného vzorce V se připraví ze sloučeniny obecného vzorce IV bázickou hydrolýzou nitrilu za použití hydroxidu alkalického kovu ve vodném alkoholickém rozpouštědle, jako vodném ethanolu, při teplotě od asi 25 do asi 125°C po dobu asi 30 minut až 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce VI se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce V • · · φ
ΦΦΦΦΦ · · φφφ φ
ΦΦΦΦΦ φ φ podrobí dehydratační kopulaci s amoniakem, primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce R3R4NH, za spolupůsobení dehydratačního činidla, jako karbodiimidu, například N-ethyl-N-(dimethylaminopropyl)karbodiimidu, v rozpouštědle, kterým je halogenovaný uhlovodík nebo Ν,Ν-dialkylamid, jako dimethylformamid, při teplotě od asi 0 do asi 100°C po dobu asi 1 až asi 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce VII se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce VI odblokuje za použití hydrochloridu hydroxylaminu ve vodném nebo alkoholickém rozpouštědle, přednostně vodném ethanolu, při teplotě od asi 25 do asi 100°C během asi 1 až 48 hodin.
Tento postup může zahrnovat odštěpení chránící skupiny, jako terc.butoxykarbonylskupiny, reakcí s trifluoroctovou kyselinou nebo příbuznou polyhalogenovanou octovou kyselinou nebo plynným halogenovodíkem, jako chlorovodíkem, v halogenovaném uhlovodíku, etherovém rozpouštědle nebo ethylacetátu při teplotě od asi -70 do asi 100°C, během asi 10 minut až 24 hodin.
Konečná sloučenina při postupu podle schématu 1, sloučenina obecného vzorce IB, kde G představuje skupinu obecného vzorce B, se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce VII redukuje boranem, trialkylboranem, alanem nebo lithiumaluminiumhydridem v etherovém rozpouštědle, jako ethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od asi -100 do asi 100°C po dobu asi 30 minut až 24 hodin a popřípadě za použití TfíuoFidir^ěšňeHč a uhličitanu alka! ického-1 kovu nebo kovu alkalických zemin ve vodném alkoholickém rozpouštědle při teplotě od asi 25 do asi 125°C po dobu 1 až 72 hodin.
Při postupu podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce VIII připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s 3-pyridylboronovou kyselinou a katalyzátorem na bázi palladia v oxidačním stavu 0 nebo 2, • · ·
4 4444 4 4 4 ···· 44 44 4 s ligandy, které obvykle zahrnují trialkyl- nebo triarylfosfinové ligandy, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O), ve vodném alkoholickém rozpouštědle při teplotě od asi 25 do asi 125 °C po dobu asi 1 až 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce IX se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce VIII alkyluje alkyl- nebo aralkylhalogenidem nebo sulfonátem, v etherovém, alkoholickém, vodném alkoholickém nebo dialkylaminovém rozpouštědle, jako dimethylformamidu, při teplotě od asi 0 do asi 125°C po dobu asi 30 minut až 72 hodin a výsledný produkt se redukuje borhydridovým nebo aluminiumhydridovým činidlem, jako tetrahydroboritanem sodným, v etherovém, alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, obvykle methanolu, při teplotě od asi 0 do asi 125°C po dobu asi 1 až 72 hodin. Konečná sloučenina při postupu podle schématu 2, sloučenina obecného vzorce IA-a, kde G představuje skupinu obecného vzorce A, n představuje číslo 1 a q představuje číslo 0, se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce IX odblokuje reakcí s hydrochloridem hydroxylaminu v alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, obvykle vodném ethanolu, při teplotě od asi 25 do asi 125°C během asi 1 hodiny až 72 hodin.
Při postupu podle schématu 2 ve sloučeninách obecného vzorce IX a IA-a Y přednostně představuje benzylskupinu. Sloučeniny obecného vzorce IA-a, kde Y představuje benzylskupinu, je možno převést na odpovídající sloučeniny, kde Y má význam odlišnýrďd~benzylskupiny, děbenzylací za použití vodíku nebo mravenčanu amonného za přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako je palladium, v etherovém, halogenovaném uhlovodíkovém, alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od 0 do 100°C během 30 minut až 24 hodin a následnou reduktivní aminací alkyl- nebo aralkylaldehydem za přítomnosti borhydridového reakčního činidla, jako kyanborhydridu sodného nebo triacetoxyborhydridu, v etherovém, halogenovaném uhlovodíko20 • · fl fl·· ···· • fl flflfl fl ··* • flfl fl flflfl flflflfl • ···· flfl · flflflfl flfl flfl · ·· flflfl fl··· vém, alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od 0 do 100’C po dobu 1 až 72 hodin.
Při postupu podle schématu 3 se sloučenina obecného vzorce X připraví reduktivní aminací 2-(4-bromfenylmethyl)* piperidinu benzaldehydem a borhydridovým činidlem, jako natriumkyanborhydridem nebo natriumtriacetoxyborhydridem, v * etherovém, halogenovaném uhlovodíkovém, alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od asi 0 do asi 100°C po dobu asi 1 až 72 hodin. Sloučenina obecného vzorce XI se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce X nechá reagovat s organolithným činidlem, obvykle butyllithiem, načež se výsledná organolithná sloučenina přidá k 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridinu, v etherovém rozpouštědle, jako ethyletheru, při teplotě od asi -70°C až asi 100°C během 30 minut až 48 hodin. Konečná sloučenina při postupu podle schématu 3, sloučenina obecného vzorce IA-b, kde G představuje skupinu A, n představuje číslo 1, q představuje číslo 1 a Y představuje benzylskupinu, se připraví odblokováním sloučeniny obecného vzorce XI za použití hydrochloridu hydroxylaminu v alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, obvykle vodném ethanolu, při teplotě od asi 25 do asi 125°C během asi 1 až 72 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce IA-b je možno převést na odpovídající sloučeniny, kde Y má význam odlišný od benzyl, skupiný za póiižítípostupu“,“'který' je popsán výše pro konverzi sloučenin obecného vzorce IA-a na analogické sloučeniny, kde Y má význam odlišný od benzylskupiny.
Při postupu podle schématu 4 se připraví sloučenina obecného vzorce XII z 6-brom-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridinu a 4-formylfenylboronové kyseliny za přítomnosti palladiového katalyzátoru, v němž je palladium v oxidačním stavu 0 nebo 2, s ligandy, které obvykle zahrnují trialkyl- nebo φ φ φ · • · · triarylfosfiny, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O), ve vodném alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od asi 25 do asi 125°C během asi l až 48 hodin. Poté se připraví sloučenina obecného vzorce XIII reakcí sloučeniny obecného vzorce XII s enaminem ketonu nebo aldehydu, obvykle enaminem morfolinu nebo pyrrolidinu, v aromatickém uhlovodíkovém, uhlovodíkovém nebo halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, přednostně toluenu, při teplotě od asi 25 do asi 150°C během asi 1 až 72 hodin, následnou vodnou hydrolýzou, obvykle za použití vodné kyseliny chlorovodíkové a poté redukcí vodíkem nebo mravenčanem amonným za přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako palladia, v etherovém, halogenovaném uhlovodíkovém, alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od asi 0 do asi 100°C po dobu asi 30 minut až 24 hodin. Konečná sloučenina při postupu podle schématu 4, sloučenina obecného vzorce IA, kde G představuje skupinu A, q představuje číslo 1, X představuje skupinu CH a Y představuje skupinu NR3R4 se připraví reduktivní aminací sloučeniny obecného vzorce XIII amoniakem, primárním aminem nebo sekundárním aminem za přítomnosti reakčního činidla na bázi borhydridu, jako je natriumkyanborhydrid nebo natriumtriacetoxyborhydrid v etherovém, halogenovaném uhlovodíkovém, alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od asi 0 do asi 100C během asi 1 až 72 hodin a následným odblokováním za použití hydrochloridu hydroxylaminu v alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, obvykle vodném ethanolu, při teplotě od asi 25 do asi 125°C během 1 až 72 hodin.
Při postupu podle schématu 5 se sloučenina obecného vzorce XIV připraví dehydratací 3-(4-bromfenyl)glutarové kyseliny acetanhydridem nebo podobným dehydratačním činidlem, následnou reakcí s benzylaminem v uhlovodíkovém, aromatickém uhlovodíkovém nebo halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, při teplotě od asi 25 do asi 180’C po dobu 1 fr* · ·· · · • frfr • ··· · frfr fr až 48 hodin a následnou dehydratací acetanhydridem nebo podobným dehydratačním činidlem, při teplotě od asi 25 do teploty zpětného toku po dobu 1 až 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce XV se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce XIV redukuje boranem, boranmethylsulfidem, r alanem nebo lithiumaluminiumhydridem v etherovém nebo uhlovodíkovém rozpouštědle, při teplotě od asi 0 do asi * 100°C po dobu 30 minut až 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce XVI se ze sloučeniny obecného vzorce XV připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce XV nechá reagovat s organolithným činidlem, obvykle butyllithiem, a vzniklá organolithná sloučenina se poté přidá k 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridinu, v etherovém rozpouštědle, jako ethyletheru, při teplotě od asi -70 do asi 100°C, během asi 30 minut až 48 hodin. Konečná sloučenina při postupu podle schématu 5, sloučenina obecného vzorce IA-d, kde G představuje skupinu A, Y představuje vodík, q představuje číslo 0 a X představuje dusík, se připraví debenzylací sloučeniny obecného vzorce XVI za použití vodíku nebo mravenčanu amonného za přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako je palladium, v etherovém, halogenovaném uhlovodíkovém, alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od 0 do 100°C po dobu 30 minut až 24 hodin a následným odblokováním působením hydrochloridu hydroxylaminu v alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, obvykle vodném ethanolu, při teplotě od asi 25 do asi 125°C , po dobu 1 až 72 hodin.
, Sloučeniny obecného vzoce IA-d, které se připraví za použití postupů znázorněných ve schématu 5, je možno převést na analogické sloučeniny, kde Y představuje alkylskupinu nebo aralkylskupinu, reduktivní aminací za použití alkyl- nebo aralkylaldehydu za přítomnosti reakčního činidla na bázi borhydridu, jako natriumkyanborhydridu nebo natriumtriacetoxyborhydridu, v etherovém, halogenovaném uhlovodíko• ·
• · · · ·· ·· vém, alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od 0 do 100°C po dobu 1 až 72 hodin.
Způsoby přípravy jiných sloučenin obecného vzorce I, které nejsou konkrétně popsány v předcházejících odstavr cích, je možno provádět za použití kombinací reakcí uvedených výše, které si odborník v tomto oboru snadno odvodí.
Ve všech výše diskutovaných nebo znázorněných reakcích tlak nepředstavuje kritickou veličinu, pokud není uvedeno jinak. Pro tyto postupy jsou obecně přijatelné tlaky od asi 50 do asi 500 kPa, přednost se však dává okolnímu tlaku, tj. tlaku okolo 100 kPa, s ohledem na účelnost.
Sloučeniny obecného vzorce I (účinné sloučeniny podle vynálezu), které mají bázickou povahu, jsou schopny tvořit řadu různých solí s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli účinných bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na výchozí sloučeninu v podobě , báze působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém , prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla.
Účinné sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou užitečné jako inhibitory NOS, tj. vykazují schopnost inhibovat enzym NOS u savců, a tudíž φφ ·
Φ· · φφ φφ φφφ φφφ φ φφφ φφφφ φφφφ φφφφ φ φ φφφφ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφφφ φφ φ φφ · φφ φφ mohou účinkovat jako terapeutická činidla pro léčení výše uvedených poruch a chorob u postižených savců.
Účinné sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli je možno podávat orální, parenterální nebo topickou cestou. Obvykle se tyto sloučeniny nejvhodněji podávají v dávkách v rozmezí od asi 0,01 mg do asi 250 mg za den, ve formě jediné nebo několika dílčích dávek (tj. jedné až čtyř dávek za den), přestože se samozřejmě budou vyskytovat variace těchto dávek v závislosti na druhu, hmotnosti a stavu léčeného subjektu a konkrétně zvolené cestě podávání. Nejvýhodnější denní dávka leží v rozmezí od asi 0,07 mg do asi 21 mg na kilogram tělesné hmotnosti. Nicméně se mohou vyskytovat odchylky od tohoto rozmezí v závislosti na druhu léčeného živočicha a individuální odpovědi na toto léčivo, jakož i na typu zvoleného farmaceutického prostředku a časovém období a intervalu, v němž se léčivo podává.
V některých případech může být výhodnější nižší úroveň dávkování, než je výše uvedená spodní hranice, zatímco v jiných případech může být vhodnější použít i dávek přesahujících výše uvedenou horní hranici, aniž by to vyvolalo nějaké škodlivé vedlejší účinky, za předpokladu, že takové vyšší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dílčích dávek, jejichž podání se rozloží v průběhu dne.
Účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některou z výše uvedených tří cest, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Nová terapeutická činidla podle vynálezu se mohou podávat ve formě nejrůznějších dávkovačích forem, v nichž mohou být smísena s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracována do podoby tablet, tobolek, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů
0 »0 0
000 000 0000
0000 »000 0000
0 0000 > 0 0 0·00 0 0 ·0 0 apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické kompozice pro orální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady. Terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu jsou v takových dávkových formách přítomny v koncentraci od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.
Pro orální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienťy, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty s granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v želatinových tobolkách.
V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu nebo vyšokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.
Pro parenterální podávání se může použít roztoků terapeuticky užitečných sloučenin podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být, pokud je to nutné, účelně pufrovány (přednostně na pH vyšší než 8) a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se
BB · ** * ·· ··
V Β « Β Β · · · · ·
BBBB BBBB Β » Β Β • Β BBBB · Β · ···· Β Β · * » • Β Β ΒΒ· ΒΒΒΒ
ΒΒ · ΒΒ · ·Β »· hodí pro intravenosní injekční podávání. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.
»· Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat topicky při léčbě zánětlivých chorob kůže, a to se může přednostně provádět za použití krémů, želé, gelů, past, mastí apod., které se vyrábějí podle standardních farmaceutických technologií.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat NOS . je možno stanovit za použití postupů popsaných v literatuře.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat endotheliální NOS je možno stanovit za použití postupů popsaných v Schmidt et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88, str. 365 až 369 (1991) a Pollock et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88, str. 10480 až 10484 (1991). Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat indukovatelnou NOS je možno stanovit za použití postupů popsaných v Schmidt et al., Proč. Nati.
Acad. Sci. USA, 88, str. 365 až 369 (1991) a Garvey et al., J. Biol. Chem., 269, str. 26669 až 26676 (1994). Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat neuronální NOS je možno stanovit za použití postupů popsaných v Bredt a Snyder Proc.Natl.Acad.Sci. USA,87, 682 až 685 (1990).
„ Všech 100 zkoušených sloučenin obecného vzorce I vykázalo při inhibici indukovatelné nebo neuronální NOS hodnotu IC50 < 10μΜ.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
• · · · · • · · · ·
Příklady provedení vynálezu
Teploty tání uváděné v následujících příkladech jsou nekorigovány. Spektra protonové nukleární magnetické
Ί 1 resonance ( H NMR) a spektra nukleární magnetické i- resonance byla naměřena pro roztoky v deuterochloroformu (CDC13) nebo v CD3OD nebo CD3SOCD3 a polohy píků jsou p vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu (TMS). Tvary píků jsou označovány následujícími zkratkami: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br = široký.
Příklad 1
3-{2-[4'-(6-Aminopyridin-2-yl)bifenyl-4-yl]ethyl}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylamin
A. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-bromfenyl)pyridin
Do lOOml tříhrdlé reakční nádoby s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem plynného dusíku se předloží 3,54 g (15 mmol) 1,4-dibrombenzenu a 15 ml suchého etheru. Výsledný roztok se ochladí na -70°C a během 5 minut se k němu přikape 6,25 ml (10 mmol) 1,6M roztoku butyllithia v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 5 minut míchá při -70°C a poté během 15 minut zahřeje na teplotu místnosti. Ke vzniklému roztoku se přidá roztok 1,72 (10 mmol) 2-(2,5-ďimethylpyrrolyl)Pyridinu v 5 ml etheru, přičemž se směs zbarví do tmavočervena. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, rozloží vodným roztokem chloridu amonného a vyjme do ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje vodným chloridem amonným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 820 mg (25 %) oleje.
- 28 1H NMR (CDC13): δ 2,30 (s, 6H) , 6,03 (s, 2H), 7,20 (dd, J =
1,8, IH), 7,64 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 1,8, IH), 7,90 (dt, J =1,8, IH), 8,00 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 13,6, 107,2, 118,1, 120,2, 123,9, 127,0,
128,6, 132,0, 137,3, 138,8, 151,8, 155,7
MS (%): 327/329 (100/98, Br79/Br81, rodičovský+1)
B. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4-formylfenyl)fenyl)pyridin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se přidá 630 mg (1,93 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-bromfenyl)pyridinu, 289 mg (1,93 mmol) 4-formylfenylboronóvé kyseliny, 817 mg (7,71 mmol) uhličitanu sodného, 112 mg (0,096 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), 9 ml ethanolu a 1 ml vody. Výsledná směs se 14 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 25% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 540 mg (80 %) produktu.
