HRP970664A2 - 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives - Google Patents

6-phenylpyridyl-2-amine derivatives

Info

Publication number
HRP970664A2
HRP970664A2 HR60/032,793A HRP970664A HRP970664A2 HR P970664 A2 HRP970664 A2 HR P970664A2 HR P970664 A HRP970664 A HR P970664A HR P970664 A2 HRP970664 A2 HR P970664A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
nmr
cdcl
disease
phenyl
mmol
Prior art date
Application number
HR60/032,793A
Other languages
English (en)
Inventor
John Adams Lowe Iii
Original Assignee
John Adams Lowe Iii
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by John Adams Lowe Iii filed Critical John Adams Lowe Iii
Publication of HRP970664A2 publication Critical patent/HRP970664A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Ovaj izum se odnosi na neke 6-fenilpiridil-2-amin derivate koji pokazuju aktivnost kao inhibitori sintaze dušičnog oksida (NOS), na farmaceutske preparate koji ih sadrže i na njihovu primjenu u tretmanu oboljenja centralnog živčanog sustava, upalnih oboljenja, sepstičnog šoka i drugih oboljenja.
Ima 3 poznata izomera NOS, a to su oblik koji se može izazvati (I-NOS) i 2 konstitutivna oblika označena kao, respektivno, neuronski NOS (N-NOS) i endotelialni NOS (E-NOS). Svaki od ovih enzima vrši konverziju arginina u citrulin dok se proizvodi molekulski dušični oksid (NO) u odgovoru na razne stimulacije. Vjeruje se da višak proizvodnje dušičnog oksida (NO) od NOS igra ulogu u patologiji više oboljenja i stanja kod sisavaca. Na primjer, smatra se da NO proizveden od I-NOS igra ulogu u oboljenjima koja uključuju sistemsku hipotenziju, takvu kao sepstični šok i terapija sa nekim citokinima. Pokazano je da su pacijenti sa rakom tretirani sa citokinima takvim kao interleukin 1 (IL-1), interleukin 2 (IL-2) ili faktor nekroze tumora (TNF) izloženi udaru izazvanom sa citokinom i hipotenziji uslijed NO proizvedenog od makrofaga, tj. NOS koji se može izazvati (I-NOS), vidjeti "Chemical & Engineering News", dec. 20, str. 33, (1993.). I-NOS inhibitori mogu ovo zamijeniti. Vjeruje se da I-NOS igra ulogu u patologiji oboljenja centralnog živčanog sustava takvih kao iskemija. Na primjer, pokazano je da inhibicija I-NOS poboljšava cerebralno iskemijsko oštećenje kod štakora, vidjeti "Am. J. Physiol.", 268, str. R286, (1995.). Potiskivanje pomoćnog sredstva koje izaziva artritis sa selektivnom inhibicijom I-NOS opisano je u "Eur. J. Pharmacol.", 273, str. 15-24 (1995.).
Smatra se da NO proizveden od N-NOS igra ulogu kod oboljenja takvih kao cerebralna iskemija, bol, i tolerancija opijata. Na primjer, inhibicija N-NOS smanjuje obim infarkta poslije okluzije proksimalne srednje cerebralne arterije kod štakora, vidjeti "J. Cerebr. Blood Flow Metab.", 14, str. 924-929, (1994.). Također je pokazano da je inhibicija efikasna u antinocepciji, kako je evidentirano sa aktivnošću u posljednjoj fazi lizanja zadnje šape izazvanog formalinom i pokusima abdominalnog stezanja izazvanog sa octenom kiselinom, vidjeti "Br. J .Pharmacol.", 110, str. 219-224, (1993.). Konačno, opisano je da se opiodno povlačenje kod glodara reducirano sa inhibicijom N-NOS, vidjeti "Neuropsychopharmacol." 13, str. 269-293, (1995.).
Kratki pregled izuma
Ovaj izum se odnosi na spojeve formule
[image]
Gdje su R1 i R2 odabrani nezavisno od vodika, hidroksi, metila i metoksi; i je G grupa formule
[image]
gdje n je 0 ili 1;
Y je NR3R4, (C1-C6)alkil ili aralkil, gdje aril dio spomenutog aralkila je fenil ili naftil, a alkil dio je normalan ili račvasti i sadrži od 1 do 6 atoma ugljika, i gdje spomenuti (C1-C6)alkil i aril dio spomenutog aralkila mogu biti supstituirani sa 1 do 3 supstituenta, poželjno od 0 do 2 supstituenta, koji su odabrani nezavisno od halo (napr. kloro, fluoro, bromo ili jodo), nitro, hidroksi, ciano, amino, (C1-C4)alkoksi i (C1-C4) alkilamino;
X je N kada Y je (C1-C6) alkil, aralkil, ili supstituirani (C1-C6)alkil, i X je CH kada T je NR3R4;
q je 0, 1 ili 2;
m je 0, 1 ili 2; i
R3 i R4 su odabrani nezavisno od (C1-C6) alkila, tetrahidronaftalena i aralkila, gdje aril dio spomenutog aralkila je fenil ili naftil, a alkil dio je normalan ili račvasti i sadrži od 1 do 6 atoma ugljika, i gdje spomenuti (C1-C6)alkil i spomenuti tetrahidronaftalen i aril dio spomenutog aralkila mogu opcionalno biti supstituirani sa 1 do 3 supstituenta, poželjno od 0 do 2 supstituenta, koji su odabrani nezavisno od halo (napr. kloro, fluoro, bromo ili jodo), nitro, hidroksi, ciano, amino, (C1-C4) alkoksi, i (C1-C4) alkilamino;
ili R3 i R4 formiraju, zajedno sa dušikom na koji su vezani, piperazin, piperidin ili pirolidin prsten ili azabicikličan prsten koji sadrži prsten od 6 do 14 članova, od kojih 1 do 3 su dušik, a ostatak su ugljik, gdje primjer spomenutih azabicikličnih prstena je 3-aza-biciklo[3,1,0]heks-6-ilamin prsten;
i gdje spomenuti piperazin, piperidin i pirolidin prsteni mogu opcionalno biti supstituirani sa 1 ili više supstituenata, poželjno sa od 0 do 2 supstituenta, koji su odabrani nezavisno od amino, (C1-C6) alkilamino, [di-(C1-C6]alkil) amino, fenila supstituiranog sa 5- do 6- članih heterocikličnih prstena koji sadrže od 1 do 4 prstena atoma dušika, benzoila, benzoilmetila, benzilkarbonila, fenilaminokarbonila, feniletila i fenoksi-karbonila, i gdje fenil dijelovi bilo kojeg od gornjih supstituenata mogu biti opcionalno supstituirani sa 1 ili više supstituenata, poželjno od 0 do 2 supstituenta, koji su odabrani nezavisno od halo, (C1-C3)alkila, (C1-C3)alkoksi, nitro, amino, ciano, CF3 i OCF3;
i faramceutski prihvatljive soli takvih spojeva.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline spojeva formule I. Kiseline koje se koriste za dobivanje farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli kiseline gore spomenutih baznih spojeva iz ovog izuma su ona koje formiraju netoksične adicijske soli kiseline, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, takve kao hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, fosfat kiseline, acetat, laktat, citrat, citrat kiseline, tartrat, bitartrat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (tj. 1,1-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli.
Termin "alkil", kako je ovdje korišten, ako nije drugačije naznačeno, uključuje zasićene monovalentne radikale ugljikovodika koji imaju normalne, račvaste ili ciklične dijelove ili njihove kombinacije.
Termin "1 ili više supstituenata", kako je ovdje korišten, odnosi se na više supstituenata moguće baziranih na više raspoloživih veznih mjesta.
Termin "halo", kako je ovdje korišten, ako nije drugačije naznačeno, uključuje kloro, fluoro, bromo ili jodo.
Primjeri poželjnih spojeva iz ovog izuma su spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje NR3R4 je:
4-feniletilpiperazin-1-il;
4-metilpiperazin-1-il;
fenetilamino; ili
3-aza-biciklo[3,1,0]heks-6-ilamin.
Drugi poželjni spojevi iz ovog izuma su spojevi formule I, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje NR3R4 je grupa formule
[image]
gdje NR5R6 je NH2.
Drugi poželjni spojevi iz ovog izuma su spojevi formule I, gdje G je grupa formule A, X je dušik i q je 0.
Druge realizacije iz ovog izuma odnose se na spojeve formule I, gdje q je 0 ili 1.
Druge realizacije iz ovog izuma odnose se na spojeve formule I, gdje G je grupa formule B, a NR3R4 ne formira ciklični dio.
Druge realizacije iz ovog izuma odnose se na spojeve formule I, gdje G je grupa formule B, m je 2 i NR3R4 ne formira ciklični dio (tj. gdje N, R3 i R4 su dio iste strukture prstena).
Druge realizacije iz ovog izuma odnose se na spojeve formule I, gdje G je grupa formule B, m je 1 i NR3R4 ne formira ciklični dio.
Druge realizacije iz ovog izuma odnose se na spojeve formule I, gdje G je grupa formule B, m je 0 i NR3R4 ne formira ciklični dio.
Druge realizacije iz ovog izuma odnose se na spojeve formule I, gdje G je grupa formule B, i m je 0.
Druge realizacije iz ovog izuma odnose se na spojeve formule I, gdje G je grupa formule A, i oba p i n su 1.
Druge realizacije iz ovog izuma odnose se na spojeve formule I, gdje G je grupa formule A, p je 1, q je 0 i n je 1.
Druge realizacije iz ovog izuma odnose se na spojeve formule I, gdje G je grupa formule B, i m je 1.
Druge realizacije iz ovog izuma odnose se na spojeve formule I, gdje G je grupa formule A, i p je 1.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju stanja odabranog iz grupe koja sadrži upalna oboljenja migrene (napr. astma), kap, akutna i kronična bol, traumatski šok, reperfuziju, povredu, Crohn-ovo oboljenje, ulcerativni kolitis, sepstički šok, multipl skleroza, AIDS udružen sa ludilom, neurodegenerativna oboljenja, neuronska toksičnost, Alzheimer-ovo oboljenje, kemijske zavisnosti i sklonosti (napr. zavisnosti od droge, alkohola i nikotina), emezis, epilepsiju, zabrinutost, psihozu, traumu glave, sindrom respiratornog bola odraslih (ARDS), simptome morfinom izazvane tolerancije i povlačenja, upalno crijevno oboljenje, osteoartritis, reumatski artritis, ovulaciju, raširenu kardiomiopatiju, akutnu povredu leđne moždine, Huntington-ovo oboljenje, Parkinson-ovo oboljenje, glaukom, pjegavu degeneraciju, dijabetsku neuropatiju i rak kod sisavaca, uključujući i čovjeka, koji sadrži takvu količinu spoja iz formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog stanja, i faramaceutski prihvatljivi nosač.
Ovaj izum se također odnosi na postupak za tretiranje ili prevenciju stanja odabranog iz grupe koja sadrži upalna oboljenja migrene (napr. astma), kap, akutna i kronična bol, traumatski šok, reperfuziju, povredu, Crohn-ovo oboljenje, ulcerativni kolitis, sepstički šok, multipl skleroza, AIDS udružen sa ludilom, neurodegenerativna oboljenja, neuronska toksičnost, Alzheimer-ovo oboljenje, kemijske zavisnosti i sklonosti (napr. zavisnosti od droge, alkohola i nikotina), emezis, epilepsiju, zabrinutost, psihozu, traumu glave, sindrom respiratornog bola odraslih (ARDS), simptome morfinom izazvane tolerancije i povlačenja, upalno crijevno oboljenje, osteoartritis, reumatski artritis, ovulaciju, raširenu kardiomiopatiju, akutnu povredu leđne moždine, Huntington-ovo oboljenje, Parkinson-ovo oboljenje, glaukom, pjegavu degeneraciju, dijabetsku neuropatiju i rak kod sisavaca, uključujući i čovjeka, koji obuhvaća unošenje u spomenute sisavce takvu količinu spoja iz formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog stanja.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski preparat za inhibiranje sintaze dušičnog oksida (NOS) kod sisavaca, uključujući i čovjeka, koji sadrži efikasnu količinu spoja formule I NOS inhibicije, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Ovaj izum se također odnosi na postupak inhibicije kod sisavaca, uključujući i čovjeka, koji obuhvaća unošenje u spomenute sisavce efikasnu količinu spoja formule I NOS inhibicije, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju stanja odabranog iz grupe koja sadrži upalna oboljenja migrene (napr. astma), kap, akutna i kronična bol, traumatski šok, reperfuziju, povredu, Crohn-ovo oboljenje, ulcerativni kolitis, sepstički šok, multipl skleroza, AIDS udružen sa ludilom, neurodegenerativna oboljenja, neuronska toksičnost, Alzheimer-ovo oboljenje, kemijske zavisnosti i sklonosti (napr. zavisnosti od droge, alkohola i nikotina), emezis, epilepsiju, zabrinutost, psihozu, traumu glave, sindrom respiratornog bola odraslih (ARDS), simptome morfinom izazvane tolerancije i povlačenja, upalno crijevno oboljenje, osteoartritis, reumatski artritis, ovulaciju, raširenu kardiomiopatiju, akutnu povredu leđne moždine, Huntington-ovo oboljenje, Parkinson-ovo oboljenje, glaukom, pjegavu degeneraciju, dijabetsku neuropatiju i rak kod sisavaca, uključujući i čovjeka, koji sadrži efikasnu količinu spoja iz formule I NOS inhibicije, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i faramaceutski prihvatljivi nosač.
