CZ2004397A3 - Agonisté muskarinových receptorů - Google Patents

Agonisté muskarinových receptorů Download PDF

Info

Publication number
CZ2004397A3
CZ2004397A3 CZ2004397A CZ2004397A CZ2004397A3 CZ 2004397 A3 CZ2004397 A3 CZ 2004397A3 CZ 2004397 A CZ2004397 A CZ 2004397A CZ 2004397 A CZ2004397 A CZ 2004397A CZ 2004397 A3 CZ2004397 A3 CZ 2004397A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carboxylic acid
mmol
compound
fluorobenzyl
halogen
Prior art date
Application number
CZ2004397A
Other languages
English (en)
Inventor
Jennifer Rebecca Allen
Stephen Andrew Hitchcock
Bin Liu
William Wilson Turner
James Andrew Jamison
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ2004397A3 publication Critical patent/CZ2004397A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložená přihláška vynálezu se týká oboru farmakologie a organické chemie a poskytuje sloučeniny, které jsou aktivní na muskarinové receptory.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu jsou agonisté muskarinových receptorů. Konkrétněji jsou sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu selektivními agonisty Ml muskarinového receptorů. Jako takové se hodí pro léčbu množství nemocí centrálního nervového systému a jiných tělových systémů. Tyto nemoce zahrnují nemoce kognitivních funkcí, poruchu pozornosti / hyperaktivní stav (ADHD), obezitu, Alzheimerovu nemoc, psychózy zahrnující schizofrenii a pro snížení nitroočního tlaku, jako je tomu u glaukomu.
Některé indanu podobné sloučeniny jsou popsané ve spisu PCT č. WO 97/25983, publikovaný 24. srpna 1997 a WO 99/04778, publikovaný 4. února 1999, jako vhodné pro léčbu stavů spojených se špatnou funkcí muskarinového cholinergního systému.
2• »·*♦
Předmět vynálezu
Předložená přihláška vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I:
Obecný vzorec I kde
Q, X, Y a Z se nezávisle vyberou ze souboru, který zahrnuje CR1 a N, s tím, že ne více než dva z Q, X, Y a Z jsou N a alespoň dva z Q, X, Y a Z jsou CH; nebo Y je CH, Z je CH a polovina Q=X představuje S pro vytvoření thiofenového kruhu;
R1 se nezávisle v každém svém výskytu vybere ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, atom halogenu, C1-C4 alkoxy a Ci“C4 alkyl;
R2 se vybere ze souboru, který zahrnuje atom halogenu; CjC4 alkoxy; C1-C4 alkyl; C3-C8 cykloalkyl; kyano; trifluormethyl; pyridinyl popřípadě substituovaný jedním
nebo více substituenty, které se nezávisle vyberou ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, C1-C4 alkoxy a C1-C4 alkyl·,· thienyl popřípadě substituovaný jedním substituentem, který se vybere ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, C1-C4 alkoxy a C1-C4 alkyl; fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo třemi substituenty, které se nezávisle vyberou ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, C!-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, trifluormethyl a kyano; a pyrolyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které se nezávisle vyberou ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, C1-C4 alkoxy a C1-C4 alkyl;
R3 se vybere ze souboru, který zahrnuje fenyl popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty, které se nezávisle vyberou ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, trif luormethyl, kyano a nitro; naftyl popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty, které se nezávisle vyberou ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, trifluormethyl, kyano a nitro; heteroaryl popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které se nezávisle vyberou ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, C1-C4 alkoxy a C1-C4 alkyl; nebo 1,3-benzodioxolyl popřípadě substituovaný jedním substituentem, který se vybere ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, C2-C4 alkoxy a C1-C4
R4 se vybere ze souboru, který zahrnuje atom vodíku hydroxy a fluor;
R5 se vybere ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, atom halogenu, C1-C4 alkoxy a C1-C4 alkyl;
Ra se vybere ze souboru, který zahrnuje atom vodíku a methylu;
t je jedna, dva nebo tři; a m jedna nebo dva;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Předložená přihláška vynálezu také týká farmaceutických kompozic, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo.
Protože sloučeniny obecného vzorce I jsou agonisté M-l muskarinového receptoru, jsou sloučeniny obecného vzorce 1 použitelné pro léčbu řady nemocí, spojených s muskarinovými receptory, mezi které patří: nemoce kognitivních funkcí (zahrnující s věkem spojenou nemoc kognitivních funkcí, mírné zhoršení kognitivních funkcí, zhoršení kognitivních funkcí spojené se schizofrenií a chemoterapií indukované zhoršení kognitivních funkcí), poruchu pozornosti / hyperaktivní stav (ADHD), poruchy nálady (zahrnující depresi, mánii, bipoiární nemoc), psychózy (zvláště schizofrenii), demenci (zahrnující Alzheimerovu nemoc, AIDS-indukovanou demenci, demenci cévního původu a demenci, která postrádá charakteristický histologický obraz), Parkinsonovu nemoc a Huntingtonovu choreu.
Sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu jsou také použitelné pro léčbu chronické kolitidy, zahrnující
Crohnovu nemoc. Navíc jsou sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu použitelné pro léčbu bolesti (zahrnující akutní bolest a chronickou bolest), xerostomie (suchá ústa), nemoci spojené s tvorbou Lewyho tělísek (zahrnující nemoc spojenou s tvorbou Lewyho tělísek), afázie (zahrnující primární afázii a syndromy spojené s primární afázií) a syndromů spojených s hypotenzí.
V jiném provedení předložené přihlášky vynálezu se předložená přihláška vynálezu týká způsobů léčby nemocí spojených s muskarínovými receptory, zahrnujících podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, který mé její potřebu. To znamená, že předložená přihláška vynálezu se týká použití sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceutické kompozice s jejím obsahem pro výrobu léku pro léčbu nemocí spojených s muskarínovými receptory. Předložená přihláška vynálezu se také týká sloučeniny obecného vzorce I pro použití v terapii.
Jak jsou zde uvedeny, mají následující termíny uvedené významy;
Termín halogen znamená atom chloru, fluoru, bromu nebo iodu.
Termín C1-C4 alkyl znamená přímý nebo větvený alkylový řetězec sestávající z jednoho až čtyř atomů uhlíku a zahrnující methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sek. butyl, iso-butyl a terc.-butyl. Termín C3-C8 cykloalkyl znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklóktyl.
Termín C1-C4 alkoxy znamená přímý nebo větvený alkylový řetězec sestávající z jednoho až čtyř atomu uhlíku připojený k atomu kyslíku a zahrnuje methoxy, ethoxy, npropoxy, iso-propoxy, n-butoxyz iso-butoxyz sek.-butoxy a terč.-butoxy.
Termín heteroaryl” znamená stabilní nenasycený pěti nebo šesti členy kruh obsahující od 1 do 2 heteroatomů, vybrané ze souboru, který zahrnuje atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Příklady heteroarylu zahrnují pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyridazinyl, furyl, thienyl a podobně. Výhodnými heteroarylovými skupinami jsou thienyl, pyridinyl a furyl.
Sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu tvoří farmaceuticky přijatelné adiční sole kyselin s širokým množstvím organických a anorganických kyselin a zahrnují fyziologicky přijatelné sole, které se často používají ve farmaceutické chemii. Takové sole tvoří také část předložené přihlášky vynálezu. Farmaceuticky přijatelná adiční sůl se vytvoří z farmaceuticky přijatelné kyseliny způsobem dobře známým v oboru. Takové sole zahrnují farmaceuticky přijatelné sole, které jsou vyjmenované v Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977), jsou známé odborníkovi v oboru. Typické anorganické kyseliny používané pro vytvoření takových solí zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, fosforičitou, metafosforečnou, pyrofosforečnou a podobně. Mohou být také použity sole odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické mono a dikarboxylové kyseliny, fenylem substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Takové farmaceuticky přijatelné sole tedy zahrnují chlorid, bromid, jodid, dusičnan, acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, chlorbenzoát, dinitrobenzoát, methoxybenzoát, methylbenzoát, o-acetoxybenzoát, isomáselnan, fenylmáselnan, α-hydroxymáselnan, butyn-1,4dikarboxylát, hexyn-1,4-dikarboxylát, kaprát, kaprylát, skořican, citronan, mravenčan, heptanoát, hipurát, mléčnan, hydroxymaleinan, malonan, mandelan, isonikotinát, šťavelan, ftalát, teraftalát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakan, suberan, benzensulfonát, p-bromobenzensulfonát, chlorbenzensulfonát, ethy1sulfonát, hydroxyethylsulfonát, methylsulfonát, naftalen-1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, naftalen-1,5-sulfonát, p toluensulfonát, xylensulfonát, vínan a podobně.
askorbát, benzoát, hydroxybenzoát, fumaran, malát, mesylát, glykolát, maleinan, nikotinát, propiolát, j antaran,
2Předložená přihláška vynálezu zahrnuje stereoizomery a tautomery sloučeniny obecného vzorce I. Za účelem popisu specifických izomerů a relativní stereochemie je zde použita Cahn-Prelog-Ingoldova (R)- a (S)- a cis a trans terminologie pro relativní stereochemii.
Jako u každé skupiny farmaceuticky aktivních sloučnin jsou některé skupiny upřednostňované pro jejich konečné použití v předložené přihlášce vynálezu. Následující paragrafy definují výhodné třídy.
- /a) Když R4 nepředstavuje atom vodíku, upřednostňují se sloučeniny, které jsou transizomery v poloze 1 a 2.
b) Když R4 nepředstavuje atom vodíku, upřednostňují se více sloučeniny, které jsou transizomery v poloze 1 a 2, které jsou znázorněny níže.
c) Ra je methyl.
d) R5 představuje atom vodíku.
e) R4 představuje hydroxy.
f) t je jedna.
g) m je jedna.
h) Ra je methyl, R5 představuje atom vodíku, R4 představuje hydroxy, t je jedna a m je jedna.
i) Q, X, Y a Z jsou každý CR1 s tím, že alespoň dva z Q, X,
Y a Z jsou CH.
j) R1 představuje atom vodíku.
k) R1 představuje atom halogenu.
l) R1 představuje atom fluoru.
m) Q, X, Y a Z jsou každý CH.
n) Jeden z Q, X, Y a Z je CF a ostatní jsou CH.
o) Q je CF a X, Y a Z jsou každý CH.
q) R2 představuje fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo třemi substituenty, které se nezávisle vyberou ze souboru,
- <?-
který zahrnuje atom halogenu, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, trifluormethyl a kyano.
r) R2 představuje fenyl.
s) R3 představuje fenyl popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty, které se nezávisle vyberou ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, trifluormethyl, kyano a nitro.
t) R3 je fenyl substituovaný jedním substituentem, který se vybere ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, trifluormethyl, kyano, nebo nitro.
u) R3 představuje fenyl jednou substituovaný halogenem.
v) R3 představuje fenyl jednou substituovaný atomem fluoru.
w) R3 představuje fenyl jednou substituovaný atomem fluoru v pozici para.
x) R2 představuje fenyl, R3 fenyl jednou substituovaný atomem fluoru v pozici para a Q, X, Y a Z jsou každý CH.
y} R2 představuje fenyl, R3 fenyl jednou substituovaný atomem fluoru v pozici para, Q je CF a X, Y a Z jsou každý CH.
z) Ra je methyl, R5 představuje atom vodíku, R4 představuje hydroxy, t je jedna, m je jedna, R2 představuje fenyl a Q, X, Y a Z jsou každý CH.
aa) Ra je methyl, R5 představuje atom vodíku, R4 představuje hydroxy, t je jedna, m je jedna, R2 představuje fenyl, Q je CF a X, Y a 2 jsou každý CH.
bb) Ra je methyl, R5 představuje atom vodíku, R4 představuje hydroxy, t je jedna, m je jedna a R3 představuje fenyl jednou substituovaný atomem fluoru v pozici para.
Předcházející odstavce se mohou kombinovat za účelem definice dodatečných výhodných tříd sloučnin.
ίο·· ···♦ 99 « • · · 9 9 9 ·999 9 999 • · 9 * 9 9 9999 • · 9 9 9 9 ·· ·*· 99 9
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje hydroxy, se připraví postupy, které jsou popsané ve Schématu A. Ve schématu A jsou všechny substituenty, pokud není uvedeno jinak, definovány stejně jako výše a všechna činidla jsou dobře známa a používaná v oboru.
Schéma A
Obecný vzorec I, kde R4 představuje hydroxy a m je 1 * »
- //• · · • · ·· • · · «
Ve schématu A, krok a, se sloučenina obecného vzorce (1) separuje pro získáni v podstatě čisté sloučeniny obecného vzorce (2). Sloučenina obecného vzorce (1) se snadno připraví postupy dobře známými a používanými v oboru, jako jsou postupy, které lze nalézt v PCT spisu č. WO 97/25983, publikovaném 24. července 1997; a WO 99/04778,publikovaném 4. února 1999. Jak je zde uveden, termín v podstatě čistý se vztahuje k enantiomerické čistotě. Požadovaná stereochemie konečných sloučenin obecného vzorce 1 může být s výhodou vnesena do schématu A, krok a, separace sloučenin obecného vzorce (1). Další sloučenin obecného vzorce (1), popřípadě kroku e, popsáno níže, vede k v podstatě čistým sloučeninám obecného vzorce I. V podstatě čisté sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit s enantiomerickou čistotou, která je vyšší než 80%, s výhodou vyšší než 90%, výhodněj i zpracování separovaných cestou kroků b, c, d a vyšší než 95%, Sloučenina obecného vzorce chirální chromatografie nej výhodněji vyšší než 97%. (1) se může separovat pomocí nebo frakční krystalizací diasteriomerické kyseliny adiční sole. Očekává se, že široké množství takových solí je vhodných pro tento účel. V praxi se ukázalo, že zvláště vhodnými jsou izomery kyseliny mandlové.
Například sloučenina obecného vzorce (1) se uvede do kontaktu s vybranou kyselinou. Obecně lze použít od přibližně 0,4 molárního ekvivalentu do velkého přebytku vybrané kyseliny, s výhodou přibližně 0,4 do 1,5 molárního ekvivalentu a výhodněji přibližně 0,5 do 1,1 molárního ekvivalentu. Separace se typicky provede krystalizací kyseliny adiční sole z roztoku. Zvláště se hodí /2.“ • * ····!· ··· ··*· · · · « · · * · * * ··· «*«· • · *·· · · · ·*··· • ·· * · ··»·· «« « rozpouštědla jako jsou nižší alkoholy, zahrnující methanol. Může být výhodné použít malé množství vody s vybraným rozpouštědlem nebo rozpouštědly za účelem provedení rozdělení v rozumném objemu. Použití protirozpouštědla může být také výhodné Jak je zde uvedeno, termín protirozpouštědlo představuje rozpouštědlo, kde je sůl výrazně méně rozpustná v porovnání s jiným vybraným rozpouštědlem nebo rozpouštědly. S výhodou, když se použije protirozpouštědlo, je mísitelné s jiným vybraným rozpouštědlem nebo rozpouštědly. Vhodná protirozpouštědla zahrnují ethery, jako je diethylether, methyl-terč.butylether a podobně a nízké alkylacetáty, jako je methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát, propylacetát, iso-butylacetát, sek.-butylacetát, butylacetát, amylacetát, iso-amylacetát a podobně a alkany, jako je pentan, hexan, heptan, cyklohexan a podobně. Když se použije racemická směs, musí se dávat pozor při použití protirozpouštědla, z důvodu vyvarování se krystalizace sole nežádoucí diastereomerické sole.
Typicky se krystalizace provede při počátečních teplotách od přibližně 40 °C do teploty zpětného toku vybraného rozpouštědla nebo rozpouštědel. Směs se potom ochladí pro získání sole. Očkování krystalů může být výhodné. S výhodou se krystalizační roztok ochlazuje pomalu. Krystal!začni roztok se nejvýhodněji ochlazuje na teplotu od teplotu okolí až po teplotu přibližně -20 °C. Sůl se může sebrat za použití postupů, které jsou dobře známé v oboru, zahrnujících filtraci, dekantaci, centrifugaci, odpaření, sušení a podobné postupy. Sloučeninu obecného vzorce (2) lze použít přímo jako adiční sůl vybrané kyseliny.
φφ Φφφφ φ φ • ·· • · φ φ φ ·<
Alternativně může být před použitím sloučenina obecného vzorce (2) izolována jako jiná adiční sůl kyseliny po kyselé výměně nebo se může izolovat jako baze extrakcí v bázickem prostředí, jak je dobře známo a užíváno v oboru.
Jak je snadno patrné odborníkovi v oboru, má znázorněná sloučenina obecného vzorce (2) konfiguraci trans v polohách 1 a 2 indanového jádra. Cis sloučeniny se snadno připraví z takových trans sloučenin ochranou aminu, inverzí hydroxy centra, s následným odstraněním ochranné skupiny, jak je potřeba. Existuje mnoho postupů, které umožňují inverzi hydroxy center, jako je postup Mitsunobu reakcí s vhodnými karboxylovými kyselinami, zahrnujícími kyselinu octovou a kyselinu benzoovou, s následnou hydrolýzou.
Schéma reakce A, krok b, znázorňuje tvorbu sloučeniny obecného vzorce (3) . Rozumí se, že sloučenina obecného vzorce (3) je taková, že R je požadovaná skupina v konečném produktu obecného vzorce 1, jak je výše definováno. R se také může kombinovat s karbonylem za účelem vytvoření ochranné skupiny jako je t-BOC, která se může později odstranit před vnesením požadované R skupiny v konečném produktu obecného vzorce I. Volba a použiti vhodné ochranné skupiny je dobře známa a používaná v oboru (Protecting groups in Organic Synthesis, Theodore Greene (WileyInterscience)).
Například tam, kde je R požadovanou skupinou v konečném produktu, provede se kopulační reakce znázorněná v kroku b za použití odpovídající kyseliny nebo kyselého halogenidu, který se z ní odvodí. Odpovídající kyseliny zahrnují různě · ««*· I · *
I * · « a substituované benzoové kyseliny a kyselé halogenidy, heteroarylové kyseliny a kyselé halogenidy a různé biaryl karboxylové kyseliny a kyselé halogenidy. Příklady zahrnují bifenyl karboxylovovou kyselinu a 3-fluorbifenyl-4karboxylovou kyselinu.
Například sloučenina obecného vzorce (2) se uvede do kontaktu s odpovídající kyselinou pro získání sloučeniny obecného vzorce (3). Takové kopulační reakce jsou časté v oboru peptidové syntézy a syntetické postupy, které se v něm používají, se mohou použít. Pro usnadnění této acylace lze použít například dobře známý kopulační reagent, jako je na pryskyřici navázaný reagent a karbodiimidy s nebo bez použití dobře známých aditiv jako je N-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol atd. Reakce se obvykle provede v inertním aprotickém polárním rozpouštědle jako je dimethylformamid (DMF), methylenchlorid (dichlormethan), chloroform, acetonitril, tetrahydrofuran (THF) a podobně.
Typicky se reakce provede při teplotách o velikosti od asi 0 °C do přibližně 60 °C a typicky vyžaduje od asi 1 do přibližně 24 hodin. Po ukončení reakce se produkt obecného vzorce (3) získá konvenčními postupy zahrnujícími extrakci, precipitaci, chromatografí, filtraci, rozmělnění, krystalizaci a podobně.
Alternativně se například sloučenina obecného vzorce (2) uvede do kontaktu s halogenidem odpovídající kyseliny pro získání sloučeniny obecného vzorce (3). Takové kyselé halogenidy jsou komerčně dostupné nebo snadno se připraví z odpovídajících kyselin postupy dobře známými v oboru, jako * v • φ φ φφφ φ φ φφ φ • φ φ • φφφ φ φφφφφ φφφ je působení chloridu fosforitého, bromidu fosforitého, fosforoxychloridu, chloridu fosforečného, thionylchloridu, thionylbromidu, nebo oxalylchloridu, s nebo bez malého množství dimethylformamidu, v inertním rozpouštědle jako je toluen, methylenchlorid, nebo chloroform; při teplotách od asi 0 do 80 °C. Reakce se typicky provede v časovém úseku jdoucím od 1 hodiny do 24 hodin. Halogenid kyseliny se může izolovat a čistit nebo se často použije přímo, to znamená, s nebo bez izolace a/nebo purifikace.
Pro kopulační reakce se obecně používá vhodná báze za účelem vychytávání kyseliny, která vzniká během reakce. Vhodné báze zahrnují například hydroxid sodný, hydroxid draselný, pyridin, triethylamin, N, N-diisopropylethylamin, N-methylmorfolin a podobně. Reakce se konvenčně provede v rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran a podobně, nebo za Schotten-Baumannových podmínek ve směsi rozpouštědla jako je methylenchlorid, ethylacetát, toluen a voda.
Typicky se kopulační reakce provede při teplotách o velikosti od asi -20 °C do přibližně 80 °C a typicky vyžaduje od asi 1 do přibližně 24 hodin. Po ukončení reakce se produkt obecného vzorce (3) získá konvenčními postupy zahrnujícími extrakci, precipitaci, chromatografi, filtraci, rozmělnění, krystalizaci a podobně.
Schéma reakce A, krok c, znázorňuje redukci nitro skupiny pro získání sloučeniny obecného vzorce (4). Takové redukce se mohou provést různými postupy, které jsou dobře známy v oboru.
-/6Například sloučenina obecného vzorce (3) se může hydrogenovat nad katalyzátorem, jako je paládium na uhlí, pro získání sloučeniny obecného vzorce (4). Takové hydrogenace se obecně provedou v rozpouštědle a vhodná jsou různá rozpouštědla, například methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran nebo ethylacetát nebo jejich směsi. Hydrogenace se mohou provést při počátečním tlaku vodíku rovném 20-180 psi ¢137-1241 kPa) . Reakce se typicky provede při teplotě o velikosti přibližně 0 °C do přibližně 60 °C. Reakce typicky vyžaduje dobu od 1 hodiny do 3 dnů. Produkt se může izolovat a čistit technikami dobře známými v oboru, jako je filtrace, extrakce, odpaření, rozmělnění, precipitace, chromatografie a rekrystalizace.
Ve schématu A, v kroku d, se sloučenina obecného vzorce (4) uvede do kontaktu s odpovídajícím amidin tvořícím činidlem pro získání sloučeniny obecného vzorce I. Odpovídající amidin tvořící činidla zahrnují 1-methylthio-l-methyl-N(4-fluorbenzyl)-N-methylimonium triflát a 1-methylthio-lmethyl-N-(4-fluorbenzyl)-N-methylimonium jodid. Znalec v oboru ví, že odpovídající amidin tvořící činidla se mohou připravit dopředu nebo in šitu, pokud je to požadováno.
Například sloučenina obecného vzorce (4) se uvede do kontaktu s asi 1-3 ekvivalenty odpovídajícího amidin tvořícího činidla. Reakce se obecně provede v bezvodém rozpouštědle jako je methylenchlorid, toluen nebo tetrahydrofuran při teplotách od asi -20 *C do 50 °C.
Reakce se provede za použití odpovídající báze jako je pyridin, kolidin, nebo triethylamin. Reakce typicky • 9 «9 · • 9 · • 9 9» • · · 9 9 9 V
9«
9 vyžaduje 1 až 18 hodin. Produkt se může technikami dobře známými v oboru, jako je extrakce, odpaření, rozmělnění, precipitace, chromatografie a rekrystalizace.
