CZ293863B6 - @Fenylpyridin@ylaminové derivátyŹ jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi - Google Patents

@Fenylpyridin@ylaminové derivátyŹ jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ293863B6
CZ293863B6 CZ19992017A CZ201799A CZ293863B6 CZ 293863 B6 CZ293863 B6 CZ 293863B6 CZ 19992017 A CZ19992017 A CZ 19992017A CZ 201799 A CZ201799 A CZ 201799A CZ 293863 B6 CZ293863 B6 CZ 293863B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ylamine
phenyl
pyridin
methyl
nmr
Prior art date
Application number
CZ19992017A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ201799A3 (cs
Inventor
Loweájohnáadamsáiii
Original Assignee
Pfizeráinc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizeráinc filed Critical Pfizeráinc
Publication of CZ201799A3 publication Critical patent/CZ201799A3/cs
Publication of CZ293863B6 publication Critical patent/CZ293863B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

@Fenylpyridin@ylaminové deriváty obecného vzorce IŹ kde GŹ R a R@sup@n@ mají význam uvedený v nárocíchŹ jsou účinné jako inhibitory synthasy oxidu dusnatého }NOSB@ Farmaceutické kompozice na bázi těchto sloučenin a použití těchto sloučenin při léčení a prevenci chorob centrálního nervového systému a jiných chorobŕ

Description

Vynález se týká určitých 6-fenylpyridin-2-ylaminových derivátů, které jsou účinné jako inhibitory syntázy oxidu dusnatého (NOS). Dále se vynález týká farmaceutických kompozic na bázi těchto sloučenin a jejich použití pro léčení nebo prevenci poruch centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, septického šoku a jiných poruch.
Dosavadní stav techniky
Existují tři známé isoformy NOS: indukovatelná forma (I-NOS) a dvě konstitutivní formy, které jsou označovány jako neuronální NOS (N-NOS) a endotheliální NOS (E-NOS). Každý z těchto enzymů při odpovědi na různé stimuly provádí konverzi argininu na citralin, která je doprovázena vznikem molekuly oxidu dusnatého (NO). Má se za to, že nadměrná produkce oxidu dusnatého (NO) prostřednictvím NOS hraje určitou úlohu v patologii mnoha chorob a stavů u savců. Tak se například má za to, že oxid dusnatý produkuje I-NOS má určitou roli u chorob, které zahrnují systemickou hypotensi, jako je toxický Šok a léčení určitými cytokiny. Ukázalo se, že pacienti s rakovinou léčení cytokiny, jako einterleukinem 1 (IL-1), interleukinem 2 (IL-1) nebo faktorem nekorosy nádorů (TNF), jsou postižení šokem indukovaným cytokinem a hypotenzí působením oxidu dusnatého, který je produkován makrofágy, tj. indukovatelnou formou NOS (I-NOS) (viz Chemical & Engineering News, 20. prosince, str. 33 (1993)). Inhibitory I-NOS mohou tento proces zvrátit. Také se má za to, že I-NOS účinkuje v patologii chorob centrálního nervového systému, jako je ischemie. Například se ukázalo, že inhibice I-NOS snižuje škody způsobené cerebrální ischemií u potkanů (viz Am. J. Physiol. 268, str. R286 (1995)). Potlačení adjuvantní indukované artritis selektivní inhibici I-NOS je popsáno v Eur. J. Pharmacol 273, str. 15 až 24 (1995).
Oxid dusnatý produkovaný N-NOS je považován za činitele u různých chorob, jako je cerebrální ischemie, bolest a opiátová tolerance. Tak například, inhibice N-NOS snižuje objem infarktu po proximální okluzi střední cerebrální arterie u potkanů (viz J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, str. 924 až 929 (1994). Ukázalo se také, že inhibice N-NOS má antinoticeptický účinek, což dokazuje účinnost v pozdní fázi zkoušky s formalinem indukovaným olizováním zadní tlapky a zkouškou abdominální konstrice indukované kyselinou octovou, viz Br. J. Pharmacol. 110, str. 219 až 224 (1993). V Neuropsychopharmacol., 13, str. 269 až 293 (1995) se uvádí že syndrom po odejmutí opioidů u hlodavců je snižován inhibici N-NOS.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 6-fenylpyridin-2-ylaminové deriváty obecného vzorce I
kde (I)
- 1 CZ 293863 B6
R1 a R2 představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, methylskupinu nebo methoxyskupinu;
G představuje skupinu obecného vzorce A nebo B (CH2)m (A) (B) kde n představuje číslo 0 nebo 1;
Y představuje skupinu NR3R4, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkylskupinu, jejíž arylová část představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu a alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a arylová část uvedené aralkylskupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, například chloru, fluoru, bromu nebo jodu, nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
X představuje dusík, když Y představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylskupinu nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo X představuje skupinu CH, když Y představuje skupinu NR3R4;
q představuje číslo 0, 1 nebo 2;
m představuje číslo 0, 1 nebo 2; a
R3 a R4 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, tetrahydronaftalen nebo aralkylskupinu, v níž arylová část představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu a alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a tetrahydronaftalen a arylová stá uvedené aralkylskupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, například chloru, fluoru, bromu nebo jodu, nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
R3 a R4 dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří piperazinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh nebo azabicyklický kruh obsahující 6 až 14 kruhových členů, z nichž 1 až 3 jsou atomy dusíku, a zbytek jsou atomy uhlíku; přičemž uvedený piperazinový, piperidinový a pyrrolidinový kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, fenylsubstituovaného 5- nebo 6-členného heterocyklického zbytku obsahujícího 1 až 4 kruhové atomy dusíku, benzoylskupiny, benzoylmethylskupiny, benzylkarbony 1
-2CZ 293863 B6 skupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenylethylskupiny a fenoxykarbonylskupiny, a fenylové části kteréhokoliv z výše uvedených substituentů jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny a trifluormethoxyskupiny;
ajejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou tedy také farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli,, tj. soli, jež obsahují farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, ptoluensulfonáty a pamoáty (tj. 1,1 -methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty).
Pod pojmem „alkyl“ se zde rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky, které mají řetězec přímý, rozvětvený nebo cyklický nebo kombinovaný.
Pod pojmem Jeden nebo více substituentů“ se zde rozumí počet substituentů, který odpovídá jednomu substituentu až maximálně možnému počtu substituentů, který je dán počtem dostupných vazebných míst.
Pod pojmem „halogen“ se zde rozumí, pokud není uvedeno jinak, chlor, fluor, brom a jod.
Jako příklady přednostních sloučenin podle vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde NR3R4 představuje 4-fenylethylpiperazin-l-ylskupinu; 4-methylpiperazin-l-ylskupinu; fenylethylaminoskupinu nebo 3-azabicyklo[3,I,0]hex-6-ylaminovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Jako další příklady přednostních sloučenin podle vynálezu lze uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde NR3R4 představuje skupinu obecného vzorce kde NR5R6 představuje skupinu NH2, ajejich farmaceutické soli.
Jako další příklady přednostních sloučenin podle vynálezu lze uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu obecného vzorce A, X představuje dusík a q představuje číslo 0.
Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde q představuje číslo 0 nebo I.
Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu obecného vzorce B a zbytek NR3R4 netvoří cyklický zbytek.
-3CZ 293863 B6
Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce i, kde G představuje skupinu obecného vzorce B, m představuje číslo 2 a zbytek NR3R4 netvoří cyklický zbytek (tj. kde N, R3 a R4 jsou částí stejné kruhové struktury).
Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu obecného vzorce B, m představuje číslo 1 a zbytek NR3R4 netvoří cyklický zbytek.
Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu obecného vzorce B, m představuje číslo 0 a zbytek NR3R4 netvoří cyklický zbytek.
Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu obecného vzorce B a m představuje číslo 0.
Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce 1, kde G představuje skupinu obecného vzorce A a p a n představují číslo 1.
Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu obecného vzorce A, p představuje číslo 1, q představuje číslo 0 a n představuje číslo 1.
Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu obecného vzorce B a m představuje číslo 1.
Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu obecného vzorce A a p představuje číslo 1.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby (například asthma) mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závist na chemických látkách (například drogová, alkoholová a nikotiková závislost), emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfolinem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatace kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuoropathie, diabetická nefropathie a rakovina, u savců, včetně člověka, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčení nebo prevenci takového stavu, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také použití 6-fenylpyridin-2-ylaminového derivátu definovaného výše nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci stavů, kteiými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfusní poškození, Crohnova choroba, ultrativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina, u savců.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro inhibici syntázy oxidu dusnatého (NOS) u savců, včetně člověka, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro inhibici NOS a farmaceuticky vhodný nosič.
-4CZ 293863 B6
Předmětem vynálezu je dále také použití 6-fenylpyridin-2-ylaminového derivátu definovaného výše nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro inhibici NOS u savců.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci stavů, kteiými jsou migréna, zánětlivé choroby (například astma), mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk na závislost na chemických látkách (například drogová, alkoholová a nikotinová závislost), emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, io syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfínem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, rheumatoídní arthritis, ovulace dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropatie a rakovina u savců, včetně člověka, která zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou 15 sůl v množství účinném pro inhibici NOS a farmaceuticky vhodný nosič.
Dále jsou předmětem vynálezu 6-fenylpyridin-2-ylaminové deriváty definované výše nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, 20 reperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfínem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, rheumatoídní artheritis, ovulace, 25 dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina, nebo pro inhibici NOS u savců.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují centra chirality, a mohou se tedy vyskytovat v různých 30 enantiomerních a diastereomemích formách. Předmětem vynálezu jsou všechny optické izomeiy a stereoizomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi, jejich použití a dále také farmaceutické prostředky, které tyto formy obsahují.
Obecný vzorec I zahrnuje sloučeniny, které jsou totožné se znázorněnými strukturami, přičemž 35 však je v těchto sloučeninách jeden nebo více atomů vodíku, uhlíku nebo jiných atomů nahrazeno jejich isotopy. Takových sloučenin je možno použít jako zkušebních nebo diagnostických prostředků při metabolických farmakokinetických studiích a vazebných zkouškách.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat postupy znázorněnými v následujících reakčních schématech a popsanými v diskusi. Pokud není uvedeno jinak, obecné symboly R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 a R9 a obecný vzorec I mají v reakčních schématech a následné diskusi výše 45 uvedený význam.
-5CZ 293863 B6
Schéma 1
iB
G-B
-6CZ 293863 B6
Schéma 2
G=A n=1,q=0 schéma 3
lA-b
G=A. X=N n=1, q=1, Y= benzyl
-8CZ 293863 B6
Schéma 4
2. NH4*O2CH-, Pd
lA-c
G^A, q=l X=CH, Y-NR3R4
-9CZ 293863 B6
Schéma 5
Br R— Br -R2
R1— HO2C^ $ -R2 xCO2H
CT I Y '0
(Y = benzyl)
XIV
XVI
1. NH/OjCH-, Pd-C
2. NH2OH’HCI
G=A, q=0, X=N Y=H
Výchozí látky, jichž se používá při postupech znázorněných ve schématech 1 a 5 jsou dostupné na trhu, známé z dosavadního stavu techniky neboje možno je připravit ze známých sloučenin za 5 použití způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru známé.
Při postupu podle schématu 1 se připraví sloučenina obecného vzorce II tak, že se 1,4-dibrombenzen nechá reagovat s organolithnou sloučeninou, přednostně butyllithiem, při teplotě od -100 do asi 10 °C, k reakční směsi se poté při teplotě od asi 0 do asi 50 °C přidá 2-(2,5-dimethyl
-10CZ 293863 B6 pyrrolyl)pyridin v etherovém rozpouštědle, přednostně diethyletheru, během 1 až 24 hodin. Sloučenina obecného vzorce III se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce II s derivátem boronové kyseliny obecného vzorce p-OHC(CH2)m-2(C6H3R1R2)B(OH)2 v rozpouštědle sestávajícím z alkoholu, přednostně ethanolu, popřípadě smíšeného s vodou a halogenového uhlovodíku, při teplotě od asi 25 do asi 150 °C po dobu asi 1 až 24 hodin za použití katalyzátoru na bázi palladia. Takovým katalyzátorem je buď palladium v oxidačním stavu 0, nebo palladium v oxidačním stavu 2, obvykle s navázanými fosfinovými ligandy, přednostně tetrakis(trifenylfosfín)palladium(O).
Sloučenina obecného vzorce IV se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce III s p-toluensulfonylmethylisokyanidem za přítomnosti terc.butoxidu draselného a ethanolu v etherovém rozpouštědle, jako 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě od asi -100 do asi 100 °C po dobu asi 1 až 24 hodin. Sloučenina obecného vzorce V se připraví ze sloučeniny obecného vzorce IV bazickou hydrolázou nitrilu za použití hydroxidu alkalického kovu ve vodném alkoholickém rozpouštědle, jako vodném ethanolu, při teplotě od asi 25 do asi 125 °C po dobu asi 30 minut až 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce VI se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce V podrobí dehydratační kopulací s amoniakem, primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce R3R4NH, za spolupůsobení dehydratačního činidla, jako karbodiimidu, například N-ethyl-N-(dimethylaminopropyl)karbodiimidu, v rozpouštědle, kterým je halogenovaný uhlovodík nebo N,Ndialkylamid, jako dimethylformamid, při teplotě od asi 0 do asi 100 °C po dobu asi 1 až asi 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce VII se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce VI odblokuje za použití hydrochloridu hydroxylaminu ve vodném nebo alkoholickém rozpouštědle, přednostně vodném ethanolu, při teplotě do asi 25 do asi 100 °C během asi 1 až 48 hodin. Tento postup může zahrnovat odštěpení chránící skupiny, jako terc.butoxykarbonylskupiny, reakcí strifluoroctovou kyselinou nebo příbuznou polyhalogenovanou octovou kyselinou nebo plynným halogenovodíkem, jako chlorovodíkem, v halogenovaném uhlovodíku, etherovém rozpouštědle nebo ethylacetátu při teplotě od asi -70 do asi 100 °C, během asi 10 minut až 24 hodin.
Konečná sloučenina při postupu podle schématu 1, sloučenina obecného vzorce IB, kde G představuje skupinu obecného vzorce B, se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce VII redukuje boranem, trialkylboranem, alanem nebo lithiumaluminiumhydridem v etherovém rozpouštědle, jako ethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od asi -100 do asi 100 °C po dobu asi 30 minut až 24 hodin a popřípadě za použití fluoridu česného a uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin ve vodném alkoholickém rozpouštědle při teplotě od asi 25 do asi 125 °C po dobu 1 až 72 hodin.
Při postupu podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce VIII připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s 3-pyridylboronovou kyselinou a katalyzátorem na bázi palladia v oxidačním stavu 0 nebo 2, s ligandy, které obvykle zahrnují trialkyl— nebo triarylfosfinové ligandy, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), ve vodném alkoholickém rozpouštědle při teplotě od asi 25 do asi 125 °C po dobu asi 1 až 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce IX se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce VIII alkyl uje alkyl- nebo aralkylhalogenidem nebo sulfonátem, v etherovém, alkoholickém, vodném alkoholickém nebo dialkylaminovém rozpouštědle, jako dimethylformamidu, při teplotě od asi 0 do asi 125 °C po dobu asi 30 minut až 72 hodin a výsledný produkt se redukuje borhydridovým nebo aluminiumhydridovým činidlem, jako tetrahydroboritanem sodným, v etherovém, alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, obvykle methanolu, při teplotě od asi 0 do asi 125 °C po dobu asi 1 až 72 hodin. Konečná sloučenina při postupu podle schématu 2, sloučenina obecného vzorce IA-a, kde G představuje skupinu obecného vzorce A, n představuje číslo 1 a q představuje číslo 0, se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce IX odblokuje reakcí s hydrochloridem hydroxylaminu v alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, obvykle vodném ethanolu, při teplotě od asi 25 do asi 125 °C během asi 1 hodiny až 72 hodin.
Při postupu podle schématu 2 ve sloučeninách obecného vzorce IX a IA-a Y přednostně představuje benzylskupinu. Sloučeniny obecného vzorce IA-a, kde Y představuje benzylskupinu,
- 11 CZ 293863 B6 je možno převést na odpovídající sloučeniny, kde Y má význam odlišný od benzoylskupiny, debenzylací za použití vodíku nebo mravenčanu amonného za přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako je palladium, v etherovém, halogenovaném uhlovodíkovém, alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od 0 do 100 °C během 30 minut až 24 hodin a následnou reduktivní aminací alkyl- nebo aralkylaldehydem za přítomnosti borhydridového reakčního činidla, jako kyanborhydridu sodného nebo triacetoxyborhydridu, v etherovém, halogenovaném uhlovodíkovém, alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od 0 do 100 °C po dobu 1 až 72 hodin.
Při postupu podle schématu 3 se sloučenina obecného vzorce X připraví reduktivní aminací 2-(4-bromfenylmethyl)piperidinu benzaldehydem a borhydridovým činidlem, jako natriumkyanborhydridem nebo natriumtriacetoxyborhydridem, v etherovém, halogenovaném uhlovodíkem, alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od asi 0 do asi 100 °C po dobu asi 1 až 72 hodin. Sloučenina obecného vzorce XI se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce X nechá reagovat s organolithným činidlem, obvykle butyllithiem, načež se výsledná organolithná sloučenina přidá k 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridinu, v etherovém rozpouštědle, jako ethyletheru, při teplotě od asi -70 °C až asi 100 °C během 30 minut až 48 hodin. Konečná sloučenina při postupu podle schématu 3, sloučenina obecného vzorce IA-b,kde G představuje skupinu A, n představuje číslo 1, q představuje číslo 1 a Y představuje benzylskupinu, se připraví odblokováním sloučeniny obecného vzorce XI za použití hydrochloridu hydroxylaminu v alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, obvykle vodném ethanolu, při teplotě od asi 25 do asi 125 °C během asi 1 až 72 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce IA-b je možno převést na odpovídající sloučeniny, kde Y má význam odlišný od benzoylskupiny za použití postupu, který je popsán výše pro konverzi sloučenin obecného vzorce IA-a a analogické sloučeniny, kde Y má význam odlišný od benzoylskupiny.