Ovaj izum se također odnosi na postupak za tretiranje ili prevenciju stanja odabranog iz grupe koja sadrži upalna oboljenja migrene (napr. astma), kap, akutna i kronična bol, traumatski šok, reperfuziju, povredu, Crohn-ovo oboljenje, ulcerativni kolitis, sepstički šok, multipl skleroza, AIDS udružen sa ludilom, neurodegenerativna oboljenja, neuronska toksičnost, Alzheimer-ovo oboljenje, kemijske zavisnosti i sklonosti (napr. zavisnosti od droge, alkohola i nikotina), emezis, epilepsiju, zabrinutost, psihozu, traumu glave, sindrom respiratornog bola odraslih (ARDS), simptome morfinom izazvane tolerancije i povlačenja, upalno crijevno oboljenje, osteoartritis, reumatski artritis, ovulaciju, raširenu kardiomiopatiju, akutnu povredu leđne moždine, Huntington-ovo oboljenje, Parkinson-ovo oboljenje, glaukom, pjegavu degeneraciju, dijabetsku neuropatiju i rak kod sisavaca, uključujući i čovjeka, koji obuhvaća unošenje u spomenute sisavce efikasnu količinu spoja iz formule I NOS inhibicije, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Spojevi formule I imaju hiralne centre i zato mogu postojati u raznim enantiomernim i diastereomernim formama. Ovaj izum se odnosi na sve optičke izomere i sve stereoizomere spojeve formule I i njihove smjese, i na sve gore definirane farmaceutske preparate i postupke tretmana koji ih sadrže ili primjenjuju, respektivno.
Formula I gore uključuje spojeve identične onim opisanim, ali uz činjenicu da su jedan ili više atoma vodika, ugljika ili drugih atoma zamijenjeni sa njihovim izotopima. Takvi spojevi mogu biti korisna kao istraživački i dijagnostički alati u metabolizmu farmakokinetskih studija i u odgovarajućim pokusima.
Detaljni opis izuma
Spojevi formule I mogu se dobiti kako je opisano u sljedećim reakcijskim shemama i diskusiji. Ako nije drugačije naznačeno, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i R9 i strukturna formula u reakcijskim shemama i diskusiji koji slijede su kako je gore definirano.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Polazni materijali korišteni u postupcima iz shema 1-5 su ili komercijalno raspoloživi, poznati u tehnici ili se lako mogu dobiti iz poznatih spojeva korištenjem postupaka koji će biti jasni stručnjacima.
Referiranje na sliku 1, spoj II dobiva se reakcijom 1,4-dibromobenzena sa organolitij reagensom, poželjno butil litijom, na temperaturi od -100 °C do oko 0 °C, praćeno sa dodavanjem 2-(2,5-dimetilpirolil)-piridinom na temperaturi od oko 0 °C do oko 50 °C u estarskom otapalu, poželjno dietil eteru, tokom 1 do 24 sata. Spoj III dobiva se reagiranjem spoja II sa derivatom borne kiseline formule p-OHC(CH2)m-2(C6H3R1R2)B(OH)2 u otapalu koje sadrži alkohol, poželjno etanol, opcionalno pomiješanom sa vodom i halogeniranim ugljikovodikom, na temperaturi od oko 25 °C do oko 150 °C, tokom oko 1 do 24 sata, korištenjem katalizatora baziranog na paladiju, ili paladij-nula ili paladij-dva oksidacijsko stanje, tipično sa ligandima fosfina, poželjno tetrakis-trifenilfosfin paladijem.
Spoj IV dobiva se reagiranjem spoja III sa tozilmetilizocijanidom u prisustvu kalij t-butoksida i etanola, u etarskom otapalu takvom kao 1,2-dimetoksietan, na temperaturi od oko -100 °C do oko 100 °C, tokom oko 1 do 24 sata. Spoj V dobiva se od spoja IV sa baznom hidrolizom nitrila korištenjem hidroksida alkalnog metala u vodenom otapalu baziranom na alkoholu, takvom kao vodeni etanol, na temperaturi od oko 25 °C do oko 125 °C, tokom oko 30 minuta do 48 sati. Spoj VI dobiva se od spoja V sa dehidrativnim spajanjem sa amonijakom, primarnim sekundarnim aminom formule R3R4NH izvršenim sa agensom dehidratacije takvim kao karbodiimid, na primjer, N-etil-N-(dimetilaminopropil)-karbodiimid, u otapalu takvom kao halogenirani ugljikovodik ili N,N-dialkilamid, takav kao dimetilformamid, na temperaturi od oko 0 °C do oko 100 °C, tokom oko 1 sat do 48 sati. Spoj VII dobiva se od spoja VI sa deblokiranjem korištenjem hidroksilamin hidroklorida u vodenom ili alkoholnom otapalu, poželjno vodenom etanolu, na temperaturi od oko 25 °C do oko 100 °C, tokom oko 1 sat do 48 sati, i može uključiti deblokiranje zaštitne grupe, takve kao što je t-butoksikarbonil grupa, reakcijom sa trifluorooctenom kiselinom ili odgovarajućom polihalogeniranom octenom kiselinom ili plinovitim vodik halidom takvim kao HCl, u halogeniranom ugljikovodiku, etarskom otapalu ili etil acetatu, na temperaturi od oko -70 °C do oko 100 °C, tokom oko 10 minuta do 24 sata.
Finalni spoj u shemi 1, IB, gdje G=B, dobiva se redukcijom spoja VII sa boranom, trialkil boranom, alanom, ili litij aluminij hidridom u estarskom otapalu, takvom kao etil etar ili tetrahidro-furan, na temperaturi od oko -100 °C do oko 100 °C, tokom oko 30 minuta do 24 sata, i opcionalno korištenjem cezij fluorida i karbonata alkalnog metala ili zemnoalklanog metala, na temperaturi od oko 25 °C do oko 125 °C tokom 1 sat do 72 sata.
Referiranje na shemu 2, spoj VIII dobiva se od spoja II reakcijom sa 3-piridil bornom kiselinom i paladij karalizatorom, ili paladij-nula ili paladij-dva oksidacijskom stanju, sa ligandima koji se tipično sastoje od trialkil ili triaril fosfina, takvih kao tetrakis-trifenilfosfin paladij, u vodenom alkoholnom otapalu na temperaturi od oko 25 °C do oko 125 °C tokom oko 1 do 48 sati. Spoj IX dobiva se od spoja VIII alkiliranjem sa alkil ili aralkil halidom ili sulfonatom, u estarskom, alkoholnom, vodenom alkoholnom, ili dialkilamin-baznom otapalu, takvom kao dimetilformamid, na temperaturi od oko 0 °C do oko 125 °C tokom oko 30 minuta do 72 sata, praćeno redukcijom sa borodhidrid- ili aluminij hidrid-baznim reagensom, takvim kao natrij borohidrid, u estarskom, alkoholnom, ili vodeno-alkoholnom otapalu, tipično metanolu, na temperaturi od oko 0 °C do oko 125 °C tokom oko 1 sat do 72 sata. Finalni spoj u shemi 2, spoj IA-a, gdje G=A, n=1, i q=0, dobiva se od spoja IX deblokiranjem sa hidroksilamin hidrokloridom u alkoholnom ili vodeno-alkoholnom otapalu, tipično vodenom etanolu, na temperaturi od oko 25 °C do oko 125 °C tokom oko 1 sat do 72 sata.
U postupku iz sheme 2, poželjna vrijednost Y u formulama IX i IA-a je benzil. Spojevi formule IA-a, gdje je Y benzil mogu se konvertirati u odgovarajuće spojeve, gdje je Y drugačiji od benzila sa debenzilacijom korištenjem vodik ili amonij formata u prisustvu katalizatora plemenitog metala, takvog kao paladij, u estarskom, halogeniranom ugljikovodiku, alkoholnom, ili vodeno alkoholnom otapalu, na temperaturi od oko 0 °C do 100 °C tokom vremena od 30 minuta do 24 sata, praćeno sa redukcijskom aminacijom sa alkil ili aralkil aldehidom u prisustvu borohidrid-baznog reagensa takvog kao natrij cianoborohidrid ili natrij triacetoksiborohidrid, u estarskom, halogeniranom ugljikovodiku, alkoholnom, ili vodeno-alkoholnom otapalu, na temperaturi od 0 °C do 100 °C tokom vremena od 1 sat do 72 sata.
Referiranje na shemu 3, spoj X dobiva se redukcijskom aminacijom 2-(4-bromofenilmetil)-piperidina i borohidrid-baznog reagensa takvog kao natrij cianoborohidrid ili natrij triacetoksiborohidrid, etarskom, halogeniranom ugljikovodiku, alkoholnom, ili vodeno-alkoholnom otapalu, na temperaturi od oko 0 °C do oko 100 °C tokom oko 1 do 72 sata. Spoj XI dobiva se od spoja X reakcijom sa organolitij reagensom, tipično butil litijom, praćeno sa dodavanjem rezultirajućeg oragnolitij reagensa u 2-(2,5-dimetilpirolil)-piridin, u etarskom otapalu takvom kao etil etar, na temperaturi od oko -70 °C do oko 100 °C tokom oko 30 minuta do 48 sati. Finalni spoj u shemi 3, IA-b, gdje G=A, n=1, q=1 i Y je benzil, dobiva se od spoja XI deblokiranjem sa hidroksilamin hidrokloridom u alkoholnom ili vodeno-alkoholnom otapalu, tipično vodenom etanolu, na temperaturi od oko 25 °C do oko 125 °C tokom oko 1 sat do 72 sata.
Spojevi formule IA-b mogu se konvertirati u odgovarajuće spojeve gdje je Y drugačiji od benzila korištenjem gore opisanog postupka za konvertiranje spojeva formule IA-a u analogne spojeve gdje je Y drugačiji od benzila.
Referiranje na shemu 4, spoj XII dobiva se od 6-bromo-2-(2,5-dimetilpirolil)-piridina i 4-formilfenilborne kiseline u prisustvu paladij katalizatora, u ili paladij-nula ili paladij-dva oksidacijskom stanju, sa ligandima koji se tipično sastoje od trialkil ili triaril fosfina, takvih kao tetrakis-trifenilfosfin paladij, u vodenom alkoholnom otapalu, na temperaturi od oko 25 °C do oko 125 °C tokom oko 1 sat do 48 sati. Spoj XIII se zatim dobiva od spoja XII reakcijom sa enaminom ketona ili aldehida, tipično morfolin ili pirolidin enamina, u aromatičnom ugljikovodičnom, ugljikovodičnom, ili halogeniranom ugljikovodičnom otapalu, poželjno toluenu, na temperaturi od oko 25 °C do oko 150 °C tokom oko 1 sat do 72 sata, praćeno sa fazom vodene hidrolize, tipično sa vodenom klorovodičnom kiselinom, i zatim reakcijom sa vodik ili amonij formatom u prisustvu katalizatora plemenitog metala, takvog kao paladij, u etarskom, halogeniranom ugljikovodičnom, alkoholnom, ili vodeno-alkoholnom otapalu, na temperaturi od oko 0 °C do oko 100 °C tokom oko 30 minuta do 24 sata. Finalni spoj u shemi 4, IA, gdje G=A, q=1, X=CH, i Y=NR3R4, dobiva se redukcijskom aminacijom spoja XIII sa amonijakom, primarnim aminom, ili sekundarnim aminom u prisustvu borohidrid-baznog reagensa takvog kao natrij cianoborohidrida ili natrij triacetoksibororohidrida, u estarskom, halogeniranom ugljikovodičnom, alkoholnom, ili vodeno-alkoholnom otapalu, na temperaturi od oko 0 °C do oko 100 °C tokom oko 1 sat do 72 sata, praćeno deblokiranjem sa hidroksilamin hidrokloridom u alkoholnom ili vodeno-alkoholnom otapalu, tipično vodenom etanolu, na temperaturi od oko 25 °C do oko 125 °C tokom oko 1 sat do 72 sata.
Referiranje na shemu 5, spoj XIV dobiva se od 3-(4-bromofenil)-glutarinske kiseline sa dehidratacijom sa octenim anhidridom ili sličnim reagensom dehidratacije, praćeno sa reakcijom sa benzilaminom ugljikovodičnom, aromatično-ugljikovodičnom, ili halogeniranom ugljikovodičnom otapalu, na temperaturi od oko 25 °C do oko 180 °C tokom oko 1 sat do 48 sati, praćeno sa dehidracijom sa octenim anhidridom, ili sličnim reagensom dehidratacije, na temperaturi od oko 25 °C do oko temperature refluksa tokom oko 1 sat do 48 sati. Spoj XV dobiva se redukcijom spoja XIV sa boranom, boran metil sulfidom, alanom, ili litij aluminij hidridom u estarskom ili ugljikovodičnom otapalu, na temperaturi od oko 0 °C do oko 100 °C tokom oko 30 minuta do 48 sati. Spoj XVI dobiva se od spoja XV sa reakcijom sa organolitij reagensom, tipično butil litijom, praćeno sa dodavanjem rezultirajućeg organolitij reagensa u 2-(2,5-dimetilpirolil)-piridin, u estarskom otapalu, takvom kao etil etar, na temperaturi od oko -70 °C do oko 100 °C tokom oko 30 minuta do 48 sati. Finalni spoj u shemi 5, IA-d, gdje G=A, Y=H, q=0, i X=N, dobiva se debenzilacijom spoja XVI korištenjem vodik ili amonij formata u prisustvu katalizatora plemenitog metala, takvog kao paladij, u etarskom, halogeniranom ugljikovodičnom, alkoholnom, ili vodenom alkoholnom otapalu, na temperaturi od oko 0 °C do 100 °C tokom vremena od 30 minuta do 24 sata, praćeno sa deblokiranjem sa hidroksilamin hidrokloridom u alkoholnom ili vodeno-alkoholnom otapalu, tipično vodenom etanolu, na temperaturi od oko 25 °C do oko 125 °C tokom oko 1 sat do 72 sata.
