JP5362565B2 - オピオイド受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストである新規化合物 - Google Patents

オピオイド受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストである新規化合物 Download PDF

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Description

本発明は、１つもしくは複数のオピオイド受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストである新規化合物、それらを含有する医薬組成物、それらを調製する製法、およびそれらを治療に使用することに関する。
肥満は、世界中の人々の間に蔓延している病状である。肥満は、人生およびライフスタイルを崩壊させる他の疾患もしくは状態と関係する健康状態である。肥満は、他の疾患および／または病的状態、たとえば、糖尿病、高血圧、および動脈硬化の重大なリスクファクターと見なされる。肥満による体重増加は、膝関節などの関節に負担をかけ、関節炎、痛み、および凝りの原因となりうることが知られている。
過食および肥満が上記のような問題となっているので、多くの個人は体重減少、および／または健康体重の維持に関心がある。
オピオイド受容体に拮抗的に結合する能力は、薬物および／または物質依存症、うつ病、アヘン剤過剰摂取、過敏性大腸症候群、統合失調症、強迫性障害、敗血症性ショック、悪心、嘔吐、および脳卒中などの、肥満と無関係な他の多くの疾患もしくは病的状態の治療に有用であることが示唆されている。この能力は、肥満の治療にも有用となりうる。オピオイド受容体は食物摂取および食物選択の制御に影響を与える可能性があることが示唆されている（たとえば、非特許文献１を参照されたい）。オピオイド受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストは、肥満ラットの体重を減少させることが明らかとなっている。
Bodnar, R.J., in Peptides, 25, (2004), p. 697
したがって、肥満、肥満に関係する疾患および／または病的状態、ならびに上記の肥満に無関係な疾患および／または病的状態の治療のためにも、新規オピオイドアンタゴニストが、引き続き必要とされている。
本発明は式Iもしくは式Iaの化合物、
Figure 0005362565
またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的機能を有する誘導体
[式中：
環Aは、アリール、5員ヘテロアリール、および6員ヘテロアリールからなる一群から選択されるが、ただし、式Iにおいて(i)環Aがピリジルである場合、(ii)環Bがフェニルである場合、ならびに(iii)Eが、環Aを環Bにつなぐ結合に対してメタ位にある場合、Dを環Bにつなぐ結合は環Aを環Bにつなぐ結合に対してパラ位にあり、そして式Iaにおいて、環Aはテトラヒドロイソキノリル環に、炭素6または炭素7の位置で結合しており；
環Bは、アリール、5員ヘテロアリール、および6員ヘテロアリールからなる一群から選択され；
Dは、-CH2-、-O-、または-CH(CH3)-であるが、ただしDは、環Aを環Bにつなぐ結合に隣接する原子の位置では環Bに結合せず；
Eは、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-3アルキル、-C(O)NH(C1-3アルキル)アリール、-NHC(O)C1-3アルキル、5員ヘテロ環、6員ヘテロ環、5員ヘテロアリール、および6員ヘテロアリールからなる一群から選択されるが、ただし、式IにおいてEは、環Aを環Bにつなぐ結合に隣接する原子には結合せず；
R1およびR2は、独立して、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-C1-3アルキル、-OC1-3アルキル、-C1-3フルオロアルキル、-OC1-3フルオロアルキルからなる一群から選択され；mおよびnはそれぞれ独立に、0、1、または2であり；
Jは結合、またはC1-4アルキレンであり；
R3は、-H、C1-12アルキル、C3-10シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、C2-12フルオロアルキル、およびヘテロアルキルからなる一群から選択され；
R4は、C3-12アルキル、C3-10シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、C3-12フルオロアルキル、およびヘテロアルキルからなる一群から選択され；
R3およびR4は、結合して、置換もしくは非置換の5〜7員環を形成していてもよい]
を与える。
本発明はまた、式Iまたは式Iaの化合物、その塩、溶媒和物、または生理的機能を有する誘導体、および１つもしくは複数の賦形剤を含有する医薬組成物を与える。
加えて、本発明はさらに、(i) 式Iまたは式Iaの化合物、製薬上許容されるその塩、溶媒和物、または生理的機能を有する誘導体、および(ii)少なくとも１つの賦形剤もしくは担体を含有する医薬組成物を、哺乳類、特にヒトに投与することを含んでなる治療法を与え、この治療法は、肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安症、薬物依存症、物質依存症、またはそれらの組み合わせからなる一群から選択される疾病もしくは疾患に対するものである。好ましくは、その疾病もしくは疾患は肥満である。
さらに、式Iまたは式Iaの化合物、その塩、溶媒和物、および生理的機能を有する誘導体を製造する方法が与えられる。
式I およびIaにおいて、環Aは、アリール、5員ヘテロアリール、および6員ヘテロアリールからなる一群から選択されるが、ただし、式Iにおいて(i)環Aがピリジルである場合、(ii)環Bがフェニルである場合、ならびに(iii)Eが、環Aを環Bにつなぐ結合に対してメタ位にある場合、Dを環Bに結びつける結合は環Aを環Bにつなぐ結合に対してパラ位にある。好ましくは、式IおよびIaにおいて、環Aは、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、およびピリジルからなる一群から選択される。これらのうち、好ましくは環Aはフェニルまたはピリジルである；もっとも好ましくは環Aはフェニルである。式Iaにおいて、環Aはテトラヒドロイソキノリル環に、炭素6または炭素7のいずれかを介して結合している。
式Iの環Bは、アリール、5員ヘテロアリール、および6員ヘテロアリールからなる一群から選択される。好ましくは式Iにおいて、環Bは、フェニル、チオフェニル、フラニル、およびピリジルからなる一群から選択される。これらのうち、好ましくは環Bは、フェニルまたはピリジルである；もっとも好ましくは環Bはフェニルである。
式Iのある実施形態において、環Aおよび環Bはいずれも、フェニルおよびピリジルからなる一群から選択される。式Iにおいて、環Aおよび環Bがともにフェニルであることがさらに好ましい。式Iの好ましい実施形態において、環Aおよび環Bはともにフェニルであり、環Bはフルオロもしくはクロロなどのハロゲンで１回または２回置換されている。
式Iにおいて、Dは、-CH2-、-O-、または-CH(CH3)-であるが、ただしDは、環Aと環Bとをつなぐ結合に隣接する原子の位置では環Bに結合していない。すなわち、Dは、環Aを環Bに連結する結合に対してオルト位では環Bに結合しない。好ましくは式Iにおいて、Dは-CH2-、または-O-である。
式IおよびIaのEは、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-3アルキル、-C(O)NH(C1-3アルキル)アリール、-NHC(O)C1-3アルキル、5員ヘテロ環、6員ヘテロ環、5員ヘテロアリール、および6員ヘテロアリールからなる一群から選択されるが、ただしEは、環AとBとをつなぐ結合に隣接する炭素原子（すなわち「オルト」位）には結合しない。好ましくは、式Iおよび式Iaにおいて、Eは、-C(O)NH2、イミダゾリジニル、イミダゾリジンジオニル、イミダゾイル、イミダゾリノニル、トリアゾリル、トリアゾリノニル、ピリジルおよびそれらの互変異性体からなる一群から選択される。もっとも好ましくは、式Iおよび式Iaにおいて、EはC(O)NH2またはトリアゾリルである。
式IおよびIaにおいて、R1およびR2は、独立して、-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-C1-3アルキル、-OC1-3アルキル、-C1-3フルオロアルキル、-OC1-3フルオロアルキルからなる一群から選択される。好ましくはR1およびR2は、独立して、-F、-Cl、-CH3、-CF3および-OCH3からなる一群から選択される。[R1]nおよび[R2]mにおいて、mおよびnはそれぞれ独立に、0、1、または2である。
式IのJは、結合、またはC1-4アルキレンである。式Iにおいて、Dは-CH2-であり、かつJが結合またはC1-2-アルキレンであることが好ましい。式Iのある実施形態において、Dが-CH2-であるならば、その時Jは結合またはC1-2-アルキレンである。また、式Iにおいて、Dが-O-であるならば、その時JはC2-3アルキレンであることが好ましい。
式Iにおいて、R3は、-H、C1-12アルキル、C3-10シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、C2-12フルオロアルキル、およびヘテロアルキルからなる一群から選択される。R3は、置換されていても、非置換であってもよい。
式IおよびIaのR4は、C3-12アルキル、C3-10シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、C3-12フルオロアルキル、およびヘテロアルキルからなる一群から選択される。R4は、置換されていても、非置換であってもよい。好ましくは、式IにおいてR3は-Hである。式Iおよび式Iaのいずれにおいても、R4は、アリールメチル、アリールエチル、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、C4-10アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルメチル、およびヘテロシクリルエチル；たとえば、これらに限定されないが、3-フルオロフェニルエチル、3-フルオロベンジル、2-トリフルオロメチルベンジル、2-トリフルオロメトキシベンジル、4-トリフルオロメチルベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシフェニルエチル、3-チオフェニルメチル、2-チオフェニルエチル、4,4-ジメチルシクロヘキシル、3,3-ジメチルシクロヘキシル、2-インダニル、5-シアノ-2-インダニル、5-メトキシ-2-インダニル、5-フルオロ-2-インダニル、4-フルオロ-2-インダニル、4-メトキシ-2-インダニル、4-メトキシ-2-インダニル、4,8-ジフルオロ-2-インダニル、5,6-ジフルオロ-2-インダニル、5,6-ジメトキシ-2-インダニル、2-メチル-2-インダニル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、1-シクロヘキセニルメチル、1-シクロヘキセニルエチル、シクロオクチル、シクロヘプチルメチル、3-メチルブチル、アダマンチル、モルホリノエチル、ピペリジニルエチル、4-tert-ブチルシクロヘキシル、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル、3,5-ジフルオロベンジル、3,5-ジフルオロフェニルエチル、2-ジフェニルメチル、メトキシエチル、ジメチルアミノエチル、3-ピリジニルエチル、3-ピリジニルメチル、およびフェニルオキシエチルからなる一群から選択されることが好ましい。上記のうち、好ましくはR4は、2-インダニル、5-フルオロ-2-インダニル、4,4-ジメチルシクロヘキシル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、2-チオフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、3-メ
チルブチル、および4,4-ジフルオロシクロヘキシルからなる一群から選択される。
あるいは、式Iにおいて、R3およびR4は、結合して、置換もしくは非置換の5〜7員環を形成していてもよく、これには、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリニル、アゼピニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、およびピロリジニルといった環が含まれるが、それに限定されない。
特に好ましい式Iの化合物は、次の一群：
4'-{[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)アミノ] メチル}-3-ビフェニルカルボキサミド；
4'-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)メチル]-3-ビフェニルカルボキサミド；
N-{[3'-(1H-イミダゾール-2-イル)-4-ビフェニリル] メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン；
4'-{[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)アミノ] メチル}-2-フルオロ-3-ビフェニルカルボキサミド；
4'-{[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)アミノ] メチル}-2-メチル-3-ビフェニルカルボキサミド；
4'-{[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)アミノ]メチル}-2'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニルカルボキサミド；
3'-フルオロ-4'-({[(2S)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]アミノ}メチル)-3-ビフェニルカルボキサミド；
1-{4'-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)メチル]-3-ビフェニリル}-2,4-イミダゾリジンジオン；
N-{[3'-(1H-イミダゾール-2-イル)-4-ビフェニリル] メチル}-4,4-ジメチルシクロヘキサンアミン；
N-{[3,5-ジフルオロ-3'-(1H-イミダゾール-2-イル)-4-ビフェニリル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン；
N-{[3,5-ジフルオロ-3'-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-ビフェニリル]メチル}-4,4-ジメチルシクロヘキサンアミン；
N-{[3,5-ジフルオロ-3'-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-ビフェニリル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン；および
2'-クロロ-4'-{[(4,4-ジメチルシクロヘキシル) アミノ]メチル}-3-ビフェニルカルボキサミド、
から選択されるが、これには上記の化合物の塩、溶媒和物、および生理的機能を有する誘導体も含まれる。上記化合物の好ましい塩は、クエン酸塩、リン酸塩、または塩酸塩（一塩酸塩および二塩酸塩）である。これらの化合物の互変異性体およびその塩も好ましい。
もっとも好ましい化合物は、N-{[3,5-ジフルオロ-3'-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-ビフェニリル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン、またはその塩である。N-{[3,5-ジフルオロ-3'-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-ビフェニリル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンのクエン酸塩、リン酸塩、または一もしくは二塩酸塩が特に好ましい。
式Iaにおいて、環Aは炭素6または炭素7のいずれかを介してテトラヒドロイソキノリル環に結合し、E、R1、R2、およびR4は、式Iに関する記載の通りである。環Aのテトラヒドロイソキノリル環への好ましい結合位置は、式Iaの炭素６を介する。
(i) 式Iまたは式Iaの化合物、製薬上許容されるその塩、溶媒和物、または生理的機能を有する誘導体、および(ii)少なくとも１つの担体（賦形剤もしくは希釈剤とも称される）、好ましくは製薬上許容される担体を含有する医薬組成物が与えられる。
さらに、(i) 式Iまたは式Iaの化合物、製薬上許容されるその塩、溶媒和物、または生理的機能を有する誘導体、および(ii)少なくとも１つの担体（賦形剤もしくは希釈剤）を含有する医薬組成物を、哺乳類、特にヒトに投与することを含んでなる、治療（予防を含む）方法が与えられる。式Iまたは式Iaの化合物、製薬上許容されるその塩、溶媒和物、または生理的機能を有する誘導体を、哺乳類、特にヒトに投与することを含んでなる、治療（予防を含む）方法も与えられる。
本発明のある態様は、治療用活性物質として用いる本発明の化合物（その塩、溶媒和物、または機能を有する誘導体）を含む。
本発明の別の態様には、肥満、糖尿病、高血圧、うつ病（大うつ病および／または双極性うつ病）、不安症、薬物依存症、および／または物質依存症の治療（予防を含む）に使用するための、式Iまたは式Iaの化合物、その塩、溶媒和物、または機能を有する誘導体が含まれる。これらの病的状態／疾患のうち、肥満が好ましい。
本発明のさらに別の態様は、式Iまたは式Iaの化合物、その塩、溶媒和物、または機能を有する誘導体を、肥満、糖尿病、高血圧、うつ病（大うつ病および／または双極性うつ病）、不安症、薬物依存症、および／または物質依存症の治療（予防を含む）用の薬剤の製造に使用することを包含する。これらの病的状態／疾患のうち、肥満が好ましい。
式Iまたは式Iaの化合物、その塩、溶媒和物、および生理的機能を有する誘導体を製造する製法も示す。
専門用語は、一般に認められた意味の範囲内で使用される。下記の定義付けは、用語の定義を明確にするためのものであるが、限定するためのものではない。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、好ましくは1から12個までの炭素原子を有する前記アルキルを表すが、これは、非置換であっても、本発明の範囲内で高い置換度で置換されていてもよい。本明細書で使用される「アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、t-ブチル、イソペンチル、n-ペンチルなど、ならびにそれらの置換型があるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、直鎖もしくは分岐鎖の二価アルキル基、好ましくは１から10個までの炭素原子を有する前記基を表す。本明細書で定義付けされるアルキレン基は、非置換であっても、本発明の範囲内で高い置換度で置換されていてもよい。本明細書で使用される「アルキレン」の例には、メチレニル、エチレニル、n-プロピレニル、n-ブチレニルなど、ならびにそれらの置換型があるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、非置換または置換型の、単環もしくは多環式非芳香族飽和環を表すが、これは、任意選択として、そのシクロアルキルが結合するためのアルキレンリンカーを包含する。「シクロアルキル」基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど、ならびにそれらの非置換および置換型があるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語には、非置換および置換型の縮合した多環式炭化水素飽和環および芳香環の系、すなわち最大数より少ない非累積二重結合を有する多環式炭化水素が含まれるが、たとえばその場合、飽和炭化水素環（シクロペンチル環など）が芳香環（本明細書では「アリール」、ベンゼン環など）と縮合して、たとえばインダンのような原子団を形成している。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」という用語は、シクロアルケニルが結合するためのアルキレンリンカーを任意選択として包含する、１つもしくは複数の炭素-炭素二重結合を有する非芳香環であって、置換されていない前記非芳香環、および本発明の範囲内で高い置換度で置換された前記非芳香環を表す。「シクロアルケニル」基の例には、シクロプロペニル, シクロブテニル, シクロペンテニル, シクロヘキセニル, シクロヘプテニルなど、ならびにそれらの置換型が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ環」もしくは「ヘテロシクリル」という用語は、非置換型および置換型の、１つもしくは複数のヘテロ原子を含有する、単環式もしくは多環式非芳香環系を表す。好ましいヘテロ原子としては、N、O、および／またはSがあり、N-酸化物、イオウ酸化物および二酸化物を含める。好ましくは、この環は3から12員環であって、完全飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和を有するかのいずれかである。高い置換度は本発明の定義の範囲に含まれる。このような環は、任意選択として、１つもしくは複数の、別の「ヘテロ環」もしくはシクロアルキル環と縮合していてもよい。「ヘテロ環」基の例には、テトラヒドロフラニル、ピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジンジオニル、イミダゾリジノニル、およびそれらのさまざまな互変異性体があるがそれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基と結合した、本明細書で定義されるヘテロ環を表す。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基と結合した、本明細書で定義されるアリール基を表す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、１つもしくは複数のアルキル基の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられた、本明細書で定義されるアルキル基を表す。好ましいヘテロ原子としては、N、O、および／またはSがあり、N-酸化物、イオウ酸化物および二酸化イオウを含める。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、非置換および置換型のベンゼン環を表す。高い置換度は本発明の定義の範囲に含まれる。「アリール」基の例には、フェニル、ベンジル、ビフェニルなど、ならびにそれらの置換された誘導体があるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、非置換および置換型の単環式5〜7員芳香環を表す。このヘテロアリール環は、１つもしくは複数のヘテロ原子、たとえば、窒素、イオウ、および／または酸素原子を含有するが、この場合N-酸化物、イオウ酸化物、および二酸化物は、許容されるヘテロ原子置換である。高い置換度は本発明の定義の範囲に含まれる。本明細書で使用される「ヘテロアリール」基の例には、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニルなど、ならびにそれらの置換型があるがそれらに限定されるべきではない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキルと結合した、本明細書で定義されるヘテロアリールを表す。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素（またはフルオロ）、塩素（またはクロロ）、臭素（またはブロモ）、またはヨウ素（ヨード）を表す。好ましくは、各ハロゲンは、存在するならば、個別にフッ素または塩素のいずれかである。
本明細書で使用される場合、「フルオロアルキル」という用語は、少なくとも１つのフッ素原子で置換された、本明細書で定義されるアルキル基を表す。本発明において有用な、分岐鎖または直鎖「フルオロアルキル」基の例としては、１つもしくは複数のフッ素により独立して置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、およびt-ブチルがあるが、それらに限定されない。「フルオロアルキル」という用語は、パーフルオロアルキル基などのような置換基を含むと解釈されるべきである。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は-ORa基を表し、このRaは上記のアルキルである。
本明細書で使用される場合、「アルコキシカルボニル」という用語は、-C(O)ORa基を表し、Raは本明細書で定義されるアルキルである。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、-NO2基を表す。
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、-CN基を表す。
本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、-N3を表す。
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、-C(O)Rb基を表し、Rbは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであって、それぞれ本明細書に定義されたとおりである。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、=O基を表す。
ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロ芳香族、アリールおよび芳香族基との関連において「員」（およびそれが変化した形、たとえば「員の」）という用語は、環を形成する全原子、炭素およびヘテロ原子（たとえば、N、O、およびS）を表す。したがって、6員ヘテロ環の例はピペリジンである；6員ヘテロアリール環の例はピリジンである；さらに6員アリール環の例はベンゼンである。
本明細書で使用される場合、「任意選択として」という用語は、続いて記載される事象（１つもしくは複数）は起こるかもしれないし、起こらないかもしれないことを意味し、発生事象も未発生事象も包含する。
また、本明細書を通じて使用される、「任意に置換された」という語句、またはその変形語句は任意置換を示し、これは１つもしくは複数の置換基による複数置換度の置換を含む。この語句は、本明細書に記載および表現される置換の重複と解釈されるべきではない。任意の置換基の例には下記のものがある：アシル；アルキル；アルキルスルホニル；アルコキシ；アルコキシカルボニル；シアノ；ハロゲン；ハロアルキル；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アリール、これはさらにアシル、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシもしくはニトロで置換されていてもよい；ヘテロアリール、これはさらにアシル、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシもしくはニトロで置換されていてもよい；または-N(R*)2、ここでR* は各場合ごとに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、もしくはヘテロアリールスルホニルから選択され、さらにこのアリールもしくはヘテロアリールは各場合ごとに、１つもしくは複数のアシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくはニトロで置換されていてもよい、あるいは2つのR*が１つの環を形成していてもよく、この環は任意選択として追加のヘテロ原子（たとえば、N、O、Sなど）を有することができ、任意選択として１つもしくは複数の不飽和を有してもよく、そして任意選択としてアシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルでさらに置換されていてもよい。
式Iおよび式Iaの化合物は、多形として知られる特徴である、複数の形態で結晶化することができ、こうした多形形態（「多形体」）は、式Iおよび式Iaの範囲に含まれる。多形は一般に、温度、圧力、またはその両方の変化に応じて発生しうる。多形はまた、結晶化過程の差異から生じる可能性もある。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解性、および融点といった当技術分野で知られているさまざまな物理的特性によって区別することができる。
一部の式Iおよび式Iaの化合物は、立体異性体として存在することがある（たとえば、そうした化合物は１つもしくは複数の不斉炭素原子を有することがあり、またはシス-トランス異性を示すこともある）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）ならびにこれらの混合物は本発明の範囲に含まれる。本発明にはまた、式Iおよび式Iaで表される化合物の個々の異性体、ならびに１つもしくは複数の不斉中心が反転している異性体との混合物も含まれる。ある種の式Iおよび式Iaの化合物は位置異性体として調製されることもある。位置異性体の混合物も個別の化合物の混合物もいずれも本発明の範囲に含まれる。同様に、当然のことながら、式Iおよび式Iaの化合物は、式で示す以外の互変異性体としても存在することができ、こうした異性体もまた本発明の範囲に含まれる。当然のことながら、本発明には、上記で定義された個別の異性体群の、すべての組み合わせもその一部の組み合わせも含まれる。本発明の範囲には、立体異性体の混合物ならびに精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー／ジアステレオマー濃縮混合物も含まれる。式Iおよび式Iaで表される化合物の個々の異性体、ならびにそれらの完全もしくは部分平衡混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明にはまた、式で表される化合物の個々の異性体、ならびに１つもしくは複数の不斉中心が反転している異性体との混合物も含まれる。
典型的には、本発明の式Iおよび式Iaの化合物の塩は、製薬上許容される塩である。「製薬上許容される塩」という用語の範囲に含まれる塩は、本発明の化合物の、毒性のない塩を指す。本発明の化合物の塩には、酸付加塩を含めることができる。一般に、塩は製薬上許容される無機および有機酸から形成される。適当な酸塩のより具体的な例には、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、fumic、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、aleic、酒石酸、クエン酸、パモ酸（palmoic）、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸(メシル酸)、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、プテロイン酸（teroic）、タンニン酸などの塩がある。
他の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストレート（estolate）、エシレート（esylate）、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、ムコ酸塩（mucate）、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（embonate）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩および吉草酸塩がある。
製薬上許容されない他の塩が、本発明の化合物の調製において有用となる可能性があるが、こうした塩は本発明の他の態様をなしていると見なすべきである。このような塩、たとえばシュウ酸塩およびトリフルオロ酢酸塩は、それ自体は製薬上許容されないが、本発明の化合物およびその製薬上許容される塩を得る際に、中間体として有用な塩の調製に役立つことがある。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明では、式Iおよび式Iaの化合物、またはその塩もしくは生理的機能を有する誘導体）および溶媒によって形成されるさまざまな化学量論上の複合体を指す。こうした溶媒は、本発明の目的のために、溶質の生物学的活性を妨げるべきではない。適当な溶媒の非限定的な例には、水、メタノール、エタノールおよび酢酸があるが、それらに限定されない。使用する溶媒は製薬上許容される溶媒であることが好ましい。もっとも好ましくは、使用溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
本明細書で使用される場合、「生理的機能を有する誘導体」という用語は、哺乳類への投与で（直接または間接的に）本発明の化合物またはその活性代謝産物を与えることができる、本発明の化合物の任意の製薬上許容される誘導体を表す。こうした誘導体、たとえば、エステルおよびアミドは、余分な実験をすることなく、当業者には明らかである。Burger’s Medicinal Chemistry および Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles および Practiceの指示を参照してもよく、それが生理的機能を有する誘導体を教示する範囲で、その文献を参照により本明細書に含めるものとする。
式Iおよび式Iaの化合物の、製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理的機能を有する誘導体を調製するための製法は、当技術分野で広く知られている。たとえば、Burger’s Medicinal Chemistry および Drug Discovery, 5th Edition, Volume 1: Principles および Practiceを参照されたい。
本明細書で使用される場合、「有効な量」という用語は、たとえば研究者もしくは臨床医が探求しようとする組織、系、動物、またはヒトの生物学的もしくは医学的応答を引き出すことができる、薬物もしくは医薬品の量を意味する。「治療上有効な量」という用語は、そのような量を受け取らなかった、対応する被験体と比較して、疾患、障害もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは軽減を改善し、または疾患もしくは障害の進行速度を低減する結果をもたらす量を意味する。この用語はまた、正常な生理的機能を強めるのに有効な量もその範囲に包含する。治療に使用するために、治療上有効な量の式Iおよび式Iaの化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理的機能を有する誘導体を、未加工の化学物質として投与することができる。加えて、活性成分は医薬組成物として与えてもよい。
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は予防を包含し、特定の病状を緩和すること、病状の１つもしくは複数の症状を取り除く、もしくは軽減すること、病状の進行を鈍化させる、もしくは止めること、ならびにすでに罹患した、または診断された患者もしくは被験体において、病状の再発を防止し、もしくは遅らせることを表す。予防（または発症の防止もしくは遅延）は、典型的には、発症した疾患もしくは病的状態を有する患者に対して行うのと同様に薬物を投与することによってなされる。
したがって、本発明はさらに、治療上有効な量の式Iもしくは式Iaの化合物、その塩、溶媒和物または生理的機能を有する誘導体、および１つもしくは複数の製薬上許容される賦形剤（担体および／または希釈剤を含む）を含有する医薬組成物（本明細書では「医薬製剤」とも呼ばれる）を提供する。式Iおよび式Iaの化合物、その塩、溶媒和物および生理的機能を有する誘導体は、本明細書に記載の通りである。担体、希釈剤、もしくは賦形剤は、製剤の他の成分と適合しており、かつ、その医薬組成物のレシピエントに害が無いという意味で、許容可能でなければならない。