Při postupu podle schématu 4 se připraví sloučenina obecného vzorce XII z 6-brom-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridinu a 4-formylfenylboronové kyseliny za přítomnosti palladiového katalyzátoru, v němž je palladium v oxidačním stavu 0 nebo 2, s ligandy, které obvykle zahrnují trialkyl- nebo triarylfosfiny, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), ve vodném alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od asi 25 do asi 125 °C během asi 1 až 48 hodin. Poté se připraví sloučenina obecného vzorce XIII reakcí sloučeniny obecného vzorce XII s enaminem ketonu nebo aldehydu, obvykle enaminem morfolinu nebo pyrrolidinu, v aromatickém uhlovodíkovém, uhlovodíkovém nebo halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, přednostně toluenu, při teplotě od asi 25 do asi 150 °C během asi 1 až 72 hodin,následnou vodnou hydrolýzou, obvykle za použití vodné kyseliny chlorovodíkové a poté redukcí vodíkem nebo mravenčanem amonným za přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako palladia, v etherovém, halogenovaném uhlovodíkem, alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od asi 0 do asi 100 °C po dobu asi 30 minut až 24 hodin. Konečná sloučenina při postupu podle schéma 4, sloučenina obecného vzorce IA, kde G představuje skupinu A, q představuje číslo 1, X představuje skupinu CH a Y představuje skupinu NR3R4 se připraví reduktivní aminací sloučeniny obecného vzorce XIII amoniakem, primárním aminem nebo sekundárním aminem za přítomnosti reakčního činidla na bázi borhydridu, jako je natriumkyanborhydrid nebo natřiumtriacetoxyborhydrid v etherovém, halogenovaném uhlovodíkovém, alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od asi 0 do asi 100 °C během asi 1 až 72 hodin a následným odblokováním za použití hydrochloridu hydroxylaminu v alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, obvykle vodném ethanolu, při teplotě do asi 25 do asi 125 °C během 1 až 72 hodin.
Při postupu podle schématu 5 se sloučenina obecného vzorce XIV připraví dehydratací 3—(4— bromfenyl)glutamové kyseliny acetanhydridem nebo podobným dehydratačním činidlem, následnou reakcí s benzylaminem v uhlovodíkovém, aromatickém uhlovodíkovém nebo halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, při teplotě od asi 25 do asi 180 °C po dobu 1 až 48 hodin a následnou dehydratací acetanhydridem nebo podobným dehydratačním činidlem, při teplotě od
- 12 CZ 293863 B6 asi 25 do teploty zpětného toku po dobu 1 až 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce XV se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce XIV redukuje boranem, boranmethylsulfidem, alanem nebo lithiumaluminiumhydridem v etherovém nebo uhlovodíkovém rozpouštědle, při teplotě od asi 0 do asi 100 °C o dobu 30 minut až 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce XVI se ze sloučeniny obecného vzorce XV připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce XV nechá reagovat s organolithným činidlem, obvykle butyllithiem, a vzniklá organolithná sloučenina se poté přidá k 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridinu, v etherovém rozpouštědle, jako ethyletheru, při teplotě od asi -70 do asi 100 °C, během asi 30 minut až 48 hodin. Konečná sloučenina při postupu podle schématu 5, sloučenina obecného vzorce IA-d, kde G představuje skupinu A, Y, představuje vodík, q představuje číslo 0 a X představuje dusík, se připraví debenzylací sloučeniny obecného vzorce XVI za použití vodíku nebo mravenčanu amonného za přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako je palladium, v etherovém, halogenovaném uhlovodíkovém, alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od 0 do 100 °C po dobu 30 minut až 24 hodin a následným odblokováním působením hydrochloridu hydroxylaminu v alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, obvykle vodném ethanolu, při teplotě od asi 25 do asi 125 °C po dobu 1 až 72 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce IA-d, které se připraví za použití postupů znázorněných ve schématu 5, je možno převést na analogické sloučeniny, kde Y představuje alkylskupinu nebo aralkylskupinu, reduktivní aminací za použití alkyl- nebo aralkylaldehydu za přítomnosti reakčního činidla na bázi borhydridu, jako natriumkyanborhydridu nebo natriumtriacetoxyborhydridu, v etherovém, halogenovaném uhlovodíkovém, alkoholickém nebo vodném alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od 0 do 100 °C po dobu 1 až 72 hodin.
Způsoby přípravy jiných sloučenin obecného vzorce I, které nejsou konkrétně popsány v předcházejících odstavcích, je možno provádět za použití kombinací reakcí uvedených výše, které si odborník v tomto oboru snadno odvodí.
Ve všech výše diskutovaných nebo znázorněných reakcí tlak nepředstavuje kritickou veličinu, pokud není uvedeno jinak. Pro tyto postupy jsou obecně přijatelné tlaky od asi 50 do asi 500 kPa, přednost se však dává okolnímu tlaku, tj. tlaku okolo 100 kPa, s ohledem na účelnost.
Sloučenina obecného vzorce i („účinné sloučeniny podle vynálezu“), které mají bazickou povahu, jsou schopny tvořit řadu různých solí s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichů farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli účinných bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na výchozí sloučeninu v podobě báze působí v postatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla.
Účinné sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou užitečné jako inhibitory NOS, tj. vykazují schopnost inhibovat enzym NOS u savců, a tudíž mohou účinkovat jako terapeutická činidla pro léčení výše uvedených poruch a chorob u postižených savců.
Účinné sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli je možno podávat orální, parenterální nebo topickou cestu. Obvykle se tyto sloučeniny nejvhodněji podávají v dávkách v rozmezí od asi 0,01 mg do asi 250 mg za den, ve formě jediné nebo několika dílčích dávek (tj. jedné až čtyř dávek za den), přestože se samozřejmě budou vyskytovat variace těchto dávek v závislosti na druhu, hmotnosti a stavu léčeného subjektu a konkrétně zvolené cestě podávání. Nejvýhodnější denní dávka leží v rozmezí od asi 0,07 mg do asi 21 mg na kilogram tělesné hmotnosti. Nicméně se mohou vyskytovat odchylky od tohoto rozmezí vzávislosti na druhu léče
- 13 CZ 293863 B6 ného živočicha a individuální odpovědi na toto léčivo, jakož i na typu zvoleného farmaceutického prostředku a časovém období a intervalu, v němž se léčivo podává. V některých případech může být výhodnější nižší úroveň dávkování, než je výše uvedená spodní hranice, zatímco v jiných případech může být vhodnější použít i dávek přesahujících výše uvedenou horní hranici, aniž by to vyvolalo nějaké škodlivé vedlejší účinky, za předpokladu, že takové vyšší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dílčích dávek, jejichž podání se rozloží v průběhu dne.
Účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některou z výše uvedených tří cest, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Nová terapeutická činidla podle vynálezu se mohou podávat ve formě nejrůznější dávkovačích forem, v nichž mohou být smísena s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracována do podoby tablet, tobolek, pastilek, tvrdých bonbon, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické kompozice pro orální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady. Terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu jsou v takových dávkových formách přítomny v koncentraci od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.
Pro orální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty s granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomny lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsufát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v želatinových tobolkách. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu nebo vysokomolekulámí polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.
Pro parenterální podávání se může použít roztoků terapeuticky užitečných sloučenin podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být, pokud je to nutné, účelně pufrovány (přednostně na pH vyšší než 8) a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenosní injekční podávání. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramaskulámí a subkutánní injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům vtomto oboru.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat topicky při léčbě zánětlivých chorob kůže, a to se může přednostně provádět za použití krémů, želé, gelů, past, mastí apod., které se vyrábějí podle standardních farmaceutických technologií.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat NOS je možno stanovit za použití postupů popsaných v literatuře. Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat endotheliální NOS je možno stanovit za použití postupů popsaných v Schmidt et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88, str. 365 až 369 (1991) a Pollock et al., Proč. Nati., Acad. Sci. USA, 88, str. 10480 až 10484 (1991). Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat indukovatelnou NOS je možno stanovit za použití postupů popsaných v Schmidt et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88, str. 365 až 369 (1991) a Garvey et al., J. Biol. Chem., 269, str. 26669 až 26676 (1994). Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat neuronální NOS je možno stanovit za použití postupů popsaných v Bredt a Snyder Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 87, 682 až 685 (1990).
-14CZ 293863 B6
Všech 100 zkoušených sloučenin obecného vzorce I vykázalo při inhibici indukovatelné nebo neuronální NOS hodnotu IC50 < 10 μΜ.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Teploty tání uváděné v následujících příkladech jsou nekorigovány. Spektra protonové nukleární magnetické rezonance (*H NMR) a spektra C13 nukleární magnetické resonance byla naměřena pro roztoky v deuterochloroformu (CDC13) nebo v CD3OD nebo CD3SOCD3 a polohy píků jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu (TMS). Tvary píků jsou označovány následujícími zkratkami: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br = široký.
Příklad 1
3-{2-[4'-(6-Aminopyridin-2-yl)bifenyl-4-yl]ethyl}-3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylamin
A. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-bromfenyl)pyridin
Do lOOml tříhrdlé reakční nádoby s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem plynného dusíku se předloží 3,54 g (15 mmol) 1,4-dibrombenzenu a 15 ml suchého etheru. Výsledný roztok se ochladí na -70 °C a během 5 minut se kněmu přikape 6,25 ml (10 mmol) 1,6M roztoku butyllithia v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 5 minut míchá při -70 °C a poté během 15 minut zahřeje na teplotu místnosti. Ke vzniklému roztoku se přidá roztok 1,72 (10 mmol) 2-(2,5dimethylpyrrolyl)pyridinu v 5 ml etheru, přičemž se směs zbarví do tmavočervené. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, rozloží vodným roztokem chloridu amonného a vyjme do ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje vodným chloridem amonným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 820 mg (25 %) oleje.
*HNMR (CDCI3): δ 2,30 (s, 6H), 6,03 (s, 2H), 7,20 (dd, J = 1,8, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 1,8,1H), 7,90 (dt, J = 1,8,1H), 8,00 (m, 2H) l3C NMR (CDC1)3: δ 13,6, 107,2, 118,1, 120,2, 123,9, 127,0, 128,6, 132,0, 137,3, 138,8, 151,8, 155,7
MS (%): 327/329 (100/98, Br79/Br81, rodičovský+1)
B. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4-formylfenyl)fenyl)pyridin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se přidá 630 mg (1,93 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-bromfenyl)pyridinu, 289 mg (1,93 mmol) 4-formylfenylboronové kyseliny, 817 mg (7,71 mmol) uhličitanu sodného, 112 mg (0,096 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), 9 ml ethanolu a 1 ml vody. Výsledná směs se 14 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 25% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 540 mg (80 %) produktu.
'HNMR (CDCI3): δ 2,23 (s, 6H), 5,94 (s, 2H), 7,17 (δ, J = 8, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,90 (t, J = 8, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,19 (m 1H), 10,05 (s, 1H)
- 15CZ 293863 B6 l3C NMR (CDC13): δ 13,5, 107,1, 118,4, 120,4, 127,6, 127,7, 130,3, 138,7, 140,5, 146,4, 156,0, 191,9
MS (%): 353 (100, rodičovský+1)
C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4-(kyanomethyl)fenyl)fenyI)pyridin
Do lOOml tříhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem plynného dusíku se předloží 354 mg (3,16 mmol) terc.butoxidu draselného a 5 ml suchého 1,2-dimethoxyethanu. Výsledná směs se ochladí v lázni o teplotě -60 °C (chloroform/oxid uhličitý) a přikape se k ní roztok 317 mg (1,62 mmol) p-toluensulfonylmethylisokyanidu v 5 ml suchého 1,2-dimethoxyethanu. Po několika minutách se ke směsi přikape roztok 540 mg (1,53 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4-formylfenyl)fenyl)pyridinu v 10 ml suchého 1,2-dimethoxyethanu a v míchání při -60 °C se pokračuje po dobu 50 minut. Ke vzniklé směsi se přidá methanol, reakční směs se zahřeje a 15 minut zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do vody s 0,5 ml kyseliny octové a methylenchloridu. Vodná vrstva se reextrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 25% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 220 mg (40 %) produktu.
'H NMR (CDClj): δ 2,26 (s, 6H), 3,78 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 7,17 (δ, J = 8, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,6 - 7,7 (m, 4H), 7,79 (δ, J = 8, 1H), 7,98 (t, J = 8, 1H), 8,17 (m, 2H) 13C NMR (CDCI3): δ 13,6, 23,3, 107,1, 118,3, 120,0, 127,4, 127,5, 127,8, 128,5, 128,7, 129,3,
137,6,138,7, 140,3, 141,0,151,8, 156,3
MS (%): 364 (100, rodičovský+1)
Vedlejší produkt eluovaný po titulní sloučenině byl charakterizován jako oxazol (40 mg, 7 %):
D. 2-(2,5-DimethyIpyrrolyl)-6-(4-(4-(karboxymethyl)fenyl)fenyl)pyridin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 220 mg (0,606 mmol) 2-(2,5-dimethylpynOlyl)-6-(4-(4-(kyanomethyl)fenyl)fenyl))pyridinu a 7 ml ethanolu za vzniku roztoku při teplotě zpětného toku. K výslednému roztoku, který se udržuje při zpětném toku, se pomalu přidá 10% vodný roztok hydroxidu sodného ve vodě, což si při 15 ml vyžádá 30 až 60 minut, a malé množství ethanolu. Reakční směs se při teplotě zpětného toku udržuje celkem 2,5 hodiny, poté se ochladí na 0 °C a její pH se 6M kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 1. Okyselená směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří na olejovitý produkt, kterého se použije přímo v následujícím stupni.
-16CZ 293863 B6 ‘Η NMR (CDCI3): δ 2,24 (s, 6H), 3,70 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,14 (δ, J = 8, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,77 (δ, J = 8, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,77 (δ, J = 8, 1H), 7,87 (t, J = 8, 1H), 8,13 (m, 2H) 13C NMR (CDClj): δ 13,5, 20,8, 107,1, 118,4, 120,2, 127,3, 127,4, 128,7, 129,9, 132,9, 137,2, 138,8, 139,5,141,6, 151,7, 156,4
MS (%): 383 (100, rodičovský+1)
E. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4-(6-terc.butylkarboamido-3-azabicyklo[3,l,0]hex-3-ylkarboxamido)methyl)fenyl)fenyl))pyridin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené přívodem plynného dusíku se předloží 420 mg (1,099 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4-(karboxymethyl)fenyl)fenyl))pyridinu, 218 mg (1,099 mmol) terc.butylkarbamátu 3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylaminu, 211 mg (1,099 mmol) EDAC, 10 mg HOBT, 7 ml suchého acetonitrilu a 337 μΐ (2,42 mmol) triethylaminu. Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a poté odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 280 mg (45 %) produktu.
’HNMR (CDCI3): δ 1,69 (in, 2H), 2,22 (s, 6H), 3,4 - 3,9 (multiplety, 7H), 4,97 (bs, 1H), 5,93 (s, 2H), 7,12 (δ, J = 8 1H), 7,29 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,75 (δ, J = 8, 1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 8,12 (m, 2H) ,3C NMR (CDCI3): δ 13,5, 28,4, 42,0, 47,9, 48,8, 53,5, 79,8, 107,0, 118,3, 119,9, 127,3, 127,4,
128,7, 129,5, 134,0, 137,2, 138,7, 138,9, 141,6, 151,7, 156,2, 156,4, 169,8
MS (%) 563 (100, rodičovský+1)
F. 2-{3-[4'-(6-Aminopyridin-2-yl)bifenyl-4-yl]}-3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylaminacetamid
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 280 mg (0,498 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4-(6-terc.butylkarboxamido-3azabicyklo[3,l,0]hex-3-yikarboxamido)methyl)fenyl)fenyI))pyridinu, 173 mg (2,49 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu, 1 ml vody a 5 ml ethanolu. Reakční směs se 40 hodin zahřívá ke zpětnému toku, přidá se kní dalších 173 mg hydrochloridu hydroxylaminu a 5 ml ethanolu a v refluxování se pokračuje 24 hodin. Reakční směs se ochladí a nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se vzhledem k omezené rozpustnosti produktu v ethylacetátu extrahuje směsi ethylacetátu a methanolu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří.
Zbytek se vyjme do 6 ml suchého methylenchloridu a vzniklý roztok se 1,5 hodiny při teplotě místnosti nechá reagovat s 1,5 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se odpaří, vyjme do 1M kyseliny chlorovodíkové, promyje ethylacetátem, 1M roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 10 a extrahuje směsí ethylacetátu a methanolu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 160 mg (84 %) produktu ve formě nízkotající pevné látky.