1H NMR (CDC13): δ 2,23 (s, 6H), 5,94 (s, 2H), 7,17 (δ, J =
8, IH), 7,74 (m, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,90 (t, J = 8, IH),
7,96 (m, 2H), 8,19 (m, IH), 10,05 (s, IH) 13C NMR (CDC13): δ 13,5, 107,1, 118,4, 120,2, 127,6, 127,7,
130,3, 138,7, 140,5, 146,4, 156,0, 191,9 MS (%): 353 (100, rodičovský+1)
C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4-(kyanomethyl)fenyl)fenyl)pyridin
Do lOOml tříhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem plynného dusíku se předloží 354 mg (3,16 mmol) terč.butoxidu draselného a 5 ml suchého 1,2-dimethoxyethanu. Výsledná směs se ochladí v lázni o teplotě -60°C • · · ·· · · · · · • · · · · · 9 9 9 9
9 9 9 · 9 · · 9 9 9 9
V · ···· · · · ···· 9 9 ·9 · (chloroform/oxid uhličitý) a přikape se k ní roztok 317 mg (1,62 mmol) p-toluensulfonylmethylisokyanidu v 5 ml suchého 1,2-dimethoxyethanu. Po několika minutách se ke směsi přikape roztok 540 mg (1,53 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4-formylfenyl)fenyl/pyridinu v 10 ml suchého 1,2-di*· methoxyethanu a v míchání při -60°C se pokračuje po dobu 50 minut. Ke vzniklé směsi se přidá methanol, reakční směs se » zahřeje a 15 minut zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do vody s 0,5 ml kyseliny octové a methylenchloridu. Vodná vrstva se reextrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 25% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 220 mg (40 %) produktu.
1H NMR (CDC13): δ 2,26 (s, 6H), 3,78 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 7,17 (δ, J = 8, IH) , 7,41 (m, 2H), 7,6 - 7,7 (m, 4H), 7,79 (δ, J = 8, IH), 7,98 (t, J = 8, IH), 8,17 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 13,6, 23,3, 107,1, 118,3, 120,0, 127,4, 127,5, 127,8, 128,5, 128,7, 129,3, 137,6, 138,7, 140,3, 141,0, 151,8, 156,3
MS (%): 364 (100, rodičovský+1)
Vedlejší produkt eluovaný po titulní sloučenině byl charakterizován jako oxazol (40 mg, 7 %):
D. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4-(karboxymethyl)fenyl) fenyl)pyridin • ·
- 30 Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 220 mg (0,606 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4-(kyanomethyl)fenyl)fenyl))pyridinu a 7 ml ethanolu za vzniku roztoku při teplotě zpětného toku. K výslednému roztoku, *· který se udržuje při zpětném toku, se pomalu přidá 10% vodný roztok hydroxidu sodného ve vodě, což si pro 15 ml vyžádá 30 * až 60 minut, a malé množství ethanolu. Reakční směs se při teplotě zpětného toku udržuje celkem 2,5 hodiny, poté se ochladí na 0°C a její pH se 6M kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 1. Okyselená směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří na olejovitý produkt, kterého se použije přímo v následujícím stupni.
h NMR (CDC13): δ 2,24 (s, 6H), 3,70 (s, 2H), 5,95 (s, 2H) , 7,14 (δ, J = 8, IH), 7,38 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,77 (δ, J = 8, IH), 7,87 (t, J = 8, IH), 8,13 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 13,5, 20,8, 107,1, 118,4, 120,2, 127,3,
127,4, 128,7, 129,9, 132,9, 137,2, 138,8, 139,5, 141,6,
151,7, 156,4
MS (%): 383 (100, rodičovský+1)
E. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4-(6-terc.butylkarboxamido-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3-ylkarboxamido)methyl)fenyl)fenyl))pyridin , Ďo lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené přívodem plynného dusíku se předloží 420 mg (1,099 mmol) 2-(2,5-di, methylpyrrolyl)-6-(4-(4-(karboxymethyl)fenyl)fenyl))pyridinu, 218 mg (1,099 mmol) terč.butylkarbamátu 3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylaminu, 211 mg (1,099 mmol) EDAC, 10 mg HOBT, 7 ml suchého acetonitrilu a 337 μΐ (2,42 mmol) triethylaminu. Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a poté odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 280 mg (45 %) produktu.
2H NMR (CDC13): δ 1,69 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 3,4 - 3,9 (multiplety, 7H), 4,97 (bs, IH), 5,93 (s, 2H), 7,12 (δ, J = 8, IH), 7,29 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,75 (δ, J = 8, IH), 7,85 (t, J = 8, IH), 8,12 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 13,5, 28,4, 42,0, 47,9, 48,8, 53,5, 79,8, 107,0, 118,3, 119,9, 127,3, 127,4, 128,7, 129,5, 134,0, 137,2, 138,7, 138,9, 141,6, 151,7, 156,2, 156,4, 169,8 MS (%) 563 (100, rodičovský+1)
F. 2-{3-[4'-(6-Aminopyridin-2-yl)bifenyl-4-yl]}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylaminacetamid
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 280 mg (0,498 mmol) 2-(ě,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4-(6-terc.butylkarboxamido-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3-ylkarboxamido)methyl)fenyl)fenyl))pyridinu, 173 mg (2,49 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu, 1 ml vody a 5 ml ethanolu. Reakční směs se 40 hodin zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k ní dalších 173 mg hydrochloridu hydroxylaminu a 5 ml ethanolu a v refluxování se pokračuje 24 hodin. Reakční směs se ochladí a nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se vzhledem k omezené rozpustnosti produktu v ethylacetátu extrahuje směsi ethylacetátu a methanolu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří.
Zbytek se vyjme do 6 ml suchého methylenchloridu a vzniklý roztok se 1,5 hodiny při teplotě místnosti nechá reagovat s 1,5 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se odpaří, vyjme do ÍM kyseliny chlorovodíkové, promyje ethylaceátem, ÍM roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 10 a extrahuje směsí ethylacetátu a methanolu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 160 mg (84 %) produktu ve formě nízkotající pevné látky.
• · 1H NMR (CDC13): δ 1,39 (bs, 2H), 1,78 (bs, IH), 3,2 - 3,6 (multiplety, 2H), 3,41 (bs, 2H), 4,90 (bs, IH), 6,30 (δ, J = 8, IH), 6,83 (δ, J = 7,5, IH), 7,06 (m, 2H), 7,29 (t, J = 8, IH), 7,38 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,69 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 25,0, 25,3, 34,9, 41,5, 107,6, 110,7,
126,8, 127,0, 127,1, 129,1, 133,2, 138,5, 129,0, 140,5, 155,3, 158,8, 170,6
MS (%): 385 (100, rodičovský+1)
G. 3-{2-[4'-(6-Aminopyridin-2-yl)bifenyl-4-yl]ethyl}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylamin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 160 mg (0,417 mmol) 2-{3-[4'-(6-aminopyridin-2-yl)bifenyl-4-yl]}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylaminacetamidu, 5 ml suchého tetrahydrofuranu a 0,625 ml 2M roztoku boranmethylsulfidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k ní dalších 0,625 ml boranmethylsulfidu spolu s několika ml tetrahydrofuranu a v zahřívání se pokračuje 12 hodin (z důvodu omezené rozpustnosti výchozí látky v tetrahydrofuranu). Reakční směs se ochladí a odpaří. Ke zbytku se přidá 20 ml ethanoiu, 1 g uhličitanu sodného a 1 g fluoridu česného. Výsledná směs se 14 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do vody a směsi ethylacetátu a methanolu. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří. Pevný zbytek (80 mg, 52 %) se vyjme do směsi methylenchloridu, methanolu a etheru a vysráží ÍM chlorovodíkem v etheru. Vzniklá suspenze se odpaří. Zbytek se trituruje s tetrahydrofuranem, čímž se získá 48 mg (24 %) bílé pevné látky o teplotě tání 205°C (za rozkladu nad touto teplotou).
1H NMR (CDC13): δ 1,33 (bs, 2H), 1,63 (bs, IH), 2,60 (m,
2H), 2,71 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 4,56 (bs,
2H), 6,42 (δ, J = 8, IH), 7,08 (δ, J = 7,5, IH), 7,22 (m, • ft t:
2H) , 7,4 - 7,5 (m, 3H), 7,61 (m, 2H), 7,95 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 20,9, 32,2, 34,8, 55,0, 57,6, 107,4,
110,9, 126,9, 127,0, 128,9, 129,0, 136,3, 138,3, 138,5,
139,4, 141,0, 155,6, 158,5
MS (%): 371 (100, rodičovský+1)
Analýza pro C24H26N4*3HC1*3H2O: vypočteno; C 53,99, H 6,61,
N 10,49, nalezeno: C 53,79, H 6,46, N 8,70
Příklad 2
6-[4'-(4-Fenethylpiperazin-l-ylmethyl)bifenyl-4-ylJpyridin-2-ylamin
A. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4'-(4-fenethylpiperazin-l-ylmethyl)bifenyl-4-yl]pyridin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené přívodem plynného dusíku se předloží 176 mg (0,50 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4'-formylbifenyl-4-yl))pyridinu (z příkladu 1B), 105 mg (0,55 mmol) 2-fenylethylpiperazinu, 7 ml methanolu, 30 μΐ (0,50 mmol) kyseliny octové a 38 mg (0,60 mmol) natriumkyanborhydridu. Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatograf ujé riá silikagelu ža použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 190 mg (72 %) produktu ve formě oleje.
1H NMR (CDC13): δ 2,26 (s, 6H), 2,5 - 2,7 (m, 8H), 2,83 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 7,15 (δ, J = 8, 1), 7,2 7,3 (m, 5H), 7,44 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,79 (δ, J = 8, IH), 7,87 (t, J = 8, IH), 8,16 (m, 2H). 13C NMR (CDC13): δ 13,6, 33,7, 53,1, 53,2, 60,6, 62,8, 107,0, 118,2,
119,8, 126,1, 126,9, 127,4, 128,4, 128,7, 128,8, 129,8, • · • · • · · · · ·
Á · · · · · · * « »♦·#··· ······ ·· · ··
137,2, 137,7, 138,6, 139,3, 140,3, 141,9, 151,7, 156,5
MS (%): 527 (100, rodičovský+1)
B. 6-[4'-(4-Fenethylpiperazin-l-ylmethyl)bifenyl-4-yljpyridin-2-ylamin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené přívodem plynného dusíku se předloží 190 mg (0,361 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4'-(4-fenethylpiperazin-l-ylmethyl)bifenyl-4-yl]pyridinu, 126 mg (1,81 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu, 1 ml vody a 5 ml ethanolu. Reakční směs se 36 hodin zahřívá ke zpětnému toku, smísí s dalšími 50 mg hydrochloridu hydroxylaminu, 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do zředěného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se promyje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se za použití IM chlorovodíku v etheru převede na hydrochloridovou sůl.
Získá se 110 mg (55 %) pevné látky o teplotě tání 267 až 269°C.
1H NMR (CDC13): δ 2,5 - 2,7 (m, 8H), 2,81 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,66 (bs, 2H), 6,42 (δ, J = 8, IH), 7,10 (δ, J = 7,5,
IH), 7,21 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,47 (t, J =
8, IH), 7,59 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 8,00 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 33,7, 53,1, 53,2, 60,6, 62,8, 107,2,
110,8, 126,1, 126,9, 127,2, 127,3, 128,4, 128,7, 129,7,
T37jty+3874 , Ϊ3975“, “14 0“,”45“~1“4Τ707~1~55,7, 158,4-------- “---MS (%): 449 (100, rodičovský+1)
Analýza pro C3qH32N4.3HC1.3/2H2O: vypočteno: 61,59, H 6,55,
N 9,58, nalezeno: C 61,64, H 6,31, N 9,51
Příklad 3
3-[4'-(6-Aminopyridin-2-yl)bifenyl-4-ylmethyl]-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylamin • ·* · · · ♦ * · · ···· · · · · · · · · • ···«·*« ······♦ ·· ·
É·
Způsobem popsaným v příkladu 2 se za použití terc.butylkarbamátu 3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylaminu ve stupni reduktivní aminace (2A) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (67 %) ve formě oleje).
1H NMR (CDC13): δ 1,46 (s, 9H) , 1,52 (bs, 2H), 2,26 (s, 6H) , 2,43 a 3,11 (multiplety, 4H), 2,94 (m, IH), 3,61 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 7,14 (dd, J = 1,8, IH), 7,34 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,78 (δ, J = 7, IH), 7,87 (t, J = 8, IH), 8,16 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 13,6, 24,6, 28,4, 30,6, 54,2, 58,6,
107,0, 118,2, 119,8, 126,8, 127,1, 127,3, 127,5, 128,7,
128,9, 132,1, 137,1, 138,6, 138,9, 142,0, 151,7, 156,5 MS (%): 535 (100, rodičovský+1)
Po odstranění chránících skupin působením hydrochloridu hydroxylaminu ve vodném ethanolu (jako v příkladu 2B) a po tříhodinové reakci s trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu se získá trifluoracetátová sůl ve výtěžku 65 %, která má po trituraci s tetrahydrofuranem teplotu tání 112 až 119°C.
3H NMR (trifluoracetátová sůl v CDC13): δ 2,33 (bs, 2H),
2,99 (bs, IH), 3,29 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,41 (s, 2H) ,
6,98 (δ, J = 8, IH) , 7,20 (δ, J = 7,5, IH), 7,60 (m, 2H),
2,78 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,98 (t, J = 8, IH) 33C NMR (trifluoracetátová sůl v CDC13): δ 23,7, 27,5, 57,1, 60,1, 6,9, 113,1, 113,9, 129,9, 130,0, 130,1, 132,7, 133,4, 133,6, 143,5, 145,1, 146,7, 149,1, 157,9
MS (%): 357 (100, rodičovský+1)
Analýza pro C23H24N4·3^C2F3°2H^·0'5H2O: vypočteno: C 49,23, H 3,99? N 7,92, nalezeno: C 49,14, H 3,90, N 7,80
Příklad 4
3-[4'-(6-Aminopyridin-2-yl)bifenyl-3-ylmethyl]-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylamin • ·
A. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(3-tolyl)fenyl))pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 1B se za použití 3-tolylbornové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 39 %).
1H NMR (CDC13): δ 2,32 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 6,03 (s,
2H), 7,19 (dd, J = 1,8, IH), 7,25 (m, IH), 7,41 (t, J = 7,5, IH), 7,53 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 1,8, IH),
7,90 (t, J = 8, IH), 8,21 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 13,6, 21,7, 107,1, 118,3, 119,9, 124,3, 127,0, 127,4, 127,5, 127,9, 128,5, 128,7, 128,8, 137,2,
138,5, 138,7, 140,5, 142,3, 151,8, 156,5
MS (%): 339 (100, rodičovský+1)
B. 2-Ftalimido-6-(4-(3-tolyl)fenyl))pyridin
Do 100 ml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 200 mg (0,592 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-(3-tolyl)fenyl))pyridinu, 206 mg (2,96 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu, 4 ml ethanolu a 4 ml vody. Reakční směs se 36 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do zředěného vodného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší. Hnědý olejovitý zbytek (138 mg, 90 %) se vyjme do 10 ml suchého toluenu a toluenový roztok se smísí se 116 mg (0,531 mmol) N-ethoxykarbonylftalimidu. Výsledný roztok se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 130 mg (56% celkový výtěžek) oleje.
TH NMR (CDC13): δ 2,40 (s, 3H), 7,15 (m, IH), 7,34 (m, 2H),
7,42 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,79 (m, 3H), 7,92 (m, 3H), 8,07 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 21,6, 119,9, 120,1, 123,5, 123,9, 124,2, • fc • · • fcfc « fc · fc ·' · · • · · · ···· · · · « fc fc fcfcfc· fcfc · ···· fcfc « · · fcfc · fcfc · fcfc fcfc
122.2, 122,4, 127,5, 127,9, 128,3, 128,7, 131,9, 133,7,
134.2, 134,5, 135,3, 138,4, 139,0, 157,3, 166,8 MS (%): 391 (100, rodičovský+1)
C. 3-[4'-(6-Ftalimidopyridin-2-yl)bifenyl-3-ylmethyl]-3-azaf bicyklof 3,1,0]hex-6-ylaminterc.butylkarbamát * Do 100 ml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 130 mg (0,333 mmol) 2-ftalimido-6-(4-(3-tolyl)fenyl))pyridinu, 59 mg (0,333 mmol) N-bromsukcinimidu, 10 mg diazobis(1-kyanocyklohexanu) a 10 ml tetrachlormethanu. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k ní dalších 10 mg diazobis(1-kyanocyklohexanu). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí, přefiltruje a odpaří.
Zbytek se vyjme do 10 ml suchého acetonitrilu a vzniklý roztok se smísí se 66 mg (0,333 mmol) 3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylaminu a 28 mg (0,333 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a vody. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatograf uje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 130 mg (67 %) oleje.
. rH NMR (CDC13): δ 1,38 (s, 9H), 1,6 - 1,8 (m, 2H), 3, 2 - 3,5 (m, 5H), 3,57 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 1,8, IH), 7,2 - 7,5 (m, , 4H), 7,65 (m, 3H), 7,78 (m, 3H), 7,92 (m, 2H), 8,05 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 28,3, 47,6, 50,5, 54,1, 52,1, 116,5,
118.8, 119,9, 120,1, 123,9, 126,5, 127,3, 127,4, 127,5,
128.8, 129,2, 131,8, 134,5, 136,4, 136,8, 138,9, 155,1,
157.2, 165,6, 166,7, 169,6, 169,8 MS (%): 587 (100, rodičovský+1) ·
· 0 0'
0 0
0 0 • 0 0 0
D. 3-[4'-(6-Aminopyridin-2-yl)bifenyl-3-ylmethyl]-3-azabicyklo[3,1,O]hex-6-ylamin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 130 mg (0,222 mmol) 3-[4'-(6-ftalimidopyridin-2-yl)bifenyl-3-ylmethyl]-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylaminterc.butylkarbamátu, 20 ml methanolu a 0,3 ml hydrazinu. Reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá na 50°C a odpaří. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje 0,2M roztokem hydroxidu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří.