Bere se na vědomí, že tam, kde je R ochraná skupina vnesená v kroku b, se může ochraná skupina odstranit po kroku d a výsledný amin kopulovat s odpovídající kyselinou nebo halogenidem kyseliny, jak je také výše popsáno v kroku b, pro získání sloučeniny obecného vzorce 1.
Některé sloučeniny obecného vzorce I jsou meziprodukty pro jiné konečné sloučeniny obecného vzorce 1. Například když R2 je jod, může se použit jiný reagent, například 2(tributylstannyl) thiofen nebo 2-(tributylstannyl)-pyridin za účelem vytlačení jodo, jakožto opouštějící skupiny a substituce jiné R2 skupiny, jak je tomu požaduje u konečného produktu.
Ve schématu A, volitelném kroku e, který není znázorněn, se adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I vytvoří za použití farmaceuticky přijatelné kyseliny. Tvorba adiční sole kyseliny je dobře známa a používaná v oboru.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje atom vodíku, se připraví ze sloučenin obecného vzorce (3) nebo aminem chráněných sloučenin obecného vzorce (2) deoxygenací. Takovéto deoxygenační reakce se snadno provedou za použití postupů dobře známých v oboru, které jsou popsané například v Larock, Comprehensive Organic Transformations, str. 44-52 (1999). Alternativně se izolovat a čistit hašení, filtrace,
- //• · * ··« » I • a ► · · »· * • * • ·· * * sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje atom vodíku, připraví postupy, které jsou popsané ve schématu B. Ve schématu B jsou všechny substituenty, pokud není uvedeno jinak, definovány stejně jako výše a všechna reagencia jsou dobře známa a používaná v oboru.
Schéma B
Obecný vzorec I, kde R4 představuje atom vodíku a m je 1
Schéma reakce B, krok a, znázorňuje redukční aminaci sloučeniny obecného vzorce (5) pro získání sloučeniny
Η»9 ···· «9
9 9 » • 9 ··· · • 9 · 9 9 9 • * 9 9 ·· *99 99 • 9 · • 999« obecného vzorce (6). Takové reakční aminace se provádí za různých podmínek. Reakce znázorněná ve schématu B, krok a, se může provést za použití amoniaku nebo chráněného aminu, jako je benzylamin, dibenzylamin a podobně, s následným odstraněním chranné skupiny, pro získání sloučeniny obecného vzorce (6).
Například sloučenina obecného vzorce (5) se uvede do reakce s přebytkem amoniaku a kyanoborohydridem sodným pro získání sloučeniny obecného vzorce (6) . Jak je dobře známo v oboru, může být během takovýchto reakcí výhodné monitorovat a upravit pH. Reakce se provede v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, isopropanol a voda nebo jejich směsi. Typicky se reakce provede při teplotách o velikosti od asi 0 °C do přibližně 60 °C a typicky vyžaduje od asi 1 do přibližně 24 hodin. Po ukončení reakce se produkt obecného vzorce (6) získá konvenčními postupy zahrnujícími extrakci, precipitaci, chromatografi, filtraci, rozmělnění, krystalizaci a podobně.
Schéma reakce B, kroky b, c, provedou způsoby, které jsou kroky b, c, d a popřípadě krok obecného vzorce 1.
d a popřípadě krok e, se znázorněné ve schématu A, e, pro získání sloučeniny
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje fluor, se připraví ze sloučenin obecného vzorce (3) nebo z aminem chráněných sloučenin obecného vzorce (2) halogenačními postupy dobře známými v oboru, popsanými například v Larock, Comprehensive Organic Transformations, str. 689701 (1999).
Příklady provedeni vynálezu
Předložená přihláška vynálezu je dále ilustrována následujícími příklady a preparáty. Tyto příklady a preparáty jsou uvedeny pouze pro ilustraci a jejich cílem není v žádném případě jakýmkoli způsobem omezovat rozsah předložené přihlášky vynálezu.
Termíny, které jsou používané v příkladech a preparátech máji svůj normální význam, pouze pokud nebude uvedeno jinak. Například °C znamená stupně Celsia; Mznamená molární nebo molarita; mmol znamená milimol nebo milimoly; g znamená gram nebo gramy; ml představuje mililitr nebo mililitry; solný roztok znamená nasycený vodný roztok chloridu sodného; atd. Všechny chemické posuny jsou uvedeny v 1H NMR, pokud není uvedeno jinak.
Kopulační postupy
Způsob A
2'-Chlorbifenyl-4-karboxylová kyselina
Za stálého míchání se zkombinují methyl-4-bromobenzoát (1,0 g, 4,65 mmol), 2-chlorfenylboritá kyselina (799 mg, 5,1 mmol), Pd(OAc)2 (51 mg, 0,46 mmol) a uhličitan sodný (1,5 g, 13,9 mmol) v DMF (20 ml) a voda (2,0 ml). Reakční směs se profukuje za pomoci argonu, přidá se trifenylfosfin (61 mg, 0,23 mmol) a profukuje se znovu za pomoci argonu. Reakční směs v utěsněné nádobě se umístí do olejové lázně
- 2f —
udržované na teplotě 80 °C a míchá se po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, ředí se za pomocí ethylacetátu a filtruje se přes tenkou vrstvu celitu s dodatečným ethylacetátem. Organické vrstvy se promývají vodou, suší se nad MgSO4, filtrují se, odpaří se. Purifikace na proplachovací chromatografické koloně vede k získání methylesteru 2'-chlorbifenyl-4-karboxylové kyseliny ve formě pevné žluté látky. Čistý ester se rozpustí v THF (0,25 mol) a přidá se stejný objem 1 mol NaOH. Vydatně se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 hodin. Po ukončení reakce se reakční směs okyselí koncentrovanou HCI a extrahuje se ethylacetátem. Odpaření rozpouštědla vede k získání 762 mg (67%) sloučeniny v názvu. MS (m/e): 231,1 (M“) .
Následující sloučeniny se připraví v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno výše.
6-(2-Chlorfenyl)pyridin-3-karboxylová kyselina MS 233,9 (MH+)
6-(2,4-Difluorfenyl)pyridin-3-karboxylová kyselina MS 235 , 9 (MH+)
Methylester 6-fenylpyridin-3-karboxylové kyseliny MS 214,1 (MH+)
6-(2-Methylfenyl)pyridin-3-karboxylové kyselina MS 214,0 (MH+)
2'-Trifluormethylbifenyl-4-karboxylové kyselina MS 265,2 (M_)
2-Methylbifenyl-4-karboxylové kyselina MS 211,3 (M)
3-fluorbifenyl-4-karboxylové kyselina MS 215,1 (M~)
2' , 6'-Dichlorbifenyl-4-karboxylové kyselina MS 264,9 (M)
2',6'-Difluorbifenyl-4-karboxylové kyselina MS 233,1 (M
Φ * * φ ····
21-Methoxybifenyl-4-karboxylové kyselina MS 227,0 (M)
3,4'-Difluorbifenyl-4-karboxylové kyselina MS 233,1 (M~)
3,2'-Difluorbifenyl-4-karboxylové kyselina MS 233,1 (M”)
3-Chlorbifenyl-4-karboxylové kyselina MS 23] . 1 (M~)
4-(Thien-2-yl)fenyl-l-karboxylová kyselina MS 203,1 (M~)
4'-fluorbifenyl-4-karboxylová kyselina (Hydrolýza v dioxanu při teplotě 60 °C) MS 214,9 (M)
3'-fluorbifenyl-4-karboxylové kyselina (Hydrolýza v dioxanu) MS 215,0 (M_)
3'-Kyanobifenyl-4-karboxylová kyselina (Hydrolýza s LiOH v dioxanu) MS 222,0 (M~)
Způsob Β
5- Fenylpyrazin-2-karboxylové kyselina
Za stálého míchání se zkombinují methylester 5chlorpyrazin-2-karboxylové kyseliny (626 mg, 3,64 mmol),kyselina fenylboritá (666 mg, 5,45 mmol), fluorid česný (55 mg, 0,36 mmol) a Na2CO3 (964 mg, 9,09 mmol) v DMF (5 ml) a voda (5 ml). Hetereogení reakční směs se umístí do olejové lázně s volným přístupem vzduchu udržované na teplotě 80 °C. Po 5 minutách zahřívání se v jedné porci přidá Pd(OAc)2 (81 mg, 0,36 mmol) a míchá se, dokud reakční směs nezčerná. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, ředí se za pomoci ethylacetátu a filtruje se přes krátkou vrstvu celitu s dodatečným ethylacetátem. Organické vrstvy se promývají vodou, suší se nad MgSO4, filtrují se, odpařují se. Purifikace na proplachovací chromatografické koloně vede k získání methylesteru 2-fenylpyrimidin-59 ♦ · · karboxylové kyseliny ve formě pevné žluté látky. Čistý ester se rozpustí v THF (0,25 mol) a přidá se stejný objem 1 mol NaOH. Vydatně se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 hodin. Po ukončení reakce se reakční směs okyselí koncentrovanou HC1 a extrahuje se ethylacetátem. Odpaření rozpouštědla vede k získání 63 mg (8%) sloučeniny v názvu.
NMR (DMSO): 9,37 (s, 1H) , 9,21 (s, 1H), 8,23-8,21 (m,
2H), 7,57-7,77 (m, 3H).
Následující sloučeniny se připraví v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno výše.
2'-fluor-6'-trifluormethylbifenyl-4 karboxylová kyselina MS 283,1 (M)
3,2',4'-Trifluorbifenyl-4-karboxylová kyselina MS 251,1 (M)
4'-fluor-2'-methoxybifenyl-4-karboxylová kyselina MS 245,1 (MH-)
3-Chlor-21,4ř-difluorbifenyl-4-karboxylová kyselina MS 267,1 (M)
4'-fluor-2'-methylbifenyl-4-karboxylová kyselina MS 229,0 (M')
4'-Trifluormethylbifenyl-4-karboxylová kyselina MS 265, 1 (M)
2-fluor-4-(thien-2-yl)-fenyl-1-karboxylová kyselina MS 221,1 (M‘)
*· · «
Způsob C
3'*4’-Difluorbifenyl-4-karboxylová kyselina
Kombinují se 3, 4-difluorbenzenboritá kyselina (1,0 g, 5,2 mmol), methyl-4-bromobenzoát (0,241 g, 1,73 mmol), Pd(OAc)2 (0,019 g, 0,086 mmol), bromid tetrabutylamonný (0,111 g, 0,345mmol) a fosforečnan draselný (0,733 g, 3,454 mmol). Reakční nádoba se profukuje argonem a k reakční směsi se přidá bezvodý DMF (20 ml) . Utěsněná reakční nádoba se zahřívá ne teplotu 120 °C za stálého míchání až do ukončení reakce. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, ředí se za pomoci ethylacetátu a filtruje se přes krátkou vrstvu celitu s dodatečným ethylacetátem. Organické vrstvy se promývají vodou, suší se nad MgSOd, filtrují se a odpařují se. Purifikace na proplachovací chromatografické koloně vede k získání methylesteru 3' , 4 ' -difluorbifenyl-4karboxylové kyseliny ve formě pevné žluté látky. Čistý ester se rozpustí v dioxanu (45 ml) a přidá se stejný objem 1 mol vodného NaOH. Reakční nádoba se zahřívá na teplotu 60 °C za stálého míchání až do ukončení reakce. Rozpouštědlo se odstraní odpařením. Residuum se rozpustí v dichlormethanu a promývá se za pomoci 1 mol vodné kyseliny chlorovodíkové. Organické vrstvy se suší nad MgSO4, filtrují se, odpařují se s výtěžkem 0,048 g (12%) sloučeniny v názvu. MS (m/e) : 235 (M+) .
Následující sloučeniny se připraví v podstatě způsobem, jako je popsáno výše.
s t e j n ým
- ŽJ'-
6-(2-fluorofenyl)pyridin-3-karboxylová kyselina MS 218, 0 (MH+)
3', 5'-Dimethylbifenyl-4-karboxyiová kyselina MS 225, 0 (M‘)
3', 5'-Difluorbifenyl-4-karboxylová kyselina MS 233, 0 (M)
3', 5'-Dichlorbifenyl-4-karboxylová kyselina MS267 . ] (Μ*)
31-Chlorbifenyl-4-karboxylové kyselina MS 230, 9 (M)
2' , 3'-Difluorbifenyl-4-karboxylová kyselina MS 264,9 (M-)
4’-Chlorbifenyl-4-karboxylová kyselina I MS 230,9 (M”)
7.n,’isob D
21,4’,6’-Trimethylbifeny1-4-karboxylové kyseliny
Kombinují se 1-jod-2,4, 6-trimethylbenzen (2,966 g, 12, 05 mmol), 4-karboxyfenylboritá kyselina (1,0 g,6,026 mmol),
Pd(OAc}2 (0,0067 g, 0,005 mmol), bromid tetrabutylamonný (0,388 g, 1,2055 mmol) a fosforečnan draselný (2,557 g, 12, 05 mmol). Reakční nádoba se profukuje argonem a k reakční směsi se přidá bezvodý DMF (20 mol) . Utěsněná reakční nádoba se zahřívá na teplotu 120 °C za stálého míchání až do ukončení reakce, jež se určí za pomoci TLC. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu. K reakční směsi se za stálého míchání do ukončení reakce přidá methyljodid (1,0 ml, 36,63 mmol). Reakční směs se ředí ethylacetátem a filtruje se přes krátkou celitovou zátku s dodatečným ethylacetátem. Organické vrstvy se promývaji vodou, suší se nad MgSOí, filtrují se, odpařují se. Purifikace na proplachovací chromatografické koloně vede k získáni methýlesteru 2’ , 4’,6'-trimethylbifenyl-4-karboxylové kyseliny ve formě pevné žluté látky. Čistý ester se
26~ rozpustí v dioxanu (45 ml) a vodě (5 ml) obsahující 5 ekvivalentů LiOH za míchání při teplotě 60 ’C. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odpaří, reakční směs se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organické vrstvy se suší nad MgSO-j, filtrují se, odpařují se s výtěžkem 0,023 g (16%) sloučeniny v názvu. MS (m/e): 239,1 (M_) .
Následující sloučeniny se připraví v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno výše.
2',4r,6r-Trifluorbifenyl-4-karboxylová kyselina MS 251,0 (M')
2'-fluor-4'-trifluormethylbifenyl-4karboxylová kyselina MS 28 3,0 (M”)
Způsob E ' , 4' -Difluorbifenyl-4-karboxylová kyselina
Kombinují se 4-karbomethoxyfenylboritá kyselina (1,021 g, 5,67 mmol), l-brom-2,4-difluorbenzen (1,000 g, 5,181 mmol), Pd(OAc)2 (0,113 g, 0,50 mmol), trifenylfosfin (0,149 g, 0,505 mmol) a uhličitan sodný (1,664 g, 0,568 mmol). Reakční nádoba se čistí argonem. Za stálého míchání se přidá DMF (20 ml) a voda (2,0 ml) . Uzavřená reakční směs se umístí do olejové lázně o teplotě 80 °C a míchá se po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, ředí se za pomoci ethylacetátu a filtruje se přes krátkou vrstvu celitu dodatečným ethylacetátem. Organické vrstvy se promývají vodou, suší se nad MgSO^, filtrují se a odpaří se. Purifikace na proplachovací chromatografické koloně • · · · vede k získání methylesteru 2',4'-difluorbifenyl-4karboxylové kyseliny ve formě pevné žluté látky. Čistý ester se rozpustí v dioxanu (5 ml} a přidá se 5 mol NaOH (1 ml) . Stále se vydatně míchá při teplotě 50 °C po dobu 15 hodin. Po ukončení reakce se reakční směs okyselí koncentrovanou HC1 a extrahuje se ethylacetátem. Odpaření rozpouštědla vede k získání 300 mg (24,7%) sloučeniny v názvu. MS (m/e) : 233,0 (M~) .
Způsob F
6-(26-Difluorfenyl)pyridin-3-karboxylová kyselina
Methylester 6-chlorpyridin-3-karboxylové kyseliny (6,86 g, 40 mmol) se rozpustí toluenu (100 ml) a zahřívá se na teplotu 90 °C. V několika porcích se přidá fosforoxybromid (25 g, 87 mmol) a pokračuje se v zahřívání po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a vylije se do ledové vody. Reakční směs se extrahuje za pomoci ethylacetátu a organické vrstvy se promývají znovu vodou, potom NaHCOa- Organické vrstvy se zkombinují, suší se nad MgSOo filtrují se a odpařují pro získání oranžové pevné látky (8,1 g, 94%), která je v 8 : 1 směsi methylester 6bromopyridin-3-karboxylové kyseliny : methylester 6chlormopyridin-3-karboxylové kyseliny, určeno za pomoci NMR.
Směs získaná stejně, jako je uvedeno výše (0,225 g, 1,04 mmol), se kombinuje s hexamethylditinem (0,375 g, 1,5 mmol), Pd(OAc)2 (21 mg, 0,09 mmol) a tri fenyl f os finem (25 mg, 0,09 mmol) v toluenu (5 ml) . Čistí se za pomoci N2 a míchá se při teplotě 80 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs *· ·**·
se ochladí na pokojovou teplotu. Přidá se roztok 1-brom2,6-dif luorbenzenu (250 mg, 1,29 mmol) v toluenu (1 ml) následovaný Pd(OAc)2 (21 mg, 0,09 mmol) a trifenylfosfinem (25 mg, 0,09 mmol) . Čistí se za pomoci N2 a míchá se při teplotě 80 °C po dobu dodatečných 18 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu. Rozpouštědlo se odpaří a čistí se za pomoci sloupcové chromatografie (silika, 10% ethylacetát v hexanu) pro získání 50 mg (20% výtěžek) ethyl esteru 6-(2,6-difluorfenyl)pyridin-3-karboxylové kyseliny. Ester se podrobí hydrolýze za pomoci 1 mol roztoku hydroxidu sodného (0,22 ml, 0,22 mmol) v methanolu (3 ml) při pokojové teplotě po dobu 3 dnů. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a residuum se kombinuje s 1 mol roztokem kyseliny chlorovodíkové. Bílá pevná látka se sebere za pomoci filtrace, promývá se vodou a suší se ve vakuu pro získání 30 mg (63% výtěžek) sloučeniny v názvu. MS (m/e): 235, 9 (MH+) .
Způsob G
3-fluorbifenyl-4-karboxylové kyselina
Za stálého míchání se zkombinují se methyl 2-fluor-4bromobenzoát (1,25 g, 5,36 mmol),kyselina fenylboritá (1,30 g, 10,72 mmol) a CsF (2,02 g, 13,40 mmol) v DMF (25 ml) a vodě (3,0 ml). Hetereogenní reakční směs se umístí do olejové lázně s volným přístupem vzduchu udržované na teplotě 80 ŮC. Po 5 minutách zahřívání se přidá Pd(OAc)2 (120 mg, 0,536 mmol) v jedné porci a míchá se dokud reakční směs nezčerná. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, ředí se za pomoci ethylacetátu a filtruje se přes krátkou vrstvu celitu s dodatečným ethylacetátem. Organické
2*ι~
vrstvy se promývají vodou, suší se nad MgSO4, filtrují se, odpařují se. Purifikace na proplachovací chromatografické koloně vede k získání methylesteru 3-fluorbifenyl-4karboxylové kyseliny ve formě pevné látky. Čistý ester se rozpustí v THF (0,25 mol} a přidá se stejný objem i mol NaOH. Vydatně se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 hodin. Po ukončení reakce se reakční směs okyselí koncentrovanou HC1 a extrahuje se ethylacetátem. Odpaření rozpouštědla vede k získání 965 mg (84%) sloučeniny v názvu. MS (m/e) : 214,9 (M‘).
Následující sloučeniny se připraví v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno výše.
3-fluor-2'-methylbifenyl-4-karboxylová kyselina MS 229, 0 (M”)
2’-Chlor-3-fluorbifenyl-4-karboxylová kyselina MS 205, 1 (M'}
3-fluor-2'-trifluormethylbifenyl-4-karboxylové kyselina MS 283, 1 (M)
Způsob H
2-fluor-6-fenylpyridin-3-karboxylová kyselina
V bezvodém THF se rozpustí 2,6-difluorpyridin (5,0 ml, 5,51 mmol) (30 ml) a ochladí se na teplotu -40 °C. Po kapkách se po dobu 5 minut přidává roztok fenyllithia (1,8 mol hexanu, 30,6 ml). Výsledná purpurová reakční směs se míchá při teplotě -40 °C po dobu 30 minut a ohřeje se na pokojovou teplotu. Reakce se zastaví vodou a roztok se několikrát extrahuje za pomocí ethylacetátu. Organické
• · · *· ·· · * • « •
• · · · • « « • • ·
« · * ·· » •
• · « • * ♦ • · • • · · · ·
• · · · « «· ·♦ · * · •
extrakty se zkombinují, suší se nad MgSO4, filtrují se, odpařují se na silikagelu. Purifikace na proplachovací chromatografické koloně vede k získání 2-fluor-6fenylpyridinu 1,0 g (12%) ve formě žlutého oleje.
Roztok se ochladí LDA {3,46 mmol) v bezvodém THF (6 ml) na teplotu -78 °C. 2-fluor-6-fenylpyridin v bezvodém THF (6 ml) se kanyluje k chlazenému roztoku LDA. Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut, potom se skrz roztok nechá probublávat plynný oxid uhličitý po dobu 10 minut. Reakční směs se nechá přejít na pokojovou teplotu a čistí se argonem. Reakční směs se extrahuje za pomoci 1 mol NaOH a organická vrstva se odloží. Vodná vrstva se okyselí za pomoci koncentrované HC1 a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje se, odpařuje se s výtěžkem sloučeniny v názvu ve formě světle žluté pevné látky (405 mg, 65%).
MS (m/e) : 216, 1 (M) .
Způsob J
3.5- Difluorbifenyl-4-karboxylová kyselina
Kombinují se 1-brom-3,5-difluorbenzen (0,863 ml, 7,50 mmol) akyselina fenylboritá (1,22 g, 10,00 mmol) a za podmínek, které jsou popsané ve Způsobu G s výtěžkem 1,3 g
3.5- difluorbifenylu.
Syrový 3,5-difluorbifenyl (1,3 g, 6,83 mmol) se rozpustí v THF (14 ml), ochladí se na teplotu - 78 °C. LiTMP se připraví přidáním BuLi (1,6 mol roztok v hexanu, 5,33 rul) k tetramethyl piperidinu (1,4 ml, 1,25 ekvivalentu) při • v ·« *»M
- 21teplotě -78 °C v THF (14 ml). Ochlazený LiTMP se kanyluje do ochlazeného 3,5-difluorbifenylu a reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny. Skrz roztok probublává plynný oxid uhličitý po dobu 5 minut, reakční směs se ohřeje na pokojovou teplotu^ vylije se ůo ml
Imol NaOH a extrahuje se 50 ml EtOAc. Organická vrstva se odloží. Zbývající vodná vrstva se okyselí koncentrovanou HC1 a dvakrát se extrahuje s EtOAc. Organické vrstvy se suší nad MgSO4, filtrují se a odpařují se pro získání 1,22 g sloučeniny v názvu ve fomě bílé pevné látky (77%) .
