BG103540A - Производни на 6-фенилпиридил-2-амин полезни като nоs инхибитори - Google Patents

Производни на 6-фенилпиридил-2-амин полезни като nоs инхибитори Download PDF

Info

Publication number
BG103540A
BG103540A BG103540A BG10354099A BG103540A BG 103540 A BG103540 A BG 103540A BG 103540 A BG103540 A BG 103540A BG 10354099 A BG10354099 A BG 10354099A BG 103540 A BG103540 A BG 103540A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
alkyl
disease
ylamine
pyridin
Prior art date
Application number
BG103540A
Other languages
English (en)
Inventor
John Lowe
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG103540A publication Critical patent/BG103540A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Производните имат формула@@в която G, R1 и R2 са с посочените в описанието значения. Те имат активност като инхибитори на азотен оксид синтаза (NOS).Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, които ги съдържат и до използването им за лечение и предотвратяване на заболявания на централнатанервна система и други болестни състояния.

Description

• · · · · · 1196/99-РС ПРОИЗВОДНИ НА 6-ФЕНИЛПИРИДИЛ-2-АМИНПОЛЕЗНИ КАТО N08 ИНХИБИТОРИ Област на техниката Настоящото изобретение се отнася до някои производнина 6-фенилпиридил-2-амин, които показват активност катоинхибитори на азотен оксид синтаза (N08), до фармацевтичнисъстави, които ги съдържат и до използването им запредотвратяване и лечение на разстройства на централната нервнасистема, възпалителни смущения, септичен шок и други смущения. Предшестващо състояние на техниката Известни са три изоформи на N08 - индуцирана форма(Ι-ΝΟ8) и две съставни форми наричани съответно невроналенN08 (N-N08) и ендотелиален N08 (Ε-ΝΟ8). Всеки от тези ензимиизвършва превръщане на аргинина в цитрулин, като продуцирамолекула азотен оксид (ΝΟ) в отговор на различни дразнители.Приема се, че този излишък от азотен оксид (ΝΟ) продуциран отN08 играе роля в патологията на много смущения и заболявания убозайници. Например, ΝΟ продуциран от Ι-ΝΟ8 се счита, че играе 1196/99-РС ···· ·· ·· ··• · · · · · • · · · · · ·· V 2 1· рола при заболявания, които включват системна хипотензия катотоксичен шок и терапия с някои цитокини. Показано е, че раковоболни пациенти лекувани с цитокини като интерлевкин-1 (1Ь-1),интерлевкин-2 (1Ь-2) или тумор некрозисен фактор (ΤΝΡ) страдатот предизвикани от цитокините шок и хипотензия благодарение наΝΟ продуциран от макрофаги, т.е. индуциран N08 (Ι-ΝΟ8), вижСЬеппса1 &amp; Εη§ίηββπη§ Νβ\νδ, Оес. 20, р. 33 (1993). ИнхибиторитеΙ-ΝΟ8 могат да обръщат този процес. Приема се също, че Ι-ΝΟ8играят роля в патологията на заболявания на централната нервнасистема като исхемия. Например, за инхибирането на Ι-ΝΟ8 епоказано, че подобрява мозъчни исхемични увреждания у плъхове,виж Ат. I. РЬу81о1., 268, р. К.286 (1995). Потискане на индуциран садювант артрит чрез избирателно инхибиране на Ι-ΝΟ8 е съобщенов Еиг. 1. РЬагтасоЕ, 273, р. 15-24 (1995). За ΝΟ продуциран от Ν-ΝΟ8 се предполага, че играероля при болести като мозъчна исхемия, болка, и поносимост къмопиати. Например, инхибирането на Ν-ΝΟ8 намалява инфарктнияобем след оклузия на проксималната средномозъчна артерия уплъхове, виж Е СегеЬг. Βίοοά Ρίονν Ме1аЬ., 14, р. 924-929 (1994). Заинхибирането на Ν-ΝΟ8 е показано също, че е ефективно приантиноцицепция, както е показано с опити за активност впоследната фаза на предизвикано чрез формалин облизване назадната лапа и предизвикано с оцетна киселина свиване на корема,виж Вг. Д. РЬагтасоЕ, 110, р. 219-224 (1993). Накрая, съобщено е,че чрез инхибиране на Ν-ΝΟ8 се намалява опиоидно отхвърляне угризачи, виж ^игорзусЬорЬагтасоЕ, 13,р.269-293 (1995). Техническа същност на изобретението Настоящото изобретение се отнася до съединения сформула (I) 1196/99-РС <1 • а ·
·> Λ · · • ·· ·
в която Е1 и Е2 са избрани независимо от водород,хидрокси, метил и метокси и О е група с формула
(СН2)т (А) (В) в която η е нула или единица, Υ е ΝΕ3Ε4, (Οι-Сб) алкил или аралкил, в койтоариловата част на този аралкил е фенил или нафтил, а алкиловатачаст е с права или разклонена верига и съдържа от 1 до 6въглеродни атоми, и в който (С1-Сб) алкилът и ариловата част нааралкила могат да бъдат заместени с един до три заместители, запредпочитане от нула до два заместителя, които са избранинезависимо от халоген (напр. хлоро, флуоро, бромо или йодо),нитро, хидрокси, циано, амино, (С1-С4) алкокси и (С1-С4)алкиламино; X е Ν, когато Υ е (С1-С6) алкил, аралкил или заместен(СГС6) алкил и X е СН, когато Υ е ΝΕ3Ε4; η е нула, единица или две; ш е нула, единица или две; и Е3 и Е4 са избрани независимо от (Οι-Сб) алкил, 2 1196/99-РС ·«·· ··• · *· ·· + ·
• · · V • · ··· * • · · · - -“4 -·..... тетрахидронафтален и аралкил, в който ариловата част на тозиаралкил е фенил или нафтил и алкиловата част е с права илиразклонена верига и съдържа от 1 до 6 въглеродни атоми, и къдетотози (С]-С6) алкил и тетрахидронафтален и ариловата част нааралкила могат в даден случай да бъдат заместени с един до тризаместители, за предпочитане от нула до два заместителя, които сеизбират независимо, от халоген (напр. хлоро, флуоро, бромо илийодо), нитро, хидрокси, циано, амино, (С1-С4) алкокси и (С1-С4)алкиламино; или К.3 и К4 образуват заедно с азотния атом, към койтоса свързани, пиперазинов, пиперидинов или пиролидинов пръстенили азабицикличен пръстен съдържащ от 6 до 14 пръстенни атома,от които 1 до 3 са азот и останалите са въглерод, където пример затези азабициклични пръстени е 3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-иламинопръстен; и където горните пиперазинов, пиперидинов ипиролидинов пръстени могат в даден случай да бъдат заместени седин или повече заместители, за предпочитане от нула до двазаместителя, които са избрани независимо от амино, (СгСб)алкиламино, [ди-(СгСб) алкил]амино, заместен с фенил 5 до 6атомни хетероциклени пръстени съдържащи от 1 до 4 пръстенниазотни атоми, бензоил, бензоилметил, бензилкарбонил,фениламинокарбонил, фенилетил и феноксикарбонил и къдетофениловите части на всеки от горните заместители могат в даденслучай да бъдат завестени с един или повече заместители, запредпочитане от нула до два заместителя, които са избранинезависимо от халоген, (С1-С3) алкил, (С1-С3) алкокси, нитро,амино, циано, СР3 и ОСР3; и фармацевтично приемливите соли на такива ·· 1196/99-РС ···· ··• ·
съединения. Настоящото изобретение се отнася също дофармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли насъединенията с формула (I). Киселините, които се използват заполучаването на фармацевтично приемливите присъединителни скиселина соли на горните основни съединения съгласнонастоящото изобретение, са тези, които образуват нетоксичникиселинни присъединителни соли т.е. соли съдържащифармакологично приемливи аниони, като хидрохлорид,хидробромид, хидройодид, нитрат, сулфат, хидрогенсулфат,фосфат, хидрогенфосфат, ацетат, лактат, цитрат, кисел цитрат,тартрат, хидрогентартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат,захарат, бензоат, метансулфонат, етансулфонат, бензенсулфонат,р-толуенсулфонат и памоат [т.е. 1,1-метилен-бис-(2-хидрокси-3-нафтоат)-на сол]. Терминът "алкил" както се използва тук, освен ако не еуказано друго, включва наситени моновалентни въглеводороднирадикали, които имат права, разклонена или пръстенна част иликомбинация от такива. Терминът "един или повече заместители", както сеизползва тук, се отнася до броя на заместителите, който е равен наедин до максималното число възможни заместители на база брояна достъпните места за свързване. Терминът "халоген", както се използва тук, освен ако нее указано друго, включва хлоро, флуоро, бромо и йодо. Примери за предпочитани съединения съгласнонастоящото изобретение са съединения с формула (I) и технитефармацевтично приемливи соли, в които ΝΚ.3Κ4 е: 4-фенилпиперазин-1-ил; ···· ·· 1196/99-РС
····'··*· · ··· ,/· А _·· 4· ·· ·· 4-метилпиперазин-1 -ил;фенетиламино; или 3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-иламин. Други предпочитани съединения съгласно настоящото изобретение са съединения с формулата (I) и техни фармацевтичноприемливи соли, в които ΝΚ3Κ.4 е група с формула
в която ΝΚ.5Κ6 е ΝΗ2. Други предпочитани съединения съгласно настоящотоизобретение са съединения с формула (I), в която О е група сформула А, X е азот и ц е нула. Други изпълнения на настоящото изобретение сеотнасят до съединения с формула (I), в която ц е нула илиединица. Други изпълнения на настоящото изобретение сеотнасят до съединения с формула (I), в която О е група с формулаВ и ΝΚ.3Κ.4 не образува пръстенна част. Други изпълнения на настоящото изобретение сеотнасят до съединения с формула (I), в която О е група с формулаВ, т е две и ΝΚ.3Κ.4 не образува пръстенна част (т.е. където Ν, К3 иК4 са част от същата пръстенна структура). Други изпълнения на настоящото изобретение сеотнасят до съединения с формула (I), в която О е група с формулаВ, ш е единица и ΝΚ3Κ.4 не образува пръстенна част. Други изпълнения на настоящото изобретение сеотнасят до съединения с формула (I), в която О е група с формула ···· ·· 1196/99-РС • · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · • ••· · · · · · · ·· -·· 7 ......... В, ш е нула и ΝΚ.3Κ.4 не образува пръстенна част. Други изпълнения на настоящото изобретение сеотнасят до съединения с формула (I), в която <3 е група с формулаВ и т е нула. Други изпълнения на настоящото изобретение сеотнасят до съединения с формула (I), в която О е група с формулаА и двата р и η са единица. Други изпълнения на настоящото изобретение сеотнасят до съединения с формула (I), в която О е група с формулаА, р е единица, ц е нула и η е единица. Други изпълнения на настоящото изобретение сеотнасят до съединения с формула (I), в която <3 е група с формулаВ и т е единица. Други изпълнения на настоящото изобретение сеотнасят до съединения с формула (I), в която (3 е група с формулаА и р е единица. Настоящото изобретение се отнася също дофармацевтичен състав за лечение или предотвратяване насъстояния като мигренни възпалителни заболявания (напр. астма),удар, остра и хронична болка, хиповолемичен шок, травматиченшок, реперфузионно увреждане, болест на СгоЬп, улцерозен колит,септичен шок, мултиплена склероза, деменция свързана със спин,невродегенеративни заболявания, токсичност на невроните, болестна Алцхаймер, химични зависимости и пристрастявания (напримерзависимост от лекарства, алкохол и никотин), повръщания,епилепсия, безпокойство, психоза, травма на главата, синдром нареспироторен дистрес у възрастни (ΑΚΊ38), предизвикана отморфин поносимост и симтоми на абстиненция, възпалителнаболест на червата, остеоартрит, ревматоиден артрит, овулация, ···· ·· • « • · 1196/99-РС • · ··> · · » · ··· дилатационна кардиомиопатия, остро увреждане на гръбначниямозък, болест на Ηιιηϋη§ίοη, Паркинсонова болест, глаукома,дегенерация на макулата, диабетна невропатия, диабетнанефропатия и рак у бозайници, включително у човека, койтосъдържа съединение с формула (I) или фармацевтично приемливанегова сол на, в количество, което е ефективно за лечение илипредотвратяване на такова състояние, и фармацевтично приемливносител. Настоящото изобретение се отнася също до метод залечение или предотвратяване на състояние избрано от мигрена,възпалителни заболявалия (напр. астма), удар, остра и хроничнаболка, хиповолемичен шок, травматичен шок, реперфузионноувреждане, болест на СгоЬп, улцерозен колит, септичен шок,мултиплена склероза, деменция свързана със спин, невродегенеративни заболявания, токсичност на невроните, болестна Алцхаймер, химични зависимости и пристрастявания (напримерзависимост от лекарства, алкохол и никотин), повръщания,епилепсия, безпокойство, психоза, травма на главата, синдром нареспироторен дистрес у възрастни (ΑΚΌ8), предизвикана отморфин поносимост и симтоми на абстиненция, възпалителнаболест на червата, остеоартрит, ревматоиден артрит, овулация,дилатационна кардиомиопатия, остро увреждане на гръбначниямозък, болест на НипНп§1оп, Паркинсонова болест, глаукома,дегенерация на макулата, диабетна невропатия, диабетнанефропатия и рак у бозайници, включително у човека, който сесъстои в прилагане към споменатия бозайник на съединение сформула (I) или на фармацевтично приемлива негова сол, вколичество, което е ефективно за лечение или предотвратяване на такова състояние. 1196/99-РС ·«·· ··• · • · · · · · · · • · · · · ··· · · · · • · · е · · · · · • -·*9 -........ Настоящото изобретение се отнася също дофармацевтичен състав за инхибиране на азотен оксид синтаза(N08) у бозайник, включително човек, който съдържа ефективно,N08 инхибиращо количество от съединение с формула (I) илинегова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемливносител. Настоящото изобретение се отнася също да метод заинхибиране на N08 у бозайник, включително човек, който сесъстои в прилагане към споменатия бозайник на N08 инхибиращо,ефективно количество от съединение с формула (I) или неговафармацевтично приемлива сол. Настоящото изобретение се отнася също дофармацевтичен състав за лечение или предотвратяване насъстояние избрано от мигрена, възпалителни заболявания (напр.астма), удар, остра и хронична болка, хиповолемичен шок,травматичен шок, реперфузионно увреждане, болест на СгоЬп,улцерозен колит, септичен шок, мултиплена склероза, деменциясвързана със спин, невродегенеративни заболявания, токсичностна невроните, болест на Алцхаймер, химични зависимости ипристрастявания (например зависимост от лекарства, алкохол иникотин), повръщания, епилепсия, безпокойство, психоза, травмана главата, синдром на респироторен дистрес у възрастни (ΑΚΌ8),предизвикана от морфин поносимост и симтоми на абстиненция,възпалителна болест на червата, остеоартрит, ревматоиден артрит,овулация, дилатационна кардиомиопатия, остро увреждане нагръбначния мозък, болест на НипНп§1оп, Паркинсонова болест,глаукома, дегенерация на макулата, диабетна невропатия,диабетна нефропатия и рак у бозайници, включително у човека,който съдържа N08 инхибиращо, ефективно количество от ···· ·· • · • · ·· ·· ·· • · · · • · · · 1196/99-РС ·· • · • · ·· ··· • · · · ······ _ «ίο -·* ·· съединение с формула (I) или негова фармацевтични приемливасол и фармацевтично приемлив носител. Настоящото изобретение се отнася също до метод залечение или предотвратяване на състояние избрано от мигрена,възпалителни заболявания (напр. астма), удар, остра и хроничнаболка, хиповолемичен шок, травматичен шок, реперфузионноувреждане, болест на СгоНп, улцерозен колит, септичен шок,мултиплена склероза, деменция свързана със спин, невродегенеративни заболявания, токсичност на невроните, болестна Алцхаймер, химични зависимости и пристрастявания (напримерзависимост от лекарства, алкохол и никотин), повръщания,епилепсия, безпокойство, психоза, травма на главата, синдром нареспироторен дистрес у възрастни (ΑΚϋδ), предизвикана отморфин поносимост и симтоми на абстиненция, възпалителнаболест на червата, остеоартрит, ревматоиден артрит, овулация,дилатационна кардиомиопатия, остро увреждане на гръбначниямозък, болест на НипНп§1оп, Паркинсонова болест, глаукома,дегенерация на макулата, диабетна невропатия, диабетнанефропатия и рак у бозайници, включително у човека, който сесъстои в прилагане към споменатия бозайник на N08 инхибиращо,ефективно количество от съединение с формула (II) или неговафармацевтични приемлива сол. Съединенията с формула (I) имат хирални центрове иследователно могат да съществуват в различни енантиомерни идиастереомерни форми. Изобретението се отнася до всичкиоптични изомери и всички стереоизомери на съединения сформула (I) и смеси от тях и до всички фармацевтични състави иметоди за лечение дефинирани по-горе, които ги съдържат илиизползват респективно. ·· ·· • · · « • · ···· ···· ·» • · • · ·· 1196/99-РС - ·11 • · · ··· ·· Формула (I) по-горе включва съединения идентични натези, които са описани, но се различават поради факта че един илиповече водородни, въглеродни или други атоми са заместени сизотопи на същите. Такива съединения могат да бъдат полезникато инструменти за изследвания и диагностика при изучаване наметаболизма, фармакокинетиката или в свързани изследвания. Съединенията с формула (I) могат да се получат както еописано в следващите реакционни схеми и обсъждания. Освен аконе е указано друго Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8 и Е9 и структурната формула (I) в реакционните схеми и обсъежданията,които следват са както е дефинирано по-горе.
·· ·· • · · • · ·♦· 1196/99-РС ·*·« »» • · · • · · ·· ·· • · » · • · · · ···· ···· ·· - *12 “*· ·· • *·· ·· СХЕМА 1
(Ш)
о=в • · • · 1196/99-РС • · · · · ·• ·
Ο = Αη=ι, д = о • · 1196/99-РС • ·
СХЕМА 3
(1А-Ъ) ο=α,χ=νη = ι, ц = 1, Υ е бензил 1196/99-РС СХЕМА 4
1 Κ3Κ4ΝΗ, ΝαϋΝΒ, 2 νη2οη на
О = А,ч = 1Х = СН, Υ = ΝΚ3Κ.4 1196/99-РС
······ ·· ·· ·« ·· ··· ··· · · · · ·· · · ···· · ·· ·
СХЕМА 5
(XIV) Υ = бензил (XV)
1 ΝΗΓο,ΟΓ ,Ρά 2 ΝΗ2ΟΗ НС1
Ο = Α,4 = θ,Χ = ΝΥ = Η 1196/99-РС ♦ · #·• · • ··· • ·· «ям· · · · ·· -·· 1 / ·· Изходните продукти използвани в методите от схеми 1-5 са или търговски достъпни, известни в областта или лесно могатда се получат от известни съединения като се използват методи,които са познати на специалистите от областта. Съгласно схема 1, съединението (II) се получава чрезвзаимодействие на 1,4-дибромобензен с органолитиев реактив, запредпочитане бутиллитий, при температура от -100°С до около0°С, последвано от прибавяне на 2-(2,5-диметилпиролил)пиридинпри температура от около 0°С до около 50°С в етерен разтворител,за предпочитане диетилов етер, в продължение на 1 до 24 Ь.Съединение (III) се получава чрез взаимодействие на съединение (II) с производно на борната киселина с формулата р-ОНС(СН2)т.2(С6Н3К1К2)В(ОН)2 в разтворител състоящ се оталкохол, за предпочитане етанол, в даден случай смесен с вода ихалогениран въглеводород, при температура от около 25°С дооколо 150°С, в продължение на около 1 до 24 Ь, като се използвакатализатор на база паладий, било паладий-нула, било паладий-двев окислено състояние, типично с фосфинови лиганди, запредпочитане тетракис-трифенилфосфин паладий. Съединение (IV) се получава чрез взаимодействие на (III) с тозилметилизоцианид в присъствие на калиев трет-бутоксиди етанол, в етерен разтворител като 1,2-диметоксиетан, притемпература от около -100°С до около 100°С, в продължение на 1до 24 Ь. Съединение (V) се получава от съединение (IV) чрезхидролиза на нитрила с основа, като се използва алкалнометаленхидроксид във водно-алкохолен разтворител, като воден етанол,при температура от около 25°С до около 125°С, за около 30 πιΐη до48 Ь. Съединение (VI) се получава от съединени (V) чрездехидратиращо свързване с амоняк, на първичен или вторичен ···· ·· 1196/99-РС ·« ··• · · · · · • · · · · · ·· 18 амин с формула Κ3Κ4ΝΗ извършено с дехидратиращо средствокато карбодиимид, например, М-етил-М-(диметиламинопропил)карбодиимид в разтворител, който е халогениран въглеводородили Ν,Ν-диалкиламид като диметилформамид, при температура отоколо 0°С до около 100°С, за около 1 до 48 Ь. Съединение (VII) сеполучава от съединение (VI) чрез деблокиране, като се използвахидроксиламин хидрохлорид във воден или алкохоленразтворител, за предпочитане воден етанол, при температура отоколо 25°С до около 100°С, за около 1 до 48 Ь, и може да включвадеблокиране на защитна група като трет-бутоксикарбонилна група,чрез реакция с трифлуороцетна киселина или сродниполихалогенирана оцетна киселина или газообразенхалогеноводород като НС1, в халогениран въглеводород, етеренразтворител или етилацетат, при температура от около -70° дооколо 100°С, за около 10 пип до 24 Ь. Крайното съединение в схема 1, съединение (ΙΒ), вкоето О=В се получава чрез редукция на съединение (VII) сбороводород, триалкилборан, алан или литиевоалуминиев хидрид ветерен разтворител като етилов етер или тетрахидрофуран, притемпература от около -100°С до около 100°С, за около 30 ппп до24 Ь и в даден случай като се използва цезиев флуорид и карбонатна алкален или алкалоземен метал във водноалкохоленразтворител, при температура от около 25°С до около 125°С за 1до 72 й. Съгласно схема 2, съединение (VIII) се получава отсъединение (II) чрез взаимодействие с 3-пиридилборна киселина ипаладиев катализатор в окислено състояние или паладий-нула илипаладий-две, с лиганди обикновено състоящи се от триалкил- илитриарилфосфини, като тетракистрифенилфосфин паладий, във 1196/99-РС ···· ··• · *·