本発明のもう一つの態様によれば、式Iもしくは式Iaの化合物、その塩、溶媒和物または生理的機能を有する誘導体と、１つもしくは複数の製薬上許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤とを混合することを含む、医薬製剤を調製するための方法も与えられる。
本発明の化合物の治療上有効な量は、いくつかの要因によって決まるものである。たとえば、レシピエントの種、年齢、および体重、治療を要する正確な病状およびその重症度、製剤の性質、および投与経路はいずれも、考慮すべき要因である。治療上有効な量は結局、身近な医師もしくは獣医師の裁量によるべきである。とにかく、意志の弱さに悩むヒトを治療するために有効な式Iもしくは式Iaの化合物（その塩、溶媒和物または誘導体）の量は、おおむね1日当たり0.1〜100 mg/kg体重（（哺乳類）レシピエント）の範囲とすべきである。より一般的には、有効量は1日当たり1〜10 mg/kg体重とするべきである。したがって、70kgの哺乳類成体については、実際の一日量は通常70〜700 mgとなるはずである。この量は、1日につき１回投与で与えることができるが、1日の総投与量が同一となるように、1日につき複数回（たとえば2、3、4、5、または6回以上）の部分投与で与えてもよい。上記化合物の塩、溶媒和物または生理的機能を有する誘導体の治療上有効な量は、式Iまたは式Iaの化合物（その塩、溶媒和物または誘導体）の本来の有効量の割合として決定することができる。同様の投与量が、本明細書に記載の他の病的状態の治療（予防を含む）にふさわしいはずである。
医薬製剤は、単位用量当たり所定の量の活性成分を含有する、単位用量形態で提供することができる。こうした単位は、限定的ではない一例として、0.5 mg〜1 gの式Iもしくは式Iaの化合物（あるいはまた、その塩、溶媒和物または誘導体）を含有することができるが、それは治療すべき病状、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および健康状態によって決まる。好ましい単位投薬製剤は、活性成分の一日投与量もしくは部分投与量を上記のように含有し、またはその適切な一部分を含有するものである。こうした医薬製剤は、製薬学分野でよく知られている任意の方法によって調製することができる。
医薬製剤は、任意の適当な経路、たとえば、経口（頬側（バッカル）または舌下を含む）、直腸、鼻、局所（頬側（バッカル）、舌下、もしくは経皮を含む）、膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路による投与に適合させることができる。こうした製剤は、製薬学分野で知られている任意の方法、たとえば、活性成分と担体または賦形剤とを結びつけることによって調製することができる。本願発明においては経口経路が好ましい。
経口投与に適した医薬製剤は、不連続単位、たとえば、カプセルもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；溶液もしくは懸濁液、それぞれ水性もしくは非水性の液体を伴う；食用に適したフォームもしくはホイップ；または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として与えられる。たとえば、錠剤もしくはカプセルの形で経口投与するために、活性薬物成分を、経口用の、毒性のない、製薬上許容される不活性担体、たとえば、エタノール、グリセロール、水などと混合することができる。一般に、粉末は、化合物を適当な細かいサイズに粉砕して、適当な製薬担体、たとえばデンプンもしくはマンニトールのような食用炭水化物と混合することによって調製される。香料、防腐剤、分散剤、および着色剤も含むことができる。
カプセルは、粉末、液体、もしくは懸濁混合物を調製し、ゼラチンもしくは他の何か適当なシェル材料を用いてカプセル化することによって作製される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、もしくは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、カプセル化する前に混合物に加えることができる。カプセルを摂取したときに薬剤のアベイラビリティを向上させるために、寒天、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤もしくは可溶化剤を添加することもできる。さらに、望ましい場合、または必要な場合には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤も、混合物に組み入れることができる。適当な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類、たとえばブドウ糖もしくはβ乳糖、コーンシロップ、天然および合成ゴム、たとえばアラビアゴム、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどがある。上記剤形に有用な滑沢剤には、たとえば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、限定はしない。
錠剤は、たとえば、粉末混合物を調製し、造粒もしくはスラッギングし、滑沢剤および崩壊剤を加えて、錠剤にプレスすることによって製剤される。粉末混合物は、化合物を適当に粉砕して、上記の希釈剤もしくは基剤と混合することによって調製することができる。任意に選択することができる成分には、結合剤、たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；溶解遅延剤、たとえばパラフィン；吸収促進剤、たとえば４級塩；および／または吸着剤、たとえばベントナイト、カオリンもしくはリン酸水素カルシウムがある。粉末混合物は、シロップ、デンプン糊、アラビアゴム粘液、またはセルロース系もしくはポリマー系材料の溶液といった結合剤とともに湿式造粒し、ふるいを通して押し出すことができる。造粒の別法として、粉末混合物を錠剤機に通すことができるが、その結果不完全に形成されたスラグは壊れて顆粒となる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクもしくはミネラルオイルを添加することによって、この顆粒を滑沢化して錠剤成形金型に貼り付かないようにすることができる。滑沢化した混合物を次に打錠して錠剤とする。本発明の化合物も、自由に流動化させる不活性担体と混ぜ合わせて、造粒もしくはスラッギングステップを通過することなく、直接、打錠して錠剤とすることができる。セラックのシーリングコート、糖もしくはポリマー材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる、透明もしくは不透明な保護コーティングを提供することができる。これらのコーティングに色素を加えて、異なる単位投薬量を区別することができる。
液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤は、一定分量があらかじめ定められた量の化合物を含有するように、投薬量単位の形で調製することができる。たとえば、シロップは、適当な味を付けた水溶液に化合物を溶解することによって調製することができるが、エリキシル剤は毒性のないアルコール性溶媒を使用することによって調製することができる。懸濁剤は一般に、毒性のない溶媒中に化合物を分散させることによって調剤することができる。可溶化剤および乳化剤、たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル；防腐剤；香味用添加物、たとえばペパーミントオイル、または天然甘味料、サッカリン、もしくは他の人工甘味料；なども添加することができる。
必要に応じて、経口投与用の投薬量単位製剤をマイクロカプセル化することができる。この製剤は、たとえば、粒子性材料をポリマー、ワックスなどでコーティングする、もしくはそれに包埋することによって、放出を延長し、持続させるように調製することができる。
化合物を標的指向性薬物担体である可溶性ポリマーと結合させることができる。こうしたポリマーには、ポリビニルピロリドン(PVP)、ピラン コポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチル-アスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれる。さらに化合物は、薬物の放出制御を実現するのに役立つ、ある種の生分解性ポリマー；たとえば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、および、架橋された、もしくは両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマーと結合させてもよい。
経皮投与に適した医薬製剤は、長期間にわたってレシピエントの表皮に密着したままにすることを目的として、個別のパッチとして提供することができる。たとえば、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に概説されるように、活性成分を、イオントフォレシスによってパッチから送達することができるが、この文献はそうしたデリバリーシステムに関係するので参照によって本明細書に含めるものとする。
局所投与に適した医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾル、またはオイルとして製剤することができる。
眼もしくは他の外側にある組織、たとえば口および皮膚の治療のために、局所軟膏もしくはクリームとして、製剤を適用することができる。軟膏に製剤する場合、活性成分をパラフィン性もしくは水混和性軟膏基剤とともに使用することができる。あるいはまた、活性成分を、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤とともにクリームに製剤することができる。
眼への局所投与に適した医薬製剤には、活性成分を適当な担体、特に水性溶媒に溶解もしくは懸濁した点眼剤が含まれる。
口への局所投与に適した医薬製剤には、トローチ剤（lozenge）、トローチ剤（pastille）、およびマウスウォッシュがある。
鼻投与に適した医薬製剤には、担体が固体である場合、粒径がたとえば20〜500μmの範囲にある粗い粉末が含まれる。粉末は、鼻で吸うように、すなわち鼻のところまで接近して保持された粉末容器から、鼻腔を通って急速に吸入することによって投与される。鼻スプレーもしくは点鼻剤として投与するのに適した担体が液体である製剤には、活性成分の水溶液もしくは油溶液がある。
吸入による投与に適した医薬製剤には微粒子粉末もしくはミストがあり、これらは、さまざまなタイプの計量式の加圧エアロゾル、ネブライザーもしくは吸入器によって発生させることができる。
直腸投与に適した医薬製剤は、座剤として、または浣腸剤として提供することができる。
膣投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供することができる。
非経口投与に適した医薬製剤には、水性および非水性無菌注射用溶液（これは、酸化防止剤、バッファー、静菌薬、ならびに、この製剤を、意図したレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる）；ならびに水性および非水性無菌懸濁液（懸濁化剤および増粘剤を含有することができる）がある。この製剤は、１回投与もしくは複数回投与用容器、たとえば密封アンプルおよびバイアルに入れて与えられるが、使用直前に無菌液体担体、たとえば注射用の水を加えることだけを必要とする、凍結乾燥状態で保存することもできる。用時調製注射溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
上記で具体的に記載した成分に加えて、製剤は、当該製剤のタイプを考慮して、当技術分野で従来から使用されている他の物質を含むことができる。たとえば、経口投与に適した製剤は、香料もしくは着色料を含んでいてもよい。
本発明の化合物、その塩、溶媒和物または生理的機能を有する誘導体は、単独で使用することができるが、他の治療薬と併用してもよい。式Iまたは式Iaの化合物および他の薬剤活性物質は、合わせて投与しても、別々に投与してもよいが、別々に投与する場合、投与は同時に、または任意の順序で順次行うことができる。式Iまたは式Iaの化合物、および他の薬剤活性物質の量、ならびに投与の相対的なタイミングは、望ましい併用治療効果を達成するように選択される。式Iまたは式Iaの化合物（その塩、溶媒和物または生理的機能を有する誘導体）と他の治療用化合物もしくは薬剤との併用投与は、(1)両方の化合物を含む単一の医薬組成物として；または(2)化合物の一方をそれぞれ含有する別々の医薬組成物として、同時に投与することによって併用状態とすることができる。あるいはまた、その組み合わせを、別々に順を追って投与してもよく、その場合一方の治療薬を最初に、他方を次に投与するが、逆も同様である。こうした逐次投与は時間的に接近していても、隔たっていてもよい。
本発明の化合物を、さまざまな疾患および病的状態の治療に使用することができるが、そういったものとして、本発明の化合物を、肥満および／または関連疾患、障害もしくは病的状態の治療（予防を含む）に有用な、他のさまざまな適切な治療薬と併用することができる。より具体的には、本発明は肥満の治療（予防を含む）を含む。肥満に関連する他の障害、病状、および／または疾患には、糖尿病、うつ病（大うつ病および双極性うつ病）、不安症、高血圧、薬物および物質依存症、ならびに動脈硬化を含めることができる。
本発明のある態様は、肥満、糖尿病、高血圧、および動脈硬化を治療するための、少なくとも１つの薬剤もしくは薬物からなる一群から選択される、少なくとも１つの他の種類と併用する式Iまたは式Iaの化合物（その塩、溶媒和物または生理的機能を有する誘導体）を包含する。特に式Iまたは式Iaの化合物（その塩、溶媒和物または生理的機能を有する誘導体）は、ヒト毛様体神経栄養因子、CB-1アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト（リモナバントなど）、神経伝達物質再取り込み阻害薬（シブトラミン、ブプロピオン、もしくはブプロピオンHCl、ラダファキシン（radafaxine）など）、リパーゼ阻害薬（オルリスタットなど）、MC4Rアゴニスト、5-HT2cアゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、CCK-A受容体アゴニスト、NPY Y1アンタゴニスト、PYY3-36 およびPPARアクチベータからなる一群から選択される、肥満治療用の少なくとも１つの種類と混合することができる。
本発明の化合物は、よく知られている標準的な合成法を含めて、さまざまな方法によって製造することができる。実例となる一般的な合成法を下記に示し、次に本発明の具体的な化合物を実施例において調製する。
当業者は、式(I)の化合物に立体中心が存在するかどうかわかるであろう。したがって、本発明は、考えられるすべての立体異性体を包含し、ラセミ化合物のみならず個々のエナンチオマーも同様に包含する。化合物が単一のエナンチオマーとして求められる場合、そうした化合物は、当技術分野で周知のように、立体特異的合成法によって、最終生成物もしくは任意の利用しやすい中間体の分割によって、またはキラルクロマトグラフィー法によって、得ることができる。最終生成物、中間体、もしくは出発材料の分割は、当技術分野で知られている任意の適当な方法によって、実施することができる。たとえば、Stereochemistry of Organic Compounds by E.L. Eliel, S.H. Wilen, および L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)を参照されたい、これは立体化学に関して参照により本明細書に含められる。
式Iおよび式Iaの化合物を調製するための方法
以下のそれぞれの合成の記述では、合成化学の原則に従って必要な場合には、感受性もしくは反応性の基に対する保護基を使用した。保護基は、有機合成の標準的方法にしたがって操作した（T.W. Green および P.G.M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley および Sons、保護基に関しては参照により本明細書に含めるものとする）。こうした基は化合物合成の都合のよい段階で、当業者には容易に明らかとなる方法を用いて除去される。方法ならびに反応条件およびそれらを実行する順序の選択は、式Iまたは式Iaの化合物の調製と一致するはずである。
以下の合成の記述のすべてにおいて、可変の環A、環B、D、E、J、R1、R2、R3、R4、mおよびnは、特に断りのない限り式Iおよび式Iaについて記載したとおりである。
式Iおよび式Iaの化合物を合成する一般的方法
一般法１：NによるXの求核置換（substitution/displacement）による、式IIと式IIIの間の結合形成
Figure 0005362565
式Iの化合物は、式IIIの化合物のNにより式IIの化合物からXを求核置換することによって、調製することができる。式IIにおいて、Xは、適当な脱離基、たとえば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素もしくはヨウ素）、トリフレート、またはトシレート基である。反応は、適当な有機溶媒（たとえば、MeOH、EtOH、またはアセトニトリル）中で、プロモーター（たとえば、NaI）あり、またはなしで、通常加熱もしくはマイクロ波加熱により室温から160℃までの温度にて行われる。NHR3R4が塩（たとえば、塩酸塩もしくはトリフルオロ酢酸塩）である場合、塩基（たとえば、Et3Nまたは(iPr)2NEt）を反応混合物に添加する。式IIIの化合物は、たとえばAldrichなどの通常の供給業者から購入することができるが、あるいは、有機化学分野の当業者は市販の出発材料から適切に調製することもできる。式IIの化合物は、有機化学分野の当業者に知られている手段によって、追加の合成操作を伴って、または伴わずに、式IVの化合物に関わる鈴木反応によって容易に調製することができる。
一般法２：式IVと式Vとの間の結合形成
Figure 0005362565
式Iの化合物は、Xが脱離基（たとえば、ハロゲンもしくはトリフレート）である式IVの化合物と、Zがたとえばボロネート、ボロン酸、ハロゲンもしくはトリフレートであり、R3が別のステップで後に除去される保護基となっている式Vの化合物との反応によって、調製することができる。反応は、アセトニトリルなどの適当な有機溶媒中で、(Ph3P)4PdもしくはPdCl2(dppf)などの適当な触媒の存在下、かつNa2CO3などの無機塩基の存在下で、水を加えて、もしくは加えずに、室温から100℃までの範囲の温度にて、鈴木反応の条件下で起こる。
一般法３：最終ステップとして塩基性アミンの脱保護による式VIのNとR4との間の結合開裂
Figure 0005362565
式Iの化合物は、式VIの化合物から容易に調製することができ、この化合物は一般法２に記載されるのと同様の手順を用いて与えられるが、式VのR3がここでは適当な保護基（すなわちBoc）となっている。保護基はその後、既知の文献の手順によって除去され、R3が-Hである式Ｉの化合物を生成する。
一般法４：NHR3の還元的アルキル化による式VIIとケトンもしくはアルデヒドとの結合形成
Figure 0005362565
式Iの化合物は、MeOHもしくはCH2Cl2といった適当な溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムもしくはPS-BH3CNといった還元剤の存在下で、酢酸あり、もしくはなしで、室温から50℃までの温度にて、式VIIの化合物から、ケトンもしくはアルデヒドによる還元的アルキル化によって調製することができる。還元剤添加前にDean-Stark条件下で、還流温度にて、ベンゼンもしくはトルエンなどの適当な溶媒中で、R3がHである式VIIの化合物をケトンもしくはアルデヒドと反応させることが有利な場合があることが判明した。この手順において、R5およびR 6は一体となってケトンを形成することができる；またはR5が水素である場合、R5およびR 6はアルデヒドを形成していてもよい。
Figure 0005362565
式Iaの化合物は、上記の還元的アルキル化条件を用いて同様に調製することができる。式VIIaの化合物は、Xが脱離基（たとえば、ハロゲンもしくはトリフレート）である式IVの化合物と、Zがたとえばボロネート、ボロン酸、ハロゲンもしくはトリフレートであり、R3が別のステップで後に除去される保護基となっている適当に置換されたテトラヒドロイソキノリン誘導体との間の、鈴木カップリングによって調製することができる。反応は、アセトニトリルなどの適当な有機溶媒中で、(Ph3P)4PdもしくはPdCl2(dppf)などの適当な触媒の存在下、かつNa2CO3などの無機塩基の存在下で、水を加えて、もしくは加えずに、室温から100℃までの範囲の温度にて、鈴木反応の条件下で起こる。
Figure 0005362565
一般法５：還元的アルキル化による式IXと式IIIとの間の結合形成
Figure 0005362565
DがCH2でありJが結合である式Iの化合物は、MeOHもしくはジクロロメタンなどの適当な有機溶媒中で、NaCN(BH)3, NaBH(OAc)3 or PS-BH3CNなどの還元剤の存在下で、酢酸あり、もしくは酢酸なしで、室温から50℃までの範囲の温度にて、式IXの化合物から、式IIIの化合物との反応によって調製することができる。還元剤添加前にDean-Stark条件を用いて、還流温度にて、ベンゼンもしくはトルエンなどの適当な溶媒中で、式IXの化合物を式IIIの化合物と反応させることが有利な場合があることが判明した。
一般法６：式XのYからEに脱保護する官能基相互変換。式Iの化合物は、ニトリルからカルボキサミドへの加水分解（Y = CN, E = CONH2）によって、またはエステルからカルボキサミドへのアミノリシス（Y = CO2R, E = CONH2）によって調製することができる。
Figure 0005362565
一般法７：Yが適当に保護されたヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである式Xの化合物からの保護基の除去。式Iの化合物は、式Xの化合物から、既知の文献の手順を用いて保護基（すなわちPOM、SEM、もしくはBoc）を除去することにより、容易に調製することができる。式Xの化合物は、本明細書に記載の方法によって、または有機化学分野の当業者に知られている合成法によって調製することができる。
実験：
Agilent 1100シリーズの機器で、Phenomenex Luna 5ミクロンC18カラム(150 X 21.1 mm)を用いて逆相クロマトグラフィーを行った。濃度勾配は50%〜90%アセトニトリル（0.1%トリフルオロ酢酸含有）／水（0.1%トリフルオロ酢酸含有）とした。
順相クロマトグラフィーは、ISCO Sg 100c Combiflashシステムで行った。
中間体A-1-1: 3'-ヒドロキシ-4-ビフェニルカルボキサミド
Figure 0005362565
4-ベンズアミドボロン酸（1.0g, 0.006 mol）、3-ブロモフェノール（1.0g, 0.006 mol）および0.4M Na2CO3、30 mLをアセトニトリル30 mLに入れた混合物を窒素により10分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0.04g, 0.03 mmol）を加え、その混合物を90℃に予熱しておいたオイルバスに入れた。2.5時間後、熱い反応混合物をセライトを通して濾過し、2分の1の容量まで減圧濃縮した。残留分を、酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し（Na2SO4）、濾過して減圧濃縮し、3'-ヒドロキシ-4-ビフェニルカルボキサミドが黄褐色固体として与えられた。(M+H) 214、tR 1.8分（LC/MS方法A）。この生成物はそれ以上精製せずに使用された。
Figure 0005362565
Figure 0005362565
Figure 0005362565
式IIの化合物
Figure 0005362565
実施例II-1：3'-[(2-クロロエチル)オキシ]-4-ビフェニルカルボキサミドおよび3'-[(2-ブロモエチル)オキシ]-4-ビフェニルカルボキサミド
Figure 0005362565
3つの別々のマイクロ波バイアル内に、3'-ヒドロキシ-4-ビフェニルカルボキサミド（中間体A-1-1）（1.0g, 0.005 mol）、1-ブロモ-2-クロロエタン（2.8g, 0.02 mol）、および炭酸カリウム（2.8g, 0.02 mol）をエタノール（2.2 mL）および水（1.8 mL）に入れた混合物を等しく分配し、150℃で、LC/MSにより決定される反応終了時までマイクロ波装置に入れた。バイアルの内容物を混ぜ合わせ、酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて乾燥し（Na2SO4）、濾過して減圧濃縮し、灰白色固体として3'-[(2-クロロエチル)オキシ]-4-ビフェニルカルボキサミドおよび3'-[(2-ブロモエチル) オキシ]-4-ビフェニルカルボキサミドが与えられた。LC/MCにより、この生成物はクロロエトキシ(M+H) 276、2.34分(LC/MS 方法A)およびクロロメトキシ(M+H) 320、tR 2.42分からなるそれぞれ〜81/19%の比率の混合物であるが示されている。この生成物はこれ以上精製せずに使用された。
実施例II-2: 3'-[(2-クロロエチル)オキシ]-4-ビフェニルカルボキサミド
Figure 0005362565
標記化合物は、4-ベンズアミド ボロン酸および3-ブロモフェニル 2-クロロエチルエーテルの混合物を用いて、実施例A-1-1について記載の方法と同様の方法で調製した。(M+H) 276、tR 2.32分 (LC/MS 方法A)。
実施例II-3：4’-[(2-クロロエチル)オキシ]-3-ビフェニルカルボキサミドおよび4’-[(2-ブロモエチル)オキシ]-3-ビフェニルカルボキサミド
Figure 0005362565
標記化合物の混合物は、4’-ヒドロキシ-3-ビフェニル カルボキサミド（中間体D-1-1）を用いて、実施例II-1と同様に調製した。クロロエトキシ(M+H) 276、tR 2.35分 (LC/MS 方法A)およびブロモエトキシ(M+H) 320、tR 2.44分がそれぞれ〜84/16%の比率で得られた。
実施例II-4：4’-[(2-クロロエチル)オキシ]-3-ビフェニルカルボキサミド
Figure 0005362565
標記の化合物は、DME中で、3-ベンズアミドボロン酸および4-ブロモフェニル2-クロロエチルエーテルの混合物を、Pd(PPh3)4の代わりにPdCl2(dppf)・CH2Cl2を用いて、実施例A-1-1と同様の方法で調製した。目的とする生成物の精製は、EtOHからの再結晶、またはヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーのいずれによっても達成された。(LC/MS 方法A) tR 2.33分、m/z 276 (M+H)。
実施例II-5：3’-[(2-クロロエチル)オキシ]-3-ビフェニルカルボキサミドおよび3’-[(2-ブロモエチル)オキシ]-3-ビフェニルカルボキサミド
Figure 0005362565
標記化合物の混合物は、3’-ヒドロキシ-3-ビフェニルカルボキサミド（中間体H-1-1）を用いて実施例II-1と同様に調製した。クロロエトキシ(M+H) 276、tR 2.38分(LC/MS 方法A)およびブロモエトキシ(M+H) 320、tR 2.45分(LC/MS 方法A)がそれぞれ〜65/35%の比率で得られた。
実施例II-6：4’-[(2-クロロエチル)オキシ]-4-ビフェニルカルボキサミドおよび4’-[(2-ブロモ エチル)オキシ]-4-ビフェニルカルボキサミド
Figure 0005362565
標記化合物の混合物は、4’-ヒドロキシ-4-ビフェニルカルボキサミド（中間体J-1-1）を用いて実施例II-1と同様に調製した。褐色固体のLC/MSは、この生成物がクロロエトキシ(M+H) 276、tR 2.47分 (LC/MS 方法A)およびブロモエトキシ(M+H) 320、tR 2.54分 (LC/MS 方法A)の、それぞれ〜74/26%の比率の混合物であることを示している。
実施例II-7：3’-[(2-クロロエチル)オキシ]-2-メチル-4-ビフェニルカルボキサミドおよび3’-[(2-ブロモ エチル)オキシ]-2-メチル-4-ビフェニルカルボキサミド
Figure 0005362565
標記化合物の混合物は、3’-ヒドロキシ-2-メチル-4-ビフェニル カルボキサミド（中間体L-1-2）を用いて実施例II-1と同様に調製した。LC/MSにより、この生成物がクロロエトキシ(M+H) 290.2、tR 2.42分 (LC/MS 方法A)およびブロモエトキシ(M+H) 334、tR 2.50分 (LC/MS 方法A)の、それぞれ〜73/27%の比率の混合物であることが示されている。
実施例II-8：3’-[(2-クロロエチル)オキシ]-2-メチル-4-ビフェニルカルボキサミド
Figure 0005362565
3’-ヒドロキシ-2-メチル-4-ビフェニルカルボキサミド（1.65g, 0.007 mol、中間体L-1-2）、p-トルエン硫酸2-クロロエチル（1.88g, 0.008 mol）および炭酸カリウム（1.11g, 0.008 mol）をアセトニトリル（25 mL）に入れた混合物を、40時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥して（Na2SO4）濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、3’-[(2-クロロエチル)オキシ]-2-メチル-4-ビフェニルカルボキサミドが白色固体として与えられた。(M+H) 290、tR 2.49分 (LC/MS 方法B)。
実施例II-9：3’-[(2-クロロエチル)オキシ]-2-フルオロ-4-ビフェニルカルボキサミドおよび3’-[(2-ブロモ エチル)オキシ]-2-フルオロ-4-ビフェニルカルボキサミド
Figure 0005362565
標記化合物の混合物は、2-フルオロ-3’-ヒドロキシ-4-ビフェニル カルボキサミド（中間体N-1-2）を用いて実施例II-1と同様に調製した。LC/MSにより、この生成物がクロロエトキシ(M+H) 294、tR 2.41分 (LC/MS 方法A)およびブロモエトキシ(M+H) 338、2.49分 (LC/MS 方法A)の、それぞれ〜65/35%の比率の混合物であることが示されている。
実施例II-10：5’-[(2-クロロエチル)オキシ]-2’-フルオロ-4-ビフェニルカルボキサミドおよび5’-[(2-ブロモ エチル)オキシ]-2’-フルオロ-4-ビフェニルカルボキサミド
Figure 0005362565
標記化合物の混合物は、2’-フルオロ-5’-ヒドロキシ-4-ビフェニル カルボキサミド（中間体O-1-1）を用いて実施例II-1と同様に調製した。LC/MSにより、この生成物がクロロエトキシ(M+H) 294、tR 2.38分 (LC/MS 方法A)およびブロモエトキシ(M+H) 338、tR 2.45分(LC/MS 方法A)の、それぞれ〜74/26%の比率の混合物であることが示されている。
実施例II-11：3’-[(3-クロロプロピル)オキシ]-4-ビフェニルカルボキサミドおよび3’-[(3-ブロモ プロピル)オキシ]-4-ビフェニルカルボキサミド
Figure 0005362565
標記化合物の混合物は、3'-ヒドロキシ-4-ビフェニルカルボキサミド（中間体A-1-1）および1-ブロモ-3-クロロプロパンを用いて実施例II-1と同様に調製した。LC/MSにより、この生成物がクロロプロポキシ(M+H) 290、tR 2.57分(LC/MS 方法A)およびブロモプロポキシ(M+H) 334、tR 2.62分(LC/MS 方法A)の、それぞれ〜75/25%の比率の混合物であることが示されている。
実施例II-12：6-{3-[(2-クロロエチル)オキシ]フェニル}-3-ピリジンカルボキサミド
Figure 0005362565
標記の化合物は、6-(3-ヒドロキシフェニル)-3-ピリジンカルボキサミド（中間体HH-1-1）を用いて、実施例II-8と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.95 (t, 2H) 4.38 (t, 2H) 7.05 (d, 1H) 7.40 (t, 1H) 7.60 (br, 1H) 7.75 (m, 2H) 8.10 (d, 1H) 8.20 (br, 1H) 8.28 (d, 1H) 9.05 (s, 1H)。
実施例II-13：5-{4-[(2-クロロエチル)オキシ]フェニル}-3-ピリジンカルボキサミド
Figure 0005362565
標記の化合物は、5-(4-ヒドロキシフェニル)-3-ピリジンカルボキサミド（中間体JJ-1-1）を用いて実施例II-8と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.95 (t, 2H) 4.35 (t, 2H) 7.10 (d, 2H) 7.60 (s, 1H) 7.75 (d, 2H) 8.12 (s, 1H) 8.40 (s, 1H) 8.92 (s, 1H) 8.98 (s, 1H)。
実施例II-14：5-{4-[(2-クロロエチル)オキシ]フェニル}-2-チオフェンカルボキサミド
Figure 0005362565
塩化アンモニウム（2.12g, 39.6mmol）懸濁液（トルエン10ml中）に5℃にて、2Mトリメチルアルミニウム／トルエン溶液19.8mlを滴下して添加した。その混合物を室温にて2時間撹拌し、5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-チオフェン カルボン酸エチル（中間体KK-1-1）（1.98g, 7.03mmol）を添加した。その結果得られた混合物を、55〜60℃に15時間加熱し、5℃に冷却してからエタノール（10ml）でクエンチした。全溶媒を減圧下で除去し、残渣を0.5M HCl溶液80mlで処理した。濾過によって黄色固体を集め、水で洗浄して風乾した（1.64g）。この生成物を、p-トルエンスルホン酸 2-クロロエチル（4.07ml, 22.5mmol）および炭酸カリウム（3.11g, 22.5mmol）の混合物（100mlアセトニトリル中）に加えた。40時間加熱還流した後、反応混合物を濾過して固形物を除去し、減圧濃縮して乾固させ、ヘキサンおよび酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標記の化合物が淡黄色固体として与えられた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (t, 2 H), 4.28 (t, 2 H) 7.00 (d, 2 H) 7.39 (m, 2 H) 7.60 (m, 3 H) 7.90 (s, 1 H); (M+H) 282, tR 2.28分 (LC/MS 方法A)。
実施例II-15：5-{3-[(2-クロロエチル)オキシ]フェニル}-2-チオフェンカルボキサミド
Figure 0005362565
ステップ１：5-{3-[(2-オキソエチル)オキシ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸エチル
5-(3-{[2,2-ビス(エチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸エチル（中間体KK-2-3）（1.41g, 3.87mmol）をクロロホルム20mlに溶解し、0℃に冷却した。50%トリフルオロ酢酸水溶液5mlを加えた。その混合物を室温にて15時間、65℃にて6時間撹拌し、冷却してクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中10〜50%酢酸エチル）で精製し、標記の化合物が白色結晶性固体として与えられた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.40 (t, 3 H), 4.38 (q, 2 H) 4.63 (s, 2 H) 6.85 (m, 1 H) 7.24-7.38 (m, 4 H) 7.77 (s, 1 H), 9.90 (s, 1 H)。
ステップ２：5-(3-ヒドロキシフェニル)-2-チオフェンカルボキサミド