Zbytek (100 mg) se vyjme do 6 ml suchého methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se 2 hodin při teplotě místnosti nechá reagovat s 1,5 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetátu/
0,3M kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se oddělí, zalkalizuje 6M hydroxidem sodným na pH 10 a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek se za použití ÍM chlorovodíku v etheru převede na hydrochloridovou sůl. Po triturací s tetrahydrofuranem se získá 21 mg (20 %) pevné látky o teplotě tání 184 až 196°C.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 1,37 (bs, 2H), 1,51 (bs, IH), 2,46 a 3,02 (multiplety, 4H), 3,64 (s, 2H), 4,60 (bs, 2H), 6,46 (δ, J = 8, IH), 7,13 (δ, J = 7,5, IH), 7,2 - 7,6 (m, 5H), 8,00 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 14,0, 38,7, 54,5, 59,2, 107,1, 110,8, 115,1, 125,7, 16,8, 127,1, 127,3, 127,7, 128,6, 138,3,
138,5, 139,0, 140,6, 141,3, 155,7, 158,3
MS (%): 357 (rodičovský+1, 100) ·· · *· * ·· ·· • · ♦ · * * ···· · · · · ·'··· • ·····♦· ····«·· ·· · • · · · · · ···· • · · ·· · · · · φ
Příklad 5
2-Amino-N-[4'-(6-aminopyridin-2-yl)bifenyl-3-yl]propionamid
A. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(3-nitrofenyl)fenyl))pyridin ě
Způsobem popsaným v příkladu IB se za použití 3< -nitrofenylboronové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje ve výtěžku 66 %.
^H NMR (CDC13): δ 2,24 (s, 6H) , 5,96 (s, 2H) , 7,15 (δ, J =
8, IH), 7,54 (t, J = 8, IH), 7,67 (m, 2H), 7,76 (m, IH),
7,88 (m, 2H), 8,15 (m, 3H), 8,42 (bs, IH) 13C NMR (CDC13): δ 13,6, 107,3, 118,4, 120,2, 121,9, 123,2, 123,4, 127,6, 128,6, 129,9, 132,9, 138,9, 139,2, 141,9,
148,7, 151,8, 155,8
MS (%): 370 (rodičovský+l, 100)
B. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(3-aminofenyl)fenyl))pyridin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 520 mg (1,41 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-(3-nitrofenyl)fenyl)pyridinu, 445 mg (7,05 mmol) mravenčanu amonného, 10 ml ethanolu a 80 mg 10% palladia na uhlíku (za účelem rozpuštění nitrosloučeniny se přidá několik mililitrů 1,2-dichlorethanu). Reakční směs se 40 minut zahřívá ke zpětnému , toku, ochladí, za použití ethanolu nechá projít přes celit.
Filtrát se odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetátu/zředě, ného vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí a promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří na olej (400 mg, 84 %).
XH NMR (CDC13): δ 2,26 (s, 6H), 3,77 (bs, 2H), 5,99 (s, 2H),
6,67 (m, IH) , 6,92 (bs, IH), 7,04 (m, IH), 7, 23 (t, J = 8,
IH) , 7,67 (m, 2H), 7,75 (δ, J = 8, IH), 7,84 (t, J = 8, IH) ,
8,14 (m, 2H)
• fr fr « frfr • · · · • frfr ·· frfr • frfr frfr·· • · · · · · · · • ······· frfr fr • · · · · · « • fr fr frfr frfr 13C NMR (CDC13): δ 13,5, 107,0, 113,6, 114,4, 117,3, 118,2,
119,8, 127,1, 127,3, 126,6, 129,7, 137,1, 138,6, 141,4,
142,3, 147,0, 151,6, 156,4
MS (%): 340 (rodičovský+1, 100)
C. 2-(terč.Butylkarbamoylamino)-N-[4'-(6-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridin-2-yl)bifenyl-3-yl]propionamid
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené přívodem plynného dusíku se předloží 200 mg (0,590 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-(3-amnofenyl)fenyl))pyridinu, 117 mg (0,590 mmol) N-terc.butoxykarbonylalaninu, 113 mg (0,590 mmol) EDAC, 159 mg (1,30 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 10 ml suchého acetonitrilu. Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 230 mg (76 %) produktu ve formě oleje.
1H NMR (cdci3) : δ 1,46 (s, 9H), 1,48 (δ, J = 7, 3H), 2, 24
(S, 6H) , 4,55 (m, IH), 5,62 (m, IH), 5,96 (s, 2H ), 7,11 (δ
J = 8, IH), 7, 23 (m, 2H), 7,47 (m, IH), 7,57 (m, 2H) , 7 ,69
(m, IH) , 7,81 (m, 2H), 8,05 (m, 2H)
13C NMR . (cdci3 ): δ 13,5, 18,0, 28,3, 50,9, 80,4, 106,9,
118,2, 118,9, 119 ,7, 122,6, 127 ,1, 127,3, 128,6, 129,2,
137,2, 138,5, 138 ,6, 140,9, 141 ,4, 151,6, 156,3, 171,8
MS (%): 511 (rodičovský+l, 100)
D. 2-Amino-N-[4'-(6-aminopyridin-2-yl)bifenyl-3-yl]propionamid
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené přívodem plynného dusíku se předloží 230 mg (0,451 mmol) 2-(terč.butylkarbamoylamino)-N-[4'-(6-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridin-2-yl)bifenyl-3-yl]propionamidu a 25 ml ethylacetátu. Výsledný roztok se ochladí na 0°C, nasytí chlorovodíkem a φφ Φ φφ · ·· ··
Φφφ φφφ φφφφ • φφφ φ · · · · · · φ φ φ φφφφ φ φ φ φφφφ · φ φ φ φ φφφ φφ φ φφφφ φφ φ φφ φ φφ φφ míchá 30 minut při 0°C a 1 hodinu při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se shromáždí a rozpustí ve 20 ml methanolu. Vzniklý roztok se smísí s 1 ml vody a 157 mg (2,255 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu. Reakční směs se 2 dny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme <r do ethylacetátu/zředěné kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se oddělí, zalkalizuje 6M roztokem hydroxidu sodného » na pH 10 a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek se vyjme do methylenchloridu, vzniklý roztok se smísí s odbarvovacím uhlím, přefiltruje přes celit a filtrát se odpaří. Olejovitý zbytek (90 mg) se za použití IM chlorovodíku v etheru převede na hydrochloridovou sůl. Získá se pevná látka (73 mg, 40 %) o teplotě tání nad 215°C (za rozkladu).
1H NMR (CDC13): δ 1,39 (δ, J = 7, 3H), 3,57 (q, J = 7, IH) , 4,66 (bs, 2H), 6,40 (δ, J = 8, IH), 7,05 (δ, J = 7,5, IH) , 7,34 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8, IH), 7,62 (m, 4H), 7,93 (m, 2H), 9,57 (bs, IH) 13C NMR (CDC13): δ 21,5, 51,1, 107,2, 110,7, 117,9, 118,3,
122,6, 127,1, 127,2, 129,3, 138,3, 138,6, 140,6, 141,3,
155,4, 158,3, 173,9
MS (%): 333 (rodičovský+1, 100)
IR (KBr, cm-1): 1657 (C=O)
Příklad 6
2-Amino-N-[4'-(6-aminopyridin-2-yl)bifenyl-3-yl]-3-fenyl, propionamid
Způsobem popsaným v příkladu 5 se za použití terc.botuxykarbonylfenylalaninu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (58% výtěžek v kopulačním stupni a 57% výtěžek po odblokování). Získá se hydrochloridová sůl o teplotě tání 180 až 200°C (za rozkladu).
• fl fl fl· fl ·· *· • •fl ··· fl··· ···· · · · fl · fl · · • ··«···· ······· ·· · • · · flfl fl ···· • fl · flfl fl ·· ·· 1H NMR (CDC13): δ 2,81 a 3,37 (multiplety, 2H) , 3,74 (dd, J = 4, 9, IH), 4,62 (bs, 2H), 6,43 (δ, J = 8, IH), 7,10 (δ, J = 7,5, IH), 7,2 -7,4 (m, 8H), 7,47 (t, J = 8, IH), 7,65 (m, 3H), 7,97 (m, 2H), 9,53 (bs, IH) 13C NMR (CDC13): δ 40,6, 56,8, 107,2, 110,8, 118,0, 118,5,
122,8, 126,9, 127,0, 127,1, 127,2, 128,8, 129,2, 129,4,
137,6, 138,1, 138,4, 138,6, 140,7, 141,4, 155,4, 158,2,
172,4
MS (%): 409 (rodičovský+1, 100)
Příklad 7
6-[4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
A. 2-( 2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(pyrid-3-yl)fenylJpyridin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 271 mg (2,20 mmol) 3-pyridylboronové kyseliny (Rec. Trav. Chim. 93, 21, 1974), 720 mg (2,20 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-bromfenyl)pyridinu, 933 mg (8,81 mmol) uhličitanu sodného, 128 mg (0,110 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), 9 ml ethanolu a 1 ml vody. Reakční směs se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k ní 100 mg 3-pyridylboronové kyseliny a v refluxování se pokračuje 2 hodiny. Reakční směs se ochladí, nalije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě oleje (350 mg, 49 %).
ΧΗ NMR (CDC13): δ 2,25 (s, 6H), 5,97 (s, 2H), 7,12 (δ, J =
8, IH), 7,31 (dd, J = 5, 8, IH), 7,64 (m, 2H), 7,74 (δ, J =
8, IH), 7,83 (m, 2H), 8,16 (m, 2H), 8,59 (m, IH), 8,90 (m, IH) • •4 Μ · 44 44
4 4 · 4 4 4 *4 4
4444 4444 444·
4 4444 4 4 4 4444 4 4 4 4 4
4 4 44 4 4444
4 44 4 44 44 13C NMR (CDC13): δ 13,6, 107,2, 118,3, 120,1, 123,7, 127,4,
127,6, 128,1, 128,6, 129,1, 134,2, 135,9, 138,6, 138,18,
148.2, 148,5, 128,8, 151,8, 156,0
MS (%): 326 (rodičovský+1, 100)
B. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-f4- (1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)fenyl]pyridin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 350 mg (1,077 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4-(pyrid-3-yl)fenyl]pyridinu, 10 ml suchého acetonitriilu a 128 μΐ (1,077 mmol) benzylbromidu. Reakční směs se 14 hodin zahřívá na 70°C, ochladí, odpaří. Zbytek se vyjme do 5 ml ethanolu a 4 ml vody. Vzniklá směs se smísí se 149 mg (2,37 mmol) natriumkyanborhydridu (za účelem zlepšení rozpustnosti se přidá několik ml dichlormethanu). Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, nalije do zředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetá’ · f tem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatograf uje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získají se dva produkty:
2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4-(1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)fenylJpyridin ve formě oleje (135 mg, 30 %) rH NMR (CĎC13): δ 2 ’ 26 (s, 6H), 2,41 (m, 2H), 2,67 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,28 (bs, IH) ,
7,13 (δ, J = 8, IH), 7,3 - 7,5 (m, 7H), 7,73 (δ, J = 8, IH),
7,85 (t, J = 8, IH), 8,05 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 13,6, 26,6, 49,2, 54,6, 62,9, 107,0, 118,1, 119,7, 123,5, 125,2, 126,9, 127,2, 128,4, 128,7,
129.3, 134,8, 136,9, 138,2, 138,6, 141,1, 151,7, 156,5
MS (%): 420 (rodičovský+1, 100) a • fl · • · • flflfl • · · · · » · · ·· ·
2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4-(l-benzylpiperidin-3-yl)fenylJpypridin (170 mg, 37,5 %) l-H NMR (CDC13): δ 1,82 (m, 4H) , 2,23 (s, 6H) , 2,7 (m, IH) ,
2,9 - 3,1 (m, 4H), 3,66 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,12 (δ, J =
8, IH), 7,2 -7,5 (m, 7H), 7,73 (δ, J = 8, IH), 7,86 (t, J =
8, IH), 8,01 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 13,6, 25,2, 31,3, 42,3, 53,5, 60,3, 63,2, 107,0, 118,2, 119,7, 127,1, 127,6, 127,7, 128,4, 128,5,
128,7, 129,5, 129,9, 133,3, 136,7, 138,7, 151,6, 156,7 MS (%): 420 (rodičovský+1, 100)
C. 6-[4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 135 mg (0,322 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4-(l-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)fenyl]pyridinu, 112 mg (1,61 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu, 5 ml ethanolu a 1 ml vody. Reakční směs se 40 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a vyloučená sraženina, dihydrochlorid 6-[4-(l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu, se odfiltruje a vysuší. Získá se 22 mg (16,5 %) produktu o teplotě tání 270 až 272°C. Z filtrátu se izoluje další produkt (60 mg, 55 %) ve formě volné báze, jako olej.
1H NMR (CDC13): δ 2,35 (m, 2H), 2,64 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 3,71 (s, 2H?, 4,58 (bs, 2H), 6,21 (bs, IH), 6,40 (δ, J = 8, IH), 7,04 (δ, J = 7,5, IH), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,45 (t, J =
8, IH) 7,84 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 26,5, 49,1, 54,6, 62,8, 107,1, 110,7,
122,9, 125,0, 126,7, 126,8, 127,1, 128,3, 129,3, 134,9,
138,1, 138,2, 138,3, 138,4, 155,8
MS (%): 342 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C23H23N3·2HC1*0z5H2O: vypočteno: C 65,25, H 6,19, N, 9,92, nalezeno: C 65,62, H, 6,42, N 9,93 • ·· Β Β Β · β · · • ΒΒΒ ΒΒΒΒ · · Β · • Β ΒΒΒΒ Β · Β ΒΒ·· · Β Β « ·
Β Β Β ΒΒΒ ΒΒΒΒ
ΒΒ Β Β» Β ΒΒΒΒ
Příklad 8
6-[4-(l-Benzylpiperidin-3-yl) fenyl]pyridin-2-ylamin
V· 'Š*
Způsobem popsaným v příkladu 7C se za použití meziproduktu z příkladu 7B vyrobí 50 mg (30 %) pevné látky o teplotě tání 55 až 70°C.
NMR (CDC13): δ 1,75 (m, 2H) , 2,0 (m, 2H) , 2,62 (m, IH) , 2,8 - 3,0 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 4,58 (bs, 2H), 6,40 (δ, J = 8, IH), 7,05 (δ, J = 8, IH), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,44 (t, J = 8, IH), 7,82 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 25,7, 31,7, 42,7, 53,7, 61,0, 63,6,
106,9, 110,7, 126,8, 127,0, 127,5, 128,2, 128,3, 129,2,
129,3, 133,8, 137,8, 145,7, 156,1, 158,3
MS (%): 344 (100, rodičovský+1)
Příklad
6-[4-(l-Benzylpiperidin-2-ylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
A. N-Benzyl-2-(4-brombenzyl)piperidin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené přívodem plynného dusíku se předloží 250 mg (0,984 mmol) 2-(4-brombenzyl)piperidinu (vyrobeného způsobem popsaným v Tetrahedron Letters, 7, 631, 1977), 110 μΐ (1,08 mmol) benzaldehydu, 7 ml methanolu, 74 mg (i,18 mmol) natriumkyanborhydridu a několik kapek kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a poté se k ní přidá další benzaldehyd, natriumkyanborhydrid a kyselina octová, přičemž celková doba míchání je 16 hodin. Reakční směs se nalije do zředěného vodného roztoku hydrogenuhiičitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a ·· 4 • · · • · · · • · ···* · • · · ·· · ·· · • · · • · · · • ····· • · · • 9 · ·« ·· • · · · • · · 9 * · · · · • 4 4 9
44 methylenchloridu, jako elučního činidla. Výsledný produkt se dále přečistí tak, že se převede na hydrochloridovou sůl za použití etheru a následným zalkalizováním vodným roztokem
hydroxidu sodného. Získá se 17 5 mg (52 %) olej e.
1H NMR (CDC13) : δ 1,29 (m, 2H) , i, 53 (m , 3 Η) , i,( 5 (m, IH),
2,26 a 2,79 (multiplety, 2H), 2,60 (m, 2H) , 3, 15 (dd, J = 3,
12, IH), 3,77 (Abq, J = 13,5, Dn = 41, 2H) , 7, 00 (m, IH),
7,2 - 7,4 (m, 8H)
13C NMR (CDC13): δ 22,4, 24,9, 28, 9, 36 ,o, 51, o, 58,2, 61,5,
127,0, 127,2, 127,6, 128,3, 12 8,5, 129, 2, 131, 1, 131,4,
139,0, 140,9
MS (%): 344/346 (rodičovský+1, Br7 9/Br8 1 / 100)
B. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(l-benzylpiperidin-2-ylmethyl)fenyl]pyridin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem plynného dusíku se předloží 175 mg (0,509 mmol) N-benzyl-2-(4-brombenzylJpiperidinu a 7 ml suchého etheru. Vzniký roztok se ochladí na -70 °C a během 1 minuty se k němu přikape 0,38 ml (0,610 mmol) 1,6M roztoku butyllithia v hexanu. Reakční směs se 5 minut míchá při -70°C, během 20 minut zahřeje na teplotu místnosti a za míchání se k ní přidá roztok 105 mg (0,610 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridinu v 5 ml suchého etheru. Reakční směs, která se nabyde tmavooranžového zabarvení, se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, rozloží vodným roztokem chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, 16 hodin suší (aby se pyridin na vzduchu zoxidoval) síranem sodným a odpaří.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 36 mg (16 %) produktu ve formě oleje.
NMR (CDC13): δ 1,30 (m, 2H), 1,55 (m, 3H), 1,64 (m, IH),
2,22 (s, 6H), 2,6 - 2,9 (m, 4H), 3,11 a 3,25 (multiplety,
ΙΗ), 3,54 a 4,07 (multiplety, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,01 (δ, J = 8, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,71 (δ, J = 8, 1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 7,98 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 13,5, 22,3, 25,0, 29,0, 50,8, 28,2, 61,5,
65,2, 106,9, 118,1, 119,6, 126,9, 127,0, 127,6, 128,3,
128.5, 128,7, 129,0, 129,1, 129,8, 131,1 131,3, 138,5,
141.5, 155,5, 157,0
MS (%): 436 (rodičovský+1, 100)
C. 6-[4-(l-Benzylpiperidin-2-ylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 36 mg (0,0827 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4-(l-benzylpiperidin-2-ylmethyl)fenylJpypridinu, 29 mg (0,414 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu, 4 ml ethanolu a 1 ml vody. Reakční směs se 84 hodin zahřívá ke zpětnému toku (pro dokončení reakce se použije dalšího hydřochloridu hydroxylaminu), ochladí, nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové a promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se 6M roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 10 a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek se za použití IM chlorovodíku v etheru převede na hydrochloridovou sůl. Získá se 17 mg (48 %) pevné látky o teplotě tání 70 až 85°C.