Spojevi formule IA-d, koji se dobivaju korištenjem postupaka iz sheme 5, mogu se konvertirati u analogne spojeve gdje Y je alkil ili aralkil, redukcijskom aminacijom sa alkil ili aralkil aldehidom u prisustvu borohidrid-baznog reagensa takvog kao natrij cianoborohidrid ili natrij triacetoksiborohidrid, u estarskom, halogeniranom ugljikovodičnom, alkoholnom, ili vodeno-alkoholnom otapalu, na temperaturi od 0 °C do 100 °C tokom vremena od 1 sat do 72 sata.
Dobivanje drugih spojeva formule I koje nije specifično opisano u gornjoj eksperimentalnoj sekciji može se vršiti korištenjem kombinacija gore opisanih reakcija koje će biti jasne stručnjacima.
U svakoj od gore diskutiranih ili ilustriranih reakcija, tlak nije kritičan ako nije drugačije naznačeno. Općenito su prihvatljivi tlakovi od oko 0,506625 bara do oko 5,06625 bara, a kao najprikladniji poželjan je atmosferski tlak, tj. 1,01325 bara.
Spojevi formula I ("aktivni spojevi iz izuma") koji su bazne prirode sposobni su formirati veliko mnoštvo raznih soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Mada takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za unošenje u životinje, često je u praksi poželjno da se početno izolira spoj formule I od reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljiva sol, pa da se zatim jednostavno konvertira natrag u spoj slobodne baze sa alkalnim reagensom i suštinski konvertira posljednja slobodna baza u farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol kiseline. Adicijske soli kiseline aktivnih baznih spojeva iz ovog izuma lako se dobivaju tretiranjem baznog spoja sa u suštini ekvivalentnom količinom izabrane neorganske ili organske kiseline u sredini vodenog otapala ili u prikladnom organskom otapalu, takvom kao metanol ili etanol. Poslije pažljivog isparavanja, lako se dobiva željena čvrsta sol.
Aktivni spojevi iz ovog izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli korisni su kao NOS inhibitori, tj. oni posjeduju sposobnost inhibiranja NOS enzima kod sisavaca, te zato mogu funkcionirati kao terapeutski agensi u tretmanu gore spomenutih oboljenja i bolesti kod oboljelih sisavaca.
Aktivni spojevi iz ovog izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se unositi preko oralnih, parenteralnih ili mesnih putova. Općenito, ovi spojevi najpoželjnije se unose u dozama u opsegu od oko 0,01 do oko 250 mg dnevno, u jednostrukim ili podijeljenim dozama (tj. od 1 do 4 doza dnevno), mada su moguće i varijacije zavisno od vrste, težine i stanja subjekta koji se tretira i odabranog određenog puta unošenja. Međutim, nivo doziranja koji je u opsegu od oko 0,07 mg do oko 21 mg po kg tjelesne težine dnevno najpoželjniji je za korištenje. Varijacije se u svakom slučaju mogu dešavati zavisno od vrsta životinja koja se tretiraju i njihovog pojedinačnog odziva na spomenuti lijek, kao i od tipa izabrane farmaceutske formulacije i vremenskog perioda i intervala u kojima se vrši unošenje. U nekim slučajevima, nivoi doziranja ispod donje granice gore spomenutog opsega mogu biti više nego adekvatni, dok se u drugim slučajevima mogu koristiti još veće doze bez uzrokovanja bilo kog štetnog efekta, pod uvjetom da se takve velike doze prvo podijele u nekoliko malih doza za unošenje tokom dana.
Aktivni spojevi iz izuma mogu se unositi sami ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima bilo kojim od 3 ranije naznačena puta, i takvo se unošenje može vršiti u pojedinačnim ili višestrukim dozama. Preciznije, novi terapeutski agensi iz ovog izuma mogu se unositi u velikom mnoštvu raznih oblika doziranja, tj. oni se mogu kombinirati sa raznim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u formi tableta, kapsula, pastila, pilulica, čvrstih kandia, prašaka, sprejeva, krema, melema, supozitorija, želea, gelova, pasti, losiona, pomada, vodenih suspenzija, ubrizgavajućih otopina, eliksira, sirupa, i slično. Takvi nosači uključuju čvrste razblaživače ili punila, sterilnu vodenu sredinu i razna netoksična organska otapala, itd. Dalje, oralni farmaceutski preparati mogu se prikladno zasladiti i/ili namirisati. Općenito, terapeutski efikasni spojevi iz ovog izuma prisutna su u takvim oblicima doziranja u koncentracijskim nivoima u opsegu od 5 težinskih % do oko 70 težinskih %.
Za oralno unošenje, tablete koje sadrže razne ekscipijente takve kao mikrokristalna celuloza, natrij citrat, kalcij karbonat, dikalcij fosfat i glicin mogu se koristiti same sa raznim razgrađivačima takvim kao škrob (i poželjno škrob žita, krumpira ili tapioke), alginska kiselina i neki kompleksni silikati, zajedno sa vezivima granulacije sličnim polivinilpirolidonu, sukrozi, želatinu i akaciji. Dodatno agensi za podmazivanje takvi kao magnezij stearat, natrij lauril sulfat i talk često su korisni za potrebe tabletiranja. Čvrsti preparati sličnog tipa mogu se također koristiti kao punila ili želatinske kapsule; poželjni materijali u vezi ovog također uključuju laktozu ili mliječni šećer isto kao polietilen glikole velike molekulske težine. Kada se za oralno unošenje žele vodene suspenzije i/ili eliksiri, aktivni se sastojak može kombinirati sa raznim agensima zaslađivanja i mirisanja, materijom za bojenje ili bojama, i, ako se želi, agensima emulziranja i/ili suspendiranja isto tako, zajedno sa takvim razblaživačima kao voda, etanol, propilen glikol, glicerin i razne slične njihove kombinacije.
Za parenteralno unošenje, otopine aktivnog spoja iz ovog izuma mogu se koristiti u ulju sezama ili kikirikija ili u vodenom propilen glikolu. Vodene otopine trebaju biti prikladno puferirane (poželjno pH veći od 8) ako je potrebno i tekući razblaživač prvo se vraća izotonski. Ove vodene otopine prikladne su za potrebe intravenske injekcije. Uljne otopine su prikladne za potrebe intraartikularne, intramuskularne i potkožne injekcije. Dobivanje svih ovih otopina pod sterilnim uvjetima lako se vrši pomoću standardnih farmaceutskih tehnika dobro poznatih stručnjacima.
Dodatno također je moguće mesno unošenje aktivnih spojeva iz ovog izuma kada se tretiraju upalna stanja kože, a to se može izvesti pomoću krema, želea, pasta, flastera, pomada i slično, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.
Sposobnost spojeva formula I da inhibiraju NOS može se odrediti korištenjem postupaka opisanih u literaturi. Sposobnost spojeva formula I da inhibiraju endotelialni NOS može se demonstrirati korištenjem postupaka opisanih kod Schmidt i dr.: "Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.", 88, str. 365-369, (1991.) i kod Pollock i dr.: "Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.", 88, str. 10480-10484, (1991.). Sposobnost spojeva formula I da inhibiraju NOS koji se može izazvati može se odrediti korištenjem postupaka opisanih kod Schmidt i dr.: "Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.", 88, str. 365-369, (1991.) i kod Garvey i dr.: "J. Biol. Chem.", 269, str. 26669-26676, (1994.). Sposobnost spojeva formula I na inhibiraju neuronski NOS može se odrediti korištenjem postupka opisanog kod Bredt i Snyder: "Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.", 78, str. 682-685, (1990.).
Od 100 spojeva formule I koji su testirani, svi su pokazali IC50 < 10 µM za inhibiciju neuronskog ili NOS koji se može izazvati.
Ovaj izum je ilustriran sa sljedećim primjerima. Međutim podrazumijeva se da izum nije ograničen na specifične detalje u ovim primjerima. Točke topljenja nisu korigirane. Spektar protonske nuklearne magnetne rezonance (1H NMR) i C13 spektar nuklearne magnetne rezonance mjereni su sa otopinama u deuterokloroformu (CDCL3) ili u CD3OD ili CD3SOCD3, a vršni položaji su izraženi u dijelovima po milijunu (ppm) donjeg polja iz tetrametilsilana (TMS). Vršni oblici označeni su kako slijedi: s - jednostruki; d - dvostruki; t - trostruki; q - četvorostruki;
m - višestruki; b - široki.
Primjer 1
3-{2-[4'-(6-amino-piridin-2-il)-bifenil-4-il]-etil}-3-aza-biciklo[3,1,0]heks-6-ilamin
A. 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-(4-bromofenil)-piridin
U bocu od 100 ml sa 3 grla sa kružnim dnom opremljenu sa pregradom i otvorom za dušik (N2) dodani su 3,54 g (15 mmol) 1,4-dibromobenzena i 15 ml suhog etera. Otopina je ohlađen na -70 °C, i dodano je 6,25 ml (10 mmol) 1,6 M otopine butil litija u tetrahidrofuranu ukapavanjem tokom 5 minuta. Reakcija je miješana 5 minuta na -70 °C, i zatim je zagrijana na sobnu temperaturu tokom 15 minuta. U rezultirajuću otopinu, dodana je otopina 1,72 g (10 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-piridina u 5 ml eteru, što daje jako crvenu boju, i reakcija je miješana 3 sata na sobnoj temperaturi. Ona je zatim ugašena sa vodenom otopinom amionij klorida, uzeta u etil acetatu, i isprana sa vodenim amonij kloridom i slanom vodom, osušena preko natrij sulfata, i isparena. Ostatak je kromatografiran na silikagelu korištenjem heksan/etil acetata kao eluanta radi prinosa 820 mg (25 %) ulja.
1H-NMR (d, CDCl3): 2,30 (s, 6H); 6,03 (s, 2H); 7,20 (dd, J=1,8, 1H); 7,64 (m, 2H); 7,73 (dd, J=1,8, 1H); 7,90 (dt, J=1,8, 1H); 8,00 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,6; 107,2; 118,1; 120,2; 123,9; 127,0; 128,6; 132,0; 1337,3; 138,8; 151,8; 155,7.
MS (%): 327/329 (100/98, Br79/Br81, roditelj+1).
B. 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-(4-(4-formilfenil)fenil)-piridin
U bocu od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa kondenzatorom i N2 otvorom dodani su 630 mg (1,93 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-(4-bromofenil)-piridina, 289 mg (1,93 mmol) 4-formil fenilborne kiseline, 817 mg (7,71 mmol) natrij karbonata, 112 mg (0,096 mmol) tetrakistrifenilfosfin paladija, 9 ml etanola, i 1 ml vode. Smjesa je grijana na refluksu tokom 14 sati, ohlađena, sipana u vodu, i ekstrahirana u etil acetat. Organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen, i isparen, a ostatak je kromatografiran na silikagelu korištenjem 25 % etil acetata u heksanu kao eluanta radi prinosa 540 mg (60 %) proizvoda.
1H-NMR (d, CDCl3): 2,23 (s, 6H); 5,94 (s, 2H); 7,17 (d, J=8, 1H); 7,74 (m, 2H); 7,80 (m, 3H); 7,90 (t, J=8, 1H); 7,96 (m, 2H); 8,19 (m, 2H); 10,05 (s, 1H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,5; 107,1; 118,4; 120,2; 127,6; 127,7; 130,3; 138,7; 140,5; 146,4; 156,0; 191,9.
MS (%): 353 (100, roditelj+1).
C. 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-(4-(4-(cianoetil)fenil)fenil)-piridin
U bocu od 100 ml 3N sa kružnim dnom opremljenu sa pregradom i otvorom za N2 dodani su 354 mg (3,16 mmol) kalij t-butoksida i 5 ml suhog 1,2-dimetoksietana. Smjesa je ohlađena u kadi na -60 °C (CHCl3/CO2), i dodana je otopina 317 mg (1,62 mmol) tozilmetilizocijanida u 5 ml suhog 1,2-dimetoksietana ukapavanjem. Poslije nekoliko minuta, dodana je otopina 540 mg (1,53 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-(4-(4-formilefnil)fenil)-piridina u 10 ml suhog 1,2-dimetoksietana ukapavanjem, i miješanje je nastavljeno na -60 °C tokom 50 minuta. Zatim je dodano 5 ml metanola i reakcija je zagrijana i zatim refluksirana tokom 15 minuta. Reakcija je ohlađena i isparena, ostatak je uzet u vodi sa 0,5 ml octene kiseline i metilen klorida. Vodeni sloj je ponovo ekstrahiran sa metilen kloridom, i kombinirani organski sloj je ispran sa vodenom otopinom natrij bikarbonata, osušen preko natrij sulfata, i isparen. Ostatak je kromatografiran na silikagelu korištenjem 25 % etil acetata u heksanu kao eluantu radi prinosa 220 mg (40 %) proizvoda.
1H-NMR (d, CDCl3): 2,26 (s, 6H); 3,78 (s, 2H); 5,98 (s, 2H); 7,17 (d, J=8, 1H); 7,41 (m, 2H); 7,6-7,7 (m, 4H); 7,79 (d J=8, 1H); 7,89 (t, J=8, 1H); 8,17 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,6; 23,3; 107,1; 118,3; 120,0; 127,4; 127,5; 127,8; 128,5; 128,7; 129,3; 137,6; 138,7; 140,3; 141,0; 151,8; 156,3.
MS (%): 364 (100, roditelj+1).
