JP4409290B2 - ムスカリン性アゴニスト - Google Patents
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Description
Q、X、YおよびZは独立して、CR1およびNからなる群から選択されるが、ただし、Q、X、YおよびZのうちNは2個以下であり、Q、X、YおよびZのうち少なくとも2個がCHであるか、またはYがCHであり、ZがCHであり、部分「Q=X」が「S」を示してチオフェン環を形成し、
R1は独立して、各々、水素、ハロゲン、C1-C4アルコキシおよびC1-C4アルキルからなる群から選択され、
R2は、ハロゲン、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C3-C8シクロアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、場合によりハロゲン、C1-C4アルコキシおよびC1-C4アルキルからなる群から独立して選択される2個の置換基で置換されているピリジニル、場合によりハロゲン、C1-C4アルコキシおよびC1-C4アルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されているチエニル、場合によりハロゲン、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル、および場合によりハロゲン、C1-C4アルコキシおよびC1-C4アルキルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されているピロリル、からなる群から選択され、
R3は、場合によりハロゲン、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル、場合によりハロゲン、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているナフチル、場合によりハロゲン、C1-C4アルコキシおよびC1-C4アルキルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されているヘテロアリール、または場合によりハロゲン、C1-C4アルコキシおよびC1-C4アルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されている1,3-ベンゾジオキソリル、からなる群から選択され、
R4は、水素、ヒドロキシおよびフルオロからなる群から選択され、
R5は、水素、ハロゲン、C1-C4アルコキシ、およびC1-C4アルキルからなる群から選択され、
Raは、水素およびメチルからなる群から選択され、
tは、1、2または3であり、
mは1または2である。]
で示される化合物またはその製薬上許容される付加塩を提供する。
a)R4が水素ではない場合、1および2位にtransの立体化学を有する化学物が好ましい。
b)R4が水素ではない場合、1および2位にtransの立体化学を有する以下に示す化合物がより好ましい。
d)R5が水素である。
e)R4がヒドロキシである。
f)tが1である。
g)mが1である。
h)Raがメチルであり、R5が水素であり、R4がヒドロキシであり、tは1であり、mは1である。
i)Q、X、YおよびZは各々CR1であるが、ただし、Q、X、YおよびZのうち少なくとも2つがCHである。
j)R1が水素である。
k)R1がハロゲンである。
l)R1がフルオロである。
m)Q、X、YおよびZが各々CHである。
n)Q、X、YおよびZのうち1つがCFであり、他のものがCHである。
o)QがCFであり、X、YおよびZが各々Zである。
q)R2が、場合によりハロゲン、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルである。
r)R2がフェニルである。
s)R3が場合によりハロゲン、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルである。
t)R3がハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロからなる群から選択される1個の置換基で置換されているフェニルである。
u)R3がハロゲンで1カ所置換されているフェニルである。
v)R3がフッ素で1カ所置換されているフェニルである。
w)R3がパラ位でフッ素で1カ所置換されているフェニルである。
x)R2がフェニルであり、R3がパラ位でフッ素で1カ所置換されているフェニルであり、Q、X、YおよびZは各々CHである。
y)R2がフェニルであり、R3がパラ位でフッ素で1カ所置換されているフェニルであり、QがCFであり、X、YおよびZは各々CHである。
z)Raがメチルであり、R5が水素であり、R4がヒドロキシであり、tが1であり、mが1であり、R2がフェニルであり、Q、X、YおよびZは各々CHである。
aa)Raがメチルであり、R5が水素であり、R4がヒドロキシであり、tが1であり、mが1であり、R2がフェニルであり、QがCFであり、X、YおよびZは各々CHである。
bb)Raがメチルであり、R5が水素であり、R4がヒドロキシであり、tが1であり、mが1であり、R3がパラ位でフッ素で1カ所置換されているフェニルである。
上記の各項の記載を組み合わせてさらに好ましい化合物のクラスを定義することもできる。
方法A
2'-クロロビフェニル-4-カルボン酸