XH NMR (CDC13): δ 1,32 (m, 2H), 1,52 (m, 3H), 1,63 (m, 1H),
2,6 - 2,8 (m, 2H), ‘3,21 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H), 6,42 (δ, J = 8, 1H), 7,05 (δ, J = 7,5, 1H),
7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 22,4, 23,8, 25,3, 36,2, 38,7, 50,9, 61,8,
106,8, 110,8, 126,7, 126,8, 128,2, 128,8, 128,9, 129,0,
129.6, 131,1, 131,1, 138,3, 141,0, 156,2, 158,6
MS (%): 358 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C24H2-7N3.2HCl.3H2O: vypočteno: C 59,50, H 7,28,
N 8,67, nalezeno: C 59,54, H 6,98, N 7,32 • 9
- 48 Příklad 10
6-{4-[1-(2,2-Difenylethyl)piperidin-2-ylmethyl]fenyl} pyridin-2-ylamin * Způsobem popsaným v příkladu 9 za použití difenylacetaldehydu ve stupni odpovídajícím stupni 9A se dosáhne 59% ► výtěžku, ve stupni adice organolithia 33% výtěžku a ve stupni odblokování 31 % výtěžku. Získá se produkt ve formě dihydrochloridové soli o teplotě tání 168 až 180°C.
1H NMR (CDC13): δ 1,4 - 1,7 (m, 6H), 2,4 - 3,4 (řada multipletů, 8H), 4,49 (bs, 2H), 6,43 (δ, J = 8, IH), 7,04 (δ, J = 7,5, IH), 7,11 (m, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 10H), 7,47 (t,
J = 8, IH), 7,79 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 23,0, 23,8, 29,7, 38,7, 49,5, 50,5, 59,6,
61,6, 106,8, 110,8, 126,2, 126,7, 128,3, 139,5, 130,9 138,4,
141,9, 144,0, 156,0, 158,2
MS (%): 448 (rodičovský+1, 100)
Příklad 11
6-[3-(2-Dimethylaminocyklopentylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
A. 2-(4-((2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)pyrid-6-yl)benzyliden)cyklopentanon •
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené Dean-Star, kový odlučovačem, k němuž je připojen zpětný chladič a přívodem plynného dusíku se předloží 552 mg (2,0 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-formylfenyl)pyridinu, 20 ml benzenu, 0,384 ml (2,4 mmol) 4-morfolino-l-cyklohexenu a 10 mg kafrsulfonové kyseliny. Výsledný roztok se 13 hodin zahřívá ke zpětnému toku za současného odstraňování vody, ochladí a přidá se k němu 25 ml 3M kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá
- 49 směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem a vodou. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Surový olejovitý produkt během stání ztuhne. Získá se 460 mg (asi 100 %) produktu, kterého se použije přímo v následujícím stupni.
1H NMR (CDC13): δ 1,95 (m, 2H), 2,195 (s, 6H), 2,33 (t, J = 8, 2H), 2,91 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,09 (δ, J = 8, IH),
7,36 (bs, IH), 7,55 (m, 2H), 7,71 (δ, J = 8, IH) , 7,81 (t, J = 8, IH), 8,07 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 13,5, 20,0, 29,3, 37,6, 107,1, 118,4,
120,1, 127,0, 128,2, 128,1, 130,8, 131,2, 136,4, 136,7,
138,8, 151,7, 155,6
MS (%): 343 (rodičovský+1, 100)
B. 2-(4-((2-(2,5-Dimethylpyrrolyl))pyrid-6-yl)benzyl)cyklopentanon
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží surová látka získaná podle předchozího odstavce (2 mmol) a 4 ml 1,2-dichlorethanu. Po rozpuštění se ke vzniklému roztoku přidá 25 ml ethanolu a poté 631 mg (10 mmol) mravenčanu amonného a 100 mg 10% palladia na uhlíku. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, smísí s dalším množstvím mravenčanu amonného a palladia na uhlíku, 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a za použití ethanolu a methylenchloridu přefiltruje přes celit. Filtrát se odpaří, zbytek se vyjme do ethylacetátu a vodného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla. Získá se 410 mg (celkový výtěžek 60 %) pěny.
NMR (CDC13): δ 1,56 (m, IH), 1,70 (m, IH), 1,93 (m, IH),
2,06 (Π, 2Η), 2,24 (s, 6Η), 2,29 (m, IH) 13C NMR (CDC13): δ 13,5, 20,5, 29,0, 35,3, 38,1, 50,8,
107,0, 118,1, 119,6, 126,9, 128,5, 129,3, 136,3, 138,7,
141,5, 151,6, 156,6
IR (in substancia, cm“1): 1735 (C=O) * MS (%): 345 (rodičovský+1, 100) r C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[3-(2-dimethylaminocyklopentylmethyl)fenyl]pyridin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 205 mg (0,596 mmol) 2-(4-((2-(2,5-dimethylpyrrolyl))pyrid-6-yl)benzyl)cyklopentanonu, 10 ml methanolu, 486 mg (5,96 mmol) hydrochlorídu dimethylaminu, 45 mg (0,715 mmol) natriumkyanborhydridu a 41 μΐ (0,715 mmol) kyseliny octové.
Reakční směs se 40 hodin zahřívá na 50°C, ochladí a nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu (s obsahem malého množství triethylaminu), jako elučního činidla. Oba diastereomery se získají ve formě oleje.
Méně polární diastereomer: 140 mg (63 %) 1H NMR (CDC13): δ 1,51 (m, 2H) , 1,63 (m, 2H), 1,85 (m, 2H),
2,22 (s, 6Hj, 2,28 (m, 3Ή), 2,33 (s, 6H), 2,99 (m, IH) , 5,93 (s, 2H), 7,10 (δ, J = 8, IH), 7,27 (m, 2H), 7,71 (δ, J = 8, IH), 7,83 (t, J = 8, IH), 7,99 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 13,4, 20,3, 27,3, 28,2, 32,4, 42,8, 45,3,
71,8, 106,8, 118,0, 119,4, 126,7, 128,6, 129,4, +35,7,
138,4, 143,8, 151,5, 156,8
MS (%): 374 (rodičovský+1, 100)
Polárnější diastereomer: 10 mg (4 %) 1H NMR (CDC13): δ 1,5 - 1,8 (m, 6H), 2,20 (s, 6H), 2,32 (s, «ν • · * • · ·
9 99 99 • · · « · · · • ······· · · · • ’’i · · « · ·· · ·· J ·· I ·· ··
6H), 2,45 (dd, J = 10, 14, IH), 2,60 (m, 2H), 2,95 (dd, J = 5, 13,5, IH), 5,91 (s, 2H), 7,10 δ, J = 8, IH), 7,27 (m,
2H), 7,71 (δ, J = 8, IH), 7,84 (t, J = 8, IH), 7,97 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 13,4, 23,5, 27,5, 30,85, 41,0, 42,3,
43,3, 72,1, 106,8, 118,0, 119,5, 126,8, 128,6, 129,4, 136,0, 138,4, 142,7, 151,5, 156,7
MS (%): 374 (rodičovský+1, 100)
D. 6-[3-(2-DimethylaminocyklopentyImethy1)fenyl]pyridin-2-ylamin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 140 mg (0,375 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[3-(2-dimethylaminocyklopentylmethyl)fenyl]pyridinu, 9 ml ethanolu, 1 ml vody a 261 mg (3,75 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu. Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, smísí s dalším množstvím hydrochloridu hydroxylaminu, dalších 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se 6M roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na 10 a extrahuje dvěma dávkami ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Výsledný olejovitý produkt (109 mg, 98,5 %) se za použití ÍM chlorovodíku v etheru převede na hydrochloridovou sůl. Získá se 115 mg (83 “%) bílé pevné látky Ό teplotě tání 6O'až8O’C.
ΤΗ NMR (CDC13): δ 1,49 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,82 (m, 2H) ,
2,23 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,3 (m, IH) , 2,94 (δ, J = 9,6, IH), 4,57 (bs, 2H), 6,38 (δ, J = 8, IH), 7,02 (δ, J = 8,
IH), 7,20 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8, IH), 7,80 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 20,3, 27,3, 28,2, 32,3, 42,8, 45,3, 71,9, 106,7, 110,6, 126,6, 129,2, 137,1, 138,2, 142,8, 156,2,
158,2
MS (%): 296 (rodičovský+1, 100) • <* · · r· i
ftft • ftftl 1
Příklad 12
6- [ 3- (2-(4-Methylpiperazin-l-yl)cyklopentylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin «' Způsobem popsaným v příkladu 11 se za použití N-methylpiperazinu vyrobí produkt (výtěžek 64 %), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 212 až 224°C.
1H NMR (CDC13): δ 1,44 (m, 2H) , 1,51 (m, 2H) , 1,7 - 1,8 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,3 (m, IH), 2,4 - 2,6 (m, 8H), 2,88 (m, IH), 4,60 (bs, 2H), 6,34 (δ, J = 8, IH), 6,99 (δ, J = 8, IH), 7,16 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8, IH), 7,77 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 20,1, 27,3, 27,4, 32,5, 42,1, 46,0, 51,7,
55.1, 70,0, 106,7, 110,5, 126,6, 129,1, 137,0, 138,2, 142,8,
156.1, 158,2
MS (%): 351 (rodičovský+1, 100)
Příklad 13
6-[4-(Piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
A. N-Benzyl-4-(4-bromfenyl)piperidin
Do 250ml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným , chladičem a přívodem plynného dusíku sepředloží 4 >77 g (17,72 mmol) anhydridu 3-(4-bromfenyl)glutarové kyseliny , (připraveného způsobem popsaným v J. Org. Chem., 21, 704,
1956), 1,90 g (17,72 mmol) benzylaminu a 80 ml toluenu. Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje. Zbytek se vyjme do 80 ml acetanhydridu. Vzniklý roztok se 16 hodin zahřívá na 100°C, ochladí a několikrát odpaří s toluenem, aby se odstranil přebytek acetanhydridu. Zbytek se rozpustí v 80 ml suchého tetra- 53 -
hydrofuranu a vzniklý roztok se smísí se 40 ml (80 mmol) 2M roztoku boran-methylsulfidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, odpaří a zbytek se rozpustí v 80 ml ethanolu. Ethanolický roztok se smísí se 3,5 g uhličitanu sodného a 3,5 g fluoridu česného. Reakční e směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje. Zbytek se vyjme do vody a ethylačétátu. Organická ř vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylačétátu a hexanu, jako elučního činidla. Získá se 2,94 g (50 %) ve formě oleje.
3H NMR (CDC13): δ 1,78 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 2,47 (m, IH), 3,02 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8, IH), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 7,41 (d, J = 8, 2H) 13C NMR (ČDC13): δ 33,4, 42,2, 54,1, 63,5, 119,7, 127,0,
128,2, 128,7, 129,2, 131,4, 138,4, 145,5
MS (%): 328/330 (rodičovský, Br79/Br81, 15/19), 91 (100)
B. N-Benzyl-4-(4-(2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyrid-6-yl)fenyl)piperidin
Do 125ml tříhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem plynného dusíku se předloží 2,93 g (8,88 mmol) N-benzyl-4-(4-bromfenyl)piperidinu a 30 ml suchého etheru. Výsledný roztok se ochladí na -70°C a během 5 minut se k němu přikape 6,66 ml (10,65 mmol) 1,6M roztoku butyl,lithia v hexanu. Vzniklá směs se dalších 5 minut míchá při -70°C, vzniklý roztok se pomalu, během 25 minut, zahřeje na , teplotu mísntosti a poté se k němu během 5 minut přikape roztok 1,83 g (10,65 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridinu v 10 ml suchého etheru. Reakční směs, která pomalu ztmavla, se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, rozloží vodným roztokem chloridu amonného a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a nechá stát přes • ΦΦΦ φ noc, aby se znovu aromatizoval pyridinový kruh. Po odpaření rozpouštědla se zbytek chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu a poté methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 1,21 g (32 %) oleje.
1H NMR (CDC13): δ 1,86 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,58 (m, IH), 3,05 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8, IH), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,73 (d, J = 7, IH), 7,85 (t, J = 8, IH), 8,83 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 13,5, 33,4, 42,5, 54,2, 63,5, 106,9,
118,1, 119,6, 127,1, 127,3, 128,2, 128,7, 129,3, 131,4,
136,3, 138,3, 138,5, 148,0, 151,7, 156,8
MS (%): 422 (rodičovský+1, 26), 91 (100)
C. 4-(4-(2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)pyrid-6-yl)fenylJpiperidin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 1,21 g (2,87 mmol) N-benzyl-4-(4-(2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyrid-6-yl)fenyl)piperidinu, 30 ml ethanolu, 0,90 g (14,37 mmol) mravenčanu amonného a 140 mg 10% palladia na uhlíku. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k ní další mravenčan amonný a palladium na uhlíku. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje přes celit za použití ethanolu a methylenchloridu. Filtrát se odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetátu a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 734 mg (77 %) produktu ve formě oleje.
1H NMR (CDC13): δ 1,80 (m, 4H), 2,20 (s, 6H), 2,69 (m, IH),
2,78 (m, 2H), 3,23 (m, 2H, 3,68 (bs, IH), 5,92 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8, IH), 7,32 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8, IH), 7,84 (t,
J = 8, IH), 8,01 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 13,5, 33,7, 42,5, 46,7, 106,9, 118,1, «·
- 55 119,6, 127,2, 128,5, 128,7, 136,4, 138,5, 147,7, 151,7,
156,8
MS (%): 332 (rodičovský+1, 100)
D. 6-[4-(Piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin ě
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným > chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 100 mg (0,302 mmol) 4-(4-(2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyrid-6-yl)fenyl)piperidinu, 10 ml ethanolu, 1 ml vody a 417 mg (6,04 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu. Reakční směs se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se 6M roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 10 a extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získaný olej (77 mg, 100 %) se za použití chlorovodíku v etheru převede na hydrochloridovou sůl ve formě zlatohnědé pevné látky (32 mg, 32 %), která se rozkládá při teplotě nad 150°C.
l-H NMR (CDC13): δ 1,63 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 2,60 (m, IH) , 2,68 (m, 2H), 3,14 (m, 2H) , 4,68 (bs, IH), 6,36 (d, J = 8, IH), 6,97 (d, J = 7,5, IH), 7,22 (m, 2H), 7,41 (t, J = 8,
IH), 7,79 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 34,1, 42,5, 46,8, 106,9, 110,5, 126,9,
128,3, 137,6, 138,2, 147,0, 155,9, 158,3 . MS (%): 254 (rodičovský+1, 100) » Příkladl4
6-[ 3- ( 2- (N-Cyklohexylamino)cyklopentylmethyl) fenyl ]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 za použití cyklohexylaminu se po separaci isomerů vyrobí méně polární isomer ·-· s ··
- 56 (výtěžek 76 %), jemuž byla přidělena stereochemie cis, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 198 až 205°C.
-H NMR (CDC13): δ 1,0 - 1,9 (m, 16H) , 2,21 (m, IH) , 2,34 (m, IH), 2,45 (m, IH), 2,82 (dd, J = 5, 13, IH, přidělena stereochemie cis), 3,21 (m, IH), 4,52 (br s, 2H, NN2), 6,40 (d, J = 8, IH), 7,04 (d, J = 8, IH), 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, IH), 7,81 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 20,6, 25,2, 26,1, 28,3, 31,1, 33,9, 34,1, 43,8, 54,9, 58,3, 106,7, 110,6, 126,6, 129,1, 137,0, 138,2,
142,7, 156,2, 158,1
MS (%): 350 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C23H31N3.2HC1.H2O: vypočteno: C 62,72, H 8,01, N 9,54, nalezeno: C 62,66, H 8,12, N 8,83
Příklad 15
6- [ 3- ( 2- (N-Cyklohexylamino)cyklopentylmethyl) fenyl ]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 za použití cyklohexylaminu se po separaci isomerů vyrobí polárnější isomer (výtěžek 85 %), jemuž byla přidělena stereochemie trans, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 175 až 185°C.
-H NMR (CDC13): δ 0,9 - 1,4 (m, 6H) , 1,5 -2,0 (m, 11H) , 2,33 (m, IH), 2,52 (dd, J = 8,5, 13, IH, přidělena trans stereochemie), 2,81 (m, 2H), 4,56 (br s, 2H, NH2), 6,38 (d, J = 8, 1H)‘, 7,02 (d, J = 8, IH), 7,21 (m, 2H) , 7,43 (t, J =8, IH) , 7,79 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 22,5, 25,1, 25,2, 26,0, 30,7, 33,3, 33,6, 34,5, 40,3, 48,0, 55,2, 61,6, 106,7, 110,6, 126,6, 129,1,
137,2, 138,2, 141,9, 156,1, 158,2
MS (%): 350 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C23H31N3.2HC1.3/2H2O: vypočteno: C 61,46, H 8,07, N 9,35, nalezeno: C 61,78, H 8,01, N 9,12 • · »*··
J
Příklad 16
6-[3-(2-(N-Fenethylamino)cyklopentylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin * Způsobem popsaným v příkladu 11 za použití fenethylaminu se po separaci isomerů vyrobí méně polární isomer * (výtěžek 85 %), jemuž byla přidělena stereochemie cis, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 170 až 185°C.
l-H NMR (CDC13): δ 1,52 (m, 6H) , 1,75 (m, 2H) , 2,20 (m, IH) , 2,36 (dd, J = 10,13, IH), 2,7 - 3,0 (m, 4H) , 4,53 (br s, 2H, NH2), 6,41 (d, J = 8, IH), 7,04 (d, J = 8, IH), 7,14 (m,
2H), 7,2 - 7,3 (m, 5H), 7,46 (t, J = 8,1H), 7,79 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 21,2, 28,9, 30,7, 34,2, 36,7, 44,6, 49,9,
61,7, 106,9, 110,8, 126,3, 126,8, 128,6, 128,9, 139,1,
137,3, 138,4, 140,4, 142,7, 156,3, 158,3
MS (%): 372 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C25H2gN3.2HC1.5/3H2O: vypočteno: C 63,29, H 7,29, N 8,86, nalezeno: C 63,31, H 7,35, N 8,66
Příklad 17
6—[3—(2—(N-Fenethylamino)cyklopentylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 za použití fen; ethy laminu se po separaci isomerů -vyrobí - polárnější isomer (výtěžek 85 %), jemuž byla přidělena stereochemie trans, ve « formě hydrochloridové soli o teplotě tání 110 až 130°C.