*H NMR (CDClj): δ 1,39 (bs, 2H), 1,78 (bs, 1H), 3,2 - 3,6 (multiplety, 2H), 3,41 (bs, 2H), 4,90 (bs, 1H), 6,30 (δ J = 8, 1H), 6,83 (δ, J = 7,5, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,29 (t, J = 8, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,69 (m, 2H) l3C NMR (CDClj): δ 25,0, 25,3, 34,9, 41,5, 107,6, 110,7, 126,8, 127,0, 127,1, 129,1, 133,2,
138,5, 129,0, 140,5, 155,3, 158,8, 170,6
- 17CZ 293863 B6
MS (%): 385 (100, rodičovský+1)
G. 3-{2-[4'-(6-Aminopyridin-2-yl)bifenyl-4-yl]ethyl}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylamin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 160 mg (0,417 mmol) 2—3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylaminacetamidu, 5 ml suchého tetrahydrofuranu a 0,625 ml 2M roztoku boranmethylsulfidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k ní dalších 0,625 ml boranmethylsulfidu spolu s několika ml tetrahydrofuranu a v zahřívání se pokračuje 12 hodin (z důvodu omezené rozpustnosti výchozí látky v tetrahydrofuranu). Reakční směs se ochladí a odpaří. Ke zbytku se přidá 20 ml ethanolu, 1 g uhličitanu sodného a 1 g fluoridu česného. Výsledná směs se 14 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do vody a směsi ethylacetátu a methanolu. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří. Pevný zbytek (80 mg, 52 %) se vyjme do směsi methylenchloridu, methanolu a etheru a vysráží 1M chlorovodíkem v etheru. Vzniklá suspenze se odpaří. Zbytek se trituruje s tetrahydrofuranem, čímž se odpaří 48 mg (24 %) bílé pevné látky o teplotě tání 205 °C (za rozkladu nad touto teplotou).
’H NMR (CDC13): δ 1,33 (bs, 2H), 1,63 (bs, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 4,56 (bs, 2H), 6,42 (δ, J = 8,1H), 7,08 (δ, J = 7,5,1H), 7,22 (m, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 3H), 7,61 (m, 2H), 7,95 (m, 2H) 13C NMR (CDCI3): δ 20,9, 32,2, 34,8, 55,0, 57,6, 107,4, 110,9, 126,9,127,0, 128,9,129,0, 136,3,
138,3, 138,5,139,4, 141,0, 155,6, 158,5
MS (%): 371 (100, rodičovský+1)
Analýza pro C24H26N4.3HCl.3H2O: vypočteno: C 53,99, H 6,61, N 10,49, nalezeno: C 53,79, H 6,46, 8,70
Příklad 2
6-[4'-(4-Fenethylpiperazin-l-ylmethyl)bifenyl-4-yl]pyridin-2-ylamin
A. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4'-(4-fenethylpiperazin-l-ylmethyl)bifenyl-4-yl]pyridin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené přívodem plynného dusíku se předloží 176 mg (0,50 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4'-formylbifenyl-4-yl))pyridinu (z příkladu IB), 105 mg (0,55 mmol) 2-fenylethylpiperazinu, 7 ml methanolu, 30 μΐ (0,50 mmol) kyseliny octové a 38 mg (0,60 mmol) natriumkyanborhydridu. Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 190 mg (72 %) produktu ve formě oleje.
*H NMR (CDCI3): δ 2,26 (s, 6H), 2,5 - 2,7 (m, 8H), 2,83 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 7,15 (δ, J = 8,1),7,2 - 7,3 (m, 5H), 7,44 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,79 (δ, J = 8, 1H), 7,87 (t, J - 8, 1H), 8,16 (m, 2H). 13C NMR (CDC13): δ 13,6, 33,7, 53,1, 53,2, 60,6, 62,8, 107,0, 118,2,
119,8, 126,1, 126,9, 127,4, 128,4, 128,7, 128,7, 129,8, 137,2, 137,7, 138,6, 139,3, 14é,3, 141,9,
151,7, 156,5 MS (%): 527 (100, rodičovský+1)
-18CZ 293863 B6
B. 6-[4'-(4-Fenethylpiperazin-l-ylmethyl)bifenyl-4-yl]pyridin-2-ylamin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené přívodem plynného dusíku se předloží 190 mg (0,361 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4'-(4-fenethylpiperazin-l-ylmethyl)bifenyl-4-yl]pyridinu, 126 mg (1,81 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu, 1 ml vody a 5 ml ethanolu. Reakční směs se 36 hodin zahřívá ke zpětnému toku, smísí s dalšími 50 mg hydrochloridu hydroxylaminu, 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do zředěného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se promyje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se za použití 1M chlorovodíku v etheru převede na hydrochloridovou sůl.
Získá se 110 mg (55 %) pevné látky o teplotě tání 267 až 269 °C.
’H NMR (CDCh): 8 2,5 - 2,7 (m, 8H), 2,81 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,66 (bs, 2H), 6,42 (δ, J = 8, 1Η),7,10 (δ, J = 7,5, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 8,00 (m, 2H) 13C NMR (CDCI3): δ 33,7, 53,1, 53,2, 60,6, 62,8, 107,2, 110,8, 126,1, 126,9, 127,2, 127,3, 128,4,
128,7, 129,7, 137,4, +38,4, 139,5, 140,4, 141,0, 155,7, 158,4 MS (%): 449 (100, rodičovský+1)
Analýza pro C30H32N4.3HCI.3/2H2O: vypočteno: 61,59, H 6,55, N 9,58, nalezeno: C 61,64, H, 6,31,N, 9,51
Příklad 3
3-[4'-(6-Aininopyridin-2-yl)bifenyl-4-ylmethyl]-3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití terc.-butylkarbamátu 3-azabicyklo[3,l,0]hex-6ylaminu ve stupni reduktivní aminace (2A) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (67 %) ve formě oleje).
'H NMR (CDCI3): δ 1,46 (s, 9H), 1,52 (bs, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,43 a 3,11 (multiplety, 4H), 2,94 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 7,14 (dd, J = 1,8, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,78 (δ, J = 7, 1H), 7,87 (t, J = 8, 1H), 8,16 (m, 2H) 13C NMR (CDCI3): δ 13,6, 24,6, 28,4, 30,6, 54,2, 58,6, 107,0, 118,2, 119,8, 126,8, 127,1, 127,3,
127,5, 128,7, 128,9, 132,1, 137,1, 138,6, 138,9, 142,0, 151,7, 156,5 MS (%): 535 (100, rodičovský+1)
Po odstranění chránících skupin působením hydrochloridu hydroxylaminu ve vodném ethanolu (jako v příkladu 2B) a po tříhodinové reakci s trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu se získá trifluoracetátová sůl ve výtěžku 65 %, která má po trituraci s tetrahydrofuranem teplotu tání 112 ažll9°C.
'H NMR (trifluoracetátová sůl vCDCl3): δ 2,33 (bs, 2H), 2,99 (bs, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,98 (δ, J = 8, 1H), 7,20 (δ, J = 7,5, 1H), 7,60 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,98 (t, J = 8, 1H) 13C NMR (trifluoracetátová sůl vCDCl3): δ 23,7, 27,5, 57,1, 60,1, 6,9, 113,1, 113,9, 129,9, 130,0,130,1, 132,7, 133,4, 133,6, 143,5, 145,1, 146,7, 149,1, 157,9
MS (%): 357 (100, rodičovský+I)
- 19CZ 293863 B6
Analýza pro C23H24N4.3(C2F3O2H).0,5H2O: vypočteno: C, 49,23, H, 3,99, N 7,92, nalezeno:
C 49,14, H, 3,90, N, 7,80
Příklad 4
3-[4'-(6-Aminopyridin-2-yi)bifenyl-3-ylmethyl]-3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylamin
A. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4—(3-tolyl)fenyl))pyridin
Způsob popsaným v příkladu 1B se za použití 3-tolylbornové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 39 %).
’H NMR (CDC13): δ 2,32 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 6,03 (s, 2H), 7,19 (dd, J = 1,8,1H), 7,25 (m, 1H), 7,41 (t, J = 7,5, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 1,8, 1H), 7,90 (t, J = 8, 1H), 8,21 (m,2H) ,3C NMR (CDClj): δ 13,6, 21,7, 107,1, 118,3, 119,9, 124,3, 127,0, 127,4, 127,5, 127,9, 128,5,
128,7,128,8,137,2, 138,5, 138,7, 140,5, 142,3, 151,8, 156,6
MS (%): 339 (100, rodičovský+1)
B. 2-Ftalimido-6-(4-(3-tolyl)fenyl))pyridin
Do 100 ml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 200 ml (0,592 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-(3-tolyl)fenyl))pyridinu, 206 mg (2,96 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu, 4 ml ethanolu a 4 ml vody. Reakční směs se 36 hodin zahřívá ke zpětném toku, ochladí a nalije do zředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší. Hnědý olejovitý zbytek (138 mg, 90 %) se vyjme do 10 ml suchého toluenu a toluenový roztok se smísí se 116 mg (0,531 mmol) N-ethoxykarbonylftalimidu. Výsledný roztok se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 130 mg (56% celkový výtěžek) oleje.
’H NMR (CDCI3): δ 2,40 (s, 3H), 7,15 (m, 1HÚ, 7,34 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,79 (m, 3H), 7,92 (m, 3H), 8,07 (m, 2H), ’3C NMR (CDCI3): δ 21,6, 119,9, 120,1, 123,5, 123,9, 124,2, 122,2, 122,4, 127,5, 127,9, 128,3,
128,7, 131,9, 133,7, 134,2, 134,5, 135,3, 138,4, 139,0, 157,3, 166,8
MS (%): 391 (100, rodičovský+1)
C. 3-[4'-(6-Ftalimidopyridin-2-yl)bifenyl-3-ylmethyl]-3-azabicykIo[3,1,0]hex-6-ylaminterc .buty lkarbamát
Do 100 ml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 130 mg (0,333 mmol) 2-ftalimido-6-(4-(3-tolyl)fenyl))pyridinu, 59 mg (0,333 mmol) N-bromsukcinimidu, 10 mg diazobis(l-kyanocyklohexanu) a 10 ml tetrachlormethanu. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětném toku, přidá se k ní dalších 10 mg diazobis(l-kyanocyklohexanu). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí, přefiltruje a odpaří.
Zbytek se vyjme do 10 ml suchého acetonitrilu a vzniklý roztok se smísí se 66 mg (0,333 mmol) 3-azabicykIo[3,l,0]hex-6-ylaminu a 28 mg (0,333 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Reakční
-20CZ 293863 B6 směs se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a vody. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučniho činidla. Získá se 130 mg (67 %) oleje.
‘H NMR (CDC13): δ 1,38 (s, 9H), 1,6 - 1,8 (m, 2H), 3,2 - 3,5 (m, 5H), 3,57 (m, 2H), 7,15 (dd, J= 1,8, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 4H), 7,65 (m, 3H), 7,78 (m, 3H), 7,92 (m, 2H), 8,05 (m, 2H) ,3C NMR (CDCI3): δ 28,3, 47,6, 50,5,54,1,52,1, 116,5, 118,8, 119,9, 120,1,123,9,126,5,127,3,
137,4, 127,5, 128,8, 129,2, 131,8, 134,5, 136,4, 136,8, 138,9, 155,1, 157,2, 165,6, 166,7, 169,6, 169,8
MS (%): 587 (100, rodičovský+1)
D. 3-[4'-(6-Aminopyridin-2-yl)bifenyl-3-ylmethyl]-3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylamin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 130 ml (0,222 mmol) 3-[4'-(6-ftalimidopyridin-2-yl)bifenyl-3-ylmethyl]-3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylaminterc.butylkarbamátu, 20 ml methanolu a 0,3 ml hydrazinu. Reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá na 50 °C a odpaří. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje 0,2M roztokem hydroxidu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří.
Zbytek (100 mg) se vyjme do 6 ml suchého methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se 2 hodin při teplotě místnosti nechá reagovat s 1,5 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetátu/0,3 kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se oddělí, zalkalizuje 6M hydroxidem sodným na pH 10 a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek se za použití 1M chlorovodíku v etheru převede na hydrochloridovou sůl. Po trituraci stetrahydrofuranem se získá 21 mg (20 %) pevné látky o teplotě tání 184 až 196 °C.
‘H NMR (CDCI3): δ 1,37 (bs, 2H), 1,51 (bs, 1H), 2,46 a 3,02 (multiplety, 4H), 3,64 (s, 2H), 4,60 (bs, 2H), 6,46 (δ, J = 8,1H), 7,13 (δ, 7 = 7,5, 1H), 7,2 - 7,6 (m, 5H), 8,00 (m, 2H) 13C NMR (CDCI3): δ 14,0, 38,7, 54,5, 59,2, 107,1, 110,8, 115,1, 125,1, 16,8, 127,1, 127,3, 127,7,
128,6, 138,3, 138,5,139,0, 140,6, 141,3, 155,7, 158,3
MS (%): 357 (rodičovský+1, 100)
Příklad 5
2-Amino-N-[4'-(6-aminopyridin-2-yl)bifenyl-3-yl]propionamid
A. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(3-nitrofenyl)fenyl))pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 1B se za použití 3-nitrofenylboronové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje ve výtěžku 66 %.
’H NMR (CDCI3): δ 2,24 (s, 6H), 5,96 (s, 2H), 7,15 (δ, J = 8, 12H), 7,54 (t, J = 8, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,15 (m, 3H), 8,42 (bs, 1H) 13C NMR(CDCl): δ 13,6, 107,3, 118,4, 120,2, 121,9, 123,2, 123,4, 127,6, 128,6, 129,9, 132,9,
138,9, 139,2, 141,9, 148,7, 151,8, 155,8
-21 CZ 293863 B6
MS (%): 370 (rodičovský+1,100)
B: 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(3-aminofenyl)fenyl))pyridin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 520 mg (1,41 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-(3-nitrofenyl)fenylpyridinu, 445 mg (7,05 mmol) mravenčanu amonného, 10 ml ethanolu a 80 mg 10% palladia na uhlíku (za účelem rozpouštění nitrosloučeniny se přidá několik mililitrů 1,2-dichlorethanu). Reakční směs se 40 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí, za použití ethanolu nechá projít přes celit. Filtrát se odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetátu/zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí a promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří na olej (400 mg, 84 %).
*H NMR (CDCI3): δ 2,26 (s, 6H), 3,77 (bs, 2H), 5,99 (s, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,92 (bs, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,23 (t, J = 8, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,75 (δ, J = 8, 1H), 7,84 (t, J = 8, 1H), 8,14 (m, 2H) 13C NMR (CDCI3): δ 13,5, 107,0, 113,6, 114,4, 117,3, 118,2, 119,8, 127,1, 127,3, 126,6, 129,7,
137,1, 138,6, 141,4, 142,3, 147,0, 151,6, 156,4
MS (%): 340 (rodičovský; 1, 100)
C. 2-(terc.Butylkarbamoylamino)-N-[4'-(6-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridin-2-yi)bifenyl-3yljpropionamid
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené přívodem plynného dusíku se předloží 200 mg (0,590 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-(3-atninofenyl)fenyl))pyridinu, 117 mg (0,590 mmol) N-terc.butoxykarbonylalaninu, 113 mg (0,590 mmol) EDAC, 159 mg (1,30 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 10 ml suchého acetonitrilu. Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 230 mg (76 %) produktu ve formě oleje.
*H NMR (CDCI3): δ 1,46 (s, 9H), 1,48 (δ, J = 7, 3H), 2,24 (s, 6H), 4,55 (m, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 7,11 (δ, J = 8, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,05 (m, 2H) 13C NMR (CDCh): δ 13,5,18,0, 28,3, 50,9, 80,4, 106,9, 118,2, 118,9, 119,7, 122,6, 127,1, 127,3,
128,6, 129,2, 137,2, 138,5, 138,6, 140,9, 141,4, 151,6, 156,3, 171,8
MS (%): 511 (rodičovský+1,100)
D. 2-Amino-N-[4'-(6-aminopyridin-2-yl)bifenyl-3-yl]propionamid
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené přívodem plynného dusíku se předloží 230 mg (0,451 mmol) 2-(terc.butylkarbamoylamino)-N-[4'-(6-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridin-2-yl)bifenyl-3-yl]propionamidu a 25 ml ethylacetátu. Výsledný roztok se ochladí na 0 °C, nasytí chlorovodíkem a míchá 30 minut při 0 °C a 1 hodinu při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se shromáždí a rozpustí ve 20 ml methanolu. Vzniklý roztok se smísí s 1 ml vody a 157 mg (2,255 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu. Reakční směs se 2 dny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do ethylacetátu/zředěné kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se oddělí, zalkalizuje 6M roztokem hydroxidu sodného n pH 10 a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek se vyjme do methylenchloridu, vzniklý roztok se smísí s dobarvovacím uhlím, přefiltruje přes celit a filtrát se odpaří. Olejovitý zbytek (90 mg) se za použití 1M
-22CZ 293863 Β6 chlorovodíku v etheru převede na hydrochloridovou sůl. Získá se pevná látka (73 mg, 40 %) o teplotě tání nad 215 °C (za rozkladu).
'H NMR (CDClj): δ 1,39 (δ, J = 7, 3H), 3,57 (q, J = 7, IH), 4,66 (bs, 2H), 6,40 (δ, J = 8, IH), 7,05 (δ, J = 7,5, IH), 7,34 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8, IH), 7,62 (m, 4H), 7,93 (m, 2H), 9,57 (bs, IH) l3C NMR (CDC13): δ 21,5, 51,1, 107,2, 110,7, 117,9, 118,3, 112,6, 127,1, 127,2, 129,3, 138,3,
138,6,140,6,141,3, 155,4, 158,3, 173,9
MS (%): 333 (rodičovský+1, 100)
IR (KBr, cm’1): 1657 (C=O)
Příklad 6
2-Amino-N-[4'-(6-aminopyridin-2-yl)bifenyl-3-yl]-3-fenylpropionamid
Způsobem popsaným v příkladu 5 se za použití terc.butoxykarbonylfenylalaninu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (58% výtěžek v kopulačním stupni a 57% výtěžek po odblokování). Získá se hydrochloridová sůl o teplotě tání 180 až 200 °C (za rozkladu).