MS (m/e) : 233, 1 (M~) .
Způsob K
3,2' , 6' -Trifluorbifenyl-4-karboxylová kyselina
Kombinují se methyl 4-brom-2-fluorbenzoát (3,66 g, 15,75 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-oktamethyl-2,2'-bí-l,3,2dioxaborolanyl (5,0 g, 19,68 mmol) a octan draselný (4,63 g, 47,19 mmol) v DMSO (40 ml) a roztok se čistí argonem. Přidá se PdCl2 (1,1'-bis(difenylfosfino)ferocen)2 (10 mol %, 1,35 g) a roztok se znovu profukuje argonem. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se promývá vodou a extrahuje se ethylacetátem a koncetruje se. Výsledný černý olej je znovu rozpuštěn v 1: 2 ethylacetát: hexan, filtruje se přes krátkou zátku silikagelu a koncentruje se. Methylester 2-fluor-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2dioxaborolan-2-yl)benzoové kyseliny se získá ve formě žlutého oleje.
- J2 9 ··
9 9
9« • · 9 9
9 9
99« 99 •v 999*
9 9 t ··' • 9 9
9 9 • 9 999
9 • 9 9 • 9 9 ♦ · 9 9
9
9
Výsledný žlutý olej se rozpust! v acetonu (100 ml) a kombinuje se s NaI04 (10,1 g, 47,25 mmol), NH4OAc (3,63 g, 47,25 mmol) a vodou (50 ml) při pokojové teplotě. Míchá se při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, přemístí se do separační nálevky a několikrát se extrahuje ethylacetátem. Kombinované organické vrstvy se suší snad MgSO4, filtrují se a koncetrují se s výtěžkem 3,0 g 3-fluor-4karbomethoxybenzen boronové kyseliny jako šedobílé pevné látky.
Boritá kyselina, která se získala výše (800 mg, 4,04 mmol) a 2,6-difluorbromobenzen (1,7 g, 6,06 mmol) se kopulují způsoby, které jsou popsány ve Způsobu G, pro získání 380 mg sloučeniny v názvu.
ΜΞ (m/e): 251,1 (M) .
Způsob L
6-Fenylpyridazin- 3- karboxylové kyselina
6-fenylpyridazin-3-ol (5,0 g, 29,06 mmol) se rozpustí v toluenu (100 ml) a zahřívá se na teplotu 90 °C. Fosforoxybromid (25 g, 87,19 mmol) se přidá v několika porcích a reakční směs se zahřívá po dobu 30 minut. Výsledný žlutý roztok se ochlazuje na pokojovou teplotu, vylije se do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Organické vrstvy se dále promývají vodou a 1 mol NaOH, suší se nad MgSO4, filtrují se a odpařují se pro získání žluté pevné látky. Opětovná krystalizace z CHCI3 poskytne 2,17 g
3-brom-6-fenylpyridazinu.
Z3 —
3- brom-6-fenylpyridazin (1,0 g, 4,25 mmol) se kombinuje s DMF (5 ml), MeOH (5 ml), triethylaminem (1,18 ml, 8,50 mmol) a Pd(OAc}2 (76 mg, 0,33 mmol) a evakuovanou směsí. Přidá se 1,1'-Bis(difenylfosfino)ferocen (235 mg, 0,42 mmol) a reakční směs se znovu evakuuje. Plynný oxid uhličitý probublává skrz roztok po dobu 5 minut a reakční směs se umístí pod tlak o velikosti 50 psi (345 kPa) oxidu uhličitého. Výsledný roztok se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, ředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organické vrstvy se suší nad MgSO4, filtrují se a odpařují se na silikagelu a podrobí se proplachovací sloupcové chromatografi.
Hydrolýza za použití podmínek uvedených ve Způsobu A vede k 80 mg sloučeniny v názvu.
NMR (CDClj) 9,24 (d, 1H, J = 8, 8 Hz) , 8,18-8,15 (m, 2H) , 8,0 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,56- 7,55 (m, 3H).
Způsob M
6-(4-fluorofenyl)pyridin-3-karboxylová kyselina
Za stálého míchání se zkombinují se methylester 6bromopyridin-3-karboxylové kyseliny (1,03 g, 4,78 mmol),
4- fluorfenylboritá kyselina (1,88 g, 13,41 mmol) a fluorid česný (2,55 g, 16,78 mmol) v DMF (25 ml) a voda (4 ml) . Hetereogeni reakční směs se umístí do olejové lázně s volným přístupem vzduchu udržované na teplotě 80 °C. Po 5 minutách zahřívání se přidá v jedné porci Pd(OAc}2 (150 mg, 0,67 mmol). Po 17 hodinách se reakční směs ochladí na pokojovou teplotu, ředí se za pomoci ethylacetátu a
filtruje se přes krátkou vrstvu celitu s dodatečným ethylacetátem. Organické vrstvy se promývají vodou, suší se nad MgS04, filtrují se, odpařují se. Purifikace na proplachovací chromatografické koloně vede k získání methylesteru 6-(4-fluorfenyl)pyridin-3-karboxylové kyseliny ve formě pevné žluté látky. Čistý ester se rozpustí v THF (0,25 mol) a přidá se stejný objem 1 mol NaOH. Vydatně se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 hodin. Po ukončení reakce se reakční směs okyselí koncentrovanou HC1 a za pomoci filtrace se sebere bílá sraženina. Sušení ve vakuu vede k získání 385 mg (37%) sloučeniny v názvu.
MS (m/e) : 218,1 (MH+)
Následující sloučenina se připraví v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno výše.
6-(Thien-2-yl)-pyridin-3-karboxylová kyselina
MS 205,9 (MH )
Způsob N
6-(4-fluor-2-methylfenyl)pyridin-3-karboxylové kyselina
Za stálého míchání se zkombinují se methylester 6bromopyridin-3-karboxylové kyseliny (387 mg, 1,79 mmol), 4-fluor-2-methylfenylboritá kyselina (338 mg, 2,19 mmol), Pd(OAc)2 (40 mg, 0,18 mmol), fluorid česný (27 mg, 0,18 mmol) a uhličitan sodný (570 mg, 5,38 mmol) v DMF (6 ml) a voda (6 ml). Reakční směs se čistí N2, přidá se trif enylf osf in (47 mg, 0,18 mmol) a znovu se čistí s N2. Utěsněná reakční směs se umístí do olejové lázně udržované na teplotě 80 °C a míchá se po dobu 7 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a nechá se projít krátkou zátku silikagelu. Kolona se promývá dichlormethanem (100 ml} následovaným vodným methanolem (100 ml, 3 methanol/ 1 voda) . Kombinované frakce se redukují ve vakuu a zbylá pevná látka se suspenduje ve vodě (10 ml). Filtruje se za účelem odstranění černé pevné látky a okyselí se 1 mol roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH rovnou 4. Vytvoří se bílá sraženina, která se sebere za pomoci filtrace a suší se pro získání 306 mg (74%) sloučeniny v názvu.
MS (m/e) : 231,9 (MH+) .
Následující sloučeniny se připraví v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno výše.
6-(2,4-Difluorfenyl)pyridin-3-karboxylová kyselina MS 236, 0 (MH+)
6-(2-fluorofenyl)pyridin-3-karboxylová kyselina MS 218,0 (MH+)
2'-fluorbifenyl-4-karboxylová kyselina MS 215,1 (M~)
2'-Methylbifenyl-4-karboxylová kyselina MS 211,2 (M“)
Příklad 1-1 (R) -(6-(1-((4-fluorbenzyl)methylamino)ethylidenamíno)2(R)-hydroxyindan-l-yl)amid bifenyl-4-karboxylové kyseliny b--
Pomalu přidá roztok 375 g (5,13 mol, 1,12 ekvivalentu) Nmethylacetamidu v THF (1,76 1) k 224 g (5,55 mol, 1,2 ekvivalentu) hydridu sodného (60% disperze v minerálním olej) ve formě kašovité suspenze v THF (8,75 1) . Po 30 minutách, když se přidalo 25% roztoku, se přidá souběžně 875 g (4,63 mol, 1 ekvivalent) 4-fluorbenzylbromidu a zbývající roztoky N-methylacetamidu a 4-fluorbenzylbromidu souběžně v průběhu následujících 3 hodin. Vodná lázeň se použije za účelem udržení teploty pod 40 °C. Výsledná směs se míchá přes noc a vylije se ke směsi 20% NH^CL (2,5 1), vody (6,5 1) a ethylacetátu (9 1). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se zpětně extrahuje za pomoci ethylacetátu (4,5 1, potom 2 1). Organické vrstvy se zkombinují a promývají se vodou (4 1) a potom solným roztokem (7 1). Organická vrstva se suší (NažSOd) a rozpouštědlo se odstraní pro získání residua. Residuum se rozpustí v acetonitrilu (7 1) a heptanu (1,75 1). Vrstvy se oddělí a acetonitrilová vrstva se znovu myje heptanem (1,75 1). Heptanové vrstvy se zkombinují a znovu se extrahují acetonitrílem (0,5 1).
Acetonitrilové vrstvy se zkombinují a odpařují se pro získání 0,814 kg N-methyl-N-(4-fluorbenzyl) acetamidu.
N-methyl-N-(4-fluorbenzyl)acetamíd (0,500 kg, 2,76 mol) se rozpustí v THF (11,5 1). Přidá se sulfid fosforečný (0,737 kg, 1,65 mol, 0,6 ekvivalentu) a směs se zahřívá na teplotu
zpětného toku po dobu 1-2 hodin. Po 5 hodinách na teplotě zpětného toku se směs nechá ochladit na teplotu okolí, odfiltrují se pevné látky a promývsjí se 12,5 1 THF. Filtrát se kombinuje se stejným filtrátem z oddělené reakce a koncetruje se do 0,978 kg residua.
Residuum se rozpustí a podrobí se chromatografí na 2,7 kg silikagelu za použití CH2CI2 pro získání 1,01 kg pevné látky. Pevná látka se uvádí do kašovité suspenze za pomoci methylenchloridu (1 1) po dobu 15-30 min, přidá se heptan (5 1), směs se ochladí na teplotu 0-5 °C a míchá se po dobu 2 nodrn. Pevná iatka se sebere za pomoci filtrace a suší se pro získání 0,SÍÍ <,9-tíuuchevmyí\ thioacetamidu.
11,5 1 acetonitrilu a 2, 52 kg (17,7 mol, 1,5 ekvivalentu} methyljodidu se přidá k 2, 30 kg (11,6 mol) N-methyl-N-(4fluorbenzyl)acetamídu. Směs se zahřívá na teplotu 35 °C po dobu 21 hodin. Objem se redukuje na polovinu na rotačním odpařovači a přidá se 14 1 MTBE. Objem se redukuje znovu na polovinu a přidá se dalších 14 1 MTBE. Výsledná kašovité suspenze se ochladí na teplotu 0 °C, pevná látka se sebere za pomoci filtrace a suší se pro získání 3,92 kg 1methylthio-l-methyl-N-(4 — fluorbenzyl)-N-methylimonium jodidu ve fomě bílé pevné látky.
Přidá se 85 1 koncentrovaného NH4OH a 28 1 vody k 6,20 kg (35,0 mol) 1,2-epoxy-6-nitroindanu. Směs se zahřívá při teplotě 36 °C po dobu 21 hodin a nechá se vychladnout pří pokojové teplotě. Reakční směs se filtruje nad vlhkým ložem Celitu (10 kg) a koláč se propláchne vodou. K vlhkému
koláči se přidá 55 1 methanolu, 1,3 1 vody a 5,80 kg (38,1 mol, 1,09 ekvivalentu) (S)-(+)-mandlové kyseliny. Směs se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 55 °C a filtruje se uhlím napuštěným patronovým filtrem. Objem filtrátu se redukuje vakuovou destilací na přibližně 35 i a přidá se 130 1 EtOAc. Objem se redukuje vakuovou destilací na přibližně 65 1. Směs se ochladí na teplotu -8 °C a míchá se po dobu 8 hodin. Výsledná kašovitá suspenze se filtruje a pevná látka se suší pro získání 7,6 kg pevné látky. Do kašovité suspenze se tato pevná látka uvede za pomoci 30 1 methanolu a 0,3 1 vody a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 0,5 hodin. Směs se ochladí na teplotu 45 °C po dobu 0,5 hodin a míchá se po dobu 12 h, s následným ochlazením na teplotu 22 °C a mícháním po dobu 10 hodin. Pevná látka se sebere za pomoci filtrace a suší se pro získání 2, 7 kg 1(R)-amino-2(R)-hydroxy-6-nitroindan (S)-mandelátu.
Ke směsi toluenu (9,6 1) a vodného 1 mol NaOH (4,8 1, 4,8 mol, 2,6 ekvivalentu) se přidá 1(R)-amino-2(R)-hydroxy-6nitroindan (S) -mandelét (0,64 kg, 1,85 mol). Po 1 hodině se přidává v porcích 4-bifenylkarbonylchlorid (0,44 kg, 2,0 mol, 1,1 ekvivalentu) po dobu 20 - 30 minut. Po 22 hodinách se pevné látky filtrují ve vakuu a vypláchnou následně 0,5 1 toluenu, 2 1 vody a 2 1 toluenu. Koláč se suší pro získání 0,74 kg bifenyl-4-karboxylové kyseliny, (R)-{6-nitro-2-hydroxyindan-1-yl}amidu. 38,2 1 ethylacetátu se přidá k 1,914 kg bifenyl-4-karboxylové kyseliny, (R)-(6-nitro-2(R)-hydroxyindan-1-yl)-amidu, připraveným podobným způsobem. Výsledná kašovitá suspenze se míchá po dobu 8 hodin, pevná látka se sebere za pomoci
-In-
filtrace, suší se pro získání 1,76 kg (R)-(6-nitro-2(R)hydroxyindan-1-yl)-amidu bifenyl-4-karboxylové kyseliny ve fomě bílé pevné látky.
0,176 kg 10% Pd-C (50% vodní vlhkost) kašovité suspenze a 1,7 kg (R) - (6-nítro-2 (R) -hydroxyindan-1-y 1( amidu. bifenyl4-karboxylové kyseliny v 17,5 1 DMF se kombinuje s vodíkem (50 psi, 345 kPa). Po 19 hodinách se reakční směs filtruje, do vody (10 1) se přidá porce roztoku DMF (5 1) a výsledná kašovitá suspenze se míchá po dobu 2 hodin - opakuje se dvakrát, aby se zpracoval celý reakční objem. Výsledky kašoviLé suspenze se společně filtrují a výsledný filtrační koláč se promývá vodou (3x7 1} . Filtrační koláč se suší pro získání 1,42 kg (R)-(6-amino-2(R)-hydroxyindan-1yl)amidu bifenyl-4-karboxylové kyseliny.
(R)-(6-amino-2(R)-hydroxyindan-1-yl)amid bifenyl-4karboxylové kyseliny se uvede do kašovité suspenze (0,969 kg, 2,81 mol) v THF (9,7 1) a přidá se 1-methylthio-lmethyl-N-(4-fluorbenzyl)-N-methylimonium jodid (0,954 kg, 2,81 mol) a 4-dimethylaminopyridin (34,5 g, 0,281). Směs se míchá po dobu 24 hodin a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Výsledná pěna se rozpustí v CH2CI2 (12, 5 1) a organická fáze se promývá za pomoci 1,0 mol HC1 (1 x 4 1 a 1x31), 1,0 mol NaOH (1 x 2,4 1) a nasyceného NaCl (1x4 1). Oddělená organická fáze se suší (Ν325Ο4) , filtruje se a rozpouštědlo se odstraní s výtěžkem pevné látky. Pevná látka se rozpustí v acetonitrilu (9 1) při zahřívání na teplotu 35-40 °C. Po přibližně 30 minutách se přidají zárodečné krystaly, což vede k hutné bílé kašovité suspenzi. Směs se ochladí na teplotu -15 °C a míchá se na této teplotě po dobu 1-2 hodin. Výsledná kašovitá suspenze se filtruje a suší se pro získání 1,10 kg sloučeniny v názvu ve formě částečného solvátu acetonítrilu.
H NMR (CDC13) δ 7,90 (d, 2, J = 8, 6) , 7,69 (d, 2, J
MS (m/z): 508,2 (M+]).
Příklad 2-1 (R) - (6-(1-((4-fluorbenzyl)methylamino)ethylidenamino)2(R)-hydroxyindan-1-yl)amid bifenyl-4-karboxylové kyseliny
Trans-l-amino-2-hydroxy-6-nitroindan (20,2 g, 0,10 mol) a
S-mandlová kyselina (16,7 g, 0,11 mol, 1,1 ekvivalentu) se zkombinují v 173 ml methanolu a 3,6 ml vody. Směs se zahřívá na teplotu na teplotu zpětného toku a potom přidá se 200 ml ethylacetát. Naočkují se krystaly a nechá se vychladnout na teplotu 23 °C. Po míchání po dobu 4 hodin při teplotě 23 °C se chladí po dobu 3 hodin při teplotě -3 °C, potom se filtruje a vypláchne se studeným 40% methanolem a 60% ethylacetátem pro získání pevné látky. Pevná látka se suší ve vakuové peci při teplotě 45 °C po dobu 16 hodin pro získání 59: 41 diastereomerické směsi solí ve prospěch 1 (R) -amino-2(R)hydroxy-6-nitroindanu.
59: 41 diastereomerická směs solí se kombinuje s 35 ml methanolu a 0,32 g vody. Zahřívá se na teplotu přibližně 64 °C, nechá se ochladit na teplotu přibližně 45 °C a míchá se po dobu 14 hodin a potom při teplotě 23 °C po dobu 14 hodin pro získání pevné látky. Pevná látka se sebere za pomoci filtrace, vypláchne se methanolem a suší se ve vakuové peci při teplotě 45 °C po dobu 26 hodin pro získání 2, 64 g
1(R)-amino-2(R)-hydroxy-6-nitroindan S-mandelátu o vysoké enantiomerické čistotě.
HRMS (m/z): 194,0691.
IR (CHC13) 1347, 1074 cm“1.
Kombinují se 1(R)-amino-2(R)-hydroxy-6-nitroindan Smandelátu 40,2 g (116,1 mmol), 320 ml vody, 650 ml ethylacetátu, 26,6 g di-terc.-butyldikarbonátu (121,9 mmol, 1,05 ekvivalentu) a dodatečných 200 ml ethylacetátu. Po kapkách se přidá 120 ml 1 mol vodného hydroxidu sodného (120 mmol, 1,03 ekvivalentu) . Po 15 h, se vytvoří pevná látka. Pevná látka se sebere a propláchne vodou (třikrát) a ethylacetátem (třikrát). Suší se pro získání í(R)-(Per c. butoxykarbonylamino)-2(R)-hydroxy-β-nitroíndanu ve formě bílé pevné látky 19,4 g (57%):
MS (m/z): 295 (Mt]). [aJD =-111 (c = l,MeOH).
Kombinují se (R)-(terč.-butoxykarbonylamino)-2(R)-hydroxy6-nitroíldanu 30,5 g (0,11 mol), 800 ml THF, 800 ml ·· ·· · ·· ·· « • · · · · · * · ·· · · ··· · · · · • · · · · « · « ·«·· ··« · ♦ ·« · · » * * ethylacetátu a 6,3 g 5% paládia na uhlí. Hydrogenuje se pod tlakem vodíku o velikostí 50 psi (345 kPa) po dobu 2 hodin. Katalyzátor se odstraní za pomoci filtrace a rozpouštědlo se odpaří pro získání 29,5 g l(R)-(terc.butoxykarbonylamino)-2(R)-hydroxy-6-aminoindanu:
MS (m/z): 265 (M+l).
IR (KBr) 1699, 1625, 1535 cm1.
[a]D =“122 (c = l,MeOH).
K roztoku NaH (6,86 g, 0,172 mol, 60% v minerálním oleji, 1,3 ekvivalentu) v THF (250 ml) se přidá po kapkách roztok N-methylacetamidu (11,6 g, 0,159 mol, 1,2 ekvivalentu) v THF (90 ml). Po přibližně 20 minutách se přidá 4fluorbenzylbromid (25 g, 0,132 mol). Míchá se po dobu přibližně 62 hodin, potom se vylije do ledové vody (300 ml) a extrahuje se ethylacetátem (400 ml a 200 ml). Organické vrstvy se zkombinují a promývají se vodou (300 ml), suší se nad Na2SO4, filtrují se a koncetrují se do oleje. Olej se rozpustí v acetonitrilu a extrahuje se hexanem za účelem odstranění minerálního oleje pro získání 22, 79 g Nmethyl-N-(4-fluorbenzyl) acetamídu;
teplota tání = 48-54 °C;
Rf= 0,45 (4% MeOH/methylenchloríd);
*H NMR (CDC13) 7,27-6, 93 (m, 4), 4,5 (d, 2), 2,91 (s, 3),
2,14 (s, 3).
Kombinuje se N-methyl-N-(4-fluorbenzyl)acetamid (364, 8 g, 2,01 mol) a THF (9 1). Míchá se pro získání roztoku, potom se přidá sulfid fosforečný (537,7 g, 1,21 mol) . Po 45 minutách se zahřívá na teplotu zpětného toku. Po 3 hodinách se nechá ochladit a míchá se přes noc pro získání pevné * * • « · • «··<
··· ** ·· **· látky. Filtrací se odstraní pevná látka a filtrátový koláč se promyje za pomoci THF {4 1) . Filtrát se odpaří pro získání residua, rozpustí se v methylenchloridu (500 ml) a nechá se projít pře krátkou kolonu silikagelu 60 (1,2 kg) předupravenou heptanem. Provede se vymývání za použití 4 1 směsi heptan/ methylenchlorid (1 : 1) následovaná 100 % methylenchloridem pro získání, po sběru a sušení, 217,98 g N-methyl-N- (4-f luorbenzyl) ťhioacet amidu·.
teplota tání = 99-104 °C;
Rf= 0,42 (methylenchlorid);
1HNMR (CDC13) 7,35-7,26 (m, 1), 7,14-6,96 (m, 3), 5,28 (s,
1,2) a 4,79 (s, 0,8), 3,42 (s, 1,2) a 3,15 (s, 1,8), 2,72 (s, 1,2) a 2, 69 (s, 1,8).
Poznámka: Má se za to, že parciální protony jsou způsobeny rotomery.
Pod dusíkem se kombinuje N-methyl-N-(4-fluorbenzyl) thioacetamid (14,03 g, 0,0711 mol) a methylenchlorid (140 ml) a ochladí se v lázni ledové vody. Po kapkách se přidá methyl trifluormethansulfonát (9,66 ml, 0,085 mol, 1,2 ekvivalentu). Po 15 minutách se odstraní ledová lázeň a míchá se po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu pro získání 25,89 g (100%) 1-methylthio-1-methyl-N-(4fluorbenzyl)-N-methylímonium triflátu.
Pod dusíkem se kombinuje 1-methylthio-l-methyl-N-{4fluorbenzyl)-N-methylimonium triflát (5 g, 13,8 mmol), methylenchlorid (50 ml) a (R)-(terč.-butoxykarbonylamino)2(R)-hydroxy-6-aminoindan (3,65 g, 13,8 mmol). Přidá se pyridin (0,15 ml). Po 2, 5 hodinách se vytvoří pevná látka. Pevná látka se sebere za pomoci filtrace, vypláchne se • φ · · · · · φ · · · φ · φ φ φ φφφ φ φφφφ minimálním množstvím methylenchloridu. a suší se ve vakuové peci pro získání 6,29 g (79%) l(R)-(terc.butoxykarbonylamino)-2(R)-hydroxy-6-(1-methyl-N'- (4fluorbenzyl)-N'- methylamidino)indan triflátu ve fomě bílé pevné látky.
teplota tání = 123-132 °C.