5-{3-[(2-オキソエチル)オキシ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸エチル（1.3g, 4.48mmol）、2N水酸化リチウム水溶液（5ml, 10mmol）およびテトラヒドロフラン（10ml）の混合物を12時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、2N HClを用いてpH1〜2まで酸性化して、酢酸エチルで3回抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。固体残渣（0.75g）を無水テトラヒドロフラン（15ml）に溶解し、0℃に冷却した。(クロロメチレン)ジメチルアンモニウム 塩化物（Aldrich, 0.52g, 4mmol）を一度に加えた。その混合物を0℃にて4時間撹拌した。あらかじめ冷却しておいた（0℃）、28%水酸化アンモニウム水溶液（2.5ml）および水（2.5ml）の混合物を添加し、その反応混合物を室温で撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで3回抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中80%酢酸エチル）で精製し、褐色固体として標記の化合物が与えられた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 6.75 (d, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.08 (d, 1H) 7.20 (t, 1 H) 7.40 (m, 2 H) 7.65 (d, 1 H) 7.97 (br., 1 H) 9.62 (s, 1 H); (M+H) 220, tR 1.78 分(LC/MS 方法A)。
ステップ３：5-{3-[(2-クロロエチル)オキシ]フェニル}-2-チオフェンカルボキサミド
5-(3-ヒドロキシフェニル)-2-チオフェンカルボキサミド（0.31g, 1.41mmol）、p-トルエンスルホン酸 2-クロロエチル（1.327g, 5.65mmol）および炭酸カリウム（0.782g, 5.65mmol）をアセトニトリル20mlに入れ、15時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中50〜80%酢酸エチル）で精製し、標記の化合物が白色固体として与えられた。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δppm 3.95 (t, 2 H) 4.40 (t, 2 H) 6.68 (br., 1 H) 7.00 (d, 1 H) 7.28-7.40 (m, 3 H) 7.50 (d, 1 H) 7.72 (d, 1 H)。
実施例II-16：2-{3-[(2-クロロエチル)オキシ]フェニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
Figure 0005362565
標記の化合物は、2-(3-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド（中間体LL-1-3）を用いて、実施例II-8と同様に調製した。(M+H) 283、tR 2.34分(LC/MS 方法A)。
実施例II-17：2-{4-[(2-クロロエチル)オキシ]フェニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
Figure 0005362565
ステップ１：2-(4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
4-ヒドロキシベンゼンカルボチオアミド（1.53g, 10mmol）および水酸化カリウム（1.50g, 26.8mmol）を水60mlおよびメタノール15mlの混合物に溶解した。メタノール10ml中のブロモピルビン酸（1.67g, 10mmol）溶液を室温にて滴下して添加した。その結果得られた混合物を1.5時間加熱還流し、室温に冷却して水100ml中に注ぎ入れ、0.2N HCl溶液でpH2に調整した。その混合物を15時間冷蔵庫に入れた。標記の化合物は、濾過により褐色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 6.82 (d, 2 H), 7.78 (d, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 10.05 (s, 1 H), 13.00 (s, 1 H)。
ステップ２：2-(4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2-(4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸（0.835g, 3.77mmol）を無水テトラヒドロフラン20mlに溶解し、0℃に冷却した。(クロロメチレン)ジメチルアンモニウム 塩化物（0.58g, 4.53mmol）を一度に加えた。この混合物を0℃にて5時間撹拌した。28%水酸化アンモニウム水溶液（5ml）を添加し、反応混合物を室温にて15時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中0〜10%メタノール）で精製し、標記の化合物がベージュの固体として与えられた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 6.83 (d, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.80 (m, 3 H) 8.12 (s, 1 H) 10.05 (s, 1 H); (M+H) 221, tR 1.69 分(LC/MS 方法A)。
ステップ３：2-{4-[(2-クロロエチル)オキシ]フェニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2-(4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドを用いて実施例II-8と同様の手順で、標記の化合物が黄色固体として与えられた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 3.82 (t, 2 H) 4.30 (t, 2 H) 5.68 (s, 1 H) 7.00 (d, 2 H) 7.28 (s, 1 H) 7.90 (d, 2 H) 8.09 (s, 1 H)。
式IIIの化合物
Figure 0005362565
実施例III-1：4,4-ジメチルシクロヘキシルアミン 塩酸塩
Figure 0005362565
Johnston, T.P.; McCaleb, G.S.; Opliger, P.S.; Laster, W.R.; Montgomery J.A. J. Med. Chem. 1971, 14 (7), 600の手順と同様に調製される。
ステップ１：4,4-ジメチルシクロヘキサノン
酢酸エチル（50ml）中4,4-ジメチル-2-シクロヘキセン-1-オン（5.5 g）および10% Pd/C（0.25 g, wet, Degussa type E101）の混合物を、15 psiの圧力下で室温にて3時間、水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して、標記の化合物が無色固体として与えられた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.07 (s, 6H), 1.65 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.35 (t, J = 7 Hz, 4H)。
ステップ２：4,4-ジメチルシクロヘキサノン オキシム
4,4-ジメチルシクロヘキサノン（3.0 g, 0.024 mole）およびヒドロキシルアミン 塩酸塩（2.2 g, 0.031 mole）をエタノール（15 mL）および水（20 mL）に溶解した溶液を、室温にて、炭酸ナトリウム（3.3 g, 0.031 mol）水溶液（水10ml）に滴下して添加した。混合物を3時間加熱還流して、室温に冷却し、エタノールを減圧下で除去した。水性残渣を酢酸エチルで数回抽出し、合わせた抽出物をMgSO4で乾燥して、減圧濃縮し、標記の化合物が白色結晶として与えられたが、これはそれ以上精製することなく使用された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.93 (s, 6H), 1.28 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.35 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.11 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J=6.6 Hz, 2H), 10.12 (s, 1H)。
ステップ３：4,4-ジメチルシクロヘキシルアミン 塩酸塩
4,4-ジメチルシクロヘキサノン オキシム（3.0g, 0.021mole）およびラネー2800ニッケル（0.8 g、水性スラリー）をエタノール（100 mL）に入れた混合物を、50 psig H2条件下でParr水素化装置を用いて水素化した。水素吸収が止まった後、混合物をセライトで濾過した。濾液にHClのEt2O溶液（1M溶液50 mL）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルですり混ぜて、固形物を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、標記の化合物が白色固体として与えられた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.86 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 1.19 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 7.93 (br. s, 3H)。
実施例III-2：[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)メチル]アミン 塩酸塩
Figure 0005362565
ステップ１：(4,4-ジメチルシクロヘキシリデン)メチル メチル エーテル
THF（400 mL）中、メトキシメチルトリフェニルホスホニウム クロリド（35.5g, 0.104 mol）混合物に、0℃にて、n-BuLi (ヘキサン中2.8M溶液33.1 mL; 0.095 mol)を加えた。混合物を0℃にて30分間撹拌し、-78℃に冷却して、4,4-ジメチル シクロヘキサノン（10.0 g, 0.079 mol）のTHF（100 mL）溶液を滴下して加えた。-78℃にて1時間後、混合物をゆっくりと0℃に温め、飽和塩化アンモニウム（400 mL）および酢酸エチル（100 mL）で希釈し、室温にて48時間撹拌した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。残渣をヘキサンですり混ぜて、固形物を濾過により取り除き、濾過されたものを減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（40 mL）に溶解し、PS-TsNHNH2（8 g; 約3.7 mmol/g）および酢酸（2滴）を加え、混合物を室温にて24時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、洗浄した（CH2Cl2, MeOH, CH2Cl2）。濾液／洗液を合わせ、減圧濃縮し、(4,4-ジメチルシクロヘキシリデン)メチル メチル エーテルが油状物として与えられた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.91 (s, 6 H); 1.27 (m, 5 H); 1.95 (m, 2 H); 2.18 (m, 2 H); 3.52 (s, 3 H)。
ステップ２：4,4-ジメチルシクロヘキサンカルバルデヒド
6M HCl水溶液（60 mL）を含有するTHF（200 mL）中の(4,4-ジメチルシクロヘキシリデン)メチル メチル エーテル（6.7g, 0.043 mol）溶液を室温にて24時間撹拌した。反応混合物を、エチルエーテル、ヘキサン、ブラインおよび水の混合物で希釈した。混合物を分離して、水相をエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮し、4,4-ジメチルシクロヘキサンカルバルデヒドが黄色油状物として与えられ、これはそれ以上精製することなく使用された。
ステップ３：[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)メチル](フェニルメチル)アミン
4,4-ジメチルシクロヘキサンカルバルデヒド（6.6g, 0.047 mol）、ベンジルアミン（5.0g, 0.047 mol）および酢酸（1 mL）のメタノール（60 mL）溶液を室温にて30分間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（10.0g, 0.047 mol）を一度に加え、混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、シリカゲルを加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH）で精製し、[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)メチル](フェニルメチル)アミンが白色固体として与えられた。(M+H) 232、1.76 分(LC/MS 方法B)。
ステップ４：[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)メチル]アミン 塩酸塩
[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)メチル](フェニルメチル)アミン（4.37g, 0.019 mol）および10% Pd/C (50% w/w、水による) (0.75g)をエタノール（100 mL）に入れた混合物を、50 psi H2条件下でParr水素化装置を用いて24時間水素化し、セライトで濾過した。濾液にEt2O中HCl（1M溶液30 mL）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をEt2Oですり混ぜて濾過し、（Et2O）で洗浄し、乾燥して[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)メチル]アミン 塩酸塩が白色固体として与えられた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.83 (s, 3 H); 0.86 (s, 3 H); 1.11 (m, 4 H); 1.33 (m, 2 H); 1.46 (m, 1 H); 1.53 (m, 2H); 2.64 (br s, 2H); 7.91 (br s, 3H)。
実施例III-3：rac 3,3-ジメチルシクロヘキシルアミン 塩酸塩
Figure 0005362565
標記の化合物は、3,3-ジメチルシクロヘキサノンから、中間体オキシムの特性解析をしなかった以外は、実施例III-1ステップ2〜3と同様の方法で調製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.85 (s, 3 H); 0.90 (s, 3 H); 0.97-1.16 (m, 3 H); 1.29 (br d, 1 H); 1.34-1.46 (m, 1H); 1.53-1.63 (m, 2H); 1.90 (br d, 1H); 3.05 (m, 1H); 7.99 (br s, 3H)。
実施例III-4：[(1S)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]アミン 塩酸塩および[(1R)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]アミン 塩酸塩
Figure 0005362565
ステップ１：rac- (3,3-ジメチルシクロヘキシル)カルバミン酸フェニルメチル
（3,3-ジメチルシクロヘキシル）アミン 塩酸塩（10.0 g, 0.060 mol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（15.8 g, 0.12 mol）のアセトニトリル（125 mL）溶液に、氷浴の温度で、クロロギ酸ベンジル（11.4 g, 0.067 mol）のアセトニトリル（25 mL）溶液を滴下して加えた。混合物を一晩撹拌し、徐々に外界温度まで温めて、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／5%クエン酸溶液の間で分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、シリカゲル上に吸着させて、フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2/ヘキサン）により精製し、標記の化合物が無色の油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 0.85 (s, 6H), 0.92-1.02 (m, 3 H), 1.25 (d, 1 H), 1.36-1.52 (m, 3 H), 1.76 (br. d, 1 H), 3.36-3.44 (m, 1 H), 4.96 (s, 2H), 7.10 (d, 1 H), 7.27-7.36 (m, 5H)。
ステップ２：[(1S)-3.3-ジメチルシクロヘキシル]カルバミン酸フェニルメチルおよび[(1R) 3,3-ジメチルシクロヘキシル]カルバミン酸フェニルメチル
rac- (3,3-ジメチルシクロヘキシル)カルバミン酸フェニルメチル（11.2 g）を、超臨界流体クロマトグラフィー（CO2 / EtOH、それぞれ75:4 g/分 、140バール、40°C）により30 mm Chiralpak ASカラムでエナンチオマーに分離した。先に溶出するエナンチオマー：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 0.85 (s, 6H), 0.93-1.01 (m, 3 H), 1.25 (d, 1 H), 1.33-1.52 (m, 3 H), 1.75 (br d, 1 H), 3.35-3.44 (m, 1 H), 4.96 (s, 2H), 7.08 (d, 1 H), 7.25-7.35 (m, 5H)。後で溶出するエナンチオマー：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 0.85 (s, 6H), 0.92-1.01 (m, 3 H), 1.25 (d, 1 H), 1.33-1.52 (m, 3 H), 1.75 (br dl 1 H), 3.36-3.44 (m, 1 H), 4.96 (s, 2H), 7.08 (d, 1 H), 7.26-7.35 (m, 5H)。[(1R)-3.3-ジメチルシクロヘキシル]カルバメートに関する、実験的に測定された振動円二色性（VCD）スペクトルと、計算された（アブイニシオ）VCDスペクトルとの比較によって、後で溶出するエナンチオマーが(R)-立体配置を有することが示された。
ステップ３：[(1S)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]アミン 塩酸塩および [(1R)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]アミン 塩酸塩
代表として[(1S)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]アミン 塩酸塩の調製を示す。[(1S)-3.3-ジメチルシクロヘキシル]カルバミン酸フェニルメチル（1.0 g, 4.0 mmol）および10% Pd/C（0.15 g）をメタノール10 mL中に入れ、H2雰囲気下で24時間撹拌し、セライトで濾過した。濾液にEt2O中HCl（1M溶液2.5 mL）を加え、混合物を室温にて一晩熟成し、減圧濃縮した。残渣をEt2Oですり混ぜて、固体を濾過によって集め、洗浄（Et2O）して、減圧乾燥し、標記の化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 0.89 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.00-1.17 (m, 3H), 1.33 (br. d, 1 H), 1.38-1.49 (br. q, 1 H), 1.58-1.63 (m, 2H), 1.92 (br d, 1 H), 3.06-3.14 (m, 1 H), 7.86 (s, 3H)。[(1R)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]アミン 塩酸塩は、[(1R) 3,3-ジメチルシクロヘキシル]カルバメートから、[(1S)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]アミン 塩酸塩に関する上記の手順にしたがって得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 0.85 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.96-1.14 (m, 3H), 1.29 (br. d, 1 H), 1.35-1.45 (br q.,1 H), 1.53-1.61 (m, 2H), 1.89 (br d, 1 H), 3.02-3.09 (m, 1 H), 7.88 (s, 3H)。
実施例III-5：3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルアミン 塩酸塩
Figure 0005362565
標記の化合物は、中間体オキシムの特性解析をしなかった以外は、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンから、実施例III-1ステップ2-3と同様の方法で調製された。
実施例III-6：イソヘキシルアミン 臭化水素酸塩
Figure 0005362565
ステップ１：2-(4-メチルペンチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
1-ブロモ-4-メチルペンタン（5.0g, 0.030 mol）のDMF（20 mL）溶液に、フタルイミドカリウム塩（5.9g, 0.032 mol）を室温にて一度に加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物を16時間55℃に加熱した。クロロホルム（30 mL）を反応混合物に加え、その結果得られた混合物を水（100 mL）中に流し入れた。水相をクロロホルムで抽出し、合わせた有機相を0.25 M NaOH水溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過して、減圧濃縮し、2-(4-メチルペンチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンが淡黄色油状物として与えられた。(M+H) 232, 2.80分 (LC/MS 方法A)。
ステップ２：イソヘキシルアミン 臭化水素酸塩
2-(4-メチルペンチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（6.5g, 0.028 mol）を48%臭化水素酸水溶液（10 mL）および酢酸（25 mL）中に入れた溶液を、28時間加熱還流した。熱い反応混合物を水（40 mL）で希釈し、氷浴に入れて冷却し、室温にて18時間熟成させた。沈澱した固形物を濾過により分離し、濾液を減圧濃縮した。濾液からの残渣を水とともにすり混ぜて、不溶性固形物を濾過により分離し、濾液を減圧濃縮した。この濾液からの残渣をエーテルとともにすり混ぜて、固形物を濾過によって集め、エーテルで洗浄して乾燥し、標記の化合物がベージュの固体として与えられた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.84 (d, 3 H); 0.96 (s, 3 H); 1.16 (m, 2 H); 1.50 (m, 3 H); 2.73 (m, 2H); 7.68 (br s, 3H)。
実施例III-7：2-シクロヘキシルエチルアミン 塩酸塩
Figure 0005362565
2-(1-シクロヘキセニル)エチルアミン（5.60 g）および10% Pd/C (0.6 g, wet, Degussa type E101)をメタノール60 mLに入れた混合物を、55 psi H2条件下でParr水素化装置を用いて5時間室温にて水素化した。混合物をセライトで濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2 (5 mL)に溶解し、Et2O中HCl（1M溶液3 mL）を加えた。濾過により固体を集め、標記の化合物が白色固体として与えられた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δppm 0.85 (m, 2H), 1.02-1.36 (m, 5H), 1.41 (m, 2H), 1.55-1.76 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 7.90 (br, 3H)。
実施例III-8：(2-シクロヘキシル-2,2-ジフルオロエチル)アミン 塩酸塩
Figure 0005362565
ステップ１：シクロヘキシル(オキソ)酢酸エチル
マグネシウム削状（2.20 g, 90.32 mmol）をTHF（100 mL）中に懸濁した液に、臭化シクロヘキシル（9.27 mL, 75.27 mmol）を加えた。混合物を30分間超音波処理し（注１）、上清の液体を滴下漏斗内にデカントし、シュウ酸ジエチル（22.0 g, 146.14 mmol）のTHF（240 mL）溶液に-10℃にて1時間にわたって添加した。30分後、10% HCl (75 mL)を加え、混合物を15分間撹拌した。層を分離し、水層をEt2O (100 mL)で抽出した。有機層を合わせて洗浄し（ブライン）、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が透明な油状物として与えられた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.15-1.40 (m, 5H) 1.56-1.94 (m, 8H) 2.97-3.05 (m, 1H) 4.30 (q, J= 7.32 Hz, 2H)。
注１：通常の超音波洗浄器を使用した。
ステップ２：シクロヘキシル(ジフルオロ)酢酸エチル
シクロヘキシル(オキソ)酢酸エチル（2.94 g, 15.95 mmol）をCH2Cl2 5 mLに溶解した溶液に、-5℃にて、CH2Cl2 5 mL中のビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド（Deoxo-Fluor; 5.0 mL, 27 mmol）を加えた。EtOH（0.185 ml, 0.78 mmol）を加え、混合物を外界温度にて16時間撹拌し、氷上に注ぎ入れた。層を分離し、水層をCH2Cl2 (10 mL)で抽出した。有機層を合わせて洗浄し（飽和NaHCO3、ブライン）、Na2SO4で乾燥して減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が透明な油状物として与えられた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.13-1.37 (m, 5H) 1.48-1.85 (m, 8H) 1.98-2.08 (m, 1H) 4.30 (q, J= 7.08 Hz, 2H)。
ステップ３：2-シクロヘキシル-2,2-ジフルオロアセトアミド
シクロヘキシル(ジフルオロ)酢酸エチル（2.63 g, 12.75 mmol）をEtOH（6 mL）に入れた溶液を、室温にて15分間、無水アンモニアでスパージした。混合物を圧力管に入れてシールし、一晩放置した。揮発性物質を減圧下で除去し、固体残渣をジクロロメタン-ヘキサンから再結晶し、標記の化合物がワックス状の固体として与えられた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.13-1.37 (m, 5H) 1.48-1.85 (m, 8H) 1.98-2.08 (m, 1H) 4.30 (q, J= 7.08 Hz, 2H)。
ステップ４：(2-シクロヘキシル-2,2-ジフルオロエチル)アミン 塩酸塩
2-シクロヘキシル-2,2-ジフルオロアセトアミドをTHF 20 mLに入れた溶液に、室温にて窒素下で、ボラン-テトラヒドロフラン錯体（56 mL, 56 mmol）を加えた。混合物を18時間加熱還流し、室温に冷却してから、MeOHを撹拌しながらゆっくり添加した。混合物を30分間加熱還流し、冷却して減圧濃縮した。HCl水溶液（5 mL, 6M）を加え、混合物を短時間（約1分）加熱還流して冷却した。この混合物のpHを、飽和NaHCO3により約10に調整し、全体をCH2Cl2で2回抽出した。抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をEtOHに溶解し、無水HClガスの流れで短時間（約1分）スパージした。沈澱した固体を濾過によって集め、風乾して、標記の化合物が白色固体として与えられた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.04-1.25 (m, 5H) 1.56-1.65 (m, 1H) 1.67-1.81 (m, 4H) 1.87-1.98 (m, 1H) 3.35 (t, J= 16.4 Hz, 2H) 8.37 (br. s, 2H)。
実施例III-9：5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン (および対応する塩酸塩)
Figure 0005362565
ステップ１：5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン
3.4-ジフルオロフェニルプロピオン酸（30.45 g; 163.6 mmol）およびDMF2滴をCH2Cl2 (200 mL)に溶解した溶液に、塩化オキサリル（41.4 g, 327 mmol）を20分かけて添加した。その結果得られた溶液を24時間撹拌し、減圧濃縮した（チェイス1× PhMe、約100 mL）。残渣をCS2 (300 mL)に溶解し、0℃に冷却して、AlCl3 (76.4 g, 573 mmol)を10分間にわたって添加した。混合物を0℃にて30分間撹拌した後、4時間加熱還流した。室温に冷却した時点で、溶液を砕いた氷の上に注意深く注ぎ入れ、二硫化炭素層を分離して、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が白色固体として与えられた。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ7.50 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 3.09 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.72-2.69 (m, 2H)。
ステップ２：5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン
5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン（4.60 g, 27.4 mmol）のMeOH（90 mL）溶液に、40℃にて、亜硝酸イソアミル（4.17 g, 35.6 mmol）、続いて濃塩酸（2.7 mL）を加えた。45分間加熱したらその溶液を室温に冷却し、水を加えた。沈澱した固体を濾過により集め、水で十分にすすいで、3.97 gの淡橙色固体が与えられた。その固体をHOAc（100 mL）に溶解し、濃塩酸（8 mL）を加え、続いて10% Pd/C (1.07 g)を加えた。混合物を50 psi H2条件下で24時間Parr水素化装置を用いて水素化し、セライト層を通して濾過した（CHCl3洗浄）。濾液を減圧濃縮し、残渣を水に溶解した。この水溶液を固体のK2CO3により塩基性とし、CHCl3で3回抽出し、抽出物を合わせてMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（MeOH / CH2Cl2）で精製し、標記の化合物が褐色油状物として与えられた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 3.83 (m, 1H), 3.10 (dd, 2H, J = 15.8 & 6.8 Hz), 2.60 (dd, 2H, J = 15.8 & 5.0 Hz); (M+H) 170, 0.68 分 (LC/MS 方法A)。
上記油状物をEt2O (約5 mL)に溶解し、ジオキサン中HCl(4M溶液4 mL)を加えた。沈澱した固体をEt2Oですり混ぜて、濾過によって集め、対応する塩酸塩が与えられた。
実施例III-10：rac 5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン（および対応する塩酸塩）
Figure 0005362565
5-フルオロ-1-インダノン（10.0 g; 66.7 mmol）のMeOH溶液に40℃にて、亜硝酸n-ブチル（13.2 mL; 113 mmol）を3分間かけて滴下して加え、その後濃HCl（10 mL）を、内部温度が55℃未満に維持される速さで滴下して加えた。混合物を30分撹拌し減圧濃縮した。残渣をEtOAcおよび飽和NaHCO3で希釈して、濾過し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせて洗浄し（H2O、ブライン）、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、7.59 gの橙色固体が与えられた。この固体をHOAc / H2SO4（それぞれ250 / 12.5 mL）に溶解し、10% Pd-C（4.5 g; wet, DeGussa type E101）を加えて、その混合物を50 psi H2条件下で18時間、Parr水素化装置を用いて水素化した。混合物をセライトで濾過し（H2O洗浄）、ある程度まで濃縮して水性混合物とし、その混合物のpHを1N NaOHの添加により約11に調整した。その全体をCHCl3で5回抽出し、有機層を合わせて洗浄し（ブライン）、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、標記の化合物が琥珀色の油状物として与えられた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.69 (br. s, 2H), 2.53 (m, 2H, 溶媒と重複), 2.99 (m, 2H), 3.69 (5重線、J = 6.2 Hz, 1H), 6.89 (部分分離 ddd, J = 9.8, 〜7.7, 2.5 Hz, 1H), 6.99 (部分分離 dd, J = 9.3, 〜2.3 Hz, 1H), 7.16 (部分分離 dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H)。
対応する塩酸塩は、アミン遊離塩基の同様の調製（小規模）から、濃縮前の乾燥させたクロロホルム抽出物に約2.5当量のHCl（ジオキサン中4M溶液）を添加することによって、無色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.84 - 3.07 (m, 2 H), 3.25 (td, J=17.12, 7.67 Hz, 2 H), 3.91 - 4.09 (m, 1 H), 6.94 - 7.06 (m, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, J=9.44, 9.15, 1.05, 1.05 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=8.20, 5.35 Hz, 1 H), 8.40 (br. s., 3 H)。