'H NMR (CDCI3): δ 2,81 a 3,37 (multiplety, 2H), 3,74 (dd, J = 4, 9, IH), 4,62 (bs, 2H), 6,43 (δ, J = 8, IH), 7,10 (δ J = 7,5, IH), 7,2 - 7,4 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, IH), 7,65 (m, 3H), 7,97 (m, 2H), 9,53 (bs, IH) ,3C NMR (CDCI3): δ 40,6, 56,8, 107,2, 110,8, 118,0, 118,5, 122,8, 126,9, 127,0, 127,1, 127,2,
128,8,129,2, 129,4, 137,6, 138,1, 138,4, 138,6, 140,7, 141,4, 155,4, 158,2,172,4
MS (%): 409 (rodičovský+1, 100)
Příklad 7
6-[4-(l-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
A. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(pyrid-3-yl)fenyl]pyridin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 271 mg (2,20 mmol) 3-pyridylboronové kyseliny (Rec. Trav. Chim. 93, 21, 1974), 720 mg (2,20 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-bromfenyl)pyridinu, 933 mg (8,81 mmol) uhličitanu sodného, 128 mg (0,110 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), 9 ml ethanolu a 1 ml vody. Reakční směs se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku, přidá se kní 100 mg 3-pyridylboronové kyseliny a v refluxování se pokračuje 2 hodiny. Reakční směs se ochladí, nalije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě oleje (350 mg, 49 %).
'H NMR (CDCb): δ 2,25 (s, 6H), 5,97 (s, 2H), 7,12 (δ, J = 8, IH), 7,31 (dd, J = 5, 8, IH), 7,64 (m, 2H), 7,74 (δ, J = 8, IH), 7,83 (m, 2H), 8,16 (m, 2H), 8,59 (m, IH), 8,90 (m, IH) ,3C NMR (CDCI3): δ 13,6, 107,2, 118,3, 120,1, 123,7, 127,4, 127,6, 128,1, 128,6, 129,1, 134,2,
135,9, 138,6, 138,18, 148,2, 148,5, 128,8,151,8, 156,0
-23 CZ 293863 B6
MS (%): 326 (rodičovský+1, 100)
B. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)fenyl]pyridin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 350 mg (1,077 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4-(pyrid-3-yl)fenyl]pyridinu, 10 ml suchého acetonitrilu a 128 μΐ (1,077 mmol) benzylbromidu. Reakční směs se 14 hodin zahřívá na 70 °C, ochladí, odpaří. Zbytek se vyjme do 5 ml ethanolu a 4 ml vody. Vzniklá směs se smísí se 149 mg (2,37 mmol) natriumkyanborhydridu (za účelem zlepšení rozpustnosti se přidá několik ml dichlormethanu). Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, nalije do zředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se dva produkty:
2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4-(l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)fenyl]pyridin ve formě oleje (135 mg, 30 %) ’HNMR (CDClj): δ 2,26 (s, 6H), 2,41 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 5,98 (s,2H), 6,28 (bs, 1H), 7,13 (δ, J = 8, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 7H), 7,73 (δ, J - 8, 1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 8,05 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 13,6, 26,6, 49,2, 54,6, 62,9, 107,0 118,1, 119,7, 123,5, 125,2, 126,9, 127,2,
128,4, 128,7, 129,3, 134,8, 136,9, 138,2, 138,6, 141,1, 151,7, 156,5
MS (%): 420 (rodičovský+1, 100) a
2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4-(l-benzylpyridin-3-yl)fenyl]pyperidin (170 mg, 37,5 %) 'H NMR (CDClj): δ 1,82 (m, 4H), 2,23 (s, 6H), 2,7 (m, 1H), 2,9 - 3,1 (m, 4H), 3,66 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,12 (δ, J = 8, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 7H), 7,73 (δ, J = 8, 1H), 7,86 (t, J = 8, 1H), 8,01 (m, 2H) 13C NMR (CDCI3): δ 13,6, 25,2, 31,3, 42,3, 53,5, 60,3, 63,2, 107,0, 118,2, 119,7, 127,1, 127,6,
127,7, 128,4, 128,5, 128,7, 129,5, 129,9, 133,3, 136,7, 138,7, 151,6,156,7
MS (%): 420 (rodičovský+1,100)
C. 6-[4-(l-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 135 mg (0,322 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4-(l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)fenyl]pyridinu, 112 mg (1,61 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu, 5 ml ethanolu a 1 ml vody. Reakční směs se 40 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a vyloučená sraženina, dihydrochloridu 6-[4-( 1-benzyl-l ,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu, se odfiltruje a vysuší. Získá se 22 mg (16,5 %) produktu o teplotě tání 270 až 272 °C. Z filtrátu se izoluje další produkt (60 mg, 55 %) ve formě volné báze, jako olej.
*H NMR (CDClj): δ 2,35 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,58 (bs, 2H), 6,21 (bs, 1H), 6,40 (δ, J = 8, 1H), 7,04 (δ, J = 7,5, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m,2H) l3C NMR (CDCI3): δ 26,5, 49,1, 54,6, 62,8, 107,1, 110,7, 122,9, 125,0, 126,7, 126,8, 127,1,
128,3, 129,3, 134,9, 138,1, 138,2, 138,3, 138,4, 155,8
-24CZ 293863 B6
MS (%): 342 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C23H23N3.2HC1.0,5H2O: vypočteno: C 65,25, H 6,19, N, 9,92, nalezeno: C 65,62, H, 6,42, N 9,93
Příklad 8
6-[4-( 1 -Benzy lpiperidi n-3-y l)feny 1] pyridi n-2-ylam in
Způsobem popsaným v příkladu 7C se za použití meziproduktu z příkladu 7B vyrobí 50 mg (30 %) pevné látky o teplotě tání 55 až 70 °C.
’H NMR (CDC13): δ 1,75 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,8 - 3,0 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 4,58 (bs, 2H), 6,40 (δ J = 8, 1H), 7,05 (δ J = 8, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H) 13C NMR (CDClj): δ 25,7, 31,7, 42,7, 53,7, 61,0, 63,6, 106,9, 110,7, 126,8, 127,0, 127,5, 128,2,
128,3, 129,2, 129,3, 133,8, 137,8, 145,7, 156,1, 158,3
MS (%): 344 (100, rodičovský+1)
Příklad 9
6-[4-(l-Benzylpiperidin-2-ylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
A. N-Benzyl-2-(4-brombenzyl)piperidin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené přívodem plynného dusíku se předloží 250 mg (0,984 mmol) 2-(4-brombenzyl)piperidinu (vyrobeného způsobem popsaným v Tetrahydron Leeters, 7, 631, 1977), 110 μΐ (1,08 mmol) benzaldehydu, 7 ml methanolu, 74 mg (1,18 mmol) natriumkyanborhydridu a několik kapek kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a poté se k ní přidá další benzaldehyd, natriumkyanborhydrid a kyselina octová, přičemž celková doba míchání je 16 hodin. Reakční směs se nalije do ředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Výsledný produkt se dále přečistí tak, že se převede na hydrochloridovou sůl za použití etheru a následným zalkalizováním vodným roztokem hydroxidu sodného. Získá se 175 mg (52 %) oleje.
'H NMR (CDCI3): δ 1,29 (m, 2H), 1,53 (m, 3H), 1,6 (m, 1H), 2,26 a 2,79 (multiplety, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 3, 12, 1H), 3,77 (Abq, J = 13,5, Dn = 41, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 8H) l3C NMR (CDC13): δ 22,4, 24,9, 28,9, 36,0, 51,0, 58,2 61,5, 127,0, 127,2, 127,6, 128,3, 128,5,
129,2,131,1, 131,4, 139,0,140,9
MS (%): 344/346 (rodičovský+1, Br79/Br81, 100)
-25CZ 293863 B6
B. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(l-benzylpiperidin-2--yl-methyl)fenyl]pyridin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem plynného dusíku se předloží 175 mg (0,509 mmol) N-benzyl-2-(4-brombenzyl)piperidinu a 7 ml suchého etheru. Vzniklý roztok se ochladí na -70 °C a během 1 minuty se k němu přikape 0,38 ml (0,610 mmol) 1,6M roztoku butyllithia v hexanu. Reakční směs se 5 minut míchá při -70 °C, během 20 minut zahřeje na teplotu místnosti a za míchání se k ní přidá roztok 105 mg (0,610 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridinu v 5 ml suchého etheru. Reakční směs, která se nabude tmavooranžového < zabarvení, se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, rozloží vodným roztokem chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, 16 hodin suší (aby se pyridin na vzduchu zoxidoval) síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 36 mg (16 %) produktu ve formě oleje.
'HNMR (CDClj): δ 1,30 (m, 2H), 1,55 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 2,6 - 2,9 (m, 4H), 3,11 a 3,25 (multiplety, 1H), 3,54 a 4,07 (multiplety, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,01 (δ, J = 8, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,71 (δ, J = 8, 1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 7,98 (m, 2H) 13H NMR (CDClj): δ 13,5, 22,3, 25,0, 29,0, 50,8, 28,2, 61,5, 65,2, 106,9, 118,1, 119,6, 126,9, 127,0, 127,6, 128,3, 128,5, 128,7, 129,0, 129,1, 129,8, 131,1, 131,3, 138,5, 141,5, 155,5, 157,0
MS (%): 436 (rodičovský+1,100)
C. 6-[4-( 1 -Benzylpiperidin-2-ylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 36 mg (0,0827 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4-(l-benzylpiperidin-2-ylmethyl)fenyljpyperidinu, 29 mg (0,414 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu, 4 ml ethanolu a 1 ml vody. Reakční směs se 84 hodin zahřívá ke zpětnému toku (pro dokončení reakce se použije dalšího hydrochloridu hydroxylaminu), ochladí, nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové a promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se 6M roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 10 a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek se za použití 1M chlorovodíku v etheru převede na hydrochloridovou sůl. Získá se 17 mg (48 %) pevné látky o teplotě tání 70 až 85 °C.
'H NMR (CDClj): δ 1,32 (m 2H), 1,52 (m, 3H), 1,63 (m, 1H), 2,6 - 2,8 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H), 6,42 (δ, J = 8, 1H), 7,05 (δ, J = 7,5, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H) l3C NMR (CDClj): δ 22,4, 23,8, 25,3, 36,2, 38,7, 50,9, 61,9, 106,8, 110,8, 126,7, 126,8, 128,2,
128,8, 128,9, 129,0, 129,6, 131,1, 131,1, 138,3, 141,0, 156,0, 158,6
MS (%): 358 (rodičovský+1,100)
Analýza pro C24H27Nj.2HCl.3H2O: vypočteno: C 59,50, H, 7,28, N 8,67, nalezeno: C 59,54, H 6,98, N 7,32
-26CZ 293863 B6
Příklad 10
6-{4-[l-(2,2-Difenylethyl)piperidin-2-ylmethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 9 za použití difenylacetaldehydu ve stupni odpovídajícím stupni 9A se dosáhne 59% výtěžku, ve stupni adice organolithia 33% výtěžku a ve stupni odblokování 31% výtěžku. Získá se produkt ve formě dihydrochloridu soli o teplotě tání 168 až 180 °C.
’H NMR (CDC13): δ 1,4 - 1,7 (m, 6H), 2,4 - 3,4 (řada multipletů, 8H), 4,49 (bs, 2H), 6,43 10 (δ, J = 8, 1H), 7,04 (δ, J = 7,5, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 10H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H) 13C NMR (CDCI3): 23,0, 23,8, 29,7, 38,7, 49,5, 50,5, 59,6, 61,6, 106,8, 110,8, 126,2, 126,7,
128,3, 139,5, 130,9, 138,4, 141,9, 144,0, 156,0, 158,2
MS (%): 448 (rodičovský+1, 100)
Příklad 11
6-[3-(2-Dimethylaminocyklopentylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
A. 2-(4-((2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)pyrid-6-yl)benzyliden)cyklopentanon
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené Dean-Starkový odlučovačem, k němuž je připojen zpětný chladič a přívodem plynného dusíku se předloží 552 mg (2,0 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-{4-formylfenyl)pyridinu, 20 ml benzenu, 0,384 ml (2,4 mmol) 4-morfolino-lcyklohexenu a 10 mg kafrsulfonové kyseliny. Výsledný roztok se 13 hodin zahřívá ke zpětnému toku za současného odstraňování vody, ochladí a přidá se k němu 25 ml 3M kyseliny chloro30 vodíkové. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem a vodou.
Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Surový olejovitý produkt během stání ztuhne. Získá se 460 mg (asi 100%) produktu, kterého se použije přímo v následujícím stupni.
*H NMR (CDClj): δ 1,95 (m, 2H), 2,195 (s, 6H), 2,33 (t, J = 8, 2H), 2,91 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,09 (δ, J = 8, 1H), 7,36 (bs, 1H), 7,55 (m, 2h), 7,71 (δ, J = 8, 1H), 7,81 (t, J = 8, 1H), 8,07 (m, 2H) ’3C NMR (CDCI3): δ 13,5, 20,0, 29,3, 37,6, 107,1, 118,4, 120,1, 127,0, 128,2, 128,1, 130,8,
131,2, 136,4, 136,7, 138,8,151,7,155,6
MS (%): 343 (rodičovský+1,100)
B. 2-(4-((2-(2,5-Dimethylpyrrolyl))pyrid-6-yl)benzyl)cyklopentanon
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží surová látka získaná podle předchozího odstavce (2 mmol) a 4 ml 1,2-dichiorethanu. Po rozpuštění se ke vzniklému roztoku přidá 25 ml ethanolu a poté 631 ml (10 mmol) mraven50 čanu amonného a 100 ml 10% palladia na uhlíku. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, smísí s dalším množstvím mravenčanu amonného, a palladia na uhlíku, 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a za použití ethanolu a methylenchloridu přefiltruje přes celit. Filtrát se odpaří, zbytek se vyjme do ethylacetátu a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným
-27CZ 293863 B6 a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla. Získá se 410 mg (celkový výtěžek 60 %) pěny.
'H NMR (CDC13): δ 1,56 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,29 (m, 1H) 13C NMR (CDCh): δ 13,5, 20,5, 29,0, 35,3, 38,1, 50,8, 107,0, 118,1, 119,6, 126,9, 128,5, 129,3,
136,3, 138,7,141,5, 151,6, 156,6
IR (in substancia, cm'1); 1735 (C=O)
MS (%): 345 (rodičovský+1,100)
C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[3-(2-dimethylaminocyklopentylmethyl)fenyl]pyridin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 205 mg (0,596 mmol) 2-(4-((2-(2,5-dimethylpyrrolyl))pyrid-6-yl)benzyl)cyklopentanonu, 10 ml methanolu, 486 mg (5,96 mmol) hydrochloridu dimethylaminu, 45 mg (0,715 mmol) natriumkyanborhydridu a 41 μΐ (0,715 mmol) kyseliny octové. Reakční směs se 40 hodin zahřívá na 50 °C, ochladí a nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu (s obsahem malého množství triethylaminu), jako elučního činidla. Oba diastereomery se získají ve formě oleje.
Méně polární diastereomer: 140 mg (63 %) ’H NMR (CDCI3): δ 1,51 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,28 (m, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,99 (m, IH), 5,93 (s, 2H), 7,10 (δ, J = 8, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,71 (δ, J = 8, 1H), 7,83 (t, J = 8, IH), 7,99 (m, 2H) l3C NMR (CDCI3): δ 13,4, 20,3, 27,3, 28,2, 32,4, 42,8, 45,3, 71,8, 106,8, 1 lá,0, 119,4, 126,7,
128,6, 129,4, + 35,7, 138,4, 143,8, 151,5, 156,8
MS (%): 374 (rodičovský+1, 100)
Polárnější diastereomer: 10 mg (4 %) ’H NMR (CDClj): δ 1,5 - 1,8 (m, 6H), 2,20 (s, 6H), 2,32 (s, 6H), 2,45 (dd, J = 10, 14, IH), 2,60 (m, 2H), 2,95 (dd, J = 5, 13,5, IH), 5,91 (s, 2H), 7,10 δ, J = 8, IH), 7,27 (m, 2H), 7,71 (δ, J = 8, IH), 7,84 (t, J = 8, IH), 7,97 (m, 2H) l3C NRM (CDCI3): δ 13,4, 23,5, 27,5, 30,85, 41,0, 42,3, 43,3, 72,1, 106,8, 118,0, 119,5, 126,8, 128,6,1294,136,0,138,4,142,7,151,5,156,7
MS (%): 374 (rodičovský+1, 100)
D. 6-[3-(2-Dimethylaminocyklopentylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 140 mg (0,375 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl}-4-[6-(2-dimethylaminocyklopentylmethyl)fenyl]pyridinu, 9 ml ethanolu, 1 ml vody a 261 mg (3,75 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu. Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, smísí s dalším množstvím hydrochloridu hydroxy lam inu, dalších 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do zředěné
-28CZ 293863 B6 vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se 6M roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na 10 a extrahuje dvěma dávkami ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Výsledný olejovitý produkt (109 mg, 98,5 %) se za použití lm chlorovodíku v etheru převede 5 na hydrochloridovou sůl. Získá se 115 mg (83 %) bílé pevné látky o teplotě tání 60 až 80 °C.