Kyselina trifluoroctové (TFA, 66 ml) se chladí v ledové lázni a přidá se 1(R)-(terč.-butoxykarbonylamino)-2(R)hydroxy-6-(1-methyl-N1 -(4 -fluorbenzyl) -N' methylamidino)indan triflát (29,65 g, 0,05] mol) v porcích spolu s 3 ml methylenchloridem. Míchá se v ledové lázni po dobu 10 minut a potom nechá zahřát na pokojovou teplotu a míchá se po dobu 1,5 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid (500 ml) a ledovou vodu (500 ml) . Přidají se 2 moly vodného hydroxidu sodného (450 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje v methylenchloridu (250 ml) a kombinované organické vrstvy se promývají vodou (300 ml) . Organická vrstva se ochladí, přidá se 1 mol· vodného hydroxidu sodného (76 ml) a vody (76 ml) a míchá se pro získání.
K Ν'-(3-amino-2-hydroxyindan-5-yl)-N-(4-fluorbenzyl) -Nmethylacetamidinu, který se připraví výše popsanými postupy, se přidá v porcích 4-bifenylkarbonyl chlorid (11,05 g, 0,051 mol, 1 ekvivalent). Přidá se dodatečných 50 ml vody. Po 2 hodinách se vrstvy oddělí, organická vrstva se extrahuje vodou (300 ml), suší se nad Na2SO4, filtruje se, odpařuje se pro získání 27,06 g sloučeniny v názvu ve formě bílé pěny.
·· · ·· · ··» · « • · · · ···· φ ··· • · ··· · ··· · *«· g porce sloučeniny v názvu se krystalizuje z 10 ml/g acetonitrilu pro získání 5,96 g sloučeniny v názvu: teplota tání 103-111 °C.
MS (m/z): 508 (M+l).
Sloučenina v názvu kašovité suspenze se získá výše uvedenou rekrystalizací ve směsi 45 ml ethylacetátu a 45 ml hexanu po dobu 16 hodin pro získání sloučeniny v názvu.
teplota tání 139-142 “C.
Kombinují se sloučenina z názvu mající teplotu tání 139142 °C (1 g) a absolutní ethanol (12 ml) . Zahřívá se na teplotu přibližně 50 °C, dokud se pevné látky nerozpustí. Po kapkách se přidá deionízovaná voda (4,5 ml) s následným přidáním zárodečných krystalů polymorfní taveniny při teplotě přibližně 150-152 °C. Ochladí se na přibližně 23 °C v průběhu 1,5 hodiny pro získání hutné suspenze. Suspenze se chladí v ledové lázni, filtruje se a suší se ve vakuové peci při teplotě 50-60 °C s výtěžkem 0,7 6 g sloučeniny v názvu:
teplota tání 150-152 °C.
Znalec v oboru vyrozumí, že alternativním názvem pro sloučeninu v názvu je 6-(1-((4fluorbenzyl)methylamino)ethylidenamino)-2-hydroxy-1bifenylamidoindan.
Příklad 2-2 (R) -(6-(1-((4-fluorbenzyl)methylamino)ethylidenamino)2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid bifenyl-4-karboxylové kyseliny
• 99 ·· 9·· ·9 ·
Kombinuje se 1(R)-amino-2(R)-hydroxy-6-nitroindan Smandelátu 50,0 g (0,144 mol) a 750 ml toluenu. Přidá se 375 ml (0,375 mol, 2,6 ekvivalentů) 1 N vodného hydroxidu sodného, následováno 470 ml vody. Míchá se po dobu přibližně 22 minut, potom se po porcích v průběhu přibližně 6 minut přidá 35,5 g (0,159 mol, 1,1 ekvivalentu) 4bifenylkarbonyl chloridu. Po 3,5 hodinách se výsledná kašovitá suspenze filtruje, filtrační koláč se promyje toluenem, suší se ve vakuu při teplotě 50 °C po dobu 18 hodin pro získání 56,1 g (R)-(4-bifenylkarbonylamino)2(R)-hydroxy-6- nítroindanu:
IR (KBr, cm'1): 3293, 1640, 1549, 1528, 1345, 1329, 1086,
739; HRMS vypočteno pro C22H18N2O4: 374,1267, Nalezeno:
374,1266.
Kombinují se 1(R)-(4-bifenylkarbonylamino)-2(R)-hydroxy-6nítroindan 55,7 g, 550 ml DMF a 2,8 g 10% Pd/C katalyzátoru. Hydrogenuje se při tlaku vodíku o velikosti 50 psí (345 kPa) při teplotě okolí po dobu 4,75 hodin. Reakční směs se filtruje a filtrát se ředí 1200 ml vody pro získání výsledku kašovité suspenze. Výsledná kašovitá suspenze se míchá po dobu 30 minut, filtruje se, promývá se vodou a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Sušený produkt a přibližně 1 1 vody a výsledná kašovitá suspenze se
• · · 9 9 9 99 9 • • · * •
9 99 9 9 ·♦· • •
9 9 9 9 9 • « • » •
99 9 9 • · • ·
• · ·«·» zkombinují po dobu 30 minut, filtrují se, promývají se vodou a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C pro získání 45,4 g (90%) 1 (R) - (4-bifenylkarbonylamino) -2 (R) -hydroxy-6aminoindanu:
IR (KBr, cm'1); 3584, 3364, 3277, 1632, 1543, 1326, 1073,
743; HRMS vypočteno pro C22H20N2O2: 344,4120; Nalezeno:
344,1525.
Kombinují se N-methyl-N-(4-fluorbenzyl) acetamid (364,8 g, 2,01 mol) a THF (9 1) . Za účelem rozpuštění se míchá a potom se přidá sulfid fosforečný (537,7 g, 1,21 mol). Po 45 minutách se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin, potom se chladí a míchá se přes noc pro získání pevné látky. Pevná látka se sebere za pomoci filtrace a koláč se propláchne THF (4 1) , filtrát se odpaří ve vakuu pro získání residua, residuum se rozpustí v methylenchloridu (přibližně 500 ml) a nechá se projít koláčem silikagelu 60 (1,2 kg) předem připraveným heptanem. Provede se vymývání za použití 4 1 směsi heptan/ methylenchlorid (1 : 1) následované 100 % methylenchloridu pro získání 217,98 g N-methyl-N-(4fluorbenzyl)thioacetamidu (55%) :
teplota tání = 99-104 °C;
Rf— 0,42 (methylenchlorid);
NMR (CDCI3) 7, 35-7,26 (m, 1), 7,14-6,96 (m, 3), 5,28 (s,
1,2) a 4,79 (s, 0,8), 3,42 (s, 1,2) a 3,15 (s, 1,8), 2,72 (s, 1,2) a 2, 69 (s, 1,8).
Poznámka: Má se za to, že parciální protony jsou způsobeny rotomery.
• 9
4JT•9 99 »· • · * 9 9«
9
9 9
9 99 9 ·
• 9 9
9 9 9 ♦ « 9 ·9«· « 9 9 «
V jedné porci se přidá methyljodid (10,76 g, 75,8 mmol) k suspenzi N-methyl-N-(4-fluorbenzyl)thioacetamidu (10 g, 50,6 mmol) v acetonitrilu (50 ml). Zahřívá se na teplotu 35 °C po dobu 46 hodin, potom se ochlazuje na přibližně 23 °C. Objem reakční směsi se redukuje na přibližně 2 5 ml odpařením a potom se přidá methyl-terc.-butylether (50 ml). Objem se znovu redukuje odpařením na 25 ml a potom se ředí dalšími 50 ml methyl-terc.-butyletheru pro získání pevné látky. Chladí se na 0 °C, filtruje se, vypláchne se 15 ml studeného methyl-terč.-butyletheru a suší se s výtěžkem 16,89 g 1-methylthio-1-methyl-N-(4-fluorbenzyl)N- methylimonium jodidu ve formě pevné žluté látky, teplota tání 142-150 °C.
MS (Electrosprej): teoreticky pro iminovou část CuHisFNS; 212; Nalezeno: 212.
Kombinují se 1(R)-(4-bifenylkarbonylamino)-2(R)-hydroxy-6aminoindan 10,0 g (0,029 mol), 4-dimethylaminopyridin (DMAP) 0,4 g (0, 0032 mol, 0, 011 ekvivalentu) , 200 ml acetonu a 1-methylthio-1-methyl-N-(4-fluorbenzyl)-Nmethylimonium jodidu 10,8 g (96% účinnost, 0,0305 mol, 1,05 ekvivalentů) . Po 6 hodinách se reakční směs koncentruje na pěnu. Pěna a 120 ml toluenu se zkombinují, míchají se při teplotě okolí po dobu 19,5 hodin, filtrují se, suší se ve vakuu při teplotě 50 °C pro získání residua, hydrojodidové sole sloučeniny v názvu, vyznačující se následující NMR:
NMR (CDCl3,300 MHz): δ 8,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,827,93 (m, 1 H); 6,90-7,69 (m, 14H); 4,85-5,25 (m, 2H);
4, 60-4, 80 (m. 2H) ; 3,45 (s, 2H) ; 3,00-3,20 (m, 2H) ; 2, 602, 75 (m, 1H); 2, 10-2, 35 (m, 4H).
« t· « · ·· • · · * * * * ··» ·· ··*· * · » · ··· • · · « · « ·· ··· »» · • · · • · · « • « · ···· • · · ·· *
Residuum se rozpustí v 200 ml methylenchloridu a extrahuje se 200 ml 1,0 mol vodného hydroxidu sodného následovaným 200 ml solného roztoku. Organická vrstva se suší nad MgSOii, filtruje se a odpaří se ve vakuu pro získání 15 g sloučeniny v názvu.
5,0 g výše získané sloučeniny a 200 ml methylenchloridu se zkombinují. Přidá se 1,00 g DARCO uhlí, míchá se po dobu 1 hodiny a potom se filtruje přes lože Hyflo. Odpařuje se ve vakuu pro získání 4,0 g residua. Residuum se rozpustí v absolutním ethanolu (přibližně 40 ml) a přidá se deionizovaná voda (12 ml) pro získání pevné látky. Pevná kašovitá suspenze se zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 30 min, nechá se vychladnout při pokojové teplotě a míchá se. Po 24 hodinách se filtruje, vypláchne se 10 ml 10; 3 EtOH: vodná směs, suší se ve vakuu pro získání 1,5 g sloučeniny v názvu:
teplota tání 108-112 °C.
Znalec v oboru ví, že alternativní název pro sloučeninu v názvu je 6-(1-((4-fluorbenzyl)methylamino)ethylidenamino)2-hydroxy-1-bifenylamidoindan.
Příklad 3-1 (R) - (6- (1- ( (4-fluorbenzyl)methylamino) ethylidenamino) -2 (Rhydroxyindan-1-yl}amid 3-fluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny
J-p-
4-brom-2-fluorbenzoová kyselina (10 g, 45,7 mmol), methanol (100 ml) a koncentrovaná kyselina sírová (5,0 ml) se zkombinují. Zahřívá se na teplotu zpětného toku. Po 6 hodinách se chladí na teplotu okolí a odpaří se ve vakuu pro získání bílé pevné látky. Pevná látka se rozpustí v ethylacetátu (přibližně 40 ml), extrahuje se 2 x 80 ml nasyceného vodného uhličitanu sodného a 1 x 80 ml solného roztoku, suší se nač MgSO4, filtruje se a odpařuje se ve vakuu s výtěžkem 9,32 g (88%) methyl-4-brom-2fluorbenzoátu ve formě bílé pevné látky.
2H NMR (Č6-DMSO, 300 MHz) 8,80 (t, J = 8,4 Hz, ] H) , 7,72 (dd, J = 10,8 Hz, 1,8 Hz, 1H) , 7,54 (ddd, J - 8,4 Hz, 1,8 Hz, 0,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H);
IR (cm-1, KBr) : 3010, 2995, 1723, 1603, 1484, 1438, 1406,
1294, 1277, 1095, 885; Analýza vypočteno pro CgHgBrFC^: C,
41,23; H, 2,60; Nalezeno: C, 40,97; H, 2,61.
Kombinují se methyl 4-brom-2-fluorbenzoát (9,3 g, 40,0 mmol), kyselina fenylboritá (9,75 g, 80,0 mmol) a fluorid česný (32,6 g, 100,1 mmol), DMF (190 ml) a deionizovaná voda (50 ml) . Zahřívá se na teplotu 80 °C a přidá se Pd(OAc) 2 (303 g, 4,0 mmol). Po 20 minutách se ochladí na teplotu okolí, filtruje se skrze HyFlo za pomoci 100 ml ethylacetátu, filtrát se extrahuje za pomoci 2 x 100 ml 5% vodného chloridu litného, 2 x 50 ml 1,0 mol vodného π-
hydroxidu sodného a 2 x 100 ml solného roztoku. Organická fáze se oddělí, suší nad MgSO4, filtruje se a odpaří se ve vakuu s výtěžkem o velikosti 8,85 g (96%) methyl-3fluorbifenyl-4-karboxylátu ve fomě bílé pevné látky.
:H NMR (CDC13, 300 MHz) 8,01 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,587,62 (m, 2H), 7,41-7,51 (m, 4H) , 7,37 (m, 1H) , 3,96 (s, 3H) ;
IR (cm-1, KBr): 3033, 2954, 1721, 1622, 1437, 1409, 1293,
1289, 1266, 1097;
Analýya: Vypočteno pro C14H11FO2: C 73,03,H 4,82; Nalezeno: C 73,06,H 4,86.
Kombinují se methyl 3-fluorbifenyl-4-karboxylát (8,18 g, 35,5 mmol), THF (225 ml) a 1,0 mol vodného hydroxidu sodného (225 ml) . Zahřívá se na teplotu 50 °C po dobu 8 hodin. Chladí se na teplotu okolí, přidá se 1,0 mol vodné kyseliny chlorovodíkové (300 ml) a extrahuje se 2 x 200 mi ethylacetátu. Organická fáze se oddělí, suší se nad MgSO4, filtruje se a odpaří se ve vakuu pro získání 7,12 g (93%)
3-fluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny ve fomě bílé pevné látky.
4H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 13,22 (br s, 1H) , 7,93 (t, J =
8,1 Hz, 1H), 7,74-7,78 (m, 2H) , 7,60-7,66 (m, 2H), 7,407,52 (m, 3H);
IR (cm“1, KBr): 3035, 2666, 2575, 1699, 1621, 1563, 1408,
1298, 1265, 1193, 904;
Analýya: Vypočteno pro C13H9FO2: C 72, 22, H 4,20; Nalezeno: C 72, 18,H 4,35.
Kombinují se 3-fluorbifenyl-4-karboxylové kyselina 10,46 g (0,048 mol), 432 ml methylenchloridu, 7 kapek dimethylformamidu a 5,44 ml (0,062 mol, 1,3 ekvivalentu) • · · • ·«·<
- J-2 oxalylchloridu. Po 2 hodinách se rozpouštědlo odpaří pro získání 3-fluorbifenyl-4-karbonylchloridu ve formě pevné látky.
Kombinují se 1-methylthio-l-methyl-N-(4-fluorbenzyl)-Nmethylimonium triflát 20,96 g (0,58 mol}, 53 ml pyridinu a 1(R)-(terč.-butoxykarbonylamino)-2(R)-hydroxy-6aminoindanu 15,33 g (0,58 mol, 1 ekvivalent). Po 4,2 hodinách se odpařuje rotačním odpařením za účelem odstranění většiny pyridinu, přidá se ethylacetát a odstraní se rotačním odpařením pro získání residua. Residuum se uchová přes noc při teplotě 0 °C, přidá se ethylacetát (400 ml) a extrahuje se 200 ml 1 mol vodného hydroxidu sodného následovaného 200 ml vody. Organická vrstva se suší nač Na2SO4, filtruje se, odpařuje se pro získání residua. Residuum se podrobí chromatografi na silikagelu, vymývá se gradientem o velikosti 3-10% methanolu v methy lenchlor idn pro rúskáni. 18,,8,5 <5
1(R)-(terč.-butoxykarbonylamino)-2(R)-hydroxy-6- (1-methylN'-(4-fluorbenzyl)-Ν'-methylamidino)indanu:
MS m/z = 428 (M+l), teplota tání = 23-132 °C.
Kombinují se 1(R)- (terč.-butoxykarbonylamino)-2(R)hydroxy-6-(1-methyl-N1 -(4-fluorbenzyl)-N'methylamidino)indan 18,86 g (0,044 mol) a 110 ml kyseliny trifluoroctové v ledové lázni. Když je přidávání ukončeno, odstraní se ledová lázeň a míchá se při pokojové teplotě po dobu 2, 5 hodin. Reakční směs se odpaří rotačním odpařením pro získání residua. Residuum se rozpustí v 100 ml methylenchloridu a chladí se v ledové lázni na teplotu o
velikosti přibližně 13 ’C, přidá se 1 mol vodného hydroxidu sodného (272 ml), následován 3-fluorbifenyi-4-karbonyl chloridem 11,26 g (0,048 mol, 1,1 ekvivalentu) rozpuštěném v 120 ml methylenchloridu. Přidá se dodatečných 30 ml 1 mol vodného hydroxidu sodného a míchá se při teplotě o velikosti přibližně 0 °C po dobu 40 min. Reakční směs se dělí mezi vodu a methylenchlorid. Vrstvy se rozdělí a organická vrstva se extrahuje vodou, suší se a koncentruje se na rotačním odpařovači pro získání 20,67 g residua. Residuum je podroben chromatografi na silikagelu, vymývá se y X tein O 'včlikostl 3— 10% luč υΐιάϊιϋ lu “v ΰιβ thy 1O 17 i du f s následnou druhou chromatografii na silikagelu za použití Prep 2000, vymývá se gradientem o velikosti 3-10% methanolu v methylenchloridu, pro získání 11,34 g (49%) sloučeniny v názvu:
MS m/z = 526 (M+l).
Znalec v oboru vyrozumí, že alternativním názvem pro sloučeninu v názvu je 6-(1-((4-fluorbenzyl)methylamino)ethylidenamino)-2-hydroxy-1-(2- fluorbifenylamido)indan.
Příklad 4-1 (R) -(6-(1- ( ( 4fluorbenzyl)methylamino)ethylidenamino)-2 (R)hydroxyindan-l-yl)amid 2' ,6f-dichlorbifenyl-4-karboxylové kyseliny
Cl «« • · · ··
DMF (1,6 ml) se přidá ke směsi N-cyklohexylkarbodiimidNmethylpolystyrenové pryskyřice (Novobiochem, 2,0 mmol/g) (150 mg,0,30 mmol) a 2',6'dichlorbifenyl-4-karboxylové kyseliny (14 mg,0,05 mmol) následováno roztokem Nhydroxysukcinimidu (2,3 mg,0,02 mmol) v DMF (0,2 ml) a potom roztokem Ν' -(3-amino-2-hydroxyindan-5-yl)-N- (4fluorbenzyl)-N-methyl-acetamidinu (6,6 mg, 0,02 mmol) v DMF (0,2 ml). Směs se míchá po dobu 16 hodin, potom přidá se polystyren-trisaminová pryskyřice (Argonaut
Technologies, 3,7 mmol/g) (100 mg, 0,37 mmol) a míchá se po dobu dalších 24 hodin. Směs se filtruje nro získání 0,01 mol roztoku sloučeniny v názvu.
MS (m/e): 577 (M).
Příklady 4-2 až 4-37 se připraví v podstatě jako Příklad
4-1.
Př. Název sloučeniny MS (m/e)
4-2 (R)-(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-1-yl)amid 2',6'-dichlorbifenyl-4-karboxylové kyseliny 542 (M+)
4-3 (R) -(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-1-yl)amid 2-methylbifenyl-4-karboxylové kyseliny 522 (M+)
4-4 (R)-(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-1-yl)-amid 2'-chlorbifenyl-4-karboxylové kyseliny 542 (M+)
4-5 (R) -(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-1-yl)-amid 4'-trifluormethylbifenyl-4-karboxylové kyseliny 576 (M+)
4-6 (R) -(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino) ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 3-chlor-2',4'-difluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny 578 <M+) j
4-7 (R)-(6-(1-((4-fluorbenzyl) -methylamino) ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 2'-trifluormethylbifenyl-4-karboxylové kyseliny 576 (M+)
4-8 (R) -(6-(1-( (4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)amid 4'-methylbifenyl-4-karboxylové kyseliny 522 (M+)
4-9 (R)-(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl amid 6-(2,6-difluorfenyl)-pyridin-3-karboxylové kyseliny 545 (M+)
4-10 (R)-(6-(1- ( (4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl amid 6-(2-methylfenyl)-pyridin-3-karboxylové kyseliny 523 (M+)
4-11 (R)-(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 3' , 4 ’ - difluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny 544 (M+)
4-12 (R)-(6-(1- ( (4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)amid 3 ' , 5 '-dimethylbifenyl-4-karboxylové kyseliny 536 (M+)
4-13 (R) -(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 4-cyklohexylfenyl-1-karboxylové kyseliny 514 (M+)
4-14 (R) -{6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 3 ' -kyanobifenyl-4-karboxylové kyseliny 533 (M+)
- J7-
4-15 (R) -(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-1-yl)-amid 3',5'-difluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny 544 (M+)
4-16 (R)-(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 3'-fluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny 526 (M+)
4-17 (R) - ( 6- (1- ((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-1-1)-amid 2' , 4' - difluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny 544 (M+)
4-18 (R)-(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)amid 2',3'-dichlorbifenyl-4-karboxylové kyseliny 576 (M+)
4-19 (R)-(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 4'-chlorbifenyl-4-karboxylové kyseliny 542 (M+)
4-20 (R) -(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)amid 3'-chlorbifenyl-4-karboxylové kyseliny
4-21 (R) -(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-1-yl)-amid 4-trifluormethylfenyl-1-karboxylové kyseliny 500 (M+)
4-22 (R)-(6-(1- ( (4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-1-yl)amid 4-methylfenyl-1-karboxylové kyseliny 446 (M+)
4-23 (R)-(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 3', 5'-dichlorbifenyl-4-karboxylové kyseliny 576 (M+)
4-24 (R)- ( 6- (1- ( (4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)amid 2',4',6'-trimethylbifenyl-4-karboxylové kyseliny 550 (M+)
• • φ φ φ
- sy- -
4-25 (R) -((6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)amid 6-(4-fluor-2-methylfenyl)-pyridin-3karboxylové kyseliny 541 (M+)
4-26 (R) -(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino) ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)amid 5-(2,4-Difluorfenyl)pyridin-2-karboxylové kyseliny 545 (M+)
4-27 (R)-(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-1-yl)-amid 2’-fluor-4'-ti Hlučíme Lhy ibi fenyl — 4 — karboxylové kyseliny 594 (M+)
4-28 (R)-(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-1-yl)-amid 4-(pyrrol-l-yl)-fenyl-1-karboxylové kyseliny 597 (M+)
4-29 (R) -(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino) ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 6-methylpyridin-3-karboxylové kyseliny 4 47 (M+)
4-30 {R)-(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 4-kyanofenyl-1-karboxylové kyseliny 457 (M+)
4-31 (R)-(6-(1- ( (4-fluorobenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)amid 3,2',6'-trifluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny 562 (M+)
4-32 (R)-(6-(1- ( (4-fluorbenzyl)-methylamino) ethylidenamino)-2(R)-hydrcxyindan-l-yl)amid 3,2',6'-trifluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny 541 (M+)
4-33 (R)-(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino) ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-1-yl)-amid 522 (M+)
· ·· 9··· * ·
9»· · 9 ♦ · · • · 9 ·99··
9 9 9 ·· ·
2 *-methylbifenyl-4-karboxylové kyseliny
4-34 (R)-(6-(1- ( (4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamíno)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)amid 2'-methoxybifenyl-4-karboxylové kyseliny 538 (MH+)
4-35 (R)-(6-(1- ( (4-fluorbenzyl)-methylamino) ethylidenamíno)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)amid 3,2'-difluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny 544 (MH+)
4-36 (R)-(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino) ethylidenamíno)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)amid 6'-fluor-2'-trifluormethylbifenyl-41/ O y ttq 1^ j,T O 2- i ”5 94 (MH+)
Příklad 5-1 (R) - (6-(1-((4-fluorbenzyl)methylamino)ethylidenamíno)2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 6-kyanopyridin-3-karboxylové kyseliny
Ekvimolární množství N'-(3-amino-2-hydroxyindan-5-yl)-N(4-fluorbenzyl)-N-methylacetamidinu (229 mg, 0,70 mmol) a
6-kyano-3-karboxypyridinu (0,70 mmol, 1 03 mg) se rozpustí v bezvodém DMF (4,0 ml). Přidá se triethylamin (0,487 ml, 3,50 mmol), následován benzotriazol-1-yloxytrisdimethylamino fosfonium hexafluorfosfátem (296 mg, 0,70 mmol) . Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu • · · · • · * ··· * · · » • · · · * * ♦ · * ·* ·
0,5 hodin. Reakční směs se ředí vodou (100 ml) a extrahuje se EtOAc (3x50 ml) . Kombinované organické vrstvy se suší nad MgSO4, filtrují se a koncetrují se. Surový reakční produkt se rozpustí v THF (5,0 ml). Přidá se hydroxid pryskyřice (BIO-RA.D AG I-X8 pryskyřice, 20-50 mesh promývaná vodou),1 mol NaOH, MeOH, ether a suší se ve vakuu dokud je roztok bazický a míchá se při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Reakční směs se filtruje, promývá se dodatečným THF, odpařuje se na silikagelu a čistí se na proplachovací chromatografické koloně s EtOAc/Hexan pro získání 253 mg (79%) sloučeniny v názvu ve fomě bílé pevné látky.