実施例III-11：(2S)- および(2R)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 塩酸塩
Figure 0005362565
ステップ１：rac-カルバミン酸 (5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ベンジル
5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン（5.79 g；38.3 mmol；上記実施例III-9）および飽和Na2CO3 (200 mL)の混合物に室温にて、クロロギ酸ベンジル（6.9 mL; 46 mmol）を加えた。混合物を1時間室温にて撹拌し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせて洗浄（H2O、ブライン）し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が灰白色固体として与えられた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.77 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 4.29 (ほぼ6重線、J = 7.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.03 (部分分離 dd, J = 9.2, 〜2.4 Hz, 1H), 7.19 (部分分離 dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1 H), 7.28-7.40 (m, 5H), 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H)。
ステップ２：rac-カルバミン酸 (5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ベンジルのカルバミン酸 [(2S)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]ベンジルおよびカルバミン酸 [(2R)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]ベンジルへの分割
rac-カルバミン酸(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ベンジルを、超臨界流体クロマトグラフィー（MeOH / CO2 17:83, 総流量90 g/分、140バール、33°C）により、AD-H prepカラム（30 mm ID x 25 mm、粒径5 μm）で、個々のエナンチオマーに分離した。カラムから溶出するクロマトグラフィーバンドを215 nmで検出した。
上記で得られたエナンチオマーの絶対立体配置の帰属は、カルバミン酸 [(2S)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]ベンジルについて、実測された振動円二色性（VCD）スペクトルと、計算された（アブイニシオ）VCDスペクトルとの比較によってなされた。上記キラル分離から先に溶出するエナンチオマーが、アブイニシオ計算に使用された(S)配置モデルと同一の相対符号のVCDバンドを有することが明らかとなったので、(S)立体配置とされた。これに対して後に溶出するエナンチオマーは、アブイニシオ計算に使用された(S)配置モデルと反対の相対符号のVCDバンドを有することが明らかとなったので、(R)立体配置とされた。
ステップ３：(S)- および(R)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 塩酸塩
(S)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 塩酸塩の調製を、代表として示す。カルバミン酸 [(2S)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]ベンジル（2.26 g; 7.93 mmol）をEtOAc/EtOH（それぞれ40 mL）に入れた溶液に、10% Pd/C（0.85 g, wet, DeGussa type E101）を加えた。混合物をH2雰囲気下で、5時間撹拌し、0.45μm PTFEメンブランフィルターを通して濾過した。ジオキサン中HCl（4M溶液5 mL）を濾液に加え、その全体を濃縮乾固し、標記の化合物が黄褐色固体として与えられた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.97 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 4.00 (m, 1), 7.01 (m, 1H), 7.13 (部分分離dd, J = 9.2, 〜2.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 8.40 (br. s, 2H). (M+H) 152, tR 0.73分 (LC/MS 方法C)。(R)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 塩酸塩は同様にして調製された；1H NMRスペクトルおよびLC/MS保持時間は(S)異性体と同一であった。
実施例III-12：rac 2-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボニトリル 塩酸塩
Figure 0005362565
ステップ１：(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミン 臭化水素酸塩（5.61 g; 19.1 mmol; Prashad, M; Hu, B.; Har, D.; Repic, O.; Blacklock, T.; Acemoglub, M. Adv. Synth. Catal. 2001, 343 (5), 461にしたがって調製）のCH2Cl2 (40 mL)中スラリーに、Et3N (5.8 mL; 42 mmol)を一度に加えた。混合物を15分間撹拌し、(Boc)2O (4.58 g; 21 mmol)を一度に加え、撹拌を継続した。2時間後に、全量を最小量のシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、5.94 gの標記化合物が無色固体として与えられた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (s, 9H), 2.73 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 4.20 (ほぼ6重線、J = 7.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (br. d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.30 (部分分離 dd, J = 8.0, 〜1.9 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H) ppm。
ステップ２：(5-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
50 mL DMF中、(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル（3.0 g, 9.26 mmol; 上記ステップ1）、dppf (645 mg, 1.1 6 mmol)、Pd2dba3 (532 mg, 0.58 mmol)、ZnCN2 (1.50 g, 12.8 mmol)および水を入れたフラスコを窒素で排気／再充填し（×4）、110℃にて21時間撹拌した。冷却してから、混合物を飽和NH4Clで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を洗浄し（水で3回、ブライン）、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残存する油状物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記の化合物が灰白色固体として与えられた。1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.47 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H, J=7.9 Hz), 7.28 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 4.69 (br.s, 1 H), 4.47 (br. s, 1 H), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.79 (s, 9H)。
ステップ３：2-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボニトリル 塩酸塩
(5-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル（1.85 g, 7.18 mmol）をジオキサン（30 mL）に入れた溶液に、室温にて、ジオキサン中HCl（4.0 M溶液18 mL；72 mmol）を加えた。混合物を約18時間撹拌し、エーテルで希釈した。固形物を濾過により集め、エーテルで完全にすすいで、標記の化合物が黄褐色固体として与えられた。1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 7.65 (s,1H), 7.59 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.14 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.1 0-3.04 (m, 1 H)。
実施例III-13：rac 5-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 塩酸塩
Figure 0005362565
ステップ１：(2Z)-5-(メチルオキシ)-1H-インデン-1,2(3H)-ジオン 2-オキシム
5-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン（1.0 g, 6.2 mmol）をメタノール（15 mL）に入れた溶液に、40℃にて、亜硝酸n-ブチル（0.8 mL, 6.25 mmol）を加え、続いて濃HCl（0.6 mL）を加えた。反応液を30分間撹拌し、沈澱した固体を濾過によって集め、風乾して、それ以上精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.60 (br.s, 2H) 3.86 (s, 3H) 6.99 (dd, J= 8.54 Hz, 2.2 Hz, 1H) 7.12 (d, J= 1.71 Hz, 1H) 7.66 (d, J = 8.55 Hz, 1 H) 12.45 (s, 1H)。
ステップ２：5-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 塩酸塩
(2Z)-5-(メチルオキシ)-1H-インデン-1,2(3H)-ジオン 2-オキシム（0.96 g, 5.02 mmol）をHOAc / 濃H2SO4（それぞれ25 / 2 mL）に入れた溶液に、10% Pd/C ( 0.200g, wet)を加え、その混合物を50 psi H2条件下で、室温にて7時間、Parr水素化装置を用いて水素化し、セライトで濾過した（2x10 mL MeOH洗浄）。濾液をある程度まで濃縮して、およそpH12に塩基性化し、全体をCH2CI2 (2x100 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、約100 mLまで濃縮した。残った溶液を無水HClでスパージし（約1分）、15分間熟成させてから濃縮乾固して、標記の化合物が与えられた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.84-2.98 (m, 2H), 3.09-3.24 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.92 (br. s, 1 H), 6.73 (dd, J = 8.3, 2.44 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.40 (br.s, 2H)。
実施例III-14：rac 4-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 塩酸塩
Figure 0005362565
標記の化合物は、上記実施例III-13ステップ1-2に記載の方法にしたがって、4-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンから調製した。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.84-2.98 (m, 2H), 3.10-3.27 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (br.s, 1 H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.16.(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.31 (br.s, 2H)。
実施例III-15：5,6-ビス(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 塩酸塩
Figure 0005362565
標記の化合物は、上記実施例III-13ステップ1-2に記載の方法にしたがって、5,6-ビス(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンから調製した。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.84-2.98 (m, 2H), 3.10-3.27 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (br.s, 1H), 6.79 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.8, Hz, 1 H), 8.31 (br.s, 2H)。
実施例III-16：2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 塩酸塩
Figure 0005362565
ステップ１：2-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル
THF（14 mL）中ジイソプロピルアミン（2.06 mL, 14.6 mmol）溶液に、0℃にて、n-ブチルリチウム溶液（ヘキサン中2.5 M溶液5.55 mL；14.6 mmol）を15分にわたって滴下して加えた。その間に、THF（10 mL）中2-メチル-1-インダノン（2.03 g, 13.9 mmol）溶液を調製し、N2下で-78℃に冷却した。30分後にLDAの上記溶液を-78℃に冷却し、インダノンの上記溶液に、両頭針を通して15分にわたって滴下して加えた。混合物を30分撹拌し、シアノギ酸メチル（1.32 mL, 16.7 mmol）を加えた。その混合物を40分撹拌し、徐々に約-20℃まで加温し、飽和NH4Clでクエンチして、Et2O (2x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて洗浄し（ブライン）、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、標記の化合物が与えられたが、これはそれ以上精製することなく使用された。1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.52 (s, 3H), 3.00 (d, J= 17.3 Hz, 1 H), 3.67-3.73 (m, 4H), 7.41 (t, J = 7.57 Hz, 1H), 7.47(m, 1H), 7.63 (m, 1 H), 7.79 (d, J=7.57 Hz, 1 H)。
ステップ２：2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル
HOAc / 濃H2SO4 (それぞれ22 / 2 mL)中、2-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル（2.04g, 9.99 mmol）および10% Pd/C (0.200 g; wet)の混合物を、50 psi H2条件下で、4時間、Parr水素化装置を用いて水素化した。混合物をセライトで濾過し（2x MeOH洗浄）、濾液をある程度まで濃縮した。残渣を飽和Na2CO3で中和し、全体をEtOAc (2×25 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、標記の化合物が与えられた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (s, 3H), 2.81 (d, J= 15.6 Hz, 2 H), 3.47 (d, J= 15.6 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3H), 7.12-7.23 (m, 4H)。
ステップ３：2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸
2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル（1.80g, 9.46 mmol）をTHF / 水 / MeOH (それぞれ4 / 1 / 1 mL)に入れた溶液に、水酸化リチウム一水和物（1.19g, 28.4 mmol）を加えた。反応混合物を室温にて4時間撹拌し、1 N HClでpH 3に酸性化し、Et2O (2×25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、標記の化合物が白色固体として与えられた。1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.39 (s, 3H), 2.83 (d, J= 15.9 Hz, 2 H), 3.50 (d, J=15.9 Hz, 2 H), 7.12-7.23 (m, 4H)。
ステップ４：(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)カルバミン酸フェニルメチル
2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸（0.200 g, 1.14 mmol）およびトリエチルアミン（0.17 mL, 1.2 mmol）をベンゼン（2 mL）に入れた溶液に、0℃にて、ジフェニル ホスホリルアジド（0.257 g, 1.19 mmol）を加えた。混合物を15分間撹拌し、ベンジルアルコール（0.123 mL, 1.19 mmol）を加え、反応液を16時間加熱還流した。冷却してから、混合物を10% HClで希釈し、酢酸エチル（2x25 mL）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が与えられた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.55 (s, 3H), 2.98 (d, J= 15.9 Hz, 2 H), 3.28 (d, J=15.9 Hz, 2 H), 7.12-7.18 (m, 4H), 7.29-7.37 (m, 5H)。
ステップ５：(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミン 塩酸塩
(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)カルバミン酸フェニルメチル（0.271g; 0.963 mmol）、および10% Pd/C (0.050g, wet)をEtOH（2 mL）中に入れた混合物を、40 psi H2の条件下で、4時間、Parr水素化装置を用いて水素化し、セライトで濾過した。濾液を油状になるまで濃縮し、酢酸エチルに溶解して、-70℃に冷却し、飽和するまで無水HClでスパージした。混合物を1時間撹拌し、濃縮乾固して、標記の化合物が白色固体として与えられた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.56 (s, 3H), 3.17 (br.s, 4H), 7.19-7.29 (m, 4H)。
式IVの化合物
Figure 0005362565
実施例IV-1：3-ブロモ-4-メチルベンズアミド
Figure 0005362565
3-ブロモ-4-メチル安息香酸（2.53 g、純度85%; 10 mmol）をCH2Cl2 (20 mL)に入れたスラリーに、0℃にてN2下で、塩化オキサリル（0.91 mL; 10.5 mmol）を加え、続いてDMF（0.04 mL; 0.5 mmol）を滴下して添加した。混合物を0℃にて5分間、室温にて15分間撹拌した後、N2下で1時間、加熱還流した。混合物を冷却し、NH4OH (30 mL; 約30% NH3)中に注ぎ入れた。沈澱した固形物を濾過によって集め、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製して、標記の化合物が無色固体として与えられた。LC/MS (方法A) tR 2.05 分; m/z 214, 216 (M+H, Br同位体)
下記の化合物は、適当なカルボン酸から実施例IV-1と同様の手順により調製された。
Figure 0005362565
実施例IV-8：3-ブロモ-5-クロロベンズアミド
Figure 0005362565
3-ブロモ-5-クロロ安息香酸（2.88 g; 12.2 mmol; 注1）およびピリジン（1.04 mL; 12.8 mmol）をMeCN（100 mL）に溶解した溶液に、室温にて、(Boc)2O (3.47 g; 15.9 mmol)を一度に加えた。混合物を30分熟成させて、(NH4)2CO3を一度に加えた。約16時間室温で撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をEtOAc/水の間で分配し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し(×2)、合わせた有機層を洗浄し(10% HCl, ブライン)、Na2SO4で乾燥して減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が無色固体として与えられた。LC/MS (方法A) tR 1.65 分; m/z 234, 236 (M+H, Br同位体)。
注1：3-ブロモ-5-クロロ安息香酸は、Biofine International Inc., Blaine, WA, USAから購入した。
下記の化合物は、適当なカルボン酸から実施例IV-8と同様の手順により調製された。
Figure 0005362565
実施例IV-14：3-ブロモ-2-メトキシベンズアミド
Figure 0005362565
ステップ１：3-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル
o-シアノフェノール（0.595 g; 5.00 mmol）およびジイソプロピルアミン（0.060 mL; 0.40 mmol）をPhMe（50 mL）に溶解した溶液に、70℃にて、NBS（0.980 g; 5.50 mmol）を一度に加えた。混合物を2時間撹拌し、追加分のNBS（0.089 g; 0.5 mmol）を加え、出発材料の消失が認められる（TLC）まで加熱を続けた。混合物を冷却し、EtOAcで希釈して洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥して減圧濃縮した。2つの反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で分離する試みは、成功しなかった；したがって、生成物の混合物をDMF（10 mL）に溶解し、K2CO3 (2.07 g; 15.0 mmol) および MeI (0.47 mL; 7.5 mmol)を加え、その混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、Et2O (×3)で抽出した。有機層を合わせて洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥して減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が無色固体として与えられた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.97 (s, 3 H), 7.26 (app. t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H)。上記で得られた生成物を、上記ジイソプロピルアミン触媒の代わりにN-メチルベンジルアミン（0.08当量）を用いた同様の反応生成物と混合した。
ステップ２：3-ブロモ-2-メトキシベンズアミド
3-ブロモ-2-メトキシベンズアミド（0.933 g; 4.40 mmol）およびK2CO3 (0.304 g; 2.2 mmol)をDMSO（10 mL）に入れたスラリーに、0℃にて、H2O2 (30重量wt%溶液0.5 mL；約4.8 mmol)を2分間にわたって滴下して添加した。冷却槽を外し、混合物を室温にて3日間撹拌し、水中に注ぎ入れて、沈澱した固体を濾過によって集めた。濾液を3×EtOAcで抽出し、有機層を合わせて洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥して減圧濃縮した。残渣を上記の沈澱した固体と合わせ、その全体をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製して、標記の化合物が無色固体として与えられた。LC/MS (方法A) tR 1.88 分; m/z 230, 232 (M+H, Br同位体)。
下記の化合物は、実施例IV-14ステップ２と同様の手順により、適当なベンゾニトリルから調製された。
Figure 0005362565
実施例IV-18：2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
Figure 0005362565
ステップ１：2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル（4.2g, 18.9 mmol）、THF（120 mL）および1N水酸化リチウム（50 mL）の混合物を、1時間70℃に加熱した。減圧下で有機溶媒を除去した。残った水性溶液を0〜5℃に冷却し、1N HCl溶液でpH1まで酸性化した。標記の化合物は、濾過により、白色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.43 (s, 1 H) 13.30 (s, 1 H)。
ステップ２：2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸（3.82g, 18.4mmol）および触媒量のDMFをCH2Cl2（100 mL）に入れた懸濁液に、0℃にて、ゆっくりと塩化チオニル（CH2Cl2中2M溶液14 mL）を加えた。その結果得られた混合物を12時間室温にて撹拌した後、１時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた白色固体を酢酸エチルに溶解し、あらかじめ冷却しておいた（0℃）9〜10%水酸化アンモニウム水溶液（90ml）に加え、0℃にて1時間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル溶液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、標記の化合物が灰白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.60 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H)。
実施例IV-1：4-ヨード-3-(メチルオキシ)ベンズアミド
Figure 0005362565
ステップ１：4-ヨード-3-(メチルオキシ)安息香酸メチル
3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸（3.0g, 0.011 mol）をアセトン（50 mL）に溶解した溶液に、炭酸カリウム（3.9g, 0.028 mol）を一度に加えた。硫酸ジメチル（3.5g, 0.028 mol）を滴下して加え、混合物を一晩加熱還流した。その混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、4-ヨード-3-(メチルオキシ)安息香酸メチルが黄色油状物として与えられた。1H NMR (DMSO-d6) δppm 3.83 (s, 3H, Me), 3.87 (s, 3H, Me), 7.30 (dd, J= 8.0, 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.40 (d, J= 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar)。
ステップ２：4-ヨード-3-(メチルオキシ)安息香酸
4-ヨード-3-(メチルオキシ)安息香酸メチル（3.25g, 0.011 mol）、水酸化ナトリウム（0.48g, 0.012 mol）および水（30 mL）のメタノール（30 mL）中混合物を、油浴中で65℃にて3時間加熱した。混合物を減圧濃縮してメタノールを除き、水性残渣を氷浴中で冷却した。濃塩酸水溶液を、pHが酸性になるまで加え、混合物を氷浴温度にて撹拌した。その結果得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、4-ヨード-3-(メチルオキシ)安息香酸が白色固体として与えられ、それ以上精製することなく使用された。LC/MS (方法A) tR 2.35分; m/z 279 (M+H)。
ステップ３：4-ヨード-3-(メチルオキシ)ベンズアミド
4-ヨード-3-(メチルオキシ)安息香酸（2.9g, 0.01 mol）およびDMF（3滴）をジクロロメタン（60 mL）に入れた混合物に、室温にて、塩化オキサリル（5.1g, 0.04 mol）を滴下して加えた。3時間後、混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（30 mL）に溶解し、この溶液を、氷浴温度にて、濃水酸化アンモニウム（40 mL）に滴下して添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をある程度まで減圧濃縮し、水性残渣を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を洗浄し（飽和Na2CO3、ブライン）、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、4-ヨード-3-(メチルオキシ)ベンズアミドが白色固体として与えられ、これはそれ以上精製することなく使用された。LC/MS (方法A) tR 1.95分; m/z 278 (M+H)。
実施例IV-20：トリフルオロメタンスルホン酸4-(アミノカルボニル)-2-クロロフェニル
Figure 0005362565
ステップ１：炭酸 1,1-ジメチルエチル 4-(アミノカルボニル)-2-クロロフェニル
3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸（4.0g, 0.022 mol）およびピリジン（0.8 mL）をアセトニトリル（50 mL）に溶解した溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル（9.6g, 0.044 mol）を一度に加え、続いて炭酸水素アンモニウム（3.5g, 0.044 mol）を一度に加え、その混合物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル相を5%炭酸水素ナトリウム水溶液、0.1N HCl、およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、炭酸 1,1-ジメチルエチル 4-(アミノカルボニル)-2-クロロフェニルが粘稠な黄色油状物として与えられ、これはそれ以上精製することなく使用された。LC/MS (方法A) tR 2.25分; m/z (M+H) 272。
ステップ２：3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアミド
炭酸 1,1-ジメチルエチル 4-(アミノカルボニル)-2-クロロフェニル（6.86g, 0.025 mol）およびジオキサン中4N HCl（50 mL）をジオキサン（30 mL）に入れた混合物を、4時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、沈澱した固体を濾過によって集め、3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアミドが白色固体として与えられたが、これはそれ以上精製することなく使用された。LC/MS (方法E) tR 0.88分; m/z 172 (M+H)。
ステップ３：トリフルオロメタンスルホン酸4-(アミノカルボニル)-2-クロロフェニル
3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアミド（3.3g, 0.019 mol）およびピリジン（3.0g, 0.038 mol）をジクロロメタン（30 mL）に入れた混合物に、氷浴温度にて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（5.9 g, 0.021 mol）を滴下して加えた。混合物を一晩、室温となるまま放置した。反応混合物を洗浄し（水、ブライン）、硫酸ナトリウムのプラグを通過させることによって乾燥し、減圧濃縮して、トリフルオロメタンスルホン酸4-(アミノカルボニル)-2-クロロフェニルが淡黄色固体として与えられたが、これはそれ以上精製することなく使用された。LC/MS (方法B) tR 2.48分; m/z 304 (M+H)。
式IV(ヘテロ環)の化合物
実施例IV-21：2-(3-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール
Figure 0005362565
ステップ１：3-ブロモベンゼンカルボキシミド酸メチル塩酸塩
m-ブロモベンゾニトリル（1.82 g; 10 mmol）をMeOH（20 mL）中に溶解した溶液を、0℃にてHClガスで30分間スパージし、反応フラスコに栓をして、冷蔵庫内（約5℃）で3時間熟成させた。混合物をN2でスパージして過剰なHClを排除し、減圧濃縮し（2× PhMeチェイス）、高真空下で約45分間乾燥して、標記の化合物が無色固体として与えられたが、これをそのまま次のステップ２に使用した。LC/MS (方法A) tR 0.81分、m/z 214, 216 (M+H, Br 同位体)。
ステップ２：N-[2,2-ビス(エチルオキシ)エチル]-3-ブロモベンゼン カルボキシミドアミド
3-ブロモベンゼンカルボキシミド酸メチル塩酸塩（上記ステップ１）をMeOH（10 mL）に溶解した溶液に0℃にて、[2,2-ビス(エチルオキシ)エチル]アミン（1.74 mL; 12 mmol）を一度に加え、混合物を徐々に室温まで温めた（一晩）。混合物を減圧濃縮し、CH2Cl2 / 1M NaOH間で分配し、層を分離した。水層をCH2Cl2 (×2)で抽出し、有機層を合わせて洗浄し（H2O、水）、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、標記の化合物が淡褐色の油状物として与えられたが、これをそのまま次のステップ３に使用した。LC/MS (方法A) tR 1.25 分, m/z 315, 317 (M+H, Br同位体, 4%), 223, 225 (M+H - 2EtOH, Br同位体, 100%).