водно-алкохолен разтворител при температура от около 25 °С дооколо 125°С за около 1 до 48 Ь. Съединение (IX) се получава отсъединение (VIII) чрез алкилиране с алкил- или аралкилхалогенидили сулфонат, в етерен, алкохолен, водно-алкохолен илиразтворител на база диалкиламин, като диметилформамид, притемпература от около 0°С до около 125°С за около 30 πιίη до 72 Ь,последвано от редукция с реактив на база борохидрид илиалуминиев хидрид, като натриев борохидрид, в етерен, алкохоленили водно-алкохолен разтворител, обикновено в метанол притемпература от около 0°С до около 125°С за около 1 до 72 Ь.Крайното съединение в схема 2, съединението (ΙΑ-а), в което О=Ап=1 и ц=0 се получава от съединение (IX) чрез деблокиране схидроксиламинхидрохлорид в алкохолен или водноалкохоленразтворител, обикновено воден етанол от около 25°С до около125°С, за около 1 до 72 Ь. В метода от схема 2, предпочитаната стойност на Υ въвформули (IX) и (ΙΑ-а) е бензил. Съединенията от формула (1А-а),където Υ е бензил могат да бъдат превърнати в съответнитесъединения, в които Υ е различно от бензил, чрез дебензилиранекато се използва водород или амониев формиат в присъствие накатализатор от благороден метал, като паладий, в етеренхалогениран въглеводород, алкохолен или водно-алкохоленразтворител, при температура от 0°С до 100°С за време от 30 πιϊηдо 24 Ь, последвано от редуктивно аминиране с алкилов илиаралкилов алдехид в присъствието на реактив на база боренхидрид, като натриев цианоборохидрид или натриев триацетоксиборохидрид, в етерен халогениран въглеводород, алкохолен иливодно-алкохолен разтворител при температура от 0°С до 100°С завреме от 1 до 72 Ь. 1196/99-РС ···· ·· ·· ^20 • · • · • ♦ ·
V ·· ·· ·· • · · · • · · · ··: ··: ·· ·· Съгласно схема 3, съединение (X) се получава, чрезредуктивно аминиране на 2-(4-бромофенилметил)пиперидин сбензалдехид и реактив на база борен хидрид, като натриевцианоборохидрид или натриев триацетоксиборохидрид, в етеренхалогениран въглеводород, алкохолен или водно-алкохоленразтворител, при температура от около 0°С до около 100°С заоколо 1 до 72 Ь. Съединение (XI) се получава от съединение (X)чрез взаимодействие на съединение (X) с органолитиев реакив,обикновено бутиллитий, последвано от прибавяне на полученияорганолитиев реакив към 2-(2,5-диметилпиролил)пиридин, ветерен разтворител като етилов етер, при температура от около-70°С до около 100°С за около 30 пйп до 48 Ь. Крайнотосъединение в схема 3, (ΙΑ-а), в което О=А, η=1, ς=1 и Υ е бензил,се получава от съединение (XI) чрез деблокиране с хидроксиламинхидрохлорид в алкохолен или водно-алкохолен разтворител,обикновено воден етанол, при температура от окло 25°С до около125°С за около 1 до 72 Ь. Съединенията с формула (ΙΑ-Ь) могат да бъдатпревърнати в съответните съединения, в които Υ е различно отбензил, като се използва методът описан по-горе за превръщане насъединенията с формула (ΙΑ-а) в аналогичните съединения, вкоито Υ е различно от бензил. Съгласно схема 4, съединение (XII) се получава от 6-бромо-2-(2,5-диметилпиролил)пиридин и 4-формилфенилборнакиселина в присъствие на паладиев катализатор, в окисленосъстояние или паладий-нула или паладий-две, с лиганди типичносъстоящи се от триалкил- или триарилфосфини, като тетракис-трифенилфосфинпаладий, във водно-алкохолен разтворител, притемпература от около 25°С до около 125°С за около 1 до 48 Ь. 1196/99-РС • · · · · £| · · ··--··· ···· ·!)· · · ·· -·*21 1β ·· ·· ·· Съединение (XIII) след това се получава от съединение (ХИ) чрезвзаимодействие на съединение (XII) с енамин на кетон илиалдехид, обикновено морфолинов или пиролидинов енамин, вароматен въглеводород, въглеводород или халогениранвъглеводрод за разтворител, за предпочитане толуен, притемпература от около 25°С до около 150°С за около 1 до 72 Ь,последвано от етап на водна хидролиза, обикновено с водна солнакиселина и след това редукция с водород или амониев формиат вприсъствие на катализатор от благороден метал, като паладий, ветерен, халогеновъглеводороден, алкохолен или водно-алкохоленразтворител, при температура от около 0°С до около 100°С заоколо 30 πιίη до 24 Н. Крайното съединение в схема 4, съединение(ΙΑ), в което О=А, ц=1, Х=СН и Υ=ΝΚ3Κ4 се получава чрезредуктивно аминиране на съединение (XIII) с амоняк, първиченамин или вторичен амин, в присъствие на реактив на базаборохидрид, като натриев цианоборохидрид или натриевтриацетоксиборохидрид, в етерен, халогеновъглеводороден,алкохолен или водно-алкохолен разтворител, при температура отоколо 0°С до около 100°С за около 1 до 72 Ь, последвано отдеблокиране с хидроксиламинхидрохлорид в алкохолен или водно-алкохолен разтворител, обикновено воден етанол, при температураот около 25°С до около 125°С за около 1 до 72 Ь. Съгласно схема схема 5, съединение (XIV)се получава от 3-(4-бромофенил)глутарова киселина чрездехидратиране с оцетен анхидрид или подобно дехидратиращосредство, последвано от взаимодействие с бензиламин въввъглеводороден, ароматно-въглеводороден или халогено-въглеводороден разтворител, при температура от около 25 °С дооколо 180°С за около 1 до 48 Ь, последвано от дехидатиране с дими 1196/99-РС ···· 4· ·· ·· • 9 ♦ · * < • · · · · ··· ·· 9 ♦ · 4· · 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· -·*22 -· ··
«« •ч оцетен анхидрид или подобно дехидратиращо средство, притемпература от около 25°С до коло температура на кипене подобратен хладник, за около 1 до 48 Ь. Съединение (XV) се получавачрез редукция на (XIV) с бор, борометилсулфид, алан илилитиевоалуминиев хидрид в етерен или въглеводороденразтворител при температура от около 0°С до около 100°С заоколо 30 ηιΐη до 48 И. Съединение (XVI) се получава от съединение(XV) чрез взаимодействие на съединение (XV) с органолитиевреактив, обикновено бутиллитий, последвано от прибавяне наполучения органолитиев реактив към 2-(2,5-диметилпиролил)-пиридин, в етерен разтворител, като етилов етер, при температураот около -70°С до около 100°С, за около 30 πιίη до 48 Ь. Крайнотосъединение в схема 5, съединение (ΙΑ’-ά), където Ο=Α, Υ=Η, ц=0 иΧ=Ν, се получава чрез дебензилиране на съединение (XVI) като сеизползва водород или амониев формиат в присъствие накатализатор от благороден метал, като паладий, в етерен,халогеновъглеводороден, алкохолен или водно-алкохоленразтворител, при температура от 0°С до 100°С за време от 30 пппдо 24 Ь, последвано от деблокиране с хидроксиламинхидрохлоридв алкохолен или водно-алкохолен разтворител, обикновено воденетанол, при температура от около 25°С до около 125°С за около 1до 72 Ь. Съединенията с формула (ΙΑ-ά), които се получаваткато се използва метода от схема 5, могат да бъдат превърнати ваналогичните съединения, в които Υ е алкил или аралкил, чрезредуктивно аминиране с алкилов или аралкилов алдехид, вприсъствие на реактив на база борен хидрид, като натриевцианоборохидрид или натриев триацетоксиборохидрид, в етерен,халогеновъглеводороден, алкохолен или водно-алкохолен • 4^· 1196/99-РС ···· ·· ·* ·· ·· ·· ··· · · 9 · · · · • · · · · ··· · · ъ · • · · ♦ · · · · · ·· -·23 *....... разтворител, при температура от 0°С до 100°С за 1 до 72 Ь. Получаването на други съединения с формула (I) неописани специално в предходната експериментална част може дабъде осъществено като се използват комбинации от реакциитеописани по-горе, което е очевидно за специалистите от областта. При всяка от реакциите разгледани или илюстриранипо-горе, налягането не е критично, освен ако не е посочено друго.Налягания от около 0,5 атмосфери до около 5 атмосфери са най-общо приемливи и налягането на околната среда т.е. около 1атмосфера се предпочита като удобство. Съединенията с формули (I) ("активните съединения отнастоящото изобретение"), които по природа са основни, саспособни да образуват широко разнообразие от различни соли сразлични неорганични и органични киселини. Въпреки че такивасоли трябва да бъдат фармацевтично приемливи за прилагане наживотни, често е желателно в практиката първоначалносъединението с формула (I) да се изолира от реакционната смескато фармацевтично неприемлива сол и след това последнатапросто да се превърне отново в свободно основно съединение чрезобработка с алкален реактив и след това последната свободнаоснова да се превърне във фармацевтично приемливаприсъединителна с киселина сол. Присъединетилните с киселинисоли, на активните основни съединения съгласно настоящотоизобретение се получават лесно чрез обработка на основнотосъединение с по същество еквивалентно количество от избранатаминерална или органична киселина в среда от воден разтворителили подходящ органичен разтворител като метанол или етанол.След внимателно изпаряване на разтворителя, желаната твърда солсе получава лесно. ···· ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · ··· 1196/99-РС ·· »· • · · · • · · · ’-·^4 ·· Активните съединения съгласно настоящотоизобретение и техните фармацевтично приемливи соли са полезникато N08 инхибитори т.е. те притежават способността даинхибират N08 ензима у бозайници и следователно са способнида функционират като терапевтични средства за лечение наизброените по-горе неразположения и заболявания у засегнатитебозайници. Активните съединения съгласно настоящотоизобретение и техните фармацевтично приемливи соли могат да сеприлагат орално, парентерално или топично. Най-общо тезисъединения най-желателно се прилагат в дозировки от около 0,01до около 250 т£ на ден, в единична или разделни дози (напр. от 1до 4 дози на ден), макар, че по-необходимост Могат да настъпятпромени в зависимост от вида, теглото и състоянието на лекуваниясубект и специфично избрания път на приложение. Все пак, е най-желателно да се използва ниво на дозировка, което е в обхвата отоколо 0,07 т§ до около 21 т§ за к§ телесно тегло за един ден.Вариации все пак могат да настъпят в зависимост от вида налекуваното животно и неговия индивидуален отговор къмспоменатото лекарство, както и от типа на избраната фармацевтична готова форма и периода от време и интервала, накойто това приложение се извършва. В някои случаи нива надозиране по-ниско от долната граница на гореспоменатия обхватмогат да бъдат повече от адекватни, докато в други случаи още по-големи дози могат да бъдат използвани без да се причини никакъввреден страничен ефект, при условие, че такива по-големи дози сапредварително разделени на няколко малки дози за прилагане през деня. Активните съединения съгласно изобретението могат да ···· ·· • · • · 1196/99-РС ·· ·· ·· ·· • ··· ···· • · · ··· · · · · ···· · · · · · · ·· - ·25 -........ се прилагат самостоятелно или в комбинация с фармацевтичноприемливи носители или разредители, по всеки от предварителноуказаните пътища и такова приложение може да се извърши вединични или многократни дози. По-специално, новитетерапевтични средства съгласно изобретението, могат да сеприлагат в широко разнообразие от различни дозирани форми т.е.те могат да бъдат комбинирани с различни фармацевтичноприемливи инертни носители във формата на таблети, капсули,таблетки за смучене, пастили, твърди бонбони, прахове, спрейове,кремове, мази, супозитории, желета, гелове, пасти, лосиони,унгвенти, водни суспензии, разтвори за инжекции, еликсири,сиропи, и подобни. Такива носители включват твърди разредителиили пълнители, стерилни водни среди и различни нетоксичниорганични разтворители и пр. Нещо повече, оралните фармацевтични състави могат подходящо да бъдат подсладении/или ароматизирани. Най-общо, терапевтично ефективнитесъединения съгласно настоящото изобретение се съдържат втакива дозирани форми в концентрации в порядъка от около 5 %до около 70 тегловни %. За орално приложение, таблети съдържащи различниексципиенти като микрокристална целулоза, натриев цитрат,калциев карбонат, дикалциев фосфат и глицин могат да сеизползват заедно с различни разпадащи средства като нишесте (иза предпочитане царевично, картофено или нишесте от тапиока),алгинова киселина и някои комплексни силикати, заедно съссвързващи средства за гранулиране като поливинилпиролидон,захароза, желатина и арабска гума. В допълнение, много често саполезни смазващи средства като магнезиев стеарат, натриевлаурилсулфат и талк, за целите на таблетирането. Твърди състави ···· ·· ·· • · * · • · · » 1196/99-РС • ··· •26 • · · ··· ·· от одобен тип могат също да се използват като пълнители вжелатинови капсули; предпочитаните материали в тази връзкавключват също лактоза или млечна захар както и полиетиленгликоли с високо молекулно тегло. Когато за оралноприложение са желани водни суспензии и/или еликсири, активнатасъставка може да бъде комбинирана с различни подслаждащи илиароматизиращи средства, оцветители или багрила и ако ежелателно емулгиращи и/или суспендиращи средства както изаедно с такива разредители като вода, етанол, пропиленгликол,глицерин и различни подобни комбинации от тях. За парентерално приложение, могат да се използватразтвори на активното съединение съгласно настоящотоизобретение в сусамово или фастъчено масло или във воденпропиленгликол. Водните разтвори трябва да бъдат подходящобуферирани (за предпочитане рН по-голямо от 8), ако енеобходимо и течният разредител първо се прави изотоничен. Тезивенозни разтвори са подходящи за целите на венознотоинжектиране. Маслените разтвори са подходящи за целите навътреставно, мускулно и подкожно инжектиране. Приготвянето натези разтвори при условия на стерилност лесно се осъществява постандартни фармацевтични техники добре известни наспециалистите от областта. В допълнение, възможно е също активните съединениясъгласно настоящото изобретение да се прилагат топично, когатосе лекуват възпалителни състояния на кожата и това може да сеизвърши посредством кремове, желета, телове, пасти, пластири,унгвенти и подобни във съгласие със стандартната фармацевтичнапрактика. Способността на съединенията с формула (I) да 1196/99-РС ·· ···* ··• · • ··· · · ф · ·· · · · · · · · ·· · инхибират N08 може да бъде определена като се използват методиизползвани в литературата. Способността на съединенията сформула (I) да инхибират N08 на ендотелия може да бъдеопределена като се използват методите описани от ЗсЬпид! е! а1.,Ргос. ШИ. Асад. 8с1. и.8.А. 88, рр.365-369 (1991) и от Ро11оск е!а!., Ргос. ШН. Асад. 8с1.и.8.А., 88, рр.10480-10484 (1991).Способността на съединенията с формула (I) да инхибиратиндуцирани N08 може да бъде определена, като се използватметодите описани от 8сппсИ е1 а1., Ргос. ШИ. Асай. 8с1. и.8. А., 88,рр. 365-369 и от Оагуеу е! а1., I. Βΐοΐ. СЬет. 269, рр.26669-26678(1994). Способността на съединенията с формула (I) да инхибиратневронни N08 може да бъде определена като се използва методаописан от Вгед! и 8пудег Ргос. ШИ. Асад. 8οϊ. и.8.А., 87, 682-685(1990). От 100 съединения с формула (I), които са изследвани,всички показват 1С50 < 10 μΜ за инхибиране на индуциран илиневронен N08. Примери за изпълнение на изобретението Настоящото изобретение се илюстрира със следващитепримери. Ясно е, че изобретението не се ограничава доспецифичните подробности от тези примери.Температурите натопене не са коригирани. Спектрите на ядрения магнитен резонанси на С13 ядрено-магнитния резонанс са измерени за разтвори вдеутерохлороформ (СОС13) или в Οϋ3Οϋ или СО38ОСО3 иположенията на пиковете са изразени в милионни части (ррт)надолу от тетраметилсилана (ХМД)· Формите на пиковете саотбелязани както следва: з синглет; ά дублет; 1 триплет; ц квартет;т мултиплет; Ь широк. ···· ·· • · • · ·· 1196/99-РС ·· • · 9 · • · · · ·· ·· • · * · • · · · 28 • · ·» ·· Пример 1 3-{2-[4'-(6-Аминопиридин-2-ил)бифенил-4-ил]етил}-3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-иламин A. 2-(2,5-Диметилпиролил)-6-(4-бромофенил)пиридин В 100 т1 тригърла облодънна колба снабдена с преградаи вход за азот (Ν2) се прибавя 3,54 § (15 тто!) 1,4-дибромобензени 15 т1 сух етер. Разтворът се охлажда до -70°С и за период на 5πιίη на капки се прибавя 1,6 М разтвор на бутиллитий втетрахидрофуран. Реакцинната смес се разбърква 5 ηιίη при -70°С,след което се затопля до стайна температура за период от 15 ппп.Към получения разтвор се прибавя разтвор на 1,72 § (10 тто1) 2-(2,5-диметилпиролил)пиридин в 5 т1 етер, като се получава тъмночервен цвят и реакционната смес се разбърква 3 Ь при стайнатемпература. След това реакцията се спира с воден разтвор наамониев хлорид, разбърква се в етилацетат и се промива с воденразтвор на амониев хлорид и воден разтвор на натриев хлорид,суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът сехроматографира върху силикагел като се използва хексан/етилацетат като елуент и се получава 820 (25%) масло. 'Η-ΝΜΚ (δ, СОС13): 2,30 (з, 6Н), 6,03 (δ, 2Н), 7,20 (<1<1, 3= 1,8, 1Н), 7,64 (ш, 2Н), 7,73 (άά, I = 1,8, 1Н), 7,90 (άί, I = 1,8, 1Н),8,00 (ш, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ(δ, СОС13): 13,6, 107,2, 118,1, 120,2, 123,9,127,0, 128,6, 132,0, 137,3, 138,8, 151,8, 155,7. М8 (%): 327/329 (100/98, Вг79/Вг81, йон-родител +1). B. 2-(2,5-Диметилпиролил)-6-(4-(4-формилфенил)-фенил)пиридин В 100 ш1 тригърла облодънна колба снабдена с преградаи вход за азот (Ν2) се прибавя 630 т£ (1,93 тто!) 2-(2,5- ···· ·· • · • · ·· 1196/99-РС ·· ·· • · · · • · ···· ·· • · · • · ·
• · · I ·· • ··· ·· диметилпиролил-6-(4-бромофенил)пиридин, 289 т§ (1,93 тто1) 4-формилфенилборна киселина, 817 т§ (7,71 тто1) натриевкарбонат, 112 т§ (0,096 тто1) тетракистрифенилфосфиипаладий, 9 т1 етанол и 1 ш1 вода. Сместа се нагрява под обратен хладник впродължение на 14 Ь, охлажда се, излива се във вода и сеекстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с воденразтвор на натриев хлорид и се изпарява и остатъкът сехроматографира върху силикагел като се използва 25% етилацетатв хексан като елуент, при което се получава 540 т§ (80%) продукт. ^-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 2,23 (δ, 6Н), 5,94 (8, 2Н), 7,17 (ά, I =8, 1Н), 7,74 (ш, 2Н), 7,80 (т, ЗН), 7,90 (ί, 1 = 8, 1Н), 7,96 (т, 2Н), 8,19 (т, 2Н), 10,05 (8, 1Н). 13Ο-ΝΜΚ(δ, СОС13): 13,5, 107,1, 118,4, 120,2, 127,6, 127,7, 130,3, 138,7, 140,5, 146,4, 156,0, 191,9. М8 (%): 353 (100, йон-родител +1). С. 2-(2,5.Диметилпиролил)-6-(4-(4-(цианометил)-фенил))пиридин В 100 т! тригърла облодънна колба снабдена с преградаи вход за азот (Ν2) се прибавя 354 т§ (3,16 тто1) калиев трет-бутоксид и 5 т1 сух 1,2-диметоксиетан. Сместа се охлажда в-60°С баня (СНС13/СО2) и на капки се прибавя разтвор от 317 т§(1,62 тто1) тозилметилизоцианид в 5 ш1 1,2-диметоксиетан. Следняколко минути на капки се прибавя разтвор от 540 т§ (1,53тто1) 2-(2,5-диметилпиролил)-6-(4-(4-формилфенил)фенил)-пиридин в 10 т1 сух 1,2-диметоксиетан и разбъркванетопродължава при -60°С в продължение на 15 шт. След това сеприбавят 5 т1 метанол и реакционната смес се затопля, след коетосе нагрява под обратен хладник в продължение на 15 ппп.Реакционната смес се охлажда и изпарява и остатъкът се смесва с 1196/99-РС ··«· ·· • · · • · · • · · ··· -·30 ·· ··• · · • · ··» • · · ··· ·· • ··· »· »« ·· вода с 0,5 т1 оцетна киселина и метилен хлорид. Водният слой сеекстрахира повторно с метиленхлорид и обединените органичнислоеве се промиват с воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат,сушат се над натриев сулфат и се изпаряват.Остатъкът се хроматографира върху силикагел като се използа25% етилацетат в хексан като елуент, при което се получава 220т§ (40%) продукт. !Η-ΝΜΚ (δ, СОС13): 2,26 (з, 6Н), 3,78 (з, 2Н), 5,98 (з,2Н), 7,17 (ά, I = 8, 1Н), 7,41 (т, 2Н), 7,6-7,7 (т, 4Н), 7,79 (ά, I = 8,1Н), 7,89 (1, 1 = 8, 1Н), 8,17 (т, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ(δ, СОС13): 13,6, 23,3, 107,1, 118,3, 120,0, 127,4, 127,5, 127,8, 128,5, 128,7, 129,3, 137,6, 138,7, 140,3, 141,0, 151,8, 156,3. М8 (%): 364 (100, йон-родител +1).Страничен продукт изолиран след продукта е охарактеризиран като оксазол, 40 (7%).
ϋ. 2-(2,5-Диметилпиролил)-6-(4-(4-(карбоксиметил)-фенил)фенил)пиридин В 100 т1 тригърла облодънна колба снабдена скондензатор и вход за азот (Ν2) се прибавя 220 (0,606 тто1) 2- (2,5-диметилпиролил)-6-(4-(4-(цианометил)фенил)фенил)пиридини 7 ш1 етанол, за да се образва разтвор при нагряване под обратенхладник. На капки бавно се прибавя 10%-ен разтвор на натриевхидроксид във вода при нагряване под обратен хладник, за да се 1196/99-РС