Sporedni proizvod elucije poslije proizvoda karakteriziran je kao oksazol, 40 mg (7 %):
[image]
D. 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-(4-(4-(karboksimetil)fenil))-piridin
U bocu od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa kondenzatorom i otvorom za N2 dodano je 220 mg (0,606 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-(4-(4-(cianometil)fenil)fenil)-piridina i 7 ml etanola u obliku otopine na refluksu. 10 % otopina natrij hidroksida u vodi dodana je polako ukapavanjem na refluksu radi održavanja otopine, što zahtjeva 30-60 minuta za 15 ml (i malo sljedećeg etanola). Refluksiranje je održavano tokom ukupno 2,5 sata. Reakcija je ohlađena na 0 °C i pH je podešen na 1 sa 6N klorovodičnom kiselinom, i reakcija je ekstrahirana u etil acetatu. Organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko natrij sulfata, i isparen radi dobivanja proizvoda kao ulja, koje je korišteno direktno u sljedećoj fazi.
1H-NMR (d, CDCl3): 2,24 (s, 6H); 3,70 (s, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,14 (d, J=8, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,61 (m, 2H); 7,68 (m, 2H); 7,77 (d, J=8, 1H); 7,87 (t, J=8, 1H); 8,13 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,5; 20,8; 107,1; 118,4; 120,2; 127,3; 127,4; 128,7; 129,9; 132,9; 137,2; 138,8; 139,5; 141,6; 151,7; 156,4.
MS (%): 383 (100, roditelj+1).
E. 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-(4-(4-(6-t-butilkarboksamido-3-aza-biciklo[3,1,0]heks-3-ilkarboksamido)metil)
fenil)fenil)-piridin
U bocu od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa otvorom za N2 dodani su 420 mg (1,099 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-(4-(4-(karboksimetil)fenil)fenil)-piridina, 218 mg (1,099 mmol) 3-aza-biciklo[3,1,0]heks-6-ilamin t-butilkarbamata, 211 mg (1,099 mmol) EDAC, 10 mg HOBT, 7 ml suhog acetonitrila, i 337 µl (2,42 mmol) trietilamina. Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati, isparena, i ostatak je kromatografiran na silikagelu korištenjem 5 % metanola u metilen kloridu kao eluantu radi dobivanja proizvoda, 280 mg (45 %).
1H-NMR (d, CDCl3): 1,69 (m, 2H); 2,22 (s, 6H); 3,4-3,9 (višestruki, 7H); 4,97 (bs, 1H); 5,93 (s, 2H); 7,12 (d, J=8, 1H); 7,29 (m, 2H); 7,57 (m, 2H); 7,67 (m, 2H); 7,75 (d, J=8, 1H); 7,85 (t, J=8, 1H); 8,12 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,5; 28,4; 42,0; 47,9; 48,8; 53,5; 79,8; 107,0; 118,3; 119,9; 127,3; 127,4; 128,7; 129,5; 134,0; 137,2; 138,7; 138,9; 141,6; 151,7; 156,2; 156,4; 169,8.
MS (%): 563 (100, roditelj+1).
F. 2-{3-[4'-(6-amino-piridin-2-il)-bifenil-4-il]}-3-aza-biciklo[3,1,0]heks-6-ilamin acetamid
U bocu od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa kondenzatorom i otvorom za N2 dodani su 280 mg (0,498 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-(4-(4-(6-t-butilkarboksamido-3-aza-biciklo[3,1,0]heks-3-ilkarboksamido)metil) fenil)fenil)-piridina, 173 mg (2,49 mmol) hidroksilamin hidroklorida, 1 ml vode i 5 ml etanola. Reakcija je refluksirana 40 sati, dodano je dodatnih 173 mg hidroksilamin hidroklorida i 5 ml etanola, i refluksiranje je nastavljeno 24 sata. Reakcija je ohlađena, sipana u vodenu otopinu natrij bikarbonata, i ekstrahirana sa smjesom etil acetata i metanola, zbog ograničene topljivosti proizvoda u etil acetatu. Organski sloj je osušen preko natrij sulfata i isparen.
Ostatak je uzet u 6 ml suhog metilen klorida i tretiran sa 1,5 ml trifluorooctene kiseline na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata. Reakcija je isparena, uzeta u 1N klorovodičnoj kiselini, isprana sa etil acetatom, zatim je pH podešen na 10 sa 1N otopinom natrij hidroksida, i ekstrahirana sa smjesom etil acetata i metanoal. Organski sloj je osušen preko natrij sulfata i isparen radi dobivanja 160 mg (84 %) proizvoda kao čvrstog materijala niske točke ključanja.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,39 (bs, 2H); 1,78 (bs, 1H); 3,2-3,6 (višestruki, 2H); 3,41 (bs, 2H); 4,90 (bs, 1H); 6,30 (d, J=8, 1H); 6,83 (d, J=7,5, 1H); 7,06 (m, 2H); 7,29 (t, J=8, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,44 (m, 2H); 7,69 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 25,0; 25,3; 34,9; 41,5; 107,6; 110,7; 126,8; 127,0; 127,1; 129,1; 133,2; 138,5; 129,0; 140,5; 155,3; 158,8; 170,6.
MS (%): 385 (100, roditelj+1).
G. 3-{2-[4'-(6-amino-piridin-2-il)-bifenil-4-il]-etil}-3-aza-biciklo[3,1,0]heks-6-ilamin
U bocu od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa kondenzatorom i otvorom za N2 dodani su 160 mg (0,417 mmol) 3-{2-[4'-(6-amino-piridin-2-il)-bifenil-4-il]}-3-aza-biciklo[3,1,0]heks-6-ilamin acetamida, 5 ml suhog tetrahidrofurana, i 0,625 ml 2M otopine boran metil sulfida u tetrahidrofuranu. Reakcija je refluksirana 12 sati, i dodano je dodatnih 0,625 ml dijela boran metil sulfida zajedno sa nekoliko ml tetrahidrofurana, i refluksiranje je nastavljeno 12 sat (zbog ograničene topljivosti polaznog materijala u tetrahidrofuranu). Reakcija je ohlađena i isparena, i dodano je 20 ml etanola, 1 g natrij karbonata, i 1 g cezij fluorida, i smjesa je refluksirana 14 sati. Reakcija je ohlađena i isparena, uzeta u vodi i etil acetat/metanolu, i organski sloj je isparen, osušen preko natrij sulafat, i isparen. Rezultirajući čvrsti proizvod, 80 mg (52 %) je uzet u metilen klorid/metanol/eteru i istaložen sa 1N HCl u eteru, zatim je isparen. Ostatak je trituriran sa tetrahidrofuranom radi prinosa 48 mg (24 %) bijelog čvrstog proizvoda, t.t. 205 °C (dec. iznad ove točke).
1H-NMR (d, CDCl3): 1,33 (bs, 2H); 1,63 (bs, 1H); 2,60 (m, 2H); 2,71 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,59 (m, 2H); 4,56 (bs, 2H); 6,42 (d, J=8, 1H); 7,08 (d, J=7,5, 1H); 7,22 (m, 2H); 7,4-7,5 (m, 3H); 7,61 (m, 2H); 7,95 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 20,9; 32,2; 34,8; 55,0; 57,6; 107,4; 110,9; 126,9; 127,0; 128,9; 129,0; 136,3; 138,3; 138,5; 139,4; 141,0; 155,6; 158,5.
MS (%): 371 (100, roditelj+1).
Analitički izračunato za C24H26N4 3HCl 3H2O: C 53,99; H 6,61; N 10,49.
Nađeno: C 53,79; H 6,46; N 8,70.
Primjer 2
6-[4'-(4-fenetil-piperazin-1-ilmetil)-bifenikl-4-il]-piridin-2-ilamin
A. 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[4'-(4-fenetil-piperazin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-piridin
U bocu od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa otvorom zaN2 dodani su 176 mg (0,50 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-(4-(4'-formilbifenil-4-il)-piridina (primjer 1B), 105 mg (0,55 mmol) 2-feniletilpiperazina, 7 ml metanola, 30 µl (0,50 mmol) octene kiseline, i 38 mg (0,60 mmol) natrij cianoborohidrida. Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, sipana u vodenu otopinu natrij bikarbonata i ekstrahirana u etil acetatu. Organski sloj je ispran sa vodom i slanom vodom, osušen preko natrij sulfata, i isparen. Ostatak je kromatografiran na silikagelu korištenjem metan/metilen klorida kao eluanta radi dobivanja 190 mg (72 %) ulja.
1H-NMR (d, CDCl3): 2,26 (s, 6H); 2,5-2,7 (m, 8H); 2,83 (m, 2H); 3,60 (s, 2H); 5,97 (s, 2H); 7,15 (d, J=8, 1H), 7,2-7,3 (m, 5H); 7,44 (m, 2H); 7,62 (m, 2H); 7,72 (m, 2H); 7,79 (d, J=8, 1H); 7,87 (t, J=8, 1H); 8,16 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,6; 33,7; 53,1; 53,2; 60,6; 62,8; 107,0; 118,2; 119,8; 126,1; 126,9; 127,4; 128,4; 128,7; 128,8; 129,8; 137,2; 137,7; 138,6; 139,3; 140,3; 141,9; 151,7; 156,5.
MS (%): 527 (roditelj+1, 100).
B. 6-[4'-(4-fenetil-piperazin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-piridin-2-ilamin
U bocu od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa otvorom za N2 dodani su 190 mg (0,361 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[4'-(4-fenetil-piperazin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-piridina, 126 mg (1,81 mmol) hidrolsilamin hidroklorida, 1 ml vode, i 5 ml etanola. Reakcija je grijana na refluksu tokom 36 sati praćeno tretmanom sa dodatnih 50 mg hidroksilamin hidroklorida i refluksiranjem tokom 24 sata. Reakcija je ohlađena, sipana u razblaženu vodenu klorovodičnu kiselinu, i isprana sa etil acetatom. Vodeni sloj je podešen na pH 10 sa 1N otopinom natrij hidroksida i ekstrahiran sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko natrij sulfata, i isparen. Ostatak je konvertiran u hidroklorid sol korištenjem 1N HCl u eteru radi dobivanja 110 mg (55 %) čvrstog proizvoda, t.t. 267-269 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 2,5-2,7 (m, 8H); 2,81 (m, 2H); 3,57 (s, 2H); 4,66 (bs, 2H); 6,42 (d, J=8, 1H); 7,10 (d, J=7,5, 1H); 7,21 (m, 3H); 7,26 (m, 2H); 7,41 (m, 2H); 7,47 (t, J=8, 1H); 7,59 (m, 2H); 7,66 (m, 2H); 8,00 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 33,7; 53,1; 53,2; 60,6; 62,8; 107,2; 110,8; 126,1; 126,9; 127,2; 127,3; 128,4; 128,7; 129,7; 137,4; 139,5; 140,4; 141,0; 155,7; 158,4.
MS (%): 449 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C30H32N4 3HCl 3/2H2O: C 61,59; H 6,55; N 9,58.
Nađeno: C 61,64; H 6,31; N 9,51.
Primjer 3
3-[4'(6-amino-piridin-2-il)-bifenil-4-ilmetil]-3-aza-biciklo[3,1,0]heks-6-ilamin
Dobiven kao u primjeru 2, korištenjem 3-aza-biciklo[3,1,0]heks-6-ilamino t-butil karbamata za fazu redukcijske aminacije (2A) u 67 % prinosu kao ulje:
1H-NMR (d, CDCl3): 1,46 (s, 9H); 1,52 (bs, 2H); 2,26 (s, 6H); 2,43 i 3,11 (višestruki, 4H); 2,94 (m, 1H); 3,61 (s, 2H); 5,97 (s, 2H); 7,14 (dd, J=1,8, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,57 (m, 2H); 7,70 (m, 2H); 7,78 (d, J=7, 1H); 7,87 (t, J=8, 1H); 8,16 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,6; 24,6; 28,4; 30,6; 54,2; 58,6; 107,0; 118,2; 119,8; 126,8; 127,1; 127,3; 127,5; 128,7; 128,9; 132,1; 137,1; 138,6; 138,9; 142,0; 151,7; 156,5.
MS (%): 535 (roditelj+1, 100).
Praćeno sa uklanjanjem zaštitnih grupa sa hidroksilamin hidrokloridom u vodenom etanolu (kao u primjeru 2B) i tretmanom sa trifluorooctenom kiselinom u metilen kloridu na sobnoj temperaturi tokom 3 sata radi dobivanja ukupnog prinosa 65 % soli trifluoroacetata, triturirane sa tetrahidrofuranom, t.t. 112-119 °C.
1H-NMR (d, TFA sol u CDCl3): 2,33 (bs, 2H); 2,99 (bs, 1H); 3,29 (m, 2H); 3,70 (m, 2H); 4,41 (s, 2H); 6,98 (d, J=8, 1H); 7,20 (d, J=7,5, 1H); 7,60 (m, 2H); 7,78 (m, 2H); 7,88 (m, 2H); 7,98 (t, J=8, 1H).
13C-NMR (d, TFA sol u CDCl3): 23,7; 27,5; 57,1; 60,1; 6,9; 113,1; 113,9; 129,9; 130,0; 130,1; 132,7; 133,4; 133,6; 143,5; 145,1; 146,7; 149,1; 157,9.
MS (%): 357 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C23H24N4 3(C2F3O2H) 1/2H2O: C 49,23; H 3,99; N 7,92.
Nađeno: C 49,14; H 3,90; N 7,80.
Primjer 4
3-[4'-(6-amino-piridin-2-il)-bifenil-3-ilmetil]-3-aza-biciklo[3,1,0]heks-6-ilamin
A. 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-(4-(3-tolil)fenil)-piridin
Dobiven kao u primjeru 1B korištenjem 3-tolil borne kiseline kao ulje u 39 %.
1H-NMR (d, CDCl3): 2,32 (s, 6H); 2,49 (s, 3H); 6,03 (s, 2H); 7,19 (dd, J=1, 8, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,41 (t, J=7,5, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,77 (m, 2H); 7,81 (dd, J=1, 8, 1H); 7,90 (t, J=8, 1H); 8,21 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,6; 21,7; 107,1; 118,3; 119,9; 124,3; 127,0; 127,4; 127,5; 127,9; 128,5; 128,7; 128,8; 137,2; 138,5; 138,7; 140,5; 142,3; 151,8; 156,5.