ステップ３：2-(3-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール
N-[2,2-ビス(エチルオキシ)エチル]-3-ブロモベンゼン カルボキシミドアミド（2.85 g; 9.04 mmol;上記ステップ２）をHCO2H（15 mL）中に溶解した溶液を、1時間80℃に加熱し、減圧濃縮した（2× PhMe チェイス）。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（MeOH/NH4OH/CH2Cl2）で精製し、標記の化合物が淡いピンク色の固体として与えられた。LC/MS (方法A) tR 1.19分, m/z 223, 225 (M+H, Br同位体)。
実施例IV-22：2-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール
Figure 0005362565
標記の化合物は、p-ブロモベンゾニトリルから、実施例IV-21の調製に関する記載と同様に調製したが、ただし標記化合物の精製は、再結晶（i-PrOH）およびフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）の組み合わせからなるものとした。LC/MS (方法A) tR 1.25分, m/z 223, 225 (M+H, Br同位体)。
実施例IV-23：3-(3-ブロモフェニル)-1-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ} メチル)-1H-1,2,4-トリアゾールおよび5-(3-ブロモフェニル)-1-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ} メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
Figure 0005362565
ステップ１：3-(3-ブロモフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール
3-ブロモベンゼンカルボキシミド酸メチル塩酸塩（実施例IV-21ステップ１；0.541 g; 2.18 mmol）をピリジン（3 mL）中に入れたスラリーに、0℃にて、ギ酸ヒドラジド（0.157 g; 2.62 mmol）の溶液を加えた。そのフラスコに栓をして、徐々に室温にまで温め（一晩）、水（約20 mL）中に注ぎ入れた。沈澱した固体を濾過により集め、濾液をEtOAcで3回抽出した。抽出物を合わせて洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を上記沈澱と合わせて、その全体をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が無色固体として与えられた。LC/MS (方法A) tR 2.49分, m/z 224, 226 (M+H, Br同位体)。
ステップ２：3-(3-ブロモフェニル)-1-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ} メチル)-1H-1,2,4-トリアゾールおよび5 (3-ブロモフェニル)-1-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ} メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
ヘキサンで洗浄したNaH（鉱油中60重量%懸濁液0.085g；約2.1 mmol）をDMF（3 mL）に入れたスラリーに、0℃にて、3-(3-ブロモフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール（0.238 g; 1.06 mmol;上記ステップ１）のDMF（1 mL）溶液を、２分間にわたって滴下して加えた。混合物を30分間撹拌し、SEM-Cl (0.22 mL; 1.27 mmol)を滴下して加えた。この混合物を徐々に室温まで温め（一晩）、水中に注ぎ入れ、EtOAc (×3)で抽出した。有機相を合わせて洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、２つの位置異性体であるN-保護トリアゾールが与えられた。先に溶出する位置異性体は無色粘性物質であった；後に溶出する位置異性体は、無色でワックス状の固体であった（先：後の比率、約2:5）。先に溶出する異性体1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.02 (s, 9 H), 0.95 - 1.05 (m, 2 H), 3.77 - 3.86 (m, 2 H), 5.51 (s, 2 H), 7.39 (t, J=7.94 Hz, 1 H), 7.65 (ddd, J=8.07, 2.01, 0.98 Hz, 1 H), 7.89 (ddd, J=7.71, 1.65, 0.98 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.12 (app. t, J=1.87 Hz, 1 H)。後に溶出する異性体1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.01 (s, 9 H), 0.93 - 1.00 (m, 2 H), 3.66 - 3.73 (m, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 7.33 (t, J=7.94 Hz, 1 H), 7.54 (ddd, J=7.94, 2.05, 1.07 Hz, 1 H), 8.06 (ddd, J=7.76, 1.52, 1.07 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.31 (app. t, J=1.78 Hz, 1 H)。
実施例IV-24：2,2-ジメチルプロパン酸 [3-(3-ブロモフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル
Figure 0005362565
ステップ１：3-(3-ブロモフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール（別法）
3-ブロモベンズアミド（77.4 g; 387 mmol）をDMF-DMA（150 mL）中に入れたスラリーを室温で調製し、80℃にて5時間加熱した。その混合物を冷却し、氷水（約2L）中に注ぎ入れ、室温で2時間撹拌した。沈澱した固体を濾過により集め、水（3×500 mL）およびヘキサン（2×200 mL）で洗浄し、ケーキをフィルター上で風乾した。上記の固体を、酢酸（500 mL）中のヒドラジン一水和物（18.0 mL; 370 mmol）溶液に、室温で加えた（内部温度は添加時に室温から約40℃となった）。混合物を５分撹拌してから、90分間90℃に加熱した。混合物を冷却し、ある程度まで減圧濃縮して約100mLとした。その混合物を氷水（約3L）中に注ぎ入れ、1時間撹拌した。沈澱した固体を濾過によって集め、水で洗浄して、ケーキをフィルター上で一晩風乾した。固体をベンゼンから再結晶し、標記の化合物が無色固体として与えられた。LC/MS (方法E) tR 0.61分, m/z 224, 226 (M+H Br同位体)。
ステップ２：2,2-ジメチルプロパン酸 [3-(3-ブロモフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル
3-(3-ブロモフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール（58.5 g; 261 mmol；上記ステップ１）、無水K2CO3 (43.2 g; 313 mmol)、およびピバル酸クロロメチル（45 mL; 313 mmol）を無水MeCN（250 mL）中に入れたスラリーを、1時間80℃に加熱した（注１）。混合物を冷却し、固体を濾過によって集め、濾液を減圧濃縮した。濾液から得られた残渣を、濾別された固体と合わせ、その全体を水とともに約20分間撹拌した。固体を濾過によって集め、水で洗浄し（×3）、MeOH/水から再結晶して、標記の化合物が無色固体として与えられた。LC/MS (方法E) tR 0.88分, m/z 338, 340 (M+H, Br同位体)。
下記の化合物は、実施例IV-25と同様の手順によって、適当なベンズアミドから調製された。
Figure 0005362565
Figure 0005362565
実施例IV-33：2,2-ジメチルプロパン酸 [4-(3-ブロモフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル
Figure 0005362565
1-ブロモ-3-エチニルベンゼン（0.430 g; 2.38 mmol；注１）、および2,2-ジメチルプロパン酸アジドメチル（0.391 g; 2.49 mmol；注２）をt-BuOH/水（それぞれ3.5 / 3.0 mL）に入れた混合物に、室温にて、CuSO4・5H2Oの水溶液（0.030 g/0.5 mL）を加え、続いてアスコルビン酸ナトリウム（0.141 g; 0.71 mmol）を一度に加えた。混合物を室温で25時間撹拌し、水で希釈して、EtOAc (×3)で抽出した。有機相を合わせて、洗浄し（5% NH4OH、水、ブライン）、Na2SO4で乾燥して減圧濃縮し、標記の化合物が黄褐色の固体として与えられたが、これはそれ以上精製することなく使用された。LC/MS (方法 B) 2.77 分, m/z 338, 340 (M+H, Br 同位体)。
注1：1-ブロモ-3-エチニルベンゼンは、Wettergren, J; 分idis, A. Tetrahedron. Lett. 2003, 44(41), 7611の手順にしたがって得られる。
注2：2,2-ジメチルプロパン酸アジドメチルは、Loren, J; Krasinski, A.; Fokin, V.; Sharpless, K.B. Synlett 2005, 18, 2847の手順にしたがって得られる。
実施例IV-34：3-(3-ブロモフェニル)-5-イソオキサゾールアミン
Figure 0005362565
3-(3-ブロモフェニル)-3-オキソプロパンニトリル（1.12 g; 5.00 mmol：注１）をEtOH（20 mL）に溶解した溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（1.74 g; 25 mmol）およびNaOAc（2.46 g; 30 mmol）を水（20 mL）に溶解した溶液を加えた。混合物を1時間加熱還流し、冷却して減圧濃縮した。残渣を1N NaOH中でスラリー状にして、Et2O (×1)で抽出した。有機層を洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、標記の化合物が淡黄色固体として与えられたが、これをそれ以上精製することなく使用した。LC/MS (方法B) 2.21 分, m/z 239, 241 (Br同位体)。
実施例IV-35：1-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン
Figure 0005362565
1-ブロモ-3-イソシアナトベンゼン（1.0 ml, 8.01 mmol）および[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]アミン（0.86 ml, 8.01 mmol）をCH2Cl2 (15 mL)に溶解した溶液を、室温にて16時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をCH3CN (10 mL)およびH2O (3mL)の混合物中に溶解した。TFA (3 mL)を加え、その溶液を室温にて4時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をEtOAcに溶解した後、飽和NaHCO3、H2O、およびブラインで洗浄した。次に有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、残渣をEtOAcから再結晶し、1-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オンが白色固体として与えられた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 6.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H); 7.70-7.72 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 10.39 (br s, 1H)。
中間体IV-36：4-(3-ブロモフェニル)-2-(トリフェニルメチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン
Figure 0005362565
ステップ１：4-(3-ブロモフェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン
3-ブロモアニリン（1.0 mL, 9.18 mmol）、ヒドラジノカルボン酸メチル（788 mg, 8.75 mmol）、オルトギ酸トリエチル（0.96 mL, 8.75 mmol）、およびTsOH（25 mg）をMeOH（20 mL）中に入れた混合物を、65℃にて3時間撹拌した。室温に冷却した後、NaOMe（1.47 g, 26.2 mmol）を加えてから、混合物を室温にて16時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をEtOAcおよびH2O中に溶解し、次に1N HClで酸性化した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をH2Oで洗浄した後、1N NaOHで2回抽出した。NaOH抽出物を合わせて、濃HClで酸性化し、5分間熟成させた。その結果得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥して、4-(3-ブロモフェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンが白色固体として与えられた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.42-7.46 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 12.03 (s, 1H)。
ステップ２：4-(3-ブロモフェニル)-2-(トリフェニルメチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン
4-(3-ブロモフェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（250 mg, 1.04 mmol）およびNaH（鉱油中60%分散液50 mg、1.25 mmol）をDMF（3 mL）中に入れた混合物を、室温にて30分間撹拌した。その溶液に1,1',1''-(クロロメタントリイル)トリベンゼン（305 mg, 1.09 mmol）を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈して、H2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、4-(3-ブロモフェニル)-2-(トリフェニルメチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンが淡黄色の泡状物として与えられた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.22-7.31 (m, 15 H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H)。
中間体IV-37：1-(3-ブロモフェニル)-3-(トリフェニルメチル)-2,4-イミダゾリジンジオン
Figure 0005362565
ステップ１：1-(3-ブロモフェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン
3-ブロモアニリン（1.0 mL, 9.18 mmol）およびクロロアセチルイソシアネート（0.780 mL, 9.18 mmol）をジオキサン（100 mL）中に溶解した溶液を、室温にて2時間撹拌した。ジオキサン（50 mL）およびDBU（3.40 mL, 23.0 mmol）を加えてから、この溶液を室温で16時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をEtOAcおよびH2Oに溶解した。その後、混合物を1N HClで酸性化し、次いで水相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせてH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶液を減圧濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサンから再結晶して、1-(3-ブロモフェニル)-2,4-イミダゾリジンジオンが黄褐色固体として与えられた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 4.42 (s, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 11.27 (s, 1H)。
ステップ２：1-(3-ブロモフェニル)-3-(トリフェニルメチル)-2,4-イミダゾリジンジオン
標記の化合物を与えるトリチル保護は、IV-36ステップ２の調製に記載の方法と同様に行った。1H NMR (CDCl3) δppm 4.20 (s, 2H), 7.17-7.22 (m, 4H), 7.25-7.28 (m, 8H), 7.46-7.48 (m 6H), 7.79 (s, 1H)。
中間体IV-38：1-(3-ブロモフェニル)-2-イミダゾリジノン
Figure 0005362565
3-ブロモアニリン（1.5 mL, 13.8 mmol）をDMF（30 mL）に溶解した溶液に、0℃にて、1-クロロ-2-イソシアナトエタン（1.18 mL, 13.8 mmol）を滴下して加えた後、室温にて16時間撹拌し、次に70℃にて2時間撹拌した。溶液を室温にまで冷却し、1-クロロ-2-イソシアナトエタン（0.40 mL, 4.69 mmol）を加えた。室温で2時間撹拌した後、その溶液をDMF（120 mL）で希釈し、0℃に冷却して、NaH（660 mg、鉱油中60%分散液、16.5 mmol）を何回かに分けて加えた。混合物を室温にて64時間撹拌した後EtOAcで希釈した。H2Oで3回、次にブラインで洗浄した後、溶液をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、1-(3-ブロモフェニル)-2-イミダゾリジノンが白色固体として与えられた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 3.56-3.62 (m, 2H), 3.88-3.92 (m, 2H), 5.20 (br s, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.71 (s, 1H)。
中間体IV-39：2-(3-ブロモフェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン 1,1-二酸化物
Figure 0005362565
SO2Cl2 (12.6 mL, 0.155 mol)および2-クロロエチルアミン 塩酸塩（3.0g, 25.9 mmol）をCH3CN (100 mL)中に溶解した溶液を、75℃にて16時間撹拌した。その溶液を濃縮し、残渣を減圧乾燥した。次に残渣を各回15 mLのEt2Oで2回抽出し、合わせた抽出物を洗浄してから、3-ブロモアニリン（1.70 mL, 15.5 mmol）およびTEA（7.20 mL, 51.7 mmol）をEt2O (15mL)中に入れた溶液に、-78℃にて滴下して添加した。室温で16時間撹拌した後、混合物をEtOAcで抽出し、次いでH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥してから濃縮した。残渣にDMSO (100 mL) およびK2CO3 (3.60g, 26.0 mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、その混合物をH2O (500 mL)中に注ぎ入れ、EtOAcで2回洗浄し、合わせた有機相をH2Oおよびブラインで洗浄した後、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンから再結晶し、2-(3-ブロモフェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン 1,1-二酸化物が淡褐色の固体として与えられた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.48-3.49 (m, 2H), 3.82-3.85 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.85 (br s, 1H)。
中間体IV-40：2-(3-ブロモフェニル)イソチアゾリジン 1,1-二酸化物
Figure 0005362565
3-ブロモアニリン（1.0 mL, 9.18 mmol）およびTEA（2.60 mL, 18.5 mmol）をCH2Cl2 (20 mL)に入れた溶液に、0℃にて塩化 3-クロロ-1-プロパンスルホニル（1.40 mL, 11.5 mmol）を加えた。室温で16時間撹拌した後、塩化 3-クロロ-1-プロパンスルホニル（1.40 mL, 11.5 mmol）およびTEA（2.6 mL, 18.5 mmol）を加え、その溶液を室温にて2時間撹拌した。次に、溶液をHCl（1.0 N、水溶液）およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、減圧濃縮した。その後、残渣をDMF（40 mL）に溶解し、DBU（4.10 mL, 27.6 mmol）を加えた。この混合物を室温にて64時間撹拌し、EtOAcで希釈した後、1N HClおよびブラインで洗浄し、次に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、2-(3-ブロモフェニル)イソチアゾリジン 1,1-二酸化物が灰白色固体として与えられた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.50-2.54 (m, 2H), 3.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22-7.24 (m, 3H), 7.33 (s, 1H)。
式Vの化合物
Figure 0005362565
実施例V-1：(5 -ブロモ-2-チエニル)メチル][2-(3-フルオロフェニル) エチル]アミン
Figure 0005362565
100 mL丸底フラスコに、5-ブロモ-2-チオフェンカルバルデヒド（0.24 mL, 2 mmol）、[2-(3-フルオロフェニル)エチル]アミン（0.29 mL, 2.2 mmol）、HOAc (0.12 mL, 1 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.2 g, 6 mmol）および1,2-ジクロロエタン（10 mL）を加えた。反応液を一晩室温にて撹拌し、H2Oでクエンチして、CH2Cl2で3回抽出した。その混合物をブラインで洗浄してMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記の化合物が与えられた。LC/MS (方法A) tR 1.54分; m/z 315 (M+H)。
下記の実施例は、実施例V-3と同様の手順を用いて、適当なヘテロ芳香族アルデヒドおよびアミンから調製された。
Figure 0005362565
実施例V-8： {2-[(4-ブロモフェニル)オキシ]エチル}(4,4-ジメチルシクロヘキシル) カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
Figure 0005362565
ステップ１：[(4-ブロモフェニル)オキシ]アセトニトリル
p-ブロモフェノール（2.61 g; 15.1 mmol）、ブロモアセトニトリル（1.11 mL; 15.9 mmol）、およびCs2CO3 (7.40 g; 22.7 mmol)を無水MeCN（25 mL）中に入れた混合物を、N2下で一晩80℃に加熱した。混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、減圧濃縮した。残渣を最小量のEtOAc/ヘキサンに溶解し、シリカゲルのショートパッドを通して濾過し（EtOAc/ヘキサン溶出液）、標記の化合物が無色ワックス状の固体として与えられたが、これはそれ以上精製することなく使用された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.75 (s, 2H), 6.88 (m, 2H), 7.46 (m, 2H)。
ステップ２：{2-[(4-ブロモフェニル)オキシ]エチル}アミン
[(4-ブロモフェニル)オキシ]アセトニトリル（3.07 g; 14.5 mmol；上記ステップ１）を無水THF（10 mL）中に溶解した溶液に、0℃にて、BH3・DMS（THF中2M溶液18.1 mL；36.2 mmol）を5分にわたって滴下して加えた。混合物を1.5時間加熱還流し、2M HCl (約50 mL)をゆっくりと加えた。この酸性混合物をEt2O (×2)で抽出し、抽出物を取り除けた。水性残渣に、およそpH 14となるまでNaOH粒を加え、その全体をEt2O (×3)で抽出した。塩基性混合物の抽出物を合わせて洗浄し（ブライン）、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、標記の化合物の第１バッチが淡黄色液体として与えられた。取っておいたEt2O抽出物（酸性混合物由来）を減圧濃縮し、残渣を15 wt% NaOH（水溶液）中で15分間加熱してほとんど還流状態とし、冷却して、CH2Cl2 (×3)で抽出した。有機相を合わせて洗浄し（ブライン）、減圧濃縮した。残渣を4M HCl中でスラリー状とし、不溶性物質を濾過により除去した。濾液をEt2O (×2)で抽出し、NaOH粒の添加によりpHを約pH 14に調整し、Et2O (×5)で抽出した。塩基性混合物から得られた抽出物を合わせて、洗浄し（ブライン）、Na2SO4で乾燥し、
濾過して減圧濃縮して、標記の化合物の第２バッチが与えられ、これを第１バッチと合わせた。LC/MS (方法 D) 1.15分、m/z 216 (M+H, 79Br), 218 (M+H, 81Br)。
ステップ３：{2-[(4-ブロモフェニル)オキシ]エチル}(4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
{2-[(4-ブロモフェニル)オキシ]エチル}アミン（1.89 g; 8.74 mmol；上記ステップ２）、4,4-ジメチルシクロヘキサノン（1.10 g; 8.74 mmol；実施例III-1ステップ１）およびHOAc（0.50 mL）をMeOH（50 mL）中に溶解した溶液に、室温にてNaBH3CN (0.549 g; 8.74 mmol)を一度に加え、その混合物を室温で撹拌した。{2-[(4-ブロモフェニル)オキシ]エチル}アミンを消費した時点で（注１）、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を1M NaOH/CH2Cl2の間で分配した。層を分離し、水層をCH2Cl2 (×2)で抽出した。有機相を合わせて、洗浄し（H2O、ブライン）、Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。残渣をEt3N (1.22 mL; 8.74 mmol)とともにCH2Cl2 (40 mL)中に溶解し、CH2Cl2 (10 mL)中の(Boc)2O (1.91 g; 8.74 mmol)溶液を加えた。13時間後混合物をCH2Cl2で希釈し、洗浄し（H2O、ブライン）、Na2SO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が無色ワックス状の固体として与えられた。LC/MS (方法 A) 3.42 分、m/z 426, 428 (M+H, Br 同位体, 11-12%), 326, 328 ([M-Boc]+H, Br 同位体, 96-100%).