поддържа разтворът, като са необходими 30-60 ιηΐη за 15 т1 (иоще малко етанол). Нагряването под обратен хладник се поддържаза общо 2,5 Ь. Реакционната смес се охлажда до 0°С и рН секоригила с 6 N солна киселина до стойност 1 и реакционната смессе екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с воденразтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и сеизпарява като се получава продукт като масло, който се използвадиректно в следващия етап. ‘Η-ΝΜΕ (δ, СОС13): 2,24 (з, 6Н), 3,70 (з, 2Н), 5,95 (§,2Н), 7,14 (ά, 1 = 8, 1Н), 7,38 (ш, 2Н), 7,61 (т, 2Н), 7,68 (т, 2Н), 7,77 (ά, 1 = 8, 1Н), 7,87 (I, 1 = 8, 1Н), 8,13 (т, 2Н). 13Ο-ΝΜΕ(δ, СОС13): 13,5, 20,8, 107,1, 118,4, 120,2, 127.3, 127,4, 128,7, 129,9, 132,9, 137,2, 138,8, 139,5, 141,6, 151,7, 156.4. М8 (%): 383 (100, йон-родител +1). Е. 2-(2,5-Диметилпиролил)-6-(4-(4-(6-трет-бутокси-карбониламидо-3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-3-илкарбоксамидо-метил)фенил)фенил)пиридин В 100 т1 облодънна колба снабдена с вход за Ν2 сеприбавя 420 ш§ (1,099 тто1) 2-(2,5-диметилпиролил)-6-(4-(4-(карбоксиметил)фенил)фенил)пиридин, 218 т§ (1,099 тто1) 3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-иламин трет-бутилкарбамат, 211 т§ (1,099тто1) ЕОАС, 10 т§ НОВТ, 7 т! сух ацетонитрил и 337 и1 (2,42тто1) триетиламин. Реакционната смес се разбърква при стайнатемпература в продължение на 20 Ь, изпарява се и остатъкът сехроматографира върху силикагел като се използва 5% метанол вметиленхлорид като елуент, при което се получава продуктът, 280т§ (45%). • · 1196/99-РС • · · · • · ♦ · · ·/»»· · · · · · ·· л· 32 ·* ·· ·· ·· ιΗ-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,69 (т, 2Η), 2,22 (8, 6Н), 3,4-3,9(мултиплети, 7Н), 4,97 (Ь8, 1Н), 5,93 (8, 2Н), 7,12 (ά, I = 8, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,57 (т, 2Н), 7,67 (т, 2Н), 7,75 (ά, 1 = 8, 1Н), 7,85 (1,Д = 8, 1Н), 8,12 (т, 2Н). ι3Ο-ΝΜΚ (δ, СОС13): 13,5, 28,4, 42,0, 47,9, 48,8, 53,5, 79,8, 107,0, 118,3, 119,9, 127,3, 127,4, 128,7, 129,5, 134,0, 137,2, 138,7, 138,9, 141,6, 151,7, 156,2, 156,4, 169,8. М8 (%): 563 (100, йон-родител +1). Р. 2-{3-[4'-(6-Аминопиридин-2-ил)бифенил-4-ил]}-3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-иламин ацетамид В 100 ш1 обло дънна колба снабдена с кондензатор ивход за Ν2 се прибавя 280 т§ (0,498 тто1) 2-(2,5-диметилпиролил)-6-(4-(4-(6-трет-бутилкарбоксамидо-3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-3-илкарбоксамидометил)фенил)фенил)-пиридин, 173 т£ (2,49 што1) хидроксиламин хидрохлорид, 1 т1вода и 5 т1 етанол. Реакционната смес се нагрява под обратенхладник 40 Ь, допълнително се прибавя 173 т§ хидроксиламинхидрохлорид и 5 т1 етанол и нагряването под обратен хладникпродължава 24 Ь. Реакционната смес се охлажда, излива се въвводен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира съссмес от етилацетат и метанол, поради ограничената разтворимостна продукта в етилацетат. Органичният слой се суши над натриевсулфат и се изпарява. Остатъкът се разбърква в 6 ш1 сух метиленхлорид и сеобработва с 1,5 т1 трифлуорооцетна киселина при стайнатемпература в продължение на 1,5 Ь. Реакционната смес сеизпарява, разбърква с в 1 N солна киселина, промива се сетилацетат, след това рН се коригира с 1 N разтвор на натриевхидроксид и се екстрахира със смес от етилацетат и метанол. 1196/99-РС Органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява катосе получава 160 т§ (84%) от продукта като ниско топящо сетвърдо вещество. Ή-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,39 (Ъз, 2Н), 1,78 (Ьз, 1Н), 3,2-3,6(мултиплети, 2Н), 3,41 (Ьз, 2Н), 4,90 (Ьз, 1Н), 6,30 (<1, 1 = 8, 1Н), 6,83 (ά, I = 7,5, 1Н), 7,06 (т, 2Н), 7,29 (ί, 1=8, 1Н), 7,38 (т, 2Н), 7,44 (т, 2Н), 7,69 (т, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ (δ, СОС13): 25,0, 25,3, 34,9, 41,5, 107,6, 110,7, 126,8, 127,0, 127,1, 129,1, 133,2, 138,5, 129,0, 140,5, 155,3, 158,8, 170,6. М8 (%): 385 (100, йон-родител +1). О.З-{2-[4'-(6-Аминопиридин-2-ил)бифенил-4-ил]етил}- 3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-иламин В 100 т1 облодънна колба снабдена с кондензатор ивход за Ν2 се прибавя 160 т§ (0,417 тто1) 2-{3-[4'-(6-амино-пиридин-2-ил)бифенил-4-ил]}-3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-иламинацетамид, 5 т1 сух тетрахидрофуран и 0,625 т1 2М разтвор наборанов метилсулфид в тетрахидрофуран. Реакционната смес сенагрява под обратен хладник в продължение на 12 Ь идопълнително се прибавя 0,625 т1 боранов метилсулфид заедно сняколко ш1 тетрахидрофуран и нагряването под обратен хладникпродължава 12 Ь (поради ограничената разтворимост на изходнияпродукт в тетрахидрофуран). Реакционната смес се охлажда иизпарява и се прибавят 20 ш1 етанол, 1 § натриев карбонат и 1 §цезиев флуорид, и сместа се нагрява под обратен хладник 14 Ь.Реакционната смес се охлажда и изпарява, разбърква се във вода иетилацетат/метанол и органичният слой се отделя, суши се наднатриев сулфат и се изпарява. Полученото твърдо вещество, 80 т§(52%) се разбърква в метиленхлорид/метанол/етер и се утаява с 1196/99-РС ···· ·· ·· ··• · · · · · ·· · · · · ··
• · ··· 34 ·* 1Ν НС1 в етер, след което се изпорява. Остатъкът се утаява стетрахидрофуран като се получава 48 (24%) бяло твърдо вещество, т.т. 205°С (разлагане над тази точка). *Η-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,33 (Ьз, 2Н), 1,63 (Ьз, 1Н), 2,60 (т,2Н), 2,71 (т, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 3,59 (т, 2Н), 4,56 (Ьз, 2Н), 6,42 (ά,Д = 8, 1Н), 7,08 (ά, Д = 7,5, 1Н), 7,22 (т, 2Н), 7,4-7,5 (т, ЗН), 7,61(т, 2Н), 7,95 (т, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ (δ, СОС13): 20,9, 32,2, 34,8, 55,0, 57,6, 107,4, 110,9, 126,9, 127,0, 128,9, 129,0, 136,3, 138,3, 138,5, 139,4, 141,0, 155,6, 158,5. М8 (%): 371 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за СгдНгвМд.ЗНСкЗНгО: С 53,99, Н6,61, N 10,49. Намерено: С 53,79, Н 6,46, N 8,70. Пример 2 6-[4'-(4-Фенетилпиперазин-1-илметил)бифенил-4-ил]- пиридин-2-иламин А. 2-(2,5-Диметилпиролил)-6-[4'(4-фенетилпиперазин-1илметил)бифенил-4-ил]пиридин В 100 т1 облодънна колба снабдена с вход за Ν2 сеприбавя 176 (0,50 тто1) 2-(2,5-диметилпиролил)-6-(4-(4'- формилбифенил-4-ил))пиридин (пример 1В), 105 т§ (0,55 тто1) 2фенилетилпиперазин, 7 т1 метанол, 30 иЬ (0,50 тто1) оцетнакиселина и 38 т§ (0,60 тто1) натриев цианоборохидрид.Реакционната смес се разбърква при стайна температура впродължение на 12 Ь, излива се във воден разтвор на натриевхидрогенкарбонат и се екстрахира с етилацетат. Органичният слойсе промива с вода и воден разтвор на натриев хлорид, суши се наднатриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върхусиликагел като се използва метанол/метиленхлорид като елуент, ···· ·· • ·
- - ι Λ. Λ. — — ··» » » · * V V V 1196/99-РС ·.: :.: ···>_···· ·· ·· -·*35 *· ·· ·· ·· при което се получава 190 ш§ (72%) масло. Ή-ΝΜΚ (δ, СОС13): 2,26 (з, 6Н), 2,5-2,7 (т, 8Н), 2,83(т, 2Н), 3,60 (з, 2Н), 5,97 (з, 2Н), 7,15 (ά, I = 8, 1Н), 7,2-7,3 (т, 5Н), 7,44 (т, 2Н), 7,62 (т, 2Н), 7,72 (т, 2Н), 7,79 (ά, 1 = 8, 1Н), 7,87 (I, 1 = 8, 1Н), 8,16 (т, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ (δ, СОС13): 13,6, 33,7, 53,1, 53,2, 60,6, 62,8,107,0, 118,2, 119,8, 126,1, 126,9, 127,4, 128,4, 128,7, 128,8, 129,8, 137,2, 137,7, 138,6, 139,3, 140,3, 141,9, 151,7, 156,5. М8 (%): 527 (100, йон-родител +1). В. 6-[4'-(4-Фенетилпиперазин-1-илметил)бифенил-4-ил]-пиридин-2-иламин В 100 т1 облодънна колба снабдена с вход за Ν2 сеприбавя 190 ш§ (0,361 тто1) 2-(2,5-диметилпиролил)-6-[4'-(4-фенетилпиперазин-1-илметил)-4-ил]пиридин, 126 т§ (1,81 тто1)хидроксиламин хидрохлорид, 1 т1 вода и 5 т1 етанол.Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължениена 36 Ь , след което се обработва допълнително с 50 т§хидроксиламин хидрохлорид и се нагрява под обратен хладник впродължение на 24 Ь. Реакционната смес се охлажда, излива се вразредена водна солна киселина и се промива с етилацет. Водниятслой се коригира до рН 10 с 1Ν разтвор на натриев хидроксид и сеекстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с воденразтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и сеизпарява. Остатъкът се превръща в хлороводородна сол като сеизползва 1Ν НС1 в етер като се получава 110 ш§ (55%) твърдовещество, т.т. 267-269°С. Ή-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 2,5-2,7 (т, 8Н), 2,81 (т, 2Н), 3,57(з, 2Н), 4,66 (Ьз, 2Н), 6,42 (ά, 1 = 8, 1Н), 7,10 (ά, I = 7,5, 1Н), 7,21(т, ЗН), 7,26 (т, 2Н), 7,41 (т, 2Н), 7,47 (ί, 1 = 8, 1Н), 7,59 (т, 2Н), ···« ·· • · 1196/99-РС • · · · -••36 7,66 (ш, 2Н), 8,00 (т, 2Н). 13С-ИМК (δ, СОС13): 33,7, 53,1, 53,2, 60,6, 62,8, 107,2, 110,8, 126,1, 126,9, 127,2, 127,3, 128,4, 128,7, 129,7, 137,4, 138,4, 139,5, 140,4, 141,0, 155,7, 158,4. М8 (%): 449 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за СзоНзгМд.ЗНСЕЗ^НгО: С 61,59, Н6,55, N 9,58. Намерено: С 61,64, Н 6,31, N 9,51. Пример 3 3-[4'-(6-Аминопиридин-2-ил)бифенил-4-илметил]-3-аза- бицикло[3.1.0]хекс-6-иламин Получава се както в пример 2, като се използва 3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-иламин трет-бутилкарбамат за редуктивнотоаминиране в етап 2А с 67% добив като масло: ιΗ-ΝΜΕ (δ, СОС13): 1,46 (8, 9Н), 1,52 (Ьз, 2Н), 2,26 (з,6Н), 2,43 и 3,11 (мултиплети, 4Н), 2,94 (т, 1Н), 3,61 (8, 2Н), 5,97(8, 2Н), 7,14 (44, Ί = 1,8, 1Н), 7,34 (т, 2Н), 7,57 (т, 2Н), 7,70 (т,2Н), 7,78 (4, Ί = 7, 1Н), 7,87 (ί, 1 = 8, 1Н), 8,16 (т, 2Н). 13Ό-ΝΜΚ (δ, СОС13): 13,6, 24,6, 28,4, 30,6, 54,2, 58,6,107,0, 118,2, 119,8, 126,8, 127,1, 127,3, 127,5, 128,7, 128,9, 132,1, 137,1, 138,6, 138,9, 142,0, 151,7,156,5. М8 (%): 535 (100, йон-родител +1). След това чрез отстраняване на защитните групи схидроксиламин хидрохлорид във воден етанол (както в пример 2В)и обработване с трифлуорооцетна киселина в метиленхлорид пристаайна температура в продължение на 3 Ь се получава общо 65%добив на трифлуороацетатна сол, обработване с тетрахидрофуран,т.т. 112-119°С. ^Η-ΝΜΚ. (δ, ТРА сол в СОС1з): 2,33 (Ьз, 2Н), 2,99 (Ь8,1Н), 3,29 (ш, 2Н), 3,70 (га, 2Н), 4,41 (з, 2Н), 6,98 (4, I = 8, 1Н), 7,20 ···· ·· 1196/99-РС • 99 ··· ···· • · · · ···· · · · · (ά, I = 7,5, 1Η), 7,60 (т, 2Н), 7,78 (т, 2Н), 7,88 (т, 2Н), 7,98 (1, Д =8, 1Н). 13ΟΝΜΚ. (δ, ТРА сол в СОС13): 23,7, 27,5, 57,1, 60,1, 6,9, 113,1, 113,9, 129,9, 130,0, 130,1, 132,7, 133,4, 143,5, 145,1, 146.7, 149,1, 157,9. М8 (%): 357 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С23Н24М4.3(С2рзО2Н)1/2Н2О: С 49,23, Н 3,99, N 7,92. Намерено: С 49,14, Н 3,90, N 7,80. Пример 4 3-[4'-(6-Аминопиридин-2-ил)бифенил-3-илметил]-3-аза-бицикло[3.1,0]хекс-6-иламин A. 2-(2,5-Диметилпиролил)-6-(4-(3-толил)фенил)- пиридин Получава се както в пример 1В като се използва 3-толилборна киселина, като масло с добив 39%. ιΗ-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 2,32 (8, 6Н), 2,49 (8, ЗН), 6,03 (8,2Н), 7,19 (άά, 3 = 1,8, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,41 (1, 3 = 7,5, 1Н), 7,53(т, 2Н), 7,77 (т, 2Н), 7,81 (άά, I = 1,8, 1Н), 7,90 (ί, Ί = 8,1Н), 8,21(т, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ(δ, СОС13): 13,6, 21,7, 107,1, 118,3, 119,9, 124,3, 127,0, 127,4, 127,5, 127,9, 128,5, 128,7, 128,8, 137,2, 138,5, 138.7, 140,5, 142,3, 151,8, 156,5. М8 (%): 339 (100, йон-родител +1). B. 2-Фтамимидо-6-(4-(3-толил)фенил)пиридин В 100 т1 облодънна колба снабдена с кондензатор ивход за Ν2 се прибавя 200 ш§ (0,592 тто1) 2-(2,5-диметилпиролил)-6-(4-(3-толил)фенил)пиридин, 206 т§ (2,96тто1) хидроксиламин хидрохлорид, 4 т1 етанол и 1 т1 вода.Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение • · • · ···· ··• · 1196/99-РС ·· ·· • · · · « · · · ·· · · · · · · · · · · ·· · · · ·· ·· ··* ··· • · · · ···· · · ·· -“38 ·-·...... на 36 Ь, охлажда се и се излива в разреден воден разтвор нанатриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с етилацетат.Органичният слой се отделя, промива се с воден разтвор нанатриев хлорид и се суши. Остатъкът, като кафяво масло, 138 ш§(90%), се разбърква в 10 т1 в сух толуен и се обработва с 116 т§(0,531 тто1) Ν-карбетоксифталимид. Полученият разтвор сенагрява под обратен хладник 20 Ь, охлажда се и се изпарява.Остатъкът се хроматографира върху силикагел като се използвахексан/етилацетат като елуент, при което се получава 130 (56% общо) масло. ^-ΝΜΚ (δ, СОС13): 2,40 (δ, ЗН), 7,15 (т, 1Н), 7,34 (т,2Н), 7,42 (т, 2Н), 7,65 (т, 2Н), 7,79 (т, ЗН), 7,92 (т, ЗН), 8,07 (т,2Н). 13Ο-ΝΜΚ(δ, СОС13): 21,6, 119,9, 120,1, 123,5, 123,9, 124,2, 122,2, 122,4, 127,5, 127,9, 128,3, 128,7, 131,9, 133,7, 134,2, 134,5, 135,3, 138,4, 139,0, 157,3, 166,8. М8 (%): 391 (100, йон-родител +1). С. 3-[4'-(6-Фталимидопиридин-2-ил)бифенил-3-илметил]-3-аза-бицикло[3.1.0.]хекс-6-иламин трет-бутилкарбамат В 100 т1 облодънна колба снабдена с кондензатор ивход за N2 се прибавя 130 ш§ (0,333 тто1) 2-фтамимидо-6-(4-(3-толил)фенил)пиридин, 52 т§ (0,333 тто1) Ν-бромосукцинимид, 10т§ диазо-бис( 1-цианоциклохексан) и 10 т1 въглеродентетрахлорид. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник 1Ь и се допълнително се прибавя 10 ш§ диазо-бис(1- цианоциклохексан) и нагряването под обратен хладник продължава 1 Ь. Реакционната смес след това се охлажда,филтрира и изпарява. Остатъкът се разбърква в 10 ш1 сух ацетонитрил и се 1196/99-РС ···· ··• · • · ·· ··• · · • · ··· <·
« · • · · ·· ·· 59 • е* · · 1· ·· обработва с 66 т§ (0,333 тто1) 3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-иламини 28 πΐβ (0,333 тто1) натриев хидрогенкарбонат. Реакционнатасмес се нагрява под обратен хладник, охлажда и изпарява.Остатъкът се разбърква в етилацетат и вода и органичният слой сеотделя. Остатъкът се хроматографира върху силикагел като сеизползва метанол/метиленхлорид като елуент, при което сеполучава 130 ш§ (67%) масло. ’Η-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,38 (8, 9Н), 1,6-1,8 (т, 2Н), 3,2-3,5(т, 5Н), 3,57 (т, 2Н), 7,15 (άά, I = 1,8, 1Н), 7,2-7,5 (т, 4Н), 7,65(т, ЗН), 7,78 (т, ЗН), 7,92 (га, 2Н), 8,05 (т, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ.(δ, СОС13): 28,3, 47,6, 50,5, 54,1, 62,1, 116,5, 118.8, 119,9, 120,1, 123,9, 126,5, 127,3, 127,4, 127,5, 128,8, 129,2, 131.8, 134,5, 136,4, 136,8, 138,9, 155,1, 157,2, 165,6, 166,7, 169,6, 169.8, М8 (%): 587 (100, йон-родител +1).ϋ. 3-[4'-(6-Аминопиридин-2-ил)бифенил-3-илметил]-3- аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-иламин В 100 т1 облодънна колба снабдена с кондензатор ивход за Ν2 се прибавят 130 т£ (0,222 тто1) 3-[4'-(6-фталимидопиридин-2-ил)бифенил-3-илметил]-3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-иламин трет-бутилкарбамат, 20 ш1 метанол и0,3 т1 хидразин. Реакционната смес се нагрява при 50°С впродължение на 2,5 Ь, охлажда се и се изпарява. Остатъкът серазбърква в етилацетат и се промива с 0,2 N разтвор на натриевхидроксид, вода и воден разтвор на натриев хлорид, суши се наднатриев сулфат и се изпарява. Остатъкът, 110 т§, се разбърква в 6 т1 сухметиленхлорид и се обработва с 1,5 т1 трифлуорооцетна киселинапри стайна температура в продължение на 2 Ь. Реакционната смес 1196/99-РС • ··· • · « • · ···· ·· ·· ‘ .”40 ·-· се изпарява и се разбърква с етилацетат/0,3 N солна киселина.Водният слой се отделя, рН се коригира до 10 с 6 N разтвор нанатриев хидроксид и се екстрахира в етилацетат. Органичниятслой се промива с воден разтвор на натриев хлорид, суши се наднатриев сулфат и се изпарява. Полученото масло се превръща вхидрохлорид като се използва 1 N НС1 в етер и се обработва стетрахидрофуран като се получава 21 т§ (20%) твърдо вещество,т.т. 184-196°С. ‘Η-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,37 (Ьз, 2Н), 1,51 (Ьз, 1Н), 2,46 и3,02 (мултиплети, 4Н), 3,64 (з, 2Н), 4,60 (Ьз, 2Н), 6,46 (ά, 1 = 8,1Н), 7,13 (ά, 1 = 7,5, 1Н), 7,2-7,6 (ш, 5Н), 8,00 (т, 2Н). 13Ό-ΝΜΚ(δ, СОС13): 14,0, 38,7, 54,5, 59,2, 107,1, 110,8, 115.1, 125,7, 126,8, 127,1, 127,3, 127,7, 128,6, 138,3, 138,5, 139,0, 140.6, 141,3, 155,7, 158,3. М8 (%): 357 (100, йон-родител +1). Пример 5 2-Амино-М-[4'-(6-аминопиридин-2-ил)бифенил-3- ил]пропионамид А. 2-(2,5-Диметилпиролил)-6-(4-(3-нитрофенил)фенил) пиридин Получава се както в пример 1В, като се използва 3-нитрофенилборна киселина, като масло с 66% добив. ’Η-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 2,24 (з, 6Н), 5,96 (з, 2Н), 7,15 (ά, I8, 1Н), 7,54 (I, 1 = 8, 1Н), 7,67 (ш, 2Н), 7,76 (т, 1Н), 7,88 (т, 2Н), 8,15 (т, ЗН), 8,42 (Ьз, 1Н). 13ε-ΝΜΕ(δ, СОС13): 13,6, 107,3, 118,4, 120,2, 121,9, 123.2, 123,4, 127,6, 128,6, 129,9, 132,9, 138,5, 138,9, 139,2, 141,9, 148.7, 151,8, 155,8. М8 (%): 370 (100, йон-родител +1). ···· ··• · 1196/99-РС ·· ·· ·· • · · · · • · · · · · ·· · • · · · · · · • _··41 ·-* ·· B. 2-(2,5-Диметилпиролил)-6-(4-(3-аминофенил)фенил)- пиридин В 100 т1 облодънна колба снабдена с кондензатор ивход за Ν2 се прибавя 520 т£ (1,41 тто1) 2-(2,5-диметилпиролил)-6-(4-(3-нитрофенил)фенил)пиридин, 445 т§ (7,05 тто1) амониевформиат, 10 т1 етанол и 80 т§ 10% паладий върху въглен (няколкот1 1,2-дихлороетан, за да се разтвори нитросъединението).Реакционната смес се нагрява под обратен хладник 40 тш,охлажда се и се филтрира с етанол през СеШе. Филтратът сеизпарява, разбърква се с етилацетат/разреден воден разтвор нанатриев хидроксид и органичният слой се отделя и се промива своден разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и сеизпарява като се получава масло, 400 т§ (84%). ιΗ-ΝΜΚ (δ, СОС13): 2,26 (з, 6Н), 3,77 (Ьз, 2Н), 5,99 (з,2Н), 6,67 (т, 1Н), 6,92 (Ьз, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,23 (1, 1 = 8, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,75 (ά, 1=8, 1Н), 7,84 (1, 1 = 8, 1Н), 8,14(т, 2Н). ι3Ό-ΝΜΚ(δ, СОС13): 13,5, 107,0, 113,6, 114,4, 117,3, 118,2, 119,8, 127,1, 127,3, 128,6, 129,7, 137,1, 138,6, 141,4, 142,3,147,0, 151,6, 156,4. М8 (%): 340 (100, йон-родител +1). C. 2-(трет-Бутоксикарбониламино)-Ь1-[4'-(6-(2,5-диметилпиролил)пиридин-2-ил)бифенил-3-ил]пропионамид В 100 ш1 облодънна колба снабдена с вход за Ν2 сеприбавя 200 т§ (0,590 тто1) 2-2,5-диметилпиролил)-6-(4-(3-аминофенил)фенил)пиридин, 117 т§ (0,590 тто1) Ν-τρβτ-бутоксикарбонилаланин, 113 (0,590 тто1) ΕΏΑΟ, 159 т§ (1,30 тто1) 4-диметиламинопиридин и 10 т1 сух ацетонитрил.Реакционната смес се разбърква при стайна температура в 1196/99-РС • · · · ···· ·· ·· • * · · • · · · • · · · · .. ...42 ·-· продължение на 12 Н, изпарява се и остатъкът се хроматографиравърху силикагел като се използва метанол/метиленхлорид катоелуент, при което се получава 230 т§ (76%) масло. ‘Η-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,46 (8, 9Н), 1,48 (4, 1 = 7, ЗН), 2,24(8, 6Н), 4,55 (т, 1Н), 5,62 (т, 1Н), 5,96 (8, 2Н), 7,11 (ά, 1 = 8, 1Н), 7,23 (т, 2Н), 7,47 (т, 1Н), 7,57 (т, 2Н), 7,69 (т, 1Н), 7,81 (т, 2Н),8,05 (т, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ(δ, СОС13): 13,5, 18,0, 28,3, 50,9, 80,4, 106,9, 118,2, 118,9, 119,7, 122,6, 127,1, 127,3, 128,6, 129,2, 137,2, 138,5, 138,6, 140,9, 141,4, 151,6, 156,3, 171,8. М8 (%): 511 (100, йон-родител +1).ϋ. 2-Амино-М-[4'-(6-аминопиридин-2-ил)бифенил-3-ил]- пропионамид В 100 т1 облодънна колба снабдена с вход за N2 сеприбавя 230 т§ (0,451 тто1) 2-(трет-бутоксикарбониламино)-М-[4'(6-(2,5-диметилпиролил)пиридин-2-ил)бифенил-3-ил]-пропионамид и 25 т1 етилацетат. Разтворът се охлажда до 0°С и сенасища с НС1, след това се разбърква при 0°С в продължение на 30ппп и 1 Ь при стайна температура. Получената утайка се събира иразтваря в 20 ш1 метанол, обработва се с 1 т1 вода и 157 т§ (2,255тто1) хидроксиламин хидрохлорид и се нагрява под обратенхладник 2 дни. Реакционната смес се охлажда, изпарява се и серазбърква в етилацетат/разредена солна киселина. Водният слой сеотделя, рН се коригира до 10 с 6 N разтвор на натриев хидроксид исе екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с воденразтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и сеизпарява. Маслото се разбърква в метиленхлорид, обработва се собезцветяващ въглен, филтрира се през Се1Не и се изпарява.Полученото масло (90 те) се превръща в хлороводородна сол като ···· ·· • · • · • · 1196/99-РС • ··· ·«·· • · · · ·· · ·· · • · · 9 · · · “ -“43 -....... се използва 1Ν НС1 в етер, при което се получава твърдо вещество,73 Ш£ (40%), т.