MS (%): 339 (roditelj+1, 100).
B. 2-ftamimido-6-(4-(3-tolil)fenil)-piridin
U bocu od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa kondenzatorom i otvorom za N2 dodani su 200 mg (0,592 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-(4-(3-tolil)fenil)-piridina, 206 mg (2,96 mmol) hidroksilamin hidroklorida, 4 ml etanola i 1 ml vode. Reakcija je refluksirana 36 sati ohlađena, sipana u razblaženu vodenu otopinu natrij bikarbonata i ekstrahirana u etil acetatu. Organski sloj je izdvojen, ispran sa slanom vodom, i osušen. Ostatak, kao smeđe ulje, 138 mg (90 %), je uzet u 10 ml suhog toluena i tretiran sa 116 mg (0,531 mmol) N-karbetoksiftalimida. Rezultirajuća otopina je refluksirana 20 sati ohlađena i isparena. Ostatak je kromatografiran na silikagelu korištenjem heksan/etil acetata kao eluanta radi dobivanja 130 mg (56 % ukupno) ulja.
1H-NMR (d, CDCl3): 2,40 (s, 3H); 7,15 (m, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,42 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 7,79 (m, 3H); 7,92 (m, 3H); 8,07 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 21,6; 119,9; 120,1; 123,5; 123,9; 124,2; 122,2; 122,4; 127,5; 127,9; 128,3; 128,7; 131,9; 133,7; 134,2; 134,5; 135,3; 138,4; 139,0; 157,3; 166,8.
MS (%): 391 (roditelj+1, 100).
C. 3-[4'-(6-ftalimido-piridin-2-il)-bifenil-3-ilmetil]-3-aza-biciklo[3,1,0]heks-6-ilamin t-butil krbamat
U bocu od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa kondenzatorom i otvorom za N2 dodani su 130 mg (0,333 mmol) 2-ftalimido-6-(4-(3-tolil)fenil)-piridina, 59 mg (0,333 mmol) N-bromosukcinimida, 10 mg diazo-bis(1-cianocikloheksana), i 10 ml ugljik tetraklorida. Reakcija je refluksirana 1 sat i dodano je dodatnih 10 mg diazo-bis(1-cianocikloheksana), i refluksiranje je nastavljeno 1 sat. Reakcija je zatim ohlađena, filtrirana i isparena.
Ostatak je uzet u 10 ml suhog acetonitrila i tretiran sa 66 mg (0,333 mmol) 3-aza-biciklo[3,1,0]heks-6-ilamina i 28 mg (0,333 mmol) natrij bikarbonata. Reakcija je refluksirana 12 sati ohlađena i isparena. Ostatak je uzet u etil acetatu i vodi, i organski sloj je izdvojen, ispran sa slanom vodom, osušen preko natrij sulfata i isparen. Ostatak je kromatografiran na silikagelu korištenjem metanol/metilen klorida kao eluanta radi dobivanja 130 mg (67 %) kao ulje.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,38 (s, 9H); 1,6-1,8 (m, 2H); 3,2-3,5 (m, 5H); 3,57 (m, 2H); 7,15 (dd, J=1, 8, 1H); 7,2-7,5 (m, 4H); 7,65 (m, 3H); 7,78 (m, 3H); 7,92 (m, 2H); 8,05 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 28,3; 47,6; 50,5; 54,1; 62,1; 116,5;118,8; 119,9; 120,1; 123,9; 126,5; 127,3; 127,4; 127,5; 128,8; 129,2; 131,8; 134,5; 136,4; 136,8; 138,9; 155,1; 157,2; 165,6; 166,7; 169,6; 169,8.
MS (%): 587 (roditelj+1, 100).
D. 3-[4'-(6-amino-piridin-2-il)-bifenil-3-ilmetil]-3-azabiciklo[3,1,0]heks-6-ilamin
U bocu od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa kondenzatorom i otvorom za N2 dodani su 130 mg (0,222 mmol) 3-[4'(6-ftalimido-piridin-2-il)-bifenil-3-ilmetil]-3-aza-biciklo[3,1,0]heks-6-ilamin t-butil karbamata, 20 ml metanola i 0,3 ml hidrazina. Reakcija je grijana na 50 °C tokom 2,5 sata ohlađena, i isparena. Ostatak je uzet u etil acetatu i ispran sa 0,2 N otopinom natrij hidroksida, osušen preko natrij sulfata i isparen.
Ostatak, 110 mg, je uzet u 6 ml suhog metilen klorida i tretiran sa 1,5 ml trifluorooctene kiseline na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcija je isparena i prekinuta u etil acetat/0,3 N klorovodičnoj kiseilini. Vodeni sloj je izdvojen, pH je podešen na 10 sa 6N otopinom natrij hidroksida, i ekstrahiran u etil acetatu. Organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko natrij sulfata i isparen. Rezultirajuće ulje je konvertirano u hidroklorid korištenjem 1N HCl u eteru i triturirano sa tetrahidrofuranom radi dobivanja 21 mg (20 %) čvrstog proizvoda, t.t. 184-196 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,37 (bs, 2H); 1,51 (bs, 1H); 2,46 i 3,02 (višestruki, 4H); 3,64 (s, 2H); 4,60 (bs, 2H); 6,46 (d, J=8, 1H); 7,13 (d, J=7,5, 1H); 7,2-7,6(m, 5H); 8,00 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 14,0; 38,7; 54,5; 59,2; 107,1; 110,8; 115,1; 125,7; 126,8; 127,1; 127,3; 127,7; 128,6; 138,3; 138,5; 139,0; 140,6; 141,3; 155,7; 158,3.
MS (%): 357 (roditelj+1, 100).
Primjer R 5
2-amino-N-[4'-(6-amino-piridin-2-il)-bifenil-3-il]-propionamid
A. 2-(2.5-dimetilpirolil)-6-(4-(3-nitrofenil)fenil)-piridin
Dobiven kao u primjeru 1B, korištenjem 3-nitrofenil borne kiseline kao ulje u 66 % prinosu.
1H-NMR (d, CDCl3): 2,24 (s, 6H); 5,96 (s, 2H); 7,15 (d, J=8, 1H); 7,54 (t, J=8, 1H); 7,67 (m, 2H); 7,76 (m, 1H); 7,88 (m, 2H); 8,15 (m, 3H); 8,42 (bs, 1H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,6; 107,3; 118,4; 120,2; 121,9; 123,2; 123,4; 127,6; 128,6; 129,9; 132,9; 138,5; 138,9; 139,2; 141,9; 148,7; 151,8; 155,8.
MS (%): 391 (roditelj+1, 100).
B. 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-(4-(3-aminofenil)fenil)-piridin
U bocu od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa kondenzatorom i ulazom za N2 dodani su 520 mg (1,41 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-(4-(3-nitrofenil)-piridina, 445 mg (7,05 mmol) amonij formata, 10 ml etanola, i 80 mg 10 % paladija na ugljiku (nekoliko ml 1,2-dikloroetana dodano je za rastvaranje nitro spoja). Reakcija je refluksirana 40 min., ohlađena, i filtrirana sa etanolom preko Celite. Filtrat je isparen, uzet u etil acetat/razblaženoj vodenoj otopini natrij hidroksida, i organski sloj je izdvojen i ispran sa slanom vodom, preko natrij sulfata, i isparen u ulje, 400 mg (84 %).
1H-NMR (d, CDCl3): 2,26 (s, 6H); 3,77 (bs, 2H); 5,99 (s, 2H); 6,67 (m, 1H); 6,92 (bs, 1H); 7,04 (m, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,23 (t, J=8, 1H); 7,67 (m,2H); 7,75 (d, J=8, 1H); 7,84 (t, J=8, 1H); 8,14 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,5; 107,0; 113,6; 114,4; 117,3; 118,2; 119,8; 127,1; 127,3; 128,6; 129,7; 137,1; 138,6; 141,4; 142,3; 147,0; 151,6; 156,4.
MS (%): 340 (roditelj+1, 100).
C. 2-(t-butilkarbamoilamino)-N-[4'-(6-(2,5-dimetilpirolil)-piridin-2-il)-bifenil-3-il]-propionamid
U bocu od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa otvorom za N2 dodani su 200 mg (0,590 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-(4-(3-aminofenil))-piridina, 117 mg (0,590 mmol) N-t-butoksikarbonilalanina, 113 mg (0,590 mmol) EDAC, 159 mg (1,30 mmol) 4-dimetilaminopiridina, i 10 ml suhog acetonitrila. Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati isparena, i ostatak je kromatografiran na silikagelu korištenjem metanol/metilen klorida kao eluanta radi dobivanja 230 mg (76 %) ulja.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,46 (s, 9H); 1,48 (d, J=7, 3H); 2,24 (s, 6H); 4,55 (m, 1H); 5,62 (m, 1H); 5,96 (s, 2H); 7,11 (d, J=8, 1H); 7,23 (m, 2H); 7,47 (m, 1H); 7,57 (m, 2H); 7,69 (m, 1H); 7,81 (m, 2H); 8,05 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,5; 18,0; 28,3; 50,9; 80,4; 106,9; 118,2; 118,9; 119,7; 122,6; 127,1; 127,3; 128,6; 129,2; 137,2; 138,5; 138,6; 140,9; 141,4; 151,6; 156,3; 171,8.
MS (%): 511 (roditelj+1, 100).
D. 2-amino-N-[4'-(6-amino-piridin-2-il)-bifenil-3-il]-propionamid
U bocu od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa otvorom za N2 dodani su 230 mg (0,451 mmol) 2-(t-butilkarbamoilamino)-N-[4'-(6-(2,5-dimetilpirolil)-piridin-2il)-bifenil-3-il]-propionamida i 25 ml etil acetata. Otopina je ohlađena na 10 °C i zasićena sa HCl, zatim je miješana na 0 °C tokom 30 minuta, te 1 sat na sobnoj temperaturi. Rezultirajući talog je sakupljen i otopljen u 20 ml metanola, tretiran sa 1 ml vode i 157 mg (2,255 mmol) hidroksilamin hidroklorida, i refluksiran 2 dana. Reakcija je ohlađena, isparena, i uzeta u etil acetat/razblažena klorovodična kiselina. Vodeni sloj je izdvojen, pH je podešen na 10 sa 6N otopinom natrij hidroksida, i ekstrahiran sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko natrij sulfata, i isparen. Ulje je uzeto u metilen kloridu, tretirano sa ugljikom radi skidanja boje, filtrirano preko Celite, i ispareno. Rezultirajuće ulje (90 mg) je konvertirano u hidroklorid sol korištenjem 1N HCl u eteru radi dobivanja čvrstog proizvoda, 73 mg (40 %), t.t. >215 °C (dec.).
1H-NMR (d, CDCl3): 1,39 (d, J=7, 3H); 3,57 (q, J=7, 1H); 4,66 (bs, 2H); 6,40 (d, J=8, 1H); 7,05 (d, J=7,5, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,43 (t, J=8, 1H); 7,62 (m, 4H); 7,93 (m, 2H); 9,57 (bs, 1H).
13C-NMR (d, CDCl3): 21,5; 51,1; 107,2; 110,7; 117,9; 118,3; 122,6; 127,1; 127,2; 129,3; 138,3; 138,6; 140,6; 141,3; 155,4; 158,3; 173,9.
MS (%): 333 (roditelj+1, 100).
IR (KBr, cm-1): 1657 (C=O).
Primjer 6
2-amino-N-[4'-(6-amino-piridin-2-il)-bifenil-3-il]-3-fenil-propionamid
Dobiven kao u primjeru 5, korištenjem t-butoksikarbonilfenilalanina, sa fazom spajanja što daje prinos od 58 %, i deblokiranjem u 57 % prinosu radi dobivanja proizvoda kao hidroklorid sol, t.t. 180-200 °C (dec.)
1H-NMR (d, CDCl3): 2,81 i 3,37 (višestruki, 2H); 3,74 (dd, J=4, 9, 1H); 4,62 (bs, 2H); 6,43 (d, J=8, 1H); 7,10 (d, J=7,5, 1H); 7,2-7,4 (m, 8H); 7,47 (t, J=8, 1H); 7,65 (m, 3H); 7,97 (m, 2H); 9,53 (bs, 1H).
13C-NMR (d, CDCl3): 40,6; 56,8; 107,2; 110,8; 118,0; 118,5; 122,8; 126,9; 127,0; 127,1; 127,2; 128,8; 129,2; 129,4; 1137,6; 138,1; 138,4; 138,6; 140,7; 141,4; 155,4; 158,2; 172,4.
MS (%): 409 (roditelj+1, 100).
Primjer 7
6-[4-(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
A. 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[4-pirid-3-il)-fenil]-piridin
U bocu od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa kondenzatorom i otvorom za N2 dodani su 271 mg (2,20 mmol) 3-piridilborne kiseline ("Rec Trav. Chim.", 93, 21, (1974.)), 720 mg (2,20 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6(4-bromofenil)-piridina, 933 mg (8,81 mg mmol) natrij karbonata, 128 mg (0,110 mmol) tetrakisfenilfosfin paladija, 9 ml etanola, i 1 ml vode. Smjesa je refluksirana 20 sati, dodano je 100 mg 3-piridilborne kiseline, i refluksiranje je nastavljeno tokom 2 sata. Reakcija je zatim ohlađena, sipana u vodu i ekstrahirana u etil acetat. Organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko natrij sulfata, i isparen. Ostatak je kromatografiran na silikagelu korištenjem metano/metilen klorida kao eluanta radi dobivanja proizvoda kao ulje, 350 mg (49 %).