MS (m/e) : 458 (M+) .
Příklady 5-2 až 5-8 se připraví v podstatě jako Příklad 51.
Př. Název sloučeniny MS (m/e)
5-2 (R) - (6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 3,5-difluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny 544,2 (M+)
5-3 (R)-(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino) ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 4-(thien-3-yl)fenyl-l-karboxylové kyselina 514,1 (M+)
5-4 (R)-(6-(1-( (4-fluorbenzyl)-methylamino) ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 6-trifluormethylpyridin-3-karboxylové kyseliny 501,1 (M+)
5-5 (R)- (6- (1- ( (4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)amid 3-fluor-2'-trifluormethyibifenyl-4- 594,1 (MT)
*9 999 9 9 9 ·
9 9 9 9 9
9 999 9 999
9 999 9999« « 9 9 9 9 «
99999 99 ·
- éct-
karboxylové kyseliny
5-6 (R)-(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamnino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 2-fluor-4-trifluormethylfenyl-1-karboxylové kyseliny 518,4 (M+)
5-7 (R) -(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 2'-chlor-3-fluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny T6Ó',2 (M+)
5-8 (R)-(6-(1-((4-fluorbenzyl)methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 5-fenylpyrazin-2-karboxylové kyseliny 510,3 (M+)
Příklad 6-1 (R) -(6-(1-{(4-fluorbenzyl}-methylamino)-ethylidenamino)2(R)-hydroxyindan-1-yl)-amid 6-{2-chlorfenyl)pyridin-3karboxylové kyseliny
Ν'-(3 (R)-amino-2(R)-hydroxyindan-5-yl)-N-(4-fluorbenzyl)N-methylacetamídin (42 mg, 0,13 ramol) a 6-(2chlorfenyl)pyridin-3-karboxylová kyselina (103 mg, 0,70 mmol) se rozpustí v bezvodém DMF (2,5 ml). Přidá se triethylamin (0,178 ml) následován benzotriazol-1yfoxytris-dimethylamino fosfonium hexafluorfosfátem (54 mg, 0,3mmol). Reakční směs se míchá se při pokojové teplotě do ukončení reakce. Reakční směs se ředí vodou (100 ml) a k «· ·· kkkk ·* » ·· k k k»· »** • ii · · ··· · * · · « k · · · · · · · * »··· ····· · · · · extrahuje se EtOAc. Kombinované organické vrstvy se suší nad MgSO4, filtrují se a koncetrují se. Čistí se na proplachovací chromatografické koloně směsí CHC] 3/MeOH s výtěžkem 276 mg (35,7%) pevné látky sloučeniny v názvu, která se izoluje. MS (m/e): 543,0 (M+) .
9 9 έΖPříklady 6-2 až 6-4 se připraví v podstatě jako Příklad 61.
Př. č. Název sloučeniny MS (m/e)
6-2 R)-(6-(1-((4-fluorbenzyl)methylamino)-ethylidenamino)-2(R)hydroxyindan-l-yl)amid 6-(2,4Difluorfenyl)pyridin-3-karboxylové kyseliny 545,1 (M+)
6-3 (R) - (.6- (1- ( (4 - f luorbenzyl) methylamino)-ethylidenamino)-2(R)hydroxyindan-l-yl)amid 4-jodfenyl1-karboxylové kyseliny 558,0 (M+)
6-4 (R) - (6- (1- ( (4 -f luorbenzyl) methylamino)-ethylidenamino)-2(R)hydroxyindan-l-yl)-amid 6- (thien3-yl)pyridin-3-karboxylové kyseliny 515,4 (MH+)
Příklad 7-1 (R)—(6—(1—((4-f luorbenzyl)methylamino)-ethylidenamino)2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 4-(pyridin-3-yl)-fenyl-1karboxylové kyseliny
'NOH
41Kombinuje se (R) -(6-{1-((4-fluorbenzyl)methylamíno)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 4-jodofenyl1-karboxylové kyseliny (0,131 g,0,235 mmol), 2(tributylstannyl)-pyridin (0,129 g, 0,352 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin) paládium (0) (0,406 g,0,352 mmol) v dioxanu při teplotě 80 °C. Zahřívá se za stálého míchání až do ukončení reakce. Rozpouštědlo se odstraní odpařením. Residuum se ředí ethylacetátem a míchá se se stejným objemem nasyceného fluoridu draselného po dobu 3 hodin. Roztok se filtruje přes celitovou destičku. Organická vrstva se oddělí od vodné vrstvy a suší se nad síranem hořečnatým. Organické rozpouštědlo se odstraní odpařením a čistí se za pomoci proplachovací chromatografie dichlormethanem a methanolem s výtěžkem 0,035g (30%) sloučeniny v názvu ve formě pevné látky.
MS (m/e): 509,2 (M+) .
Příklad 8-1 (R)-(6-(1-((4-fluorbenzyl)methylamíno) - ethylidenamino)2(R)-hydroxyindan-l-yl)amid 2',4' , 6r-trifluorbifenyl-4karboxylové kyseliny
Kombinují se 2',4' , 6'-trifluorbifenyl-4-karboxylová kyselina (66 mg, 0,26 mmol), EDO (53 mg, 0,28 mmol) a Nhydroxysukcinimid (0,33 mg, 0,28mmol) v dichlormethanu a míchá se do ukončení. Roztok se promývá 1 mol kyselinou é<<-
chlorovodíkovou, Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým a koncentruje se. Residuum se kombinuje s Ν' (3 (R)-amino-2(R)-hydroxyindan-5-yl)-N-(4-fluorbenzyí)-Nmethylacet-amidinem (42 mg, 0,13 mmol) v dichlormethanu a míchá se do ukončení reakce. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a residuum se čistí za pomoci proplachovací chromatografie dichlormethanem a methanolem s výtěžkem 37 mg sloučeniny v názvu.
MS (m/e) : 562,0 (M+) .
Příklad 9-1 (R) -(6-(1-((4-fluorbenzyl)methylamino)ethylidenamino)2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 3,4'-difluorbifenyl-4karboxylové kyseliny
Směs 3,4'-difluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny (160 mg, 0,684 mmol), N-hydroxysukcinimidu (79 mg, 0,684 mmol) a DCC (141 mg, 0,684 mmol) v 15 ml methylenchloridu se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Terč.butylester (6(1-((4-fluorbenzyí)methylamino)ethylidenamino)-2(R)hydroxyindan-l-yl) karbamové kyseliny (256 mg. 0,62 mmol) se kombinuje s TFA (2 ml) při teplotě 0 °C a míchá se po dobu 2 hodin. TFA se odpaří za sníženého tlaku. Residuum se rozpustí v methylenchloridu a odpaří se do sucha a tento postup se opakuje třikrát. Přidá se 5 ml methylenchloridu a 1 ml triethylaminu. Tento výsledný roztok se přidá k výše
- SJ-uvedené směsi a míchá se při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Směs se vylije do methylenchloridu, promývá se vodou, suší se Na2SO4 a koncetruje se. Residuum se čistí za pomoci sloupcové chromatografie (silikagel, 3% MeCH v CH2CI2) pro získání 199 mg sloučeniny v názvu ve fomě bílé pevné látky (55 % výtěžek).
2H NMR (CDCI3) δ 8,21 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,58 (2 H, dd, J = 8,8 a 4,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,26-7,23 (2
H, m) , 7,19-7,12 (3 H, m) , 7,04 (2 H, t, J = 8,8 Hz), 6,68 (1H, s), 6,66 (1H, s), 5,32 (1H, t, J = 5,2 Hz), 4,82-4,72 (1H, m), 4,64 (2 H, s), 4,56 (1H, q, J = 6,4 Hz), 3,32 (1H, dd, J = 15,6 a 8,0 Hz), 3,00 (3 H, s) , 2,96 (1H, dd, J =
15,2 a 8,4 Hz) , 1,96 (3 H, s) .
MS 544 (MH+) .
Příklady 9-2 až 9-6 se připraví v podstatě jako Příklad 9I.
Př. Název sloučeniny MS (m/e)
9-2 (R)-(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 4’-fluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny 526 (MH+)
9-3 (R)-(6-(1-( (4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 4'-fluor-2'-methoxybifenyl-4-karboxylové kyseliny 556 (MH*)
9-4 (R)-(6-(1-((4- fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 2’,6'-Difluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny 544 (MH+)
9-5 (R)-(6-(1- ( (4- fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl amid 526,1 (MH+)
2'-fluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny
9-6 (R)-(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylídenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)amid 3,2',4'-Trifluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny 562 (M+l)
Příklad 10-1 (R)- (6-(1-( (furan-2- y] yl)methylamino)-ethylídenamino) 2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid 4-bromfenyl-l-karboxylové kyseliny
Ke směsi thioacetamidu (10,04 g, 133,64 mmol) a K2CO3 (45,80 g, 331,38 mmol) ve 100 ml THF při teplotě 0 °C se přidá po kapkách ftaloylchlorid (28,49 g, 140,32 mmol). Reakční teplota se zvýší na teplotu 25 °C po dobu 2 hodin a míchá se po dobu dodatečných 2 hodin před tím, než se reakční směs ochladí znovu na teplotu 0 °C. Reakce se zastaví přidáním 125 ml ledové vody po kapkách. Reakční směs se extrahuje za pomoci EtOAc (2X). Organická vrstva se suší za pomoci MgSO^ a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu s výtěžkem 3,7 g N-thioacetyl-isoindol-1,3-dionu ve formě surové načervenalé tuhé látky.
N-methylfurfurylamin (117,2 mg, 1,05 mmol) se rozpustí ve 20 ml Et2O při teplotě 25 °C. K tomu se přidá N-thioacetylisoindol-1,3-dion (294,4 mg, 1,43 mmol) a míchá se po dobu hodin. K reakční směsi se přidá MeOTf (181,7 mg, 1,11 mmol) a míchá se po dobu dodatečných 23 hodin. Et20 se nechá dekantovat z oleje a olej se rozmělní za pomoci Et2O, vše se opakuje třikrát. Jakýkoli přebytek Et2O se odstraní z olejnatého residua ve vakuu pro získání 320,4 mg surového thioimidátu ve formě oleje. Tento surový produkt (161,1 mg, 0,483 mmol) se rozpustí v 10 ml pyridinu a přidá se N- (6amino-2-hydroxyindan-l-yl)-4-bromobenzamid (107,5 mg, 0,310 mmol) . Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 22 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a residuum se rozdělí mezi CH2C12 a nasycený vodný NaHCCL. Organická vrstva se suší za pomoci MgSO^. Filtr a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu pro získání 146,2 mg surového produktu. Čistí se za pomoci Biotage chromatografie (1 % MeOH/EtOAc) pro získání 63,6 mg sloučeniny v názvu jako šedobílé pevné látky (43%).
MS (m/e): 483 (M+l).
Příklad 11-1 (R) -1-(6-(1-((4-fluorbenzyl)amino)ethylidenamino)-2(R)hydroxyindan-l-yl)-amid 4-bromfenyl-1-karboxylové kyseliny
Krok a)
Terč.-butylester (6-amino-2-hydroxyindan-1-yl)karbamové kyseliny (3,7 g, 14,0 mmol) se zkombinuje s 10 ml TFA při teplotě 0 °C. Směs se míchá po dobu 1 hodiny a odpaří se do
• » · · »··* • · · · ·· · sucha. K residuu se přidá 6,5 ml triethylaminu a 30 ml methylenchloridu. Směs se pomalu kombinuje s roztokem benzotriazol-1-ylesteru 4-bromobenzoové kyseliny v 15 ml methylenchloridu při teplotě 0 °C. Výsledná směs se míchá po dobu 12 hodin při pokojové teplotě. Filtruje se pro získáni 3,4 g (00 % výtěžek) N- (6-amino-ž-bydroxy indan-lyl)-4-bromobenzamidu ve formě bílé pevné látky.
MS 348 (MH+) .
Krok b)
Acetyl chlorid (9,28 g, 118 mmol) se přidá ke směsi triethylaminu (16,0 g, 158 mmol) a 4-fluorbenzylaminu (9,90 g, 78,8 mmol) v 200 ml ethylacetátu při teplotě 0 °C a míchá se po dobu 12 hodin. Ke směsi se přidá 100 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje za pomoci ethylacetátu (3x 100 ml). Organické vrstvy se zkombinují a promývají se za pomoci solného roztoku, potom se suší nad bezvodým Na2SO4. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku pro získání N(4-fluorbenzyl) acetamidu (13,5 gm) se 100% výtěžkem ve formě žlutého oleje. NaH (6,5 g, 162 mmol) se přidá k N(4-fluorbenzyl)-acetamidu (13,5 g, 80,8 mmol) ve 200 ml tetrahydrof uranu při teplotě 0 °C a míchá se po dobu 4 hodin. Potom se k výše uvedené směsi přidá methyljodid (22,9 g, 161,6 mmol) a míchá se po dobu 12 hodin. Směs se vylije do 200 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje za pomoci methylenchloridu (3x200 ml). Organické vrstvy se zkombinují a promývají se za pomoci solného roztoku, potom se suší nad bezvodým Na2SO,j. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Residuum se čistí za pomoci sloupcové chromatografie (sílikagel, 5% aceton v hexanu, 50 % aceton v hexanu) pro získání N-(4-fluorbenzyl)-N-methylacetamidu (9,1 gm) s 64 • * * • · ··· • · % výtěžekem ve formě žlutého oleje. Lawessonovo činidlo (20,3 g, 50,3 mmol) se přidá k N-(4-fluorbenzyl)-Nmethylacetamidu (9,1 g, 50,3 mmol) v 200 ml toluenu a zahřívá se na teplotu 100 °C po dobu tří hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Residuum se čistí za pomoci sloupcové chromatografie {sil·ikagel·, 2% methylenchlorid v hexanu, 100% methylenchlorid) pro získání N-(4-fluorbenzyl)-N-methylthioacetamidu (5,6g) 56,5 % ve formě pevné žluté látky: MS 198 (MH+) .
Krok c)
Lawessonovo činidlo (1,8 g, 3,6 mmol) se přidá k N- (4fluorbenzyl)acetamidu (0,9 g, 5,4 mmol) v 50 ml toluenu a zahřívá se na teplotu 80 °C po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Residuum se čistí za pomoci sloupcové chromatografie (silikagel, Aceton: Hexan ~ 20:
80) pro získání směsi. Myje se etherem a nerozpustné tuhé nečistoty se odstraní za pomoci filtrace. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku pro získání N-(4-fluorbenzyl)thioacetamidu (0,7 gm) v 71 % ve formě pevné žluté látky: MS 184 (MH+) .
Krok d)
Methyl trifluormethansulfonát (0,190 g, 1,16 mmol) se přidá k roztoku N-(3-fluorbenzyl) thioacetamidu (0,106 g, 0,580 mmol) v 10 ml CH2CI2 při pokojové teplotě. Směs se míchá po dobu 30 minut a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Residuum se rozpustí v 5 ml pyridinu. Potom se k roztoku přidá sůl trifluoroctové kyseliny N-(6-amíno-2hydroxyindan-l-yl)-4-bromobenzamidu. Míchá se po dobu tří hodin. Pyridin se odstraní za sníženého tlaku. Residuum se • ·
- ?σ~ čistí za pomoci sloupcové chromatografie (silikagel/hexan: aceton = 7: 3,1 : 1) pro získání 40 mg sloučeniny v názvu se 14 % výtěžkem ve fomě bílé pevné látky:
MS 496 (MH+) .
Příklady 11-2 až 11-17 se připraví v podstatě jako Příklad 11-1.
Př. Název sloučeniny MS (m/e)
11-2 (R) -(6-(1-((3-fluorbenzyl)-amino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)amid 4-bromfenyl-l-karboxylové kyseliny 496 (MH+)
11-3 (R) -(6-(1-((1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino)-ethylidenamino) -2(R)-hydroxyindanl-yl) amid 4-bromfenyl-l-karboxylové kyseliny 522 (MH+)
11-4 (R)-(6- (1- ( (4-methoxybenzyl)-amino) ethylidenamino)-2(R) -hydroxyindan 1-yl)amid 4-bromfenyl-l-karboxylové kyseliny 508 (MH+)
11-5 (R) -(6-(1-((3-methoxybenzyl)-amino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)amid 4-bromfenyl-l-karboxylové kyseliny ~508 (MH+)
11-6 (R)-(6-(1-( (2-methoxybenzyl)-amino)ethylidenamino)-2(R) -hydroxyindan 1-yl)amid 4-bromfenyl-l-karboxylové kyseliny 508 (MH+)
11-7 (R)-(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)amid 4-bromfenyl-l-karboxylové kyseliny 510 (MH+)
11-8 (R)-(6-(1-( (2- (4-fluorfenyl)-ethyl)amino)-ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindanl-yl) -amid 4-bromfenyl-l-karboxylové 510 (MH+)
- 7-f
kyseliny
11-9 (R)-(6-(1-{(2-(2-fluorfenyl)-ethyl)amino)-ethylidenamino) —2(R)— hydroxyindan-l-yl)-amid 4-bromfenyl-lkarboxylové kyseliny 510 (MH+)
1110 (R)-(6-(1-{(2- (4-methoxyfenyl)-ethyl)amino)-ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindanl-yl) -amid 4-bromfenyl-l-karboxylové kyseliny MS 522 (MH+)
lili (R)-(6-(1-((2- (3-fluorfenyl)-ethyl)amino)-ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindanl-yl·) amid 4-bromfenyl-1-karboxylové kyseliny 510 (MH+)
1112 (R)-(6- (1- ( (2- (2-methoxyfenyl)-ethyl)amino)-ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindanl-yl) -amid 4-bromfenyl-l-karboxylové kyseliny 522 (MH+)
1113 (R)-(6-(1-( (2- ( 3-methoxyfenyl)-ethyl)amino)-ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindanl-yl) -amid 4-bromfenyl-l-karboxylové kyseliny 522 (MH+)
1114 (R)-(6-(1- ( (2- (2,3-dimethoxyfenyl) ethyl)-amino)-ethylidenamino)-2(R)hydroxyindan-l-yl)amid 4-bromfenyl-lkarboxylové kyseliny 552 (MH+)
1115 (R) -(6-(1-((2-(1,3-benzodioxol-5-yl) ethyl)-amino)-ethylidenamino)-2(R)hydroxyindan-l-yl)-amid 4-bromfenyl-lkarboxylové kyseliny 536 (Mť)
1116 (R)-¢6-(1-( (2-(4-fluorfenyl)-ethyl)amino)-ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan- 524 (MH+)
?z~
« · * • * • · » v · •
• v · · « * • • •
• · · • • ·· • • « A
• · · • * • * * * A A··
• · · * • · • A A * · A
1-yl)-amid 4-bromfenyl-l-karboxylové kyseliny
1117 (R)-(6-(1-((2- (2-methoxyfenyl)-ethyl)amino)-ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan1-yl)-amid 4-bromfenyl-l-karboxylové kyseliny 536 (MH+)
Příklad 12-1 (R) -(6-(1-((4 — fluorbenzyl)methylamino)ethylidenamino)2(R)-hydroxyindan-1-yl}-amid bifenyl-4-karboxylové kyseliny
Kombinuje se terč.-butylester (6-amino-2-hydroxyindan-1yl) karbamové kyseliny (1,5 g, 5,68 mmol) s 5 ml TFA při teplotě 0 °C. Směs se míchá po dobu 1 hodiny a potom se odpaří do sucha. K residuu se přidají 3,0 ml triethylaminu a 30 ml methylenchloridu. K této směsi se přidá roztok 2, 5-dioxo-pyrolidin-l-yl esteru bifenyl-4-karboxylové kyseliny (1,76 g, 5,96 mmol) v 15 ml methylenchloridu. Výsledná směs se míchá po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a residuum se čistí za pomoci sloupcové chromatografie (silikagel/ MeOH: CH2C12 = 9: 1) pro získání 1,88 g (96 % výtěžek) bifenyl-4-karboxylové kyseliny (6amino2-hydroxyindan-1-yl)-amidu;
MS 345 (MH+) .