т. > 215°С (разлагане). ιΗ-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,39 (ά, 1 = 7, ЗН), 3,57 (ς, 1 = 7, 1Н), 4,66 (Ьз, 2Н), 6,40 (ά, I = 8, 1Н), 7,05 (ά, I = 7,5, 1Н), 7,34 (га,2Н), 7,43 (I, 1 = 8, 1Н), 7,62 (ш, 4Н), 7,93 (ш, 2Н), 9,57 (Ьз, 1Н). 13Ό-ΝΜΚ(δ, СОС13): 21,5, 51,1, 107,2, 110,7, 117,9, 118.3, 122,6, 127,1, 127,2, 129,3, 138,3, 138,6, 140,6, 141,3, 155,4, 158.3, 173,9. М8 (%): 333 (100, йон-родител +1). ΙΚ. (КВг, спГ1): 1657 (С=О). Пример б 2-Амино-М-[4'-(6-аминопиридин-2-ил)бифенил-3-ил]-3- фенилпропионамид Получава се както в пример 5, като се използва трет-бутоксикарбонилфенилалаланин, с етап на свързване при добив58% и деблокиране при добив 57%, при което се получава продукткато хлороводородна сол, т.т. 180-200°С (разлагане). ^-ΝΜΚ (δ, СОС13): 2,81 и 3,37 (мултиплети, 2Н), 3,74(άά, 1 = 4,9, 1Н), 4,62 (Ьз, 2Н), 6,43 (а, 3 = 8, 1Н), 7,10 (а, 1 = 7,5,1Н), 7,2-7,4 (т, 8Н), 7,47 (ί, ί = 8, 1Н), 7,65 (т, ЗН), 7,97 (т, 2Н), 9,53 (Ьз, 1Н). 13ΟΝΜΚ. (δ, СОС13): 40,6, 56,8, 107,2, 110,8, 118,0, 118,5, 122,8, 126,9, 127,0, 127,1, 127,2, 128,8, 129,2, 129,4, 137,6, 138,1, 138,4, 138,6, 140,7, 141,4, 155,4, 158,2, 172,4. М8 (%): 409 (100, йон-родител +1). Пример 7 6-(4-(1-Бензил-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-ил)фенил]-пиридин-2-иламин А. 2-(2,5-Диметилпиролил)-6-[4-(пирид-3-ил)фенил]- ···· ·· • · • · 1196/99-РС ·· ·· ·· ·· • · ♦ · · · · » • · · ··· · « · · ·····«·· · · - --44 ......... пиридин В 100 ш1 облодънна колба снабдена с кондензатор ивход за Ν2οβ прибавят 271 т§ (2,20 тто1) 3-пиридилборнакиселина (Кес. Тгау. СЬйп., 93, 21 (1974)), 720 т§ (2,20 тто1) 2-(2,5-диметилпиролил)-6-(4-бромофенил)пиридин, 933 т§ (8,81тто1) натриев карбонат, 128 т§ (0,110 тто1) тетракистрифенил-фосфинпаладий, 9 ш1 етанол и 1 ш1 вода.Сместа се нагрява подобратен хладник 20 Ь, прибавя се 100 3-пиридилборнакиселина и се нагрява под обратен хладник още 2 Ь. Реакционнатасмес след това се охлажда, излива се във вода и се екстрахира сетилацетат. Органичният слой се промива с воден разтвор нанатриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се изпарява.Остатъкът се хроматографира върху силикагел като се използваметанол/метиленхлорид като елуент, при което се получавапродукт като масло, 350 т§ (49%). !Η-ΝΜΚ (δ, СОС13): 2,25 (8, 6Н), 5,97 (8, 2Н), 7,12 (ά, 1 =8, 1Н), 7,31 (<М, 1 = 5,8, 1Н), 7,64 (т, 2Н), 7,74 (ά, 3 = 8, 1Н), 7,83(т, 2Н), 8,16 (т, 2Н), 8,59 (т, 1Н), 8,90 (т, 1Н). 13Ο-ΝΜΚ(δ, СОС13): 13,6, 107,2, 118,3, 120,1, 123,7, 127.4, 127,6, 128,1, 128,6, 129,1, 134,2, 135,9, 138,6, 138,8, 148,2, 148.5, 128,8, 151,8, 156,0. М8 (%): 326 (100, йон-родител +1). В. 2-(2,5-Диметилпиролил)-6-[4-(1-бензил-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-ил)фенил]пиридин В 100 ш1 облодънна колба снабдена с конзензатор ивход за Ν2 се прибавя 350 т§ (1,077 тто1) 2-(2,5-диметил-пиролил)-6-[4-(пирид-3-ил)фенил]пиридин, 10 т1 сух ацетонитрили 128 иЬ (1,077 тто1) бензилбромид.Реакционната смес се нагрявапри 70°С в продължение 14 Ь, охлажда се, изпарява се и остатъкът 1196/99-РС ···· ·· ·· ·· ·· ·9 • · · · · · ···· • · · · · ··· · · · · ········ · * ·· -**45 V...... се разбърква в 5 т1 етанол и 4 т1 вода и се обработва с 149 т§(2,37 тто1) натриев цианоборохидрид (няколко т1 дихлорометансе прибавят за подобряване на разтворимостта). Реакционнатасмес се разбърква при стайна температура в продължение на 20 Ь,излива се в разреден воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат исе екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с воденразтвор на натриев хлорид, суши се върху натриев сулфат и сеизпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел като сеизползва метанол/метиленхлорид като елуент, като се получаватдве фракции продукти: 2-(2,5-диметилпиролил)-6-[4-(1-бензил-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-ил)фенил]пиридин като масло, 135 т§ (30%). ^-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 2,26 (8, 6Н), 2,41 (т, 2Н), 2,67 (т,2Н), 3,45 (т, 2Н), 3,76 (δ, 2Н), 5,98 (8, 2Н), 6,28 (Ьз, 1Н), 7,13 (ά, I= 8, 1Н), 7,3-7,5 (т, 7Н), 7,73 (ά, 1 = 8, 1Н), 7,85 (1, 1 = 8, 1Н), 8,05(т, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 13,6, 26,6, 49,2, 54,6, 62,9, 107,0, 118,1, 119,7, 123,5, 125,2, 126,9, 127,2, 128,4, 128,7, 129,3, 134,8, 136,9, 138,2, 138,6, 141,1, 151,7, 156,5. М8 (%): 420 (100, йон-родител +1) и 2-(2,5-диметилпиролил)-6-[4-(1-бензилпиперидин-3-ил)-фенил]пиридин, 170 т§ (37,5%): Ή-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,82 (т, 4Н), 2,23 (8, 6Н), 2,67 (т,1Н), 2,9-3,1 (т, 4Н), 3,66 (8, 2Н), 5,95 (8, 2Н), 7,12 (ά, I = 8, 1Н), 7,2-7,5 (т, 7Н), 7,73 (ά, Д = 8, 1Н), 7,86 (I, I = 8, 1Н), 8,01 (т, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 13,6, 25,2, 31,3, 42,3, 53,5, 60,3, 63,2, 107,0, 118,2, 119,7, 127,1, 127,6, 127,7, 128,4, 128,5, 128,7, 129,5, 129,9, 133,3, 136,7, 138,7, 151,6, 156,7. ···· ·· • · • · 1196/99-РС • · · * · » · · • · «··· · · · · • · · · · · · · · · ·’ -”46 ......... М8 (%): 420 (100, йон-родител +1). С. 6-(4-(1-Бензил-1,2,5,6-тетрахидропиридин-З-ил)фенил]пиридин-2-иламин В 100 ш1 облодънна колба снабдена с кондензатор ивход за Ν2 се прибавят135 т§ (0,322 тто1) 2-(2,5-диметилпиролил )-6-(4-(1-бензил-1,2,5,6-тетрахидропиридин-З-ил)-фенил]пиридин, 112 ш§ (1,61 тто1) хидроксиламин хидрохлорид, 5 т1 етанол, 1 т1 вода. Реакционната смес се нагрява под обратенхладник 40 Ь, охлажда се и получената утайка, 6-[4-(1-бензил-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-ил)фенил]пиридин-2-иламиндихидрохлорид, се филтрира и суши, 22 т§ (16,5%), т.т. 270-272°С. Допълнително количество продукт с извлича от филтрата,60 т£ (55%) свободна основа, като махло. Ή-ΝΜΚ (δ, СИСЬ): 2,35 (т, 2Н), 2,64 (т, 2Н), 3,40 (т,2Н), 3,71 (8, 2Н), 4,58 (Ьз, 2Н), 6,21 (Ьз, 1Н), 6,40 (ό, 1 = В, 1Н),7,04 (ά, I = 7,5, 1Н), 7,2-7,4 (т, 7Н), 7,45 (ί, 1 = 8, 1Н), 7,84 (т, 2Н). 13ε-ΝΜΚ(δ, СОС13): 26,5, 49,1, 54,6, 62,8, 107,1, 110,7, 122,9, 125,0, 126,7, 126,8, 127,1, 128,3, 129,3, 134,9, 138,1, 138,2, 138,3, 138,4, 155,8. М8 (%): 342 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С23Н23М3.2НС1.1/2Н2О: С 65,25, Н6,19, N 9,92. Намерено: С 65,62, Н 6,42, N 9,93. Пример 8 6-(4-(1-Бензилпиперидин-3-ил)фенил]пиридин-2-иламин Получава се както в пример 7С като се използвамеждинното съединение от пример 7В, при което се получава 50т£ (30%) твърдо вещество, т.т. 55-70°С. 1196/99-РС <: :.: : ··· ·>«···· · · ·· -»*4/ ** ·· ·· ·· Ή-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,75 (т, 2Н), 2,0 (т, 2Н), 2,62 (т,1Н), 2,8-3,0 (т, 4Н), 3,55 (з, 2Н), 4,58 (Ьз, 2Н), 6,40 (ά, 1 = 8, 1Н),7,05 (ά, 1 = 8, 1Н), 7,2-7,4 (т, 7Н), 7,44 (1, 1 = 8, 1Н), 7,82 (т, 2Н), 13Ο-ΝΜΚ (δ, СОС13): 25,7, 31,7, 42,7, 53,7, 61,0, 63,6, 106,9, 110,7, 126,8, 127,0, 127,5, 128,2, 128,3, 129,2, 129,3, 133,8, 137,8, 138,3, 145,7, 156,1, 158,3. М8 (%): 344 (100, йон-родител +1). Пример 9 6-(4-(1-Бензилпиперидин-2-илметил)фенил]пиридин-2- иламин А. М-Бензил-2-(4-бромобензил)пиперидин В 100 т1 облодънна колба снабдена с вход за Ν2 сеприбавя 250 ш§ (0,984 тто1) 2-(4-бромобензил)пиперидин(получен както е описано в Те1гаЬес1гоп ЬеПегз, 7, 631 (1977)), 110иЬ (1,08 тто1) бензалдехид, 7 т1 метанол, 74 т§ (1,18 тто1)натриев цианоборохидрид и няколко капки оцетна киселина.Реакционната смес се разбърква при стайна температура, следкоето се прибавя допълнително количество бензалдехид, натриевцианоборхидрид и оцетна киселина, за общо 16 Ь, след това сеизлива в разреден воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и сеекстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с воденразтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и сеизпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел като сеизползва метанол/метиленхлорид като елуент и продуктът следтова се пречиства чрез превръщане в хлороводородна сол в етер ислед това алкализиране като се използва воден разтвор на натриевхидроксид, при което се получава 175 (52%) масло. ιΗ-ΝΜΚ. (δ, ΟϋΟ13): 1,29 (т, 2Н), 1,53 (т, ЗН), 1,6 (т,1Н), 2,26 и 2,79 (мултиплети, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 3,15 (άά, I = 3,12, 1196/99-РС • · 1Н), 3,77 (АВя, Ί = 13,5, ϋη = 41, 2Н), 7,00 (т, 1Н), 7,2-7,4 (т, 8Н). 13Ό-ΝΜΚ (δ, СОС13): 22,4, 24,9, 28,9, 36,0, 51,0, 58,2, 61,5, 127,0, 127,2, 127,6, 128,3, 128,5, 129,2, 131,1, 131,4, 139,0, 140,9. М8 (%): 344/346 (100, йон-родител +1, Вг79/Вг81). В. 2-(2,5-Диметилпиролил)-6-[4-(1-бензилпиперидин-2-илметил)фенил]пиридин В 100 т1 тригърла облодънна колба снабдена спреградна стена и вход за Ν2 се прибавя 175 т§ (0,509 тто1) Ν-бензил-2-(4-бромобензил)пиперидин и 7 т1 сух етер. Разтворът сеохлажда до -70°С и за период от 1 ιηΐη, на капки се прибавя 0,38т1 (0,610 тшо1) от 1,6 М разтвор на бутиллитйй в хексан.Реакционната смес се разбърква при -70°С в продължение на 5ηιίη, след това се затопля до стайна температура за период от 20ιηΐη. Към разбъркваната реакционна смес след това се прибавяразтвор от 105 т§ (0,610 тто1) 2-(2,5-диметилпиролил)пиридин в5 т1 сух етер и реакционната смес, станала тъмно оранжева, серазбърква при стайна температура в продължение на 4 Ь, след товасе прибавя воден разтвор на амониев хлорид. След екстрахиране сетилацетат органичният слой се екстрахира с воден разтвор нанатриев хлорид, суши се над натриев сулфат в продължение на 16к като се причинява окисление с въздух на пиридина и сеизпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел като сеизползва метанол/метиленхлорид като елуент, като се получава 36т§ (16%) масло. ‘Η-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,30 (т, 2Н), 1,55 (т, ЗН), 1,64 (т,1Н), 2,22 (8, 6Н), 2,6-2,9 (т, 4Н), 3,11 и 3,25 (мултиплети, 1Н), 3,54 и 4,07 (мултиплети, 2Н), 5,93 (8, 2Н), 7,01 (ά, 1 = 8, 1Н), 7,2- • · · · · · • · • · 1196/99-РС • · • · лл · · · · »· .««49 чл ·· 7,4 (ш, 7Н), 7,72 (4, 1 = 8, 1Н), 7,85 (ί, 1 = 8, 1Н), 7,98 (т, 2Н). 13С-ИМК. (δ, СОС13): 13,5, 22,3, 25,0, 29,0, 50,8, 58,2, 61,5, 65,2, 106,9, 118,1, 119,6, 126,9, 127,0, 127,6, 128,3, 128,5, 128,7, 129,0, 129,1, 129,8, 131,1, 131,3, 138,5, 141,5, 155,5, 157,0. М8 (%): 436 (100, йон-родител +1). С. 6-[4-( 1 -Бензилпиперидин-2-илметил)фенил]пиридин 2-иламин В 100 т1 облодънна колба снабдена с кондензатор ивход за Ν2 се прибавя 36 т§ (0,0827 тто1) 2-(2,5-диметил-пиролил)-6-[4-(1-бензилпиперидин-2-илметил)фенил]пиридин, 29т§ (0,414 тто1) хидроксиламин хидрохлорид, 4 т1 етанол и 1 т1вода. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник 84 Н(използва се допълнително количество хидроксиламинхидрохлорид, за да завърши реакцията), охлажда се, излива се вразредена солна киселина и се промива с етилацетат. Стойносттана рН на органичния слой се коригира на 10 с 6 N разтвор нанатриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат. Органичниятслой се промива с воден разтвор на натриев хлорид, суши се наднатриев сулфат и се изпарява. Полученото масло се превръща вхлороводородна сол като се използва 1Ν НС1 в етер, при което сеполучава твърдо вещество, 17 т§ (48%), т.т. 70-85°С. ’Η-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,32 (т, 2Н), 1,52 (т, ЗН), 1,63 (т,1Н), 2,6-2,8 (т, 2Н), 3,21 (т, 1Н), 3,53 (т, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 4,50(Ьз, 2Н), 6,42 (ά, 1 = 8, 1Н), 7,05 (ά, 7,5, 1Н), 7,2-7,4 (т, 7Н), 7,47(1,1 = 8, 1Н), 7,81 (т, 2Н). 13Ο-ΝΜΕ (δ, СОС13): 22,4, 23,8, 25,3, 36,2, 38,7, 50,9, 61,8, 106,8, 110,8, 126,7, 126,8, 128,2, 128,8, 128,9, 129,0, 129,6, 131,1, 131,3, 138,3, 141,0, 156,2, 158,6. М8 (%): 358 (100, йон-родител +1). 1196/99-РС ·.: :.: • · · · ···· · · - 50 - Анализ: Изчислено за С24Н27М3.2НС1.3Н2О: С 59,50, Н7,28, N 8,67. Намерено: С 59.54, Н 6,98, N 7,32. Пример 10 6-{4-(1-(2,2-Дифенил етил )пиперидин-2-илметил]-фенил}пиридин-2-иламин Получава се както в пример 9, като се използвадифенилацеталдехид в етап аналогичен на 9А, 59% добив, следтова 33% добив при органолитиевото прибавяне и 31% добив придеблокирането, като се получава продукт като дихидрохлорид, т.т.168-180°С. ’Η-ΝΜΚ. (δ, СИС13): 1,4-1,7 (т, 6Н), 2,4-3,4 (сериямултиплети, 8Н), 4,49 (Ьз, 2Н), 6,43 (ά, I = 8, 1Н), 7,04 (ά, 1 = 7,5,1Н), 7,11 (ш, 2Н), 7,2-7,4 (т, 10Н), 7,47 (1, 1 = 8, 1Н), 7,79 (т, 2Н). 13<2-ΝΜΚ (δ, СОС13): 23,0, 23,8, 29,7, 38,7, 49,5, 50,5, 59,6, 61,6, 106,8, 110,8, 126,2, 126,7, 128,3, 129,5, 130,9, 138,4, 141,9, 144,0, 156,0, 158,2. М8 (%): 448 (100, йон-родител +1). Пример 11 6-(3-(2-Диметиламино-циклопентилметил)фенил]- пиридин-2-иламин А. 2-(4-((2-(2,5-Диметилпиролил))пирид-6-ил)-бензилиден)циклопентанон В 100 т! облодънна колба снабдена с уловител на Беап81агк, с кондензатор и вход за Ν2 се прибавя 552 т§ (2,0 што1) 2-(2,5-диметилпиролил)-6-(4-формилфенил)пиридин, 20 т1 бензен,0,384 т1 (2,4 тто1) 4-морфолино-1-циклохексен и 10 т§камфорсулфонова киселина. Разтворът се нагрява под обратенхладник с остраняване на вода в продължение на 13 Ь, охлажда сеи се прибавя 25 т! 3Ν солна киселина. Сместа се разбърква при 1196/99-РС • · · · ···· ·· - 51 - стайна температура в продължение на 1 Ь и след това се разреждас етилацетат и вода. Органичният слой се отделя, промива се своден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и воден разтвор нанатриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се изпарява.Суровото масло се втърдява при стоене, 460 т§ (-100%) и сеизползва директно в следващия етап. ’Η-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,95 (ш, 2Н), 2,195 (8, 6Н), 2,33 (I, ί= 8, 2Н), 2,91 (ш, 2Н), 5,91 (8, 2Н), 7,09 (4, 1 = 8, 1Н), 7,36 (Ьз, 1Н), 7,55 (ш, 2Н), 7,71 (ά, 1=8, 1Н), 7,81 (1, 1 = 8, 1Н), 8,07 (т, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ (δ, СОС13): 13,5, 20,0, 29,3, 37,6, 107,1, 118,4, 120,1, 127,0, 128,2, 128,1, 130,8, 131,2, 136,4, 136,7, 138,8, 151,7, 155,6. М8 (%): 343 (100, йон-родител +1). В. 2-(4-((2-(2,5-Диметилпиролил))пирид-6-ил)бензил)-циклопентанон В 100 т1 облодънна колба снабдена с кондензатор ивход за Ν2 се прибавя суровият продукт от етап 11А по-горе (2тто1) и 4 т1 1,2-дихлороетан. След разтравяне се прибавя 25 т1етанол, след това 631 т§ (10 тто1) амониев формиат и 100 т§ 10% паладий върху въглен (Ρά-С) и се нагрява под обратенхладник 1 Ь. Реакционната смес след това се охлажда и сефилтрира през Се1Ие с етанол и метиленхлорид. Филтратът сеизпарява, разбърква се с етилацетат и воден разтвор на натриевхидрогенкарбонат, органичният слой се отделя, промива се с воденразтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и сеизпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел като сеизползва етилацетат/хексан като елуент, при което се получава 410т§ (60% общо) пяна. *Η-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,56 (т, 1Н), 1,70 (т, 1Н), 1,93 (т, 1196/99-РС ···· ··• · • · • · ··• · · · • · · · · · ·· ·· > · · β • · · 52 1Н), 2,06 (т, 2Н), 2,24 (8, 6Н), 2,29 (т, 1Н), 2,36 (т, 1Н), 2,61 (т,1Н), 3,19 (<М, 1 = 4,14, 1Н), 5,95 (8, 2Н), 7,10 (ό, 1 = 8, 1Н), 7,27 (т,2Н), 7,71 (ό, I = 8, 1Н), 7,83 (1, ί = 8, 1Н), 8,01 (т, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ (δ, СОС13): 13,5, 20,5, 29,0, 35,3, 38,1, 50,8,107,0, 118,1, 119,6, 126,9, 128,5, 129,3, 136,3, 138,7, 141,5, 151,6, 156,6. ΙΚ. (чист, ст'1): 1735 (С=О), М8 (%): 345 (100, йон-родител +1). С. 2-(2,5-Диметилпиролил)-6-[3-(2-диметиламино-циклопентилметил)фенил]пиридин В 100 т1 облодънна колба снабдена с кондензатор ивход за Ν2 се прибавя 205 т§ (0,596 тто1) 2-(4-((2-(2,5-диметилпиролил))пирид-6-ил)бензил)циклопентанон, 10 т1метанол, 486 т§ (5,96 тто1) диметиламин хидрохлорид, 45 т§(0,715 тто1) натриев цианоборохидрид и 41 иЬ (0,715 тто1)оцетна киселина. Реакционната смес се нагрява при 50°С впродължение на 40 Ь, охлажда се и се излива във воден разтвор нанатриев хидрогенкарбонат. Сместа се екстрахира с етилацетат иоргоничният слой се промива с воден разтвор на натриев хлорид,суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът сехроматографира върху силикагел като се използваметанол/метиленхлорид (с малко количество триетиламин) катоелуент, при което се получават двата диастереомера като масло. По-малко полярен диастереомер, 140 т§ (63%): *Η-ΝΜΚ(δ, СОС13): 1,51 (т, 2Н), 1,63 (т, 2Н), 1,86 (т,2Н), 2,22 (8, 6Н), 2,28 (т, ЗН), 2,33 (8, 6Н), 2,99 (т, 1Н), 5,93 (8,2Н), 7,10 (ά, I = 8, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 7,71 (ά, I = 8, 1Н), 7,83 (ί, I =8, 1Н), 7,99 (т, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 13,4, 20,3, 27,3, 28,2, 32,4, 42,8, 1196/99-РС ·· ·· ·· ·· ·· • ··· ···· • ♦ ···· · ·· · • · · · · · · - 53 - 45.3, 71,8, 106,8, 118,0, 119,4, 126,7, 128,6, 129,4, 135,7, 138,3, 143,8, 151,5, 156,8. М8 (%): 374 (100, йон-родител +1). Повече полярен диастереомер, 10 т§ (4%): Ή-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,5-1,8 (т, 6Н), 2,20 (8, 6Н), 2,32 (8, 6Н), 2,45 (άά, 1 = 10,14, 1Н), 2,60 (т, 2Н), 2,95 (4ά, 1 = 5, 13,5, 1Н),5,91 (δ, 2Н), 7,10 (ά, 1=8, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 7,71 (4, 1 = 8, 1Н), 7,84 (ί, 1 = 8, 1Н), 7,97 (т, 2Н). 13С-ММК (δ, СОС13): 13,4, 23,5, 27,5, 30,85, 41,0, 42,3, 43.3, 72,1, 106,8, 118,0, 119,5, 126,8, 128,6, 129,4, 136,0, 138,4, 142,7, 151,5, 156,7. М8 (%): 374 (100, йон-родител +1).ϋ. 6-[3-(2-Диметиламино-циклопентилметил)- фенил]пиридин-2-илемин В 100 т1 облодънна колба снабдена с кондензатор ивход за Ν2 се прибавя 140 т§ (0,375 тто1) 2-(2,5-диметил-пиролил)-6-[3-(2-диметиламино-циклопентилметил)фенил]-пиридин, 9 ш1 етанол, 1 ш1 вода и 261 ш§ (3,75 тто1)хидроксиламин хидрохлорид. Реакционната смес се нагрява подобратен хладник 24 Ь, обработва се с допълнително количествохидроксиламин хидрохлорид и се нагрява под обратен хладникоще 12 Н. След това се охлажда, излива се в разреден воденразтвор на солна киселина и се промива с етилацетат. Стойносттана рН на водния слой се коригира на 10 с 6 N натриев хидроксид исе екстрахира с две порции етилацетат. Полученото масло (109 ш§,98,5%) се превръща в хлороводородна сол като се използва 1Ν НС1в етер, при което се получава (115 т§, 83%) бяло твърдо вещество,т.т. 60-80°С. ιΗ-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,49 (т, 2Н), 1,58 (т, 2Н), 1,82 (т, • · ···· ··• · 1196/99-РС ·· ·· ·· • · · · ···· ·· · · ···· · ·· · • · · · · + · · · - 54 - 2Н), 2,23 (т, 2Н), 2,29 (δ, 6Н), 2,3 (т, 1Н), 2,94 (ά, Д = 9,6, 1Н), 4,57 (Ьз, 2Н), 6,38 (ό, 1 = 8, 1Н), 7,02 (ύ, 1 = 8, 1Н), 7,20 (т, 2Н),7,43 (ί, Д = 8, 1Н), 7,80 (т, 2Н). 13Ό-ΝΜΚ (δ, СОС13): 20,3, 27,3, 28,2, 32,3, 42,8, 45,3, 71,9, 106,7, 110,6, 126,6, 129,2, 137,1, 138,2, 142,8, 156,2, 158,2. М8 (%): 296 (100, йон-родител +1). Пример 12 6-[3-(2-(4-Метилпиперазин-1-ил)циклопентилметил)- фенил]пиридин-2-иламен Получава се както в пример 11, като се използва Ν-метилпиперазин, продуктът се получава с добив 64% и като смесот диастереомери като хлороводородниа сол, т.т. 212-224°С. ’Η-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,44 (т, 2Н), 1,51 (т, 2Н), 1,7-1,8(т, 2Н), 2,21 (т, 2Н), 2,25 (8, 6Н), 2,3 (т, 1Н), 2,4-2,6 (т, 8Н), 2,88(т, 1Н), 4,60 (Ьз, 2Н), 6,34 (ά, 1 = 8, 1Н), 6,99 (ά, I = 8, 1Н), 7,16(т, 2Н), 7,40 (1, Д = 8, 1Н), 7,77 (т, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ (δ, СОС13): 20,1, 27,3, 27,4, 32,5, 42,1, 46,0, 52,7, 55,1, 70,0, 106,7, 110,5, 126,6,129,1, 137,0, 138,2, 142,8, 156,1, 158,2. М8 (%): 351 (100, йон-родител +1). Пример 13 6-[4-(Пиперидин-4-ил)фенил]пиридин-2-иламин А. М-Бензил-4-(4-бромофенил)пиперидин В 250 т1 облодънна колба снабзена с кондензатор ивход за Ν2 се прибавя 4,77 § (17,72 тто1) 3-(4-бромофенил)-глутаров анхидрид (получен както е описано в 1. Ог§. СЬет., 21,704 (1956)), 1,90 § (17,72 тто1) бензиламин и 80 т1 толуен.