メチル-4-ブロモベンゾエート(1.0 g, 4.65 mmol)、2-クロロフェニルボロン酸(799 mg, 5.1 mmol)、Pd(OAc)2 (51 mg, 0.46 mmol)および炭酸ナトリウム (1.5 g, 13.9 mmol)をDMF (20 mL)および水(2.0 mL)中で攪拌しながら合わせる。反応混合物にアルゴンをパージし、トリフェニルホスフィン(61 mg, 0.23 mmol)を加え、再度アルゴンをパージする。シールした反応系を80℃に維持した油浴中に配置し、1時間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、追加の酢酸エチルを用いてセライトのショートプラグ(short plug)で濾過する。有機物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートする。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で2'-クロロビフェニル-4-カルボン酸メチルエステルを黄色固体として得る。精製したエステルをTHF (0.25M)に溶解し、等量の1M NaOHを加える。室温で15時間、激しく攪拌する。完了の際に、反応系を濃HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。溶媒をエバポレーションして表題化合物を得る(762 mg, 67%)。MS (m/e):231.1 (M-)。
5-フェニルピラジン-2-カルボン酸
5-クロロピラジン-2-カルボン酸メチルエステル(626 mg, 3.64 mmol)、フェニルボロン酸(666 mg, 5.45 mmol)、フッ化セシウム(55 mg, 0.36 mmol )およびNa2CO3 (964 mg, 9.09 mmol)を、DMF (5 mL)および水(5 mL)中で攪拌しながら混合する。異成分からなる(hetereogeneous)反応混合物を80℃に維持した油浴中に解放系で配置する。5分間加熱後、Pd(OAc)2 (81 mg 0.36 mmol)を一度に加え、反応系が黒くなるまで攪拌する。反応系を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、追加の酢酸エチルを用いてセライトのショートプラグで濾過する。有機物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートする。フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により、2-フェニルピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルを黄色固体として得る。精製したエステルをTHF (0.25M)に溶解し、等量の1M NaOHを加える。室温で15時間、激しく攪拌する。完了の際には、反応系を濃HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。溶媒のエバポレーションにより表題化合物を得る(63 mg, 8%)。1H NMR (DMSO): 9.37 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 2H), 7.57-7.77 (m, 3H)。
3',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸
3,4-ジフルオロベンゼンボロン酸 (1.0 g, 5.2 mmol)、メチル-4-ブロモベンゾエート (0.241 g, 1.73 mmol)、Pd(OAc)2 (0.019 g, 0.086 mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.111g, 0.345mmol)およびリン酸カリウム (0.733 g, 3.454 mmol)を混合する。反応容器をアルゴンでパージし、無水DMF (20 ml)を反応混合物に加える。完了するまで、シールした反応容器を120℃まで攪拌しながら加熱する。反応系を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、追加の酢酸エチルを用いてセライトのショートプラグで濾過する。有機物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートする。フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により、3',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸メチルエステルを黄色固体として得る。精製したエステルをジオキサン (45 ml)に溶解し、等量の1M 水性NaOHを加える。完了するまで反応容器を攪拌しながら60℃まで加熱する。エバポレーションにより溶媒を取り除く。ジクロロメタン中に残渣を溶解し、1N水性塩酸で洗浄する。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして表題化合物を得る(0.048 g, 12%)。MS (m/e):235 (M+)。
2',4',6'-トリメチルビフェニル-4-カルボン酸
1-ヨード-2,4,6-トリメチルベンゼン(2.966g, 12.05 mmol)、4-カルボキシフェニルボロン酸 (1.0g, 6.026 mmol)、Pd(OAc)2 (0.0067 g, 0.005 mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.388g, 1.2055 mmol)およびリン酸カリウム(2.557g, 12.05 mmol)を合わせる。反応容器をアルゴンでパージし、無水DMF (20ml)を反応混合物に加える。完了(TLCにより測定)まで、シールした反応容器を攪拌しながら120℃まで加熱する。反応混合物を室温まで冷却する。完了まで、連続して攪拌しながらヨウ化メチル(1.0 ml, 36.63 mmol)を反応混合物に加える。反応系を酢酸エチルで希釈し、追加の酢酸エチルを用いてセライトのショートプラグで濾過する。有機物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートする。フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により2',4',6'-トリメチルビフェニル-4-カルボン酸メチルエステルを黄色固体として得る。精製したエステルを、LiOH(5当量)を含有するジオキサン(45 ml) および水(5ml)に、60℃で攪拌しながら溶解する。完了の際に、溶媒をエバポレートし、反応混合物を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして表題化合物を得る(0.023 g, 16%)。MS (m/e):239.1 (M-)。