'H NMR (CDCIj): δ 1,49 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,94 (δ, J = 9,6, 1H), 4,57 (bs, 2H), 6,38 (δ, J = 8, 1H), 7,02 (δ, J = 8,1H), 7,20 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8,1H), 7,80 (m, 2H) 13C NMR (CDClj): δ 20,3, 27,3, 28,2, 32,3, 42,8, 45,3, 71,9, 106,7, 110,6, 126,6, 129,2, 137,1,
138,2, 142,8, 156,2, 158,2
MS (%): 296 (rodičovský+1, 100)
Příklad 12
6-[3-(2-(4-Methylpiperazin-l-yl)cyklopentylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 se za použití N-methylpiperazinu vyrobí produkt (výtěžek 64 %), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridu soli o teplotě tání 212 až 224 °C.
'H NMR (CDC13): δ 1,44 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,7 - 1,8 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 25 2,3 (m, 1H), 2,4 - 2,6 (m, 8H), 2,88 (m, 1H), 4,60 (bs, 2H), 6,34 (δ, J = 8, 1H), 6,99 (δ, J = 8, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8, 1H), 7,77 (m, 2H) ’ ,3C NMR (CDCI3): δ 20,1, 27,3, 27,4, 32,5, 42,1, 46,0, 51,7,55,1, 70,0, 106,7, 110,5, 126,6,
129,1, 137,0,138,2, 142,8, 156,1, 158,2
MS (%): 351 (rodičovský+1, 100)
Příklad 13
6-[4-(Piperidin-4-yí)fenyl]pyridin-2-ylamin
A. N-Benzyl-4-(4-bromfenyl)piperidin
Do 250 ml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 4,77g (17,72 mmol) anhydridu 3-(4-bromfenyl)glutarové kyseliny (připraveného způsobem popsaným vJ. Org. Chem., 21, 704, 1956), 1,90 g (17,72 mmol) benzylaminu a 80 ml toluenu. Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje. Zbytek se vyjme do 80 ml acetanhydridu. Vzniklý roztok se 16 hodin zahřívá na 100 °C, ochladí a několik45 rát odpaří s toluenem, aby se odstranil přebytek acetanhydridu. Zbytek se rozpustí v 80 ml suchého tetrahydrofuranu a vzniklý roztok se smísí se 40 ml (80 mmol) 2M roztoku boran-methylsulfidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, odpaří a zbytek se rozpustí v 80 ml ethanolu. Ethanolický roztok se smísí se 3,5 g uhličitanu sodného a 3,5 fluoridu česného. Reakční směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje.
Zbytek se vyjme do vody a ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla. Získá se 2,94 g (50 %) ve formě oleje.
-29CZ 293863 B6 *H NMR (CDC13): δ 1,78 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 7,41 (d, J = 8, 2H) 13C NMR (CDCI3): δ 33,4,42,4, 54,1,63,5,119,7, 127,0, 128,2,128,7, 129,2, 131,4, 138,4,145,5
MS (%): 328/330 (rodičovský, Br79/Br81, 15/19), 91 (100)
B. N-Benzyl-4-(4-(2-(2,5-dimethy!pynOlyl)pyrid-6-yl)fenyl)piperidin
Do 125ml tříhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem plynného dusíku se předloží 2,93 g (8,88 mmol) N-benzyl-4-(4-bromfenyl)piperidinu a 30 ml suchého etheru. Výsledný roztok se ochladí na -70 °C a během 5 minut se k němu přikape 6,66 ml (10,65 mmol) 1,6M roztoku butyllithia v hexanu. Vzniklá směs se míchá při -70 °C, vzniklý roztok se pomalu, během 25 minut, zahřeje na teplotu místnosti a poté se k němu během 5 minut přikape roztok
1,83 g (10,65 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridinu v 10 ml suchého etheru. Reakční směs, která pomalu ztmavla, se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, rozložívodným roztokem chloridu amonného a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a nechá stát přes noc, aby se znovu aromatizoval pyridinový kruh. Po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu a poté methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 1,21 g(32 % oleje.
‘HNMR (CDCI3): δ 1,86 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,58 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,73 (d, J = 7. 1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 8,83 (m, 2H) l3C NMR (CDClj): δ 13,5, 33,4,42,5, 54,2,63,5, 106,9, 118,1, 119,6, 127,1, 127,3, 128,2, 128,7,
129,3, 131,4, 136,3, 138,3, 138,5, 148,0, 151,7, 156,8
MS (%): 422 (rodičovský+1, 26), 91 (100)
C. 4-(4-(2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)pyrid-6-yl)fenyl)piperidin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 1,21 g (2,87 mmol) N-benzyl-4-(4-(2-2,5-dimethylpynOlyl)pyrid-6-yl)fenyl)piperidinu, 30 ml ethanolu, 0,90 g (14,37 mmol) mravenčanu amonného a 140 mg 10% palladia na uhlíku. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k ní další mravenčan amonný a palladium na uhlíku. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje přes celit za použití ethanolu a methylenchloridu. Filtrát se odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetátu a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 734 mg (77 %) produktu ve formě oleje.
lH NMR (CDCI3): δ 1,80 (m, 4H), 2,20 (s, 6H), 2,69 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,68 (br, 1H), 5,92 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8, 1H), 7,84 (t, J = 8, 1H), 8,01 (m, 2H) 13C NMR (CDClj): δ 13,5, 33,7, 43,5, 46,7, 106,9, 118,1, 119,6, 127,2, 12á,5, 128,7, 136,4, 138,5, 147,7, 151,7, 156,8
MS (%): 332 (rodičovský+1,100)
-30CZ 293863 B6
D. 6-[4-(Piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 100 mg (0,302 mmol) 4-(4-(2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyrid-6-yl)fenyl)piperidinu, 10 ml ethanolu, 1 ml vody a 417 mg (6,04 mmol) hydrochloridu hydroxy lam inu. Reakční směs se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se 6M roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 10 a extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získaný olej (77 mg, 100 %) se za použití chlorovodíku v etheru převede na hydrochloridovou sůl ve formě zlatohnědé pevné látky (32 mg, 32 %), která se rozkládá při teplotě nad 150 °C.
*H NMR (CDClj): δ 1,63 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 4,68 (bs, 1H), 6,36 (d, J = 8, 1H), 6,97 (d, J = 7,5, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,41 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 34,1, 42,5, 46,8, 106,8, 110,5, 126,9, 128,3, 137,6, 138,2, 147,0, 155,9, 158,3
MS (%): 254 (rodičovský+1, 100)
Příklad 14
6-[3-(2-(N-Cyklohexylamino)cyklopentylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 za použití cyklohexylaminu se po separaci izomerů vyrobí méně polární izomer (výtěžek 76 %), jemuž byla přidělena stereochemie cis, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 198 až 205 °C. « ’H NMR (CDCI3): δ 1,0 - 1,9 (m, 16H), 2,21 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 5, 13, 1H, přidělena stereochemie cis), 3,21 (m, 1H), 4,52 (br s, 2H, NH?), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H) '3C NMR (CDCI3): δ 20,6, 25,2, 26,1, 28,3, 31,1, 33,9, 34,1, 43,8, 54,9, 58,3, 16,7, 110,6, 126,6,
129,1, 137,0, 138,2,142,7, 156,2, 158,1
MS (%): 350 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C23H31N3.2HCl.H2O: vypočteno: C 62,72, H 8,01, N 9,54, nalezeno: C 62,66, H, 8,12, N 8,83
Příklad 15
6-[3-(2-(N-Cyklohexylamino)cyklopentylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 za použití cyklohexylaminu se po separaci izomerů vyrobí polárnější izomer (výtěžek 85 %), jemuž byla přidělena stereochemie trans, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 175 až 185 °C.
*H NMR (CDClj): δ 0,9 - 1,4 (m, 6H), 1,5 - 2,0 (m, 11H), 2,33 (m, 1H), 2,52 (dd, J = 8,5, 13, 1H, přidělena trans stereochemie), 2,81 (m, 2H), 4,56 (br, s, 2H, NH?), 6,38 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H)
-31 CZ 293863 B6 13C NMR (CDClj): δ 22,5, 25,1, 25,2, 26,0, 30,7, 33,3, 33,6, 34,5, 40,3, 48,0, 55,2, 61,6, 106,7,
110,6, 126,6,129,1, 137,2, 138,2,141,9,156,1,158,2
MS (%): 350 (rodičovský+1,100)
Analýza pro C23H31N3.2HC1.3/2H2O: vypočteno: C 61,46, H 8,07, N 9,35, nalezeno: C 61,78, H 8,01, N 9,12
Příklad 16
6-[3-(2-(N-Fenethylamino)cyklopentylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 za použití fenethylaminu se po separaci izomerů vyrobí méně polární izomer (výtěžek 85 %), jemuž byla přidělena stereochemie cis, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 170 až 185 °C.
*H NMR (CDC13): δ 1,52 (m, 6H), 1,75 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,36 (dd, J = 10,13,1H), 2,7 - 3,0 (m, 4h), 4,53 (br s, 2H, NHj), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,2 - 7,3 (m, 5H), 7,46 (t, J = 8,1H), 7,79 (m, 2H) ,3C NMR (CDCIj): δ 21,2, 28,9, 30,7, 34,2, 36,7, 44,6, 49,9, 61,7, 106,9, 110,8, 126,3, 126,8,
128,6, 128,9, 139,1, 137,3, 138,4, 140,4, 142,7, 156,3, 158,3
MS (%): 372 (rodičovský+1,100)
Analýza pro C25H29N3.2HC1.5/3H2O: vypočteno: C 63,29, H, 7,29, N 8,86, nalezeno: C 63,31, H, 7,35, N 8,66
Příklad 17
6-[3-(2-(N-Fenethylamino)cyklopentylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 za použití fenethylaminu se po separaci izomerů vyrobí polárnější izomer (výtěžek 85 %), jemuž byla přidělena stereochemie trans, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 110 až 130 °C.
*H NMR (CDC13): δ 1,29 (m, 2H), 1,40 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 2,51 (dd, J = 8,5, 13, 1H), 2,6 - 2,8 (m, 5H), 4,55 (brs, 2H, NHj), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H) ,3C NMR (CDCl3): δ 22,5, 30,8, 32,6, 36,4, 40,3, 47,6, 49,70, 64,5, 106,8, 110,6, 126,0, 126,6,
128,3, 128,6,129,0, 137,25, 138,2, 140,0, 141,8, 156,0, 158,2
MS (%): 372 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C25H29N3.2HC1.3/2H2O: vypočteno: C 63,69, H, 7,27, N 8,91, nalezeno: C 63,80, H 7,412, N 8,53
-32CZ 293863 B6
Příklad 18
6-[3-(2-(4-Methylpiperazin-l-yl)cykIohexylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 se za použití N-methylpiperazinu vyrobí produkt (96 %), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 195 až 208 °C.
'H NMR (CDClj): 5 1,1 - 1,6 (m, 8H), 1,8-1,9 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,4 - 2,7 (m, 8H), 2,90 (m, 1H), 4,53 (brs, 2H, Nřh), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 8, 1H, 7,18 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H) 13C NMR (CDClj): δ 13,8, 24,5, 25,7, 26,9, 30,5, 37,2, 45,9, 50,1, 55,5, 6ř,8, 106,7,110,6,126,6,
129,1, 137,0, 138,2,143,1, 156,2, 158,1
MS (%): 365 (rodičovský+1,100)
Analýza pro C23H32N4.3HCI.5/2H2O.2/3 (C4H10O): vypočteno C 57,26, H 8,11, N 10,41, nalezeno: C 57,15, H, 7,81, N 10,11
Příklad 19
6-[3-(2-N-BenzyIamino)cyklohexylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 se za použití benzylaminu vyrobí produkt (72 %), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 170 až 185 °C.
'H NMR (CDClj): δ 1,3 - 1,4 (m, 4H), 1,6 - 1,8 (m, 4H), 2,57 (dd, J = 9, 13, 2H), 2,73 (m, 1H),
2,84 (m, 1H), 3,77 (dd, J = 9, 38, 2H), 4,58 (br s, 2H, NH,), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8,1H), 7,82 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 25,2, 25,6, 27,0, 28,6, 39,0, 50,8, 51,3, 56,1, 60,1, 106,7, 110,6, 126,5,
126,6,128,1, 128,3, 129,5, 137,1, 138,3, 141,2, 141,9,142,5, 156,2, 158,2
MS (%): 372 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C25H29N3.2HC1.3/2H2O: vypočteno: C 63,69, H, 7,27, N 8,91, nalezeno: C 64,03, H 7,25, N 8,90
Příklad 20
6-[4-(2-(2-Ethoxyethyiamino)cyklohexylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 se za použití 2-ethoxyethylaminu vyrobí produkt (100%), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 70 až 90 °C, *H NMR (CDCi3): δ 1,21 (t, J = 8, 3H), 1,2 - 1,7 (m, 8H), 2,5 - 2,9 (multiplety, 3H), 3,4 - 3,6 (m, 7H), 4,54 (brs, 2H, NH?), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,0š (d, J = 7,5, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,44 (t,J = 8,1H), 7,80 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 15,2, 26,9, 28,7, 30,4, 32,2,46,2, 46,8, 57,0, 60,5, 66,25, 70,1,106,7,110,6, 126,5, 129,3, 167,0, 138,2, 141,6, 142,4, 156,2, 158,2
-33 CZ 293863 B6
MS (%): 354 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C22H31N3O.2HC1.9H2O: vypočteno: C 44,90, H 8,73, N 7,14, nalezeno: C 44,69, H, 8,82, N 6,82
Příklad 21
6-[4-(2-(4-benzylpiperazin-l-yl)cyklohexylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 se za použití N-benzylpiperazinu vyrobí produkt (67 %), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 205 až 215 °C.
*H NMR (CDCIj): δ 1,0 - 1,8 (m, 8H), 1,8 - 1,9 (m, 3H), 2,4 - 2,6 (m, 8H), 2,92 (m, 1H), 3,51 (singlety 2H), 4,53 (bs, 2H, NHj), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J = 7,5,1H), 7,79 (m, 2H) 13C NMR (CDCI3): δ 19,8, 24,5, 25,7, 26,9, 30,5, 37,2, 50,1, 53,0, 53,5, 63,1, 65,9, 106,7, 110,6,
126,6, 126,9, 128,1, 129,1, 129,2, 137,0, 138,0, 138,2, 143,1, 156,2,158,1
MS (%): 441 (rodičovský4-l, 100)
Analýza pro C79H36N4.3HC1.3/2H2O: vypočteno: C 60,36, H 7,34, N 9,71, nalezeno: C 60,53, H 7,35, N 8,97
Příklad 22
6-[4-(2-(4-(N-Isopropylacetamido)piperazin-l-yl)cyklohexylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 se za použití N-(N-isopropyIacetamido)piperazinu vyrobí produkt (94 %), který se směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 180 až 200 °C (za rozkladu).
‘H NMR (CDClj): δ 1,147 a 1,148 (dublety, J = 6, 6H), 1,2-1,8 (m, 11H), 2,6 (brm, 8H), 2,95 (s, 2H), 4,088 a 4,092 (heptaty, J = 6, 1H), 4,53 (brs, 2H, NH,), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H) 13C NMR (CDC13): δ 22,75, 24,5, 25,7, 26,1, 30,6, 60,5, 50,2, 53,8, 61,5, 65,8, 106,7, 110,6,
126,6,129,1, 137,0, 138,2, 143,0,156,1,158,2,169,2
MS (%): 450 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C27H39N50.3HC1.1/2H20.(C4HioO): C 57,98, H 8,32, N 10,91, nalezeno: C 57,77, H 7,90, N 10,85
Příklad 23
6—[4—((2—(Fenethy 1)-(2,2,1 ] bicyklohept-1 -y l)methyl)feny 1] pyrid in-2-y lam i n
Způsobem popsaným v příkladu 11 za použití N-fenethylaminu se získá produkt (výtěžek 73 %), jemuž byla přidělena stereochemie trans, o teplotě tání 195 až 204 °C (za rozkladu).
-34CZ 293863 B6 'H NMR (CDCI3): δ 1,2 - 1,4 (m, 4), 1,58 (m, 2H), 1,94 (brs, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,33 (brs, 1H), 2,4904 (dd, J = 10, 14, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 4H), 3,10 (dd, J = 4, 11, 1H, přidělena trans stereochemie), 4,54 (brs, 2H, NH2), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 5H), 7,27 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H) 13C NMR (CDCI3): δ 20,3, 22,4,31,7, 36,6, 37,3, 39,9, 40,7,43,3, 50,1, 59,3,106,8,110,7, 126,1, 126,7,128,4, 128,7, 128,9, 137,1, 138,3,140,4, 142,8, 156,2, 158,2
MS (%): 398 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C27H31N3.2HCl.H2O: vypočteno: C 66,39, H 7,22, N 8,60, nalezeno: C 66,00, H 7,22, N 8,60
Příklad 24
6-[4-((2-(3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylamino)-[2,2,l]bicyklohept-l-yl)methyl)fenyl]pyridin2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 se za použití 3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylaminu vyrobí produkt (78 %), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 248 až 260 °C (za rozkladu).
'M NMR (CDCI3): δ 1,04 (brd, J = 9, 2H), 1,29 (m, 4H), 1,53 (m, 2H), 1,59 (brs, 1H), 1,89 (brs, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,21 (ddd, J = 3, 14, 24, 2H), 2,48 (brs, 1H), 2,78 (dd, J = 4, 13, 1H, přidělena trans stereochemie), 3,02 (m, 4H), 4,55 (brs, 2H, NH7), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7,5, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H) 13C NMR (CDCI3): δ 22,4, 25,5, 25,6, 27,35, 32,5, 38,3, 36,8, 38,3, 41,3,49,5, 52,6, 53,6, 106,8, 110,65,+26,7, 128,9, 137,1, 138,3, 142,5, 156,2, 158,3
MS (%): 375 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C24H30N4.3HCL 1/2^0.1/2^4^(,0): vypočteno: C 58,92, H 7,42, N 10,57, nalezeno: C 59,02, H 7,50, N 10,64
Příklad 25
6-[2-(N-Fenethylamino)-5-fenylcyklohexylmethyl)methyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 se za použití N-fenethylaminu vyrobí produkt (77,5 %), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 178 až 192 °C (za rozkladu).