''H NMR (CDC13): δ 1,29 (m, 2H) , 1,40 (m, IH) , 1,59 (m, 2H) , 1,75 (m, IH), 1,93 (m, 2H), 2,51 (dd, J = 8,5, 13, IH), 2,6 - 2,8 (m, 5H), 4,55 (brs, 2H, NH2), 6,40 (d, J = 8, IH),
7,05 (d, J = 8, IH), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, IH), 7,81 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 22,5, 30,8, 32,6, 36,4, 40,3, 47,6, ·* • · · : t: <
«· ♦·
49,70, 64,5, 106,8, 110,6, 126,0, 126,6, 128,3, 128,6,
129,0, 137,25, 138,2, 140,0, 141,8, 156,0, 158,2 MS (%): 372 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C25H29N3.2HC1.3/2H2O: vypočteno: C 63,69, H 7,27, N 8,91, nalezeno: C 63,80, H 7,41, N 8,53
Příklad 18
6-[3-(2-(4-Methylpiperazin-l-yl)cyklohexylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 se za použití N-methylpiperazinu vyrobí produkt (96 %), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 195 až 208°C.
1H NMR (CDC13): δ 1,1 - 1,6 (m, 8H), 1,8 - 1,9 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,4 - 2,7 (m, 8H), 2,90 (m, IH), 4,53 (brs, 2H, NH2), 6,40 (d, J = 8, IH), 7,02 (d, J = 8, IH, 7,18 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, IH), 7,79 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 13,8, 24,5, 25,7, 26,9, 30,5, 37,2, 45,9,
50.1, 55,5, 65,8, 106,7, 110,6, 126,6, 129,1, 137,0, 138,2,
143.1, 156,2, 158,1
MS (%): 365 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C23H32N4.3HC1.5/2H2O.2/3(C4H10O): vypočteno: C 57,26, H 8,11, N 10,41, nalezeno: C 57,15, H 7,81, N 10,11
Příklad 19
6-[3-(2-(N-Benzylamino)cyklohexylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 se za použití benzylaminu vyrobí produkt (72 %), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 170 až
185°C.
* « • fc fc · fc · · fc fcfc fcfc ·· • fc '· · fc · <► • fc···
1H NMR (> CDC13): δ 1 ,3-1 ,4 (m, 4H), 1,6 - 1,8 (m, 4H), 2,57
(dd, J = 9, 13, 2H) , 2,73 (m, IH), 2,84 (m, IH), 3,77 (dd, J
= 9, 38, 2H), 4, ,58 (br s, 2H, NH2), 6,40 (d, J = 8, IH),
7,05 (d, J = 8, IH) , 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, IH),
7,82 (m, 2H)
13C NMR (CDC13): : δ 25,2, 25,6, 27,0, 28,6, 39,0, 50,8, 51,3,
56,1, 60 ,1, 106, r7, 110,6, 126,5, 126,6, 128,1, 128,3, 129,5,
* 137,1, 138,3, 141,2, 141,9, 142,5, 156,2, 158,2 MS (%): 372 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C25H29N3.2HC1.3/2H2O: vypočteno: C 63,69, H 7,27, N 8,91, nalezeno: C 64,03, H 7,25, N 8,90
Příklad 20
6- [' 4- ( 2- ( 2-Ethoxyethylamino) cyklohexylmethyl) fenyl ] pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 se za použití
2-ethoxyethylaminu vyrobí produkt (100 %), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 70 až 90°C.
1H NMR (CDC13): δ 1,21 (t, J = 8, 3H), 1,2 - 1,7 (m, 8H) ,
2,5 - 2,9 (multiplety, 3H), 3,4 - 3,6 (m, 7H), 4,54 (brs,
2H, NH2), 6,39 (d, J = 8, IH), 7,03 (d, J = 7,5, IH), 7,22 (m, 2H), 7,44 (t, J=8, IH), 7,80 (m,.2H) 13C NMR (CDC13): δ 15,2, 26,9, 28,7, 30,4, 32,2, 46,2, 46,8, 57,0, 60,5, 66,25, 70,1, 106,7, 110,6, 126,5, 129,3, 167,0, * 138,2, 141,6, 142,4, 156,2, 158,2 MS (%): 354 (rodičovský+1, 100) * Analýza pro C22H3gN3O.2HC1.9H2O: vypočteno: C 44,90, H 8,73, N 7,14, nalezeno: C 44,69, H 8,82, N 6,82
Příklad 21
6-[4-(2-(4-Benzylpiperazin-l-yl)cyklohexylmethyl)fenyl ] pyridin-2-ylamin fl · fl fl fl' fl flfl flfl fl1 fl • fl fl fl fl fl • flfl ·' '· · ·' fl ♦·'·«· flfl flfl fl fl fl flfl·· fl flfl flfl
Íí
Íí
Způsobem popsaným v příkladu 11 se za použití N-benzylpiperazinu vyrobí produkt (67 %), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 205 až 215°C.
FH NMR (CDC13): δ 1,0 - 1,8 (m, 8H), 1,8 - 1,9 (m, 3H), 2,4 - 2,6 (m, 8H), 2,92 (m, IH), 3,51 (singlety, 2H), 4,53 (bs, 2H, NH2), 6,40 (d, J = 8, IH), 7,03 (d, J = 7, IH), 7,1 7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J = 7,5, IH), 7,79 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 19,8, 24,5, 25,7, 26,9, 30,5, 37,2, 50,1, 53,0, 53,5, 63,1, 65,9, 106,7, 110,6, 126,6, 126,9, 128,1,
129,1, 129,2, 137,0, 138,0, 138,2, 143,1, 156,2, 158,1 MS (%): 441 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C29H36N4.3HC1.3/2H2O: vypočteno: C 60,36, H 7,34, N 9,71, nalezeno: C 60,53, H 7,35, N 8,97
Příklad 22 fl
6-(4-(2-(4-(N-Isopropylacetamido)piperazin-l-yl)cyklohexylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 se za použití N-(N-isopropylacetamido)piperazinu vyrobí produkt (94 %), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 180 až 200°C (za rozkladu).
1H NMR (CDC13): δ 1,147 a 1,148 (dublety, J = 6, 6H) , 1,2 1,8 (m, 11H), 2,6 (brm, 8H), 2,95 (s, 2H), 4,088 a 4,092 (heptety, J = 6, IH), 4,53 (brs, 2H, NH2), 6,40 (d, J = 8, IH), 7,02 (d, J = 8, IH), 7,17 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, IH), 7,79 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 22,75, 24,5, 25,7, 26,1, 30,6, 60,5, 50,2,
53,8, 61,5, 65,8, 106,7, 110,6, 126,6, 129,1, 137,0, 138,2, 143,0, 156,1, 158,2, 169,2
MS (%): 450 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C27H3gN5O.3HC1.1/2H2O.(C4H10O): C 57,98, H 8,32, N 10,91, nalezeno: C 57,77, H 7,90, N 10,85 ' Λ 9 * * 9 <
9 · 9 · '9 9 9 9 « « 9 9 «9 · • · · • 9 » · • * *· · 9
9' * »' <· i' ,9 9 • » 9 9
9' 9 «9 9 9 9 9
Příklad 23
6-[4-((2-(Fenethyl)-[2, 2,1]bicyklohept-l-yl)methyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 za použití N-fenethylaminu se získá produkt (výtěžek 73 %), jemuž byla přidělena stereochemie trans, o teplotě tání 195 až 204°C (za rozkladu).
1H NMR (CDC13): δ 1,2 - 1,4 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,94 (brs, IH), 2,27 (m, IH), 2,33 (brs, IH), 2,4904 (dd, J = 10, 14, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 4H), 3,10 (dd, J = 4, 11, IH, přidělena trans stereochemie), 4,54 (brs, 2H, NH2), 6,41 (d, J = 8, IH), 7,04 (d, J = 7, IH), 7,2 - 7,3 (m, 5H), 7,27 (m,
2H), 7,46 (t, J = 8, IH), 7,79 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 20,3, 22,4, 31,7, 36,6, 37,3, 39,9, 40,7,
43,3, 50,1, 59,3, 106,8, 110,7, 126,1, 126,7, 128,4, 128,7,
128,9, 137,1, 138,3, 140,4, 142,8, 156,2, 158,2
MS (%): 398 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C27H31N3.2HC1.H2O: vypočteno: C 66,39, H 7,22, N 8,60, nalezeno: C 66,00, H 7,22, N 8,60
Příklad 24
6-[4-((2-(3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylamino)-[2,2,1jbicyklohept-l-yl)methyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 se za použití
3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylaminu vyrobí produkt (78 %), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 248 až 260°C (za rozkladu).
XH NMR (CDC13): δ 1,04 (brd, J = 9, 2H), 1,29 (m, 4H), 1,53 (m, 2H), 1,59 (brs, IH), 1,89 (brs, IH), 2,12 (m, IH), 2,21 (ddd, J = 3, 14, 24, 2H), 2,48 (brs, IH), 2,78 (dd, J = 4, 13, IH, přidělena trans stereochemie), 3,02 (m, 4H), 4,55 (brs, 2H, NH2), 6,39 (d, J = 8, IH), 7,02 (d, J = 7,5, IH),
7,19 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8, IH), 7,79 (m, 2H) 13C NMR (CDClg): δ 22,4, 25,5, 25,6, 27,35, 32,5, 38,3,
36.8, 38,3, 41,3, 49,5, 52,6, 53,6, 106,8, 110,6, +26,7,
128,9, 137,1, 138,3, 142,5, 156,2, 158,3
MS (%): 375 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C24H30N4.3HC1.1/2H2O.1/2(C4H1QO): vypočteno: C 58,92, H 7,42, N 10,57, nalezeno: C 59,02, H 7,50, N 10,64
Příklad 25
6-[2-(N-Fenethylamino)-5-fenylcyklohexylmethyl)methyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 se za použití N-fenethylaminu vyrobí produkt (77,5 %), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 178 až 192°C (za rozkladu).
1H NMR (CDC13): δ 1,2 - 1,5 (m, 6H), 2,2 - 2,5 (m, 3H), 2,84 (m, 4H), 3,03 (m, IH), 3,13 (m, IH), 4,49 (brs, 2H, NH2),
6,41 (d, J = 8, IH), 7,02 (d, J = 7,5, IH), 7,2 - 7,4 (m,
12H), 7,46 (t, J = 8, IH), 7,74 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 32,6, 33,0, 36,7, 338,7, 38,8, 43,8,
44,7, 48,1, 60,4, 106,8, 110,8, 125,9, 126,3, 126,6, 126,8,
128,3, 128,5, 128,8, 129,6, 137,3, 138,3, 140,1, 141,0,
1416.8, 156,2, 158,2
MS (%): 462* (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C32H35N3.2HC1.1/2CH2C12.(C4H1QO): vypočteno: C 66,41, H 7,48, Ν 6,37, nalezeno: C 66,42, H 7,29, N 6,17
Příklad 26
6—[4—((2—(Fenethylamino)[2,2,1]bicyklohept-l-yl)methyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Φ φ • · « • ··« φφ φ Φ · φ • φ φ φ φ 'φ φφφφ • φ · • φ. <
φ φ · φ φ φ φ ·' φφφ · <· φ φ · ·« φφ
Způsobem popsaným v příkladu 11 za použití N-fenethylaminu vyrobí produkt (výtěžek 96 %), jemuž byla přidělena stereochemie cis, o teplotě tání 170 až 180°C (za rozkladu).
XH NMR (CDC13): δ 1,08 (m, IH) , 1,15 (m, IH), 1,2 - 1,4 (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 1,68 (m, IH), 2,0 - 2,2 (m, 2H), 2,61 (m, IH), 2,69 (m, 4H), 2,77 (m, IH), 4,50 (brs, 2H, NH2), 6,42 (d, J = 8, IH), 7,05 (d, J = 8, IH), 7,12 (m, 2H), 7,22 (m, 5H), 7,47 (t, J = 8, IH), 7,81 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 22,1, 27,4, 36,4, 36,6, 37,1, 39,0, 41,7,
49,7, 52,5, 68,5, 106,8, 110,7, 126,0, 126,7, 128,4, 128,6,
128,9, 137,3, 138,3, 140,1, 142,3, 156,1, 158,2
MS (%): 398 (rodičovský+l, 100)
Analýza proC27H31N3.2HCl.H2O.l/2(C4H10O): vypočteno: C 66,28, H 7,67, N 8,00, nalezeno: C 66,57, H 7,41, N 7,64
Příklad 27
6-[((2-(3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylamino)-5-fenylcyklohexylmethylJmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 se za použití 3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylaminu vyrobí produkt (56 %), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 200 až 220°C (za rozkladu).
1H NMR (CDC13): δ 1,2 - 3,2 (multiplety pro 18H) , 4,53 a 4,58 (široké singlety, 2H, NH2), 6,40 a 6,44 (dublety, J =
8, IH), 7,02 a 7,05 (dublety, J = 7,5, IH), 7,16 (m, 2H), 7,25 (m, 5H), 7,40 a 7,45 (triplety, J = 8, IH), 7,89 a 7,87 (multiplety, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 25,3, 26,1, 30,9, 32,9, 34,6, 37,1, 39,9, 53,0, 64,9, 66,5, 106,8, 107,2, 110,8, 110,9, 125,9, 126,8, 127,0, 127,1, 128,3, 129,2, 138,4, 138,5, 156,2, 158,2 MS (%): 439 (rodičovský+l, 100)
9 9 9 9
9999 • · • fr · '· ·♦♦♦ fr '♦ » ',· · « > ·9 · «
99
- 64 Příklad
N-Methyl-(2-aminopyrid-6-ylbenzyliden)oxindol
Způsobem popsaným v příkladu 11 se za použití N-methyloxindolu vyrobí produkt (100 %), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 170 až 175°C (za rozkladu).
FH NMR (CDC13): δ 3,26 (s, 3H), 4,60 (brs, 2H, NH2) , 6,47 (d, J = 8, IH), 6,80 (d, J = 8, IH), 6,86 (t, J = 8, IH), 7,12 (d, J = 8, IH), 7,24 (m, IH), 7,50 (t, J = 8, IH), 7,70 (m, 2H) , 7,85 (s, IH), 8,02 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 26,1, 107,7, 108,1, 110,9, 121,1, 121,7,
122,8, 126,8, 127,1, 129,7, 132,3, 135,0, 136,7, 138,4,
140,6, 144,1, 154,9, 158,3, 168,45
MS (%): 328 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C21H17N3O.1/4H2O; vypočteno: C 76,00, H 5,31, N 12,66, nalezeno: C 75,93, H 5,30, N 11,87
Příklad
N-Methyl-(2-aminopyrid-6-ylbenzyl)oxindol
Redukcí sloučeniny z příkladu 28 se vyrobí produkt (60 %), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 45 až 55°C (za rozkladu).
IH NMR (CDC13): δ 2,91 (dd, J = 10,14, IH), 3,14 (s, 3H) , 3,52 (dd, J = 4, 14, IH), 3,73 (m, IH), 4,53 (brs, 2H, NH2),
6,42 (d, J = 8, IH), 6,725 (d, J = 8, IH), 6,80 (m, IH),
6,88 (t, J = 7,5, IH), 7,05 (d, J = 8, IH), 7,21 (m, 3H) , 7,46 (t, J = 7,5, IH), 7,81 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 26,1, 36,5, 47,0, 107,0, 107,9, 110,7,
122.1, 124,6, 126,7, 127,9, 129,6, 138,0, 138,3, 138,5,
144.2, 155,7, 158,3, 177,0
MS (%): 330 (rodičovský+1, 100)
4' 4 4
4 4 4 • 4 4444
4 4 ♦'
4-4 ·'
4 4
4 4 4 ''4 4 444
4 4
4-4 ♦ » 4 4 · «4 44
Příklad 3 0
N-(2-Dimethylaminoethyl)-(2-aminopyrid-6-ylbenzyliden)oxindol
Způsobem popsaným v příkladu 28 se za použití N-(2* -dimethylaminoethyl)oxindolu vyrobí produkt (výtěžek 91 %), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli * o teplotě tání 165 až 190°C (za rozkladu).
1H NMR (CDC13): δ 2,33 (s, 6H), 2,59 (t, J = 7, 2H), 3,90 (t, J = 7, 2H), 4,55 (brs, 2H, NH2), 6,48 (d, J = 8, IH), 6,85 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,5, IH), 7,24 (m, 2H), 7,51 (t,
J = 8, IH), 7,71 (m, 2H), 7,85 (s, IH), 8,02 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 37,6, 45,1, 55,6, 107,0, 107,7, 110,4, 121,1, 122,4, 125,9, 126,2, 129,1, 131,7, 136,3, 137,8,
157,6. Vzhledem k omezené rozpustnosti sloučeniny nebyly při tomto měření viditelné všechny atomy uhlíku.