2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸
4-カルボメトキシフェニルボロン酸 (1.021g, 5.67 mmol)、1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン(1.000 g, 5.181 mmol.)、Pd(OAc)2 (0.113 g, 0.50 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.149 g, 0.505 mmol)および炭酸ナトリウム(1.664 g, 0.568 mmol)を合わせる。反応容器にアルゴンをパージする。DMF (20 mL)および水 (2.0 mL) を攪拌しながら加える。シールした反応系を80℃の油浴中に配置し、24時間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、追加の酢酸エチルを用いてセライトのショートプラグで濾過する。有機物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートする。フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により、2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸メチルエステルを黄色固体として得る。精製したエステルをジオキサン (5 ml)および5M NaOH (1 ml)に溶解する。50℃で15時間、激しく攪拌する。完了の際に、反応系を濃HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。溶媒のエバポレーションにより表題化合物を得る(300 mg, 24.7%)。MS (m/e):233.0 (M-)。
6-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-カルボン酸
6-クロロピリジン-3-カルボン酸メチルエステル (6.86 g, 40 mmol)をトルエン(100 mL)に溶解し、90℃まで加熱する。オキシ臭化リン (25 g, 87 mmol)を数回に分けて添加し、3時間、加熱し続ける。反応系を室温まで冷却し、氷水に注ぐ。反応系を酢酸エチルで抽出し、有機物を再度、水、次いでNaHCO3で洗浄する。有機物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、橙色固体になるまでエバポレートする (8.1 g, 94%)。これは、1H NMRによると6-ブロモピリジン-3-カルボン酸メチルエステル:6-クロロピリジン(chloromopyridine)-3-カルボン酸メチルエステルの8:1混合物である。
3-フルオロビフェニル-4-カルボン酸
2-フルオロ-4-ブロモ安息香酸メチル(1.25 g, 5.36 mmol)、フェニルボロン酸 (1.30 g, 10.72 mmol)およびCsF (2.02 g, 13.40 mmol)をDMF (25 mL) および水(3.0 mL)中で攪拌しながら合わせる。異成分からなる反応混合物を解放系で80℃に維持した油浴中に配置する。5分間加熱後、Pd(OAc)2 (120 mg, 0.536 mmol)を一度に加え、反応系が黒くなるまで攪拌する。反応系を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、追加の酢酸エチルを用いてセライトのショートプラグで濾過する。有機物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートする。フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により3-フルオロビフェニル-4-カルボン酸メチルエステルを固体として得る。精製したエステルをTHF (0.25M)に溶解し、等量の1M NaOHを加える。15時間、室温で激しく攪拌する。完了の際に、反応系を濃HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。溶媒のエバポレーションにより、表題化合物を得る(965 mg, 84%)。MS (m/e):214.9 (M-)。
2-フルオロ-6-フェニルピリジン-3-カルボン酸
2,6-ジフルオロピリジン (5.0 mL, 5.51 mmol)を無水THF (30 mL)に溶解し、-40℃まで冷却する。フェニルリチウム(1.8 Mヘキサン, 30.6 mL)溶液を、5分かけて滴下する。得られた紫色の反応系を-40℃で30分間攪拌し、室温にする。反応系を水でクエンチし、溶液を酢酸エチルで数回抽出する。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上でエバポレートする。フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により2-フルオロ-6-フェニルピリジンを黄色油状物として得る(1.0 g, 12%)。