’H NMR (CDCI3): δ 1,2 - 1,5 (m, 6H), 2,2 - 2,5 (m, 3H), 2,84 (m, 4H), 3,03 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 4,49 (brs, 2H, NHz), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7,5, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 12H), 7,46 (t, J = 8,1H), 7,74 (m, 2H) ,3C NMR (CDCI3): δ 32,6, 33,0, 36,7, 338,7, 38,8, 43,8, 44,7, 48,1, 60,4, 106,8, 110,8, 125,9,
126,3, 126,6, 126,8, 128,3, 128,5, 128,8, 129,6, 137,3, 138,3, 140,1, 141,0, 1416,8, 156,2, 158,2
MS (%): 462 (rodičovský+1, 100)
-35CZ 293863 B6
Analýza pro C32H35N3.2HCl.l/2CH2C12.(C4Hi0O): vypočteno: C 66,41, H 7,48, N 6,37, nalezeno:
C 66,42, H 7,29, N 6,17
Příklad 26
6-[4-((2-(Fenethylamino)[2,2,l]bicyklohept-l-yl)methyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 za použití N-fenethylaminu vyrobí produkt (výtěžek 96 %), jemuž byla přidělena stereochemie cis, o teplotě tání 170 až 180 °C (za rozkladu).
'H NMR (CDC13): δ 1,08 (m, 1H), 1,15 (m, 1H), 1,2 - 1,4 (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 2,0 - 2,2 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,69 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 4,50 (brs, 2H, NHa), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,22 (m, 5H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H) ,3C NMR(CDClj): δ 22,1, 27,4, 36,4, 36,6, 37,1, 39,0, 41,7,49,7, 52,5, 68,5,106,8, 1 lé,7,126,0,
126,7, 128,4, 128,6, 128,9, 137,3,138,3,140,1, 142,3, 156,1, 158,2
MS (%): 398 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C27H3]N3.2HCl.H20.1/2(C4HioO): vypočteno: C 66,28, H, 7,67, N 8,00, nalezeno: C 66,57, H 7,41, N 7,64
Příklad 27
6-[((2-(3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylamino)-5-fenylcyklohexylmethyl)methyl)fenyl]pyridin-2ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 11 se za použití 3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylaminu vyrobí produkt (56 %), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 200 až 220 °C (za rozkladu).
’H NMR (CDCI3): δ 1,2 - 3,2 (multiplety pro 18H), 4,53 a 4,58 (široké singlety, 2H, NH?). 6,40 a 6,44 (dublety, J = 8, 1H), 7,02 a 7,05 (dublety, J = 7,5, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,25 (m, 5H), 7,40 a 7,45 (triplety, J = 8, 1H), 7,89 a 7,87 (multiplety, 2H) 13C NMR (CDCI3): δ 25,3, 26,1, 30,9,32,9, 34,6, 37,1, 39,9, 53,0, 64,9, 66,5, 106,8, 107,2, 110,8, 110,9, 125,9, 126,8, 127,0, 127,1, 128,3, 129,2, 138,4, 138,5, 156,2,158,2
MS (%): 439 (rodičovský+1, 100)
Příklad 28
N-Methyl-(2-aminopyrid-6-ylbenzyliden)oxindol
Způsobem popsaným v příkladu 11 se za použití N-methyloxindolu vyrobí produkt (100%), kteiý je směsí diastereomer, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 170 až 175 °C (za rozkladu).
’H NMR (CDCI3): δ 3,26 (s, 3H), 4,60 (brs, 2H, Nřfc), 6,47 (d, J = 8, 1H), 6,80 (d, J = 8, 1H), 6,86 (t, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,50 (t, J = 8, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,02 (m, 2H)
-36CZ 293863 B6 13C NMR (CDClj): δ 26,1, 107,7, 108,1, 110,9, 121,1, 121,7, 122,8, 126,8, 127,1, 129,7, 132,3, 135,0, 136,7, 138,4, 140,6, 144,1, 154,9, 158,3, 168,45
MS (%): 328 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C21H17N3O.I/4H2O: vypočteno: C 76,00, H 5,31, N 12,66, nalezeno: C 75,93, H5,30,N 11,87
Příklad 29
N-Methyl-(2-aminopyrid-6-ylbenzyl)oxindol
Redukcí sloučeniny z příkladu 28 se vyrobí produkt (60 %), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 45 až 55 °C (za rozkladu).
’HNMR (CDCI3): δ 2,91 (dd, J = 10,14, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,52 (dd, J = 4,14,1H), 3,73 (m, 1H), 4,53 (bs, 2H, NH2), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,725 (d, J = 8, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,88 (t, J = 7,5, 1H), 7,05 (d, J = 8,1H), 7,21 (m, 3H), 7,46 (t, J = 7,5,1H), 7,81 (m, 2H) 13C NMR (CDCI3): δ 26,1, 36,5, 47,0, 107,0, 107,9, 110,7, 122,1, 124,6, 126,7, 127,9, 129,6, 138,0, 138,3, 138,5, 144,2, 155,7, 158,3, 177,0
MS (%): 330 (rodičovský+1, 100)
Příklad 30
N-(2-Dimethylaminoethy!)-(2-aminopyrid-6-ylbenzyliden)oxindol
Způsobem popsaným v příkladu 28 se za použití N-(2-dimethylaminoethyl)oxindolu vyrobí produkt (výtěžek 91 %), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 165 až 190 °C (za rozkladu).
‘H NMR (CDCI3): δ 2,33 (s, 6H), 2,59 (t, J = 7, 2H), 3,90 (t, J = 7, 2H), 4,55 (brs, 2H, NHj), 6,48 (d, J = 8, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,5 1H), 7,24 (m, 2H), 7,51 (t, J = 8, 1H), 7,71 (m, 2H),
7,85 (s, 1H), 8,02 (m, 2H) 13C NMR (CDCI3): δ 37,6, 45,1, 55,6, 107,0, 107,7, 110,4, 121,1, 122,4, 125,9, 126,2, 129,1,
131,7, 136,3, 137,8, 157,6. Vzhledem k omezené rozpustnosti sloučeniny nebyly při tomto měření viditelné všechny atomy uhlíku.
MS (%): 385 (rodičovský+1,100)
Analýza pro C24H24N4O.2HCl.H2O: vypočteno: C 60,63, H 5,94, N 11, 78, nalezeno: C 60,61, H 6,13,N 10,12
-37CZ 293863 B6
Příklad 31
N-(2-Dimethylaminoethyl)-(2-aminopyrid-6-ylbenzyl)oxindol
Redukcí sloučeniny z příkladu 30 mravenčanem amonným katalyzovanou palladiem se vyrobí produkt (výtěžek 97 %), který je směsí diastereomerů, ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 120 až 135 °C (za rozkladu).
'H NMR (CDC13): δ 2,25 (s, 6H), 2,39 (m, 2H), 2,95 (dd, J = 9, 14, 1H), 3,48 (dd, J = 4, 14, 1H), 3,7 - 3,9 (m, 3H), 4,47 (brs, 2H, NH,), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,76 (d, J = 8, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,89 (t, J = 7,1H), 7,05 (d, J = 7,5 1H), 7,18 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,46 (t, J = 8,1H), 7,79 (m, 2H) l3C NMR (CDCI3): δ 36,5, 38,2, 45,6,46,9, 55,9, 107,0, 108,1, 110,7, 122,0, 124,7,126,6, 127,9,
128,4, 129,7, 130,9,138,0,138,3,143,5,155,8, 158,2, 176,8
MS (%) 387 (rodičovský+1, 100)
Příklad 32
6-[(N-5-Isoxazolylmethyl)-4-(piperidin^4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití 5-brommethylisoxazolu pro alkylací 6—[4—(piperidin— 4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu v ethylacetátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 90 % o teplotě tání 122 až 127 °C.
'H NMR (CDCI3): δ 1,81 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,485 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,735 (s, 2H), 4,57 (brs, 2H, NHz), 6,17 (d, J = 1,5, 1H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 7,01 (d, J = 8, 1H, 7,24 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,18 (d, J = 1,7, 1H) l3C NMR (CDCI3): δ 33,2, 41,8, 53,4, 53,9, 102,4, 106,8, 110,6, 126,8, 126,9, 137,7, 138,2,
146,4, 150,+, 155,9, 158,2, 168,9
MS (%): 335 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C2oH22N40.1/4(C4H802): vypočteno: C 70,76, H 6,79, N 15,72, nalezeno: C 70,83, H6,62,N 15,73
Příklad 33
6-[(N-Acetamido)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití jodacetamidu pro alkylací 6—[4—(piperidin—4—yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 55 %) o teplotě tání 224 až 227 °C.
*H NMR (DMSO-d6): δ 1,76 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,91 (m, 4H), 5,94 (d, J = 4,5, 1H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,01 (d, J = 7, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8, 1Ή), 7,90 (m, 2H) l3C NMR (DMSO-d6): δ 33,0, 41,1, 54,0, 61,7, 106,7, 108,0, 126,3, 126,8, 137,3, 137,9, 146,5, 154,3, 159,4, 172,0
-38CZ 293863 B6
MS (%): 311 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro Ci8H22N4O.l/2H2O: vypočteno: C 67,69, H 7,26, N 17,54, nalezeno: C 67,96, H 7,03, N 17,37
Příklad 34
6-[(N-Benzoylmethyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití fenacylbromidu pro alkylaci 6-[4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 75 %) o teplotě tání 180 až 200 °C ve formě hydrochloridové soli.
'H NMR (CDCI3): δ 1,8 - 2,0 (m, 4H), 2,27 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 4,57 (brs, 2H, NHj), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7,5, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,55 (t, J = 7,5,1H), 7,83 (m, 2H), 8,01 (m, 2H) I3C NMR (CDCI3): δ 33,2, 42,0, 54,6, 64,8, 106,8, 110,6, 126,8, 127,0, 128,1, 128,5, 133,1,
136,1, 137,6, 138,3, +46,7, 155,9,158,1, 196,7
MS (%): 372 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C24H25N3O.2HC1.3/4H2O: vypočteno: C 62,95, H 6,27, N 9,18, nalezeno: C 63,13, H 6,38, N 9,07
Příklad 35
6-[(N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití 3,4-dimethoxybenzyibromidu pro alkylaci 6—[4—(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpise (výtěžek 89 %) o teplotě tání 150 až 165 °C ve formě hydrochloridu soli.
’H NMR (CDCI3): δ 1,85 (m, 4h), 2,18 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,6 (brs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,02 (d, J = 7,5, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H) 13C NMR (CDCI3): δ 32,9, 42,2, 53,8, 55,91, 55,935, 60,4, 62,8, 106,9, 1110,7, 110,8, 112,6,
121,7, 126,9, 127,1, 137,7, 138,3, 146,6, 148,3, 156,1, 158,3
MS (%): 404 (rodičovský+1,100)
Analýza pro C25H29N3O2.2HC1.7/4H2O: vypočteno: C 59,11, H 6,85, N 8,27, nalezeno: C 59,19, H 6,923, N 8,21
-39CZ 293863 B6
Příklad 36
6-[(N-(3,4-Methylendioxybenzyl))-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití 3,4-methylendioxybenzylbromidu pro alkylaci 6—[4— (piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 82 %) o teplotě tání 150 až 165 °C ve formě hydrochloridové soli.
'HNMR (CDClj): δ 1,87 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,02 (d, J = 7,5, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H) ,3C NMR (CDClj): δ 33,0, 42,2, 53,8, 62,8, 100,9, 106,9, 107,9, 109,8, 110,7, 122,6, 126,9,
127,1, 131,4, 137,7, 138,4, 146,7, 147,6, 156,1, 158,3
MS (%): 388 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C24H25N3O2.3/2H2O.2HCI: vypočteno: C 59,14, H 6,20, N 8,62, nalezeno: C 59,22, H 6,32, N 8,53
Příklad 37
6-[(N-(2-Fuiyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)feny!]pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití furfurylbromidu pro alkylaci 6-[4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 100%) o teplotě tání 75 až 95 °C ve formě hydrochloridové soli.
'H NMR (CDClj): δ 1,8 - 1,9 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 4,6 (brs, 2H, NH2), 6,21 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 7,00 (d, J = 7,5, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,5, 1H), 7,80 (m, 2H) 13C NMR (CDClj): δ 33,1, 42,1, 53,8, 55,0, 136,8, 128,8, 110,0, 110,6, 126,8, 127,0, 137,6,
138,2, 142,1,146,7, 151,6,156,0,158,2
MS (%): 334 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C21H73N3O.2HCI.3/4H7O: vypočteno: C 57,650, H 6,56, N 9,60, nalezeno: C 57,66, H 6,69, N 9,47
Příklad 38
N-[4'-(6-Aminopyridin-2-yl)bifenyl-4-ylmethyl]-5,6-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Způsobem popsaným v příkladu 2 se za použití 5,6-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu ve stupni reduktivní aminace vyrobí produkt (výtěžek 88 %, vztaženo na závěrečné odblokování) o teplotě tání 205 až 209 °C
-40CZ 293863 B6 'H NMR (CDCb): δ 2,72 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,8 (brs, 2H), 6,39 (d, J = 8, IH), 6,43 (s, IH), 6,53 (s, IH), 6,98 (d, J = 7,5 IH), 7,3 -7,4 (m, 3H), 7,5 - 7,7 (m, 4H), 7,85 (m, 2H) 13C NMR (CDCb): δ 28,2, 50,6, 55,4, 55,8, 62,2, 107,5, 139,5, 110,9, 111,4, 125,9, 126,1,126,9, 127,0, 127,3, 129,9, 136,7, 138,5, 138,6, 140,9, 147,2, 147,5, 155,5, 158,6
MS (%): 452 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C29H29N3O2.I/2H2O: vypočteno: C 75,63, H 6,57, N 9,12, nalezeno: C 75,75, H 6,37, N 9,20
Příklad 39
6-[(N-(5-Isothiazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití 5-isothiazolylbromidu pro alkylaci 6-[4-(piperidin-4yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 95 %) o teplotě tání 140 až 145 °C.
'H NMR (CDCb): δ 1,795 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,49 (m, IH), 3,02 (m, 4H), 3,835 (s, 2H), 6,385 (d, J = 8, IH), 6,96 (d, J = 7,5, IH), 7,06 (s, IH), 7,24 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8, IH), 7,75 (m, 2H), 8,35 (s, IH) 13C NMR (CDCb): δ 33,1, 41,9, 54,1, 55,4, 107,1, 110,75, 122,2, 126,9, 127,0, 137,6, 138,4,
146,5, 155,9, 157,4, 158,3,166,6
MS (%): 351 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C20H22N4S.I/2H2O: vypočteno: C 66,82, H 6,45, N 15,58, nalezeno: C 67,08, H 6,51,N 15,13
Příklad 40
6-[(N-(5-Thiazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití 5-thiazolylbromidu pro alkylaci 6—[4—(piperidin—4—yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpise (výtěžek 99 %) o teplotě tání 151 až 154 °C.
’H NMR (CDCb): δ 1,81 (m, 4H), 2,145 (m, 2H), 2,50 (m, IH), 3,00 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,57 (brs, 2H, NH?), 6,39 (d, J = 8, IH), 7,01 (d, J = 7, IH), 7,25 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8, IH), 7,70 (s, IH), 7,81 (m, 2H), 8,74 (s, IH), 13C NMR (CDCb): δ 33,2, 42,1, 53,8, 54,3, 106,8, 110,6, 126,8, 127,0, 136,4, 137,6 +38,3,
1412,7, 146,6, 163,3, 156,0, 158,2
MS (%): 351 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C20H22N4S: vypočteno: C 68,54, H 6,33, N 15,99, nalezeno: C 68,21, H 6,49, N 15,63
-41 CZ 293863 B6
Příklad 41
6-[(N-(2-Pyridyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití 2-pyridylbromidu pro alkylaci 6-[4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 97 %) o teplota tání 180 až 190 °C ve formě hydrochloridové soli.
'H NMR (CDCI3): δ 1,82 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 4,54 (brs, 2H, NHz), 6,38 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7,5, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,64 (t, J = 8,1H), 7,81 (m, 2H), 8,55 (m, 1H) I3C NMR (CDCI3): δ 33,2, 42,2, 54,4, 64,9, 106,8, 110,6, 121,9, 123,2, 126,8, 127,0, 136,3,
137,6, 138,2, 146,8, 149,1, 156,0, 158,2, 158,7
MS (%): 345 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C22H24N4.2HCI.7/4H2O: vypočteno: C 58,86, H 6,62, N 12,48, nalezeno: C 58,99, H6,66,N 12,24
Příklad 42
6-[(N-(3-Pyridyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití 3-pyridylbromidu pro alkylaci 6-[4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 86 %) o teplotě tání 202 až 215 °C ve formě hydrochloridové soli.
'H NMR (CDCI3): δ 1,81 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,625 (brs, 2H, NH2), 6,38 (d, J = 8, 1H), 7,01 (d, J = 7,5, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,43 (t, J = 8, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,49 (m, 1H), 8,54 (m, 1H) ,3C NMR (CDCI3): δ 33,1, 42,1, 54,1, 60,4, 106,8, 110,6, 123,3, 126,8, 127,0, 133,7, 136,8,
137,6, 138,3, 146,6, 148,4, 150,3, 155,9,1 58,2
MS (%): 345 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C22H24N4.3HCI.3/2H2O: vypočteno: C 54,95, H 6,29, N 11,65, nalezeno: C 54,93, H 6,51, NI 1,31
Příklad 43
6-[(N-(2-Imidazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití 2-imidazolylaldehydu pro reduktivní aminaci 6-[4(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 88 %) o teplotě tání 160 až 163 °C.