MS (%): 385 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C24H24N4O.2HCl.H2O: vypočteno: C 60,63, H 5,94,
N 11,78, nalezeno: C 60,61, H 6,13, N 10,12
Příklad 31
N-(2-Dimethylaminoethyl)-(2-aminopyrid-6-ylbenzyl)oxindol
Redukcí sloučeniny z příkladu 30 mravenčanem amonným katalyzovanou palladiem se vyrobí produkt (výtěžek . 97 %), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 120 až 135C (za rozkladu).
, 1H NMR (CDC13): δ 2,25 (s, 6H), 2,39 (m, 2H), 2,95 (dd, J =
9, 14, IH), 3,48 (dd, J = 4, 14, IH), 3,7 -3,9 (m, 3H), 4,47
(brs , 2H , nh2) , 6, 42 (d, J = 8, 1H), 7,76 (d, J = 8, IH),
6,84 (m, 1Η) , 6,89 (t, J = 7, IH), 7 ,05 (d, J = 7,5 1H),
7,18 (m, 2Η) , 7,25 (m, IH), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m,
2H)
13c : NMR (cdci3 ) : β 36,5, 38,2, 45,6, 46,9, 55,9, 107,0,
108,1, 110,7, 122,0, 124,7, 126,6 130,9, 138,0, 138,3, 143,5, 155,8 MS (%) 387 (rodičovský+1, 100)
127,9
158,2
128,4
176,8
129,7
Příklad
6-[(N-5-Isoxazolylmethyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití 5-brommethylisoxazolu pro alkylací 6-[4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu v ethylacetátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 90 % o teplotě tání 122 až 127°C.
1H NMR (CDC13): δ 1,81 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,485 (m, IH), 3,00 (m, 2H), 3,735 (s, 2H), 4,57 (brs, 2H, NH2) , 6,17 (d, J = 1,5, IH), 6,38 (d, J = 8, IH), 7,01 (d, J = 8, IH, 7,24 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8, IH), 7,81 (m, 2H), 8,18 (d, J =
1,7, IH) 13C NMR (CDC13): δ 33,2, 41,8, 53,4, 53,9, 102,4, 106,8,
110,6, 126,8, 126,9, 137,7, 138,2, 146,4, 150,1, 155,9,
158,2, 168,9
MS (%): 335 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C20H22N40-1/4^C4H802^: vypočteno: C 70,76, H 6,79, N 15,72, nalezeno: C 70,83, H 6,62, N 15,73
P ř í k lad 3 3
6-[(Ν-Acetamido )-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití jodacetamidu pro alkylací 6-[4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 55 %) o teplotě tání 224 až 227°C.
XH NMR (DMSO-d6): δ 1,76 (m, 2H), 2,17 (m, IH), 2,51 (m, ,*. * I; ϊ
2H) , 2,88 (s, 2H), 2, ,91 (m, 4H) , 5, 94 (d, J = 4,5, IH), 6,
(d, J = 8, IH), 7,01 (d, J = 7, IH) , 7 ,19 (m, IH), 7,30 (m
2H) , 7,44 (t, J ·= 8, IH) , 7,90 (m, 2H)
13c NMR (DMSO-d6): δ 33, 0, 41,1 , 54 ,0, 61, ,7, 106,7, 108 ,0,
126 ,3, 126,8, 137,3, 137 ,9, 146 ,5, 154 ,3, 159,4, 172,0
MS (%): 311 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro Οχ8Η22Ν4Ο.1/2H2O: vypočteno: C 67,69, H 7,26, N 17,54, nalezeno: C 67,96, H 7,03, N 17,37
Příklad 34
6-[(N-Benzóylmethyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití fenacylbromidu pro alkylaci 6-[4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 75 %) o teplotě tání 180 až 200°C ve formě hydrochloridové soli.
XH NMR (CDC13): δ 1,8 - 2,0 (m, 4H), 2,27 (m, 2H), 2,55 (m, IH), 3,12 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 4,57 (brs, 2H, NH2), 6,40 (d, J = 8, IH), 7,03 (d, J = 7,5, IH), 7,28 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,55 (t, J = 7,5, IH), 7,83 (m, 2H), 8,01 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 33,2, 42,0, 54,6, 64,8, 106,8, 110,6,
126,8, 127,0, 128,1, 128,5, 133,1, 136,1, 137,6, 138,3, +46,7, 155,9, 158,1, 196,7
MS (%): 372 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C24H25N3O.2HC1.3/4H2O: vypočteno: C 62,95, H 6,27, N 9,18, nalezeno: C 63,13, H 6,38, N 9,07
Příklad 35
6-[ (N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
• · • :·· ·
Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití • ···· φ · • · * • · · • · ·
3,4-dimethoxybenzylbromidu pro alkylaci 6-[4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 89 %) o teplotě tání 150 až 165°C ve formě hydrochloridové soli.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 1,85 (m, 4H) , 2,18 (m, 2H) , 2,54 (m, IH) ,
3,06 (m, 2H), 3,06 (m, 2H) , 3,56 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,6 (brs, 2H), 6,40 (d, J = 8, IH), 6,82 (m, 2H),
6,95 (m, IH), 7,02 (d, J = 7,5, IH), 7,27 (m, 2H), 7,45 (t,
J = 8, IH), 7,82 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 32,9, 42,2, 53,8, 55,91, 55,935, 60,4,
62,8, 106,9, 1110,7, 110,8, 112,6, 121,7, 126,9, 127,1,
137,7, 138,3, 146,6, 148,3, 156,1, 158,3
MS (%): 404 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C25H29N3O2.2HC1.7/4H2O: vypočteno: C 59,11, H 6,85, N 8,27, nalezeno: C 59,19, H 6,923, N 8,21
Příklad 36
6-[ (N-( 3,4-Methylendioxybenzyl) )-4-( piperidin-4-yl) fenyl ]pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití 3,4-methylendioxybenzylbromidu pro alkylaci 6-[4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 82 %) o teplotě tání 150 až 165°C ve formě hydrochloridové soli.
1H NMR (CDC13): δ 1,87 (m, 4H) , 2,11 (m, 2H) , 2,53 (m, IH) ,
3,05 (m, 2H), 3,51 (s, 2H) , 5,94 (s, 2H), 6,41 (d, J = 8, IH), 6,76 (m, 2H), 6,89 (s, IH), 7,02 (d, J = 7,5, IH), 7,27 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, IH), 7,83 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 33,0, 42,2, 53,8, 62,8, 100,9, 106,9,
107,9, 109,8, 110,7, 122,6, 126,9, 127,1, 131,4, 137,7, 138,4, 146,7, 147,6, 156,1, 158,3
MS (%): 388 (rodičovský+1, 100) • 0 0 0 0 0
0 0 0 • 0 000
0 0 • 0 0
0 0 «0 ♦
0 0 * ά 0 0 0
0 0 0 • 0 0 0
00
Analýza pro c24H25N3°23/2H2°'2HC-1-: vypočteno: C 59,14, H 6,20, N 8,62, nalezeno: C 59,22, H 6,32, N 8,53
Příklad
6-[ (N-(2-Fůry1Jmethyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití furfurylbromidu pro alkylací 6-[4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 100 %) o teplotě tání 75 až 95°C ve formě hydrochloridové soli.
1H NMR (CDC13): δ 1,8 - 1,9 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 2,49 (m, IH), 3,02 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 4,6 (brs, 2H,zNH2), 6,21 (m, IH), 6,30 (m, IH), 6,38 (d, J = 8, IH), 7,00 (d, J =
7,5, IH), 7,25 (m, 2H), 7,37 (m, IH), 7,43 (t, J = 7,5, IH), 7,80 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 33,1, 42,1, 53,8, 55,0, 136,8, 128,8,
110,0, 110,6, 126,8, 127,0, 137,6, 138,2, 142,1, 146,7,
151,6, 156,0, 158,2
MS (%): 334 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C21H23N3O.2HC1.3/4H2O: vypočteno: C 57,650, H 6,56, N 9,60, nalezeno: C 57,66, H 6,69, N 9,47
Příklad 38
N-[4’-(6-Aminopyridin-2-yl)bifenyl—4-ylmethyl]-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Způsobem popsaným v příkladu 2 se za použití 5,6-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu ve stupni reduktivní aminace vyrobí produkt (výtěžek 88 %, vztaženo na závěrečné odblokování) o teplotě tání 205 až 209°C 1H NMR (CDC13): δ 2,72 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,8 (brs, 2H), i
• 4 4 • · 4 • *44 • v ··· ·
• » · • · · · • 4 ···· • · · • '9 · 4 « .· · ·
4 *4 · • 4 4 4 «· ··
- 70 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), = 7,5 1H), 7,3 - 7,4 (m, 3H), 7,5 - 7,7 (m, 4H), 2H) 13C NMR (CDC13): δ 28,2, 50,6, 55,4, 55,8, 62,2, 139,5, 110,9, 111,4, 125,9, 126,1, 126,9, 127,0,
129,9, 136,7, 138,5, 138,6, 140,9, 147,2, 147,5, 158,6
MS (%): 452 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C2gH2gN3O2-1/2H2O: vypočteno: C 75,6 9,12, nalezeno: C 75,75, H 6,37, N 9,20
Příklad 39
6,98 (d, J 7,85 (m,
107.5, 127,3,
155.5, , H 6,57, N
H NMR (CDC13): δ 1,795 (m, 4H) , 2,16 (m, 2H) , 2,4£ 3,02 (m, 4H), 3,835 (s, 2H), 6,385 (d, J = 8, 1H), J = 7,5, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,35 (s, 1H) 13C NMR (CDClo): δ 33,1, 41,9, 54, 1, 55,4, 107,1,
6-[(N-(5-Isothiazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití 5-isothiazolylbromidu pro alkylaci 6-[4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 95 %) o teplotě tání 140 až 145°C.
(m, 1H),
6,96 (d,
J = 8,
110,75,
122.2, 126,9, 127,0, 137,6, 138,4, 146,5, 155,9, 157,4,
158.3, 166,6 ..............
MS (%): 351 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C2qH22N4s·1/2H2O: vypočteno: C 66,82, H 6,45, N 15,58, nalezeno: C 67,08, H 6,51, N 15,13
Příklad 40
6-[(N-(5-Thiazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin ·· 9
F 9 9 • · · · • 9 9«··
9 · ·· · • · ·
9 ·
9 · • ·
99
- 71 Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití 5-thiazolylbromidu pro alkylaci 6-[4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin- 2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 99 %) o teplotě tání 151 až 154°C.
1H NMR (CDCl-j): δ 1,81 (m, 4H), 2,145 (m, 2H) , 2,50 (m, IH) ,
ς· 3,00 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,57 (brs, 2H, NH2), 6 ,39 (d, J
= 8, IH), 7,01 (d, J = 7, IH), 7,25 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8,
IH), 7,70 (s, IH), 7,81 (m, 2H), 8,74 (s, IH)
13C NMR (CDC13): δ 33,2, 42,1, 53,8, 54,3, 106,8, 110,6,
126,8, 127,0, 136, 4, 137,6, +38,3, 1412,7, 146,6, 163,3,
156,0, 158,2
MS (%): '351 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C2qH22N4S: vypočteno: C 68,54, H 6,33, N 15,99, nalezeno: C 68,21, H 6,49, N 15,63
Příklad 41
6-[(N-(2-Pyridyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití 2-pyridylbromidu pro alkylaci 6-[4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 97 %) o teplotě tání 180 až 190°C ve formě hydrochloridové soli.
3H NMR (CDC13): δ 1,82 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 2,53 (m, IH),
3,02 (m, 2H), 3 z 69 (s, 2H), 4,54 (brs, 2H, NH2), 6,38 (d, J
• .....= 8, IH) , 7,02 Cd, J = 7/5, IH), 7,14 (m, IH), 7,26 (m, 2H),
7,43 (m, 2H) , 7 ,64 (t, J = 8, IH), 7,81 (m, 2H), 8,55 (m,
< IH) 13c NMR (cdci3) : δ 33 , 2, 42,2, 54,4, 64,9, 106,8, 110,6,
121,9, 123,2, 126,8, 127,0, 136,3, 137,6, 138,2, 146,8, 149,1, 156,0, 158,2, 158,7 MS (%): 345 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C22H24N4.2HC1.7/4H2O: vypočteno: C 58,86, H 6,62, N 12,48, nalezeno: C 58,99, H 6,66, N 12,24 •· <· • · · · • · · · • · · · · ··
Příklad 42
6-[(Ν-(3-Pyridyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin ·· • · • · · • ···· • · ♦· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· *
Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití 3-pyridylbromidu pro alkylaci 6-[4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 86 %) o teplotě tání 202 až 215 °C ve formě hydrochloridové soli.
1H NMR (CDC13): δ 1,81 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 2,51 (m, IH),
2,96 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,625 (brs, 2H, NH2), 6,38 (d, J = 8, IH), 7,01 (d, J = 7,5, IH), 7,24 (m, 3H), 7,43 (t, J =
8, IH), 7,69 (m, IH), 7,82 (m, 2H), 8,49 (m, IH), 8,54 (m,
IH) 13C NMR (CDC13): δ 33,1, 42,1, 54,1, 60,4, 106,8, 110,6,
123.3, 126,8, 127,0, 133,7, 136,8, 137,6, 138,3, 146,6,
148.4, 150,3, 155,9, 158,2
MS (%): 345 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C22H24N4'3HGl·3/2H2O: vypočteno: C 54,95, H 6,29, N 11,65, nalezeno: C 54,93, H 6,51, N 11,31
Příklad 43
6-((N-(2-Imidazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)feny1]pyridin-2-ylamin
Že sloučeniny z příkladu 13 se za použití 2-imidazolylaldehydu pro reduktivní aminaci 6-[4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 88 %) o teplotě tání 160 až 163°C.
NMR (CDC13): δ 1,81 (m, 4H) , 2,28 (m, 2H) , 2,54 (m, IH) , 3,00 (m, 2H), 3,75 (brs, 2H), 6,395 (d, J = 8, IH), 6,94 (m, IH), 7,00 (d, J = 7,5, IH), 7,20 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8,
IH), 7,79 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 32,6, 41,6, 54,0, 55,7, 107,0, 110,7, • · o ·· · - - Λ * — 73 — ········ ·· ί
127,0, 137,9, 138,4, 146,0, 155,9, 158,3 MS (%): 334 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C20H23N5·1/2H2CO3: vypočteno: C 67,56, H 6,64, N 19,22, nalezeno: C 67,48, H 6,89, N 18,91 * Příklad 44 ’ 6-[(N-(4-Imidazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití 4-imida; zolylaldehydu pro reduktivní aminaci 6-[4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (Výtěžek 92 %) o teplotě tání nad 210’C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H NMR (CDC13): δ 1,74 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 2,5 (m, IH) ,
2,97 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 5,94 (brs, 2H, NH2), 6,39 (d, J = 8, IH), 6,90 (brs, IH), 7,00 (d, J = 7,4, IH), 7,27 (m,
2H), 7,42 (t, J = 8, IH), 7,56 (m, IH), 7,88 (m, 2H)
13C NMR (CDC13): δ 32,8, 41,4, 53,3, 54,1, 106,7, 108,0,
126,3, 126,7, 137,3, 137,9, 146,5, 154,3, 159,5
MS (%): 334 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C20H23N5’1/2H2CO3: vypočteno: C 67,56, H 6,64, N 19,22, nalezeno: C 67,99, H 6,72, N 19,07
Příklad 45 «
6-[(N-(4-Pyridyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]·. pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití 4-pyridinkarboxaldehydu pro reduktivní aminaci 6-[4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 74 %) o teplotě tání nad 159 až 163°C ve formě hydrochloridové soli.
*Ή NMR (CDC13): δ 1,81 (π, 4Η) , 2,10 (rn, 2Η) , 2,52 (τη, 1Η) , 2,94 (τη, 2Η), 3,51 (s, 2Η) , 4,57 (brs, 2Η, ΝΗ2) , 6,39 (d, J = 8, 1Η) , 7,02 (d, J = 7, IH), 7,28 (m, 4H), 7,43 (t, J = 8, IH), 7,83 (m, 2H) , 8,52 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 33,4, 42,2, 54,4, 62,1, 106,9, 110,7,
123,9, 127,1, 137,7, 138,3, 146,7, 148,1, 149,7, 156,0,
158,3
MS (%): 345 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C22H24N4*5/4H2O: vypočteno: C 72,00, H 7,28, N 15,27, nalezeno: C 72,23, H 6,97, N 15,47
Příklad 46
6-[ (N— (2-Furyl)methyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
A. Diethyl-4-[2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-pyridylJbenzylidenmalonát
Do 125ml nádoby s kulatým dnem vybavené přívodem plynného dusíku se předloží 3,3 g (11,96 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl )-6-(4-(4'-formylbifenyl-4-yl)pyridinu (příklad IB), 1,9 g (11,96 mmol) diethylmalonátu, 60 ml benzenu, 51 mg (0,6 mmol) piperidinu a 10 mg benzoové kyseliny. Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do vody a ethylacetátu. Organická vrstva se promyje ÍM kyselinouchlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě žlutého oleje (4,32 g, 86,5 %).