注１：反応の進行はLC/MSによってモニターした；HOAc（約1当量）、ならびに小量のNaBH3CN (0.1-0.25当量)および4,4-ジメチルシクロヘキサノン（0.05当量）を、アミンの消費を達成するために、必要に応じて添加した。
下記の実施例は、実施例V-8ステップ３に記載の手順にしたがって（特筆すべき乖離があれば下表に注記する）、適当なアミンおよび4,4-ジメチルシクロヘキサノン（III-1ステップ１）から調製された。
Figure 0005362565
Figure 0005362565
実施例V-14：[2-(3-ブロモフェニル)エチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
Figure 0005362565
アセトニトリル中2-ブロモフェネチル アミン（2.0g, 0.01 mol）の溶液に、室温にて、二炭酸ジ-tert-ブチル（2.1g, 0.01 mol）を一度に加えた。室温で72時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。その溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、[2-(3-ブロモフェニル)エチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルが黄色油状物として与えられた。LC/MS (方法 A) tR 2.73分; m/z 300 (M+H)。
実施例V-15：{2-[(4-ブロモ-3-メチルフェニル)オキシ] エチル}カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
Figure 0005362565
4-ブロモ-3-メチルフェノール（0.187 g; 1.00 mmol）、N-Boc アミノエタノール（0.39 mL; 2.5 mmol）およびPPh3 (0.655 g; 2.5 mmol)を無水PhH (5 mL)中に溶解した溶液に、0℃にて、DIAD (0.49 mL; 2.5 mmol)を15分間にわたって滴下して加えた。この混合物を室温で16時間撹拌し、Et2Oで希釈して洗浄し（2×飽和Na2CO3、2×H2O、ブライン）、Na2SO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製して、標記の化合物が無色粘性物質として与えられたが、これは静置すると固化した。LC/MS (方法 A) tR 2.95分、m/z 330, 332 (M+H, Br 同位体, 2%), 352, 354 (M+Na, Br 同位体, 40-43%), 230, 232 ([M-Boc]+H, Br 同位体, 100%)。
実施例V-16：6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
Figure 0005362565
ステップ１：1,2,3,4-テトラヒドロ-6-イソキノリノール 臭化水素酸塩
Sall, D.J.; Grunewald, G.L. J. Med. Chem. 1987, 30, 2208の手順にしたがって、ただし、3-メトキシフェネチルアミンから中間体6-(メチルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-イソキノリノンへのBischler-Naperalski環化において、クロロギ酸メチルをクロロギ酸エチルに置き換えて、m-メトキシフェネチルアミンから2段階で標記の化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.90 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H), 4.13 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.00 (br. s, 2H)。
ステップ２：6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
1,2,3,4-テトラヒドロ-6-イソキノリノール 臭化水素酸塩（1.29 g; 5.63 mmol；上記ステップ１）およびEt3N (3.13 mL; 22.5 mmol)を、CH2Cl2 (30 mL)およびTHF (5 mL)中でスラリーとしたものに、室温で、THF (20 mL)中(Boc)2O (2.46 g; 11.3 mmol)溶液を加えた。この混合物を室温にて72時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、H2Oで洗浄した。水性洗液をCH2Cl2 (×2)で逆抽出し、合わせた有機相を洗浄し（H2O、ブライン）、Na2SO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2 (30 mL)に溶解し、ピペリジン（30 mL）を加え、その混合物を室温にて一晩撹拌してから減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、洗浄し（3×H2O、ブライン）、Na2SO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。残渣をEtOAcに再溶解し、洗浄し（2×1M KHSO4、H2O、ブライン）、Na2SO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が無色の粘性物質として与えられた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.49 (s, 9H), 2.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.61 (br. t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 5.58 (br. s, 1H), 6.63 (未分離d, 1H), 6.68 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
ステップ３：6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル（0.146 g; 0.586 mmol）およびEt3N (0.17 mL; 1.2 mmol)をCH2Cl2 (5 mL)中に溶解した溶液に、0℃にて、Tf2O（0.11 mL; 0.67 mmol）を2分にわたって滴下して添加した。この混合物を一晩撹拌し、室温にまで徐々に温め、CH2Cl2で希釈して、洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥して減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が無色の粘性物質として与えられたが、これはゆっくりと固化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.49 (s, 9H), 2.87 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.66 (br. t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。
実施例V-17（u23368-24-1）：7-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
Figure 0005362565
標記の化合物は、実施例V-16について記載の手順にしたがって4-メトキシフェネチルアミンから得られたが、ただし、(Boc)2OによるN-保護（ステップ２）の際に：実施例V-17は、溶媒として1:1 EtOH / 1M NaOHを使用した；Et3Nを削除した；室温で1時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣を2M KHSO4で酸性化し、EtOAcで抽出し、乾燥して減圧濃縮し、中間体7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボン酸 1,1-ジメチルエチルが、直接、黄褐色固体として与えられた。7-ヒドロキシ-中間体（u22816-72-3）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.42 (s, 9H), 2.63 (未分離 t, 2H), 3.49 (未分離 t, 2H), 4.38 (br. s, 2H), 6.51 (br. s, 1H), 6.57 (br. d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.21 (br. s, 1H)。7-トリフレート（標記化合物）: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.50 (s, 9H), 2.85 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.03 (未分離 d, 1H), 7.07 (部分分離 dd, Jortho = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。
実施例V-18：(4,4-ジメチルシクロヘキシル)(2-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]オキシ}エチル)カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
Figure 0005362565
{2-[(4-ブロモフェニル)オキシ] エチル}(4,4-ジメチルシクロヘキシル) カルバミン酸エステル（0.529 g; 1.24 mmol；上記実施例V-8）、ビス(ピナコラト)ジボロン（0.439 g; 1.86 mmol）、KOAc (0.365 g; 3.72 mmol)、およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2 (0.030 g; 0.037 mmol)を無水DMSO（5 mL）中に入れた混合物を、N2で5分間スパージした後、N2下で80℃に加熱した。16.5時間後、混合物を冷却し、H2O中に注ぎ入れ、EtOAc (×3)で抽出した。有機相を合わせて、洗浄し（H2O、ブライン）、Na2SO4で乾燥し、小量のシリカゲル上に吸着させて、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が無色粘性物質として与えられた。LC/MS 方法 A) tR 3.50分、m/z 474 (M+H, 26%), 374 ([M-Boc]+H, 100%)。
実施例V-19：(4,4-ジメチルシクロヘキシル){[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル}カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
Figure 0005362565
標記の化合物は、[(4-ブロモフェニル)メチル](4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチル（実施例V-11）から、実施例V-18に記載の手順にしたがって合成された。LC/MS (方法 A) tR 3.48分、m/z 444 (M+H, 19%), 466 (M+Na, 100%)。
実施例V-20：6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
Figure 0005362565
標記の化合物は、6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル（実施例V-16）から、実施例V-18に記載の手順にしたがって調製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.28 (s, 12 H), 1.42 (s, 9 H), 2.78 (t, J =6.1 Hz, 2 H), 3.54 (t, J =6.0 Hz, 2 H), 4.50 (br. s., 2 H), 7.16 (d, J =7.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J =1.4 Hz, 2 H)。
実施例V-21：5-ブロモ-N-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン
Figure 0005362565
5-ブロモ-1-インダノン（0.449 g; 2.13 mmol）および4,4-ジメチルシクロヘキサンアミン（2.24 mmol；注１）のスラリーに、N2下でTi(OiPr)4（0.94 mL; 3.2 mmol）を、シリンジを通して添加した。混合物を室温にて16時間撹拌し、EtOH（5 mL）中NaBH3CN（0.134 g; 2.13 mmol）溶液を加え、さらに4時間撹拌を継続した。水を加えて、その全体をセライトパッドを通して濾過した（洗浄2×EtOH、2×THF）。濾液および洗液を合わせて減圧濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解して、1N NaOH存在下で1時間撹拌した。層を分離し、水層をCH2Cl2 (×2)で抽出し、有機相を合わせて洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMeOH / THF / HOAc（それぞれ15 / 3 / 0.3 mL）に溶解し、NaBH3CN（0.134 g; 2.13 mmol）を加えて、その混合物を室温にて一晩撹拌した。17時間後、混合物を減圧濃縮し、CH2Cl2 / 1N NaOH間で分配し、層を分離した。水層をCH2Cl2 (×2)で抽出し、有機相を合わせて洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン；注２）で精製し、標記の化合物が淡黄色シロップ状物質として与えられた。LC/MS (方法 A) tR 1.79分; m/z 322, 324 (M+H, Br 同位体)。
注１：4,4-ジメチルシクロヘキサンアミンは、等モル量の塩酸塩（実施例III-1ステップ１）から、使用前に飽和Na2CO3 / Et2O間で分配し、有機層をNa2SO4で乾燥してから減圧濃縮することによって得られた。
注２：精製にはアミン官能性を有するシリカゲル（Teledyne Isco catalog# 68-2203-102）を用いた。
実施例V-22：{4-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)メチル]-3,5-ジフルオロフェニル}ボロン酸
Figure 0005362565
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン（0.780 mL, 5.99 mmol）、(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸（1.0 g, 5.99 mmol）および酢酸（0.710 mL, 12.0 mmol）のTHF（12 mL）中混合物を、室温にて1時間撹拌した。この溶液に、NaBH(OAc)3 (3.81 g, 18.0 mmol)を加え、その混合物を室温にて16時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈した後、飽和Na2CO3で洗浄した。合わせた層を濾過し、濾過ケーキをH2OおよびEtOAcで洗浄し、{4-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)メチル]-3,5-ジフルオロフェニル}ボロン酸がベージュのガラス質として与えられた。LC/MS (方法 A) tR 0.48分; m/z 304 (M+H)。
式VIの化合物
Figure 0005362565
実施例VI-1：(2-{[4'-(アセチルアミノ)-4-ビフェニリル]オキシ}エチル)(4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
Figure 0005362565
{2-[(4-ブロモフェニル)オキシ]エチル}(4,4-ジメチルシクロヘキシル) カルバミン酸1,1-ジメチルエチル（0.085 g; 0.20 mmol；実施例V-8）、[4-(アセチルアミノ)フェニル]ボロン酸（0.040 g; 0.22 mmol）、PdCl2(dppf)・CH2Cl2 （0.005 g; 0.006 mmol）、Na2CO3 （2M溶液2 mL）およびDME (2 mL)の混合物を、室温にて10分間 N2でスパージし、1時間80℃に加熱した（LC/MSにより判断して、臭化アリールが使い尽くされるまで）。冷却してから、混合物をEtOAc/H2Oの間で分配し、層を分離して、水層をEtOAc (×2)で抽出した。有機層を合わせて洗浄し（ブライン）、Na2SO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が淡黄色固体として与えられた。LC/MS (方法 A) tR 3.29 分、m/z 481 (M+H, 53%), 381 ([M-Boc]+H, 100%)。
下記の実施例は、適当なハロゲン化アリール／トリフレートおよびアリールボロン酸／エステルから、実施例VI-1について記載の手順にしたがって調製されたが、特筆すべき乖離があれば下表に記した。
Figure 0005362565
Figure 0005362565
Figure 0005362565
Figure 0005362565
実施例VI-15：(4,4-ジメチルシクロヘキシル)(2-{[3'-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-ビフェニリル]オキシ}エチル)カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
Figure 0005362565
ステップ１：{2-[(3'-シアノ-4-ビフェニリル)オキシ]エチル}(4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
m-シアノフェニルボロン酸（0.086 g; 0.59 mmol）、{2-[(4-ブロモフェニル)オキシ]エチル}(4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル（0.250 g; 0.59 mmol;実施例V-8）、PdCl2(dppf)・CH2Cl2、2M Na2CO3 (4 mL)およびDME (4 mL)の混合物を、N2で5分間スパージした後、5時間80℃に加熱した。冷却後ただちに、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄して、洗液をEtOAcで2回逆抽出した。有機相を合わせて洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥し、最小量のシリカゲル上に吸着させて、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が無色粘性物質として与えられた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.92 (s, 3H), 0.94 (s, 3H, 部分重複0.92), 1.21-1.87 (m, 17H), 3.45-3.63 (m, 2H), 3.88 (br. s, 1H), 4.10 (br. s, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H; 部分重複 7.49), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (部分分離ddd, Jortho = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (未分離dd, 1H)。
ステップ２：(4,4-ジメチルシクロヘキシル)(2-{[3'-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-ビフェニリル]オキシ}エチル)カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
{2-[(3'-シアノ-4-ビフェニリル)オキシ]エチル}(4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル（0.125 g; 0.279 mmol;上記ステップ１）をEtOH (2.5 mL)に溶解した溶液に、室温にて、ヒドロキシルアミン（50 wt% 水溶液0.25 mL）溶液を加えた。この混合物を室温で70時間撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した（1×PhMe チェイス）。残渣をオルトギ酸トリメチル（2 mL）に溶解して、TsOH・H2O (0.0025 g; 0.013 mmol)を加え、混合物を密閉されたバイアル中で1時間100℃に加熱した。冷却後ただちに、混合物を小量のシリカゲルに吸着させて、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が無色粘性物質として与えられた。LC/MS (方法 A) tR 3.34分、m/z 492 (M+H, 5%), 514 (M+Na, 100%), 392 ([M-Boc]+H, 53%)。
実施例VI-16：(4,4-ジメチルシクロヘキシル)[(3'-{[(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}-4-ビフェニリル)メチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
Figure 0005362565
ステップ１：4'-[((4,4-ジメチルシクロヘキシル){[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-3-ビフェニルカルボン酸メチル
セプタムでシールした還流冷却器をつけたフラスコに、[(4-ブロモフェニル)メチル] (4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチル（0.988 g; 2.49 mmol; 実施例V-11）、{3-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}ボロン酸（0.493 g; 2.74 mmol）、Pd(OAc)2 (0.0028 g; 0.012 mmol)および2-(2',6'-ジメトキシビフェニル)ジ-シクロヘキシルホスフィン（S-Phos; 0.010 g; 0.025 mmol）を入れ、排気して、N2で数回充填し直した。PhMe / EtOH (4:1 v/v, 7.5 mL)、および2M Na2CO3を、冷却器のセプタムを通してシリンジで加え、2時間加熱還流した（臭化アリールが使い尽くされたことが観察されるまで）。冷却後ただちに、混合物をEtOAc/水中に注ぎ入れ、その全体を0.45 μm PTFEメンブランフィルターを通して濾過し、層分離した。水層をEtOAcで抽出し、有機相を合わせて、洗浄し（ブライン）、Na2SO4で乾燥して減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が無色粘性／シロップ状物質として与えられた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.85 (s, 6 H), 1.07 - 1.79 (m, 18 H), 3.89 (s, 3 H), 4.42 (br. s., 2 H), 7.36 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.62 (t, J=7.85 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.95 (t, J=6.96 Hz, 2 H), 8.18 (s, 1 H)。
ステップ２：4'-[((4,4-ジメチルシクロヘキシル){[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-メチル]-3-ビフェニルカルボン酸
4'-[((4,4-ジメチルシクロヘキシル){[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-3-ビフェニルカルボン酸メチル（0.850 g; 1.88 mmol）、LiOH・H2O (0.395 g; 9.40 mmol)、水 (2 mL)およびTHF (20 mL)の混合物を、24時間加熱還流し、冷却して減圧濃縮した。残渣をEtOAc / 1N KHSO4の間で分配し、有機層をEtOAcで２回抽出した。有機層を合わせて洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、標記の化合物が無色の泡状物質として与えられた。LC/MS (方法E) tR 0.77 分; m/z 464 (M-H)。
ステップ３：(4,4-ジメチルシクロヘキシル)[(3'-{[(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}-4-ビフェニリル)メチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
4'-[((4,4-ジメチルシクロヘキシル){[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-メチル]-3-ビフェニルカルボン酸（0.100g; 0.23 mmol）をDMF (2 mL)中に溶解した溶液に、DIEA (0.035 mL; 0.25 mmol)、およびHATU (0.095 g; 0.25 mmol)を加えた。その溶液を室温にて5分間熟成させて、フェネチルアミン（0.031 mL; 0.25 mmol）を加えた。45分後、その混合物をEtOAcおよび半飽和Na2CO3の間で分配し、層分離して、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥して減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記化合物が無色の粘性物質として与えられた。LC/MS (方法E) tR 1.19 分; m/z 541 (M+H)。
下記の化合物は、4'-[((4,4-ジメチルシクロヘキシル){[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-メチル]-3-ビフェニルカルボン酸（実施例VI-16ステップ２）および適当なアミンから、実施例VI-16ステップ３に記載の手順にしたがって調製された。
Figure 0005362565
実施例VI-20：2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル{[3'-(1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル]メチル}カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
Figure 0005362565
ステップ１：2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル[(3'-ホルミル-4-ビフェニリル)-メチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
標記の化合物は、[(4-ブロモフェニル)メチル]2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル（実施例V-13）および3-ホルミルフェニルボロン酸から、実施例VI-16ステップ１に記載の手順にしたがって調製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.35 (s, 9 H), 3.00 (d, J=8.56 Hz, 4 H), 4.51 (br. s., 2 H), 7.06 - 7.19 (m, 4 H), 7.34 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.69 (t, J=7.67 Hz, 1 H), 7.72 - 7.77 (m, 2 H), 7.86 - 7.91 (m, 1 H), 8.01 - 8.06 (m, 1 H), 8.19 - 8.24 (m, 1 H), 10.10 (s, 1 H)。
ステップ２：2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル[(3'-{4-[(4-メチルフェニル)-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-5-イル}-4-ビフェニリル)メチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル[(3'-ホルミル-4-ビフェニリル)-メチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル（0.188 g; 0.44 mmol）およびTosMIC (0.086 g; 0.44 mmol)をEtOH中に溶解した溶液に、室温にて、NaCN (0.002 g; 0.04 mmol)を添加した。この混合物を30分間撹拌し、水で希釈して、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせて洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、標記の化合物が無色粘性物質として与えられたが、これは、それ以上精製することなく使用された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.35 (s, 9 H), 2.41 (s, 3 H), 2.99 (d, J=8.38 Hz, 4 H), 4.50 (br. s., 2 H), 5.65 (dd, J=5.98, 1.69 Hz, 1 H), 5.96 (d, J=5.89 Hz, 1 H), 7.07 - 7.18 (m, 5 H), 7.25 (部分分離 dd, J=7.85 Hz, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.40 (未分離dd, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 3 H), 7.57 - 7.64 (m, 2 H), 7.68 (dd, J=8.03, 1.25 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.83 - 7.90 (m, 2 H)。
ステップ３：2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル{[3'-(1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル]メチル}カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル[(3'-{4-[(4-メチルフェニル)-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-5-イル}-4-ビフェニリル)メチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル（0.260 g; 0.418 mmol）およびMeOH中NH3溶液（7M溶液5 mL）の混合物を圧力管に入れて密封し、90℃に加熱した。51時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、追加供給分のMeOH中NH3溶液を残渣に加え、さらに15時間加熱を続けた。冷却後ただちに、全体を最小量のセライトに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が無色の膜状物質として与えられた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.42 (s, 9 H), 2.94 - 3.18 (m, J=15.87, 15.79, 15.79, 8.20 Hz, 4 H), 4.48 (br. s., 2 H), 4.65-5.22 (br. m, 1H), 7.13 (s, 6 H), 7.24 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.39 - 7.51 (m, 3 H), 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 7.64 - 7.71 (m, 3 H), 7.96 (br. s., 1 H)。
式VIIの化合物
Figure 0005362565
式VIIの中間体
中間体I-VII-1：(2-{[3'-(アミノカルボニル)-2-メチル-4-ビフェニリル] オキシ}エチル)カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
Figure 0005362565
{2-[(4-ブロモ-3-メチルフェニル)オキシ] エチル}カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル（0.102 g, 0.31 mmol；実施例V-15）、3-(アミノカルボニル)フェニルボロン酸（0.056 g; 0.34 mmol）、PdCl2(dppf)・CH2Cl2 (0.0075 g; 0.01 mmol)、DME (2 mL)および2M Na2CO3 (2 mL)の混合物を、N2によるスパージ(5〜10 分)で脱気した後、80℃にて5.5時間撹拌した。冷却後ただちに、混合物をEtOAcで希釈して洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥して減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が無色の泡状物質として与えられた。LC/MS (方法A) 2.59 分, m/z 371 (M+1, 2%), 392 (M+Na, 53%), 271 ([M-Boc]+H, 100%)。
下記の中間体は、適当なハロゲン化アリール／アリールトリフレート、およびアリールボロン酸／ボロネートからI-VII-1に記載の手順にしたがって調製されたが、特筆すべき乖離があれば下表に記した。
Figure 0005362565
Figure 0005362565
中間体I-VII-9：6-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
Figure 0005362565
3-(アミノカルボニル)フェニル ボロン酸（0.663 g; 4.0 mmol）、6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル（1.28 g; 3.35 mmol; 実施例V-16）をDMF（10 mL）中に溶解した溶液を、N2で10分間スパージし、K3PO4 (1.7 g; 8.0 mmol)およびPd(PPh3)4 (0.193 g; 0.17 mmol)を加えて、その混合物を100℃にて2時間撹拌した。冷却後ただちに、混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせて洗浄し（H2O、ブライン）、Na2SO4で乾燥した。残留固形物を濾過によって水層から集め、風乾して、熱EtOH中に溶解し、これを乾燥したEtOAc抽出物と合わせた。その全体を最小量のシリカゲルに吸着させて、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が無色固体として与えられた。LC/MS (方法B) 2.69 分; m/z 297 ([M-C4H8]+H, 70%), 253 ([M-Boc]+H, 74%)。
中間体I-VII-10：7-[4-(アミノ-カルボニル)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
Figure 0005362565
標記の化合物は、7-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル（実施例V-17）および4-(アミノカルボニル)-フェニルボロン酸から、I-VII-9に記載の手順にしたがって調製された。黄褐色固体：LC/MS (方法A) 2.62 分; m/z 353 (M+H, 75%), 297 ([M-C4H8]+H, 100%)。
注：中間体I-VII-9およびI-VII-10は、I-VII-1と同様、従来法の二相性の条件を用いて調製してもよいが、本発明者らにより、上記の無水条件の方がテトラヒドロイソキノリン（THiQ）トリフレートについて高収量であることが判明した。
式VIIの化合物
実施例VII-1：4'-[(2-アミノエチル)オキシ]-2'-メチル-3-ビフェニルカルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005362565
(2-{[3'-(アミノカルボニル)-2-メチル-4-ビフェニリル] オキシ}エチル)カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル（0.090 g; 0.24 mmol; I-VII-2）およびEt3SiH ( 0.1 mL; 0.6 mmol)をCH2Cl2 (5 mL)中に溶解した溶液に、室温にてTFA (1 mL)を一度に添加した。この混合物を2時間熟成し、減圧濃縮して、標記の化合物が淡黄色粘性物質として与えられたが、これはそれ以上精製することなく使用された。LC/MS (方法A) 1.18分, m/z 271 (M+H)。
実施例VII-2：3'-(2-アミノエチル)-4-ビフェニルカルボキサミド
Figure 0005362565