'H NMR (CDClj): δ 1,81 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,75 (brs, 2H), 6,395 (d, J = 8, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,00 (d, J = 7,5, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H)
-42CZ 293863 B6 ,3C NMR (CDCI3): δ 32,6,41,6, 54,0, 55,7, 107,0, 110,7, 127,0, 137,9, 138,4, 146,0,155,9, 158,3
MS (%): 334 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C20H23N5.I/2H2CO3: vypočteno: C 67,56, H 6,64, N 19,22, nalezeno: C 67,48, H 6,89, N 18,91
Příklad 44
6-[(N-(4-Imidazolyl)inethyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu se za použití 4-imidazolylaldehydu pro reduktivní aminaci 6-[4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 92 %) o teplotě tání nad 210 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
JH NMR (CDCI3): δ 1,74 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 5,94 (brs, 2H, NIL·), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,90 (brs, 1H), 7,00 (d, J = 7,4, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,88 (m, 2H) 13C NMR (CDCI3): δ 32,8, 41,4, 53,3, 54,1, 106,7, 108,0, 126,3, 126,7, 137,3, 137,9, 146,5, 154,3,159,3
MS (%): 334 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C20H23N5.I/2H2CO3: vypočteno: C 67,56, H 6,64, N 19,22, nalezeno: C 67,99, H 6,72, N 19,07
Příklad 45
6-[(N-(4-Pyridyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu 13 se za použití 4-pyridinkarboxaldehydu pro reduktivní aminaci 6-[4(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 74 %) o teplotě tání nad 159 až 163 °C ve formě hydrochloridové soli.
'H NMR (CDCI3): δ 1,81 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 4,57 (brs, 2H, NH2), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,43 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,52 (m, 2H) 13C NMR (CDCI3): δ 33,4, 42,2, 54,4, 62,1, 106,9, 110,7, 123,9, 127,1, 137,7, 138,3, 146,7,
148,1, 149,7, 156,0, 158,3
MS (%): 345 (rodičovský+1,100)
Analýza pro C22H24N4.5/4H2O: vypočteno: C 72,00, H 7,28, N 15,27, nalezeno: C 72,23, H 6,97, N 15,47
-43 CZ 293863 B6
Příklad 46
6-[(N-(2-Furyl)methyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
A. Diethyl-4-[2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-pyridyl]benzylidenmalonát
Do 125ml nádoby s kulatým dnem vybavené přívodem plynného dusíku se předloží 3,3 g (11,96 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4'-fonnylbifenyl-4-yl)pyridinu (příklad 1B), 1,9 g (11,96 mmol) diethylmalonátu, 60 ml benzenu, 51 mg (0,6 mmol) piperidinu a 10 g benzoové kyseliny. Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do vody a ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě žlutého oleje, (4,32 g, 86,5 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,31 (t, J = 7, 3H), 1,34 (t, J = 7, 3H), 2,21 (s, 6H), 4,33 (q, J = 7, 2H), 4,35 (q, J = 7, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8, 1H), 7,55 (m. 2H), 7,77 (m, 2H), 7,87 (t, J = 8, 1H), 8,09 (m, 2H) 13C NMR (CDClj): δ 13,5, 14,0, 14,2, 61,7, 61,8, 106,1, 118,5, 120,5, 126,7, 127,2, 128,6, 129,9,
130,1, 133,7, 138,8, 140,2, 141,3, 151,8, 155,6, 164,1, 166,7
IR (in substancia, cm1): 1727 (C=O)
MS (%): 419 (rodičovský+1, 100)
B. Ethyl-3-[2-(2,5-dimethylpynOlyl)-6-pyridyl]fenyl-3-kyanopropionát
Do 125ml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 4,32 g (10,33 mmol) diethyl-4-[2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-pyridyl]benzylidenmalonátu a 100 ml ethanolu. Ke vzniklému roztoku se za míchání přidá roztok 672 mg (10,33 mmol) kyanidu draselného v 2,6 ml vody. Reakční směs se přes noc zahřívá na 60 °C, ochladí, rozloží zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, poté vyjme do ethylacetátu, promyje kyselinou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 3,00 g (78 %) produktu ve formě oleje ’H NMR (CDClj): δ 2,21 (s, 6H), 2,96 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,355 (t, J = 7, 1H), 5,93 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8, 1H), 7,89 (t, J = 8, 1H), 8,09 (m, 2H) 13C NMR (CDClj): δ 13,5, 32,9, 39,7, 52,4, 107,1, 118,4, 113,75, 120,3, 127,8, 128,6, 135,4, 138,8, 151,8, 155,8, 169,5
IR (in substancia, cm'1): 2244 (CN), 1739 (C=O)
MS (%): 374 (rodičovský+1,100)
C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(2-oxopyrrolidin-3-yl)fenyl]pyridin
Do 125ml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 2,84 g (7,61 mmol) ethyI-3-[2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-pyridyl]fenyl-3-kyanopropionátu, 50 ml ethanolu a 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. K výslednému roztoku se během zahřívání přidá 700 mg 10% palladia na uhlíku a 2,4 g (38,07 mmol) mravenčanu amonného. Reakční směs se 4,75 hodiny zahřívá na 80 °C, přičemž se k ní v hodinových inter
-44CZ 293863 B6 valech přidává další katalyzátor a mravenčan amonný. Poté se reakční směs ochladí a přefiltruje přes celit. Filtrát se odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyjme do 50 ml suchého toluenu a toluenový roztok se mísí s 5 ml triethylaminu. Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí, promyje zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu, jako elučního činidla. Získá se produkt (204,5 mg, 8,1 %) ve formě oleje.
*H NMR (CDCI3): 6 2,21 (s, 6H), 2,64 (AB, J = 8,5, 17, Dn = 94, 2H), 3,43 (dd, J = 7,9, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 7,02 (bs, 1H), 7,13 (d, J = 8, 1H),7,34 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8, 1H), 7,86 (t, J = 8, 1H), 8,04 (m, 2H) 13C NMR (CDClj): δ 13,5, 38,0, 40,0, 49,5, 107,0, 118,2, 119,9, 127,2, 127,4, 128,7, 137,3,
138,7, 143,5, 151,7, 156,3, 177,8
IR (in substancia, cm'1): 1708 a 1685 (C=O)
MS (%): 332 (rodičovský+1,100)
D. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(pynOlidin-3-yl)fenyl]pyridin
Do 125ml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 230 mg (1,73 mmol) chloridu hlinitého a 8 ml suchého tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ochladí na 0°C a přidá se kněmu 4,04 ml (4,04 mmol) l,0M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti, ochladí na -70 °C a smísí s roztokem 191 mg (0,577 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4— (pyrrolidin-3-yl)fenyl]pyridinu ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při -70 °C a 14 hodin při teplotě místnosti, opatrně rozloží zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vyjme do methylenchloridu a vodného roztoku hydroxidu sodného. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 145 mg (79 %) produktu ve formě oleje.
’HNMR (CDClj): δ 1,90 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,2A7 (m, 1H), 2,89 (dd, J = 8, 10, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,28 (t, J = 8,1H), 3,40 (dd, J = 8, 10,1H), 3,5 (bs, 1H), 5,92 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,1H), 7,83 (t, J = 8, 1H), 8,00 (m, 2H) 13C NMR (CDCI3): δ 13,5, 34,5, 45,3, 47,2, 54,8, 106,9, 118,1, 119,7, 125,5, 127,1, 127,2, 127,4,
127,6, 128,6, 136,5,138,6, 145,3, 151,6, 156,6
MS (%): 318 (rodičovský+1, 100)
E. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[(N“(2-furyl)methyl)-4-pyrrolidin-3-yl)fenyl]pyridin
Za použití furfuralu se způsobem popsaným v příkladu 43 provede reduktivní aminace. Získá se produkt (výtěžek 65 %) ve formě oleje.
lH NMR (CDClj): δ 1,92 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,36 (m, 1H), 2,59 (t, J = 9, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,18 (t, J = 9, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,75 (ABq, J = 14, Dn = 19, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,24 (d, J = 3, 1H), 6,32 (dd, J = 2, 3, 1H), 7,10 (d, J = 8,1H), 7,34 (m, 2H), 7,38 (d, J = 2, 1H), 7,70 (d, J = 8, 1H), 7,83 (t, J = 8,1H), 7,99 (m, 2H) ,3C NMR (CDCb): δ 13,4, 33,0,43,1,51,7, 54,1,61,4, 106,8, 108,2, 110,1, 118,0,119,6, 126,9,
127,1, 127,3, 128,7, 130,8, 136,3, 138,5, 142,1, 146,05,151,5, 152,0, 156,6
-45 CZ 293863 B6
MS (%): 398 (rodičovský+1, 100)
F. 6-[(N-(2-Furyl)methyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu ID se vyrobí produkt (výtěžek 77 %) o teplotě tání 60 až 70 °C ve formě hydrochloridové soli.
*H NMR (CDCI3): δ 1,90 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,51 (t, J = 9, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,13 (t, J = 9, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,69 (ABq, J = 14, Dn = 21, 2H), 4,55 (bs, 2H), NH2), 6,19 (d, J = 3, 1H),6,3O (dd, J = 2, 3, 1H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,023 (d, J = 7, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,45 (t, J = 8,1H), 7,81 (m, 2H) ,3C NMR (CDCI3): δ 33,1, 43,1, 52,0, 54,2, 61,75, 106,8, 107,7, 110,0, 110,6, 126,8, 127,1, 127,4, 167,6, 138,3, 141,9, 145,5, 152,6, 155,9, 158,2
MS (%): 320 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C20H21N3O.2HCI.5/3H2O: vypočteno: C 56,88, H 6,28, N 9,95, nalezeno: C 56,67, H 6,11,N 10,15
Příklad 47
6-[(N-(2-MethyI)propyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 46 se za použití isobutyraldehydu vyrobí produkt ve výtěžku 73 % ve stupni konečného odblokování jako pevná látka o teplotě tání 55 až 70 °C.
’H NMR (CDCI3): δ 0,93 (d, J = 6,5, 6H), 1,76 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 2,2 - 2,4 (m, 3H), 2,49 (dd, J = 8,9, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,98 (t, J = 9, 1H), 3,37 (h, J = 7, 1H), 4,56 (bs, 2H, NHj), 6,40 (d, J = 8,1H), 7,03 (d, J = 7,5,1H), 7,32 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8,1H), 7,81 (m, 2H) 13C NMR (CDCI3): δ 21,0, 27,4, 33,2, 43,0, 54,9, 62,4, 64,9, 106,8, 110,7, 126,8, 127,5, 13ý,5, 138,3, 146,4, 156,0, 158,2
MS (%): 296 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C19H25N3.2HCl.2H2O: vypočteno: C 56,43, H 7,73, N 10,39, nalezeno: C 56,13, H 7,52, N 10,40
Příklad 48
8-(4-( 6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]-3-isobutyl-3-azabicyklo[3,2, l]oktan-8-ol
Do 125ml tříhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem plynného vodíku se předloží 1,88 g (5,70 mmol) 6-brom-2-(2,5-dimethylpynOlyl)pyridinu a 40 ml suchého tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ochladí na -60 °C a přikape se k němu 2,73 ml (6,84 mmol) 2,5M roztoku butyllithia v hexanu. Vzniklý roztok se 10 minut míchá při -60 °C, načež se němu přikape roztok 1,47 g (6,84 mmol) 3-benzyl-3-azabicyklo[3,2,l]oktan-8-onu v 15 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 10 minut míchá při -60 °C, poté 3 hodiny při teplotě místnosti, rozloží vodným roztokem chloridu amonného a vyjme do ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, promyje dalším množstvím vodného roztoku chloridu amonného a vodným roztokem
-46CZ 293863 B6 chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 413 mg (16 %) žlutého oleje, který ztuhne na látku o teplotě tání 58 až 68 °C.
’H NMR (CDC13): δ 1,45 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,46 (bs, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,14 (d, J = 8, IH), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 7,959 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8, IH), 7,865 (t, J = 8, IH), 8,065 (m, 2H) 13C NMR (CDCI3): δ 13,5, 255, 41,8, 54,0, 61,8, 78,9, 107,0, 1 lá,3, 120,0, 125,9, 126,8, 127,1,
128,2, 128,7, 137,6,+38,6, 151,7, 156,4
MS (%): 464 (rodičovský+1, 100)
B. 8-(4-(6-(2,5-DimethylpynOlyí)pyridin-2-yI)fenyI]-3-azabicykIo[3,2,1]oktan-8-ol
Způsobem popsaným v příkladu 13C se vyrobí produkt (výtěžek 73 %) ve formě pevné látky o teplotě tání 185 až 190 °C.
'H NMR (CDCI3): δ 1,52 (m, 4H), 2,19 (s, 6H), 2,35 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8, IH), 7,55 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8, IH), 7,85 (t, J = 8, IH), 8,04 (m, 2H) 13C NMR (CDCI3): δ 13,5, 24,7, 42,0, 47,1,78,9, 107,0, 118,3, 119,9, 125,6, 127,1, 128,6, 137,5,
138,6,+47,1, 151,7,156,4
MS (%): 374 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C24H27N3O.1/4(C4H8O3): vypočteno: C 75,92, H 7,39, N 10,62, nalezeno: C 76,13, H 7,37, N 10,33
C. 8-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]-3-azabicyklo[3,2, l]oktan-8-ol
Způsobem popsaným v příkladu 11D se vyrobí produkt (výtěžek 84%) ve formě pevné látky o teplotě tání 108 až 120 °C.
lH NMR (CDCI3): δ 1,46 (m, 4H), 2,29 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,635 (bs, 2H, NHz), 6,365 (d, J = 8, IH, 6,94 (d, J = 7,5, 1H),7,41 (t, J = 8, IH), 7,44 (m, 2H), 7,75 (m, 2H) I3C NMR (CDCI3): δ 24,4, 41,5, 46,7, 78,3, 107,3, 110,8, 125,3, 125,5, 126,9, 138,4, 138,6,
145,8, 155,6, 158,4
MS (%): 296 (rodičovský+1, 100)
HRMS pro C18H21N3O: vypočteno: 286,1763, nalezeno: 286,1776
D. 8-(4-( 6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]-3-isobutyl-3-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-8-ol
Způsobem popsaným v příkladu 47 se vyrobí produkt (výtěžek 27%) o teplotě tání 167 až 200 °C.
’H NMR (CDCI3): δ 0,90 (d, J = 6, 6H), 1,39 (m, 2H), 1,8 (brm, 3H), 2,2 (brm, 2H), 2,425 (bs, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H, NH?), 6,42 (d, J = 8, IH), 7,04 (d, J = 7,5, IH), 7,465 (t, J = 8, IH), 7,52 (m, 2H), 7,86 (m, 2H)
-47CZ 293863 B6 13C NMR (CDC13): 6 20,8,25,15,25,6,41,5, 54,4, 65,6, 78,45, 107,4, 111,1, 125,6, 127,0, 138,6,
155,7, 158,4
MS (%): 352 (rodičovský+1,100)
Analýza pro C22H29N3O.2HCl.H2O: vypočteno: C 57,64, H 7,26, N 9,17, nalezeno: C 57,60, H 7,34, N 8,84
Příklad 49
8-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]-3-furan-2-ylmethyl-3-azabicyklo[3,2,l]oktan-8-ol
Způsobem popsaným v příkladu 48 se za použití furfuralu vyrobí produkt (výtěžek ze stupně konečného odblokování 33 %) ve formě pevné látky o teplotě tání 187 až 202 °C.
'HNMR (CDCI3): 5 1,41 (m, 2H), 1,78 (m, 2h), 2,435 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,52 (bs, 2H), NHj), 6,24 (d, J = 3,1H), 6,32 (dd, J = 2,3,1H), 6,415 (d, J = 8,1H), 7,03 (d, J = 7,5, 1H), 7,37 (d, J = 2,1H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,84 (m, 2H) ’3C NMR (CDCI3): 5 25,1,41,5, 53,6, 63,8,78,5, 107,3, 108,6, 110,1, 111,0, 126,5, 127,0, 138,4, 139,0, 141,9, 145,1, 155,6, 158,3
MS (%): 376 (rodičovský+1,100)
Analýza pro C73H75N3O2.2HCI.H7O: vypočteno: C 59,23, H 6,27, N 9,01, nalezeno: C 59,17, H 6,50, N 8,71
Příklad 50
8-[4-(6-Am inopyridin-2-yl)fenyI]-3-benzyl-3-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-8-ol
Způsobem popsaným v příkladu se odblokováním následně po stupni A získá produkt ve formě pevné látky o teplotě tání 185 až 200 °C (za rozkladu).