1H NMR (CDC13): δ 1,31 (t, J = 7, 3H) , 1,34 (t, J = 7, 3H) ,
2,21 (s, 6H), 4,33 (q, J = 7, 2H), 4,35 (q, J = 7, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8, IH), 7,55 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), • ·
- 75 7,87 (t, J = 8, IH), 8,09 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 13,5, 14,0, 14,2, 61,7, 61,8, 10Ž,l,
118,5, 120,5, 126,7, 127,2, 128,6, 129,9, 130,1, 133,7,
138,8, 140,2, 141,3, 151,8, 155,6, 164,1, 166,7 IR (in substancia, cm-1): 1727 (C=O)
MS (%): 419 (rodičovský+1, 100)
B. Ethyl-3-[2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-pyridyl]fenyl-3-kyanopropionát
Do 125ml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 4,32 g (10,33 mmol) diethyl-4-[2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-pyridyl]benzylidenmalonátu a 100 ml ethanolu. Ke vzniklému roztoku se za míchání přidá roztok 672 mg (10,33 mmol) kyanidu draselného v 2,6 ml vody. Reakční směs se přes noc zahřívá na 60°C, ochladí, rozloží zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, poté vyjme do ethylacetátu, promyje kyselinou a vodným roztokem chloridu Sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 3,00 g (78 %) produktu Ve formě oleje.
1H NMR (CDC13): δ 2,21 (s, 6H), 2,96 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,355 (t, J = 7, IH), 5,93 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8, IH),
7,47 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8, IH), 7,89 (t, J = 8, IH), 8,09 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 13,5, 32,9, 39,7, 52,4, 107,1, 118,4, 113,75, 120,3, 127,8, 128,6, 135,4, 138,8, 151,8, 155,8, 169,5
IR (in substancia, cm-1): 2244 (CN), 1739 (C=0)
MS (%): 374 (rodičovský+1, 100)
C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(2-oxopyrrolidin-3-yl)fenyl]pyridin
Do 125ml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 2,84 g (7,61 mmol) ethyl-3-[2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-pyridyl]fenyl-3-kyanopropionátu, 50 ml ethanolu a 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. K výslednému roztoku se během zahřívání přidá 700 mg 10% palladia na uhlíku a 2,4 g (38,07 mmol) mravenčanu amonného. Reakční směs se 4,75 hodiny zahřívá na 80°C, přičemž se k ní v hodinových intervalech přidává další katalyzátor a mravenčan amonný. Poté se reakční směs ochladí a přefiltruje přes celit. Filtrát se odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyjme do 50 ml suchého toluenu a toluenový roztok se mísí s 5 ml triethylaminu. Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí, promyje zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu, jako elučního činidla. Získá se produkt (204,5 mg, 8,1 %) ve formě oleje.
-H NMR (CDC13): δ 2,21 (s, 6H) , 2,64 (AB, J = 8,5, 17, Dn = 94, 2H), 3,43 (dd, J = 7,9, IH), 3,73 (m, IH), 3,80 (m, IH) , 5,92 (s, 2H), 7,02 (bs, IH), 7,13 (d, J = 8, IH), 7,34 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8, IH), 7,86 (t, J = 8, IH), 8,04 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 13,5, 38,0, 40,0, 49,5, 107,0, 118,2,
119,9, 127,2, 127,4, 128,7, 137,3, 138,7, 143,5, 151,7,
156,3, 177,8
IR (in substancia, cm-1): 1708 a 1685 (C=0)
MS (%): 332 (rodičovský+1, 100)
D. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(pyrrolidin-3-yl)fenyl]pyridin
Do 125ml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 230 mg • · ··
(1,73 mmol) chloridu hlinitého a 8 ml suchého tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ochladí na 0C a přidá se k němu 4,04 ml (4,04 mmol) l,0M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti, ochladí na -70°C a smísí s roztokem 191 mg (0,577 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4-(pyrrolidin-3-yl)fenyl]pyridinu ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při -70°C a 14 hodin při teplotě místnosti, opatrně rozloží zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vyjme do methylenchloridu a vodného roztoku hydroxidu sodného. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 145 mg (79 %) produktu ve formě oleje.
1H NMR (CDC13): δ 1,90 (m, IH), 2,21 (s, 6H), 2,2A7 (m, IH), 2,89 (dd, J = 8, 10, IH), 3,11 (m, IH), 3,19 (m, IH), 3,28 (t, J = 8, IH), 3,40 (dd, J = 8, 10, IH), 3,5 (bs, IH), 5,92 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8, IH), 7,33 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8, IH), 7,83 (t, J = 8, IH), 8,00 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 13,5, 34,4, 45,3, 47,2, 54,8, 106,9, 118,1, 119,7, 125,5, 127,1, 127,2, 127,4, 127,6, 128,6,
136,5, 138,6, 145,3., 151,6, 156,6
MS (%): 318 (rodičovský+1, 100)
E. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[(N-(2-furyl)methyl)-4-pyrrolidin-3-yl)fenyl]pyridin
Za použití furfuralu-se způsobem popsaným v příkladu 43 provede reduktivní aminace. Získá se produkt (výtěžek 65 %) ve formě oleje.
1H NMR (CDC13): 2,59 (t, J = 9, δ 1,92 (m, IH), 2,21 (s, 6H), 2,36 (m, IH), (t, J
IH), 2,78 (m, IH), 2,97 (m, IH), 3,18
= 9, IH), 3,44 (m, IH), 3,75 (ABq, J = 14, Dn = 19, 2H),
5,92 (s, 2H), 6 ,24 (d, J = 3, IH), 6,32 (dd, J = 2, 3, IH),
7,10 (d, J = 8, IH), 7,34 (m, 2H), 7,38 (d, J = 2, IH) , 7,70
(d, J = 8, IH), 7,83 (t, J = 8, IH), 7, 99 (m, 2H)
13C NMR (CDC13): δ 13,4, 33,0, 43,1, 51,7, 54,1, 61,4,
106,8, 108,2, 110,1, 118,0, 119,6, 126,9, 127,1, 127,3,
128,7, 130,8, 136,3, 138,5, 142,1, 146,05, 151,5, 152,0, 156,6
MS (%): 398 (rodičovský+1, 100)
F. 6-[(N-(2-Furyl)methyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v přikladu 11D se vyrobí produkt (výtěžek 77 %) o teplotě tání 60 až 70°C ve formě hydrochloridové soli.
1H NMR (CDC13): δ 1,90 (m, IH), 2,34 (m, IH), 2,51 (t, J =
9, IH), 2,70 (m, IH), 2,93 (m, IH), 3,13 (t, J = 9, IH) ,
3,65 (m, IH), 3,69 (ABq, J = 14, Dn = 21, 2H), 4,55 (bs, 2H, NH2), 6,19 (d, J = 3, IH), 6,30 (dd, J = 2, 3, IH), 6,40 (d, J = 8, IH), 7,023 (d, J = 7, IH), 7,29 (m, 2H), 7,36 (m,
IH), 7,45 (t, J = 8, IH), 7,81 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 33,1, 43,1, 52,0, 54,2, 61,75, 106,8,
107,7, 110,0, 110,6, 126,8, 127,1, 127,4, 167,6, 138,3,
141,9, 145,5, 152,6, 155,9, 158,2
MS (%): 320 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C2qH21N3O.2HC1.5/3H2O: vypočteno: C 56,88, H 6,28, N 9,95, nalezeno: C 56,67, H 6,11, N 10,15
Příklad 47
6-[(N-(2-Methyl)propyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)fenylJpyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 46 se za použití isobutyraldehydu vyrobí produkt ve výtěžku 73 % ve stupni konečného odblokování jako pevná látka o teplotě tání 55 až 70°C.
1H NMR (CDC13): δ 0,93 (d, J = 6,5, 6H) , 1,76 (m, IH) , 1,87 fcfc • · · fcfc fc · · • fc «'fc (Xll, IH) , 2,2 - 2,4 (m, 3H), 2,49 (dd, J = 8,9, IH) , 2,64 (m, IH), 2,76 (m, IH), 2,98 (t, J = 9, IH), 3,37 (h, J = 7, IH), 4,56 (bs, 2H, NH2), 6,40 (d, J = 8, IH), 7,03 (d, J = 7,5, IH), 7,32 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, IH), 7,81 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 21,0, 27,4, 33,2, 43,0, 54,9, 62,4, 64,9,
106,8, 110,7, 126,8, 127,5, 137,5, 138,3, 146,4, 156,0,
158,2
MS (%): 296 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro CigH25N3.2HC1.2H2O: vypočteno: C 56,43, H 7,73,
N 10,39, nalezeno: C 56,13, Η 7>52, N 10,40
Příklad 48
8-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]-3-isobutyl-3-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-ol
A. 8-[4-(6-(2,5-Dimethylpyrrolyl)pyridin-2-yl)fenyl]-3-benzyl-3-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-ol
Do 125ml tříhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem plynného vodíku se předloží 1,88 g (5,70 mmol) 6-brom-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridinu a 40 ml suchého tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ochladí na -60°C a přikape se k němu 2,73 ml (6,84 mmol) 2,5M roztoku butyllithia v hexanu. Vzniklý roztok se 10 minut míchá při -60°C, načež se němu přikape roztok 1,47 g (6,84 mmol) 3-benzyl-3-ázabicyklo[3,2,1]oktan-8-onu v 15 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 10 minut míchá při -60°C, poté 3 hodiny při teplotě místnosti, rozloží vodným roztokem chloridu amonného a vyjme do ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, promyje dalším množstvím vodného roztoku chloridu amonného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 413 mg (16 %) žlutého oleje, který ztuhne na látku • · • · o teplotě tání 58 až 68°C.
1H NMR (CDC13): δ 1,45 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,46 (bs, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,64 (s, 2H),
5,94 (s, 2H), 7,14 (d, J = 8, IH), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 7,959 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8, IH), 7,865 (t, J = 8, IH), 8,065 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 13,5, 255, 41,8, 54,0, 61,8, 78,9, 107,0,
118,3, 120,0, 125,9, 126,8, 127,1, 128,2, 128,7, 137,6, +38,6, 151,7, 156,4
MS (%): 464 (rodičovský+1, 100)
B. 8-[4-(6-(2,5-Dimethylpyrrolyl)pyridin-2-yl)fenyl]-3-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-ol
Způsobem popsaným v příkladu 13C se vyrobí produkt (výtěžek 73 %) ve formě pevné látky o teplotě tání 185 až 190°C.
1H NMR (CDC13): δ 1,52 (m, 4H), 2,19 (s, 6H), 2,35 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,12 (d, J =8, IH), 7,55 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8, IH), 7,85 (t, J = 8, IH), 8,04 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 13,5, 24,7, 42,0, 47,1, 78,9, 107,0,
118,3, 119,9, 125,6, 127,1, 128,6, 137,5, 138,6, +47,1,
151,7, 156,4
MS (%): 374 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C24H27N30.1/4(C4Hg03): vypočteno: C 75,92,
H 7,39, N 10,62, nalezeno: C 76,13, H 7,37, N 10,33
C. 8-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]-3-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-ol
Způsobem popsaným v příkladu 11D se vyrobí produkt (výtěžek 84 %) ve formě pevné látky o teplotě tání 108 až 120°C.
XH NMR (CDC13): δ 1,46 (m, 4H), 2,29 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), fl · • fl fl ·« « · • ·
3,39 (m, 2H), 4,635 (bs, 2H, NH2), 6,365 (d, J = 8, IH, 6,94 (d, J = 7,5, IH), 7,41 (t, J = 8, IH), 7,44 (m, 2H), 7,75 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 24,4, 41,5, 46,7, 78,3, 107,3, 110,8,
125,3, 125,5, 126,9, 138,4, 138,6, 145,8, 155,6, 158,4 MS (%): 296 (rodičovský+1, 100)
HRMS pro ClgH21N3O: vypočteno: 286,1763, nalezeno: 286,1776
D. 8-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]-3-isobutyl-3-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-ol
Způsobem popsaným v příkladu 47 se vyrobí produkt (výtěžek 27 %) o teplotě tání 167 až 200°C.
1H NMR (CDC13): δ 0,90 (d, J = 6, 6H), 1,39 (m, 2H), 1,8 (brm, 3H), 2,2 (brm, 2H), 2,425 (bs, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H, NH2), 6,42 (d, J = 8, IH), 7,04 (d, J = 7,5, IH), 7,465 (t, J = 8, IH), 7,52 (m, 2H), 7,86 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 20,8, 25,15, 25,6, 41,5, 54,4, 65,6, 78,45, 107,4, 111,1, 125,6, 127,0, 138,6, 155,7, 158,4 MS (%): 352 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C22H29N3°'2HCF-H20: vYP°čteno: C 57,64, H 7,26,
N 9,17, nalezeno: C 57,60, H 7,34, N 8,84
Příklad 49
8-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]-3-furan-2-ylmethyl-3-azabicyklo[3,2,l]oktan-8-ol
Způsobem popsaným v příladu 48 se za použití furfuralu vyrobí produkt (výtěžek ze stupně konečného odblokování 33 %) ve formě pevné látky o teplotě tání 187 až 202°C.
1H NMR (CDC13): δ 1,41 (m, 2H), 1,78 (m, 2H) , 2,435 (m, 2H) , 2,65 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,52 (bs, 2H,
NH2), 6,24 (d, J = 3, IH), 6,32 (dd, J = 2,3, IH), 6,415 (d,
- 82 J = 8, IH), 7,03 (d, J = 7,5, IH), 7,37 (d, J = 2, IH), 7,46 (t, J = 8, IH), 7,50 (m, 2H), 7,84 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 25,1, 41,5, 53,6, 63,8, 78?ř, 107,3, 108,6, 110,1, 111,0, 126,ř, 127,0, 138,4, 139,0, 141,9, 145,1, 155,6, 158,3
MS (%): 376 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C23H25N3O2.2HCl.H2O: vypočteno: C 59,23, H 6,27, N 9,01, nalezeno: C 59,17, H 6,50, N 8,71
Příklad 50
8-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]-3-benzyl-3-azabicyklo[3,2,1] oktan-8-ol
Způsobem popsaným v příkladu 46 se odblokováním následně po stupni A získá produkt ve formě pevné látky o teplotě tání 185 až 200°C (za rozkladu).
1H NMR (CDC13): δ 1,41 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,41 (bs, 2H), 2,6š (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 4,58 (bs, 2H,
NH2), 6,41 (d, J = 8, IH), 7,02 (d, J = 7,5, IH), 7,23 (m, IH), 7,31 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,45 (t, J =8, IH), 7,51 (m, 2H), 7,83 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 25,4, 41,7, 54,0, 61,8, 78,7, 107,3, 111,0, 125,6, 126,8, 127,0, 128,2, 128,8, 138,4, 138,9,
145,4, 155,7, 158,3
MS (%): 386 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro ¢25^7^0.1/4CH2C12.1/2(C4H100) : vypočteno: C 63,34, H 6,73, N 8,13, nalezeno: C 63,11, H 6,44, N 8,12

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty obecného vzorce I
    NH, (I) kde
    Ί 2
    R a R představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, methylskupinu nebo methoxyskupinu;
    G představuje skupinu obecného vzorce A nebo B <CHJ„ kde ΐ» *
    X
    I
    Y (A) představuje číslo 0 nebo 1;
    představuje skupinu NR3R4, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkylskupinu, jejíž arylová část představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu a alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a arylová část uvedené aralkylskupiny jsou popřípadě substituovány 0 až 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, nitroskupiny, hydroxy9-9 · ·* *·'
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 ·>
    • 9 9 9 9 9 9 99 9 «· 9 skupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylaminoskupiny s 1 až
    4 atomy uhlíku;
    X představuje dusík, když Y představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylskupinu nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo X představuje skupinu CH, když Y představuje skupinu NR3R4;
    q představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    m představuje číslo 0, 1 nebo 2; a
    R3 a R4 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, tetrahydronaftalen nebo aralkylskupinu, v níž arylová část představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu a alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a tetrahydronaftalen a arylová část uvedené aralkylskupiny jsou popřípadě substituovány 0 až 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
    R3 a R4 dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří piperazinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh nebo azabicyklický kruh obsahující 6 až 14 kruhových členů, z nichž 1 až 3 jsou atomy dusíku, a zbytek jsou atomy uhlíku;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    ·· Β • Β Β • · · ·
    Β Β · Β Β ·
    ΒΒΒ ·· Β
    Β · · • Β · ·
    Β »»·» Β ·
  2. 2. 6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde q představuje číslo 0 nebo 1;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  3. 3. 6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde zbytek NR3R4 představuje piperidinový, piperazinový nebo pyrrolidinový kruh nebo 3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylaminový kruh, přičemž uvedený piperazinový, piperidinový a pyrrolidinový kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, fenylsubstituovaného 5nebo 6-členného heterocyklického zbytku obsahujícího 1 až 4 kruhové atomy dusíku, benzoylskupiny, benzoylmethylskupiny, benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenylethylskupiny a fenoxykarbonylskupiny, a fenylové části kteréhokoliv z výše uvedených substituentů jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny a trifluormethoxyskupiny; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  4. 4. 6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce Ϊ, kde zbytek NR3R4 představuje 4-fenylethylpiperazin-l-ylskupinu; 4-methylpiperazin-l-ylskupinu; fenylethylaminoskupinu nebo 3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylaminovou skupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  5. 5. 6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde zbytek NR3R4 představuje skupinu obecného vzorce
    R5R&|ýX
    Ν kde NR5R6 představuje skupinu NH2; a jejich farmaceutické soli.
  6. 6. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená sklerosa, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina, u savců, vyznačující se t í m , že obsahuje 6-fenylpyridin-2-ylaminový derivát podle některého z nároků 1, 14 a 15 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčení nebo prevenci takového stavu, a farmaceuticky vhodný nosič.
  7. 7. Předmětem vynálezu je dále také způsob léčení nebo prevence stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená sklerosa, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuro87
    44 4 4* · » 9 9 9 44
    4 4 4 4 4' · 4
    4 · 4 4 99 4 · · ·
    4 4 · ·
    4 4 4 4' • 4 4 ·
    9 9 4 4 · • 4 4 ·
    4'4 4 4 nová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina, u savců, vyznačující se tím, že se savci podá 6-fenylpyridin-2-ylaminový derivát podle některého z nároků 1, 14 a 15 nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčení nebo prevenci takového stavu.