{2-[4'-(アミノカルボニル)-3-ビフェニリル]エチル}-カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル（1.81 g, 0.005 mol）をCH2Cl2 (50 mL)中に溶解した溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（15 mL）を一度に加えた。1時間後に混合物を氷浴に入れて冷却し、1M K2CO3 (200 mL)およびクロロホルムを加えた。水相を、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびクロロホルムの混合物で数回抽出した。残留固形物を濾過によって集め、標記の化合物が白色固体として与えられた；LC/MS (方法A) 1.04分; m/z 241 (M+H)。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、標記化合物の追加バッチが与えられた（上記で集められた固体と合わせた）。この生成物をこれ以上精製せずに使用した。
実施例VII-3：3'-(4-ピペリジニル)-4-ビフェニルカルボキサミド 塩酸塩
Figure 0005362565
4-[4'-(アミノカルボニル)-3-ビフェニリル]-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル（0.95g, 0.0025 mol; I-VII-3）およびジオキサン（5 mL）中4N HClをジクロロメタン（5 mL）に入れた混合物を、室温にて3時間撹拌した。その結果得られた固体を濾過により集め、ジクロロメタン、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、標記の化合物が白色固体として与えられ、これをそれ以上精製することなく使用した。LC/MS (方法A) 1.17 分; m/z 281 (M+H)。
実施例VII-4：3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-6-イソキノリニル)ベンズアミド
Figure 0005362565
6-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル（0.725 g; 2.20 mmol; I-VII-9）およびEt3SiH (0.88 mL; 5.5 mmol)をCH2Cl2 (25 mL)中に溶解した溶液に、室温にてTFA (10 mL)を一度に加えた。混合物を3時間熟成し、減圧濃縮した（2× PhMe チェイス）。残渣を飽和Na2CO3 / CHCl3間で分配し（注１）、層を分離して、水層をCHCl3で4回抽出した。有機相を合わせて洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥して減圧濃縮し、標記の化合物が無色固体として与えられた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.76 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.96 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.87 (s, 2 H), 7.11 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 3 H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.78 (ddd, J=7.7, 1.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.82 (ddd, J=7.8, 1.4, 1.3 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.12 (t, J=1.6 Hz, 1 H)。
注１：CHCl3による抽出の際に、固体残渣の溶解を促進するために、小量のMeOHを添加した。
実施例VII-5：3-(2-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ベンズアミド
Figure 0005362565
標記の化合物は、{5-[3-(アミノ-カルボニル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル（I-VII-4）から、実施例VII-4に記載の手順にしたがって調製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.71 (br. s., 2 H), 2.55 - 2.69 (m, 2 H), 3.00 - 3.14 (m, 2 H), 3.68 - 3.77 (m, 1 H), 7.28 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.46 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.77 (app. ddd, J=7.8, 1.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.82 (app. ddd, J=7.8, 1.7, 1.2 Hz, 1 H), 8.10 (br. s., 1 H), 8.12 (t, J=1.7 Hz, 1 H)。
実施例VII-6：3'-(2-アミノエチル)-3-ビフェニルカルボキサミド
Figure 0005362565
標記化合物は、{2-[3'-(アミノカルボニル)-3-ビフェニリル]エチル}カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル（I-VII-8）から、実施例VII-4に記載の手順にしたがって調製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.43 (br. s., 2 H), 2.68 - 2.75 (m, 2 H), 2.79 - 2.85 (m, 2 H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.39 (app. t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.44 (br. s., 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 3 H), 7.81 (app. ddd, J=7.8, 1.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.85 (app. ddd, J=7.7, 1.6, 1.1 Hz, 1 H), 8.11 (br. s., 1 H), 8.14 (app. t, J=1.6 Hz, 1 H)。
実施例VII-7：4'-(2-アミノエチル)-3-ビフェニルカルボキサミド
Figure 0005362565
標記化合物は、3-(アミノカルボニル)-フェニル ボロン酸および4-ブロモフェネチルアミンから、中間体I-VII-1について記載の手順にしたがって調製されたが、ただし、有機溶媒として（DMEの代わりに）4:1 PhMe/EtOHを使用し、クロマトグラフィー精製ステップは省略した。LC/MS (方法E) 0.53 分; m/z 241 (M+H)。
式IXの化合物
Figure 0005362565
式IXの中間体：
下記の化合物は、式IXの化合物の前駆体として使用したが、これらは本文執筆時点では市販供給業者から容易に入手できなかった。
中間体I-IX-1：4-ブロモ-3-メチルベンズアルデヒド
Figure 0005362565
4-ブロモ-3-メチルベンゾニトリル（0.975 g; 5.00 mmol）を無水CH2Cl2（7.5 mL）中に溶解した溶液に、-40℃にてDIBAL-H（ヘキサン中1M溶液7.5 mL；7.5 mmol）を5分かけて滴下して加えた。混合物を-40℃にて30分間撹拌し、冷却槽から取りだしてから室温で1時間撹拌した。その混合物を氷浴に入れて冷却し、MeOHの滴下によって過剰な水素化をクエンチした。20分撹拌した後、ロッシェル塩（飽和水溶液）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌し、層を分離した。水層をCH2Cl2で2回抽出し、有機相を合わせて洗浄し（H2O、ブライン）、Na2SO4で乾燥して濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が無色固体として与えられた（注１）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.49 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H, 一部重複7.72), 9.96 (s, 1H)。
注１：標記化合物は、空気中に放置すると急速に酸化され、ベンズアルデヒドと安息香酸の混合物となった。
中間体I-IX-2：4-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒド
Figure 0005362565
標記の化合物は、4-ブロモ-2-メチルベンゾニトリルから、下記の点以外は実施例I-IX-1に記載の手順にしたがって調製された：反応温度は（-40℃ではなく）-78℃とした；反応は（氷浴温度ではなく）-78℃にてMeOHでクエンチし、続いて-78℃にて（飽和ロッシェル塩の代わりに）6M HClを添加した；クエンチング後、反応混合物を（一晩ではなく）30分間室温にて撹拌した。無色油状物：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.65 (s, 3H), 7.45 (br. s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 10.22 (s, 1H)。
中間体I-IX-3：トリフルオロメタンスルホン酸 4-ホルミル-2-(メトキシ)フェニル
Figure 0005362565
4-ヒドロキシ-3-(メトキシ)ベンズアルデヒド（0.76g; 5.00 mmol）およびEt3N (1.39 mL; 10.0 mmol)を無水CH2Cl2 (10 mL)に溶解した溶液に、0℃にてTf2O (0.92 mL; 5.5 mmol)を2分間かけて滴下して加えた。混合物を放置してゆっくりと室温まで温めておき（一晩）、CH2Cl2で希釈して、洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が無色油状物として与えられた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01 (s, 3H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H)。
中間体I-IX-4（I-17）：トリフルオロメタンスルホン酸 2-クロロ-4-ホルミルフェニル
Figure 0005362565
標記の化合物は、3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドから、上記の実施例I-IX-3の合成に記載の通り合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5 Hz, 1.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.01 (s, 1H)。
中間体I-IX-5（I-18）：トリフルオロメタンスルホン酸 2-フルオロ-4-ホルミルフェニル
Figure 0005362565
標記の化合物は、3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドから、上記の実施例I-IX-3の合成に記載の通り合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 10.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H)。
中間体I-IX-6（I-19）：4-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
Figure 0005362565
HBF4 (50 mL; 48%)中の4-アミノ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（5.48 g; 29.5 mmol）のスラリーに、-10℃にてNaNO2 (2.24 g; 32.4 mmol)を10分間にわたって小分けにして加えた。混合物を30分間撹拌して、沈澱した固体を濾過により集め（注１）、これを（遅滞なく）一部分ずつ、アセトン／水に溶解したKI (7.84 g; 47.2 mmol)溶液（40% v/v溶液50 mL）に加えた。混合物は10 wt% Na2S2O3の添加により脱色され、沈澱を濾過によって集め、水で洗浄して、PhMe中のスラリーとした。このスラリーを濃縮乾固して、標記の化合物が淡橙色固体として与えられたが、これをそれ以上精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.83 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
注１：固体は濾紙上で完全に乾燥させないようにした。
中間体I-IX-7：2-[4-ヨード-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ジオキソラン
Figure 0005362565
CH2Cl2 (15 mL)中の4-ヨード-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（1.89 g; 6.38 mmol, 注1）の溶液に、DIBAL-H (CH2Cl2中1.0M溶液9.6 mL；9.6 mmol)を、-40℃にて、5分間にわたって滴下して添加した。混合物を30分間撹拌し、MeOHを滴下してクエンチし、冷却槽から取り出した。このまだ冷たい混合物に、HCl (6M溶液10 mL)をゆっくりと加え、室温で30分間撹拌した後、層を分離した。水層をCH2Cl2で2回抽出し、合わせた有機相を洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥し減圧濃縮した。残渣をTsOH・H2O (0.12 g; 0.64 mmol)およびエチレングリコール（3.5 mL; 63 mmol）とともにPhH (15 mL)に溶解し、その溶液を、水を除去するためにDean-Starkトラップを用いて、2時間加熱還流した。冷却後ただちに、混合物を＜溶媒＞で希釈し、洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥して減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が淡黄色油状物として与えられた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 4.00 - 4.11 (m, 2 H), 4.11 - 4.24 (m, 2 H), 6.06 (s, 1 H), 7.54 (d, J =8.4 Hz, 1 H), 7.93 (d, J =8.4 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H)。
注１：4-ヨード-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルは、さまざまな市販供給業者から購入できる；たとえば、Apollo Scientific Ltd, Bredbury, Stockport, Cheshire, UK。
中間体I-IX-8：4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸
Figure 0005362565
標記の化合物は、2-[4-ヨード-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ジオキソラン（実施例I-IX-7）から、実施例V-18に記載の手順にしたがって調製したが、下記の除外項がある：ヨウ化アリールおよびi-PrMgClは、求電子試薬を導入する前に（30分間ではなく）45分間熟成した；求電子試薬として（2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの代わりに）ホウ酸トリメチルを使用した；乾燥した有機抽出物を濃縮乾固し、ヘキサンでトリチュレートした（フラッシュクロマトグラフィーに代えて）。白色固体： LC/MS (方法A) 2.22 分, m/z 417 ({2[M-グリコール] - H2O}-H, 23%), 217 ([M-グリコール]-H, 57%), 189 (100%, -ve ion)。
式IXの化合物
実施例IX-1：4'-ホルミル-3-ビフェニルカルボキサミド
Figure 0005362565
4-ブロモベンズアルデヒド（2.78 g; 15.0 mmol）、[3-(アミノカルボニル)-フェニル]ボロン酸（2.72 g; 16.5 mmol）、PdCl2(dppf)・CH2Cl2 (0.306 g; 0.38 mmol), DME (25 mL) および Na2CO3 (2M溶液25 mL)の混合物を、N2で20分間スパージし、90分間加熱還流した（臭化アリールの消費はLC/MSによって観察した）。冷却後ただちに、混合物をEtOAc/H2O間で分配し、層を分離して、水層をEtOAcで2回抽出した。有機相を合わせて洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が黄褐色固体として与えられた。LC/MS (方法A) 1.91分, m/z 226 (M+H)。
下記の実施例は、適当なハロゲン化アリール／アリールトリフレート、およびアリールボロン酸／ボロネートから、実施例IX-1に記載の手順にしたがって調製したが、特筆すべき相違点があれば下表に記した。
Figure 0005362565
Figure 0005362565
Figure 0005362565
Figure 0005362565
Figure 0005362565
Figure 0005362565
Figure 0005362565
Figure 0005362565
Figure 0005362565
実施例IX-15：3'-フルオロ-4'-ホルミル-3-ビフェニルカルボキサミド（別法）
Figure 0005362565
磁気回転羽根を備えた10 mLコニカルバイアルに3-ブロモベンズアミド（0.200 g; 1.00 mmol; Ex IV-6）、3-フルオロ-4-ホルミル-フェニルボロン酸（0.185 g; 1.1 mmol）、臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム（0.323 g; 1.0 mmol）、Pd(OAc)2 (0.0011 g; 0.005 mmol)、K2CO3 (0.345 g; 2.5 mmol)を入れ、セプタムで密閉した。バイアルを窒素により排気／再充填し（×3）、シリンジを通して水を加え、その混合物を80℃にて2.5時間撹拌した。冷却後ただちに混合物を水中に注ぎ入れ、Et2Oで層を重ねて、約2分間超音波処理した。固体を濾過によって集め、Et2Oで洗浄して、標記の化合物がクリーム色の固体として与えられた（それ以上精製することなく使用した）。LC/MS (方法 A) 2.02 分; m/z 244 (M+H).
下記の実施例は、適当なハロゲン化アリール／アリールトリフレート、およびアリールボロン酸／ボロネートから、実施例IX-15に記載の手順にしたがって調製したが、特筆すべき相違点があれば下表に記した。
Figure 0005362565
Figure 0005362565
実施例IX-45：5-(4-ホルミルフェニル)-3-ピリジンカルボキサミド
Figure 0005362565
5-ブロモニコチンアミド（0.201 g; 1.00 mmol）、4-ホルミルフェニルボロン酸（0.180 g; 1.2 mmol）、Pd(OAc)2 (0.0022 g; 0.010 mmol)、S-Phos (0.0082 g; 0.020 mmol)およびK2CO3 (0.345 g; 2.5 mmol)のn-ブタノール(3 mL)中の混合物を窒素で10分間スパージした後、1時間80℃に加熱した。冷却後ただちに混合物を水中に注ぎ入れ、Et2Oで層を重ね、室温で約5分間超音波処理した。固体を濾過により集め、ケーキを濾紙上で風乾して、標記化合物が無色固体として与えられたが、これをそれ以上精製することなく使用した。LC/MS (方法 A) 1.57 分; m/z 227 (M+H)。
下記の実施例は、適当なハロゲン化アリール／アリールトリフレート、およびアリールボロン酸／ボロネートから、実施例IX-45に記載の手順にしたがって調製したが、特筆すべき相違点があれば下表に記した。
Figure 0005362565
Figure 0005362565
実施例IX-54：4'-ホルミル-2'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニルカルボキサミド
Figure 0005362565
ステップ１：4'-シアノ-2'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニルカルボキサミド
標記の化合物は、3-(アミノカルボニル)フェニルボロン酸および4-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(I-IX-6)から、実施例IX-10に記載の手順にしたがって、Pd(PPh3)4触媒、ならびに、有機共溶媒としてPhMe/EtOH (4:1)を用いて合成された。LC/MS (方法 A) 2.18分、m/z 291 (M+H)。
ステップ２：4'-ホルミル-2'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニルカルボキサミド
4'-シアノ-2'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニルカルボキサミド（0.239 g; 1.01 mmol；上記ステップ１）をCH2Cl2 (10 mL)中に溶解した溶液に、-78℃にてDIBAL-H (CH2Cl2中1.0M溶液2.5 mL；2.5 mmol)を、3分間にわたって滴下して添加した。15分後に6M HCl (約5 mL)の添加により反応をクエンチし、冷却槽から取り出して、室温にて20分間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、CH2Cl2で3回抽出した。有機相を合わせて、セライトパッドを通して濾過し、洗浄して（飽和NaHCO3、ブライン）、Na2SO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が無色粘性物質として与えられた。LC/MS (方法 B) 2.21 分、m/z 294 (M+H)。
実施例IX-55：4'-ホルミル-3'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド
Figure 0005362565
ステップ１：4'-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド
標記の化合物は、3-(アミノカルボニル)フェニルボロン酸および2-[4-ヨード-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ジオキソラン (I-IX-7)から、実施例IX-10に記載の手順にしたがって、有機共溶媒としてPhMe/EtOH (4:1)を用いて合成された。無色固体： LC/MS (方法 A) 2.38 分; m/z 338 (M+H)。
ステップ２：4'-ホルミル-3'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド
4'-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド（0.177 g; 0.525 mmol）を、HOAc (4 mL)および水(1 mL)からなる溶液に加え、その混合物を密閉バイアル中で1時間65℃にて撹拌した。冷却後ただちに混合物を飽和NaHCO3中に注ぎ入れ、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせて、洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、標記の化合物が与えられ、それをこれ以上精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.55 (br. s., 1 H), 7.64 (t, J =7.76 Hz, 1 H), 7.98 (ddd, J =7.98, 1.38, 1.16 Hz, 1 H), 8.02 (ddd, J =7.76, 1.87, 1.07 Hz, 1 H), 8.18 - 8.26 (m, 3 H), 8.29 (dd, J =8.03, 1.78 Hz, 1 H), 8.31 (t, J =1.69 Hz, 1 H), 10.31 (q, J =1.96 Hz, 1 H)。
実施例IX-56：4'-ホルミル-2-メチル-3'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニル-カルボキサミド
Figure 0005362565
ステップ１：4'-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニルカルボキサミド
標記化合物は、3-ブロモ-2-メチルベンズアミド（実施例IV-2）および4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸（I-IX-8）から、実施例IX-10に記載の手順にしたがって、有機共溶媒としてPhMe/EtOH (4:1)を用いて調製された。LC/MS (方法 A) 2.36分; m/z 351 (M+H)。
ステップ２：4'-ホルミル-2-メチル-3'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニル-カルボキサミド
標記化合物は、4'-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニルカルボキサミド（上記ステップ１）から、実施例IX-55、ステップ2に記載の手順にしたがって調製された。LC/MS (方法 A) 2.33 分; m/z 308 (M+H)。
実施例IX-57：3'-(1H-ピラゾール-3-イル)-4-ビフェニルカルバルデヒド
Figure 0005362565
ステップ１：2,2-ジメチル-プロパン酸 [3-(4'-ホルミル-3-ビフェニリル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル
標記化合物は、2,2-ジメチルプロパン酸 [3-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル（実施例IV-29）および4-ホルミルフェニルボロン酸から、IX-10に記載の手順にしたがって、有機共溶媒としてPhMe/EtOH (4:1)を用いて調製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.12 (s, 9 H), 6.11 (s, 2 H), 6.99 (d, J =2.50 Hz, 1 H), 7.57 (t, J =7.67 Hz, 1 H), 7.74 (ddd, J =7.85, 1.96, 1.07 Hz, 1 H), 7.91 (ddd, J =7.76, 1.61, 1.16 Hz, 1 H), 7.96 - 8.00 (m, 3 H), 8.01 - 8.05 (m, 2 H), 8.18 (t, J =1.61 Hz, 1 H), 10.07 (s, 1 H)。
ステップ２：3'-(1H-ピラゾール-3-イル)-4-ビフェニルカルバルデヒド
2,2-ジメチル-プロパン酸 [3-(4'-ホルミル-3-ビフェニリル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル（0.162 g; 0.45 mmol）を1:1 THF / MeOH (総容量5 mL)に溶解した溶液に、室温にて、NaOH (1.0M溶液1.1 mL；1.1 mmol)を添加した。30分後、HOAc (0.08 mL; 1.4 mmol)を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をEtOAc/水の間で分配し、層を分離して、有機層を洗浄し（飽和NaHCO3、ブライン）、Na2SO4で乾燥して減圧濃縮した。残渣をEtOAcに再溶解し、洗浄し（1M HCl、水、ブライン）、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮し、標記の化合物がガラス質の半固体として与えられたが、それをこれ以上精製することなく使用した。LC/MS (方法 A) 2.42分; m/z 249 (M+H)。
式Xの化合物
Figure 0005362565
式Xの中間体：
下記の化合物は、式Xの化合物の前駆体として使用したが、このYは、適切に保護されたヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、シアノ、またはエステルであり、本稿執筆時点で、市販供給元から容易に入手することはできなかった。
中間体I-X-1：3'-[1-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-4-ビフェニルカルバルデヒドおよび3'-[1-({[2-(トリメチルシリル)エチル]-オキシ}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]-4-ビフェニルカルバルデヒド
Figure 0005362565
4-ホルミルフェニルボロン酸（0.110 g; 0.737 mmol）、3-(3-ブロモフェニル)-1-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ} メチル)-1H-1,2,4-トリアゾールおよび5-(3-ブロモフェニル)-1-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ} メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール（0.236 g; 0.667 mmol、実施例V-23）、Pd(PPh3)4 (0.039 g; 0.033 mmol)、2M Na2CO3 (0.80 mL; 1.6 mmol)およびPhMe/EtOH (4:1, 8 mL)の混合物を、N2で10分間スパージし、16時間加熱還流した。冷却後ただちに、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水性洗液をEtOAcで2回逆抽出し、有機相を合わせて洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥して減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が部分的に分割された混合物として与えられた。LC/MS (方法 B) 異性体1：2.97 分、m/z 380 (M+H)。LC/MS (方法 B) 異性体2：3.02 分、m/z 380 (M+H)。このような位置異性体は、合わせて、混合物として維持された。
中間体I-X-2：2,2-ジメチルプロパン酸 [3-(4'-ホルミル-3-ビフェニリル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル
Figure 0005362565
磁気回転羽根を備えたバイアルに、2,2-ジメチルプロパン酸 [3-(3-ブロモフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル（0.203 g; 0.60 mmol; 実施例IV-24）、4-ホルミルフェニルボロン酸（0.099g; 0.66 mmol）、およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2 (0.012 g; 0.015 mmol)を入れ、セプタムで密閉して、N2により排気／再充填した（×3）。シリンジによりセプタムを貫通してPhMe/EtOH (4:1, 3 mL) および2M Na2CO3 (0.72 mL; 1.44 mmol)を加え、混合物を80℃にて2.5時間撹拌した。冷却後ただちに混合物をEtOAc /水の間で分配し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し(×2)、有機相を合わせて洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥して減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が無色粘性／フィルム状物質として与えられた。LC/MS (方法 A) 2.60 分; m/z 364 (M+H)。
下記の中間体は、適当なハロゲン化アリール／アリールトリフレート、およびアリールボロン酸／ボロン酸エステルから、中間体I-X-2について記載の手順にしたがって調製したが、特筆すべき相違点があれば下表に記した。
Figure 0005362565
Figure 0005362565
Figure 0005362565
Figure 0005362565
中間体I-X-9：2,2-ジメチルプロパン酸 [3-(3',5'-ジフルオロ-4'-ホルミル-3-ビフェニリル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチルを調製する別法
Figure 0005362565
フラスコに、PhMe/EtOH (4:1, 50 mL)、水 (25 mL) およびNaHCO3 (3.78 g; 45 mmol)を入れ、その混合物を超音波処理槽内で15分間N2によりスパージした。2,2-ジメチルプロパン酸 [3-(3-ブロモフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル（5.07 g; 15.0 mmol; 実施例IV-24）、3,5-ジフルオロ-4-ホルミル-フェニルボロン酸 (3.07 g; 16.5 mmol) およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2 (0.245 g; 0.30 mmol)を一度に加え、混合物を10時間加熱還流した。冷却後ただちに、固体を濾過によって集め、洗浄して（Et2O /ヘキサン）、熱EtOAc中に溶解し、遅滞なくシリカゲルのショートパッドを通して濾過した（1:1 EtOAc /ヘキサン溶出液）。反応混合物から集められた濾液を、水/ EtOAcで希釈し、分離して、水層をEtOAcで3回抽出した。有機相を合わせて洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。抽出物から得られた残渣を熱EtOAc中に溶解し、シリカを通して濾過して（1:1 EtOAc /ヘキサン溶出液）、この濾液を、粗反応混合物固体から得られた濾液と合わせた。合わせた濾液を減圧濃縮し、標記の化合物が淡黄色固体として与えられた。
標記化合物の別の調製法では、Pd(OAc)2 / S-Phos（0.005 / 0.010当量）を触媒として用い、塩基としてNaHCO3（3当量）を、また溶媒としてPhMe /水を（EtOH添加物なしで）使用し、反応時間は85℃で3時間とした。生成物I-X-9は、上記手順と同様の方法で単離した。
塩基の選択が、典型的な二相条件下での化合物実施例IV-24のクロスカップリングにおける、主要パラメーターであると思われる。本発明者としては、NaHCO3がI-X-9の調製に効果的で信頼性のある塩基であった。場合によっては、塩基としてNa2CO3を使用した結果、反応が停止した；IV-24およびI-X-9の混合物は、さまざまな量の脱保護されたIV-24（すなわち3-ブロモフェニル-1H-1,2,4-トリアゾール）とともに回収された。
中間体I-X-17：2,2-ジメチルプロパン酸 [3-(3'-ホルミル-4-ビフェニリル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル
Figure 0005362565
2,2-ジメチル-プロパン酸 [3-(4-ブロモフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル（0.108 g, 0.32 mmol; IV-30）、3-ホルミルフェニルボロン酸（0.099 g, 0.66 mmol）、およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2 (0.024 g, 0.029 mmol)の溶液に、2M Na2CO3 (水溶液) (0.38 mL, 0.76 mmol)を加えた。混合物をマイクロ波加熱に供し（135℃/ 50分）、冷却して、EtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAcで抽出し、有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標記の化合物が無色固体として与えられた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 (s, 9 H), 6.10 (s, 2 H), 7.63 (t, J=7.69 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.06 Hz, 2 H), 7.90 (dd, J=14.65, 7.57 Hz, 2 H), 8.15 (m, 1 H), 8.23 (d, J=8.30 Hz, 2 H), 8.39 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H)。
下記の中間体は、適当なハロゲン化アリール／アリールトリフレート、およびアリールボロン酸／ボロン酸エステルから、中間体I-X-17について記載の手順にしたがって調製したが、特筆すべき相違点があれば下表に記した。
Figure 0005362565
Figure 0005362565
中間体I-X-22：[(3'-アミノ-3,5-ジフルオロ-4-ビフェニリル)-メチル]2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルカルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
Figure 0005362565