1H-NMR (d, CDCl3): 2,25 (s, 6H); 5,97 (s, 2H); 7,12 (d, J=8, 1H); 7,31 (dd, J=5, 8, 1H); 7,64 (m, 2H); 7,74 (d, J=8, 1H); 7,83 (m, 2H); 8,16 (m, 2H); 8,59 (m, 1H); 8,90 (m, 1H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,6; 107,2; 118,3; 120,1; 123,7; 127,4; 127,6; 128,1; 128,6; 129,1; 134,2; 135,9; 138,6; 138,8; 148,2; 148,5; 128,8; 151,8; 156,0.
MS (%): 326 (roditelj+1, 100).
B. 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[4-(1-benzil-1,2,3,4,56-tetrahidro-piridin-3-il)-fenil]-piridin
U bocu od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa kondenzatorom i otvorom za N2 dodani su 350 mg (1,077 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[4-(pirid-3-il)-fenil]-piridina, 10 ml suhog acetonitrila, i 128 µl (1,077 mmol) benzil bromida. Reakcija je grijana na 70 °C tokom 14 sati ohlađena, isparena, i ostatak je uzet u 5 ml etanola i 4 ml vode, i tretiran sa 149 mg (2,37 mmol) natrij cianoborohidrida (nekoliko ml diklorometana dodano je radi poboljšanja topljivosti). Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati sipana u razblaženu vodenu otopinu natrij bikarbonata, i ekstrahirana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko natrij sulfata, i isparen. Ostatak je kromatografiran na silikagelu korištenjem metanol/metilen klorida kao eluanta radi dobivanja dvije frakcije proizvoda:
2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[4-(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-fenil]-piridina kao ulje, 135 mg (30 %).
1H-NMR (d, CDCl3): 2,26 (s, 6H); 2,41 (m, 2H); 2,67 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,76 (s, 2H); 5,98 (s, 2H); 6,28 (bs, 1H); 7,13 (d, J=8, 1H); 7,3-7,5 (m, 7H); 7,73 (d, J=8, 1H); 7,85 (t, J=8, 1H); 8,05 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,6; 26,6; 49,2; 54,6; 62,9; 107,0; 118,1; 119,7; 123,5; 125,2; 126,9; 127,2; 128,4; 128,7; 129,3; 134,8; 136,9; 138,2; 138,6; 141,1; 151,7; 156,5.
MS (%): 420 (roditelj+1, 100), i
2-(2,5-dimetoksipirolil)-6-[4-(1-benzil-piperidin-3-il)-fenil]-piridin, 170 mg (37,5 %):
1H-NMR (d, CDCl3): 1,82 (m, 4H); 2,23 (s, 6H); 2,67 (m, 1H); 2,9-3,1 (m, 4H); 3,66 (s, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,12 (d, J=8, 1H); 7,2-7,5 (m, 7H); 7,73 (d, J=8, 1H); 7,86 (t, J=8, 1H); 8,01 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,6; 25,2; 31,3; 42,3; 53,5; 60,3; 63,2; 107,0; 118,2; 119,7; 127,1; 127,6; 127,7; 128,4; 128,5; 128,7; 129,5; 129,9; 133,3; 136,7; 138,7; 151,6; 156,7.
MS (%): 420 (roditelj+1, 100).
C. 6-[4-(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
U bocu od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa kondenzatorom i otvorom za N2 dodani su 135 mg (0,322 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[4-(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-fenil]-piridina, 112 mg (1,61 mmol) hidroksilamin hidroklorida, 5 ml etanola, i 1 ml vode. Reakcija je refluksirana 40 sati ohlađena, i rezultirajući talog 6-[4-(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamin dihidroklorid, je filtriran i osušen, 22 mg (16,5 %), t.t. 270-272 °C. Dodatni materijal je dobiven iz filtrata, 60 mg (55 %) slobodne baze kao ulje.
1H-NMR (d, CDCl3): 2,35 (m,2 H); 2,64 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,71 (s, 2H); 4,58 (bs, 2H); 6,21 (bs, 1H); 6,40 (d, J=8, 1H); 7,04 (d, J=7,5, 1H); 7,2-7,4 (m, 7H); 7,45 (t, J=8, 1H); 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 26,5; 49,1; 54,6; 62,8; 107,1; 110,7; 122,9; 125,0; 126,7; 126,8; 127,1; 128,3; 129,3; 134,9; 138,1; 138,2; 138,3; 138,4; 155,8.
MS (%): 342 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C23H23N3 2HCl 1/2H2O: C 65,25; H 6,19; N 9,92.
Nađeno: C 65,62; H 6,42; N 9,93.
Primjer 8
6-[4-(1-benzil-piperidin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven je kao u primjeru 7C korištenjem intermedijera iz primjera 7B, radi dobivanja 50 mg (30 %) čvrstog proizvoda, t.t. 55-70 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,75 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 2,62 (m, 1H); 2,8-3,0 (m, 4H); 3,55 (s, 2H); 4,58 (bs, 2H); 6,40 (d, J=8, 1H); 7,05 (d, J=8, 1H); 7,2-7,4 (m, 7H); 7,44 (t, J=8, 1H); 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 25,7; 31,7; 42,7; 53,7; 61,0; 63,6; 106,9; 110,7; 126,8; 127,0; 127,5; 128,2; 128,3; 129,2; 129,3; 133,8; 137,8; 138,3; 145,7; 156,1; 158,3.
MS (%): 344 (roditelj+1, 100).
Primjer 9
6-[4-(1-benzil-piperidin-2-ilmetil)-fenil]-piridin)-2-ilamin
A. N-benzil-2-(4-bromobenzil)-piperidin
U bocu od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa otvorom za N2 dodani su 250 mg (0,984 mmol) 2-(4-bromobenzil)-piperidina (dobivenog kako je opisano u "Tetrahedron Letters", 7, 631, (1977.)), 110 µl (1,08 mmol) benzaldehida, 7 ml metanola, 74 mg (1,18 mmol) natrij cianoborohidrida, i nekoliko kapi octene kiseline. Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi, praćeno sa dodatnim benzaldehidom, natrij cianoborohidridom, i octenom kiselinom, tokom ukupno 18 sati zatim je sipana u razblaženu vodenu otopinu natrij bikarbonata, i ekstrahirana u etil acetatu. Organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko natrij sulfata, i isparen. Ostatak je kromatografiran na silikagelu korištenjem metanol/metilen klorida kao eluanta, i proizvod je dalje pročišćen sa konverzijom u hidroklorid sol praćeno sa prevođenjem bazu korištenjem vodene otopine natrij hidroksida radi dobivanja 175 mg (52 %) ulja.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,29 (m, 2H); 1,53 (m, 3H); 1,6 (m, 1H); 2,26 i 2,79 (višestruki, 2H); 2,60 (m, 2H); 3,15 (dd, J=3, 12, 1H); 3,77 (Abq, J=13,5, Dn=41, 2H), 7,00 (m, 1H); 7,2-7,4 (m, 8H).
13C-NMR (d, CDCl3): 22,4; 24,9; 28,9; 36,0; 51,0; 58,2; 61,5; 127,0; 127,2; 127,6; 128,3; 128,5; 129,2; 131,1; 131,4; 139,0; 140,9.
MS (%): 344/346 (roditelj+1, Br79/Br81, 100).
B. 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[4-(1-benzil-piperdin-2-ilmetil)-fenil]-piridin
U bocu od 100 ml 3N sa kružnim dnom opremljenu sa pregradom i otvorom za N2 dodani su 175 mg (0,509 mmol) N-benzil-2-(4-bromobenzil)-piperidina i 7 ml suhog etera. Otopina je ohlađen na -70 °C, i 0,38 ml (0,610 mmol) 1,6 M otopine butil litija u heksanu dodano je ukapavanjem tokom 1 minute. Reakcija je miješana na -70 °C tokom 5 minuta, zatim je zagrijana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. U reakciju koja se miješa zatim je dodana otopina 105 mg (0,610 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-piridina u 5 ml suhog etera, i reakcija, koja je postala tamno narančasta, je miješana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, zatim je ugašena sa vodenom otopinom amonij klorida. Poslije ekstrakcije u etil acetatu, organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko natrij sulfata tokom 16 sata radi izvršenja oksidacije sa zrakom u piridin, i isparavanja. Ostatak je kromatografiran na silikagelu korištenjem metanol/metilen klorid kao eluanta radi dobivanja 26 mg (16 %) kao ulje.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,30 (m, 2H); 1,55 (m, 3H); 1,64 (m, 1H); 2,22 (s, 6H); 2,6-2,9 (m, 4H); 3,11 i 3,25 (višestruki, 1H); 3,54 i 4,07 (višestruki, 2H); 5,93 (s, 2H), 7,01 (d, J=8, 1H); 7,2-7,4(m, 7H); 7,72 (d, J=8, 1H); 7,85 (t, J=8, 1H); 7,98 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,5; 22,3; 25,0; 29,0; 50,8; 58,2; 61,5; 65,2; 106,9; 118,1; 119,6; 126,9; 127,0; 127,6; 128,3; 128,5; 128,7; 129,0; 129,1; 129,8; 131,1; 131,3; 138,5; 141,5; 141,5; 155,5; 157,0.
MS (%): 436 (roditelj+1, 100).
C. 6-[4-(1-benzil-piperidin-2-ilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamin
U bocu od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa kondenzatorom i otvorom za N2 dodani su 26 mg (0,0827 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[4-(1-benzil-piperidin-2-ilmetil)-fenil]-piridina, 29 mg (0,414 mmol) hidroksilamin hidroklorida, 4 ml etanola i 1ml vode. Reakcija je refluksirana 84 sata (korišten je dodatni hidroksilamin hidroklorid za kompletiranje reakcije), ohlađena, sipana u razblaženu klorovodičnu kiselinu, i isprana sa etil acetatom. Vodeni sloj je podešen na pH 10 sa 6N otopinom natrij hidroksida i ekstrahiran je sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko natrij sulfata, i isparen. Rezultirajuće ulje je konvertirano u hidroklorid sol korištenjem 1N HCl u eteru radi dobivanja čvrstog proizvoda, 17 mg (48 %), t.t. 70-85 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,32 (m, 2H); 1,52 (m, 3H); 1,63 (m, 1H); 2,6-2,8 (m, 2H); 3,21 (m, 1H); 3,53 (m, 2H); 4,08 (m, 2H); 4,50 (bs, 2H); 6,42 (d, J=8, 1H); 7,05 (d, J=7,5, 1H); 7,2-7,4 (m, 7H); 7,47 (t, J=8, 1H); 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 22,4; 23,8; 25,3; 36,2; 38,7; 50,9; 61,8; 106,8; 110,8; 126,7; 126,8; 128,2; 128,8; 128,9; 129,0; 129,6; 131,1; 131,3; 138,3; 141,0; 156,2; 158,6.
MS (%): 358 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C24H27N3. 2HCl 3H2O: C 59,50, H 7,28, N 8,67.
Nađeno: C 59,54, H 6,98, N 7,32.
Primjer 10
6-{4-[1-(2,2-difenil-etil)-piperidin-2-ilmetil)-fenil]-piridin}-2-ilamin
Dobiven je kao u primjeru 9, korištenjem difenilacetaldehida u fazi analognoj sa 9A, prinos 59 %, praćeno sa 33 % prinosa u dodavanju organolitija, i 31 % prinosa u deblokiranju radi dobivanja proizvoda kao dihidroklorid sol, t.t. 168-180 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,4-1,7 (m, 6H); 2,4-3,4 (višestruki nizovi, 8H); 4,49 (bs, 2H); 6,43 (d, J=8, 1H); 7,04 (d, J=7,5, 1H); 7,11 (m, 2H); 7,2-7,4 (m, 10H); 7,47 (t, J=8, 1H); 7,79 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 23,0; 23,8; 29,7; 38,7; 49,5; 50,5; 59,6; 61,6; 106,8; 110,8; 126,2; 126,7; 128,3; 129,5; 130,9; 138,4; 141,9; 144,0; 156,0; 158,2.
MS (%): 446 (roditelj+1, 100).
Primjer 11
6-[3-(2-dimetilamino-ciklopentilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamin
A. 2-(4-(2-(2,5-dimetilpirolil)-piridi-6-il)benziliden)ciklopentanon
U bocu od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa Dean-Stark preklopnikom na vrhu sa kondenzatorom i odvodom za N2 dodani su 552 mg (2,0 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-(4-formilfenil)-piridina, 20 ml benzena, 0,384 ml (2,4 mmol) 4-morfolino-1-cikloheksana, i 10 mg kamforsulfonske kiseline. Otopina je refluksiran sa uklanjanjem vode tokom 13 sati ohlađena, i dodano je 25 ml 3N klorovodične kiseline. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata zatim je razblažena sa etil acetatom i vodom. Organski sloj je izdvojen, ispran sa vodenom otopinom natrij bikarbonata i slanom vodom, osušen preko natrij sulfata, i isparen. Sirovo ulje je očvrsnulo na stajanju, 460 mg (~100 %), i korišteno je direktno u sljedećoj fazi.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,95 (m, 2H); 2,195 (s, 6H); 2,33 (t, J=8, 2H); 2,91 (m, 2H); 5,91 (s, 2H); 7,09 (d, J=8, 1H); 7,36 (bs, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,71 (d, J=8, 1H); 7,81 (t, J=8, 1H); 8,07 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,5; 20,0; 29,3; 37,6; 107,1; 118,4; 120,1; 127,0; 128,2; 128,1; 130,8; 131,2; 136,4; 136,7; 138,8; 151,7; 155,6.
MS (%): 343 (roditelj+1, 100).