3,5-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸
1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼン (0.863 mL, 7.50 mmol)およびフェニルボロン酸(1.22 g, 10.00 mmol)を合わせ、方法Gに記載の条件に供して3,5-ジフルオロビフェニルを得る(1.3g)。
3,2',6'-トリフルオロビフェニル-4-カルボン酸
4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸メチル(3.66 g, 15.75 mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラニル(dioxaborolanyl) (5.0 g, 19.68 mmol)および酢酸カリウム(4.63 g, 47.19 mmol)をDMSO (40 mL)中で合わせ、溶液をアルゴンでパージする。PdCl2(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)2 (10 mol%, 1.35 g)を加え、溶液を再度アルゴンでパージする。反応系を80℃まで3時間、加熱し、室温まで冷却する。反応系を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、濃縮する。得られた黒色油状物を再度、酢酸エチル:ヘキサン(1:2)に溶解し、シリカゲルのショートプラグで濾過し、濃縮する。2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチルエステルを黄色油状物として得る。
6-フェニルピリダジン-3-カルボン酸
6-フェニルピリダジン-3-オール (5.0 g, 29.06 mmol)をトルエン(100 mL)に溶解し、90℃まで加熱する。オキシ臭化リン(25 g, 87.19 mmol)を数回に分けて加え、反応系を30分間加熱する。得られた黄色の溶液を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および1M NaOHでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、黄色固体になるまでエバポレートする。CHCl3からの再結晶により、3-ブロモ-6-フェニルピリダジンを得る(2.17g)。
6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-カルボン酸
6-ブロモピリジン-3-カルボン酸メチルエステル (1.03 g, 4.78 mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸 (1.88 g, 13.41 mmol)およびフッ化セシウム(2.55 g, 16.78 mmol)をDMF (25 mL) および水(4 mL)中で攪拌しながら合わせる。異成分からなる反応混合物を80℃に維持した油浴中に開放系で配置する。5分間の加熱後、Pd(OAc)2 (150 mg, 0.67 mmol)を一度に加える。17時間後、反応系を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、追加の酢酸エチルを用いてセライトのショートプラグで濾過する。有機物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートする。フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により、6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル黄色固体として得る。精製したエステルをTHF (0.25M)に溶解し、等量の1M NaOHを加える。室温で15時間、激しく攪拌する。完了の際に、反応系を濃HClで酸性化し、濾過により白色沈殿物を回収する。減圧下での乾燥により、表題化合物を得る(385 mg, 37%)。MS (m/e):218.1 (MH+)。
6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ピリジン-3-カルボン酸
6-ブロモピリジン-3-カルボン酸メチルエステル(387 mg, 1.79 mmol)、4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸 (338 mg, 2.19 mmol)、Pd(OAc)2 (40 mg, 0.18 mmol)、フッ化セシウム(27 mg, 0.18 mmol)および炭酸ナトリウム(570 mg, 5.38 mmol)をDMF (6 mL)および水(6 mL)中で攪拌しながら合わせる。反応混合物をN2でパージし、トリフェニルホスフィン(47 mg, 0.18 mmol)を加え、再度、N2でパージする。シールした反応系を80℃に維持した油浴中に配置し、17時間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、シリカゲルのショートプラグに通す。カラムをジクロロメタン(100 mL)、続いて水性メタノール (100 mL, 3/1のメタノール/水)で洗浄する。合わせた画分を減圧下で体積を減少させ、残留固体を水(10 mL)に懸濁する。濾過して黒色の固体を取り除き、1N塩酸溶液でpH4まで酸性にする。白色の沈殿物が生じ、これを濾過により回収し、乾燥させて表題化合物を得る(306 mg, 74%)。MS (m/e):231.9 (MH+).