Methyl trifluormethansulfonát (0,290 g, 1,36 mmol) se přidá k roztoku N-(4-fluorbenzyl) thioacetamidu (0,2 g, 1,0 mmol) v 5 ml CH2C12 při pokojové teplotě. Směs se míchá po dobu 30 minut a rozpouštědlo se odstraní za sníženého v · · · · · · • « · · * *··· · · · · • ·«· *·*«· • · · · · « · · v ♦ · · · tlaku. Residuum se rozpustí v 5 ml pyridinu. Potom se k roztoku přidá (6-amino-2-hydroxyindan-l-yl)-amid bifenyl4-karboxylové kyseliny. Míchá se po dobu 12 hodin. Pyridin se odstraní za sníženého tlaku. Residuum se čistí za pomoci sloupcové chromatografie {silikagel/ Hexan : aceton = 7: 3,1 : 1) pro získání 78 mg sloučeniny v názvu s 35 % výtěžkem ve fomě bílé pevné látky:
NMR (DMSO-de) δ 8,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (2H, dd, J =
7,4,1,6 Hz), 7,50 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,28 (2H, dd, J = 8,8,6,6 Hz), 7,14 (2H, t, J =
8,8Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,6Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,2 Hz),
6,37 (1H, s), 5,33 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,27 (1H, t, J =
7,6 Hz), 4,59 (2H, s) , 4,45 (1H, q, J = 6, 0 Hz) , 3,10 (1H,
dd, J = 14,8,7,2 Hz), 2,90 (3H, s) , 2,68 (1H, dd, J -
14,8,7,2 Hz), 1,88 <3H, s) ;
MS 508 (MH+) .
Příklady 12-2 až 12-7 se připraví v podstatě jako Příklad 12-1.
Př. Název sloučeniny MS (m/e)
122 (R)-(6- (1- ( (3-methoxybenzyl)-methylamino)ethylidenamino)- 2(R)-hydroxyindan-l-yl)amid bífenyl-4-karboxylové kyseliny 520 (MH+)
123 (R)-(6-(1-((3,4-difluorbenzyl)methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)amid bifenyl-4-karboxylové kyseliny 526 (MH+)
124 (R) -(6-(1-((2-(4-fluorfenyl)-ethyl)amino)-ethylidenamino) -2(R)-hydroxyindan-1yl)-amid bifenyl-4-karboxylové kyseliny 508 (MH+)
·· »«··
- 74• · • · · • ···· 9 «
125 (R) -(6-[1-((2-(2-methoxyfenyl)-ethyl)amino)-ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-1yl)-amid bifenyl-4-karboxylové kyseliny 520 (MH+)
126 (R)-(6-(1-((2- (2-fluorfenyl)-ethyl)amino)-ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-1yl)-amid bifenyl-4-karboxylové kyseliny 508 (MH+)
127 (R) -(6-(1-((2-(4-fluorfenyl) -ethyl) methylamino)-ethylidenamino)-2(R)hydroxyindan-l-yl)amid bifenyl-4karboxylové kyseliny 522 (MH+)
Příklad 13-1 (R) - (7-(1-((4-fluorbenzyl)methylamino)ethylidenamino)2(R)-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)amid bifenyl4-karboxylové kyseliny
Směs 1-amino-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-olu (500 mg, 2,40 mmol) a 1 mol NaOH (4,8 ml, 4,8 mmol) se míchá ve směsi 50 ml toluenu a 50 ml vody po dobu 30 minut. Pomalu se přidá bifenyl-4-karbonyl chlorid (570 mg, 2,64 mmol) a míchá se po dobu čtyř hodin při pokojové teplotě. Filtrací se odstraní pevná látka a promývá se za pomoci toluenu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. (2-hydroxy-7nitro-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-1-yl)-amid bifenyl-4karboxylové kyseliny se získá v 54% ve fomě bílé pevné látky:
- 7-Τ-
NMR (DMSO-dg) δ 8,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,43 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,11 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,95-4,01 (1H, m) , 2,87-3,07 (2H, m) ,
2,08-2, 15 (1H, m), 1,81-1,94 <1H, m) ;
MS 38 9 (MH+) .
Výše uvedená sloučenina (0,25 g, 0,64 mmol) se přes noc redukuje v 10 ml DMF s 48 mg 10 % Pd-C při pokojové teplotě pod tlakem 60 psi (414 kPa) pro získání (7-amino2-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-l-yl)-amidu bifenyl4-karboxylové kyseliny, získaného v 96% ve formě žlutého olej e.
MS 359 (MH+) .
Methyl trifluormethansulfonát (0,150 g, 0,915 mmol) se přidá k roztoku N-4-fluorbenzyl-N-methylthioacetamidu (0,145 g, 0,736 mmol) v 10 ml 0Η2012 při pokojové teplotě. Směs se míchá po dobu 30 minut a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Potom se přidá (7-amino-2-hydroxy1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)-amid bifenyl-4karboxylové kyseliny (0,22 g, 0,61 mmol) následovaný 5 ml pyridinu. Výsledná směs se míchá po dobu 12 hodin. Foůom se odpaří pyridin, residuum se čistí za pomoci sloupcové chromatograf ie (silikagel, 5 % MeOH v CH2CI2) pro získání 10 mg sloučeniny v názvu s 2, 6 % výtěžkem ve formě světle žluté pevné látky:
ςΗ NMR (CDCI3) δ 7,89 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,66 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,61 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,6Hz), 7,39 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,21 (1H, dd, J = 6,0,8,8 Hz),
6,98-7,05 (3H, m) , 6,72 (1H, s), 6,62 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,22 (1H, t, J = 7,6
Hz), 4,60 (2H, s), 3, 98-4,04 (2H, m) , 3,41 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,96 (3H, s), 2,85 (2H, t, J = 4,8 Hz), 2,15-2, (2H, m) , 1,87-1, 95 (1H, m) , 1,92 (3H, s), 1,60-1,64 (1H, ro) ; MS 522 (MH+)
Příklad 14-1 (R) -(6-(1-( (3,4 difluorbenzyl)methylamino)ethylidenamino)2(R) -hydroxyindan-1-yl)-amid 3-fluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny
Při použití 3,4-difluorbenzylaminu v úvodu se N-(3,4difluorbenzyl}-N-methylthioacetamid připraví v podstatě jako v kroku b, Příklad 11-1, a získá se s 66 % výtěžkem ve formě pevné žluté látky:
MS 216 (MH+) .
Methyl trifluormethansulfonát (0,750 g, 3,49 mmol) se přidá k roztoku N-(3,4-difluorbenzyl)-N-methylthioacetamidu (0,145 g, 0,736 mmol) v 10 ml CH2CI2 při pokojové teplotě. Směs se míchá po dobu 30 minut a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Potom se přidá terč.-butylester (6amíno-2-hydroxyíndan-l-yl)-karbamové kyseliny (0,78 g, 2,97 mmol) následovaný 5 ml pyridinu. Výsledná směs se
míchá po dobu 12 hodin. Potom se pyridin odpaří, residuum se čistí za pomoci sloupcové chromatografie (silikagel, 3 % MeOH v CH2CI2) pro získání 0,98 g terč.-butylesteru (6-(1((3, 4-difluorbenzyl)-methyl-amino)- ethylidenamino)-2hydroxyindan-l-yl)-karbamové kyseliny ve fomě bílé pevné látky:
MS 446 (MH+) .
promýva se se
3% ml trifluoroctové kyseliny se přidá k terč.-butylesteru (R) -(6-(1-((3,4-difluorbenzyl)methylamino)ethylidenamino)2(R)-hydroxyindan-1-yl) karbamové kyseliny (180 mg, 4,04 mmol) a míchá se po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Residuum se rozpustí v 15 ml CH2CI2, potom se k roztoku přidá 2, 5-dioxopyrolidin-l-yl ester 3fluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny (150 mg, 4,79 mmol) a triethylamín (0,6 ml, 4,0 mmol) a míchá se po dobu 12 hodin. Směs se vylije do methylenchloridu, vodou, suší se Na2SO4 a potom se koncetruje. Residuum čistí za pomoci sloupcové chromatografie (silikagel,
MeOH v CH2CI2) pro získání 35 mg sloučeniny v názvu ve fomě bílé pevné látky s 16 % výtěžkem:
XH NMR (CD3OD) δ 7,88 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,7 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,60 (2H, dd, J = 8,0,1,2 Hz), 7,47-7,55 (3H, m), 7,43-7,47 (1H, m), 7,21-7,32 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,11-7,14 (1H, m) , 6,71 (2H, dd, J = 10,0,1,2 Hz), 5,47 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,69 (2H, s), 4,54 (1H, q, J = 7,2 Hz), 4,54 (1H, g, J = 6,4 Hz), 3,29 (1H, q, J = 7,2 Hz), 3,07 (3H, s), 2,88 (1H, q, J = 7,8 Hz), 1,99 (3H, s); MS 544 (MH+) .
»··· · · * · « ·
Příklad 15-1 (R)- (6-(1- ( (4 fluorbenzyl)methylamino)ethylidenamino)indan-l-yl)-amid 2'-trifluormethylbifenyl-4-karboxylové kyseliny
1-aminoindan (1,0 g, 8,1 mmol) se zkombinuje s 6, 6 ml dýmové HNO3 při teplotě -10 °C. Výsledná směs se míchá po dobu 30 min, vylije se na led a potom míchá se po dobu 30 minut. Pevná látka se sebere, promývá se vodou a suší se pro získání 0,614 g (42 %) produktu. Diterc.butyldikarbonát (0,929 g, 4,26 mmol) se smísí s THF. Směs se kombinuje s nasyceným vodným roztokem K2CO3 za účelem úpravy pH na hodnotu 11. Míchá se po dobu 8 h, vylije se do CH2CI2, promývá se vodou, suší se a koncetruje se. Residuum se rozpustí v 1: 1 směsi ether a hexan, potom se drží při teplotě -10 °C přes noc. Pevná látka se sebere a suší se pro získání 0,57 g (59 %) terč.-butylesteru (6Nitro-indan-l-yl) karbamové kyseliny.
ΧΗ NMR (CDCI3) δ 8,16 (1H, br s) , 8,11 (1H, dd, J = 8,4 a 2, 0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,4Hz), 5,25 (1H, q, J = 8,8Hz), 4,78 (1 h, brd, J - 6,4 Hz), 3,08-2, 00 (1H, m), 2,96-2, (1H, m) , 2,72-2, 62 (1H, m) , 1,93-1,83 (1H, m) , 1,51 (9
H, S) .
KBH4 (1,59 g, 29,4 mmol) se pomalu přidá ke směsi terc.butylesteru (6-nitro-indan-1-yl)karbanové kyseliny (1,17 g, 4,2 mmol) a CuCl (1,25 g, 12,6 mmol) v 50 ml methanolu při teplotě 0 °C po dobu 15 min. Směs se míchá po dobu 1 hodiny a potom se nechá projít skrze Florisilovou destičku. THF se odpaří a pevná látka se rozpustí v EtOAc. Směs se promývá vodou, suší se a koncetruje se pro získání 0,76 g (73 %) terč.-butylesteru (6-aminoindan-l-yl) karbamové kyseliny.
ςΗ NMR (CDC13) δ 6,99 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,65 (1H, s), 6,56 (1H, dd, J = 8,0 a 2, 0Hz) , 5,09 (1H, q, J = 8,0Hz),
4.70 (1H, brd, J = 7,2Hz), 3,60 (2 H, s)., 2,86-2, 79 (1H,
m) , 2,75-2, 67 (1H, m), 2,58-2,47 (1H, m) , 1,78-1,69 (1H, m) , 1,48 (3 H, s), 2,86-2, 79 (1H, m), 2,75-2, 67 (1H, m) , 2,58-2,47 (1H, m) , 1,78-1,69 (1H, m), 1,48 (3 H, s).
Mel (0,623 g, 4,4 mmol) se přidá k roztoku N-4fluorbenzyl-N- methylthioacetamidu (0,662 g, 3,4 mmol) v 10 ml etheru při pokojové teplotě. Směs se míchá po dobu 3 hodin a ether se odpaří ve vakuu. Přidá se terč.butylester (β-aminoindan-l-yl) karbamové kyseliny (0,7 g, 2,28 mmol) následován 5 ml pyridinu. Výsledná směs se míchá po dobu 12 hodin. Pyridin se odpaří a residuum se čistí za pomoci sloupcové chromatografie (silíkagel, 3 % MeOH v
CH2C12) pro získání 1,26 g terč.-butylesteru (6-(1-((4fluorbenzyl)methylamíno)ethylidenamino)indan-1-yl) karbamové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky;
MS 412 (MH+) ;
XH NMR (CD3OD) δ 7,35-7,29 (2 H, m) , 7,18-7,10 (3H, m) ,
6.70 (1H, s), 6,65 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,06 (1H, t, J =
6,8 Hz), 4,69 (2 H, s) , 3,05 (3 H, s), 2,97-2, 91 (1H, m) ,
2,84-2, 77 (1H, m), 2,55-2,48 (1H, m), 1,97 (3 H, s) , 1,52 (9H, s) .
Směs 2'-trifluormethylbifenyl-4-karboxylové kyseliny (100 mg., 0,376 mmol), N-hydroxysukcinimidu (43 mg, 0, 376 mmol) a DCC (77 mg, 0,376 mmol) se míchá v 15 ml methylenchloridu při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Terč.-butylester (6(1-((4-fluorbenzyl)methylamino)ethylidenamino)indan-1yl)karbamové kyseliny (129 mg. 0,313 mmol) se kombinuje s TFA (2 ml) při teplotě 0 °C a míchá se po dobu 2 hodin,. TFA se odpaří za sníženého tlaku. Residuum se rozpustí v methylenchloridu a odpaří se do sucha; vše se opakuje třikrát. Přidá se 5 ml methylenchloridu a 1 ml triethylaminu. Tento výsledný roztok se přidá k výše uvedené směsi a míchá se při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Směs se vylije do methylenchloridu, promývá se vodou, suší se Na2SO4 a koncetruje se. Residuum se čistí za pomoci sloupcové chromatografie (silikagel, 3% MeOH v
CH2C12) pro získání 82 mg sloučeniny v názvu ve fomě bílé pevné látky (47 % výtěžek).
MS 560 (MH+) ;
NMR (CDC13) δ 7,83 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,75 (1H, d, = 7,6 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,49 (1H, t, J = 8,0
Hz), 7,40 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,26-7,21 (3 H, m) , 7,15 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,02 (2 H, t, J = 8,8 Hz), 6,75 (1H, s) , 6,64 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,67 (1H, q, J = 7,6 Hz), 4,61 (2 H, q, J = 10,0 Hz), 2,97 (3 H, s), 2,94-2, 83 (1H, m), 2,75-2, 68 (1H, m), 2,001,70 (4 H, br s), 1,69-1,58 (1H, m).
* · ··« · ··· «··«« ··· * · · * · · • · · · · «··«· · · »
Příklady 15-2 až 15-7 se připraví v podstatě jako Příklad 15-1.
Př. Název sloučeniny MS (m/e)
152 (R) -(6-(1- ( (4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)indan-l-yl)-amid 3,5-difluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny 528 (Mfí+)
153 (R)-(6-(1-((R-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)indan-l-yl)-amid 2'-fluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny 510 (MH+)
154 (R) -(6-(1-((4-fluorbenzyl}-methylamino)ethylidenamino) indan-l-yl) -amid 2' , 6'' difluormethylbifenyl-4-karboxylové kyseliny 528 (MH+)
155 (R)-(6-(1-((4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)indan-l-yl)-amid bifenyl-4-karboxylové kyseliny 492 (MH+)
156 (R)-(6- (1- ( (4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)indan-l-yl)amid 3-fluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny 510 (MH+)
157 (R)-(6-(1- ( (4-fluorbenzyl)-methylamino)ethylidenamino)indan-l-yl)-amid 3, 2'-difluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny 528 (MH4)
- /2-
Příklad P-l
Hemihydrát (R) -(6-(1-((4-fluorbenzyl)methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindan-l-yl)amidu bifenyl-4karboxylové kyseliny
21,8 1 methanolu se přidá k 2,86 kg (R)-(6-(1-( (4fluorbenzyl)methylamino)ethylidenamino) -2(R)-hydroxyindanl-yl)-amid solvátu bifenyl-4-karboxylové kyseliny. Roztok se provede uhlím napuštěným filtrem a filtr se promyje za pomoci 24 1 methanolu. K roztoku se přidá 5,7 kg vody po dobu 35 minut následováno 15 g hemihydrátu zárodečných r T , .1,°, f ΤΊ \ f C í Λ f f Λ nr r \c < _l i, \ -a fluorbenzyl)methylamino)ethylidenamino)-2(R)-hydroxyindanl-yl) -amidu bifenyl-4-karboxylové kyseliny. Za 20 minut se přidá 1,15 kg vody následováno 15 g zárodečných krystalů. Za 1 hodinu se přidá dalších 1,15 kg vody po dobu 30 minut následováno 15 g zárodečných krystalů. Za 10 minut se přidá 3,4 kg vody po dobu 1 hodiny a výsledná kašovitá suspenze se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a při teplotě 0 °C po dobu 45 minut. Pevná látka se sebere za pomoci filtrace, vypláchne se chladným roztokem 11,4 1 methanolu a 2, 9 1 vody a suší se pro získání 2, 19 kg sloučeniny v názvu ve fomě bílé pevné látky.
Příklad P-2
Hemihydrát (R) — (6—(1— ( (4 -fluorbenzyl)methyl)amino)ethylidenamino)-2(R)-íydroxyindan-1-yl)amidu bifenyl-4karboxylové kyseliny (R) -(6-(1-((4-fluorbenzyl)methylamino)ethylidenamino)2(R)-hydroxyindan-l-yl)-amid bifenyl-4-karboxylové
* · • · · • ·· · · kyseliny solvát se rozpustí (2,0 g) v methanolu (24 ml) při teplotě 20-23 ’C. K roztoku se přidá voda (5 ml), následována hemihydrátem zárodečných krystalů (20 mg). Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 20-23 °C, potom se ochladí na teplotu 0-5 °C. Směs se filtruje, promývá se roztokem methanolu (8 ml) a vody (2 ml) a suší se při teplotě 50-60 °C ve vakuu po dobu 16 hodin pro získání 1,66 g sloučeniny v názvu.
Příklad P-3
Hemihydrát (R)-(6-(1- ( (4-fluorbenzyl)methylamino)éfhyiidenaiuiu<u'i -2 (R| - hydroxy indan-1-y 1) amid bifenyl-4— karboxylové kyseliny
Roztok solvátu acetonitrilu 6-(1-((4-fluorobenzyl)methylamino)-ethylídenamino)-2-hydroxy-lbif enylaminoindanu (101 g) a methanolu (1,2 1) se kombinuje s Darco G-60 (5 g), Po míchání po dobu 15-30 minut při teplotě 15-25 °C se směs filtruje a filtrované pevné látky se promývají za pomoci methanolu (0,4 1). Ke kombinovanému filtrátu se přidá voda (0,4 1), promyje se a přidá se hemihydrát zárodečných krystalů (1,5 g) . Směs se míchá po dobu 2-3 hodin při teplotě 15-25 °C, potom se ochladí na teplotu 0-5 °C a míchá se po dobu dalších 90 minut. Směs se filtruje, promývá se za pomoci roztoku methanolu (0,8 1) o teplotě 0-5 °C a vody (0,2 1) a suší se při teplotě 47-53 °C ve vakuu po dobu 20 hodin pro získání 88,7 g sloučeniny v názvu.
Sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu mohou být podávané samotné nebo ve formě farmaceutické kompozice, to
• · · • « 9 · • · ···· znamená kombinované s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo excipienty, jejichž podíl a charakter se určí rozpustností a chemickými vlastnostmi vybrané sloučeniny, zvolenou cestou podání a standardem farmaceutické praxe. Sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu, i když jsou účinné jako takové, mohou být obecně formulovány a podány ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro účely stability, výhodnosti, rozpustnosti a podobně. V praxi se sloučeniny obecného vzorce I většinou podávají ve formě farmaceutické kompozice, to znamená ve směsi s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo rozpouštědly.
Předložená přihláška vynálezu tedy zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo. Předložená přihláška vynálezu také týká vhodných balení, které obsahující název kompozice a zahrnující farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podány množstvím cest podání. Při provádění léčby pacienta trpícího chorobami, které jsou zde popsané, může být sloučenina obecného vzorce I podána jakoukoli formou nebo způsobem, jež činí sloučeninu biologicky dostupnou v účinném množství, což zahrnuje orální a parenterální cesty podání. Například sloučeniny obecného vzorce I mohou být podány ústy, inhalací, pod kůži, vnitrosv&lově, vnitrožilně, transdermálně, intranazálně, rektálně, do oka, topicky, pod jazyk, bukálně a podobně. Podání ústy je obecně výhodné pro léčbu nemocí, které jsou zde popsané.
• « · • «9
9 9 9 • 9 ·99
Znalec v oboru přípravy obecných přípravků může snadno vybrat vhodnou formu a způsob podání v závislosti na jednotlivých charakteristikách vybrané sloučeniny, nemoci nebo chorobě, která se má léčit, stádiu nemoci nebo stavu a jiných relevantních okolností. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)).
Farmaceutické kompozice se připraví způsobem, který je dobře známý v oboru farmakologie. Nosič nebo excipient mohou být pevné látky, polotuhé látky nebo tekutý materiál, který může sloužit jako vehikulum nebo médium pro aktivní ingredienL. Vhodné nosiče nebo excipienty jsou dobře známy v oboru. Farmaceutická kompozice může být adaptována pro použití orální, inhalační, parenterální, nebo topické a může být podána pacientovi ve formě tablet, kapslí, aerosolů, inhalačních prostředků, čípků, roztoků, suspenzí, nebo podobně.
Sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu se mohou podávat ústy, například s inertním rozpouštědlem nebo jako kapsle nebo lisované do tablet. Pro účel ústního terapeutického podání mohou být sloučeniny spojeny s excipienty a používány ve formě tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, syrupů, oplatek, žvýkaček a podobně. Tyto preparáty by měly obsahovat alespoň 4% sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu, aktivní ingredient se může měnit v závislosti na dané formě a může být s výhodou mezi 4% až přibližně 70% hmotnosti jednotky. Množství sloučeniny přítomné v kompozicích je takové, aby se dosáhlo vhodného dávkování. Výhodné kompozice a preparáty ve shodě
- • 9 • 9 ·9· · • · · 9
9 ·· 9 · * 9 9 9 · « 9 • 9 · • ·9 · · ·· ·99 ·· s předloženou přihláškou vynálezu mohou být určeny odborníkem v oboru.
Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobně mohou také obsahovat jedno nebo více z následujících adjuvans: vazebná činidla jako je mikrokrystalická celulóza, tragant nebo želatina; excipientů jako je škrob nebo laktóza, dezintegračních činidel jako je kyselina alginová, Primogel, zrnný škrob a podobně; lubrikačních činidel jako je stearát hořečnatý nebo Sterotex; glidantů jako je koloidní oxid křemičitý; a mohou se přidat sladidla jako je sachaxóza nebo sdohariii nebo chuťové činidlo jako je peprmint, methyl salicylát nebo pomerančová příchuť. Když je formou dávkovači jednotky kapsle, může navíc k materiálům výše uvedeného typu obsahovat tekutý nosič jako je polyethylenglykol nebo mastný olej.
Jiné formy dávkovači jednotky mohou obsahovat další různé materiály, které modifikují fyzikální formu dávkovači jednotky, například potahování. Tablety nebo pilulky mohou takto být potaženy cukrem, šelakem nebo jiným potahovým činidlem. Sirup může navíc k přítomným sloučeninám obsahovat jako sladidlo sacharózu a některá konzervační činidla, barviva a barvy a příchutě. Použité materiály pro přípravu těchto různých kompozic by měly být farmaceuticky čisté a netoxické v použitém množství.