'H NMR (CDCI3): δ 1,41 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,41 (bs, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 4,58 (bs, 2H, NH,), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7,5, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8,1H), 7,51 (m, 2H), 7,83 (m, 2h) l3C NMR (CDCI3): δ 25,4, 41,7, 54,0, 61,8, 78,7, 107,3, 111,0, 125,6, 126,8,127,0, 128,2, 128,8, 138,4, 138,9, 145,4,155,7, 158,3
MS (%): 386 (rodičovský+1, 100)
Analýza pro C75H77N3O.l/4.CH7Cl2.l/2(C4H10O): vypočteno: C 63,34, H 6,73, N 8,13, nalezeno: C63,11,H6,44, N8,12
-48CZ 293863 B6

Claims (16)

1. 6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty obecného vzorce I (I), kde
R* a R2 představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, methylskupinu nebo methoxyskupinu;
G představuje skupinu obecného vzorce A nebo B
NR3R4 (A) (B) kde n představuje číslo 0 nebo 1;
Y představuje skupinu NR3R4, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkylskupinu, jejíž arylová část představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu a alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a arylová část uvedené aralkylskupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, například chloru, fluoru, bromu nebo jodu, nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
X představuje dusík, když Y představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkyskupinu nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo X představuje skupinu CH, když Y představuje skupinu NR3R4;
q představuje číslo 0, 1 nebo 2;
m představuje číslo 0, 1 nebo 2; a
R3 a R4 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, tetrahydronafialen nebo aralkylskupinu, v níž arylová část představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu a alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená alkyí
-49CZ 293863 B6 skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a tetrahydronaftalen a arylová stá uvedené aralkylskupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, například chloru, fluoru, bromu nebo jodu, nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
R3 a R4 dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří piperazinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh nebo azabicyklický kruh obsahující 6 až 14 kruhových členů, z nichž 1 až 3 jsou atomy dusíku, a zbytek jsou atomy uhlíku; přičemž uvedený piperazinový, piperidinový a pyrrolidinový kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, fenylsubstituovaného 5- nebo 6-členného heterocyklického zbytku obsahujícího 1 až 4 kruhové atomy dusíku, benzoylskupiny, benzoylmethylskupiny, benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenylethylskupiny a fenoxykarbonylskupiny, a fenylové části kteréhokoliv z výše uvedených substituentů jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny a trifluomjethoxyskupiny;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. 6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde q představuje číslo 0 nebo 1; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. 6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde zbytek NR3R4 představuje piperidinový, piperidinový, piperazinový nebo pyrrolidinový kruh nebo 3-azabicyklo[3,l,l]hex-6-ylaminový kruh, přičemž uvedený piperazinový, piperidinový a pyrrolidinový kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, fenylsubstituovaného 5- nebo 6-členného heterocyklického zbytku obsahujícího 1 až 4 kruhové atomy dusíku, benzoylskupiny, benzoylmethylskupiny, benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenylethylskupiny a fenoxykarbonylskupiny, a fenylové části kteréhokoliv z výše uvedených substituentů jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny a trifluormethoxyskupiny; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. 6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde zbytek NR3R4 představuje 4-fenylethylpiperazin-l-ylskupinu; 4-methylpiperazin-l-ylskupinu; 4-methylpiperazin-l-ylskupinu; fenylethylaminoskupinu nebo 3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylaminovou skupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
-50CZ 293863 B6
5. 6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde zbytek NR3R4 představuje skupinu obecného vzorce kde NRSR6 představuje skupinu NH2; a jejich farmaceutické soli.
6. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických, látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfolinem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabatická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina, u savců, vyznačující se tím, že obsahuje 6-fenylpyridin-2-ylaminový derivát podle některého z nároků 1, 14 a 15 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčení nebo prevenci takového stavu, a farmaceuticky vhodný nosič.
7. Použití 6-fenylpyridin-2-ylaminového derivátu podle některého z nároků 1, 14 a 15 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk, a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina, u savců.
8. Farmaceutická kompozice pro inhibici syntázy oxidu dusnatého (NOS) u savců, vyznačující se tím, že obsahuje 6-fenylpyridin-2-ylaminový derivát podle některého z nároků 1, 14 a 15 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro inhibici NOS a farmaceuticky vhodný nosič.
9. Použití 6-fenylpyridin-2-ylaminového derivátu podle některého z nároků 1, 14 a 15 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro inhibici NOS u savců.
10. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glau
-51 CZ 293863 B6 kom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina, u savců, vyznačující se tím, že obsahuje 6-fenylpyridin-2-ylaminový derivát podle některého z nároků I, 14 a 15 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném inhibici NOS, a farmaceuticky vhodný nosič.
11. 6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty podle některého z nároků 1, 14 a 15 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití pro léčení nebo prevenci stav, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfmem, zánětliváchoroba střev, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace, makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina, nebo pro inhibici NOS u savců.
12. 6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a arylskupiny v definici Y a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupiny a tetrahydronaftalenové skupiny v definici R? a R4 jsou každá nezávisle substituovány 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
13. 6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, kde piperazinový, piperidinový a pyrrolidinový kruh NR3R4 je substituován 0 až 2 substituenty a fenylové části kteréhokoliv z těchto substituentů jsou substituovány 0 až 2 substituenty; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
14. 6-FenyIpyridin-2-ylaminové deriváty zvolené ze souboru sestávajícího z
6-[[4-((2-(fenethyl)[2,2,l]bicyklohept-l-yl)methyl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
6-[4-((2-(3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylamino)[2,2, l]bicyklohept-l-yl)methyl)fenyl]pyridin-2ylaminu;
6-[2-(N-fenethylamino)-5-fenylcyklohexylmethyl)methyl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
6-[4-((2-fenethyl)[2,2,l]bicykIohept-l-yl)methyl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
6-[((2-(3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylamino)-5-fenylcyklohexylmethyl)methyl)fenyl]pyridin-2ylaminu;
N-methyl-(2-aminopyrid-6-ylbenzyliden)oxindolu;
N-methyl-(2-aminopyrid-6-ylbenzyl)oxindolu;
N-(2-dimethylaminoethyl)(2-aminopyrid-6-ylbenzyliden)oxindolu;
N-(2-dimethylaminoethyl)(2-aminopyrid-6-ylbenzyl)oxindoIu;
6-[(N-5-isoxazolylmethyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
6-[(N-acetamido)-4-(piperidin—4-yl)fenyI]pyridin-2-ylaminu;
-52CZ 293863 B6
6-[(N-benzoylmethyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
6-[(N-(3,4-methylendioxybenzyl))-4-piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
6-[(N-(2-furyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
6-[(N-(5-isothiazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
6-[(N-(5-thiazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyI]pyridin-2-ylaminu;
6-[(N-(2-pyridyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
6-[(N-(3-pyridyl)methy!)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
6-[(N-(2-imidazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
6-[(N-(4-imidazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
6-[(N-(4-pyridyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
6-[(N-(2-furyl)methyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
3-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]-3-isobutyl-3-azabicyklo[3,2,l]oktan-8-olu;
8-(4-( 6-aminopyridin-2-yl)fenyi]-3-furan-2-ylmethyl-3-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-8-oíu; a
8-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]-3-benzyl-3-azabicyklo[3,2,l]oktan-8-olu.
15. 6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty obecného vzorce I zvolené ze souboru sestávajícího z
2-amino-N-[4'-(6-aminopyridin-2-yl)bifenyl-3-yl]propionamidu,
2-amino-N-[4'-(6-aminopyridin-2-yl)bifenyl-3-yl]-3-fenylpropionainidu,
6-{4-[l-(2,2-Difenylethyl)piperidin-2-ylmethyl]fenyl}pyridin-2-ylaminu}
6-{3-[2-(4-methylpiperazin-l-ylcyklopentylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylaminu)
6-[4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu
6-[3-(2-(N-cyklohexylamino)cyklopentylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylaminu,
6-[3-(2-(N-fenethylamino)cyklopentylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylaminu,
6-[3-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)cyklohexylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylaminu,
6-[3-(2-(N-benzylamino)cyklohexylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylaminu a
6-{ 4-[2-(2-ethoxyethylamino)cyklohexylmetyl]fenyl} pyridin-2-ylaminu,
-53CZ 293863 B6
16. 6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty zvolené ze souboru sestávajícího z
6-[(N-(5-isothiazolyl)methyl)-4-(piperÍdin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
5 6-[(N-(5-thiazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu;
6-[(N-(2-furyl)methyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu a
6-[(N-(2-methyl)propyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylaminu.
15 Konec dokumentu
CZ19992017A 1996-12-06 1997-11-17 @Fenylpyridin@ylaminové derivátyŹ jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi CZ293863B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3279396P 1996-12-06 1996-12-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ201799A3 CZ201799A3 (cs) 2000-07-12
CZ293863B6 true CZ293863B6 (cs) 2004-08-18

Family

ID=21866837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19992017A CZ293863B6 (cs) 1996-12-06 1997-11-17 @Fenylpyridin@ylaminové derivátyŹ jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Country Status (42)

Country Link
US (3) US6235750B1 (cs)
EP (1) EP0946512B1 (cs)
JP (2) JP3604399B2 (cs)
KR (1) KR100360633B1 (cs)
CN (1) CN1117077C (cs)
AP (1) AP848A (cs)
AR (1) AR010331A1 (cs)
AT (1) ATE251612T1 (cs)
AU (2) AU4791797A (cs)
BG (1) BG103540A (cs)
BR (1) BR9714381A (cs)
CA (1) CA2273479C (cs)
CZ (1) CZ293863B6 (cs)
DE (1) DE69725465T2 (cs)
DK (1) DK0946512T3 (cs)
DZ (1) DZ2361A1 (cs)
EA (1) EA002907B1 (cs)
ES (1) ES2206691T3 (cs)
HN (2) HN1997000027A (cs)
HR (1) HRP970664A2 (cs)
HU (1) HUP0001848A3 (cs)
ID (1) ID19056A (cs)
IL (1) IL130111A0 (cs)
IS (1) IS5053A (cs)
MA (1) MA26453A1 (cs)
NO (1) NO313517B1 (cs)
NZ (1) NZ335733A (cs)
OA (1) OA11123A (cs)
PA (1) PA8442201A1 (cs)
PE (1) PE46499A1 (cs)
PL (1) PL333918A1 (cs)
PT (1) PT946512E (cs)
SI (1) SI0946512T1 (cs)
SK (1) SK70899A3 (cs)
TN (1) TNSN97198A1 (cs)
TR (1) TR199901259T2 (cs)
TW (1) TW491840B (cs)
UA (1) UA59379C2 (cs)
UY (1) UY24799A1 (cs)
WO (1) WO1998024766A1 (cs)
YU (1) YU25399A (cs)
ZA (1) ZA9710906B (cs)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3455229B2 (ja) * 1996-03-29 2003-10-14 ファイザー インク． ６―フェニルピリジル―２―アミン誘導体
US20010049379A1 (en) 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
HN1998000118A (es) 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
HN1998000125A (es) * 1997-08-28 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridinas con sustituyentes alcoxi ramificados
NZ508057A (en) 1998-06-03 2003-07-25 Pfizer Prod Inc 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors
FR2791674A1 (fr) * 1999-04-02 2000-10-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de 2-aminopyridines, leur utilisation en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2780971B1 (fr) * 1998-07-08 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de 2-aminopyridines, leur application en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
AR019190A1 (es) * 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
AP2001002067A0 (en) * 1998-08-11 2001-03-31 Pfizer Prod Inc New pharmaceutical uses for nos inhibitors.
SE9803710L (sv) 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
US7115557B2 (en) 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
ES2200813T3 (es) 1999-02-25 2004-03-16 Pfizer Products Inc. 2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillo condesado.
HK1046645A1 (zh) * 1999-07-23 2003-01-24 盐野义制药株式会社 Th2分化抑制剂
FR2804429B1 (fr) * 2000-01-31 2003-05-09 Adir Nouveaux derives de 4-sulfonamides piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2002080853A2 (en) * 2001-04-09 2002-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic inhibitors of factor xa
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
CA2522323C (en) * 2003-04-14 2009-09-15 Pfizer Products Inc. 3-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives as opioid receptor ligands
CN1295216C (zh) * 2003-07-04 2007-01-17 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 吲哚酮类衍生物及其用于制备抗肿瘤药物的用途
US20080070952A1 (en) * 2005-02-21 2008-03-20 Proximagen Ltd., Inhibition or Treatment of Dyskinesia
WO2006105795A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Leo Pharma A/S Novel indolinone derivatives
WO2008021849A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-21 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds as antagonists or inverse agonists at opioid receptors
US8835437B2 (en) 2007-06-08 2014-09-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
EP2152270B1 (en) 2007-06-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidine/piperazine derivatives
EP2152269B1 (en) 2007-06-08 2014-04-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidine/piperazine derivatives
CA2725933C (en) 2008-06-05 2018-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Drug combinations comprising a dgat inhibitor and a ppar-agonist
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
US8889674B2 (en) * 2009-03-05 2014-11-18 Shionogi & Co., Ltd. Piperidine and pyrrolidine derivatives having NPY Y5 receptor antagonism
US11013844B2 (en) * 2014-11-20 2021-05-25 City Of Hope Treatment device for plasma virus inactivation
TWI874960B (zh) 2016-08-12 2025-03-01 美商亞瑟尼克斯公司 聯芳組成物和調控激酶級聯之方法
PT3684767T (pt) 2017-09-22 2024-07-29 Jubilant Epipad LLC Compostos heterocíclicos como inibidores de pad
ES2941512T3 (es) 2017-10-18 2023-05-23 Jubilant Epipad LLC Compuestos de imidazo-piridina como inhibidores de PAD
SG11202004143XA (en) 2017-11-06 2020-06-29 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
KR102780935B1 (ko) 2017-11-24 2025-03-12 주빌런트 에피스크라이브 엘엘씨 Prmt5 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
JP7279063B6 (ja) 2018-03-13 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１相互作用／活性化の阻害剤としての二環式化合物
CN114206843A (zh) * 2019-06-14 2022-03-18 Srx心脏有限责任公司 用于调节前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型(PCSK9)的化合物
US12115154B2 (en) * 2020-12-16 2024-10-15 Srx Cardio, Llc Compounds for the modulation of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992014780A1 (en) 1991-02-19 1992-09-03 Akzo N.V. Stabilized carbon monoxide-olefin copolymers
EP0674627A1 (en) * 1992-12-18 1995-10-04 The Wellcome Foundation Limited Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
US5621004A (en) 1994-06-03 1997-04-15 Robert W. Dunn Method for treating emesis
AU4515696A (en) * 1994-12-12 1996-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
JP3455229B2 (ja) * 1996-03-29 2003-10-14 ファイザー インク． ６―フェニルピリジル―２―アミン誘導体
US6093743A (en) 1998-06-23 2000-07-25 Medinox Inc. Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor

Also Published As

Publication number Publication date
UA59379C2 (uk) 2003-09-15
DE69725465T2 (de) 2004-05-06
IL130111A0 (en) 2000-06-01
BR9714381A (pt) 2000-05-02
WO1998024766A1 (en) 1998-06-11
JP3604399B2 (ja) 2004-12-22
PA8442201A1 (es) 2000-05-24
TNSN97198A1 (fr) 2005-03-15
ID19056A (id) 1998-06-11
US20020032191A1 (en) 2002-03-14
CN1117077C (zh) 2003-08-06
AU4791797A (en) 1998-06-29
TR199901259T2 (xx) 1999-08-23
EA199900448A1 (ru) 2000-02-28
BG103540A (bg) 2000-12-29
DE69725465D1 (de) 2003-11-13
ATE251612T1 (de) 2003-10-15
HRP970664A2 (en) 1998-10-31
AU7205001A (en) 2001-11-15
HN1997000149A (es) 1997-12-26
EP0946512B1 (en) 2003-10-08
NO313517B1 (no) 2002-10-14
HUP0001848A3 (en) 2002-03-28
PE46499A1 (es) 1999-05-12
US20020103227A1 (en) 2002-08-01
MA26453A1 (fr) 2004-12-20
NZ335733A (en) 2001-01-26
CZ201799A3 (cs) 2000-07-12
CA2273479A1 (en) 1998-06-11
UY24799A1 (es) 2001-08-27
HUP0001848A2 (hu) 2001-04-28
SK70899A3 (en) 2002-04-04
ES2206691T3 (es) 2004-05-16
JP2000505814A (ja) 2000-05-16
US6235750B1 (en) 2001-05-22
DZ2361A1 (fr) 2002-12-28
KR20000057413A (ko) 2000-09-15
YU25399A (sh) 2001-07-10
JP2005170924A (ja) 2005-06-30
CN1239952A (zh) 1999-12-29
TW491840B (en) 2002-06-21
KR100360633B1 (ko) 2002-11-13
EP0946512A1 (en) 1999-10-06
SI0946512T1 (en) 2004-04-30
AP9701156A0 (en) 1998-01-31
DK0946512T3 (da) 2004-01-12
PL333918A1 (en) 2000-01-31
EA002907B1 (ru) 2002-10-31
IS5053A (is) 1999-05-18
AR010331A1 (es) 2000-06-07
HN1997000027A (es) 1997-06-05
ZA9710906B (en) 1999-06-09
CA2273479C (en) 2006-02-07
OA11123A (en) 2003-04-07
PT946512E (pt) 2004-01-30
AP848A (en) 2000-06-09
AU766080B2 (en) 2003-10-09
NO992725D0 (no) 1999-06-04
NO992725L (no) 1999-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293863B6 (cs) @Fenylpyridin@ylaminové derivátyŹ jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
JP3411271B2 (ja) Ｎｏｓ阻害剤であり縮合環置換基を含む２−アミノピリジン類
CZ291647B6 (cs) 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
EP1155000B1 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
JP3444495B2 (ja) 酸化窒素合成酵素阻害剤として縮合環置換基を含有する２−アミノピリジン
AU2004218180B2 (en) Novel aminopyridine derivatives as mGluR5 antagonists
US7012078B2 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
US20040142924A1 (en) 6-Phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as NOS inhibitors
MXPA00002030A (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nos inhibitors
CZ20004494A3 (cs) 2-aminopyridiny obsahující kondenzované cyklické substituenty jako inhibitory synthasy oxidu dusnatého
JPH1081622A (ja) 新規な一酸化窒素合成酵素阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20071117