Реакционната смес се нагрява под обратен хладник 1,5 Ь , охлаждасе и се концентрира. Остатъкът се разбърква в 80 т1 оцетен ···· ·· • · • · 1196/99-РС • · · · · • · · · · · · • · · · · - 55 - анхидрид и се нагрява при 100°С в продължение на 16 Ь, след товасе охлажда и изпарява няколко пъти с толуен, за да се отстраниизлишният оцетен анхидрид. Остатъкът се разтваря в 80 т1 сухтетрахидрофуран и се обработва с 40 т1 (80 тто1) 2Ν разтвор наборанов метилсулфид в тетрахидрофуран. Реакционната смес сенагрява под обратен хладник 18 Ь, охлажда се и се изпарява, следтова се разтваря в 80 т1 етанол и се обработва с 3,5 § натриевкарбонат и 3,5 § цезиев флуорид. Реакционната смес се нагрявапод обратен хладник 16 Ь, охлажда се и се концентрира. Остатъкътсе разбърква във вода и етилацетат. Органичният слой се отделя,промива се с воден разтвор на натриев хлорид, суши се наднатриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върхусиликагел като се използва етилацетат/хексан като елуент като сеполучава 1,94 § (50%) масло. ιΗ-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,78 (ш, 4Н), 2,08 (ш, 2Н), 2,47 (т,1Н), 3,02 (т, 2Н), 3,56 (8, 2Н), 7,10 (ά, I = 8, 1Н), 7,2-7,4 (т, 5Н), 7,41 (ά, 1 = 8, 2Н). ι3Ο-ΝΜΚ (δ, СОС13): 33,4, 42,2, 54,1, 63,5, 119,7, 127,0, 128,2, 128,7, 129,2, 131,4, 138,4, 145,5. М8 (%): 328/330 (йон-родител, Вг79/Вг81, 15/19, 91 (100). В. М-Бензил-4-(4-(2-(2,5-диметилпиролил)пирид-6-ил)фенил)пиперидин В 125 ш1 облодънна колба снабдена с преграда и вход заΝ2 се прибавя 2,93 § (8,88 тшо1) Ν-6βΗ3ΗΠ-4-(4-6ροΜθφβΗΗπ)-пиперидин и 30 т1 сух етер. Разтворът се охлажда до -70°С и запериод от 5 πιϊη се прибавя на капки 6,66 ш1 (10,65 тто1) 1,6 Nразтвор на бутиллитий в хексан. След разбъркване още 5 πιίη при-70°С, разтворът се затопля бавно до стайна температура за периодот 25 πιίη. След това за период от 5 ппп на капки се прибавя 1,83 § ···· ·· • · • · 1196/99-РС • ··· ···· • · · ··· * ·· · • · · · · · · - 56 - (10,65 тто1) разтвор на 2-(2,5-диметилпиролил)пиридин в 10 т1сух етер, и реакционната смес, която става тъмно червена, серазбърква при стайна температура в продължение на 3 Ь. Реакцията се спира с воден разтвор на амониев хлорид, сместа серазпределя между етилацетат и вода и органичният слой се отделя,промива се с воден разтвор на натриев хлорид, суши се наднатриев сулфат, оставя се да стои една нощ, за да се извършиповторна ароматизация на пиридиновия пръстен. След изпаряванена разтворителя остатъкът се хроматографира върху силикагелкато се използва етилацетат/хексан и след това метанол/метиленхлорид като елуент, като се получава 1,21 § (32%)масло. ^-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,86 (т,4Н), 2,16 (т, 2Н), 2,23 (8,6Н), 2,58 (т, 1Н), 3,05 (т, 2Н), 3,59 (δ, 2Н), 5,95 (8, 2Н), 7,12 (ά, I= 8, 1Н), 7,2-7,4 (т, 7Н), 7,73 (ά, Д = 7, 1Н), 7,85 (ί, Ί = 8, 1Н), 8,03(т, 2Н). 13Ο-ΝΜΕ (δ, СОС13): 13,5, 33,4, 42,5, 54,2, 63,5, 106,9, 118,1, 119,6, 127,1, 127,3, 128,2, 128,7, 129,3, 131,4, 136,3, 138,3, 138,5, 148,0, 151,7, 156,8. М8 (%): 422 (йон-родител+1,26), 91 (100). С. 4-(4-(2-(2,5-Диметилпиролил)пирид-6-ил)фенил)- пиперидин В 100 ш1 облодънна колба снабдена с кондензатор ивход за N2 се прибавя 1,21 § (2,87 тто!) Ь1-бензил-4-(4-(2-(2,5-диметилпиролил)пирид-6-ил)фенил)пиперидин, 30 т1 етанол, 0,90§ (14,37 тто1) амониев формиат и 140 т§ 10% паладий върхувъглен (Ρά-С). Реакционната смес се нагрява под обратен хладник1 Н, обработва се с допълнително количество амониев формиат иΡά-С и се нагрява под обратен хладник 3 Ь. След това се охлажда и ···· ·· • · • · 1196/99-РС • · · · · · · · • · ···· · ·· · • * · · · · · - 57 - филтрира през Се1ке с етанол и метиленхлорид. Филтратът сеизпарява, разбърква се в етилацетат и воден разтвор на натриевхидрогенкарбонат и органичният слой се отделя, промива се своден разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и сеизпарява като се получава 734 т§ (77%) масло. *Η-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,80 (т, 4Н), 2,20 (δ, 6Н), 2,69 (т,1Н), 2,78 (т, 2Н), 3,23 (т, 2Н), 3,68 (Ьз, 1Н), 5,92 (8, 2Н), 7,10 (ά, Ί= 8, 1Н), 7,32 (т, 2Н), 7,71 (4, 1 = 8, 1Н), 7,84 (1, 1 = 8, 1Н), 8,01(т, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ (δ, СОС13): 13,5, 33,7, 42,5, 46,7, 106,9, 118,1, 119,6, 127,2, 128,5, 128,7, 136,4, 138,5, 147,7, 151,7, 156,8. М8 (%): 332 (100, йон-родител +1).ϋ. 6-[4-Пиперидин-4-ил)фенил]пиридин-2-иламинВ 100 т1 облодънна колба снабдена с кондензатор и вход за Ν2 се прибавя 100 т§ (0,302 тто1) 4-(4-(2-(2,5- диметилпиролил)пирид-6-ил)фенил)пиперидин, 10 т1 етанол, 1 т1вода и 417 т§ (6,04 тто1) хидроксиламин хидрохлорид.Реакционната смес се нагрява под обратен хладник 20 Ь, охлаждасе и се излива в разредена водна солна киселина, след това сепромива с етилацетат. Стойността на рН се коригира на 10 с 6Νразтвор на натриев хидроксид и се екстрахира двукратно сетилацетат. Обединените органични слоеве се промиват с воденразтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и сеизпаряват. Полученото масло (77 т§, 100%) се превръща вхлороводородна сол като се използва НС1 в етер, като се получавачервеникавокафяво твърдо вещество, 32 т§ (32%), т.т. с разлаганенад 150°С. ιΗ-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,63 (т, 2Н), 1,80 (т, 2Н), 2,60 (т,1Н), 2,68 (т, 2Н), 3,14 (т, 2Н), 4,68 (Ьз, 2Н), 6,36 (ά, I = 8, 1Н), ···· ·· • · • · 1196/99-РС ·· ·· ·· ·· • · · · ···· • · · ··· · · · · • ♦ · · · · · - 58 - 6,97 (ά, Д = 7,5, 1Η), 7,22 (т, 2Н), 7,41 (ί, I = 8, 1Н), 7,79 (т, 2Н). 13ϋ-ΝΜΚ (δ, СОС13): 34,1, 42,5, 46,8, 106,9, 110,5, 126,9, 128,3, 137,6, 138,2, 147,0, 155,9, 158,3. М8 (%): 254 (100, йон-родител +1). Пример 14 6-[3-(2-(М-Циклохексиламино)циклопентилметил)- фенил]пиридин-2-иламин Получава се както в пример 11, като се използвациклохексиламин, като се достига 76% добив от по-малкополярния изомер след разделяне на изомерите, показващ цисстереохимия, във вид на хлороводородна сол, т.т. 198-205°С. ‘Η-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,0-1,9 (т, 16Н), 2,21 (т, 1Н), 2,34(т, 1Н), 2,45 (т, 1Н), 2,82 (άά, I = 5,13, 1Н, показващ цисстереохимия), 3,21 (т, 1Н), 4,52 (Ьз, 2Н, ΝΗ2), 6,40 (ά, Д = 8, 1Н),7,04 (ά, 1 = 8, 1Н), 7,23 (т, 2Н), 7,45 (1, Ί = 8, 1Н), 7,81 (т, 2Н). 13Ό-ΝΜΚ (δ, СОС13): 20,6, 25,2, 26,1, 28,3, 31,1, 33,9, 34,1, 43,8, 54,9, 58,3, 106,7, 110,6, 126,6, 129,1, 137,0, 138,2, 142,7, 156,2, 158,1. М8 (%): 350 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С23Н3^3.2НС1.Н2О: С 62,72, Н8,01, N 9,54. Намерено: С 62,66, Н 8,12, N 8,83. Пример 15 6-[3-(2-(М-Циклохексиламино)циклопентилметил)- фенил]пиридин-2-иламин Получава се както в пример 11, като се използвациклохексиламин, като се достига 85% на повече полярния изомерслед разделяне, показващ транс стереохимия, във вид нахлороводородна сол, т.т. 175-185°С ιΗ-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 0,9-1,4 (т, 6Н), 1,5-2,0 (т, 11Н), ···· ·· • · · • · · 1196/99-РС • · ♦ ·• · · • · ··· • · · · ···· - 59 - 2,33 (т, 1Н), 2,52 (άά, I = 8,5, 13, 1Н, показващ транс стереохимия), 2,81 (т, 2Н), 4,56 (Ьа, 2Н, ΝΗ2), 6,38 (ά, 1 = 8, 1Н),7,02 (а, Д = 8, 1Н), 7,21 (т, 2Н), 7,43 (ί, Ί = 8, 1Н), 7,79 (т, 2Н). 13С-ММК (δ, СПС1з): 22,5, 25,1, 25,2, 26,0, 30,7, 33,3, 33,6, 34,5, 40,3, 48,0, 55,2, 61,6, 106,7, 110,6, 126,6, 129,1, 137,2, 138,2, 141,9, 156,1, 158,2. М8 (%): 350 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С23Н31М3.2НС1.3/2Н2О: С 61,46, Н8,07, N 9,35. Намерено: С 61,78, Н 8,01, N 9,12. Пример 16 6-[3-(2-(М-Фенетиламино)циклопентилметил)фенил]- пиридин-2-иламино Получава се както в пример 11, като се използвафенетиламин, като се достига 85% добив на по-малко полярнияизомер след разделяне на изомерите, показващ цис стереохимия,във вид на хлороводородна сол, т.т. 170-185°С. Ή-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,52 (ш, 6Н), 1,75 (т, 2Н), 2,20 (т,1Н), 2,36 (<М, I = 10, 13, 1Н), 2,7-3,0 (т, 4Н), 4,53 (Ьз, 2Н, ΝΗ2), 6,41 (ά, 1 = 8, 1Н), 7,04 (ά, I = 8, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 7,2-7,3 (т, 5Н), 7,46 (1,1 = 8, 1Н), 7,79 (т, 2Н). 13Ό-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 21,2, 28,9, 30,7, 34,2, 36,7, 44,6, 49,9, 61,7, 106,9, 110,8, 126,3, 126,8, 128,6, 128,9, 139,1, 137,3, 138,4, 140,4, 142,7, 156,3, 158,3. М8 (%): 372 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С25Н29М3.2НС1.5/ЗН2О: С 63,29, Н 7,29, N 8,86. Намерено: С 63,31, Н 7,35, N 8,66. Пример 17 6-[3-(2-(Ь1-Фенетиламино)циклопентилметил)фенил]- пиридин-2-иламин 1196/99-РС <: :.: ···· ···· · · - 60 - Получава се както в пример 11, като се използвафенетиламин, като се достига 85% добив на повече полярнияизомер след разделяне на изомерите, показващ транс стереохимия,във вид на хлороводородна сол, т.т. 110-130°С. ^-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,29 (т, 2Н), 1,40 (т, 1Н), 1,59 (т,2Н), 1,75 (т, 1Н), 1,93 (т, 2Н), 2,51 (4ά, Ί = 8,5, 13, 1Н), 2,6-2,8(т, 5Н), 4,55 (Ьз, 2Н, ΝΗ2), 6,40 (4, Д = 8, 1Н), 7,05 (4, 1 = 8, 1Н), 7,2-7,4 (т, 7Н), 7,46 (I, Ί = 8, 1Н), 7,81 (т, 2Н). 13Ό-ΝΜΚ (δ, СОС13): 22,5, 30,8, 32,6, 36,4, 40,3, 47,6, 49,7, 64,5, 106,8, 110,6, 126,0, 126,6, 128,3, 128,6, 129,0, 137,25, 138,2, 140,0, 141,8, 156,0, 158,2. М8 (%): 372 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С25Н29М3.2НС1.3/2Н2О: С 63,69, Н7,27, N 8,91. Намерено: С 63,80, Н 7,41, N 8,53. Пример 18 6-[3-(2-(4-Метилпиперазин-1-ил)циклохексилметил)- фенил]пиридин-2-иламин Получава се както в пример 11, като се използва Ν-метилпиперазин, като се достига 96% добив на продукта като смесот диастереомери във вид на хлороводородна сол, т.т. 195-208°С. ιΗ-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,1-1,6 (т, 8Н), 1,8-1,9 (т, ЗН), 2,27(3, ЗН), 2,4-2,7 (т, 8Н), 2,90 (т, 1Н), 4,53 (Ьз, 2Н, ΝΗ2), 6,40 (4Д =8, 1Н), 7,02 (4, 1=8, 1Н), 7,18 (т,2Н), 7,45 (1, 1=8, 1Н),7,79 (т, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 13,8, 24,5, 25,7, 26,9, 30,5, 37,2, 45,9, 50,1, 55,5, 65,8, 106,7, 110,6, 126,6, 129,1, 137,0, 138,2, 143,1, 156,2, 158,1. М8 (%): 365 (100, йон-родител +1).
Анализ: Изчислено за С23Н321М4.ЗНС1.5/2Н2О.2/3(С4Н10О): С 57,26, Н 8,11, N 10,41. Намерено: С 57,15, Н 7,81, N 1196/99-РС • · · · • · - 61 - 10,11. Пример 19 6-[3-(2-(М-Бензиламино)циклохексилметил)фенил]- пиридин-2-иламин Получава се както в пример 11 като се използвабензиламин, като се достига добив 72% от продукта като смес отдиастереомери във вид на хлороводородна сол, т.т. 170-185°С. ’Η-ΝΜΕ (δ, СОС13): 1,3-1,4 (т, 4Н), 1,6-1,8 (т, 4Н), 2,57(<М, 1 = 9, 13, 2Н), 2,73 (т, 1Н), 2,84 (т, 1Н), 3,77 (<Ш, I = 9,38, 2Н), 4,58 (Ьз, 2Н, ШЬ), 6,40 (ά, 1 = 8, 1Н), 7,05 (ά, 1 = 8, 1Н), 7,2- 7,4 (т, 7Н), 7,46 (I, 1=8, 1Н), 7,82 (т, 2Н). 13ΟΝΜΚ. (δ, СОС13): 25,2, 25,6, 27,0, 28,6, 39,0, 50,8, 51,3, 56,1, 60,1, 106,7, 110,6, 126,5, 126,6, 128,1, 128,3, 129,5, 137,1, 138,3, 141,2, 141,9, 142,5, 156,2, 158,2. М8 (%): 372 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С25Н29Мз.2НС1.3/2Н2О: С 63,69, Н7,27, N 8,91. Намерено: С 64,03, Н 7,25, N 8,90. Пример 20 6-{4-[2-(2-Етоксиетиламино)циклохексилметил]фенил}- пиридин-2-иламин Получава се както в пример 11 като се използва 2-етоксиетиламин, като се достига 100% добив на продукта катосмес от диастереомери във вид на хлороводородна сол, т.т. 70-90°С. Ή-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,21 (1, 1 = 8, ЗН), 1,2-1,7 (т, 8Н), 2,5-2,9 (мултиплети, ЗН), 3,4-3,6 (т, 7Н), 4,54 (Ьз, 2Н, ΝΗΑ 6,39(ά, I = 8, 1Н), 7,03 (а, I = 7,5, 1Н), 7,22 (т, 2Н), 7,44 (ί, I = 8, 1Н), 7,80 (т, 2Н). 13Ό-ΝΜΚ (δ, СОС13): 15,2, 26,9, 28,7, 30,4, 32,2, 46,2, 1196/99-РС ···· ·· - 62 - 46,8, 57,0, 60,5, 66,25, 70,1, 106,7, 110,6, 126,5, 129,3, 167,0, 138,2, 141,6, 142,4, 156,2, 158,2. М8 (%): 354 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С22Н31М3О.2НС1.9Н2О: С 44,90, Н 8,73, N 7,14. Намерено: С 44,69, Н 8,82, N 6,82. Пример 21 6-[4-(2-(4-Бензилпиперазин-1-ил)циклохексилметил)- фенил]пиридин-2-иламин Получава се както в пример 11 като се използва Ν-бензилпиперадин, като се достига добив 65% на продукта катосмес от диастереомери във вид на хлороводородна сол, т.т. 205-215°С. ‘Η-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,0-1,8 (т, 8Н), 1,8-1,9 (т, ЗН), 2,4- 2,6 (т, 8Н), 2,92 (т, 1Н), 3,51 (синглети, 2Н), 4,53 (Ьз, 2Н, ΝΗ2), 6,40 (ά, 1 = 8, 1Н), 7,03 (а, I = 7, 1Н), 7,1-7,3 (т, 7Н), 7,45 (1, 1 = 7,5, 1Н), 7,79 (т, 2Н).. 13ϋ-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 19,8, 24,5, 25,7, 26,9, 30,5, 37,2, 50,1, 53,0, 53,5, 63,1, 65,9, 106,7, 110,6, 126,6, 126,9, 129,1, 129,2,137,0, 138,0, 138,2, 143,1, 156,2, 158,1. М8 (%): 441 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С29Нз6М4.3НС1.3/2Н2О: С 60,36, Н7,34, N 9,71. Намерено: С 60,53, Н 7,35, N 8,97. Пример 22 6-[4-(2-(4-(М-Изопропилацетамидо)пиперазин-1-ил)- фенил]пиридин-2-иламин Получава се както в пример 11 като се използва Ν-(Ν-изопропилацетамидо)пиперазин, като се достига 94% добив напродукта като смес от диастереомери във вид на хлороводороднасол, т.т. 180-200°С (разлагане). 1196/99-РС <: :.: ···· ···· · · - 63 - Ή-ΝΜΚ. (δ, С0С13): 1,147 и 1,148 (дублети, 1 = 6, 6Н), 1,2-1,8 (т, 11Н), 2,6 (Ьт, 8Н), 2,95 (8, 2Н), 4,088 и 4,092 (хептети,I = 6, 1Н), 4,53 (Ьз, 2Н, ΝΗ2), 6,40 (4, Ί = 8, 1Н), 7,02 (4, Ί = 8, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,45 (I, 1 = 8, 1Н), 7,79 (т, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 22,75, 24,5, 25,7, 26,1, 30,6, 60,5, 50,2, 53,8, 61,5, 65,8, 106,7, 110,6, 126,6, 129,1, 137,0, 138,2, 143,0, 156,1, 158,2, 169,2. М8 (%): 450 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С27Нз9М5О.ЗНС1.1/2Н2О (С4НюО):С 57,98, Н 8,32, N 10,91. Намерено: С 57,77, Н 7,90, N 10,85. Пример 23 6-[4-((2-(Фенетил)[2.2.1]бициклохепт-1-ил)метил)-фенил]пиридин-2-иламин Получава се както в пример 11 като се използва Ν-фенетиламин, като се достига 73% добив от продукта показващтранс стереохимия, т.т. 195-204°С (разлагане). *Η-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,2-1,4 (т, 4Н), 1,58 (т, 2Н), 1,94(Ьз, 1Н), 2,27 (т, 1Н), 2,33 (Ьз, 1Н), 2,4904 (44, I = 10,14, 2Н), 2,7- 2,8 (т, 4Н), 3,10 (44, .1 = 4, 11, 1Н, показва транс стереохимия),4,54 (Ьз, 2Н, ΝΗ2), 6,41 (4, Ί = 8, 1Н), 7,2-7,3 (т, 5Н), 7,27 (т, 2Н), 7,46 (I, 1 = 8, 1Н), 7,79 (т, 2Н). 13С-ММК. (δ, СОС13): 20,3, 22,4, 31,7, 36,6, 37,3, 39,9, 40,7, 43,3, 50,1, 59,3, 106,8, 110,7, 126,1, 126,7, 128,4, 128,7, 128,9, 137,1, 138,3, 140,4, 142,8, 156,2, 158,2. М8 (%): 398 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С27Н31М3.2НС1.Н2О: С 66,39, Н 7,22, N 8,60. Намерено: С 66,00, Н 7,22, N 8,60. Пример 24 6-[4-((2-(3-азабицикло[3.1.0]хекс-6-иламино[2.2.1 ]- 1196/99-РС ·.: :.: · ···.. ···· ···· · · - 64 - бициклохепт-1 -ил)метил)фенил] пиридин-2-иламин Получава се както в пример 11 като се използва 3-аза-бицикло[3.1.0.]хекс-6-иламин, като се достига 78% добив напродукта като смес от диастереомери във вид на хлороводороднасол, т.т. 248-260°С (разлагане). ιΗ-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,04 (Ьа, I = 9, 2Н), 1,29 (т, 4Н),1,53 (т, 2Н), 1,59 (Ьз, 1Н), 1,89 (Ьз, 1Н), 2,12 (т, 1Н), 2,21 (<Ш, Д= 3,14, 24, 2Н), 2,48 (Ьз, 1Н), 2,78 (<М, I = 4,13, 1Н показва трансстереохимия), 3,02 (т, 4Н), 4,55 (Ьз, 2Н, ΝΗ2), 6,39 (ά, 1 = 8, 1Н),7,02 (ά, Ί = 7,5, 1Н), 7,19 (т, 2Н), 7,44 (1, 1 = 8, 1Н), 7,79 (т, 2Н). ι3Ό-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 22,4, 25,5, 25,6, 27,35, 32,5, 36,3, 36,8, 38,3, 41,3, 49,5, 52,6, 53,6, 106,8, 110,6, 126,7, 128,9, 137,1, 138,3, 142,5, 156,2, 158,3. М8 (%): 375 (100, йон-родител +1).
Анализ: Изчислено за С24Н30М4.ЗНС1.1/2Н2О.1/2(С4НюО): С 58,92, Н 7,42, N 10,57. Намерено: С 59,02, Н 7,50, N 10,64. Пример 25 6- [2-(М-Фенетил амино)-5 -фенилциклохексилметил )-метил)фенил]пиридин-2-иламин Получава се както в пример 11 като се използва Ν-фенетиламин като се достига 77,5% добив на продукта като смесна диастереомери във вид на хлороводородна сол, т.т. 178-192°С(разлагане). ^-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,2-1,5 (т, 6Н), 2,2-2,5 (т, ЗН), 2,84(т, 4Н), 3,03 (т, 1Н), 3,13 (т, 1Н), 4,49 (Ьз, 2Н, ΝΗ2), 6,41 (ό, I = 8, 1Н), 7,02 (ό, 1 = 7,5, 1Н), 7,2-7,4 (т, 12Н), 7,46 (ί, 1 = 8, 1Н), 7,74 (т, 2Н). 13ϋ-ΝΜΕ (δ, СОС13): 32,6, 33,0, 36,7, 38,7, 38,8, 43,8, ···· ·· 1196/99-РС - 65 - 44,7, 48,1, 60,4, 106,8, 110,8, 125,9, 126,3, 126,6, 126,8, 128,3, 128,5, 128,8, 129,6, 137,3, 138,3, 140,1, 141,0, 146,8, 156,2, 158,2. М8 (%): 462 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за Сз2Н35Кз.2НС1.1/2СН2С12 (С4Н10О): С 66,41, Н 7,48, N 6,38. Намерено: С 66,42, Н 7,29, N6,17. Пример 26 6-[4-((2-(Фенетил)[2.2.1]бициклохепт-1-ил)метил)- фенил]пиридин-2-иламин Получава се както в пример 11 като се използва Ν-фенетиламин, като се достига 96% добив от продукта показващ цисстереохимия, т.т. 170-180°С (разлагане). ‘Η-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,08 (т, 1Н), 1,15 (т, 1Н), 1,2-1,4(т, 4Н), 1,57 (т, 2Н), 1,68 (т, 1Н), 2,0-2,2 (т, 2Н), 2,61 (т, 1Н), 2,69 (т, 4Н), 2,77 (т, 1Н), 4,50 (Ьз, 2Н, ΝΗ2), 6,42 (ά, I = 8, 1Н),7,05 (ά, 1 = 8, 1Н), 7,12 (т, 2Н), 7,22 (т, 5Н), 7,47 (1, 1 = 8, 1Н), 7,81 (т, 2Н). 13Ό-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 22,1, 27,4, 36,4, 36,6, 37,1, 39,0, 41,7, 49,7, 52,5, 68,5, 106,8, 110,7, 126,0, 126,7, 128,4, 128,6, 128,9, 137,3, 138,3, 140,1, 142,3, 156,1, 158,2. М8 (%): 398 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С27Нз1Мз.ЗНС1.Н2О.1/2(С4Н10О): С 66,28, Н 7,67, N 8,00. Намерено: С 66,57, Н 7,41, N 7,64. Пример 27 6-[((2-(3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-иламино)-5-фенил- циклохексилметил)метил)фенил]пиридин-2-иламин Получава се както в пример 11 като се използва 3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-иламин като се достига 56% добив напродукта като хлороводородна сол, т.т. 200-220°С (разлагане). 1196/99-РС ···· ··• · • · ·· ··» · · » · ··· ·· ·· > · · « I · · « - 66 - ^-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,2-3,2 (мултиплети за 18Н), 4,53 и 4,58 (Ь синглети, 2Н, ΝΗ2), 6,40 и 6,44 (дублети, Д = 8, 1Н), 7,02 и7,05 (дублети, I = 7,5, 1Н), 7,16 (т, 2Н), 7,25 (т, 5Н), 7,40 и 7,45(триплети, 1 = 8, 1Н), 7,89 и 7,87 (мултиплети, 2Н). 13ΟΝΜΚ (δ, СОС13): 25,3, 26,1, 30,9, 32,9, 34,6, 37,1, 39,9, 53,0, 64,9, 66,5, 106,8, 107,2, 110,8, 110,9, 125,9, 126,8, 127,0, 127.1, 128,3, 129,2, 138,4, 138,5, 156,2, 158,2. М8 (%): 439 (100, йон-родител +1). Пример 28 К-Метил-(2-аминопирид-6-ил-бензилиден)оксиндол Получава се както в пример 11 като се използва Ν-метилоксиндол, като се достига 100% добив на продукта като смесот диастереомери във вид на хлороводородна сол, т.т. 170-175°С(разлагане). Ή-ΝΜΚ (δ, СОС13): 3,26 (8, ЗН), 4,60 (Ь8, 2Н, ΝΗ2), 6,47 (ά, 1 = 8, 1Н), 6,80 (ά, 1 = 8, 1Н), 6,86 (ί, 1 = 8, 1Н), 7,12 (ά, Д =8, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,50 (ί, 1 = 8, 1Н), 7,70 (т, 2Н), 7,85 (8, 1Н),8,02 (т, 2Н). 13ΟΝΜΚ (δ, СОС13): 26,1, 107,7, 108,1, 110,9, 121,1, 121,7, 122,8, 126,8, 127,1, 129,7, 132,3, 135,0, 136,7, 138,4, 140,6, 144.1, 154,9, 158,3, 168,45. М8 (%): 328 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за Ό2ιΗι7Ν3Ο .1/4Н2О: С 76,00, Н5,31, N 12,66. Намерено: С 75,93, Н 5,30, N 11,87. Пример 29 Ь1-Метил-(2-аминопирид-6-ил-бензил)оксиндол Получава се чрез редукция както в пример 28, като седостига 60% добив на продукта като смес от диастереомери въввид на хлороводородна сол, т.т. 45-55°С (разлагане). 1196/99-РС ···· ·· ·· ·· ·· ·· ··· ··· · * · · ·· · · ···· · ·· · ···· ···· · · - 67 - ‘Η-ΝΜΚ (6, СОС13): 2,91 (<М, I = 10,14, 1Н), 3,14 (8, ЗН),3,52 (<М, I = 4,14, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 4,53 (Ь§, 2Н, ΝΗ2), 6,42 (ά, I =8, 1Н), 6,725 (ά, 1 = 8, 1Н), 6,80 (т, 1Н), 6,88 (ί, 1 = 7,5, 1Н), 7,05(ά, Ί = 8, 1Н), 7,21 (т, ЗН), 7,46 (ί, I = 7,5, 1Н), 7,81 (т, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ (δ, СОС13): 26,1, 36,5, 47,0, 107,0, 107,9, 110,7, 122.1, 124,6, 126,7, 127,9, 129,6, 138,0, 138,3, 138,5, 144,2, 155,7, 158,3, 177,0. М8 (%): 330 (100, йон-родител +1). Пример 30 М-(2-Диметиламиноетил)-(2-аминопирид-6-ил- бензилиден)оксиндол Получава се както в пример 28 като се използва N-(2-диметиламиноетил)оксиндол, като се достига 91% добив напродукта като смес от диастереомери във вид на хлороводороднасол, т.т. 165-190°С (разлагане). ιΗ-ΝΜΚ (δ, СОС13): 2,33 (8, 6Н), 2,59 (ί, I = 7, 2Н), 3,90(I, 1 = 7, 2Н), 4,55 (Ь8, 2Н), ΝΗ2), 6,48 (а, Д = 8, 1Н), 6,85 (т, 2Н), 7,14 (а, ί = 7,5, 1Н), 7,24 (т, 2Н), 7,51 (ί, Ί = 8, 1Н), 7,71 (т, 2Н), 7,85 (8, 1Н), 8,02 (т, 2Н). 13Ό-ΝΜΚ (δ, СОС13): 37,6, 45,1, 55,6, 107,0, 107,7, 110,4, 121.1, 122,4, 125,9, 126,2, 129,1, 131,7, 136,3, 137,8, 157,6. Невсички въглеродни атоми са видими при това сканиране, порадиограничената разтворимост на съединението. М8 (%): 385 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за Ο24Η24Ν4Θ .2НС1.