Pro účel ústního a parenterálního terapeutického podání mohou být sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu začleněny do roztoku nebo suspenze. Tyto preparáty typicky obsahují alespoň 0,1 % sloučeniny podle předložené » ·· ·* *··* ·» 9 • 9 9 · 9 9 9 9 9 9
99 · 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 * »«»« ··· 99 99 99· 99 9 přihlášky vynálezu, ale mohou se měnit v rozmezí od 0,1 a přibližně 90% hmotnosti sloučeniny. Množství sloučeniny obecného vzorce I, které je přítomné v takových kompozicích, je takové, aby se získalo vhodné dávkování. Roztoky nebo suspenze mohou také zahrnovat jedno nebo více z následujících adjuvans: sterilní rozpouštědla jako je voda pro injekční použití, solný roztok, pevné oleje, polyethylen glykoly, glycerin, propylen glykol nebo jiná syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla jako je benzyl alkohol nebo methylparaben; antíoxidanty jako je kyselina askorbová nebo bisulfit sodný; chelační činidla jako je kyselina ettyfen-diamintetraoctová; pufry jako je octový pufr, citrátový pufr nebo fosfátový pufr a činidla pro upravení tonicity jako je chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální preparát může být uzavřený do ampulí, stříkaček na jedno použití nebo několika dávkových lahviček, které jsou vytvořeny ze skla nebo plastiku. Odborník v oboru je schopen určit výhodné kompozice a preparáty.
Sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu se mohou také podávat topicky a pokud tomu tak je, tak nosič může vhodně sestávat z roztoku, masti, nebo gelového základu. Základ může například sestávat z jednoho nebo více z následujících zákiadů: petrolát, ianoiín, polyethylenglykoly, včelí vosky, minerální olej, rozpouštědla jako je voda a alkohol a emulsifikátory a stabilizátory. Topické formulace mohou obsahovat koncentraci obecného vzorce I nebo jeho farmaceutícké sole od přibližně 0,1 do přibližně 10% hmotnostních jednotek na objemové jednotky.
·* ** · ·· ·· · ·· · · · «·· ·» · * * · * · ··· • · · · * · · · · φ·a·
Sloučeniny obecného vzorce I jsou agonisty M-l muskarinových receptoru. Sloučeniny obecného vzorce I jsou navíc selektivními agonisty tohoto konkrétního muskarinového receptoru. Sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu vykazují zvláště se hodící vlastnosti ve vztahu k jejich biologické dostupnosti, farmakokinetice, bezpečnosti a účinnosti. Agonisté muskarinových receptoru, spolu s jejich podtypem vazebného profilu, se mohou identifikovat postupy, které jsou dobře známy v oboru.
v jednom provedení přihlášky vynálezu poskytuje předložena přihláška vynálezu postupy pro léčbu nemocí spojených s muskarínovými receptory, zahrnující podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, který jej potřebuje. Předložená přihláška vynálezu se takto týká různých zde popsaných nemocí, které se léčí a jiných nemocí, které se mohou léčit takovými agonisty, jak je známo odborníkovi v oboru.
kognitivní definovaný
Množství nemocí, které se mohou léčit agonisty muskarinových receptoru je známé ve shodě s vytvořenými a uznávanými klasifikacemi, zatímco jiné nejsou. Například funkce jsou komplikovaný a často špatně jev. Přesto se široce uznává, že kogntivná funkce zahrnují různé domény. Tyto domény zahrnují krátkodobou paměť, dlouhodobou paměť, pracovní paměť, exekutivní funkci a pozornost.
Rozumí se, že sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu se hodí pro léčbu nemocí vyznačujících se • · ·· ···· ·· * · · · · ♦ ♦ ·« · · ··· · · « · • · · · · · · ···«· ··· ·* ♦· *·» *· * deficitem jakékoli kognitivní domény, která je uvedena výše nebo jiných aspektů kognitivních funkcí. Termín nemoce kognitivních funkcí takto znamená jakoukoli nemoc charakterizovanou deficitem jedné nebo více kognitivních domén, zahrnujících neomezujícím způsobem krátkodobou paměť, dlouhodobou paměť, pracovní paměť, exekutivní funkci a pozornost.
Jednou poruchou kognitivních funkcí pro léčbu podle předložené přihlášky vynálezu je s věkem spojený kognitivní úbytek. Tato nemoc není v oboru dobře definována, ale zahrnuje úbytek kognitivních domén, zvláště paměti a domény pozornosti, jež doprovází stárnutí. Jiná porucha kognitivních funkcí je mírné zhoršení kognitivních funkcí. Tato nemoc opět není v oboru dobře definována, ale zahrnuje úbytek kognitivní domény a má se za to, že představuje skupinu pacientů, z nichž většina má počínající Alzheimerovu nemoc.
Jinou poruchou kognitivních funkcí je zhoršení kognitivních funkcí spojené se schizofrenií. Vztah mezi kognitivními poruchami a jinými symptomy schizofrenie není do současnosti dobře známý. Bylo pozorováno, že někteří lidé poznají kognitivní problémy o mnoho dříve, než se u nich projeví pozitivní symptomy, zatímco u jiných vznikne kognitivní zhoršení po první epizodě a s následujícími relapsy. Ještě jinou poruchou kognitivních funkcí je chemoterapií indukované zhoršení kognitivních funkcí. U lidí, kteří podstoupí chemoterapii, se může rozvinout úbytek kognitivních funkcí a tento úbytek může přetrvávat dlouhodobě. Také velké množství inzultů, zahrnujících • «V
ΑΑ A * • A · • · · • * · ··· ··
A A A • · · • A A A • ·· A A mozkovou příhodu, ischemii, hypoxii, zánět, infekční precesy a kognitivní deficity následující operaci srdečního bypassu a transplantaci srdce, mozkovou příhodu, mozkovou ischemii, míšní trauma, trauma hlavy, perinatální hypoxii, fetální alkoholový syndrom, srdeční zástavu a hypoglycemické neuronální poškození, demenci cévního původu, multi-infarktovou demenci, amylotrofickou laterální sklerózu, chemoterapii a roztroušenou sklerózu, může vést v důsledku ke kognitivním deficitům, které se mohou léčit ve shodě s předloženou přihláškou vynálezu.
iMtímuoe, xLeie se monuu ieciL agonrsLy muskarinovýcn receptorů, jsou známé ve shodě s vytvořenými a uznávanými klasifikacemi, tyto klasifikacemi mohou být nalezeny v různých pramenech. Například v současnosti poskytuje diagnostickou pomůcku pro určení mnoha z popsaných nemocí čtvrtá edice Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) (1994, American Psychiatrie Association, Washington, D. C. ) . Také klasifikace nemocí, desátá revize (CD-10),
Mezinárodní poskytuj e klasifikace pro mnoho nemocí, které jsou popsané.
Znalec v oboru ví, že existují alternativní nomenklatury, nozologické jednotky a systémy klasifikace popsaných nemocí, zahrnující nemoce, které jsou popsané v DSM-IV a ICD-10 a že terminologie a klasifikace systémů se vyvíjí v závislosti na lékařském vědeckém pokroku.
Ve zvláště výhodných provedeních poskytuje předložená přihláška vynálezu postupy pro léčbu nemocí, které se vyberou ze souboru, který zahrnuje: nemocí kognitivních ·«
- 4tti ttt • · · • ·» *» • * funkcí (zahrnujících s věkev. spojenců nevxcc kopnut.í_vní.ch funkcí, mírné zhoršení kognitivních funkcí, zhoršení kognitivních funkcí spojené se schizofrenií a chemoterapiíindukované zhoršení kognitivních funkcí }, poruchy pozornosti / hyperaktivního stavu (ADHD), poruchy nálady (zahrnující depresi, mánii, bipolérní nemoc ), psychózy (zvláště schizofrenii a schizofrenii podobnou nemoc), demenci (zahrnující Alzheimerovu nemoc, AIDS-indukovanou demenci, demenci cévního původu a demenci, která postrádá charakteristický histologický obraz), Parkinsonovu nemoc, Huntingtonovu choreu, bolest (zahrnující akutní bolest a chronickou bolest), xerostomii (suchá ústa), nemoc spojenou s tvorbou Lewyho tělísek (zahrnující difuzní nemoc spojenou s tvorbou Lewyho tělisek), afázii (zahrnující primární afázii a syndromy spojené s primární afázií), afázii (zahrnující primární afází a syndromy spojené s primární afázií), syndromy spojené s hypotenzí a chronický zánět tlustého střeva (zahrnující Crohnovu nemoc], sestávající z podávání pacientovi, který má její potřebu, účinného množství sloučeniny obecného vzorce 1. To znamená, že předložená přihláška vynálezu poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické kompozice pro léčbu nemocí spojených s muskarinovými receptory.
Termín léčba a léčící se chápou jako zlepšení symptomatologie spojené s každou ze zde popsaných nemocí spojených s muskarinovými receptory. Také se má za to, že odborník v oboru může ovlivnit nemoce léčením pacienta, jež je právě postižen nemocemi nebo profylaktickým léčením nemocí pacienta, u kterého se předpokládá náchylnost k takové nemoci, použitím účinného množství sloučeniny • · · ·
42popsaných odstranění obecného vzorce I. Termíny léčba a léčící se takto vztahují k procesům, u kterých dojde ke zpomalení, přerušení, zastavení, kontrole nebo ukončení progrese nemocí, ale nevyhnutelně neznamená úplné všech symptomů a má za cíl zahrnovat profylaktickou léčbu takových nemocí.
Rozumí se, že předložená přihláška vynálezu zahrnuje adjuvatní léčbu popsaných nemocí. Specifičtěji se sloučeniny obecného vzorce I hodí pro léčbu nemocí, kde je kognitivní deficit jedním ze symptomů, v kombinaci s orro^ynt iiuiuóauViiii jinyCú lc 1 apcijc 1 Cxycj cj-iiruer, zvuasce v kombinaci s AMPA potenciátory; s typickými a atypickými antipsychotiky, zahrnujícími olanzapin; s množstvím činidel jako jsou mGluR agonisté, s NMDA antagonisté, s IL 1-6 inhibitory, s jinými cholinergiky, zahrnujícími inhibitory cholinesterázy, jako je tacrin a donepezil a sloučeninami, které inhibují zpracování proteinu amyloidu, zahrnujícími inhibitory zpracování prekurzorového proteinu amyloidu a protilátek namířených proti amyloidovým proteinům; s antidepresívy, zahrnujícími SSRI a SNRI jako je fluoxetin, paroxetin a venlafaxin; a s anxiolytickými činidly; atd. Má se za to, že výše uvedené kombinace jsou synergicky prospěšné poskytováním účinnosti při dávkách, které jsou malou frakcí dávek, které by byly potřebné k tomu samému účinku s individuální složkou.
Ve shodě s adjuvantními léčbami, které jsou výše popsané, poskytuje také předložená přihláška vynálezu produkt obsahující sloučeninu obecného vzorce I a jedno nebo více terapeutických činidel, které se vyberou ze skupiny • · • ·
- 41je fluoxetin, paroxetin a činidla jako kombinovaný zahrnující AMPA potencíátory; typické a atypické antipsychotika, zahrnující olanzapin; mGluR agonisty; NMDA antagonisty; IL 1-6 inhibitory; inhibitory cholinesterázy, jako je takrin a donepezil; sloučeniny, které inhibují zpracování proteinu amyloidu, zahrnující inhibitory zpracování prekurzorového proteinu amyloidu a protilátek namířených proti amyloidovým proteinům; antidepresíva, zahrnující SSRI a SNRI jako venlafaxin; a anxiolytícká preparát pro simultální, oddělené nebo následné podání při léčbě nemocí, kde je jedním že symptomů kognitivní deficit. Jiné piuvedeui předložené přihlášky vynálezu také týká použití sloučeniny obecného vzorce I společně s jedním nebo více terapeutickými činidly, které se vyberou z AMPA potenciátorů; typických a atypických antipsychotik, zahrnujících olanzapin; mGluR agonistů; NMDA antagonistů; IL 1-6 inhibitorů; inhibitorů cholinesterázy, jako je takrin a donepezil; sloučenin, které inhibují zpracování proteinu amyloidu, zahrnujících inhibitory zpracování prekurzorového proteinu amyloidu a protilátek namířených proti amyloidovým proteinům; antidepresív, zahrnujících SSRI a SNRI jako je fluoxetin, paroxetin a venlafaxin; a anxiolytických činidel, za účelem výroby léku jako kombinovaného preparátu pro simultální, oddělené nebo následné podání při léčbě nemocí, kde je jedním ze symptomů kognitivní deficit.
Jak je zde uvedeno, termín simultální, oddělené nebo následné podání znamená, že dvě nebo více terapeutická činidla se podávají v časovém rámci, který zajistí, že všechna terapeutická činidla poskytnou nějakou • ·* · terapeutickou aktivitu v daném časovém okamžiku. To znamená, žé terapeutické aktivity by se měly alespoň určitým stupněm překrývat, aniž by bylo nutné stejně dlouhé působení.
Jak je zde uveden, termín pacient zahrnuje savce, který je postižen jednou nebo více nemocemi, jež mají vztah k muskarinovým receptorům. Rozumí se, že do rámce významu termínu spadají morčata, psi, kočky, krysy, myši, koně, ovce, dobytek, prasata a lidé.
Jak je zde uveden, termín účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 se vztahuje k množství, to znamená, dávce, která je účinná při léčení zde popsaných nemocí.
Účinné množství se může snadno určit lékařem, jakožto odborníkem v oboru, použitím konvenčních technik a sledováním získaných výsledků v analogických podmínkách. Je potřeba, aby při určování účinného množství, dávky sloučeniny obecného vzorce 1 bral lékař v úvahu množství faktorů, mezi které patří neomezujícím způsobem; sloučenina obecného vzorce I, která se podává; společné podávání s jinými terapiemi, v případě užívání; savčím druhu; jeho velikosti, věku, celkovém zdraví; dané specifické nemoci; stupni postižení nebo závažnosti nemoci; odezvě jednotlivého pacienta; způsobů podání; charakteristice biologické dostupnosti podávaného preparátu; vybraném dávkovačům režimu; použití jiné souběžné medikace; a jiných relevantních okolností.
« ·
- 4ΓÚčinné množství sloučeniny obecného vzorce I je v rozsahu od asi 0,01 miligramu na kilogram tělesné hmotnosti na den (mg/kg/den) do přibližně 50 mg/kg/den a s výhodou od 0,1 miligramu na kilogram tělesné hmotnosti na den (mg/kg/den) do přibližně 20 mg/kg/den. Výhodnější množství může být určeno odborníkem v oboru.
Z nemocí pro léčbu ve shodě s předloženou přihláškou vynálezu se několik zvláště upřednostňuje. Zvláště upřednostňované nemoce zahrnují léčbu nemocí kognitivních funkcí (zvláště mírné zhoršení kognitivních funkcí a zhoršení koyniLivních funkcí spojene se schizofrenií), Alzheimerovy nemoci a psychóz, zahrnujících schizofrení.
Pro zde popsané nemoce bylo popsáno množství preklinických laboratorních zvířecích modelů.
Příklad A
Bludiště s paprsčítými rameny
Pro studium účinku léků na udržení paměti se použije pokus nenalezení vzorku s prodlením ve vzorovém úkolu (Pussinen, R. a Sirvio, J., J. of Psychopharm. 13: 171-179 (1999);
Staubli, U-, et al. Proč. Nati. Acad. Sci. 91: 777-781 (1994)) v bludišti s osmi paprsčitýmí rameny.
Dobře cvičeným krysám se umožní získat odměnu ve formě potravy ze čtyř náhodně vybraných ramen bludiště (fáze zkoušení). Později se krysy vystaví osmi otevřeným ramenům a testují se pro svoji schopnost zapamatovat si a vyvarovat
46se ramen, do kterých předtím vstoupily pro získání potravy. Opětovné vstoupení do ramene, které bylo opatřeno návnadou během fáze zkoušení, se počítalo jako referenční chyba, zatímco více než jeden vstup do stejného ramene během fáze retence se počítal jako pracovní chyba. Celkový (referenční + pracovní) počet chyb, jež se udály během udržovacího testu, stoupá se stoupající periodami prodlení. Například mladí samci krys udělaly 0,66 (± 0,4) chyb v 1 minutovém prodlení, 2 ( + 0,5) chyby v hodinovém prodlení a 3,95 (± 0,2) chyb v sedmi hodinovém prodlení (pozorování tohoto úkolu).
Samci Sprague-Dawley krys se odděleně chovají a udržují v dvanácti hodinovém cyklu světlo - tma (světlo v 6 hodin ráno). Krysám se poskytne volný přístup k vodě a udržují se na 85% své hmotnosti při volném krmení dodatečným krmením Purina Lab Chow.
Krysy se v počátku trénovaly v hledání potravy na konci každého z osmi ramen. Jakmile krysy dosáhly kritéria ne více než dvou chyb (to je vstoupení do stejného ramene více než jednou během fáze) během tří po sobě jdoucích dnů, bylo nastaveno prodlení rovné jedné minutě mezi výběry čtvrtého a pátého ramene. Tento tréning zajišťoval, že krysy byly důkladně seznámeny s procedurálními aspekty úkolu předtím, než se jim podaly jakékoli léky. Ve chvíli, kdy byl získán stabilní výkon v úkolu prodlení (to je byla udělána ne více než jedna chyba během tří po sobě jdoucích dnů), začalo se s testy léku a vehikula za použití periody prodlení rovné sedmi hodinám. Každý den se pro každou krysu provádělo osazení nové sady ramen návnadou a bludiště se důkladně vyčistilo během periody prodlení.
Během fáze zkoušení se každá krysa umístí do centra plošiny s přístupem ke všem osmi blokovaným ramenům bludiště. Náhodně se vybrou čtyři z osmi ramen a vnadí se potravou. Brány do ramen opatřených návnadou se otevřou a kryse se umožní po dobu pěti minut získat potravu na konci každého ze čtyř ramen. Krátce potom, co krysa získala potravu, se krysa přemístí a podá se jí vehikulum nebo různé dávky sloučenin a umístí se nazpět do domovské klece. 0 sedm 1iuÓ±íi pOz,dč;jď_ (fčlZČ L‘6tďi’iCc) 5c kiySB unilStl ΓϊαΖρθυ. do centra plošiny s přístupem ke všem osmi zablokovaným ramenům. Čtyři ramena, která byla během fáze zkoušení označena návnadou, se označí návnadou a zvednou se brány všech osmi ramen. Kryse se umožní po dobu pěti minut získat zbylé čtyři kusy potravy. Vstup do ne\roaděrvéh.o r smene, nebo opětovné vstoupení do předtím navštíveného ramene se počítá jako chyba. Hladina významnosti (p < 0,05) se určí za použití opakovaného měření ANOVA následováno Dunnettovým testem pro srovnání s kontrolou.
Za účelem srovnání testovaných sloučenin se standardy se ihned po fázi zkoušení podává pod kůži skopolamin a takrin. Účinky skopolaminu, známého amnestika, se testují po tří hodinovém prodlení, zatímco účinek takrinu, inhibitoru cholinesterázy používaného při léčbě Alzheimerovy nemoci, se testoval po šesti hodinovém prodlení. Skopolamin narušil retenci po tří hodinovém prodlení na dávce závislým způsobem. Takrin výrazně zlepšil retenci po šestihodinovém prodlení v dávce 10, ale ne v dávce 3 mg/kg.
• ·
- qrPříklad B
Hledání v osmírameném paprsčitém bludišti
Nápadným úvodním rysem symptomatologie Alzheimerovy nemoci (AD) je výrazný deficit deklarativní paměti (R. W. Parks,
R. F. Zec R. S. Alzheimeťs disease University Press atr.
Wilson (Eds.), Neuropsychology of and other dementias. NY: Oxford 3-80 (1993).
S postupem nemoci dochází k postižení i jiných domén kognitivních funkci. Mezi oblasti mozku, které jsou postiženy časně ve vývoji Alzheimerovy nemoci, patří hipokampus, což je kritický nervový substrát deklarativní paměti. Differences in the pattern of hipoccampai neuronai loss in normál aging and Alzheimer's disease. Lancet, 344: 769-772 (1994). Jedním z behaviorálních testů, který je často používán za účelem zhodnocení hipokampální funkce u zvířecích modelů je osmiramenné paprsčité bludiště (Olton D. S. The radial arm maze as a tool in behavioral pharmacology. Physiology Behavior, 40: 793-797 (1986)).
Poranění nebo farmakologická blokáda hipokampu naruší výkonost v tomto úkolu. Stará zvířata navíc obecně v tomto úkolu vykazují deficit (Porsolt R. D., Roux S. Wettstein J. G. Animal models of dementia. Drug Development Research, 35: 214229 (1995)).
V tomto testu prostorového učení a paměti se hladová krysa umístí do centra bludiště a umožní se jí procházet bludiště za účelem hledání potravy umístěné na konci každý chodbičky • * a · ηramene. V této verzi bludiště se krysa učí strategí přesun - odměna, kde již navštívené rameno není znovu navštíveno. Nejúčinější strategií je navštívit každé rameno pouze jednou. Verze bludiště také napomáhá obecnému procesu učení, jak je krysa v bludišti naivní v prní den ze čtyřdenního pokusu.
Po příchodu se samci krys Sprague Dawley® odděleně chovají v pravidelných světelných cyklech v koloniích místnůstek a umožní se jim, aby se aklimatizovaly po dobu alespoň 4 dnů před testováním. Každá krysa se podrobí redukční dietě a udržuje se na 85% své cílové tělesné hmuLnosLl po dobu pokusu. Vlastní tělesná hmotnost se udržuje uzpůsobením přísunu krmivá ve vztahu ke kombinaci věku a každodenímu měření tělesné hmotnosti krysy.
Pokus začne, když se jednotlivá krysa umístí do středu bludiště a potom se zvednou všechny dveře na principu gilotiny, což umožní přístup ke všem oblastem bludiště. Násypník na potravu se umístí na konci každého z osmi ramen a do každého násypníku na potravu se umístí jediná kulička potravy. Každé denní období pokusu se ukončí, když bylo navštíveno buď všech osm násypníků na potravu nebo když kryse uběhl přidělený čas (15 minut ve den 1: 5 minut ve dny 2-4) . Zaznamenává se číslo počtu vstupů do ramene. Chyby se počítají jako opakovaný vstup do ramene nebo neschopnost vstupu do ramene během pokusného období. Zvíře se vyloučí ze studie, pokud není schopné navštívit alespoň jedno rameno v den 1, 2 ramena ve den 2 a alespoň 4 ramena ve den 3 4.
- /00 —
Každá krysa se pseudo-náhodně zařadí bud’ do skupiny vehikula nebo léku a dostává stejnou léčbu po dobu celého pokusu. Vehikulum spočívá v 5% akacíi se sterilní vodou. Injekce se podávají pod kůži 20-30 minut před každou denní sekcí.
V tomto úkolu osvojení si znalosti neukazovala zvířata, na které se působilo vehikulem, trvale významné osvojení v bludišti v porovnání s počtem chyb provedeným v den I. Shledalo se, že u sloučenin, které ulehčují osvojení si znalosti v bludišti, se účinky často pozorují až po čtyřech dnech tréninku. Proto výsledky spočívaly v celkovém počtu chyb během dne 4 u léčených skupin.