ビフェニル-4-カルボン酸 (R)-(6-(1-((4-フルオロベンジル)メチルアミノ)エチリデンアミノ)-2(R)-ヒドロキシインダン-1-イル)アミド
1H NMR (CDCl3): δ 7.90 (d, 2, J = 8.6), 7.69 (d, 2, J = 8.6), 7.63 (d, 2, J = 8.2), 7.48 (t, 2, J = 8.2, 7.6), 7.41 (d, 1, J = 7.3), 7.24 (dd, 2, J = 8.5, 5.2), 7.14 (d, 1, J = 7.9), 7.04 (t, 2, J = 8.7), 6.72-6.63 (m, 3), 5.31 (t, 1, J = 5.6), 4.84 (br s, 1), 4.64 (dd, 2, J = 21.4, 15.6), 4.54 (dd, 1, J = 14.0, 7.9), 3.32 (dd, 1, J = 15.6, 7.9), 3.01 (s, 3), 2.95 (dd, 1, J = 15.7, 8.0), 1.97 (s, 3). MS (m/z): 508.2 (M+1)。
ビフェニル-4-カルボン酸 (R)-(6-(1-((4-フルオロベンジル) メチルアミノ) エチリデンアミノ)-2(R)-ヒドロキシインダン-1-イル)アミド
ビフェニル-4-カルボン酸 (R)-(6-(1-((4-フルオロベンジル) メチルアミノ) エチリデンアミノ)-2(R)-ヒドロキシインダン-1-イル)-アミド
3-フルオロビフェニル-4-カルボン酸 (R)-(6-(1-((4-フルオロベンジル)メチルアミノ) エチリデンアミノ)-2(R)-ヒドロキシインダン-1-イル)アミド
2',6'-ジクロロビフェニル-4-カルボン酸 (R)-(6-(1-((4-フルオロベンジル) メチルアミノ) エチリデンアミノ)-2(R)-ヒドロキシインダン-1-イル)アミド
6-シアノピリジン-3-カルボン酸 (R)-(6-(1-((4-フルオロベンジル) メチルアミノ) エチリデンアミノ)-2(R)-ヒドロキシインダン-1-イル)アミド
6-(2-クロロフェニル)ピリジン-3-カルボン酸 (R)-(6-(1-((4-フルオロベンジル) メチルアミノ) エチリデンアミノ)-2(R)-ヒドロキシインダン-1-イル)アミド
4-(ピリジン-3-イル)フェニル-1-カルボン酸 (R)-(6-(1-((4-フルオロベンジル) メチルアミノ) エチリデンアミノ)-2(R)-ヒドロキシインダン-1-イル)アミド
2',4',6'-トリフルオロビフェニル-4-カルボン酸 (R)-(6-(1-((4-フルオロベンジル) メチルアミノ) エチリデンアミノ)-2(R)-ヒドロキシインダン-1-イル)アミド
3,4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸 (R)-(6-(1-((4-フルオロベンジル) メチルアミノ) エチリデンアミノ)-2(R)-ヒドロキシインダン-1-イル)アミド
1H NMR (CDCl3) δ 8.21 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 7.58 (2 H, dd, J = 8.8および4.8 Hz), 7.32 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 7.26-7.23 (2 H, m), 7.19-7.12 (3 H, m), 7.04 (2 H, t, J = 8.8 Hz), 6.68 (1 H, s), 6.66 (1 H, s), 5.32 (1 H, t, J = 5.2 Hz), 4.82-4.72 (1 H, m), 4.64 (2 H, s), 4.56 (1 H, q, J = 6.4 Hz), 3.32 (1 H, dd, J = 15.6および8.0 Hz), 3.00 (3 H, s), 2.96 (1 H, dd, J=15.2および8.4 Hz), 1.96 (3 H, s). MS 544 (MH+)。
4-ブロモフェニル-1-カルボン酸 (R)-(6-(1-((フラン-2-イルメチル)メチルアミノ)エチリデンアミノ)-2(R)-ヒドロキシインダン-1-イル)アミド
4-ブロモフェニル-1-カルボン酸 (R)-(6-(1-((4-フルオロベンジル)アミノ) エチリデンアミノ)-2(R)-ヒドロキシインダン-1-イル)アミド
ビフェニル-4-カルボン酸 (R)-(6-(1-((4-フルオロベンジル) メチルアミノ) エチリデンアミノ)-2(R)-ヒドロキシインダン-1-イル)アミド