B. 2-(4-(2-(2,5-dimetilpirolil)-piridid-6-il)benzil)ciklopentanon
U boci od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa kondenzatorom i otvorom za N2 dodani su sirovi materijal od gore (2 mmol) i 4 ml 1,2-diklorometana. Poslije rastvaranja, dodano je 25 ml etanola, praćeno sa 631 mg (10 ml) amonij formata i 100 mg 10 % paladija na ugljiku. Smjesa je refluksirana 1 sat zatim je tretirana sa dodatnim amonij formatom i paladijem na ugljiku (Pd-C) i refuksirana tokom 1 sata. Reakcija je zatim ohlađena i filtrirana preko Celite sa etanol i metilen kloridu. Filtrat je isparen, uzet u etil acetatu i vodenoj otopini natrij bikarbonata, organski sloj je izdvojen, ispran sa slanom vodom, osušen preko natrij sulfata i isparen. Ostatak je kromatografiran na silikagelu korištenjem etil acetat/heksana kao eluanta radi dobivanja 410 mg (60 % ukupno) pjene.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,56 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,93 (m, 1H); 2,06 (m, 2H); 2,24 (s, 6H); 2,29 (m, 1H); 2,36 (m, 1H); 2,61 (m, 1H); 3,19 (dd, J=4, 14, 1H); 5,95 (s, 2H); 7,10 (d, J=8, 1H); 7,27 (m, 2H); 7,71 (d, J=8, 1H); 7,83 (t, J=8, 1H); 8,01 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,5; 20,5; 29,0; 35,3; 38,1; 50,8; 107,0; 118,1; 119,6; 126,9; 128,5; 129,3; 136,3; 138,7; 141,5; 151,6; 156,6.
IR (čisto, cm-1): 1735 (C=O).
MS (%): 345 (roditelj+1, 100).
C. 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[3-(2-dimetilamino-ciklopentilmetil)-fenil]-piridin
U bocu od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa kondenzatorom i otvorom za N2 dodani su 205 mg (0,596 mmol) 2-(4-(2-(2,5-dimetilpirolil)-pirid-6-il)benzil)ciklopentanona, 10 ml metanola, 486 mg (5,96 mmol) dimetilamin hidroklorida, 45 mg (0,715 mmol) natrij cianoborohidrida, i 41 µl (0,715 mmol) octene kiseline. Reakcija je grijana na 50 °C tokom 40 sati, i sipana u vodenu otopinu natrij bikarbonata. Smjesa je ekstrahirana sa etil acetatom, i organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko natrij sulfata, i isparen. Ostatak je kromatografiran na silikagelu korištenjem metanol/metilen klorida (sa malom količinom trietilamina) kao eluanta radi dobivanja oba diastereomera kao ulje.
Manje polarni diastereomer, 140 mg (63 %):
1H-NMR (d, CDCl3): 1,51 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); d 2,22 (s, 6H); 2,28 (m, 3H); 2,33 (s, 6H); 2,99 (m, 1H); 5,93 (s, 2H); 7,10 (d, J=8, 1H); 7,27 (m, 2H); 7,71 (d, J=8, 1H); 7,83 (t, J=8, 1H); 7,99 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,4; 20,3; 27,3; 28,2; 32,4; 42,8; 45,3; 71,8; 106,8; 118,0; 119,4; 126,7; 128,6; 129,4; 135,7; 138,4; 143,8; 151,5; 156,8.
MS (%): 374 (roditelj+1, 100).
Više polarni diastereomer, 10 mg (4 %):
1H-NMR (d, CDCl3): 1,5-1,8 (m, 6H); 2,20 (s, 6H); 2,32 (s, 6H); 2,45 (dd, J=10, 14, 1H); 2,60 (m, 2H); 2,95 (dd, J=5, 13,5, 1H); 5,91 (s, 2H); 7,10 (d, J=8, 1H); 7,27 (m, 2H); 7,71 (d, J=8, 1H); 7,84 (t, J=8, 1H); 7,97 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,4; 23,5; 27,5; 30,85; 41,0; 42,3; 43,3; 72,1; 106,8; 118,0; 119,5; 126,8; 128,6; 129,4; 136,0; 138,4; 142,7; 151,5; 156,7.
MS (%): 374 (roditelj+1, 100).
D. 6-[3-(2-dimetilamino-ciklopentilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamin
U bocu od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa kondenzatorom i otvorom za N2 dodani su 140 mg (0,375 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[3-(2-dimetilamino-ciklopentilmetil)-fenil]-piridina, 9 ml etanola, 1 ml vode, i 261 mg (3,75 mmol) hidroksilamin hidroklorida. Reakcija je refluksirana 24 sata, tretirana sa dodatnim hidroksilamin hidrokloridom, i refluksirana sljedećih 12 sati. Ona je zatim ohlađena, sipana u razblaženu klorovodičnu kiselinu, i isprana sa etil acetatom. Vodeni sloj je podešen na pH 10 sa 6N otopinom natrij hidroksida, i ekstrahiran sa dva dijela etil acetata. Kombiniran organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko narij sulfata, i isparen. Rezultirajuće ulje (109 mg, 98,5 %) je konvertirano u hidroklorid sol korištenjem 1N HCl u eteru radi dobivanja 115 mg (83 %) bijelog čvrstog proizvoda, t.t. 60-80 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,49 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,23 (m, 2H); 2,29 (s, 6H); 2,3 (m, 1H); 2,94 (d, J=9,6, 1H); 4,57 (bs, 2H); 6,38 (d, J=8, 1H); 7,02 (d, J=8, 1H); 7,20 (m, 2H); 7,43 (t, J=8, 1H); 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 20,3; 27,3; 28,2; 32,3; 42,8; 45,3; 71,9; 106,7; 110,6; 126,6; 129,2; 137,1; 138,2; 142,8; 156,2; 158,2.
MS (%): 296 (roditelj+1, 100).
Primjer 12
6-[3-(2-(4-metilpiperazin-1-i)-ciklopentilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven kao u primjeru 11, korištenjem N-metilenpiperazina, radi dobivanja 64 % prinosa proizvoda kao smjesa diastereomera u obliku hidroklorid soli, t.t. 212-224 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,44 (m, 2H); 1,51 (m, 2H); 1,7,1,8 (m, 2H); 2,21 (m, 2H); 2,25 (s, 6H); 2,3 (m, 1H); 2,4-2,6 (m, 8H); 2,88 (m, 1H); 4,60 (bs, 2H); 6,34 (d, J=8, 1H); 6,99 (d, J=8, 1H); 7,16 (m, 2H); 7,40 (t, J=8, 1H); 7,77 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 20,1; 27,3; 27,4; 32,5; 42,1; 46,0; 52,7; 55,1; 70,0; 106,7; 110,5; 126,6; 129,1; 137,0; 138,2; 142,8; 156,1; 158,2.
MS (%): 351 (roditelj+1, 100).
Primjer 13
6-[4-piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
A. N-benzil-4-(4-bromofenil)piperidin
U bocu od 250 ml sa kružnim dnom opremljenu sa kondenzatorom i otvorom za N2 dodani su 4,77 g (17,72 mmol) 3-(4-bromofenil)glutarnog anhidrida (dobiven kao u "J. Org. Chem.", 21, 704, (1956.)), 1,90 g (17,72 mmol) benzilamina, i 80 ml toluena. Reakcija je refluksirana 1,5 sat ohlađena, i koncentrirana. Ostatak je uzet u 80 ml octenog anhidrida, i grijan na 100 °C tokom 16 sati, a zatim je ohlađen i isparen nekoliko puta sa toluenom radi uklanjanja viška octenog anhidrida. Ostatak je otopljen u 80 ml suhog tetrahidrofurana i tretiran sa 40 ml (80 mmol) 2N otopinom boran metil sulfida u tetrahidrofuranu. Reakcija je refluksirana 18 sati ohlađena, i istaložena, zatim je otopljena u 80 ml etanola i tretirana sa 3,5 g natrij karbonata i 3,5 g cezij fluorida. Reakcija je refluksirana 26 sati ohlađena, i koncentrirana. Ostatak je uzet u vodi i etil acetatu. Organski sloj je izdvojen, ispran, sa slanom vodom, osušen preko natrij sulfata, i isparen. Ostatak je kromatografiran na silikagelu korištenjem etil acetat/heksana kao eluanta radi dobivanja 2,94 g (50 %) ulja.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,78 (m, 4H); 2,08 (m, 2H); 2,47 (m, 1H); 3,02 (m, 2H); 3,56 (s, 2H); 7,10 (d, J=8, 1H); 7,2-7,4 (m, 5H); 7,41 (d, J=8, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 33,4; 42,2; 54,1; 63,5; 119,7; 127,0; 128,2; 128,7; 129,2; 131,4; 138,4; 145,5.
MS (%): 328/330 (roditelj, Br79/B81, 15/19), 91 (100).
B. N-benzil-4-(4-(2-(2,5-dimetilpirolil)pirid-6-il)fenil)piperidin
U bocu od 125 ml sa tri grlića, sa kružnim dnom opremljenu sa pregradom i otvorom za N2 dodani su 2,93 g (8,88 mmol) N-benzil-4-(4-bromofenil)piperidina i 30 ml suhog etera. Otopina je ohlađena na -70 °C, i 6,6 ml (10,65 mmol) 1,6 N otopine butil litija u heksanu dodano je ukapavanjem tokom 5 minuta. Poslije miješanja sljedećih 5 minuta na -70 °C, otopina je zagrijana polako na sobnu temperaturu tokom 25 minuta. Otopina 1,83 g (10,65 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)piridina u 10 ml suhog etera dodana je ukapavanjem tokom 5 minuta, i reakcija, koja je polako postala tamno crvena, miješana je na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcija je ugašena sa vodenom otopinom amonij klorida, podijeljena između etil acetata i vode, i organski sloj je izdvojen, ispran sa slanom vodom, i osušen preko natrij sulfata, ostavljen je da stoji preko noći radi izvršenja ponovne aromatizacije prstena piridina. Poslije isparavanja otapala, ostatak je kromatografiran na silikagelu korištenjem etil acetat/heksana praćeno sa metan/metilen kloridom kao eluantom radi dobivanja 1,21 g (32 %) ulja.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,86 (m, 4H); 2,16 (m, 2H); 2,23 (s, 6H); 2,58 (m, 1H); 3,05 (m, 2H); 3,59 (s, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,12 (d, J=8, 1H); 7,2-7,4 (m, 7H); 7,73 (d, J=7, 1H); 7,85 (t, J=8, 1H); 8,03 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,5; 33,4; 42,5; 54,2; 63,5; 106,9; 118,1; 119,6; 127,1; 127,3; 128,2; 128,7; 129,3; 131,4; 136,3; 138,3; 138,5; 148,0; 151,7; 156,8.
MS (%): 422 (roditelj+1, 26), 91 (100).
C. 4-(4-(2-(2,5-dimetilpirolil)pirid-6-il)fenil)piperidin
U boci od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa kondenzatorom i otvorom za N2 dodani su 1,21 g (2,87 mmol) N-benzil-4-(4-(2-(2,5-dimetilpirolil)pirid-6-il)fenil)piperidina, 30 ml etanola, 0,90 g (14,37 mmol) amonij formata, i 140 mg 10 % paladija na ugljiku (Pd-C). Reakcija je refluksirana 1 sat tretirana sa dodatnim amonij formatom i Pd-C, i refluksirana je 3 sata. Ona je zatim ohlađena i filtrirana preko Celite sa etanolom i metilen kloridom. Filtrat je isparen, uzet u etil acetatu i vodenoj otopini natrij bikarbonata, i organski sloj je izdvojen, ispran sa slanom vodom, osušen preko natrij sulfata, i isparen radi dobivanja 734 mg (77 %) ulja.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,80 (m, 4H); 2,20 (s, 6H); 2,69 (m, 1H); 2,78 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 3,68 (bs, 1H); 5,92 (s, 2H); 7,10 (d, J=8, 1H); 7,32 (m, 2H); 7,71 (d, J=8, 1H); 7,84 (t, J=8, 1H); 8,01 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,5; 33,7; 42,5; 46,7; 106,9; 118,1; 119,6; 127,2; 128,5; 128,7; 136,4; 138,5; 147,7; 151,7; 156,8.
MS (%): 332 (roditelj+1, 100).
D. 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
U bocu od 100 ml sa kružnim dnom opremljenu sa kondenzatorom i otvorom za N2 dodani su 100 mg (0,302 mmol) 4-(4-(2-(2,5-dimetilpirolil)pirid-6-il)fenil)piperidina, 10 ml etanola, 1 ml vode, i 417 mg (6,04 mmol) hidroksilamin hidroklorida. Reakcija je refluksirana 20 sati, ohlađena, i sipana u razblaženu vodenu klorocodoničnu kiselinu, pa je zatim isprana sa etil acetatom. Vodeni sloj je podešen na pH sa 6N otopinom natrij hidroksida i ekstrahiran dva puta sa etil acetatom. Kombinirani organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko natrij sulfata, i isparen. Rezultirajuće ulje (77 mg, 100 %) je konvertirano u hidroklorid sol korištenjem HCl u eteru radi dobivanja žućkasto-smeđeg čvrstog proizvoda, 32 mg (32 %), t.t. 150 °C (dec. iznad ove točke).
1H-NMR (d, CDCl3): 1,63 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,60 (m, 1H); 2,66 (m, 2H); 3,14 (m, 2H); 4,68 (bs, 2H); 6,36 (d, J=8, 1H); 6,97 (d, J=7,5, 1H); 7,22 (m, 2H); 7,41 (t, J=8, 1H); 7,79 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 34,1; 42,5; 46,8; 106,9; 110,5; 126,9; 128,3; 137,6; 138,2; 147,0; 155,9; 158,3.
MS (%): 254 (roditelj+1, 100).