Н2О: С 60,63, Н5,94, N 11,78. Намерено: С 60,61, Н 6,13, N 10,12. Пример 31 М-(2-Диметиламиноетил)-(2-аминопирид-6-ил-бензил)- оксиндол ···· ·· • · • · 1196/99-РС ·« ·* ·· ·· • ··· · · · · • · · ··· · ·· · • · · · · · · - 68 - Получава се чрез редукция на съединението от пример30 като се използва амониев формиат в присъствие на катализаторпаладий, като се достига 97% добив на продукта като смес отдиастереомери във вид на хлороводородна сол, т.т. 120-135°С(разлагане). Ή-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 2,25 (8, 6Н), 2,39 (т, 2Н), 2,95 (ύά, I= 9,14, 1Н), 3,48 (<Н, I = 4,14, 1Н), 3,7-3,9 (т, ЗН), 4,47 (Ьз, 2Н,ΝΗ^), 6,42 (ά, 1=8, 1Н), 7,76 (ά, 1 = 8, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 6,89 (ί, I= 7, 1Н), 7,05 (ά, I = 7,5, 1Н), 7,18 (т, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,46 (ί, Ί =8, 1Н), 7,79 (т, 2Н). 13Ό-ΝΜΚ (δ, СОС13): 36,5, 38,2, 45,6, 46,9, 55,9, 107,0, 108,1, 110,7, 122,0, 124,7, 126,6, 127,9, 128,4, 129,7, 130,9, 138,0, 138,3, 143,5, 155,8, 158,2, 176,8. М8 (%): 387 (100, йон-родител +1). Пример 32 6-[(М-5-Изоксазолилметил)-4-(пиперидин-4-ил)фенил]- пиридин-2-иламин Получава се от пример 13 като се използва 5-бромометилизоксазол, за да се алкилира 6-[4-(пиперидин-4-ил)фенил]пиридин-2-иламин, в етилацетат, с 90% добив, т.т. 122-127°С. Ή-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,81 (т, 4Н), 2,18 (т, 2Н), 2,485 (т,1Н), 3,00 (т, 2Н), 3,735 (8, 2Н), 4,57 (Ьз, 2Н, ΝΗ2), 6,17 (ά, I = 1,5,1Н), 6,38 (а, ί = 8, 1Н), 7,01 (а, I = 8, 1Н), 7,24 (т, 2Н), 7,43 (I, 1 =8, 1Н), 7,81 (т, 2Н), 8,18 (а, I - 1,7, 1Н). 13ϋ-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 33,2, 41,8, 53,4, 53,9, 102,4, 106,8, 110,6, 126,8, 126,9, 137,7, 138,2, 146,4, 150,1, 155,9, 158,2, 168,9. М8 (%): 335 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за 02οΗ22Ν40. 1/4(С4Н8О2): С 70,76, 1196/99-РС <· :.: · ··«· · · · · · · - 69 - Н 6,79, N 15,72. Намерено: С 70,83, Н 6,62, N 15,73. Пример 33 6-[(1Ч-Ацетамидо)-4-(пиперидин-4-ил)фенил]пиридин-2· иламин Получава се от съединението от пример 13 като сеизползва йодоацетамид, за да се алкилира 6-[4-(пиперидин-4-ил)-фенил]пиридин-2-иламин, с 55% добив, т.т. 224-227°С. ’Η-ΝΜΚ (δ, ϋΜ8Ο-ά6): 1,76 (т, 2Н), 2,17 (т, 1Н), 2,51(т, 2Н), 2,88 (8, 2Н), 2,91 (т, 4Н), 5,94 (ά, I = 4,5, 1Н), 6,39 (ά, I =8, 1Н), 7,01 (ά, 1 = 7, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,30 (т, 2Н), 7,44 (ί, 1=8,1Н), 7,90 (т, 2Н). 13Ό-ΝΜΚ. (δ, ΟΜ8Ο-ύ6): 33,0, 41,1, 54,0, 61,7, 106,7,108,0, 126,3, 126,8, 137,3, 137,9, 146,5, 154,3, 159,4, 172,0. М8 (%): 311 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С18Н22^О. 1/2Н2О: С 67,69, Н 7,26, N 17,54. Намерено: С 67,96, Н 7,03, N 17,37. Пример 34 6-[(Н-Бензоилметил)-4-(пиперидин-4-ил)фенил]- пиридин-2-иламин Получава се от съединението от пример 13 като сеизползва фенацилбромид, за да се алкилира 6-[4-(пиперидин-4-ил)фенил]пиридин-2-иламин, с добив 75%, т.т. 180-200°С във видна хлороводородна сол. Ή-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,8-2,0 (т, 4Н), 2,27 (т, 2Н), 2,55(т, 1Н), 3,12 (т, 2Н), 3,85 (з, 2Н), 4,57 (Ьз, 2Н, ΝΗ2), 6,40 (ά, I = 81Н), 7,03 (ά, I = 7,5, 1Н), 7,28 (т, 2Н), 7,45 (т, ЗН), 7,55 (ί, I = 7,5, 1Н), 7,83 (т, 2Н), 8,01 (т, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 33,2, 42,0, 54,6, 64,8, 106,8, 110,6, 126,8, 127,0, 128,1, 128,5, 133,1, 136,1, 137,6, 138,3, 146,7, 155,9, ·· ·· • · · · • · · · · ··· 1196/99-РС ···· ··• · ·· ·· • · · · • · · · - 70 - 158,1, 196,7. М8 (%): 372 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С24Н25М3О .2НС1.3/4Н2О: С 62,95,Н 6,27, N 9,18. Намерено: С 63,13, Н 6,38, N 9,07. Пример 35 6-[(М-(3,4-Диметоксибензил))-4-(пиперидин-4-ил)- фенил]пиридин-2-иламин Получава се от съединението от пример 13 като сеизползва 3,4-диметоксибензилбромид, за да се алкилира 6-[4-(пиперидин-4-ил)фенил]пиридин-2-иламин, с 89% добив, т.т. 150-165°С във вид на хлороводородна сол. ’Η-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,85 (т, 4Н), 2,18 (т, 2Н), 2,54 (т,1Н), 3,06 (т, 2Н), 3,56 (з, 2Н), 3,86 (з, ЗН), 3,89 (з, ЗН), 4,6 (Ьз,2Н), 6,40 (ά, I = 8, 1Н), 6,82 (т, 2Н), 6,95 (т, 1Н), 7,02 (ά, I = 7,5,1Н), 7,27 (т, 2Н), 7,45 (ί, I = 8, 1Н), 7,82 (т, 2Н). 13Ό-ΝΜΚ (δ, СОС13): 32,9, 42,2, 53,8, 55,91, 55,935, 60,4, 62,8, 106,9, 110,7, 110,8, 112,6, 121,7, 126,9, 127,1, 137,7, 138,3, 146,6, 148,3, 156,1, 158,3. М8 (%): 404 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за €25Η29Ν3Ο2 .2НС1.7/4Н2О: С 59,11,Н 6,85, N 8,27. Намерено: С 59,19, Н 6,92, N 8,21. Пример 36 6-[(М-(3,4-Метилендиоксибензил))-4-(пиперидин-4- ил)фенил]пиридин-2-иламин Получава се от съединението от пример 13 като сеизползва 3,4-метилендиоксибензилбромид, за да се алкилира 6-[4-(пиперидин-4-ил)фенил]пиридин-2-иламин, с 82% добив, т.т. 150-165°С във вид на хлороводородна сол. Ή-ΝΜΚ (δ, СОС1з): 1,87 (ш, 4Н), 2,11 (ш, 2Н), 2,53 (т, • · • · ···· ·· • · • · 1196/99-РС ·· ··• · · • · ··· - 71 - 1Н), 3,05 (т, 2Н), 3,51 (з, 2Н), 5,94 (8, 2Н), 6,41 (ά, I = 8, 1Н), 6,76(т, 2Н), 6,89 (8, 1Н), 7,02 (ά, I = 7,5, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 7,46 (ί, I =8, 1Н), 7,83 (т, 2Н). 13Ό-ΝΜΚ (δ, СОС13): 33,0, 42,2, 53,8, 62,8, 100,9, 106,9, 107,9, 109,8, 110,7, 122,6, 126,9, 127,1, 131,4, 137,7, 138,4, 146,7, 147,6, 156,1, 158,3. М8 (%): 388 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С24Н25М3О2 .3/2Н2О.2НС1: С 59,14,Н 6,20, N 8,62. Намерено: С 59,22, ΗΛ 32, N 8,53. Пример 37 6-[(М-(2-Фурил)метил)-4-(пиперидин-4-ил)фенил]- пиридин-2-иламин Получава се от съединението от пример 13 като сеизползва фурфурилбромид, за да се алкилира 6-[4-(пиперидин-4-ил)фенил]пиридин-2-иламин, с 100% добив, т.т. 75-95°С във видна хлороводородна сол. ’Η-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,8-1,9 (т, 4Н), 2,11 (т, 2Н), 2,49(т, 1Н), 3,02 (т, 2Н), 3,56 (δ, 2Н), 4,6 (Ьз, 2Н, ΝΗ2), 6,21 (т, 1Н), 6,30 (т, 1Н), 6,38 (ά, Д = 8, 1Н), 7,00 (ά, I = 7,5, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,37 (т, 1Н), 7,43 (1, 1 = 7,5, 1Н), 7,80 (т, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ (δ, СОС13): 33,1, 42,1, 53,8, 55,0, 136,8, 128,8, 110,0 110,6, 126,8, 127,0, 137,6, 138,2, 142,1, 146,7, 151,6, 156,0, 158,2. М8 (%): 334 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за Ό2ιΗ23Ν3Ο .2НС1.3/4Н2О: С 57,60,Н 6,56, N 9,60. Намерено: С 57,66, Н 6,69, N 9,47. Пример 38 М-[4'-(6-Аминопиридин-2-ил)бифенил-4-илметил]-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрахид роизохинол ин 1196/99-РС - 72 - Получава се както в пример 2, като се използва 5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин за етапа на редуктивноаминиране, с 88% добив за крайното деблокиране, т.т. 205-209°С. ^-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 2,72 (ш, 2Н), 2,77 (т, 2Н), 3,52 (8,2Н), 3,66 (8, 2Н), 3,72 (δ, ЗН), 3,75 (8, ЗН), 3,8 (Ьз, 2Н), 6,39 (ά, 1 -8, 1Н), 6,43 (8, 1Н), 6,53 (з, 1Н), 6,98 (ά, I = 7,5, 1Н), 7,3-7,4 (т,ЗН), 7,5-7,7 (т, 4Н), 7,85 (т, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 28,2, 50,6, 55,4, 55,8, 62,2, 107,5, 139.5, 110,9, 111,4, 125,9, 126,1, 126,9, 127,0, 127,3, 129,9, 136,7, 138.5, 138,6, 140,9, 147,2, 147,5, 155,5, 158,6. М8 (%): 452 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С29Н29МзО2 .1/2Н2О: С 75,63, Н6,57, N 9,12. Намерено: С 75,75, Н 6,37, N 9,20. Пример 39 6-[(Н-(5-Изотиазолил)метил)-4-(пиперидин-4-ил)- фенил]пиридин-2-иламин Получава се от съединението от пример 13 като сеизползва 5-изотиазолилбромид, за да се алкилира 6-[4-(пиперидин- 4-ил)фенил]пиридин-2-иламин, с 95% добив, т.т. 140-145°С. ιΗ-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,795 (т, 4Н), 2,16 (т, 2Н), 2,49 (т,1Н), 3,02 (т, 4Н), 3,835 (8, 2Н), 6,385 (ά, Ί = 8, 1Н), 6,96 (ά, Ί = 7,5,1Н), 7,06 (8, 1Н), 7,24 (т, 2Н), 7,42 (ί, 1 = 8, 1Н), 7,75 (т, 2Н), 8,35(8, 1Н). 13Ο-ΝΜΚ (δ, СОС13): 33,1, 41,9, 54,1,55,4, 107,1, 110,75, 122,2, 126,9, 127,0, 137,6, 138,4, 146,5, 155,9, 157,4, 158,3, 166,6. М8 (%): 351 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за €2οΗ22Ν48. 1/2Н2О: С 66,82, Н6,45, N 15,58. Намерено: С 67,08, Н 6,51, N 15,23. Пример 40 1196/99-РС - 73 - 6-[(Н-(5-Тиазолил)метил)-4-(пиперидин-4-ил)фенил]- пиридин-2-иламин Получава се от съединението от пример 13 като сеизползва 5-тиазолилбромид, за да се алкилира 6-[4-(пиперидин-4-ил)фенил]пиридин-2-иламин, с 99% добив, т.т. 151-154°С. !Η-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,81 (т, 4Н), 2,145 (т, 2Н), 2,50 (т,1Н), 3,00 (т, 2Н), 3,77 (8, 2Н), 4,57 (Ьз, 2Н, ΝΗ2), 6,39 (ά, Д = 8,1Н), 7,01 (ά, 1 = 7, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,44 (1, 1 = 8, 1Н), 7,70 (8, 1Н), 7,81 (т, 2Н), 8,74 (8, 1Н). 13Ό-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 33,2, 42,1, 53,8, 54,3, 106,8, 110,6, 126.8, 127,0, 136, 4, 137,6, 138,3, 141,7, 146,6, 153,3, 156,0, 158,2. М8 (%): 351 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за €20Η22Ν48: С 68,54, Н 6,33, N15,99. Намерено: С 68,21, Н 6,49, N 15,63. Пример 41 6-[(Н-(2-Пиридил)метил)-4-(пиперидин-4-ил)фенил]- пиридин-2-иламин Получава се от съединението от пример 13 като сеизползва 2-пиридилбромид, за да се алкилира 6-[4-(пиперидин-4-ил)фенил]пиридин-2-иламин, с 97% добив, т.т. 180-190°С във видна хлороводородна сол. ‘Н-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,82 (т, 4Н), 2,19 (т, 2Н), 2,53 (т,1Н), 3,02 (т, 2Н), 3,69 (δ, 2Н), 4,54 (Ь8, 2Н, ΝΗ2), 6,38 (ά, 1 = 8,1Н), 7,02 (ά, I = 7,5, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 7,43 (т, 2Н), 7,64 (1, 1 = 8, 1Н), 7,81 (т, 2Н), 8,55 (т, 1Н). 13Ό-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 33,2, 42,2, 54,4, 64,9, 106,8, 110,6, 121.9, 123,2, 127,0, 136,3, 137,6, 138,2, 146,8, 149,1, 156,0, 158,2, 158,7. М8 (%): 345 (100, йон-родител +1). 1196/99-РС ·.: :.: ···· · · · · * · - 74 - Анализ: Изчислено за С22Н24М4.2НС1.7/4Н2О: С 58,86, Н6,62, N 12,48. Намерено: С 58,99, Н 6,66, N 12,24. Пример 42 6-[(М-(3-Пиридил)метил)-4-(пиперидин-4-ил)фенил]- пиридин-2-иламин Получава се от съединението от пример 13 като сеизползва 3-пиридилбромид, за да се алкилира 6-[4-(пиперидин-4-ил)фенил]пиридин-2-иламин, с 86% добив, т.т. 202-215°С във видна хлороводородна сол. • ’Η-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,81 (т, 4Н), 2,10 (т, 2Н), 2,51 (т, 1Н), 2,96 (т, 2Н), 3,53 (8, 2Н), 4,625 (Ьз, 2Н, ΝΗ2), 6,38 (ά, 1 = 8,1Н), 7,01 (ά, 7,5, 1Н), 7,24 (т, ЗН), 7,43 (1, 1 = 8, 1Н), 7,69 (т, 1Н), ‘ 7,82 (т, 2Н), 8,49 (т, 1Н), 8,54 (т, 1Н). 13Ό-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 33,1, 42,1, 54,1, 60,4, 106,8, 110,6, 123,3, 126,8, 127,0, 133,7, 136,8, 137,6, 138,3, 146,6, 148,4, 150,3, 155,9, 158,2. М8 (%): 345 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С22Н24М4.3НС1.3/2Н2О: С 54,95, Н ф 6,29, N 11,65. Намерено: С 54,93, Н 6,51, N 11,31. Пример 43 6-[(М-(2-Имидазолил)метил)-4-(пиперидин-4-ил)фенил]- пиридин-2-иламин Получава се от съединението от пример 13 като сеизползва 2-имидазолилалдехид, за да се проведе редуктивноаминиране на 6-[4-(пиперидин-4-ил)фенил]пиридин-2-иламин, с88% добив, т.т. 160-163°С. ‘Η-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,81 (т, 4Н), 2,28 (т, 2Н), 2,54 (т,1Н), 3,00 (т, 2Н), 3,75 (Ьз, 2Н), 6,395 (ά, Ί = 8, 1Н), 6,94 (т, 1Н),7,00 (ά, I = 7,5, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 7,43 (ί, I = 8, 1Н), 7,79 (т, 2Н). 1196/99-РС в··· ·ι• · • · ·· ·· » · · » · · · · В · · 4 - 75 - ηϋ-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 32,6, 41,6, 54,0, 55,7, 107,0, 110,7,127,0, 137,9, 138,4, 146,0, 155,9, 158,3. М8 (%): 334 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С20Н2з^. 1/2(Н2СО3): С 67,56, Н 6,64, N 19,22. Намерено: С 67,48, Н 6,89, N 18,91. Пример 44 6-[(М-(4-Имидазолил)метил)-4-(пиперидин-4-ил)- фенил]пиридин-2-иламин Получава се от съединението от пример 13 като сеизползва 4-имидазолилалдехид, за да се проведе редуктивноаминиране на 6-[4-(пиперидин-4-ил)фенил]пиридин-2-иламин, с92% добив, т.т. >210°С (разлагане) във вид на хлороводородна сол. ‘Η-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,74 (ш, 4Н), 2,07 (т, 2Н), 2,5 (т,1Н), 2,97 (т, 2Н), 3,47 (з, 2Н), 5,94 (Ьз, 2Н, ΝΗ2), 6,39 (ά, I - 8, 1Н), 6,90 (Ьз, 1Н), 7,00 (ά, Д = 7,4, 1Н), 7,27, (т, 2Н), 7,42 (1, 1 = 8,1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,88 (т, 2Н). 13ϋ-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 32,8, 41,4, 53,3, 54,1, 106,7, 108,0, 126,3, 126,7, 137,3, 137,9, 146,5, 154,3, 159,5. М8 (%): 334 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С2оН23М5.1/2(Н2С03): С 67,56, Н 6,64, N 19,22. Намерено: С 67,99, Н 6,72, N 19,07. Пример 45 6-[(М-(4-4-Пиридил)метил)-4-(пиперидин-4-ил)фенил]- пиридин-2-иламин Получава се от съединението от пример 13 като сеизползва 4-пиридинкарбоксалдехид, за да се проведе редуктивноаминиране на 6-[4-(пиперидин-4-ил)фенил]пиридин-2-иламин, с74% добив, т.т. 158-163°С във вид на хлороводородна сол. ιΗ-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,81 (т, 4Н), 2,10 (т, 2Н), 2,52 (т, 1196/99-РС - 76 - 1Н), 2,94 (т, 2Н), 3,51 (§, 2Н), 4,57 (Ьз, 2Н, ΝΗ2), 6,39 (ά, ί = 8, 1Н), 7,02 (ά, 1 = 7, 1Н), 7,28 (т, 4Н), 7,43 (ΐ, 1 = 8, 1Н), 7,83 (т,2Н), 8,52 (т, 2Н). 13ϋ-ΝΜΚ (δ, СОС13): 33,4, 42,2, 54,4, 62,1, 106,9, 110,7,123,'9; 126,9, 127,1, 137,7, 138,3, 146,7, 148,1, 149,7, 156,0, 158,3. М8 (%): 345 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за 022Η24Ν4.5/4Η2Ο: С 72,00, Н 7,28,N 15,27. Намерено: С 72,23, Н 6,97, N 15,47. Пример 46 6-[(М-(2-Фурил)метил)-4-(пиролидин-3-ил)фенил]- пиридин-2-иламин А. Диетил-4-[2-(2,5-диметилпиролил)-6-пиридил]-бензилиденмалонат В 125 т1 облодънна колба снабдена с вход за Ν2 сеприбавя 3,3 § (11,96 тто1) 2-(2,5-диметилпиролил)-6-(4-(4'-формилбифенил-4-ил)пиридин (пример 1В), 1,9 е, (11,96 тто1)диетилмалонат, 60 т1 бензен, 51 т§ (0,6 тто1) пиперидин и 10 т§бензоена киселина. Реакционната смес се нагрява под обратенхладник една нощ, охлажда се и се излива във вода и етилацетат.Органичният слой се промива с 1Ν солна киселина, воден разтворна натриев хидрогенкарбонат и воден разтвор на натриев хлорид,суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът сехроматографира върху силикагел като се използва метиленхлорид/етилацетат и се получава продукта като жълто масло, 4,32 §,(86,5%). ’Η-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,31 (I, Ί = 7, ЗН), 1,34 (1, I = 7, ЗН), 2,21 (δ, 6Н), 4,33 (ц, 1 = 7, 2Н), 4,35 (ц, I = 7, 2Н), 5,93 (з, 2Н), 7,17(ά, I = 8, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 7,77 (т, 2Н), 7,87 (ί, I = 8, 1Н), 8,09 (т,2Н). • · 1196/99-РС ···· ·· • · · · • · · · *· ·· ···· · · · · - 77 - 13ϋ-ΝΜΚ (δ, СОС13): 13,5, 14,0, 14,2, 61,7, 61,8, 106,1, 118,5, 120,5, 126,7, 127,2, 128,6, 129,9, 130,1, 133,7, 138,8, 140,2, 141,3, 151,8, 155,6, 164,1, 166,7. ΙΚ (чист, ст'1): 1727 (С=О). М8 (%): 419 (100, йон-родител +1). B. Етил-3-[2-(2,5-диметилпиролил)-6-пиридил]фенил-3-цианопропионат В 250 т1 облодънна колба снабдена с кондензатор ивход за Ν2 се прибавя 4,32 §, (10,33 тто1) диетил-4-[2-(2,5-диметилпиролил)-6-пиридил]бензилиденмалонат и 100 т1 етанол.Към разърквания разтвор се прибавя разтвор от 672 ш§ (10,33тто1) калиев цианид в 2,6 т1 вода и реакционната смес се нагрявапри 60°С една нощ. Реакционната смес се охлажда и се прибавяразредена солна киселина, след това се разбърква с етилацетат исе промива с киселина и воден разтвор на натриев хлорид, сушисе над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се хроматографиравърху силикагел като се използва метиленхлорид/етилацетат катоелуент като се получава 3,00 § (78%) като масло. Ή-ΝΜΚ (δ, СОС13): 2,21 (8, 6Н), 2,96 (т, 2Н), 3,71 (δ,ЗН), 4,355 (ί, 1 = 7, 1Н), 5,93 (δ, 2Н), 7,17 (ά, 1 = 8, 1Н), 7,47 (т,2Н), 7,74 (ά, Ί = 8, 1Н), 7,89 (I, 1 = 8, 1Н), 8,09 (т, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ (δ, СОС13): 13,5, 32,9, 39,7, 52,4, 107,1, 118,4,113,75, 120,3, 127,8, 128,6, 135,4, 138,8, 151,8, 155,8, 169,5. ΙΚ (чист, ст'1): 2244 (ΟΝ), 1739 (С=О). М8 (%): 374 (100, йон-родител +1). C. 2-(2,5-Диметилпиролил)-6-[4-(2-оксо-пиролидин-3-)-фенил]пиридин В 125 т1 облодънна колба снабдена с кондензатор ивход за Ν2 се прибавя 2,84 β, (7,61 тто!) етил-3-[2-(2,5- ···· ·· 1196/99-РС ··· ··· ···· • · · · · ··· * · · · ···· · · · · · · - 78 - диметилпиролил)-6-пиридил]фенил-3-цианопропионат, 50 т1етанол и 1 т1 концентрирана солна киселина. Разтворът се нагрявакато се прибавят 700 т§ 10%-ен паладий върху въглен и 2,4 §(38,07 тто1) амониев формиат, и реакционната смес се нагрявапри 80°С в продължение на 4,75 Ь с допълнително количествокатализатор и амониев формиат през едночасови интервали.Реакционната смес се охлажда и филтрира през СеШе и филтратътсе изпарява. Остатъкът се разбърква в етилацетат, промива се своден разтвор на натриев хидроксид, суши се над натриев сулфат и ® се изпарява. Остатъкът се разбърква в 50 ш1 сух толуен, обработвасе с 5 гп1 триетиламин и се нагрява под обратен хладник впродължение на 1 Ь. След това реакционната смес се охлажда,промива се с разредена водна солна киселина й воден разтвор нанатриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се изпарява.Остатъкът се хроматографира върху силикагел като се използваметиленхлорид/метанол като елуент като се получава 204,5 т§(8,1%) като масло. ΧΗ-ΝΜΚ (δ, СОС13): 2,21 (8, 6Н), 2,64 (АВ, I = 8,5, 17,ф ϋη = 94, 2Н), 3,43 (άά, Ί = 7,9, 1Н), 3,73 (ш, 1Н), 3,80 (ш, 1Н), 5,92 (8, 2Н), 7,02 (Ь8, 1Н), 7,13 (ά, Ί = 8, 1Н), 7,34 (т, 2Н), 7,72 (ά, Ί = 8,1Н), 7,86 (I, 1-8, 1Н), 8,04 (га, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 13,5, 38,0, 40,0, 49,5, 107,0, 118,2, 119,9, 127,2, 127,4, 128,7, 137,3, 138,7, 143,5, 151,7, 156,3, 177,8. ΙΚ (чист, спГ1): 1708 и 1685 (С=О). М8 (%): 332 (100, йон-родител +1). ϋ. 2-(2,5-Диметилпиролил)-6-[4-(пиролидин-3- ил)фенил]пиридин В 125 т1 облодънна колба снабдена с кондензатор ивход за Ν2 се прибавя 230 т§ (1,73 тто!) алуминиев хлорид и 8 т1 1196/99-РС ···· ·· ·· ·* ·· ·· ··· · · · ···· ·· · · · · ·· · ·· · ···· · · · · · · - 79 - сух тетрахидрофуран. Разтворът се охлажда до 0°С и се прибавя4,04 т1 (4,04 тто1) от 1,0 М разтвор на литиевоалуминиев хидридв тетрахидрофуран. Реакционната смес се разбърква 20 πιΐη пристайна температура и се охлажда до -70°С. Реакционната смес сеобработва с разтвор на 191 т§ (0,577 тто1) 2-(2,5-диметил-пиролил)-6-[4-(пиролидин-3-ил)фенил]пиридин в 2 т1 сухтетрахидрофуран и се разбърква 1 Ь при -70°С и 14 Ь при стайнатемпература. Реакцията се спира внимателно с разредена воднасолна киселина, след това се разбърква в метиленхлорид и воденразтвор на натриев хидроксид и обединените органични слоеве сепромиват с вода, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват катосе получава 145 (79%) масло. ’Η-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,90 (ш, 1Н), 2,21 (а, 6Н), 2,27 (т,1Н), 2,89 (<14, 1= 8,10, 1Н), 3,11 (т, 1Н), 3,19 (т, 1Н), 3,28 (1, I = 8, 1Н), 3,40 (аа, I = 8,10, 1Н), 3,5 (Ьа, 1Н), 5,92 (а, 2Н), 7,10 (а, I =8, 1Н), 7,33 (т, 2Н), 7,70 (а, I = 8, 1Н), 7,83 (1, 1 = 8, 1Н), 8,00 (т,2Н). 13Ό-ΝΜΚ (δ, СОС13): 13,5, 34,4, 45,3, 47,2, 54,8, 106,9, 118,1, 119,7, 125,6, 127,1, 127,2, 127,4, 127,6, 128,6, 136,5, 138,6, 145,3, 151,6, 156,6. М8 (%): 318 (100, йон-родител +1). Е. 2-(2,5-Диметилпиролил)-6-[(М-(2-фурил)метил)-4-(пиролидин-3-ил)фенил]пиридин За получаването се използва процедурата от пример 43,за да се проведе редуктивното аминиране с фурфурал, с 65% добивкато масло. ^-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,92 (т, 1Н), 2,21 (а, 6Н), 2,36 (т,1Н), 2,59 (1, 1 = 9, 1Н), 2,78 (т, 1Н), 2,97 (т, 1Н), 3,18 (1, 1 = 9, 1Н), 3,44 (т, 1Н), 3,75 (АВЧ, 1 = 14, ϋη = 19, 2Н), 5,92 (а, 2Н), 6,24 1196/99-РС ···» ·· ·· ·· ·· ·· ··· ··· · · · · ·· · · · · ·· · · · · ···· ···· · · - 80 - (ό, I = 3, 1Н), 6,32 (<М, I = 2,3, 1Н), 7,10 (ά, I = 8, 1Н), 7,34 (т, 2Н), 7,38 (ά, I = 2, 1Н), 7,70 (ά, I = 8, 1Н), 7,83 (ί, Д = 8, 1Н), 7,99(т, 2Н). 13С-ММК (δ, СОС13): 13,4, 33,0, 43,1, 51,7, 54,1, 61,4, 106,8, 108,2, 110,1, 118,0, 119,6, 126,9, 127,1, 127,3, 128,7, 130,8, 136,3, 138,5, 142,1, 146,05, 151,5, 152,0, 156,6. М8 (%): 398 (100, йон-родител +1). Р. 6-[(М-(2-Фурил)метил)-4-(пиролидин-3-ил)фенил]-пиридин-2-иламин Получава се както в пример 1 Ю, със 77% добив, т.