ステップ１：N-[(3,5-ジフルオロ-3'-ニトロ-4-ビフェニリル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン
{4-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)メチル]-3,5-ジフルオロ-フェニル}ボロン酸（740 mg, 2.44 mmol; 実施例V-22）、3-ブロモニトロベンゼン（495 mg, 2.44 mmol）、PdCl2(dppf)2 (100 mg, 0.12 mmol) およびNa2CO3 (4.90 mL, 2.0 M (水溶液)) のDME (10 mL)中の混合物を80℃にて45分間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈した後、セライトおよびシリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、濃縮して、N-[(3,5-ジフルオロ-3'-ニトロ-4-ビフェニリル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンが黄褐色ガラス質として与えられた。LC/MS (方法 A) 0.62 分、(m/z) 381 (70%), 382 (100%)。
ステップ２：[(3'-アミノ-3,5-ジフルオロ-4-ビフェニリル)-メチル]2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルカルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
N-[(3,5-ジフルオロ-3'-ニトロ-4-ビフェニリル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン（920 mg, 2.42 mmol; ステップ1）、(Boc)2O (630 mg, 2.90 mmol)およびトリエチルアミン（1.70 mL, 12.1 mmol）をTHF（10 mL）中に溶解した溶液を、室温にて16時間撹拌した。溶液をEtOAcで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した後濃縮した。残渣にTHF (10mL) およびPd/C (100 mg)を加え、混合物を室温にて1気圧H2下で45分間、激しく撹拌した。混合物をセライトおよびシリカゲルのパッドを通して濾過した後、濃縮して、[(3'-アミノ-3,5-ジフルオロ-4-ビフェニリル)-メチル]2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルカルバミン酸 1,1-ジメチルエチルが黄褐色ガラス質として与えられた。LC/MS (方法 A) 1.02 分、(m/z) 451 (M+1)。
式Xの化合物
実施例X-1：4-[5-({[2-(3-フルオロフェニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フラニル]-安息香酸エチル
Figure 0005362565
100 mL丸底フラスコに4-(5-ホルミル-2-フラニル)安息香酸エチル（100 mg, 0.41 mmol、市販品）、[2-(3-フルオロフェニル)エチル]アミン（0.070 mL, 0.49 mmol）、NaBH(OAc)3（261 mg, 1.23 mmol）およびDCE（10 mL）を加えた。反応液を室温にて一晩撹拌し、H2OでクエンチしてCH2Cl2で3回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して減圧下で濃縮し、150 mgの4-[5-({[2-(3-フルオロフェニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フラニル]-安息香酸エチルが与えられた（それ以上精製せずに使用した）。LC/MS (方法 A) 1.97 分; m/z 368 (M+H)。
下記の実施例は、4-(5-ホルミル-2-フラニル)安息香酸エチルおよび適当な式IIIの化合物から、実施例X-1に記載の手順にしたがって調製したが、特筆すべき相違点があれば下表に記した。
Figure 0005362565
実施例X-3：2,2-ジメチルプロパン酸 (3-{3'-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)メチル]-4-ビフェニリル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル
Figure 0005362565
2,2-ジメチルプロパン酸 [3-(3'-ホルミル-4-ビフェニリル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル（0.081 g, 0.22 mmol; I-X-17）および2-アミノインダン（0.045 mL, 0.35 mmol）を1:1 THF / MeOH (2 mL)中に溶解した溶液に、酢酸（0.12 mL）およびMP-BH3CN（約0.67 mmol、注1）を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌し、樹脂を濾過により除去し（THF洗浄）、濾液を減圧濃縮した。残渣をEtOAc / 5% Na2CO3間で分配し、層を分離して、水層をEtOAcで抽出した。有機相を合わせて洗浄し（水、ブライン）、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（MeOH/CH2Cl2）で精製し、標記の化合物が与えられた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.20 (s, 9 H), 2.84 (dd, J=15.6, 6.4 Hz, 2 H), 3.20 (dd, J=15.6, 7.1 Hz, 2 H), 3.68-3.75 (m, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 6.09 (s, 2 H), 7.08 - 7.23 (m, 4 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.41 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.19 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.37 (s, 1 H)。
注1：‘MP-BH3CN’ =マクロ多孔質ポリマー担持テトラアルキルアンモニウムシアノ水素化ホウ素（Argonaut Technologies）。
下記の実施例は、適当な式Xの中間体、および式IIIの化合物から、実施例X-3に記載の手順にしたがって調製したが、特筆すべき相違点があれば下表に記した。
Figure 0005362565
Figure 0005362565
Figure 0005362565
Figure 0005362565
Figure 0005362565
Figure 0005362565
Figure 0005362565
Figure 0005362565
Figure 0005362565
Figure 0005362565
Figure 0005362565
Figure 0005362565
X-33：2,2-ジメチルプロパン酸 (3-{4'-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)-メチル]-3',5'-ジフルオロ-3-ビフェニリル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチルを調製する別法
Figure 0005362565
2,2-ジメチルプロパン酸[3-(3',5'-ジフルオロ-4'-ホルミル-3-ビフェニリル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル（67.6 g; 0.17 mol; I-X-9）、2-アミノインダン（22.9 g; 0.17 mol; 市販の遊離塩基）およびHOAc（0.48 mL; 0.0085 mol、注1）のPhH (350 mL)中の混合物を、水を除去するためにDean-Starkトラップを用いて加熱還流した。1.5時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2/HOAc（それぞれ400:25 mL）に溶解して、NaBH(OAc)3（43 g; 0.203 mol）を室温で加えた。混合物を12時間撹拌し、水（250 mL）を滴下して加えることによってクエンチした。その混合物を30分撹拌し、層分離した。有機層を洗浄し（飽和NaHCO3、ブライン）、Na2SO4パッドを通して濾過し、減圧濃縮した。残渣をMeOH (250 mL)でトリチュレートし、得られたスラリーを水（250 mL）で希釈して、室温で30分間撹拌した。固形物を濾過によって集め、水で洗浄した。このケーキを濾紙上で一晩風乾し、標記の化合物が灰白色固体として与えられたが、それをこれ以上精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.1 (s, 9 H), 2.74 (dd, J=15.7, 6.1 Hz, 2 H), 3.09 (dd, J=15.8, 7.1 Hz, 2 H), 3.54 (quint, J=6.6 Hz, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 6.21 (s, 2 H), 7.07 - 7.13 (m, 2 H), 7.15 - 7.21 (m, 2 H), 7.43 - 7.52 (m, 2 H), 7.60 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.81 (ddd, J=7.9, 1.8, 1.1 Hz, 1 H), 8.06 (ddd, J=7.8, 1.3, 1.2 Hz, 1 H), 8.26 (t, J=1.7 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H)。
注1： TsOH・H2O（0.05当量）も、上記のI-X-9と式IIIの化合物との間のイミン形成を触媒するために使用されたが、同等の有効性を有した。
式Iの化合物を調製するための一般法１：
実施例1：3'-({2-[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)アミノ]エチル}オキシ)-4-ビフェニルカルボキサミド 塩酸塩
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3'-[(2-クロロエチル)オキシ]-4-ビフェニルカルボキサミドおよび3'-[(2-ブロモエチル)オキシ]-4-ビフェニルカルボキサミド（実施例II-1）（0.15g）、4,4-ジメチルシクロヘキシルアミン 塩酸塩（0.13g, 0.8 mmol）（J. Med. Chem. 1971, 14, p. 600-614、にしたがって調製）およびトリエチルアミン（0.14g, 1.35 mmol）のメタノール（2 mL）中混合物を、LC/MSによりモニターして反応が終了するまで、160℃でマイクロ波装置に入れた。反応混合物を酢酸エチル中に注ぎ入れ、5% Na2CO3（水溶液）で数回洗浄した。シリカゲルを有機相に加え、その混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。求める生成物を含有する画分を合わせ、減圧濃縮した。残渣をエタノールに溶解し、Et2O中1.0N HClを酸性になるまで加え、エチルエーテルを白濁するまで加えて、室温にて放置した。その結果得られた固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥して、3'-({2-[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)アミノ]エチル}オキシ)-4-ビフェニルカルボキサミド 塩酸塩が、灰白色固体として与えられた。 (M+H) 367, 1.83 分。(LC/MS 方法A)
下記の実施例は、式IIの適当なハロゲン化物および式IIIの対応するアミンから、一般法１の実施例1について記載の手順にしたがって調製したが、特筆すべき相違点があれば下表に記した。
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式Iの化合物を調製するための一般法2：
実施例112：4-[5-({[2-(3-フルオロフェニル)エチル]アミノ}メチル)-2-チエニル]ベンズアミド
Figure 0005362565
5 mlコニカルバイアルに、[(5-ブロモ-2-チエニル)メチル][2-(3-フルオロフェニル) エチル]アミン（210 mg, 0.67 mmol、中間体V-1）、(4-アミノカルボニルフェニル) ボロン酸（110 mg, 0.67 mmol）、PdCl2(PPh3)2 (49 mg, 0.07 mmol)、K3PO4 (426 mg, 2.0 mmol) およびDME/H2O (3/1, 4 mL)を加えた。反応混合物を30分間100℃にてマイクロ波装置に入れた。混合物を、シリカゲルプラグを通して濾過し、RP-HPLC (C18カラム、MeCN/H2Oグラジエント、添加物TFAを含む)で精製して、23 mgの4-[5-({[2-(3-フルオロフェニル)エチル]アミノ}メチル)-2-チエニル]ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩が生成した。(M+H) 355, 1.43 分 (LC/MS 方法A)。
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式Iの化合物を調製するための一般法3：
実施例123：N-[4’-({2-[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)アミノ] エチル}オキシ)-4-ビフェニリル]アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005362565
(2-{[4’-(アセチルアミノ)-4-ビフェニリル]オキシ}エチル) (4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル（0.0624 g; 0.13 mmol; 中間体VI-1）およびEt3SiH (0.060 mL; 0.37 mmol; ≧ 2.5 等量)をCH2Cl2 (2 mL)中に溶解した溶液に、室温にてTFA（1 mL）を加えた。混合物を3時間熟成して濃縮乾固し、標記の化合物が無色固体として与えられた（注1参照）。(LC/MS 方法A) 1.83 分, m/z 381 (M+H, 遊離塩基)。
注1) 一部の例では、この方法で調製された最終化合物は精製を必要とした。こうした化合物は、RP-HPLC (C18カラム、MeCN/H2Oグラジエント、TFA添加)で精製し、最終化合物が（TFA塩として）生成された。
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式Iの化合物を調製するための一般法4：
実施例143：4'-({2-[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)アミノ]エチル}オキシ)-2'-メチル-3-ビフェニルカルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005362565
4'-[(2-アミノエチル)オキシ]-2'-メチル-3-ビフェニルカルボキサミド トリフルオロ酢酸塩（0.105 g; 0.273 mmol; 中間体VII-1）および4,4-ジメチルシクロヘキサノン（0.038 g; 0.30 mmol; 中間体III-1のステップ1）をMeOH/CH2Cl2/HOAc（3 mL; 5% HOAcを含む1:1 MeOH/CH2Cl2）に溶解した溶液に、Et3N (0.040 mL; 0.27 mmol)を加え、続いてPS-BH3CN (0.32 g; 約4.2 mmol/g; 約1.35 mmol BH3CN)を加えた。混合物を、オービタルシェーカーを用いて一晩撹拌し、濾過によって樹脂を取り除いた。濾液を減圧濃縮し、残渣をRP-HPLC (C18カラム、MeCN/H2Oグラジエント、TFA添加)で精製して、標記の化合物が無色泡状物質として与えられた。(LC/MS 方法C) 2.24 分、m/z 381 (M+1, 遊離塩基)。
下記の化合物は、上記実施例に記載されるのと同様に調製したが、特定の例については注釈やコメントが下表に与えられる。
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式Iの化合物を調製するための一般法5：
一般法5の手順にしたがって調製される式Iの化合物
実施例170：3'-({[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)メチル]アミノ}メチル)-2-メチル-4-ビフェニルカルボキサミド 塩酸塩
Figure 0005362565
3'-ホルミル-2-メチル-4-ビフェニルカルボキサミド（0.15g, 0.63 mmol; 実施例IX-23）、4,4-ジメチルシクロヘキシルメチルアミン 塩酸塩（0.28g, 1.6 mmol; 実施例III-1）、および酢酸（4滴）をメタノール中に入れた混合物を、室温にて30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.34g, 1.6 mmol）を一度に加え、混合物を室温にて72時間撹拌した。水(10 mL)を加え、その混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧濃縮してメタノールを除去し、残渣を、酢酸エチルおよび5% Na2CO3（水溶液）の混合物中に溶解した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、シリカゲルを加えて、混合物を減圧濃縮した。
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2 / MeOH）で精製した。得られた遊離塩基の生成物をアセトニトリルに溶解し、濾過して、濁るまでHCl（Et2O中1M）を加え、室温に放置した。沈澱した固体を濾過により集め、(Et2O)で洗浄し、風乾して標記の化合物が白色固体として与えられた。LC/MS (方法A) 1.90 分; m/z 365 (M+H)。
実施例171：2：4'-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)メチル]-3-ビフェニル-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005362565
4'-ホルミル-3-ビフェニルカルボキサミド（0.056 g; 0.25 mmol; 実施例IX-1）をMeOH / CH2Cl2 / HOAc (5% v/v HOAc in 1:1 MeOH / CH2Cl2, 3 mL)に溶解した溶液に、室温にて、2-アミノインダン（0.375 mmol; 注1）を加え、続いてPS-BH3CN (0.30 g; 注2)を加えた。混合物を一晩撹拌し、樹脂を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を調製用HPLC (C-18カラム、MeCN / H2Oグラジエント、添加物として0.1% TFA含有)で精製し、標記化合物が無色固体として与えられた（注3）。LC/MS (方法A) 1.58 分、m/z 343 (M+H, 57%), 210 ([M-アミノインダン]+H, 100%)。
注1：IX-1と混合する前に、2-アミノインダン塩酸塩を等モル量のEt3N（CH2Cl2中）と混合した。
注2：'PS-BH3CN' = ポリマー担持トリアルキルアンモニウムシアノ水素化ホウ素試薬（novabiochem A30113）。過剰量のPS-BH3CNを使用した（出発物質のベンズアルデヒドを基準としておよそ3-5当量）。
注3：標記化合物（HCl塩として）はまた、下記実施例172と同様の液相条件を用いて調製された。
実施例172：4'-{[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)アミノ]メチル}-3-ビフェニル-カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0005362565
4'-ホルミル-3-ビフェニルカルボキサミド（0.576 g; 2.56 mmol; 実施例IX-1）、4,4-ジメチルシクロヘキシルアミン（0.390 g; 3.07 mmol; 注1）、およびTsOH・H2O（0.049 g; 0.26 mmol）をPhH（15 mL）中に入れた混合物を、水を除くためにDean-Starkトラップを用いて、一晩加熱還流した。冷却後ただちに、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をNeOH中2.5% HOAc（20 mL）に溶解して、NaBH3CN (0.17 g; 2.8 mmol)を一度に加えた。混合物を室温で約1時間撹拌した（注2）。混合物を減圧濃縮し、残渣をCH2Cl2 / 1M NaOHの間で分配して層分離した。有機層を洗浄し（H2O、ブライン）、Na2SO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。残渣を分取用HPLC (C-18カラム、MeCN / H2Oグラジエント、添加物として0.1% TFA含有)で精製し；求める生成物を含有する溶出液をEtOAc / 飽和Na2CO3中に注ぎ入れ、層分離して有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。乾燥させた抽出物にHCl（ジオキサン中4M溶液1 mL）を加え、混合物を減圧濃縮して、標記の化合物が無色固体として与えられた（注3）。LC/MS (方法A) 2.06 分、m/z 337 (M+H)。
注1：実施例III-1は使用の前に、Et2Oと飽和Na2CO3との間で分配し、層分離して、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮することによって遊離塩基とした。
注2：45分後に分取した反応混合物の一部は、変換の完了を示した。
注3：標記の化合物はまた、一般法3にしたがってTFA塩としても調製された。
一般法5により調製される式Iの化合物
下記の実施例は、式IXおよびIIIの適当な化合物から、上記代表例のうち一つの例と同様に調製した；特筆すべき相違があれば下記の表に記す。市販の供給元から容易に入手できる式IIIの化合物は表中には挙げない。
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式Iの化合物を調製するための一般法6：
一般法6：2,5-置換フランの調製
実施例311：4-[5-({[2-(3-フルオロフェニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フラニル]ベンズアミドの調製
Figure 0005362565
50 mL密閉チューブに、4-[5-({[2-(3-フルオロフェニル) エチル]アミノ} メチル)-2-フラニル]安息香酸エチル（100 mg, 0.27 mmol、実施例X-1）、2.0 M MeOH/NH3 (20 mL)、およびKCN (30 mg)を加えた。反応混合物を125℃にて一晩撹拌した。粗製混合物をRP-分取用HPLCで精製し、3 mgの4-[5-({[2-(3-フルオロフェニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フラニル]ベンズアミドが与えられた。 (M+1) 339.23, 1.42 分(LC/MS方法A)。
下記の化合物は、対応するアミンを用いて一般法6の例に記載の方法と同様に調製した。
Figure 0005362565
一般法7：式Iの化合物への式Xの化合物の脱保護
実施例313：N-{[4'-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-ビフェニリル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 塩酸塩
Figure 0005362565
2,2-ジメチルプロパン酸 (3-{3'-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)メチル]-4-ビフェニリル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル（0.084 g, 0.17 mmol、実施例X-3）をEtOH（1.5 mL）に溶解した溶液に、MeOH中4.37 M NaOMe溶液（0.08 mL, 0.35 mmol）を加えた。混合物を室温にて50分間撹拌した。濃塩酸のEtOH中1.2M溶液を加え（1.2 mL）、その混合物を1時間80℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈して、飽和Na2CO3（水溶液）の添加により塩基性化し、pH 10とした。混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせて、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2およびMeOH中に溶解し、ジオキサン中4N HClを加えた（0.2 mL）。15分撹拌後、沈澱を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、乾燥して、標記化合物が無色固体として与えられた（0.057 g, 89%）。 (M+H) 367, 1.74 分(LC/MS 方法B)。
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LC/MS方法A（標準エレクトロスプレー法）：質量分析は、10〜1000 m/zのエレクトロスプレー+/-イオン化スキャニング、および220〜400 nmのDADによって、ピークの同定を確認するために用いられる。Phenomenex Lunaカラム4.6mm×2cm、粒径3μm、室温。溶媒流速2ml/分。グラジエントは10% MeOHから始めて直線的に3分間で100% MeOHに達し、100% MeOHを1分間持続させ、全クロマトグラム時間を4分とする。2μlサンプル注入。水性移動相は、0.1% v/vギ酸を含有し、MeOHは0.075% v/vギ酸を含有する。
LC/MS方法B（標準APCI法）：質量分析は、100〜1000 m/zのAPCI +/-イオン化スキャニング、および220〜400 nmのDADによって、ピークの同定を確認するために用いられる。Phenomenex Lunaカラム4.6mm×2cm、粒径3μm、室温。溶媒流速2ml/分。グラジエントは10% MeOHから始めて直線的に3分間で100% MeOHに達し、100% MeOHを1分間持続させ、全クロマトグラム時間を4分とする。2μlサンプル注入。水性移動相は、0.1% v/vギ酸を含有し、MeOHは0.075% v/vギ酸を含有する。
LC/MS方法C（極性APCI法）：質量分析は、100〜1000 m/zのAPCI +/-イオン化スキャニング、および220〜400 nmのDADによって、ピークの同定を確認するために用いられる。Phenomenex Lunaカラム4.6mm×2cm、粒径3μm、室温。溶媒流速2ml/分。グラジエントは2% MeOHから始めて直線的に1分間で26%MeOHに達した後、26% MeOHから直線的に2分間で100% MeOHまで進み、その後100% MeOHを1分間持続させ、全クロマトグラム時間を4分とする。2μlサンプル注入。水性移動相は、0.1% v/vギ酸を含有し、MeOHは0.075% v/vギ酸を含有する。
LC/MS方法D（極性エレクトロスプレー法）：質量分析は、100〜1000 m/zのエレクトロスプレー+/-イオン化スキャニング、および220〜400 nmのDADによって、ピークの同定を確認するために用いられる。Phenomenex Lunaカラム4.6mm×2cm、粒径3μm、室温。溶媒流速2ml/分。グラジエントは2% MeOHから始めて直線的に1分間で26%MeOHに達した後、26% MeOHから直線的に2分間で100% MeOHまで進み、その後100% MeOHを1分間持続させ、全クロマトグラム時間を4分とする。2μlサンプル注入。水性移動相は、0.1% v/vギ酸を含有し、MeOHは0.075% v/vギ酸を含有する。
LC/MS方法E（標準エレクトロスプレー高速質量分析法）：220〜400 nmのDAD sumを伴う100〜800 m/zのエレクトロスプレー + イオン化スキャニング。Waters Acquity UPLCカラム2.1mm×5cm、粒径1.7μm、温度40℃。溶媒流速1mL/分。グラジエントは6% ACNから始めて直線的に0.57分間で70% ACNに達する；その後0.57分から1.06分まで直線的に99% ACNまで進み、1.5分時点まで99% ACNに保ち、全クロマトグラム時間を1.5分とする。1.5μlサンプル注入。水性移動相は0.1% v/vギ酸を含有し、ACNは微量v/vのギ酸を含有する。
LC/MS方法F（標準APCI高速質量分析法）：質量分析は、100〜1000 m/zのAPCI +/-イオン化スキャニング、および220〜400 nmのDADによって、ピークの同定を確認するために用いられる。カラムはWaters Acquity BEH UPLCカラム2.1mm×5cmであり、粒径1.7μm、温度25℃とする。溶媒流速1mL/分。グラジエントは6% ACNから始めて直線的に0.57分間で70% ACNに達する；その後0.57分から1.06分まで直線的に99% ACNまで進み、1.5分時点まで99% ACNに保ち、全クロマトグラム時間を1.5分とする。1.5μlサンプル注入。水性移動相は0.1% v/vギ酸を含有し、ACNは微量v/vのギ酸を含有する。
略号
anhyd：無水
APCI：大気圧化学イオン化
app.：見かけ上
BH3・DMS：ボラン-硫酸ジメチル複合体
(Boc)2O：ジ-tert-ブチルジカルボネート
BOC：tert-ブトキシカルボニル
br.：幅広
ca.：およそ
cf.：参照
conc：濃
Cbz：ベンジルオキシカルボニル
DCE：ジクロロエタン
DIBAL-H：水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン
DME：1,2-ジメトキシエタン
DMF：ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
dppf：1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ESI：エレクトロスプレーイオン化
Et2O：ジエチルエーテル
Et3N：トリエチルアミン
Et3SiH：トリエチルシラン
EtOAc：酢酸エチル
EtOH：エタノール
h：時間
HOAc：酢酸
in vacuo：減圧下
KOAc：酢酸カリウム
LC/MS：液体クロマトグラフィー-質量分析法
MeCN：アセトニトリル
MeOH：メタノール
min：分
μwave：マイクロ波
N.B.：注意
PhH：ベンゼン
PhMe：トルエン
POM：ピバロイルオキシメチル
PPA：ポリリン酸
PS-BH3CN：(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウム シアノ水素化ホウ素
PTFE：(ポリ)テトラフルオロエチレンポリマー
Ra-Ni：ラネーニッケル
Rochelle's salt：酒石酸ナトリウムカリウム
RP-HPLC：逆相高圧液体クロマトグラフィー
rt：室温
sat'd：飽和
SEM：2-(トリメチルシリル)エトキシメチル
S-Phos：2-(2',6'-ジメトキシビフェニル)ジ-シクロヘキシルホスフィン
t-Bu：tert-ブチル
tR：LC/MS機器における保持時間
Tf2O：トリフルオロメタンスルホン酸 無水物
TFA：トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン
TLC：薄層クロマトグラフィー
TsOH：p-トルエンスルホン酸
本発明の化合物を試験する方法
材料
LEADSeeker WGATMビーズおよびGTPgS35は、Amersham Bioscience (Piscataway, NJ)から購入した。GDP、サポニンTM、DAMGOTM、Met-エンケファリン、ダイノルフィンA、NaClおよびHEPESTMは、SIGMA (St Louis, MO)から購入した。MgCl2は、J.T. Baker (Pillipsburg, NJ)から購入した。オピオイド膜、hOPRD、hOPRKおよびhOPRMは、GlaxoSmithkline (Harlow, UK)にて調製した。オピオイド受容体を発現する細胞を、標準的な方法を用いて膜として調製した。集めた細胞ペレットをブレンダーによってホモジナイズした後、低速遠心分離して、核、および非破壊細胞を除去した。これを次に2回高速回転して洗浄し、加圧型細胞破砕装置でホモジナイズした。膜は-70℃で保存したが、少なくとも6か月は安定である。
アッセイバッファー；20mM HEPES、10mM MgCL2、および100mM NaClをラボグレードの水に溶解し、KOHによりpH 7.4とする。
LEADseeker SPA (384ウェル)により測定される[35S]GTPgammaS結合アッセイ
GTPgS35をアッセイバッファー中1:900に希釈して、必要とされる最終アッセイ容量の半分とする（ボリュームA）。最終アッセイ濃度4x[EC50]を目的として、対応する標準的なアゴニスト、Met-エンケファリン（hOPRD）、ダイノルフィンA（hOPRK）またはDAMGO（hOPRM）をボリュームAに加え、8x[EC50]の溶液濃度が与えられる。LEADSeekerビーズをアッセイバッファー中に再懸濁して、40 mg/mL保存溶液を作製する。GDPをアッセイバッファーに溶解して1 mMとする。サポニン含有（60μg/mL）アッセイバッファーにビーズを加え（最終的に100μg/ウェル）、最終アッセイ容量の半分とする（ボリュームB）。ウェルをボルテックスで混合する。最終アッセイ濃度1.5μg/ウェル（hOPRD）、1.0μg/ウェル（hOPRK）、および1.5μg/ウェル（hOPRM）となるように、オピオイド膜をそれぞれ個別のボリュームBに加える。撹拌プレートを用いてビーズ/膜溶液（ボリュームB）を30分間撹拌し続けた後、GTPgS35溶液（ボリュームA）に1:1の比率で加える。ビーズ/膜溶液をGTPgS35溶液に加える直前に、GDPをボリュームBに加え20μMとする（最終アッセイ濃度10μM）。ビーズ/膜溶液をGTPgS35溶液に1:1の比率で加える。ビーズ/膜/ GTPgS35混合物10μLを、Multidrop (TitertekTM)を用いてアッセイプレートに加える。ビーズ/膜が底に沈まないように、溶液を撹拌することが必要である。プレートをシールし、1000 rpmで2分間回転し、側面をたたいて撹拌し、室温にて5時間インキュベートする。その後プレートを、Viewlux PlusTM Imager (Perkin Elmer)を用いてイメージングする。
本発明の許容される化合物は、このテスト法を用いて、30μM未満の活性を有する。

Claims (8)

  1. N-{[3,5-ジフルオロ-3'-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-ビフェニリル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン、またはその塩もしくは溶媒和物。
  2. クエン酸塩、リン酸塩、または一もしくは二塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. 請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を製造するための方法であって、式IIIの化合物の窒素原子により式IIの化合物から、塩素、臭素、ヨウ素、トリフレート、およびトシレートからなる一群から選択される脱離基Xを求核置換することを含み、
    Figure 0005362565
     その反応が有機溶媒中で、必要に応じてプロモーターの存在下で行われる、前記方法。
  4. 請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を製造するための方法であって、鈴木反応の条件下、有機溶媒、パラジウム触媒、および無機塩基の存在下で、水を添加して、または添加せずに、Xが脱離基である式IVの化合物と、Zがボロネート、ボロン酸、ハロゲンおよびトリフレートからなる一群から選択される式Vの化合物とを反応させることを含む、
    Figure 0005362565
     前記方法。
  5. 請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を製造するための方法であって、式VIの化合物を脱保護して式Iの化合物とすることを含む、
    Figure 0005362565
     [式中、Bocは保護基である]
    前記方法。
  6. 請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を製造するための方法であって、還元剤の添加前にDean-Stark条件を用いて、または用いずに、有機溶媒中で式VIIの化合物をケトンもしくはアルデヒドと反応させることを含む、
    Figure 0005362565
     前記方法。
  7. 請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を製造するための方法であって、必要に応じて還元剤の添加前にDean-Stark条件を用い、必要に応じて酢酸の存在下で、有機溶媒中で式IXのアルデヒドを式IIIの化合物と反応させることを含む、
    Figure 0005362565
     前記方法。
  8. 請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を製造するための方法であって、YがPOM、SEM、Cbz、およびBOCからなる一群から選択される保護基である式Xの化合物を脱保護して式Iの化合物を生成することを含む、
    Figure 0005362565
     前記方法。
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