(6-アミノ-2-ヒドロキシインダン-1-イル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(1.5 g, 5.68 mmol) をTFA(5 mL)と0℃で合わせる。混合物を1時間攪拌し、次いで乾固するまでエバポレートさせる。トリエチルアミン(3.0mL)および塩化メチレン(30 mL)を残渣に加える。この混合物に、ビフェニル-4-カルボン酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステル(1.76 g, 5.96 mmol)の塩化メチレン(15 mL)溶液を加える。得られた混合物を12時間、攪拌する。溶媒をエバポレートして残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル/MeOH:CH2Cl2 = 9:1)により精製してビフェニル-4-カルボン酸 (6-アミノ-2-ヒドロキシインダン-1-イル)アミドを得る(1.88 g, 収率96%);MS 345 (MH+)。
ビフェニル-4-カルボン酸 (R)-(7-(1-((4-フルオロベンジル) メチルアミノ) エチリデンアミノ)-2(R)-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アミド
3-フルオロビフェニル-4-カルボン酸 (R)-(6-(1-((3,4-ジフルオロベンジル) メチルアミノ) エチリデンアミノ)-2(R)-ヒドロキシインダン-1-イル)アミド
2'-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルボン酸 (R)-(6-(1-((4-フルオロベンジル) メチルアミノ) エチリデンアミノ)インダン-1-イル)アミド
MS 560 (MH+); 1H NMR (CDCl3) d 7.83 (2 H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1 H, d, = 7.6 Hz), 7.56 (1 H, t, J = 7.2 Hz), 7.49 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.40 (2 H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.21 (3 H, m), 7.15 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (2 H, t, J = 8.8 Hz), 6.75 (1 H, s), 6.64 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 5.67 (1 H, q, J = 7.6 Hz), 4.61 (2 H, q, J = 10.0 Hz), 2.97 (3 H, s), 2.94-2.83 (1 H, m), 2.75-2.68 (1 H, m), 2.00-1.70 (4 H, br s), 1.69-1.58 (1 H, m)。
ビフェニル-4-カルボン酸 (R)-(6-(1-((4-フルオロベンジル) メチルアミノ) エチリデンアミノ)-2(R)-ヒドロキシインダン-1-イル)アミドヘミヒドレート
メタノール(21.8 L)をビフェニル-4-カルボン酸 (R)-(6-(1-((4-フルオロベンジル) メチルアミノ) エチリデンアミノ)-2(R)-ヒドロキシインダン-1-イル)アミド溶媒和物(2.86 kg)に加える。溶液を、炭素浸潤フィルターに通し、フィルターをメタノール(24 L)でリンスする。水(5.7 kg)を溶液に35分かけて加え、続いてビフェニル-4-カルボン酸 (R)-(6-(1-((4-フルオロベンジル) メチルアミノ) エチリデンアミノ)-2(R)-ヒドロキシインダン-1-イル)アミドヘミヒドレート種結晶(15 g)を加える。20分後、水(1.15 kg)続いて種結晶(15 g)を加える。1時間後、さらに水(1.15 kg)を30分かけて加え、続いて種結晶(15 g)を加える。10分後、水(3.4 kg)を1時間かけて加え、スラリーを室温で1時間、そして0℃で45分間攪拌する。固体をろ過により回収し、冷却メタノール溶液(11.4 L)および水(2.9L)でリンスし、乾燥させて表題化合物を白色固体として得る(2.19 kg)。
ビフェニル-4-カルボン酸 (R)-(6-(1-((4-フルオロベンジル) メチルアミノ) エチリデンアミノ)-2(R)-ヒドロキシインダン-1-イル)アミドヘミヒドレート
ビフェニル-4-カルボン酸 (R)-(6-(1-((4-フルオロベンジル) メチルアミノ) エチリデンアミノ)-2(R)-ヒドロキシインダン-1-イル)アミド溶媒和物 (2.0 g)をメタノール(24 mL)に20〜23℃で溶解する。水(5 mL)を溶液に加え、続いてヘミヒドレート種結晶 (20 mg)を加える。混合物を2時間、20〜23℃で攪拌し、次いで0〜5℃に冷却する。混合物をろ過し、メタノール(8 mL)および水(2 mL)の溶液で洗浄し、50〜60℃で減圧下で16時間乾燥させて表題化合物を得る(1.66 g)。