т. 60-70°С като хлороводородна сол. *Η-ΝΜΚ. (δ, СПС13): 1,90 (т, 1Н), 2,34 (т, 1Н), 2,51 (I, 3= 9, 1Н), 2,70 (т, 1Н), 2,93 (т, 1Н), 3,13 (I, 1 = 9, 1Н), 3,65 (т, 1Н), 3,69 (АВЧ, Д = 14, ϋη = 21, 2Н), 4,55 (Ьз, 2Н, ΝΗ2), 6,19 (ά, 1 = 3,1Н), 6,30 (άά, Д = 2,3, 1Н), 6,40 (ά, I = 8, 1Н), 7,02 (ά, 3 = 7, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,36 (т, 1Н), 7,45 (I, 1 = 8, 1Н), 7,81 (т, 2Н). 13ΟΝΜΚ (δ, СИС13): 33,1, 43,1, 52,0, 54,2, 61,75, 106,8, 107,7, 110,0, 110,6, 126,8, 127,1, 127,4, 127,6, 138,3, 141,9, 145,5, 152,6, 155,9, 158,2. М8 (%): 320 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С20Н21М3О.2НС1.5/ЗН2О: С 56,88, II 6,28, N 9,95. Намерено: С 56,67, Н 6,11, N 10,15. Пример 47 6-[(М-(2-Метил)пролил)-4-(пиролидин-3-ил)фенил]- пиридин-2-иламин Получава се както в пример 46 като се използваизобутиралдехид, с 73% добив в крайния етап на деблокиранепродукт като твърдо вещество, т.т. 55-70°С. ιΗ-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 0,93 (ά, I = 6,5, 6Н), 1,76 (т, 1Н), ·· <···· ·· 1196/99-РС ··· ··· · · · · • · · · · ··· · · · · ···· · · · · · · - 81 - 1,87 (т, 1Н), 2,2-2,4 (т, ЗН), 2,49 (<М, = 8,9, 1Н), 2,64 (т, 1Н), 2,98 (1, 1=9, 1Н), 3,37 (Ь, 1=7, 1Н), 4,56 (Ьз, 2Н, ΝΗ2), 6,40 (0,1=8,1Н),7,03 (ά, 1=7,5, 1Н), 7,32 (т, 2Н), 7,45 (I, 1= 8, 1Н),7,81 (т, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 21,0, 27,4, 33,2, 43,0, 54,9, 62,4, 64,9, 106,8, 110,7, 126,8, 127,5, 137,5, 138,3, 146,4, 156,0, 158,2. М8 (%): 296 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С19Н25Мз.2НС1.2Н2О: С 56,43, Н 7,73, N 10,39. Намерено: С 56,13, Н 7,52, N 10,40. Пример 48 8-[4-(6-Аминопиридин-2-ил)фенил]-3-изобутил-3-аза- бицикло[3.2.1]октан-8-ол А. 8-(4-(6-(2,5-Диметилпиролил)пиридин-2-ил)фенил]-3-бензил-3-аза-бицикло[3.2.1]октан-81ол В 125 гп1 тригърла облодънна колба снабдена с преградаи вход за Ν2 се прибавят 1,86 § (5,70 тшо1) 6-бромо-2-(2,5-диметилпиролил)пиридин и 40 т1 сух тетрахидрофуран. Разтворътсе охлажда до -60°С и на капки се прибавя 2,73 т1 (6,84 тто1) 2,5М разтвор на бутиллитий в хексан и разтворът се разбърква 10 ппппри -60°С. След това на капки се прибавя разтвор на 1,47 § (6,84тто1) 3-бензил-3-аза-бицикло[3.2.1]октан-8-он в 15 т1 сухтетрахидрофуран и реакционната смес се разбърква при -60°С впродължение на 10 ηιΐη и след това при стайна температура впродължение на 3 Ь. Реакцията се спира с воден разтвор наамониев хлорид и се разбърква с етилацетат. Органичният слой сеотделя и се промива с още воден разтвор на амониев хлорид иводен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и сеизпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел като сеизползва метанол и метиленхлорид като се получава 413 т§ (16%)жълто масло, което се втърдява, т.т. 58-68°С. 1»ι'·ίίΓι; ·· 1196/99-РС ···· ··• · • · ·· - 82 - ιΗ-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,45 (т, 2Н), 1,84 (т, 2Н), 2,22 (8, 6Н), 2,46 (Ьз, 2Н), 2,66 (т, 2Н), 2,92 (т 2Н), 3,64 (8, 2Н), 5,94 (8,2Н), 7,14 (ά, Д = 8, 1Н), 7,2-7,4 (т, 5Н), 7,959 (т, 2Н), 7,74 (ά, Д = 8, 1Н), 7,865 (ί, I = 8, 1Н), 8,065 (т, 2Н). 13Ό-ΝΜΚ(δ, СОС13): 13,5, 25,5, 41,8, 54,0, 61,8, 78,9, 107,0, 118.3, 120,0, 125,9, 126,8, 127,1, 128,2, 128,7, 137,6, 138,6, 151,7, 156.4. М8 (%): 464 (100, йон-родител +1). B. 8-[4-(6-(2,5-Диметилпиролил)пиридин-2-ил)фенил]-3-аза-бицикло[3.2.1]октан-8-ол Получава се както в пример 13С с 73% добив катотвърдо вещество, т.т. 185-190°С. ^-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,52 (т, 4Н), 2,19 (8, 6Н), 2,35 (т,2Н), 2,53 (т, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 5,91 (8, 2Н), 7,12 (ά, 1 = 8, 1Н), 7,55(т, 2Н), 7,72 (ά, 1 = 8, 1Н), 7,85 (1, 1 = 8, 1Н), 8,04 (т, 2Н). 13Ό-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 13,5, 24,7, 42,0, 47,1, 48,9, 107,0, 118.3, 119,9, 125,6, 127,1, 128,6, 137,5, 138,6, 147,1, 151,7, 156,4. М8 (%): 374 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за €24Η27Ν3Ο.1/4(€4Η8Ο3): С 75,92, Н 7,39, N 10,62. Намерено: С 76,13, Н 7,37, N 10,33. C. 8-(4-(6-Аминопиридин-2-ил)фенил]-3-аза-бицикло- [3.2.1]октан-8-ол Получава се както в пример 1 Ю с 84% добив катотвърдо вещество, т.т. 108-120°С. ‘Η-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,46 (ш, 4Н), 2,29 (т, 2Н), 2,47 (т,2Н), 3,39 (τη, 2Н), 4,635 (Ьз, 2Н, ΝΗ2), 6,365 (ά, 1 = 8, 1Н), 6,94 (ά, I = 7,5, 1Н), 7,41 (I, 1 = 8, 1Н), 7,44 (т, 2Н), 7,75 (т, 2Н). 13ϋ-ΝΜΚ(δ, СОС13): 24,4, 41,5, 46,7, 78,3, 107,3, 110,8, 125.3, 125,5, 126,9, 138,4, 138,6, 145,8, 155,6, 158,4. 1196/99-РС ···· ··• · • ··· · ·· · • · · · · ··· * · · · • · · · · · · · · · - 83 - М8 (%): 296 (100, йон-родител +1). НКМ8 Изчислено за Οι8Η2ιΝ3Ο: 286,1763. Намерено: 286,1776. ϋ. 8-[4-(6-Аминопиридин-2-ил)фенил]-3-изобутил-3-аза-бицикло[3.2.1]октан-8-ол Получава се както в пример 47 с 27% добив, т.т. 167- 200°С. ]Η-ΝΜΚ (δ, СйС13): 0,90 (ά, Д = 6, 6Н), 1,39 (т, 2Н), 1,8(Ьт, ЗН), 2,2 (Ът, 2Н), 2,425 (Ъз, 2Н), 2,64 (т, 2Н), 2,83 (т, 2Н), 4,51 (Ъз, 2Н, ΝΗ2), 6,42 (ά, I = 8, 1Н), 7,04 (ά, I = 7,5, 1Н), 7,465 (1,1 = 8, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 7,86 (т, 2Н). 13ΟΝΜΚ (δ, СОС13): 20,8, 25,15, 25,6, 41,5, 54,4, 65,6,78,45, 107,4, 111,1, 125,6, 127,0, 138,6, 138,8, 155,7, 158,4. М8 (%): 352 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С22Н29М3О.2НС1.Н2О: С 57,64, Н 7,26, N 9,17. Намерено: С 57,60, Н 7,34, N 8,84. Пример 49 8-[4-(6-Аминопиридин-2-ил)фенил]-3-фуран-2-илметил-3-аза-бицикло[3.2.1 ]октан-8-ол Получава се както в пример 48 като се използвафурфурал с 33% добив в крайния етап на деблокиране като сеполучава продукт като твърдо вещество, т.т. 187-202°С. ‘Η-ΝΜΚ (δ, СОС13): 1,41 (т, 2Н), 1,78 (т, 2Н), 2,435 (т,2Н), 2,65 (т, 2Н), 3,00 (т, 2Н), 3,68 (з, 2Н), 4,52 (Ьз, 2Н, ΝΗ2), 6,24 (ά, I = 3, 1Н), 6,32 (<М, I = 2,3, 1Н), 6,415 (ά, I = 8, 1Н), 7,03(ά, 1 = 7,5, 1Н), 7,37 (ά, 1 = 2, 1Н), 7,46 (ί, I = 8, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 7,84 (т, 2Н). 13С-ММК. (δ, СОС13): 25,1, 41,5, 53,6, 53,8, 78,5, 107,3, 108,6, 110,1, 111,0, 125,6, 127,0, 138,4, 139,0, 141,9, 145,1, 155,6, 1196/99-РС • · ·· ·· ·· • · · · · · · * • · · ··· · «е · ···· ··• · • · - 84 - 158,3. М8 (%): 376 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С2зН25^О2-2НС1.Н2О: С 59,23, Н 6,27, N 9,01. Намерено: С 59,17, Н 6,50, N 8,71. Пример 50 8-(4-(6-Аминопиридин-2-ил)фенил]3-бензил-3-аза-бицикло[3.2.1]октан-8-ол Получава се както в пример 46, като се деблокира следетап А, и се получава продукт като твърдо вещество, т.т. 185-200°С (разлагане). ’Η-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,41 (т, 2Н), 1,79 (т, 2Н), 2,41 (Ьз,2Н), 2,63 (т, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 3,62 (δ, 2Н), 4,58 (Ьз, 2Н, ΝΗ2), 6,41 (ά, Ί = 8, 1Н), 7,02 (ά, I = 7,5, 1Η), 7,23 (т, 1Н), 7,31 (т, 2Н), 7,37 (т, 2Н), 7,45 (ί, 1 = 8, 1Н), 7,51 (т, 2Н), 7,83 (т, 2Н). 13Ό-ΝΜΚ (δ, СОС13): 25,4, 41,7, 54,0, 61,8, 78,7, 107,3,111,0, 125,6, 126,8, 127,0, 128,2, 128,8, 138,4, 138,9, 145,4, 155,7, 158,3. М8 (%): 386 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С25Н27^О. 1/4СН2С121/2(С4Н1оО): С 63,34, Н 6,73, N 8,13. Намерено: С 63,11, Н 6,44, N 8,12.

Claims (7)

1196/99-РС ···· ·· • · - 85 - ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
1. Група\о може освен това да бъде избрана от [2.2.1] бициклохепт-6-илметил заместен с ΝΚ3Κ.4 и [2.2.1] бициклохепт-1-илметил заместен с ΝΚ.3Κ.4. Такива съединения са описани в оригинално подадената РСТ заявка, по-специално пример 23, пример 24 и пример 26.
1 о в която И и К са избрани независимо от водород,хидрокси, метил и метокси и О е група с формула
(А) (В) в която η е нула или единица, Υ е ΝΚ3Κ4, (С1-Сб) алкил или аралкил, в койтоариловата част на този аралкил е фенил или нафтил, и алкиловатачаст е с права или разклонена верига и съдържа от 1 до 6въглеродни атоми, и в който (С!-С6) алкилът и ариловата част нааралкила могат да бъдат заместени с нула до три заместители,които са избрани независимо от халоген, нитро, хидрокси, циано,амино, (С1-С4) алкокси и (С1-С4) алкиламино; X е Ν, когато Υ е (С1-С6) алкил, аралкил или заместен(СгСб) алкил и X е СН, когато Υ е ΝΚ3Κ.4; ц е нула, единица или две; т е нула, единица или две; и К3 и К4 са избрани независимо от (С1-Сб) алкил, заместваща страница 1196/99-РС ···· ··• · ·· ··• · • ··· 86 тетрахидронафтален и аралкил, в който ариловата част на тозиаралкил е фенил или нафтил и алкиловата част е с права илиразклонена верига и съдържа от 1 до 6 въглеродни атоми, и къдетотози (Сч-Св) алкил и тетрахидронафтален и ариловата част нааралкила могат в даден случай да бъдат заместени с нула до тризаместители, които се избират независимо, от халоген, нитро,хидрокси, циано, амино, (С1-С4) алкокси и (С!-С4) алкиламино; или К.3 и К4 образуват заедно с азотния атом, към който
са свързани, пиперазинов, пиперидинов или пиролидинов пръстенили азабицикличен пръстен съдържащ от 6 до 14 пръстенни атома,от които 1 до 3 са азот и останалите са въглерод; и фармацевтично приемливите соли на таковасъединение.
1. Съединение с формула
1. Съединение с формула
(I) в която η е нула или единица, X е N или СН, ς е нула,едно или две и Е3 и Е4 са избрани независимо от водород,хидрокси, метил и метокси и О е група с формула ()п (СН2 )<, —
(СН2)т ΝΕ^4 (А) (В) в която η е нула или единица, Υ е ΝΕ3Ε4, (С1-С6) алкил или аралкил, в койтоариловата част на този аралкил е фенил или нафтил, и алкиловатачаст е с права или разклонена верига и съдържа от 1 до 6въглеродни атоми, и в който (С1-Сб) алкилът и ариловата част нааралкила могат да бъдат заместени с един до три заместители, запредпочитане от нула до два заместителя, които са избранинезависимо от халоген (напр. хлоро, флуоро, бромо или йодо),нитро, хидрокси, пиано, амино, (С1-С4) алкокси и (С1-С4)алкиламино; X е Ν, когато Υ е (С1-С6) алкил, аралкил или заместен(СгСб) алкил и X е СН, когато Υ е ΝΕ3Ε4; ц е нула, единица или две; 1196/99-РС - 86 - ш е нула, единица или две; и К3 и К.4 са избрани независимо от (С1-С6) алкил,тетрахидронафтален и аралкил, в който ариловата част на тозиаралкил е фенил или нафтил и алкиловата част е с права илиразклонена верига и съдържа от 1 до 6 въглеродни атоми, и къдетотози (С1-С6) алкил и тетрахидронафтален и ариловата част нааралкила могат в даден случай да бъдат заместени с един до тризаместители, за предпочитане нула до два заместителя, които сеизбират независимо, от халоген (напр. хлоро, флуоро, бромо илийодо), нитро, хидрокси, циано, амино, (С^-Сд) алкокси и (С1-С4)алкиламино; или К.3 и К4 образуват заедно с азотния атом, към койтоса свързани, пиперазинов, пиперидинов или пиролидинов пръстенили азабицикличен пръстен съдържащ от 6 до 14 пръстенни атома,от които 1 до 3 са азот и останалите са въглерод; и фармацевтично приемливите соли на таковасъединение.
2. Група Сг може да бъде избрана от 3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ол, 3Ν заместен с изопропил, бензил или фуранилметил.Такива съединения са описани в примерите на оригиналната РСТзаявка, например пример 48, пример 49 и пример 50.
2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращосе с това, че ц е нула или едно.
2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращосе с това, че ц е нула или едно.
3. Група О. може да бъде избрана освен това от (5-фенилциклохексилметил) заместен с ΝΚ3Κ.4. Пример за таковасъединение в оригиналното описание е пример 25.
3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращосе с това, че ΝΚ.3Κ4 е пиперидинов, пиперазинов или пиролидиновпръстен или 3-аза-бициколо[3.1.0]хекс-6-иламинопръстен като горните пиперазинов, пиперидинов и пиролидинов пръстени могат в даден случай да бъдат заместени с един илиповече заместители, които са избрани независимо от амино, (С]-С6) алкиламино, [ди-(СгС6) алкил]амино, заместен с фенил 5до 6 атомен хетероциклен пръстен съдържащ от 1 до 4 пръстенниазотни атоми, бензоил, бензоилметил, бензилкарбонил,фениламинокарбонил, фенилетил и феноксикарбонил ифениловите части на всеки от горните заместители могат в даденслучай да бъдат завестени с един или повече заместители, които саизбрани независимо от халоген, (С1-С3) алкил, (С1-С3) алкокси, заместваща страница 1196/99-РС ···· ·· ·· ·· ·· ·· • · · ··· ···· • · · · · ··· · · · · • · · · · · · · · · - 87 - нитро, амино, циано, СР3 и ОСР3; и фармацевтично приемливите соли на такива съединения.
3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращосе с това, че ΝΚ.3Κ4 е пиперидинов, пиперазинов или пиролидиновпръстен или 3-аза-бициколо[3.1.0]хекс-6-иламинопръстен като горните пиперазинов, пиперидинов и пиролидиновпръстени могат в даден случай да бъдат заместени с един илиповече заместители, които са избрани независимо от амино, (С1-С6) алкиламино, [ди-(С1-Сб) алкил]амино, заместен с фенил 5до 6 атомен хетероциклен пръстен съдържащ от 1 до 4 пръстенниазотни атоми, бензоил, бензоилметил, бензилкарбонил,фениламинокарбонил, фенилетил и феноксикарбонил и 1196/99-РС ···· ·· ·· ·· ·· ·· ··· ··· · · · · ·· · · ···· · · · · ········ · · - 87 - фениловите части на всеки от горните заместители могат в даденслучай да бъдат завестени с един или повече заместители, които саизбрани независимо от халоген, (С1-С3) алкил, (СГС3) алкокси,нитро, амино, циано, СР3 и ОСР3; и фармацевтично приемливите соли на такивасъединения.
4. Група О може да бъде избрана и от оксиндолилметилили оксиндолилметилен, Ν-заместен с метил или 2-диметил-аминоетил. Примери за такива съединения в оригиналното РСТописание са пример 28, пример 29, пример 30 и пример 31.
4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращосе с това, че ΝΚ3Κ4 е 4-фенилетилпиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, фенетиламино или 3-аза-бицикло[3.1.0]хекс6-иламин.
4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращосе с това, че ΝΚ.3Κ4 е 4-фенилетилпиперазин-1-ил, 4-метил-пиперазин-1-ил, фенетиламино или 3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-иламин.
5. Група Υ свързана с групата от формула (А) може дабъде водород, когато "X" е Ν. Такива съединения са описани воригинално подадената РСТ заявка, напр. пример 13.
5. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращосе с това, че ΝΚ.3Κ.4 е група с формула
в която ΝΚ5Κ6 е ΝΗ2.
5. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращосе с това, че ΝΚ.3Κ.4 е група с формула
в която ΝΚ.5Κ.6 е ΝΗ2.
6. Когато групата Υ е аралкил, арилът от аралкила можеда бъде освен това избран от изоксазолил, метилендиоксибензил,имидазолил, пиридил, фурил, тиазолил и изотиазолил. Примери отописанието, които описват такива съединения са пример 32,пример 36, пример 38, пример 39, пример 40, пример 41, пример42, пример 43, пример 44, пример 45 и пример 46.
6. Фармацевтичен състав за лечение или предотвратяване на състояние като мигренни възпалителнизаболявания, удар, остра и хронична болка, хиповолемичен шок,травматичен шок, реперфузионно увреждане, болест на СгоЬп,улцерозен колит, септичен шок, мултиплена склероза, деменциясвързана със спин, невродегенеративни заболявания, токсичностна невроните, болест на Алцхаймер, химични зависимости ипристрастявания, повръщания, епилепсия, безпокойство, психоза,травма на главата, синдром на респироторен дистрес у възрастни(АК1)8), предизвикана от морфин поносимост и симптоми наабстиненция, възпалителна болест на червата, остеоартрит,ревматоиден артрит, овулация, дилатационна кардиомиопатия,остро увреждане на гръбначния мозък, болест на НипНп§1оп,Паркинсонова болест, глаукома, дегенерация на макулата, заместваща страница 1196/99-РС ···· ·· ·· ·· ·· ·· ··· · · · ···· ·· · · · · ·· · ·· * ···· ···· · · - 88 - диабетна невропатия, диабетна нефропатия и рак у бозайници,характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласнопретенции 1 или 14 в количество ефективно за лечение илипредотвратяване на такова състояние и фармацевтично приемливносител.
7. Метод за лечение или предотвратяване на състояниекато мигренни възпалителни заболявания, удар, остра и хроничнаболка, хиповолемичен шок, травматичен шок, реперфузионноувреждане, болест на СгоЬп, улцерозен колит, септичен шок,мултиплена склероза, деменция свързана със спин, невродегенеративни заболявания, токсичност на невроните, болестна Алцхаймер, химични зависимости и пристрастявания,повръщания, епилепсия, безпокойство, психоза, травма на главата,синдром на респироторен дистрес у възрастни (ΑΚϋδ),предизвикана от морфин поносимост и симптоми на абстиненция,възпалителна болест на червата, остеоартрит, ревматоиден артрит,овулация, дилатационна кардиомиопатия, остро увреждане нагръбначния мозък, болест на Нипйп§1:оп, Паркинсонова болест,глаукома, дегенерация на макулата, диабетна невропатия,диабетна нефропатия и рак у бозайници, характеризиращ се с това,че към бозайника се прилага съединение съгласно претенции 1 или14 в количество ефективно за лечение или предотвратяване натакова състояние.
8. Фармацевтичен състав за инхибиране на азотен оксидсинтаза (N08) у бозайници, характеризиращ се с това, че съдържаинхибиращо N08 ефективно количество от съединение съгласнопретенции 1 или 14 и фармацевтично приемлив носител.
9. Метод за инхибиране N08 у бозайници, заместваща страница 1196/99-РС ···· ··• · • · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · • · · ··· · ·· · • · · · · · · - 89 - характеризиращ се с това, че към такъв бозойник се прилагаинхибиращо N08 ефективно количество от съединение съгласнопретенции 1 или 14.
10. Фармацевтичен състав за лечение илипредотвратяване на състояние като мигренни възпалителнизаболявания, удар, остра и хронична болка, хиповолемичен шок,травматичен шок, реперфузионно увреждане, болест на СгоЬп,улцерозен колит, септичен шок, мултиплена склероза, деменциясвързана със спин, невродегенеративни заболявания, токсичностна невроните, болест на Алцхаймер, химични зависимости ипристрастявания, повръщания, епилепсия, безпокойство, психоза,травма на главата, синдром на респироторен дистрес у възрастни(ΑΚϋδ), предизвикана от морфин поносимост и симптоми наабстиненция, възпалителна болест на червата, остеоартрит,ревматоиден артрит, овулация, дилатационна кардиомиопатия,остро увреждане на гръбначния мозък, болест на НипНп§1оп,Паркинсонова болест, глаукома, дегенерация на макулата,диабетна невропатия, диабетна нефропатия и рак у бозайници,характеризиращ се с това, че съдържа инхибиращо N08 ефективноколичество от съединение съгласно претенции 1 или 14 ифармацевтично приемлив носител.
11. Метод за лечение или предотвратяване на състояниекато мигренни възпалителни заболявания, удар, остра и хроничнаболка, хиповолемичен шок, травматичен шок, реперфузионноувреждане, болест на СгоЬп, улцерозен колит, септичен шок,мултиплена склероза, деменция свързана със спин, невродегенеративни заболявания, токсичност на невроните, болестна Алцхаймер, химични зависимости и пристрастявания, заместваща страница МММ ···· ·· ·· ·· ·· ·· « · · · · ♦ · · ♦ · 1196/99-РС ·.: • · · · · · · · · * - 90 - повръщания, епилепсия, безпокойство, психоза, травма на главата,синдром на респироторен дистрес у възрастни (ΑΚϋδ),предизвикана от морфин поносимост и симптоми на абстиненция,възпалителна болест на червата, остеоартрит, ревматоиден артрит,овулация, дилатационна кардиомиопатия, остро увреждане нагръбначния мозък, болест на Ηιιηίϊηβίοη, Паркинсонова болест,глаукома, дегенерация на макулата, диабетна невропатия,диабетна нефропатия и рак у бозайници, характеризиращ се с това.че към бозайника се прилага инхибиращо N08 ефективноколичество от съединение съгласно претенции 1 или 14.
12. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращосе с това, че (С1-С6) алкиловите и арилови групи на Υ и (С^б)алкиловите, ариловите и тетрахидронафталеновите групи на К3 иК4 всички са независимо заместени с нула до два заместителяизбрани независимо от хлоро, флуоро, бромо, йодо, нитро,хидрокси, циано, амино, (С1-С4) алкокси и (С1-С4) алкиламино.
13. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращосе с това, че пиперазиновите, пиперидиновите и пиролидиновитеΝΚ3Κ4 пръстени са заместени с нула до два заместителя ифениловата част на който и да е от заместителите е заместена снула до два заместителя.