Příklad C
Funkční mobilizace nitrobuněčného vápníku
CHO buňky exprimující muskarinové subtypy (M1-M5) se kultivují v jedné vrstvě v DMEM: F-12 (3: 1), 10% FBSnz, 20 mmol HEPES, 1% pen/strep, 250 gg/ml G418 (GibcoBRL katal. Č. 10131-027). Buňky se udržují v 95%/5% 02/C02 a pasážují se každé 3-4 dny. Buňky se rozmístí do destiček v hustotě v počtu 50 000 na jamku 24 hodin v předstihu vzhledem k pokusu a 48 hodin v předstihu vzhledem k pokusu v hustotě v počtu 25 000 na jamku (100 μΐ/ jamka) v Costar destičkách s 96 jamkami s černou stěnou a světlým dnem (Costar katal. č. 3603). Buňky se potom inkubují v minimálním esenciálním médiu obsahujícím cytoplazmatický Ca2+ indikátor, Fluo-3 (1 mmol Fluo smíšený 1 : 1 s 20% pluronovou kyselinou, potom se ředí na 5 μτηοϊ konečnou koncentraci v růstu a s obohacením o 2,5 mmol, 50 μΙ/jamka) při teplotě 37 °C v prostředí obsahujícím 5% C02 po dobu 60 minut. Buňky se dvakrát myjí za pomoci 100 μΐ/jamku mycího pufru obsahujícího Hankův vyvážený solný roztok (HBSS) bez fenolové červeně (IX) (GibcoBRL katal. č. 14065-056), 20 mmol HEPES (Sigma katal. č. P8761) a Probenecid (2,5 mmol) (100 X : 1: 100) . V pokusu se do každé jamky přidá 100 μΐ (100 μΐ 2X léku se přidá za pomoci FLIPR) . Destičky se třikrát myjí za použití LabSystems multidropu a zbývající pufr se odstraní. Destičky se také vysají za pomoci papírových ručníků za účelem odstranění zbývající sloučeniny.
Sloučeniny se připraví 2X (100 μΐ léku přidaného k 100 μΐ pokusného pufru přítomného v jamce) v pokusném pufru obsahujícím 2% DMSO, HBSS bez fenolové červeně (IX) (GibcoBRL katal. č. 14065-056), 20 mmol HEPES (Sigma katal. č. P8761) a Probenecid (2,5 mmol) (100X : 1: 100).
Destičky se potom potom umístí do přístroje FLIPR (fluorometrický zobrazující destičkový čtecí systém,
Molecular Devices, Sunnyvale, CA) za účelem monitorování buněčné fluorescence (EX = 488 nm, kEM = 540 nm) před a po přidání sloučnin.
Selektivita Ml agonistů se hodnotí podobným způsobem skreeningem vzhledem k jiným podtypům muskarinových receptorů (M2, M3, M4 a M5) . Sloučeniny se také podrobí skreeningu počtu proteinových cílů stejně tak jako strukturálně podobným s G proteinem sdružených receptorových (GPCR) cílů pro zajištění selektivity pro Ml receptor.
Příklad D
Funkční vazba GTP
Buněčná kultura; CHO buňky, které se podrobí transfekci za pomoci lidských M1-M5 receptorů, se kultivují buď v suspenzi nebo v jednoduché vrstvě. Kultury buněk v suspenzi se kultivují ve válečkových lahvičkách s konstantním mícháním při teplotě 37 °C a 5% C02 za použití Dulbeccova modifikovaného Eaglesova média/F-12 (3 : 1) médium pro buněčné kultury, obohaceném o 5% fetální hovězí sérum, 50 pg/ml tobramycinu a 20 mmol HEPES. Kultury buněk v jedné vrstě se kultivují v T-225 lahvích při teplotě 37 °C a 5% C02 v Dulbeccově modifikovaném Eaglesově médiu obohaceném o 10% fetální hovězí sérum a 100000 U/litr penicilinu/streptomycinu. Buňky se sklidí za použití disociačniho média, které neobsahuje trypsin při 95% shluknuti a seberou se centrifugací a uchovávají se při teplotě -80 °C. Buňky stabilně exprimující lidské muskarinové receptory se získají z National Institutes of Health.
Membránový Preparát; Buněčné pelety se rozmrazí a resuspendují ve 20 objemech 20 mmol pufru fosforečnanu sodného, pH 7,4 a dvakrát se homogenizují po dobu 30 sekund při vysoké rychlosti za použití přístroje Tissuemizer. Homogenáty se podrobí centrifugací při zrychlení 200 g po dobu 15 minut při teplotě 4 °C. Supernatant se odstraní a odloží na led. Tento postup se opakuje dvakrát a spojené supernatanty se potom podrobí centrifugací při zrychlení 40000g po dobu 45 minut při teplotě 4 °C.
- ί0ΐMembrány se suspendují v koncentraci 5 mg protein/ml a uchovávají se při teplotě -80 °C. Pokud nebude v legendách doprovázejících schémata uvedeno jinak, připraví se membrány z Ml, M2 a M4 buněk z buněk, které se kultivovaly v suspenzi, zatímco membrány M3 a M5 buněk se připraví z buněk, které se kultivovaly v jedné vrstvě. Receptorové hustoty (pmol mgl membránového proteinu) jsou 9,3, 0,7, 0,6, 0,9 a 4,8 pro M1-M5 receptory, s ohledem na pořadí.
Tkáň ze striáta samců Sprague-Dawley krys se podrobí ruční honioyiiizuci v 10 objemech 10 mmol HEPES a 1 mmói EDTA, jjK 7,4, s obsahem kompletního koktejlu s inhibici proteáz, 1 mmol dithiothreitolu a 10% sacharózy. Homogenát se ředí šestkrát a podrobí se centrifugaci při zrychlení 1000 g po dobu 10 minut při teplotě 4 °C. Supernatant se uchová a pelet se znovu homogenizuje a podrobí centrifugaci, stejným způsobem, jako je uvedeno výše. Kombinované supernatanty se podrobí centrifugaci při zrychlení IlOOOg po dobu 20 minut. Výsledný pelet se podrobí homognizaci ve 40 objemech 10 mmol HEPES a 1 mmol EDTA, pH 7,4, s obsahem 1 mmol dithiothreitolu a 1 mmol MgCl2 a podrobí se centrifugaci při zrychlení 27 000 g po dobu 20 minut. Výsledný pelet se suspenduje ve stejném pufru při proteinové koncentraci o velikosti 1,3 mg/ml a alikvoty se nechají zmrazit a uchovávají se při teplotě -80 °C.
GTPy35S vazebné pokusy probíhají v 20 mmol HEPES, 100 mmol NaCl a 5 mmol MgCl2 při pH 7,4 při konečném objemu o velikosti 200 pi v 96-jamkových Costar destičkách při teplotě 25 °C. Přidá se sto mikrolitrů membránového
preparátu (25 pg proteinu do každé jamky pro buněčné membrány a 9-15 pg do každé jamky pro mozkové membrány) obsahující odpovídající koncentraci GDP, následováno přidáním 50 pl pufrových agonistů a antagonistů, které se testují, následováno 50 μΐ GTPy35S za účelem poskytutí konečné koncentrace pokusu o velikosti 200 pmol pro CHO membrány a 500 pmol pro mozkové membrány. Pro CHO membrány se pro Ml, M3 a M5 receptorové pokusy použije 0,1 pmol GDP, zatímco pro M2 a M4 pokusy se použije 1 pmol GDP. Pro mozkové membrány se použije 0,1 pmol GDP v pokusech provedených s anti-Gaq/i i, zatímco pro pokusy s použitím anti-Gai (1-3) a anti-Gao se použije 50 pmol GDP. CHO buněčné membrány se inkubují s agonisty a antagonisty po dobu 30 minut při teplotě 25 °C, následováno přidáním
GTPy35S a inkubací po dobu dodatečných 30 minut.
Membrány mozku se inkubují s agonisty a antagonisty po dobu 20 minut při teplotě 25 °C, což je následováno přidáním
GTPy35S a inkubací po dobu dodatečných 60 minut. Použije se preinkubace, aby se zajistilo, že agonisté a antagonisté budou v rovnováze během období značení.
Za účelem určení celkové membránové vázby se přidá 50 pl suspendovaných aglutíniny pšeničných klíčků (WGA) potažených SPA kuliček. Za 15 minut se destičky podrobí centrifugaci pří zrychlení lOOOg po dobu 15 minut a určí se radioaktivita za použití destičkového počítacího zařízení Wallac. Za účelem určení vazby ke specifickým G proteinům se rozpustí 35S-značené membrány po dobu 30 min s 0,27% Nonidet P-40 (20 pl/jamka roztoku obsahujícího 1,5 ml 10%
ΙίΓ' • · ► 4 ·· • · • « · • *··· « «
3,5 ml pokusného pufru) protilátky (10 μΐ/jamka)
Nonidet Ρ-40 pro každých následným přidáním chtěné s
za účelem vytvořeni konečného ředěni o velikosti 1/400 až 1/100 a inkubaci po dobu dodatečných 60 minut. Padesát mikrolitrů suspendovaných anti-IgG-potažených SPA kuliček se přidá do každé jamky, destičky se inkubují po dobu 3 hodin a potom se podrobí centrifugaci a radioaktivita se určí výše uvedeným způsobem. Každá lahvička s WGApotaženými SPA kuličkami se suspenduje v 10 ml pokusného pufru a každá lahvička s anti-IgG-potaženými SPA kuličkami se suspenduje ve 20 ml pokusného pufru. Protein se určí za použití pokusu s použitím bicinchoniniové kyseliny.
Materiály: 35S-GTPyS (1000-1200 Ci/mmol), anti-králičím-IgG a anti-myším-IgG potažené SPA kuličky a WGA-potažené SPA kuličky jsou komerčně dostupné od Amersham (Arlington Heights, IL). Králičí anti-Gaq/1 1 a králičí anti-Gai (13) jsou komerčně dostupné od Santa Cruz Biotechnologies (Santa Cruz, CA). Myší monoklonální anti-Gao jsou komerčně dostupné od Chemicon (Temecula, CA). Oxotremorin M a pirenzepin jsou komerčně dostupné od Research Biochemicals lne. (Natick, MA) . 11-{[2-((Diethylamino) methyl·)-1piperidinyl]acetyl} - 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,
3b)[1,4]benzodiazepin-6-on (AFDX 116) je komerčně dostupný od Eli Lilly. Kompletní koktejl s inhibici proteáz a 10% Nonidet P-40 je komerčně dostupný od Boehringer Mannheim (Indianapolis, IN) .
Selektivita Μ 1 agonistů se hodnotí screeningem vzhledem k jiným muskarinovým receptorovým subtypům (M2, M3, M4 a M5). Sloučeniny se také podrobí screeningu pro počet
»*· · proteinových cílů, stejně tak jako pro strukturálně podobné s G proteinem-sdružené receptorové (GPCR) cíle pro zajištění selektivity Μ 1 receptoru.
Zastupuje:
Dr. Otakar Švorčík
PATENTOVÉ • · · · · • · # ***· • · · · · 4 • · · · | • · ·· · · ·

Claims (1)

  1. NÁROKY ·* « » · ·
    J · · · Β 9 »Ι·>
    ’ * « ·· ·
    1. Sloučenina obecného vzorce kde
    Q, X, Y a Z se nezávisle vyberou ze souboru, který zahrnuje CR1 a N, s tím, že ne více než dva z Q, X, Y a Z jsou N a alespoň dva z Q, X, Y a Z jsou CH; nebo Y je CH, Z je CH a skupina Q=X představuje S pro vytvoření thiofenového kruhu;
    R1 se vybere v každém svém výskytu nezávisle ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, atom halogenu, C1-C4 alkoxy a C1-C4 alkyl;
    R2 se vybere ze souboru, který zahrnuje atom halogenu; Ci~ C4 alkoxy; C1-C4 alkyl; C3-CS cykloalkyl; kyano;
    trifluormethyl; pyridinyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které se nezávisle vyberou ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, C1-C4 alkoxy a C1-C4 alkyl; thienyl popřípadě substituovaný jedním substituentem, který se vybere ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, C1-C4 alkoxy a C1-C4 alkyl; fenyl popřípadě • * ♦ ··« ·« « · « • « · * · · » · · ·· * · B ·· · · »· ··· ·( substituovaný jedním nebo třemi substituenty, které se nezávisle vyberou ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, r* «ΊΊ,χ-,-rrT- r* r* 4- i X T .. x- 1— . - Ί - l_.-_.-_. _ __ i . . n <-.£ r i ^4 (UXAJ-; ux x r _l uu_ nic uu_y r d J\_y au c/ Cl p» _y J- V _l y x popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které se nezávisle vyberou ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, C1-C4 alkoxy a C1-C4 alkyl;
    R3 se vybere ze souboru, který zahrnuje fenyl popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty, které se nezávisle vyberou ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, trifluormethyl, kyano a nitro; nafty! popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty, které se nezávisle vyberou ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, trifluormethyl, kyano a nitro; heteroaryl popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které se nezávisle vyberou ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, C1-C4 alkoxy a C1-C4 alkyl; nebo 1,3-benzodíoxolyl popřípadě substituovaný jedním substituentem, který se vybere ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, C1-C4 alkoxy a C1-C4 alkyl;
    R4 se vybere ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, hydroxy a atom fluoru;
    R5 se vybere ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, atom halogenu, C1-C4 alkoxy a C1-C4 alkyl;
    Ra se vybere ze souboru, který zahrnuje atom vodíku a methyl;
    t je jedna, dva nebo tři; a m jedna nebo dva;
    ·*λ λ l-% λ -1 -% 4 Ί -% V->WS ·*ς J— /-% i -i -I— 4 » li- » T »—i -i A —.. 4— .—i. Ί -i—I. A r% í “l Λ . _J — J -~ J. 4i.L< U k, j- £S J_ -L J U k, W <4. -L <--11 _L ι_> θ’ _U V_ .
    2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že Ra je methyl, R5 představuje atom vodíku, R4 představuje hydroxy, t je jedna, m je jedna a která má stereokonfiguraci trans v polohách 1 a 2, znázorněná níže;
    3. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 a 2, ve které Q, X, Y a Z jsou každý CH. 4 . Sloučenina podle libovolného z nároků 1-2, ve které jeden z Q, X, Y a Z je CF a ostatní jsou CH. 5. Sloučenina podle nároku 4, ve které 1 Q je CF a X, Y a Z jsou každý CH. 6. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 - 5, ve které R2
    představuje fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo třemi substituenty, které se nezávisle vyberou ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, Ci~C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, trifluormethyl a kyano.
    • · • · · no• · I* * «
    7. Sloučenina podle nároku 6, ve které R2 představuje fenyl.
    8. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 - 7, ve které R3 představuje fenyl substituovaný jedním substituentem, který se vybere ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, trifluormethyl, kyano a nitro.
    9. Sloučenina podle nároku 8, ve které R3 představuje fenyl jednou substituovaný halogenem.
    10. Sloučenina poule nároku 3, ve které R3 je fenyl jednou substituovaný atomem fluoru.
    11. Sloučenina podle nároku 10, ve které R3 je fenyl jednou substituovaný atomem fluoru v pozici para.
    12. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R)-(6-(1-( (4fluorbenzyl)methylamino)ethylidenamino) -2(R)-hydroxyindanl-yl)-amid bifenyl-4-karboxylové kyseliny.
    13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) - ( 6-(1-( (4 fluorbenzyl)methylamino)ethylidenamino) - 2 (R)-hydroxyíndanl-yl)-amid 3-fluorbifenyl-4-karboxylové kyseliny.
    14. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle patentového nároku 1 a farmaceuticky přijatelné ředidlo.
    15. Způsob léčby poruch spojených s muskarinovýmí receptory, vyznačující se tím, že se pacientovi, který má * ** ·*·· její potřebu, podává účinné množství sloučeniny podle patentového nároku 1.
    16. Způsob léčby nemocí kognitivních funkcí, vyznačující se tím, že se pacientovi, který má její potřebu, podává účinné množství sloučeniny podle patentového nároku 1.
    17. Způsob léčby Alzheimerovy nemoci, vyznačující se tím, že se pacientovi, který má její potřebu, podává účinné množství sloučeniny podle patentového nároku 1.
    pacientovi, který má její potřebu, podává účinné množství sloučeniny podle patentového nároku 1.
    19. Způsob léčby mírného zhoršení kognitivních funkcí, vyznačující se tím, že se pacientovi, který má její potřebu, podává účinné množství sloučeniny podle patentového nároku 1.
    20. Způsob léčby zhoršení kognitivních funkcí spojeného se schizofrenií, vyznačující se tím, že se pacientovi, který má její potřebu, podává účinné množství sloučeniny podle patentového nároku 1.
    Zastupuje
    Dr. Otakar Švorčík
CZ2004397A 2001-09-21 2002-09-09 Agonisté muskarinových receptorů CZ2004397A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32414101P 2001-09-21 2001-09-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004397A3 true CZ2004397A3 (cs) 2005-03-16

Family

ID=23262266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004397A CZ2004397A3 (cs) 2001-09-21 2002-09-09 Agonisté muskarinových receptorů

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7326731B2 (cs)
EP (1) EP1436249B1 (cs)
JP (1) JP4409290B2 (cs)
KR (1) KR20040053130A (cs)
CN (1) CN1556788A (cs)
AR (1) AR036602A1 (cs)
AU (1) AU2002332541B2 (cs)
BR (1) BR0212353A (cs)
CA (1) CA2461218C (cs)
CZ (1) CZ2004397A3 (cs)
EA (1) EA006853B1 (cs)
EC (1) ECSP045027A (cs)
EG (1) EG25796A (cs)
ES (1) ES2439093T3 (cs)
HR (1) HRP20040230B1 (cs)
HU (1) HUP0401883A2 (cs)
IL (2) IL160751A0 (cs)
MX (1) MXPA04002633A (cs)
MY (1) MY142358A (cs)
NO (1) NO20041107L (cs)
NZ (1) NZ531135A (cs)
PE (1) PE20030707A1 (cs)
PL (1) PL205708B1 (cs)
SV (1) SV2004001250A (cs)
TW (1) TWI327997B (cs)
UA (1) UA76492C2 (cs)
WO (1) WO2003027061A2 (cs)
ZA (1) ZA200402191B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0313161A (pt) 2002-08-22 2005-06-14 Lilly Co Eli Composto, composição farmacêutica, e, uso de uma quantidade eficaz de hemiidrato de (r)-(6-(1-((4-fluorobenzil)metilamino]etilidenoamino)-2 (r)-hidroxiindan-1-il) amida do ácido bifenil-4-carboxìlico
ATE384039T1 (de) 2003-07-03 2008-02-15 Lilly Co Eli Indanderivate als muscarinrezeptoragonisten
CN103275058B (zh) * 2003-08-06 2016-02-24 西诺米克斯公司 调味剂、味道调节剂、促味剂、味觉增强剂、鲜味剂或甜味剂和/或增强剂及其用途
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE502004002403D1 (de) 2003-10-08 2007-02-01 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
US20080153859A1 (en) 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE102004029325A1 (de) * 2004-06-10 2006-01-05 Universität Leipzig Arzneitmittel zur Behandlung des fetalen Alkoholsyndroms
DE102005017316A1 (de) * 2005-04-14 2006-10-19 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
CA2634999A1 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 University Of Toledo Muscarinic agonists and methods of use thereof
EP1834948A1 (de) 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP3235811B1 (en) 2006-04-21 2018-07-25 Senomyx, Inc. Process of preparing oxalamides
WO2009140483A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 University Of Toledo Muscarinic agonists as cognitive enhancers
KR101691640B1 (ko) * 2008-06-19 2016-12-30 엑스커버리 홀딩 컴퍼니 엘엘씨 키나아제 억제제 화합물로서의 치환된 피리다진 카르복사마이드 화합물
JP2013523679A (ja) 2010-03-29 2013-06-17 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 殺菌性イミノ誘導体
TWI402072B (zh) 2010-10-19 2013-07-21 Lilly Co Eli 組織蛋白酶ｓ抑制劑化合物
WO2012149524A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The University Of Toledo Muscarinic agonists as enhancers of working memory and cognitive flexibility

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT874625E (pt) 1996-01-22 2005-07-29 Lilly Co Eli Derivados de indano para composicoes antipsicoticas
DE69820425T2 (de) * 1997-01-22 2004-10-28 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verfahren zur herstellung von indan-ähnlichen verbindungen
CA2297906A1 (en) 1997-07-22 1999-02-04 Bret Eugene Huff Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
TWI327997B (en) 2010-08-01
AR036602A1 (es) 2004-09-22
HUP0401883A2 (hu) 2004-12-28
IL160751A0 (en) 2004-08-31
NO20041107L (no) 2004-03-15
JP4409290B2 (ja) 2010-02-03
PL205708B1 (pl) 2010-05-31
WO2003027061A3 (en) 2003-07-31
HRP20040230A2 (en) 2004-08-31
CN1556788A (zh) 2004-12-22
MY142358A (en) 2010-11-30
EG25796A (en) 2012-08-06
JP2005503433A (ja) 2005-02-03
HRP20040230B1 (en) 2012-01-31
PL368272A1 (en) 2005-03-21
IL160751A (en) 2010-11-30
MXPA04002633A (es) 2004-07-08
ECSP045027A (es) 2004-04-28
US7326731B2 (en) 2008-02-05
BR0212353A (pt) 2004-07-27
SV2004001250A (es) 2004-01-07
US20040242584A1 (en) 2004-12-02
KR20040053130A (ko) 2004-06-23
ZA200402191B (en) 2005-05-11
EP1436249B1 (en) 2013-11-06
EP1436249A2 (en) 2004-07-14
EA200400454A1 (ru) 2004-08-26
CA2461218A1 (en) 2003-04-03
PE20030707A1 (es) 2003-08-21
EA006853B1 (ru) 2006-04-28
ES2439093T3 (es) 2014-01-21
WO2003027061A2 (en) 2003-04-03
UA76492C2 (en) 2006-08-15
AU2002332541B2 (en) 2008-05-08
CA2461218C (en) 2011-02-01
NZ531135A (en) 2006-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2004397A3 (cs) Agonisté muskarinových receptorů
EP1644320B1 (en) Indane derivates as muscarinic receptor agonists
JP5323485B2 (ja) 新規バニロイド受容体リガンド及医薬の製造へのその使用
TWI423949B (zh) 新穎磺醯基丙二醯胺衍生物及其醫藥用途
RU2463292C2 (ru) Производные 4-замещенной феноксифенилуксусной кислоты
RU2543485C2 (ru) Гетероциклические агонисты рецепторов желчных кислот tgr5, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения
AU2002332541A1 (en) Muscarinic agonists
CA2114712A1 (en) Substituted phenyl sulfonamides as selective .beta.3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
CA3095451A1 (en) Ox2r compounds
DK2875026T3 (en) IMIDAZOPYRIDINE DERIVATE USED TO TREAT DIABETES
US20060154922A1 (en) Muscarinic agonists
US7378447B2 (en) Muscarinic agonists
WO2022053013A1 (zh) 苯并含氧杂环类化合物及其医药应用