ビフェニル-4-カルボン酸 (R)-(6-(1-((4-フルオロベンジル) メチルアミノ) エチリデンアミノ)-2(R)-ヒドロキシインダン-1-イル)アミドヘミヒドレート
6-(1-((4-フルオロベンジル) メチルアミノ) エチリデンアミノ)-2-ヒドロキシ-1-ビフェニルアミノインダンアセトニトリル溶媒和物(101 g)およびメタノール (1.2 L) の溶液をDarco G-60 (5 g)と合わせる。15〜30分、15〜25℃で攪拌した後、混合物をろ過し、ろ過した固体をメタノール(0.4 L)でリンスする。水(0.4 L)を合わせたろ液に加え、リンスし、ヘミヒドレート種結晶(1.5 g)を加える。混合物を2〜3時間、15〜25℃で攪拌し、次いで0〜5℃まで冷却し、さらに90分間攪拌する。混合物をろ過し、0〜5℃のメタノール(0.8 L)および水 (0.2 L)の溶液で洗浄し、減圧下47〜53℃で20時間乾燥させて表題化合物を得る(88.7 g)。
放射状迷路
8方向放射状迷路で遅延非見本合わせ課題(the delayed non-match to sample task)を用いて記憶保持に対する薬物の効果を研究した(Pussinen, R.およびSirvio, J. J of Psychopharm 13:171-179(1999); Staubli, U.ら、Proc Natl Acad Sci 91:777-781(1994))。
8方向放射状迷路習得での獲得
アルツハイマー病(AD)症状の初期の目立った特徴は、陳述記憶の顕著な欠損である (R.W. Parks, R.F. Zec&R.S. Wilson (編), Neuropsychology of Alzheimer's disease and other dementias. NY: Oxford University Press 3-80頁(1993))。
細胞内カルシウムの機能的動員
ムスカリン性サブタイプ(M1-M5)を発現するCHO細胞を、DMEM:F-12 (3:1)、10%FBSnz、20 mM HEPES、1% pen/strep、250μg/mL G418 (GibcoBRL #10131-027)中で単層で増殖させる。細胞をO2/CO2(95%/5%)で維持し、3〜4日毎に継代する。細胞を、アッセイの24時間前に50,000/ウェルの密度、48時間前に25,000/ウェルの密度で(100μL/ウェル)、Costar の黒壁透明底96ウェルプレート(Costar #3603)にプレーティングする。次いで、細胞を最小必須培地(細胞質Ca2+指示薬、Fluo-3 (1 mM Fluoを20% プルロニック酸(pluronic acid)と1:1で混合し、次いで増殖の際に最終濃度5μMまで希釈、2.5mMを50μL/ウェルで補充)を含有)で、37℃で5%CO2含有環境中で60分間インキュベートした。細胞を洗浄緩衝液(100μL/ウェル、ハンクス緩衝化塩溶液(HBSS)、フェノールレッド(1×) (GibcoBRL #14065-056)、20 mM HEPES (Sigma #P8761)およびProbenecid (2.5 mM) (100×:1:100)を含有せず)で2回洗浄する。アッセイ用に、各ウェルに100μLを加える (2×薬物(100μL)をFLIPRにより添加する)。LabSystems multidropを用いてプレートを3回洗浄し、残りの緩衝液を取り除く。また、プレートを紙タオルの上でブロッティングして残りの化合物を取り除く。
機能的なGTP結合
細胞培養:ヒトM1-M5レセプターをトランスフェクトしたCHO細胞を、懸濁培養または単層培養のいずれかで増殖させた。懸濁培養に関しては、細胞をローラーボトルで絶えず攪拌しながら、37℃で5%CO2中で5%牛胎仔血清、50 μg/ml tobramycinおよび20 mM HEPESを補充したダルベッコ改変イーグル培地/F-12 (3:1) 培養培地中で増殖させた。単層培養は、37℃で5%CO2でT-225フラスコ中10%牛胎仔血清およびペニシリン/ストレプトマイシン(100,000U/リットル)を補充したダルベッコ改変イーグル培地を用いて増殖させた。95%コンフルエントでトリプシン不含解離培地を用いて細胞を集め、遠心分離により回収し、80℃で保存した。ヒトムスカリン性レセプターを安定に発現する細胞はNational Institutes of Healthから入手した。
Claims (2)
- ビフェニル-4-カルボン酸 (R)-(6-(1-((4-フルオロベンジル)メチルアミノ)エチリデンアミノ)-2(R)-ヒドロキシインダン-1-イル)アミドである、請求項1に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
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