14. Съединение избрано от групата 6-[4-((2-(фенетил)-[2.2.1]бициклохепт-1-ил)метил)- фенил]пиридин-2-иламин; 6-[4-((2-(3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-иламино)- [2.2.1]бициклохепт-1-ил)метил)фенил]пиридин-2-иламин; 6-[2-((Н-(фенетиламино)-5-фенилциклохексилметил)- метил)фенил]пиридин-2-иламин; заместваща страница ···· ··• · 1196/99-РС ·· ·· ·· ·· • ··· · · · · • · · ··· · · · · • · · · · · · - 91 - 6-[4-((2-(фенетил)-[2.2.1]бициклохепт-1-ил)метил)-фенил]пиридин-2-иламин; 6-[((2-(3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-иламино)-5-фенил- циклохексилметил)метил)фенил]пиридин-2-иламин; Н-метил-(2-аминопирид-6-илбензилиден)оксиндол; М-метил-(2-аминопирид-6-илбензил)оксиндол; М-(2-диметиламиноетил)-(2-аминопирид-6-ил- бензилиден)оксиндол; М-(2-диметиламиноетил)-(2-аминопирид-6-ил- бензил)оксиндол; 6-[(Ь1-5-изоксазолилметил)-4-(пиперидин-4-ил)- фенил]пиридин-2-иламин; 6-[(М-ацетамидо)-4-(пиперидин-4-ил)-фенил]пиридин-2 иламин, 6-[(Ь}-бензоилметил)-4-(пиперидин-4-ил)- фенил]пиридин-2-иламин; 6-[(М-(3,4-метилендиоксибензил))-4-(пиперидин-4-ил)- фенил]пиридин-2-иламин; 6-[(Н-(2-фурил)метил)-4-(пиперидин-4-ил)- фенил]пиридин-2-иламин; 6-[(М-(5-изотиазолил)метил)-4-(пиперидин-4-ил)- фенил]пиридин-2-иламин; 6-[(М-(5-тиазолил)метил)-4-(пиперидин-4-ил)- фенил]пиридин-2-иламин; 6-[(М-(2-пиридил)метил)-4-(пиперидин-4-ил)- фенил]пиридин-2-иламин; 6-[(М-(3-пиридил)метил)-4-(пиперидин-4-ил)- фенил]пиридин-2-иламин; заместваща страница 1196/99-РС - 92 - 6-[(М-(2-имидазолил)метил)-4-(пиперидин-4-ил)- фенил]пиридин-2-иламин; 6-[(К-(4-имидазолил)метил)-4-(пиперидин-4-ил)- фенил]пиридин-2-иламин; 6-[(М-(4-пиридил)метил)-4-(пиперидин-4-ил)- фенил]пиридин-2-иламин; 6-[(М-(2-фурил)метил)-4-(пиролидин-3-ил)- фенил]пиридин-2-иламин; 8-[4-(6-аминопиридин-2-ил)фенил]-3-изобутил-3-аза-бицикло[3.2.1]октан-8-ол; 8-[4-(6-аминопиридин-2-ил)фенил]-3-фуран-2-илметил-3-аза-бицикло[3.2.1]октан-8-ол; и 8-[4-(6-аминопиридин-2-ил)фенил]-3-бензил-3-аза-бицикло[3.2.1]октан-8-ол. заместваща страница 1196/99-РС - 93 -
15. Съединение с формула К1 "Ν' ΝΗο (I) к- в която К.1 и К? са избрани независимо ог водород,хидрокси. метил и метокси, О е избран от [2.2.1 ]бициклохепт-6-илметил заместен сΝΚ,'Κ.4; [2.2.1]бициклохепт-1-илмегил заместен с ΝΚ?Κ.4: 3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ол ЗИ-заместен с изопропил, бензил илифуранилметил; (5-фенилциклохексилметил) заместен с ΝΚ?Κ.4;оксииндолилметил или оксиндолилметилен Ν-заместен с метилили 2-диметиламиноетил: и група с формула Оп (СНо )ц X' ί Υ или (СН?)т ΝΚ3^4 (А) (В) в която η е нула или единица. Υ е водород, ΝΚ?ΚΛ (С1-Сб) алкил или аралкил, в който ариловата част на този аралкил е фенил, нафтил, изоксазолил,метилендиоксибензил, имидазолил, пиридил, фурил, тиазолил илиизотиазолил, и алкиловата часг е с права или разклонена верига исъдържа от 1 до 6 въглеродни атоми, и в който (С1-С6) алкилъг иариловата част на аралкила могат да бъдат заместени с един до тризаместители, за предпочитане от нула до два заместителя, които са заместваща страница 1196/99-РС - 94 - избрани независимо от фенил, -Ο(Θ)ΝΗ2, -С(О)фенил, халоген(напр. хлоро, флуоро, бромо или йодо), нитро, хидрокси. циано,амино, (С1-С4) алкокси и (С1-С4) алкиламино; X е Ν. когато Υ е водород, (С1-С6) алкил, аралкил илизаместен (СГС6) алкил и X е СН, когато Υ е ΝΚ?Κ4; ц е нула, единица или две: ш е нула, единица или две: и К3 и Н4 са избрани независимо от водород, (С^-Се)алкил, -С(О)(С1-С6) алкил, циклохексил, тетрахидронафтален иаралкил, в който ариловата часг на този аралкил е фенил илинафтил и алкиловата част е с права или разклонена верига исъдържа от 1 до 6 въглеродни атоми, и където този (С1-Сб) алкил,-С(О)(С1-С6) алкил и тетрахидронафтален и ариловата част нааралкила могат в даден случай да бъдат заместени с един до тризаместители, за предпочитане от нула до два заместителя, които саизбрани независимо от фенил. халоген (напр. хлоро. флуоро,бромо или йодо), нитро, хидрокси, циано, амино, (С1-С4) алкокси и(С1-С4) алкиламино: или К? и К4 образуват заедно с азотния атом, към койтоса свързани, пиперазинов, пиперидинов или пиролидинов пръстенили азабицикопръстен съдържащ от 6 до 14 пръстенни атома, огкоито 1 до 3 са азот и останалите са въглерод: и тези пиперазинов, пиперидинов или пиролидиновпръстен или азабицикличен пръстени образувани от К? и К? могатв даден случай да бъдат заместени с един или повече заместители,за предпочитане с нула до два заместителя, които са независимоизбрани от (С1-С6) алкил, амино, (С1-Сб) алкиламино, [ди-(С1-С6)алкил]амино, (С^-Сб) алкилацетамидо, фенил заместен с 5 до 6 заместваща страница 1196/99-РС - 95 - атомни хетероциклени пръстени съдържащи от 1 до 4 пръстенниазотни атоми, бензоил, бензоилметил, бензилкарбонил,фениламинокарбонил. фенилетил и феноксикарбонил и фениловитечасти на който и да е от горните заместители могат в даден случайда бъдат заместени с един или повече заместители, запредпочитане от нула до два заместителя, които са независимоизбрани от халоген, (С^Сз) алкил. (С^Сз) алкокси. нитро, амино.пиано, СРз и ОСРз'. или фармацевтично приемливите соли натакова съединение.
16. Съединение избрано от групата 6-[(М-(5-изотиазолил)метил)-4-(пиперидин-4-ил)фенил]- пиридин-2-иламин; 6-[(Н-(5-тиазолил)метил)-4-(пиперидин-4-ил)фенил]- пиридин-2-иламин: 6-[(Н-(2-фурил)метил)-4-(пиролидин-3-ил)фенил]- пиридин-2-иламин; 6-[(М-(2-метил)пролил)-4-(пиролидин-3-ил)фенил]- пиридин-2-иламин. заместваща страница 1196/99-РС - 2 - -С(О)фенил. Такива съединения са описани в оригиналноподаденото описание, например,пример 10,пример 33 и пример 34. 8. К3 и К4 освен това могат независимо да бъдатводород. Примери описващи такива съединения в описанието нанастоящата заявка са пример 5, пример 6, пример 14, пример 15,пример 16, пример 17, пример 19, пример 20, пример 23, пример24 и пример 26. 9. К.3 и К4 могат освен това да бъдат избрани от-С(О)(СгСб алкил) и циклоХексил. Примери за такива съединенияв оригинално подадената заявка са пример 25 и пример 5. 10. К3 и К4 групите могат освен това да бъдатзаместени с фенил. Пример за такова съединение в оригиналноподадената заявка е пример 6.
11. Подгрупата съединения описани в претенция 4 саизредени в последния параграф на претенция 15. Обаче, впретенция 15 са направени следните добавки: заместителите върхупръстена образуван от К3 и К4 освен това могат да бъдат избраниот (С!-С6) алкил, [ди-(С1-С6) алкил]амино и (С1-С6)алкилацетамидои азабициклопръстена образуван от К3 и К4 може да бъде заместенподобно на пиперазиновия, пиперидиновия и пиролидиновияпръстени образувани от К? и К4. Примери на съединение воригинално подаденото описание, които характеризират такивасъединения са пример 12, пример 18, пример 22, пример 47 ипример 48. Освен това всички съединения включени в обхвата напретенция 15 могат да се получат по синтезните схеми наоригиналното РСТ описание, обхващащи страници 6-15 отангл. текст (11-23 от бълг. текст) 1196/99-РС - 65 - 44,7, 48,1, 60,4, 106,8, 110,8, 125,9, 126,3, 126,6, 126,8, 128,3128,5, 128,8, 129,6, 137,3, 138.3, 140,1, 141,0, 146,8, 156,2, 158,2. М8 (%): 462 (100, йон-родител +1). Анализ.Изчислено за Сз2Нз5\тз.2НС1.1/2СН2С12 (С4Н10О):С 66,41, Н 7,48, N 6,38.Намерено: С 66,42, Н 7,29. N 6,17. Пример 26 6-[4-((2-(Фенетиламино)[2.2.1]бициклохепт-1- ил)метил)фенил]пиридин-2-иламин Получава се както в пример 11 като се използва Ν-фенетиламин, като се достига 96% добив от продукта показващ цисстереохимия, т.т. 170-180°С (разлагане). ’Η-ΝΜΚ. (δ, СОС13): 1,08 (т, 1Н), 1,15 (т, 1Н), 1,2-1,4(т, 4Н), 1,57 (т, 2Н), 1,68 (т, 1Н),' 2,0-2,2 (т, 2Н), 2,61 (т, 1Н),2,69 (т, 4Н), 2,77 (т, 1Н), 4,50 (Ьз, 2Н, ΝΗ2), 6,42 (ά, 1=8, 1Н),7,05 (ύ, 1 = 8, 1Н), 7,12 (т, 2Н), 7,22 (т, 5Н), 7,47 (ί, Д = 8, 1Н), 7,81 (т, 2Н). 13Ο-ΝΜΚ (δ, СОС13): 22,1, 27,4, 36,4, 36,6, 37,1, 39.0.41,7, 49,7, 52,5, 68,5, 106,8, 110,7, 126,0, 126,7, 128,4, 128.6. 128,9,137.3, 138,3, 140,1, 142,3, 156.1, 158,2. хМ8 (%): 398 (100, йон-родител +1). Анализ: Изчислено за С27Нз1Нз.ЗНС1.Н20.1/2(С4НюО): С 66,28, Н 7,67, N 8,00. Намерено: С 66,57, Н 7,41, N 7,64. Пример 27 6-[((2-(3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-иламино)-5-фенил- циклохексилметил)метил)фенил]пиридин-2-иламин Получава се както в пример 11 като се използва 3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-иламин като се достига 56% добив напродукта като хлороводородна сол, т.т. 200-220°С (разлагане). заместваща страница Основание за направените поправки в претенциите: Новата претенция 15 е идентична на претенция 1 отнастоящото изобретение, с изключение на следните добавки:
6. Фармацевтичен състав за лечение или предотвратяване на състояние като мигренни възпалителнизаболявания, удар, остра и хронична болка, хиповолемичен шок,травматичен шок, реперфузионно увреждане, болест на СгоНп,улцерозен колит, септичен шок, мултиплена склероза, деменциясвързана със спин, невродегенеративни заболявания, токсичностна невроните, болест на Алцхаймер, химични зависимости ипристрастявания, повръщания, епилепсия, безпокойство, психоза,травма на главата, синдром на респироторен дистрес у възрастни(АКВ8), предизвикана от морфин поносимост и симптоми наабстиненция, възпалителна болест на червата, остеоартрит,ревматоиден артрит, овулация, дилатационна кардиомиопатия, • · • · 1196/99-РС ·· ·· I · · » · · · · № · · 4 » · · 4 - 88 - остро увреждане на гръбначния мозък, болест на Ηιιηίϊηβίοη,Паркинсонова болест, глаукома, дегенерация на макулата,диабетна невропатия, диабетна нефропатия и рак у бозайници,характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласнопретенции 1 в количество ефективно за лечение илипредотвратяване на такова състояние и фармацевтично приемливносител.
7. Метод за лечение или предотвратяване на състояниекато мигренни възпалителни заболявания, удар, остра и хроничнаболка, хиповолемичен шок, травматичен шок, реперфузионноувреждане, болест на СгоНп, улцерозен колит, септичен шок,мултиплена склероза, деменция свързана със спин, невродегенеративни заболявания, токсичност на невроните, болестна Алцхаймер, химични зависимости и пристрастявания,повръщания, епилепсия, безпокойство, психоза, травма на главата,синдром на респироторен дистрес у възрастни (ΑΚΌ8),предизвикана от морфин поносимост и симптоми на абстиненция,възпалителна болест на червата, остеоартрит, ревматоиден артрит,овулация, дилатационна кардиомиопатия, остро увреждане нагръбначния мозък, болест на НипНп§1оп, Паркинсонова болест,глаукома, дегенерация на макулата, диабетна невропатия,диабетна нефропатия и рак у бозайници, характеризиращ се с това,че към бозайника се прилага съединение съгласно претенции 1 вколичество ефективно за лечение или предотвратяване на таковасъстояние.
8. Фармацевтичен състав за инхибиране на азотен оксидсинтаза (N08) у бозайници, характеризиращ се с това, че съдържаинхибиращо N08 ефективно количество от съединение съгласнопретенции 1 и фармацевтично приемлив носител. 1196/99-РС ·.: :.: ···· ···· · · - 89 -
9. Метод за инхибиране N08 у бозайници,характеризиращ се с това, че към такъв бозойник се прилагаинхибиращо N08 ефективно количество от съединение съгласнопретенции 1.
10. Фармацевтичен състав за лечение илипредотвратяване на състояние като мигренни възпалителнизаболявания, удар, остра и хронична болка, хиповолемичен шок,травматичен шок, реперфузионно увреждане, болест на СгоЬп,улцерозен колит, септичен шок, мултиплена склероза, деменциясвързана със спин, невродегенеративни заболявания, токсичностна невроните, болест на Алцхаймер, химични зависимости ипристрастявания, повръщания, епилепсия, безпокойство, психоза,травма на главата, синдром на респироторен дистрес у възрастни(АК.О8), предизвикана от морфин поносимост и симптоми наабстиненция, възпалителна болест на червата, остеоартрит,ревматоиден артрит, овулация, дилатационна кардиомиопатия,остро увреждане на гръбначния мозък, болест на НипНп§1оп,Паркинсонова болест, глаукома, дегенерация на макулата,диабетна невропатия, диабетна нефропатия и рак у бозайници,характеризиращ се с това, че съдържа инхибиращо N08 ефективноколичество от съединение съгласно претенции 1 и фармацевтичноприемлив носител.
11. Метод за лечение или предотвратяване на състояниекато мигренни възпалителни заболявания, удар, остра и хроничнаболка, хиповолемичен шок, травматичен шок, реперфузионноувреждане, болест на СгоЬп, улцерозен колит, септичен шок,мултиплена склероза, деменция свързана със спин, невродегенеративни заболявания, токсичност на невроните, болестна Алцхаймер, химични зависимости и пристрастявания, 1196/99-РС ·.· ·.: • · · · ···· · · - 90 - повръщания, епилепсия, безпокойство, психоза, травма на главата,синдром на респироторен дистрес у възрастни (ΑΚΏ8),предизвикана от морфин поносимост и симптоми на абстиненция,възпалителна болест на червата, остеоартрит, ревматоиден артрит,овулация, дилатационна кардиомиопатия, остро увреждане нагръбначния мозък, болест на НипНп§1оп, Паркинсонова болест,глаукома, дегенерация на макулата, диабетна невропатия,диабетна нефропатия и рак у бозайници, характеризиращ се с това,че към бозайника се прилага инхибиращо N08 ефективноколичество от съединение съгласно претенции 1. 1196/99-РС ί ··· • · ·• · · - 85 - ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
7. Заместители върху алкиловата или аралкиловата Υчасти освен това могат да включват фенил, -С(О)ГЩ2 и
BG103540A 1996-12-06 1999-06-30 Производни на 6-фенилпиридил-2-амин полезни като nоs инхибитори BG103540A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3279396P 1996-12-06 1996-12-06
PCT/IB1997/001446 WO1998024766A1 (en) 1996-12-06 1997-11-17 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as nos inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG103540A true BG103540A (bg) 2000-12-29

Family

ID=21866837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103540A BG103540A (bg) 1996-12-06 1999-06-30 Производни на 6-фенилпиридил-2-амин полезни като nоs инхибитори

Country Status (42)

Country Link
US (3) US6235750B1 (bg)
EP (1) EP0946512B1 (bg)
JP (2) JP3604399B2 (bg)
KR (1) KR100360633B1 (bg)
CN (1) CN1117077C (bg)
AP (1) AP848A (bg)
AR (1) AR010331A1 (bg)
AT (1) ATE251612T1 (bg)
AU (2) AU4791797A (bg)
BG (1) BG103540A (bg)
BR (1) BR9714381A (bg)
CA (1) CA2273479C (bg)
CZ (1) CZ293863B6 (bg)
DE (1) DE69725465T2 (bg)
DK (1) DK0946512T3 (bg)
DZ (1) DZ2361A1 (bg)
EA (1) EA002907B1 (bg)
ES (1) ES2206691T3 (bg)
HN (2) HN1997000027A (bg)
HR (1) HRP970664A2 (bg)
HU (1) HUP0001848A3 (bg)
ID (1) ID19056A (bg)
IL (1) IL130111A0 (bg)
IS (1) IS5053A (bg)
MA (1) MA26453A1 (bg)
NO (1) NO313517B1 (bg)
NZ (1) NZ335733A (bg)
OA (1) OA11123A (bg)
PA (1) PA8442201A1 (bg)
PE (1) PE46499A1 (bg)
PL (1) PL333918A1 (bg)
PT (1) PT946512E (bg)
SI (1) SI0946512T1 (bg)
SK (1) SK70899A3 (bg)
TN (1) TNSN97198A1 (bg)
TR (1) TR199901259T2 (bg)
TW (1) TW491840B (bg)
UA (1) UA59379C2 (bg)
UY (1) UY24799A1 (bg)
WO (1) WO1998024766A1 (bg)
YU (1) YU25399A (bg)
ZA (1) ZA9710906B (bg)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA49006C2 (uk) * 1996-03-29 2002-09-16 Файзер Інк. Похідні 6-фенілпіридил-2-аміну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування синтази оксиду нітрогену у ссавців та спосіб лікування
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
US20010049379A1 (en) 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
HN1998000125A (es) * 1997-08-28 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridinas con sustituyentes alcoxi ramificados
FR2791674A1 (fr) * 1999-04-02 2000-10-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de 2-aminopyridines, leur utilisation en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
AR019190A1 (es) * 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
FR2780971B1 (fr) * 1998-07-08 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de 2-aminopyridines, leur application en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
NZ509298A (en) * 1998-08-11 2005-02-25 Pfizer Prod Inc New pharmaceutical uses for NOS inhibitors
SE9803710L (sv) 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
US7115557B2 (en) 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
PT1155000E (pt) 1999-02-25 2003-10-31 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridinas contendo aneis fundidos substituintes
AU763976B2 (en) * 1999-07-23 2003-08-07 Shionogi & Co., Ltd. Th2 differentiation inhibitors
FR2804429B1 (fr) * 2000-01-31 2003-05-09 Adir Nouveaux derives de 4-sulfonamides piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2002080853A2 (en) * 2001-04-09 2002-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic inhibitors of factor xa
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
MXPA05011070A (es) * 2003-04-14 2005-12-12 Pfizer Prod Inc Derivados de 3-azabiciclo [3.2.1] octano.
CN1295216C (zh) * 2003-07-04 2007-01-17 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 吲哚酮类衍生物及其用于制备抗肿瘤药物的用途
EP1850838A2 (en) * 2005-02-21 2007-11-07 Proximagen Ltd. Inhibition or treatment of dyskinesia
WO2006105795A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Leo Pharma A/S Novel indolinone derivatives
EP2054383A2 (en) 2006-08-09 2009-05-06 SmithKline Beecham Corporation Novel compounds as antagonists or inverse agonists at opioid receptors
CA2687912C (en) 2007-06-08 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
EP2152269B1 (en) 2007-06-08 2014-04-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidine/piperazine derivatives
WO2008148868A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
AU2009253892B2 (en) 2008-06-05 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Drug combinations comprising a DGAT inhibitor and a PPAR-agonist
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
JP5642661B2 (ja) * 2009-03-05 2014-12-17 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体
US11013844B2 (en) * 2014-11-20 2021-05-25 City Of Hope Treatment device for plasma virus inactivation
CA3032586A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Athenex, Inc. Biaryl compounds and use thereof for modulating a kinase cascade
CN111108105B (zh) 2017-09-22 2023-03-31 朱比兰特埃皮帕德有限公司 作为pad抑制剂的杂环化合物
BR112020007607A2 (pt) 2017-10-18 2020-09-29 Jubilant Epipad LLC compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); processos de preparação de compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); composição farmacêutica; compostos; método para a inibição de uma ou mais famílias de pad em uma célula; método de tratamento de uma afecção mediada por uma ou mais pad; composto da fórmula (i), fórmula (ii) e fórmula (iii); uso do composto; método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção; método para o tratamento de artrite reumatoide; e método de tratamento de câncer
JP7279057B6 (ja) 2017-11-06 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１活性化の阻害剤としてのピリミジン誘導体
SG11202004537UA (en) 2017-11-24 2020-06-29 Jubilant Episcribe Llc Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
AU2019234185A1 (en) 2018-03-13 2020-10-01 Jubilant Prodel LLC. Bicyclic compounds as inhibitors of PD1/PD-L1 interaction/activation
EP3983392A4 (en) * 2019-06-14 2023-12-06 SRX Cardio, LLC COMPOUNDS FOR MODULATING PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN/KEXIN TYPE 9 (PCSK9)
US20220193058A1 (en) * 2020-12-16 2022-06-23 Srx Cardio, Llc Compounds for the modulation of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992014780A1 (en) 1991-02-19 1992-09-03 Akzo N.V. Stabilized carbon monoxide-olefin copolymers
JPH08504798A (ja) * 1992-12-18 1996-05-21 ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド 酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体
US5621004A (en) 1994-06-03 1997-04-15 Robert W. Dunn Method for treating emesis
AU4515696A (en) * 1994-12-12 1996-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
UA49006C2 (uk) * 1996-03-29 2002-09-16 Файзер Інк. Похідні 6-фенілпіридил-2-аміну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування синтази оксиду нітрогену у ссавців та спосіб лікування
US6093743A (en) 1998-06-23 2000-07-25 Medinox Inc. Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor

Also Published As

Publication number Publication date
CZ293863B6 (cs) 2004-08-18
PL333918A1 (en) 2000-01-31
AR010331A1 (es) 2000-06-07
NO313517B1 (no) 2002-10-14
JP2000505814A (ja) 2000-05-16
US6235750B1 (en) 2001-05-22
US20020032191A1 (en) 2002-03-14
EA002907B1 (ru) 2002-10-31
ATE251612T1 (de) 2003-10-15
TW491840B (en) 2002-06-21
AU766080B2 (en) 2003-10-09
DE69725465T2 (de) 2004-05-06
MA26453A1 (fr) 2004-12-20
JP2005170924A (ja) 2005-06-30
CN1117077C (zh) 2003-08-06
AP9701156A0 (en) 1998-01-31
NO992725D0 (no) 1999-06-04
AP848A (en) 2000-06-09
ES2206691T3 (es) 2004-05-16
HRP970664A2 (en) 1998-10-31
HN1997000149A (es) 1997-12-26
EP0946512B1 (en) 2003-10-08
PT946512E (pt) 2004-01-30
CN1239952A (zh) 1999-12-29
PA8442201A1 (es) 2000-05-24
CA2273479A1 (en) 1998-06-11
DE69725465D1 (de) 2003-11-13
UY24799A1 (es) 2001-08-27
ID19056A (id) 1998-06-11
HUP0001848A3 (en) 2002-03-28
SI0946512T1 (en) 2004-04-30
JP3604399B2 (ja) 2004-12-22
IS5053A (is) 1999-05-18
AU7205001A (en) 2001-11-15
US20020103227A1 (en) 2002-08-01
CA2273479C (en) 2006-02-07
EA199900448A1 (ru) 2000-02-28
CZ201799A3 (cs) 2000-07-12
DZ2361A1 (fr) 2002-12-28
PE46499A1 (es) 1999-05-12
HN1997000027A (es) 1997-06-05
SK70899A3 (en) 2002-04-04
AU4791797A (en) 1998-06-29
NO992725L (no) 1999-06-04
IL130111A0 (en) 2000-06-01
TR199901259T2 (xx) 1999-08-23
ZA9710906B (en) 1999-06-09
YU25399A (sh) 2001-07-10
EP0946512A1 (en) 1999-10-06
NZ335733A (en) 2001-01-26
HUP0001848A2 (hu) 2001-04-28
DK0946512T3 (da) 2004-01-12
UA59379C2 (uk) 2003-09-15
TNSN97198A1 (fr) 2005-03-15
WO1998024766A1 (en) 1998-06-11
OA11123A (en) 2003-04-07
BR9714381A (pt) 2000-05-02
KR20000057413A (ko) 2000-09-15
KR100360633B1 (ko) 2002-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG103540A (bg) Производни на 6-фенилпиридил-2-амин полезни като nоs инхибитори
TWI344955B (en) Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
JP3411271B2 (ja) Ｎｏｓ阻害剤であり縮合環置換基を含む２−アミノピリジン類
JP4853965B2 (ja) アダマンタン誘導体およびアザビシクロオクタン誘導体およびアザビシクロノナン誘導体、ならびにこれらの調製方法およびｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのこれらの使用
EA002270B1 (ru) Производные 6-фенилпиридил-2-амина
AU2005300736B2 (en) Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
JP2004510819A (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬として有用なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類
JP2020507582A (ja) キナーゼ阻害剤としてのアミノトリアゾロピリジン
CA2369103A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds and benamide compounds and drugs containing the same
TW201035051A (en) Aminopyridine and carboxypyridine compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors
AU2015290007B2 (en) Fused quinoline compunds as pi3k, mTor inhibitors
TW200524901A (en) 6-membered heteroaryl compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
JP2022551794A (ja) 酵素阻害剤
SK12022001A3 (sk) 2-aminopyridíny obsahujúce ako substituenty kondenzované kruhové skupiny
AU765851B2 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors
US20010049379A1 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
US20040142924A1 (en) 6-Phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as NOS inhibitors