  8. 8. Farmaceutická kompozice pro inhibici synthasy oxidu dusnatého (NOS) u savců, vyznačující se tím, že obsahuje 6-fenylpyridin-2-ylaminový derivát podle některého z nároků 1, 14 a 15 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro inhibici NOS a farmaceuticky vhodný nosič.
  9. 9. Způsob inhibice NOS u savců, vyznačující se tím, že se takovému savci podává 6-fenylpyridin-2-ylaminový derivát podle některého z nároků 1, 14 a 15 nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro inhibici NOS.
  10. 10. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená sklerosa, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, φ φ • φ φ φ φφφφ φ φ ·* φ φ φ φ * • · · · φ φ φφφφ φ' φ' φ ·· φ φ φ φ φ syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, * degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina, u savců, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje 6-fenylpyridin-2-ylaminový derivát podle některého z nároků 1, 14 a 15 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném inhibici NOS, a farmaceuticky vhodný nosič.
  11. 11. Způsob léčení nebo prevence stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená sklerosa, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina, u savců, vyznačující se tím, že Se Savci podá 6-fenylpyridin-2-ylaminový derivát podle některého « z nároků 1, 14 a 15 nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro inhibici NOS.
  12. 12. 6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a arylskupiny v definici Y a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupiny a tetrahydronaftalenové skupiny v defii • ·
    Φ<·
    9 9 9 9 9
    9 999 ί 9
    Φ
    ΦΦΦ ·
    Φ ΦΦΦ ·
    Φ Φ ΦΦΦΦ Φ Φ
    ΦΦΦ Φ «· · nici R3 a R4 jsou každá nezávisle substituovány 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a jejich * farmaceuticky vhodné soli, í·
  13. 13. 6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty podle nároku
    3 obecného vzorce I, kde piperazinový, piperidinový a pyrrolidinový kruh NR3R4 je substituován 0 až 2 substituenty a fenylové části kteréhokoliv z těchto substituentů jsou substituovány 0 až 2 substituenty; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  14. 14. 6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty zvolené ze souboru sestávajícího z
    6-[[4—((2-(fenethyl)[2,2,1]bicyklohept-l-yl)methyl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
    6-(4-((2-(3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylamino) [ 2,2,1]bicyklohept-l-yl)methyl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
    6-[2-(N-fenethylamino)-5-fenylcyklohexyImethy1)methyl) fenyl]pyridin-2-ylaminu;
    t 6-[4-((2-(fenethyl)(2,2,1]bicyklohept-1-yl)methyl)fenyl ]pyridin-2-ylaminu;
    ΐ
    6-[((2-(3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylamino)-5-fenylcyklohexy Imethy 1 )methyl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
    N-methyl-(2-aminopyrid-6-ylbenzyliden)oxindolu;
    N-methyl-(2-aminopyrid-6-ylbenzyl)oxindolu;
    N-(2-dimethylaminoethyl)(2-aminopyrid-6-ylbenzyliden)oxindolu;
    ft· · • '· '· • · · · • ft ··· a ft · •'ft · • · · · · • ·· · ·« ··
    N-(2-dimethylaminoethyl)(2-aminopyrid-6-ylbenzyl)oxindolu;
    é 6-[(N-5-isoxazolylmethyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
    é
    6-[(N-acetamido)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
    6-[(N-benzoylmethyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
    6-[(N-(3,4-methylendioxybenzyl))-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
    6-[(N-(2-furyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-yl aminu;
    6-[(N-(5-isothiazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin- 2-ylaminu;
    6-((N-(5-thiazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
    6-[(N-(2-pyridyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2, -ylaminu;
    Ť 6-[(N-(3-pyridyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
    6-[(N-(2-imidazolylJmethyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin -2-ylaminu;
    φφ φ
    99'· · ·* ♦· • · Φ. Φ1 · · • · · · · · ♦ ······· φ· φ φ φ φ · φ · ·« 9, 9 9 9 9
    6- [ (Ν-(4-imidazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
    6- [ (N- (4-pyridyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
    (·
    6-[(N-(2-furyl)methyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2? -ylaminu;
    8-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]-3-isobutyl-3-azabicyklo[3,2,l]oktan-8-olu;
    8-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]-3-furan-2-ylmethyl-3-azabicyklo[3,2,l]oktan-8-olu; a
    8-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]-3-benzyl-3-azabicyklo[3,2,1] oktan-8-olu.
  15. 15. 6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty obecného vzorce I
    R1 a R2 představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, methylskupinu nebo methoxyskupinu;
    G představuj e [2,2,1]bicyklohept-6-ylmethylskupinu substituovanou zbytkem NR3R4; [2,2,1]bicyklohept-1-ylmethylskupinu substituovanou zbytkem NR3R4; 3-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-olskupinu substituovanou na dusíku v poloze 3 isopropylskupinou, benzylskupinou nebo furylmethylskupinou; (5-fenylφ φ φ φ φ »
    ΦΦ · • φ φ cyklohexyImethy1)skupinu substituovanou zbytkem
    NR3R4; oxindolylmethylskupinu nebo oxindolylmethylenskupinu substituovanou na dusíku methylskupinou nebo 2-dimethylaminoethylskupinou; nebo skupinu obecného vzorce A nebo B • φ φ •φ φ φ (CH2)m
    Nh3R4 kde (A) (B) n představuje číslo 0 nebo 1;
    Y představuje vodík, skupinu NR3R4, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkylskupinu, jejíž arylová část představuje fenylskupinu, naftylskupinu, i s óxázoly1skupinu, methylendioxybenzy1skupinu,------imidazolylskupinu, pyridylskupinu, furylskupinu, thiazolylskupinu nebo isothiazolylskupinu a alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a arylová část uvedené aralkylskupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými že souboru sestávajícího z fenylskupiny, skupiny vzorce -C(O)NH2, -C(0)fenyl, halogenu (například chloru, fluoru, bromu nebo jodu), nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
    představuje dusík, když Y představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylskupinu
    X • 0 nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo X představuje skupinu CH, když
    Y představuje skupinu NR3R4;
    q představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    * m představuje číslo 0, 1 nebo 2; a
    R3 a R4 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu ' s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -C(O)alkyl s 1 až
    6 atomy uhlíku v alkylové části, cyklohexylskupinu, ' tetrahydronaftalen nebo aralkylskupinu, v níž arylová část představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu a alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina C(O)alkyl s 1 až 6 atomy uhlku v alkylové části a uvedená tetrahydronaftalenskupina a arylová část uvedené aralkylskupiny jsou popřípadě substituovány _ --------------------1 až 3 substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fenylskupiny, halogenu (například chloru, fluoru, bromu nebo jodu), nitroskupiny, hydroxyškupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy $ uhlíku; nebo ( ·
    Y R3 a R4 dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří piperazinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh nebo azabicyklický kruh obsahující 6 až 14 kruhových členů, z nichž 1 až 3 jsou atomy dusíku, a zbytek jsou atomy uhlíku, přičemž uvedený piperazinový, piperidinový a pyrrolidinový kruh a azabicyklický kruhý tvořený R3 a R4 je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými ij • 9 ·
    9' ·
    9 · · • 999·
    9 · » 9 • 9« • 9 ··
    9 9 9 9 » · 9 · <<rI i:
    ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylacetamidoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylsubstituovaného 5- nebo 6-členného heterocyklického zbytku obsahujícího 1 až 4 kruhové atomy dusíku, benzoylskupiny, benzoylmethylskupiny, benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenylethylskupiny a fenoxykarbonylskupiny, a fenylové části kteréhokoliv z výše uvedených substituentů jsou popřípadě substituovány jedním nebo více, přednostně 0 až 2, substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny a trifluormethoxyskupiny;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  16. 16. 6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty zvolené ze souboru sestávajícího z
    6-[(N-(5-ísothiazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
    6-[(N-(5-thiazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
    6-[(N-(2-furyl)methyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu a
    6-[(N-(2-methyl)propyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu.
CZ19992017A 1996-12-06 1997-11-17 @Fenylpyridin@ylaminové derivátyŹ jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi CZ293863B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3279396P 1996-12-06 1996-12-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ201799A3 true CZ201799A3 (cs) 2000-07-12
CZ293863B6 CZ293863B6 (cs) 2004-08-18

Family

ID=21866837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19992017A CZ293863B6 (cs) 1996-12-06 1997-11-17 @Fenylpyridin@ylaminové derivátyŹ jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Country Status (42)

Country Link
US (3) US6235750B1 (cs)
EP (1) EP0946512B1 (cs)
JP (2) JP3604399B2 (cs)
KR (1) KR100360633B1 (cs)
CN (1) CN1117077C (cs)
AP (1) AP848A (cs)
AR (1) AR010331A1 (cs)
AT (1) ATE251612T1 (cs)
AU (2) AU4791797A (cs)
BG (1) BG103540A (cs)
BR (1) BR9714381A (cs)
CA (1) CA2273479C (cs)
CZ (1) CZ293863B6 (cs)
DE (1) DE69725465T2 (cs)
DK (1) DK0946512T3 (cs)
DZ (1) DZ2361A1 (cs)
EA (1) EA002907B1 (cs)
ES (1) ES2206691T3 (cs)
HN (2) HN1997000027A (cs)
HR (1) HRP970664A2 (cs)
HU (1) HUP0001848A3 (cs)
ID (1) ID19056A (cs)
IL (1) IL130111A0 (cs)
IS (1) IS5053A (cs)
MA (1) MA26453A1 (cs)
NO (1) NO313517B1 (cs)
NZ (1) NZ335733A (cs)
OA (1) OA11123A (cs)
PA (1) PA8442201A1 (cs)
PE (1) PE46499A1 (cs)
PL (1) PL333918A1 (cs)
PT (1) PT946512E (cs)
SI (1) SI0946512T1 (cs)
SK (1) SK70899A3 (cs)
TN (1) TNSN97198A1 (cs)
TR (1) TR199901259T2 (cs)
TW (1) TW491840B (cs)
UA (1) UA59379C2 (cs)
UY (1) UY24799A1 (cs)
WO (1) WO1998024766A1 (cs)
YU (1) YU25399A (cs)
ZA (1) ZA9710906B (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA49006C2 (uk) * 1996-03-29 2002-09-16 Файзер Інк. Похідні 6-фенілпіридил-2-аміну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування синтази оксиду нітрогену у ссавців та спосіб лікування
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
US20010049379A1 (en) 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
HN1998000125A (es) * 1997-08-28 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridinas con sustituyentes alcoxi ramificados
FR2791674A1 (fr) * 1999-04-02 2000-10-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de 2-aminopyridines, leur utilisation en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
AR019190A1 (es) * 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
FR2780971B1 (fr) * 1998-07-08 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de 2-aminopyridines, leur application en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
NZ509298A (en) * 1998-08-11 2005-02-25 Pfizer Prod Inc New pharmaceutical uses for NOS inhibitors
SE9803710L (sv) 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
US7115557B2 (en) 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
PT1155000E (pt) 1999-02-25 2003-10-31 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridinas contendo aneis fundidos substituintes
AU763976B2 (en) * 1999-07-23 2003-08-07 Shionogi & Co., Ltd. Th2 differentiation inhibitors
FR2804429B1 (fr) * 2000-01-31 2003-05-09 Adir Nouveaux derives de 4-sulfonamides piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2002080853A2 (en) * 2001-04-09 2002-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic inhibitors of factor xa
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
MXPA05011070A (es) * 2003-04-14 2005-12-12 Pfizer Prod Inc Derivados de 3-azabiciclo [3.2.1] octano.
CN1295216C (zh) * 2003-07-04 2007-01-17 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 吲哚酮类衍生物及其用于制备抗肿瘤药物的用途
EP1850838A2 (en) * 2005-02-21 2007-11-07 Proximagen Ltd. Inhibition or treatment of dyskinesia
WO2006105795A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Leo Pharma A/S Novel indolinone derivatives
EP2054383A2 (en) 2006-08-09 2009-05-06 SmithKline Beecham Corporation Novel compounds as antagonists or inverse agonists at opioid receptors
CA2687912C (en) 2007-06-08 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
EP2152269B1 (en) 2007-06-08 2014-04-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidine/piperazine derivatives
WO2008148868A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
AU2009253892B2 (en) 2008-06-05 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Drug combinations comprising a DGAT inhibitor and a PPAR-agonist
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
JP5642661B2 (ja) * 2009-03-05 2014-12-17 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体
US11013844B2 (en) * 2014-11-20 2021-05-25 City Of Hope Treatment device for plasma virus inactivation
CA3032586A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Athenex, Inc. Biaryl compounds and use thereof for modulating a kinase cascade
CN111108105B (zh) 2017-09-22 2023-03-31 朱比兰特埃皮帕德有限公司 作为pad抑制剂的杂环化合物
BR112020007607A2 (pt) 2017-10-18 2020-09-29 Jubilant Epipad LLC compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); processos de preparação de compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); composição farmacêutica; compostos; método para a inibição de uma ou mais famílias de pad em uma célula; método de tratamento de uma afecção mediada por uma ou mais pad; composto da fórmula (i), fórmula (ii) e fórmula (iii); uso do composto; método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção; método para o tratamento de artrite reumatoide; e método de tratamento de câncer
JP7279057B6 (ja) 2017-11-06 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１活性化の阻害剤としてのピリミジン誘導体
SG11202004537UA (en) 2017-11-24 2020-06-29 Jubilant Episcribe Llc Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
AU2019234185A1 (en) 2018-03-13 2020-10-01 Jubilant Prodel LLC. Bicyclic compounds as inhibitors of PD1/PD-L1 interaction/activation
EP3983392A4 (en) * 2019-06-14 2023-12-06 SRX Cardio, LLC COMPOUNDS FOR MODULATING PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN/KEXIN TYPE 9 (PCSK9)
US20220193058A1 (en) * 2020-12-16 2022-06-23 Srx Cardio, Llc Compounds for the modulation of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992014780A1 (en) 1991-02-19 1992-09-03 Akzo N.V. Stabilized carbon monoxide-olefin copolymers
JPH08504798A (ja) * 1992-12-18 1996-05-21 ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド 酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体
US5621004A (en) 1994-06-03 1997-04-15 Robert W. Dunn Method for treating emesis
AU4515696A (en) * 1994-12-12 1996-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
UA49006C2 (uk) * 1996-03-29 2002-09-16 Файзер Інк. Похідні 6-фенілпіридил-2-аміну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування синтази оксиду нітрогену у ссавців та спосіб лікування
US6093743A (en) 1998-06-23 2000-07-25 Medinox Inc. Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor

Also Published As

Publication number Publication date
CZ293863B6 (cs) 2004-08-18
PL333918A1 (en) 2000-01-31
AR010331A1 (es) 2000-06-07
NO313517B1 (no) 2002-10-14
JP2000505814A (ja) 2000-05-16
US6235750B1 (en) 2001-05-22
US20020032191A1 (en) 2002-03-14
EA002907B1 (ru) 2002-10-31
ATE251612T1 (de) 2003-10-15
TW491840B (en) 2002-06-21
AU766080B2 (en) 2003-10-09
DE69725465T2 (de) 2004-05-06
MA26453A1 (fr) 2004-12-20
BG103540A (bg) 2000-12-29
JP2005170924A (ja) 2005-06-30
CN1117077C (zh) 2003-08-06
AP9701156A0 (en) 1998-01-31
NO992725D0 (no) 1999-06-04
AP848A (en) 2000-06-09
ES2206691T3 (es) 2004-05-16
HRP970664A2 (en) 1998-10-31
HN1997000149A (es) 1997-12-26
EP0946512B1 (en) 2003-10-08
PT946512E (pt) 2004-01-30
CN1239952A (zh) 1999-12-29
PA8442201A1 (es) 2000-05-24
CA2273479A1 (en) 1998-06-11
DE69725465D1 (de) 2003-11-13
UY24799A1 (es) 2001-08-27
ID19056A (id) 1998-06-11
HUP0001848A3 (en) 2002-03-28
SI0946512T1 (en) 2004-04-30
JP3604399B2 (ja) 2004-12-22
IS5053A (is) 1999-05-18
AU7205001A (en) 2001-11-15
US20020103227A1 (en) 2002-08-01
CA2273479C (en) 2006-02-07
EA199900448A1 (ru) 2000-02-28
DZ2361A1 (fr) 2002-12-28
PE46499A1 (es) 1999-05-12
HN1997000027A (es) 1997-06-05
SK70899A3 (en) 2002-04-04
AU4791797A (en) 1998-06-29
NO992725L (no) 1999-06-04
IL130111A0 (en) 2000-06-01
TR199901259T2 (xx) 1999-08-23
ZA9710906B (en) 1999-06-09
YU25399A (sh) 2001-07-10
EP0946512A1 (en) 1999-10-06
NZ335733A (en) 2001-01-26
HUP0001848A2 (hu) 2001-04-28
DK0946512T3 (da) 2004-01-12
UA59379C2 (uk) 2003-09-15
TNSN97198A1 (fr) 2005-03-15
WO1998024766A1 (en) 1998-06-11
OA11123A (en) 2003-04-07
BR9714381A (pt) 2000-05-02
KR20000057413A (ko) 2000-09-15
KR100360633B1 (ko) 2002-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ201799A3 (cs) 6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení
JP3411271B2 (ja) Ｎｏｓ阻害剤であり縮合環置換基を含む２−アミノピリジン類
CZ291647B6 (cs) 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
AU8458698A (en) Branched alkoxy-subsituted 2-aminopyridines as nos inhibitors
CA2364719C (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
JP3444495B2 (ja) 酸化窒素合成酵素阻害剤として縮合環置換基を含有する２−アミノピリジン
US20040142924A1 (en) 6-Phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as NOS inhibitors
US20010049379A1 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
NZ531591A (en) 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines for use as nitric oxide synthase inhibitors
CZ20004494A3 (cs) 2-aminopyridiny obsahující kondenzované cyklické substituenty jako inhibitory synthasy oxidu dusnatého

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20071117