Primjer 14
6-[3-(2-(N-cikloheksilamino)-ciklopentilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven kao u primjeru 11, korištenjem cikloheksilamina, radi dobivanja 76 % manje polarnog izomera poslije izdvajanja izomera, dodijeljene cis stereokemije, kao hidroklorid sol, t.t. 198-205 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,0-1,9 (m, 16H); 2,21 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 2,82 (dd, J=5, 13, 1H); dodijeljena cis stereokemija); 3,21 (m, 1H); 4,52 (široki s, 2H, NH2); 6,40 (d, J=8, 1H); 7,04 (d, J=8, 1H); 7,23 (m, 2H); 7,45 (t, J=8, 1H); 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 20,6; 25,2; 26,1; 28,3; 31,1; 33,9; 34,1; 43,8; 54,9; 58,3; 106,7; 110,6; 126,6; 129,1; 137,0; 138,2; 142,7; 156,2; 158,1.
MS (%): 350 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C23H31N3. 2HCl H2O: C,62,72; H 8,01; N 9,54.
Nađeno: C 62,66; H 8,12; N 8,83.
Primjer 15
6-[3-(2-(N-cikloheksilamino)-ciklopentilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven kao u primjeru 11, korištenjem cikloheksilamina, radi dobivanja 85 % prinosa više polarnog izomera poslije izdvajanja izomera, dodijeljena trans stereokemija, kao hidroklorid sol, t.t. 175-185 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 0,9-1,4 (m, 6H); 1,5-2,0 (m, 11H); 2,33 (m, 11H); 2,52 (dd, J=8,5, 13, 1H dodijeljena trans stereokemija); 2,81 (m, 2H); 4,56 (široki s, 2H, NH2); 6,38 (d, J=8, 1H); 7,02 (d, J=8, 1H); 7,21 (m, 2H); 7,43 (t, J=8, 1H); 7,79 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 22,5; 25,1; 25,2; 26,0; 30,7; 33,3; 33,6; 34,5; 40,3; 48,0; 55,2; 61,6; 106,7; 110,6; 126,6; 129,1; 137,2; 138,2; 141,9; 156,1; 158,2.
MS (%): 350 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C23H31N3 2HCl 3/2H2O: C,61,46; H 8,07; N 9,35.
Nađeno: C 61,78; H 8,01; N 9,12.
Primjer 16
6-[3-(2-(N-fenetilamino)-ciklopentilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven kao u primjeru 11, korištenjem fenetilamina, radi dobivanja 85 % prinosa manje polarnog izomera poslije izdvajanja izomera, dodijeljena cis stereokemija, kao hidroklorid sol , t.t. 170 °C-185 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,52 (m, 6H); 1,75 (m, 2H); 2,20 (m, 1H); 2,36 (dd, J=10, 13, 1H); 2,7-3,0 (m, 4H); 4,53 (široki s, 2H, NH2); 6,41 (d, J=8, 1H); 7,04 (d, J=8, 1H); 7,14 (m, 2H); 7,2-7,3 (m, 5H); 7,46 (t, J=8, 1H); 7,79 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 21,2; 28,9; 30,7; 34,2; 36,7; 44,6; 49,9; 61,7; 106,9; 110,8; 126,3; 126,8; 128,6; 128,9; 139,1; 137,3; 138,4; 140,4; 142,7; 156,3; 158,3.
MS (%): 372 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C25H29N3 2HCl 5/3H2O: C 63,29; H 7,29; N 8,86.
Nađeno: C 63,31; H 7,35; N 8,66.
Primjer 17
6-[3-(2-(N-fenetilamino)-ciklopentilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven kao u primjeru 11, korištenjem fenetilamina, radi dobivanja 85 % prinosa više polarnog izomera poslije izdvajanja izomera, dodijeljena trans stereokemija, kao hidroklorid sol, t.t. 110-130 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,29 (m, 2H); 1,40 (m, 1H); 1,59 (m, 2H); 1,75 (m, 1H); 1,93 (m, 2H); 2,51 (dd, J=8,5, 13, 1H); 2,6-2,8 (m, 5H); 4,55 (široki s, 2H, NH2); 6,40 (d, J=8, 1H); 7,05 (d, J=8, 1H); 7,2-7,4 (m, 7H); 7,46 (t, J=8, 1H); 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 22,5; 30,8; 32,6; 36,4; 40,3; 47,6; 49,70; 64,5; 106,8; 110,6; 126,0; 126,6; 128,3; 128,6; 129,0; 137,25; 138,2; 140,0; 141,8; 156,0; 158,2.
MS (%): 372 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C25H29N3 2HCl 3/2H2O: C 63,69; H 7,27; N 8,91.
Nađeno: C 63,80; H 7,41; N 8,53.
Primjer 18
6-[3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-cikloheksilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven kao u primjeru 11, korištenjem N-metilpiperazin, radi prinosa 96 % proizvoda kao smjesa diastereomera kao hidroklorid sol, t.t. 195-208 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,1-1,6 (m, 8H); 1,8-1,9 (m, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,4-2,7 (m, 8H); 2,90 (m, 1H); 4,53 (široki s, 2H, NH2); 6,40 (d, J=8, 1H); 7,02 (d, J=8, 1H); 7,18 (m, 2H); 7,45 (t, J=8, 1H); 7,79 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,8; 24,5; 25,7; 26,9; 30,5; 37,2; 45,9; 50,1; 55,5; 65,8; 106,7; 110,6; 126,6; 129,1; 137,0; 138,2; 143,1; 156,2; 158,1.
MS (%): 365 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C23H32N4 3HCl 5/2H2O 2/3(C4H10O): C 57,26; H 8,11; N 10,41.
Nađeno: C 57,15; H 7,81; N 10,11.
Primjer 19
6-[3-(2-(N-benzilamino)-cikloheksilmetil0-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven kao u primjeru 11, korištenjem benzilamina, radi dobivanja 72 % prinosa proizvoda kao smjesa diastereomera kao hidroklorid sol, t.t. 170-185 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,3-1,4 (m, 4H); 1,6-1,8 (m, 4H); 2,57 (dd, J=9, 13, 2H); 2,73 (m, 1H); 2,84 (m, 1H); 3,77 (dd, J=9, 38, 2H); 4,58 (široki s, 2H, NH2); 6,40 (d, J=8, 1H); 7,05 (d, J=8, 1H); 7,2-7,4 (m, 7H); 7,46 (t, J=8, 1H); 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 25,2; 25,6; 27,0; 28,6; 39,0; 50,8; 51,3; 56,1; 60,1; 106,7; 110,6; 126,5; 126,6; 128,1; 128,3; 129,5; 137,1; 138,3; 141,2; 141,9; 142,5; 156,2; 158,2.
MS (%): 372 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C25H29N3 2HCl 3/2H2O: C 63,69; H 7,27; N 8,91.
Nađeno: C 64,03; H 7,25; N 8,90.
Primjer 20
6-{4-[2-(2-etoksi-etilamino)-cikloheksilmetil]-fenil}-piridin-2-ilamin
Dobiven kao u primjeru 11, korištenjem 2-etoksietilamina, radi dobivanja 100 % prinosa proizvoda kao smjesa diastereomera kao hidroklorid sol, t.t. 70-90 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,21 (t, J=8, 3H); 1,2-1,7 (m, 8H); 2,5-2,9 (višestruki, 3H); 3,4-3,6 (m, 7H); 4,54 (široki s, 2H, NH2); 6,39 (d, J=8, 1H); 7,03 (d, J=7,5, 1H); 7,22 (m, 2H); 7,44 (t, J=8, 1H); 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 15,2; 26,9; 28,7; 30,4; 32,2; 46,2; 46,8; 57,0; 60,5; 66,25; 70,1; 106,7; 110,6; 126,5; 129,3; 167,0; 138,2; 141,6; 142,4; 156,2; 158,2.
MS (%): 354 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C22H31N3O 2HCl 9H2O: C 44,90; H 8,73; N 7,14.
Nađeno: C 44,69; H 8,82; N 6,82.
Primjer 21
6-[4-(2-benzilpiperazin-1-il)-cikloheksilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven kao u primjeru 11, korištenjem N-benzilpiperazina, radi dobivanja 67 % prinosa proizvoda kao smjese diastereomera kao hidroklorid sol, t.t. 205-215 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,0-1,8 (m, 8H); 1,8-1,9 (m, 3H); 2,4-2,6 (m, 8H); 2,92 (m, 1H); 3,51 (jednostruki, 2H); 4,53 (bs, 2H, NH2); 6,40 (d, J=8, 1H); 7,03 (d, J=7, 1H); 7,1-7,3 (m, 7H); 7,45 (t, J=7,5, 1H); 7,79 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 19,8; 24,5; 25,7; 26,9; 30,5; 37,2; 50,1; 53,0; 53,5; 63,1; 65,9; 106,7; 110,6; 126,6; 126,9; 128,1; 129,1; 129,2; 137,0; 138,0; 138,2; 143,1; 156,2; 158,1.
MS (%): 441 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C29H36N4 3HCl 3/2H2O: C 60,36; H 7,34; N 9,71.
Nađeno: C 60,53; H 7,35; N 8,97.
Primjer 22
6-[4-(2-(4-(N-izopropilacetamido)piperazin-1-il)-cikloheksilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven kao u primjeru 11, korištenjem N-(N-izopropilacetamido)piperazina, radi dobivanja 94 % prinosa proizvoda kao smjese diastereomera kao hidroklorid sol, t.t. 180-200 °C (dec.).
1H-NMR (d, CDCl3): 1,147 i 1,148 (dvostruki, J=6, 6H); 1,2-1,8 (m, 11H); 2,6 (široki m, 8H); 2,95 (s, 2H); 4,088 i 4,092 (sedmerostruki, J=6, 1H); 4,53 (široki s, 2H, NH2); 6,40 (d, J=8, 1H); 7,02 (d, J=8, 1H); 7,17 (m, 2H); 7,45 (t, J=8, 1H); 7,79 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 22,75; 24,5; 25,7; 26,1; 30,6; 60,5; 50,2; 53,8; 61,5; 65,8; 106,7; 110,6; 126,6; 129,1; 137,0; 138,2; 143,0; 156,1; 158,2; 169,2.
MS (%): 450 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C27H39N5O 3HCl 1/2H2O (C4H10O): C 57,98; H 8,32; N 10,91.
Nađeno: C 57,77; H 7,90; N 10,85.
Primjer 23
6-[4-((2-(fenetil)-[2,2,1]biciklohept-1-il)metil)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven kao u primjeru 11, korištenjem N-febetilamina, radi dobivanja prinosa 73 % proizvoda dodijeljene trans stereokemije, t.t. 195-204 °C (dec.).
1H-NMR (d, CDCl3): 1,2-1,4 (m, 4H); 1,58 (m, 2H); 1,94 (široki s, 1H); 2,27 (m, 1H); 2,33 (široki s, 1H); 2,4904 (dd, J=10, 14, 2H); 2,7-2,8 (m, 4H); 3,10 (dd, J=4, 11, dodijeljen trans stereoizomer); 4,54 (bs, 2H, NH2); 6,41 (d, J=8, 1H); 7,04 (d, J=7, 1H); 7,2-7,3 (m, 5H); 7,27 (m, 2H); 7,46 (t, J=8, 1H); 7,79 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 20,3; 22,4; 31,7; 36,6; 37,3; 39,9; 40,7; 43,3; 50,1; 59,3; 106,8; 110,7; 126,1; 126,7; 128,4; 128,7; 128,9; 137,1; 138,3; 140,4; 142,8; 156,2; 158,2.
MS (%): 398 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C27H31N3 2HCl H2O: C 66,39; H 7,22; N 8,60.
Nađeno: C 66,00; H 7,22; N 8,60.
Primjer 24
6-[4-((2-(3-aza-biciklo[3,1,0]heks-6-ilamino)-[2,2,1]biciklohept-1-il)metil)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven kao u primjeru 11, korištenjem 3-aza-biciklo[3,1,0]heks-6-ilamina, radi dobivanja prinosa 78 % proizvoda kao smjesa diastereomera kao hidroklorid sol, t.t. 248-260 °C (dec.).
1H-NMR (d, CDCl3): 1,04 (široki d, J=9, 2H); 1,29 (m, 4H); 1,53 (m, 2H); 1,59 (široki s, 1H); 1,89 (široki s, 1H); 2,12 (m, 1H); 2,21 (ddd, J=3, 14, 24, 2H); 2,48 (široki s, 1H); 2,78 (dd, J=4, 13, 1H dodijeljena stereokemija); 3,02 (m, 4H); 4,55 (široki s, 2H, NH2); 6,39 (d, J=8, 1H); 7,02 (d, J=7,5, 1H); 7,19 (m, 2H); 7,44 (t, J=8, 1H); 7,79 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 22,4; 25,5; 25,6; 27,35; 32,5; 36,3; 36,8; 38,3; 41,3; 49,5; 52,6; 53,6; 106,8; 110,6; 126,7; 128,9; 137,1; 138,3; 142,5; 156,2; 158,3.
MS (%): 375 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C24H30N4 3HCl 1/2H2O 1/2(C4H10O): C 58,92; H 7,42; N 10,57.
Nađeno: C 59,02; H 7,50; N 10,64.
Primjer 25
6-(2-(N-fenetilamino)-5-fenil-cikloheksilmetil)metil)-fenil)-piridin-2-ilamin
Dobiven kao u primjeru 11, korištenjem N-fenetilamina, radi dobivanja 77,5 % prinosa proizvoda kao smjese diastereomera kao hidroklorid sol, t.t. 178-192 °C (dec.).
1H-NMR (d, CDCl3): 1,2-1,5 (m, 6H); 2,2-2,5 (m, 3H); 2,84 (m, 4H); 3,03 (m, 1H); 3,13 (m, 1H); 4,49 (široki s, 2H, NH2); 6,41 (d, J=8, 1H); 7,02 (d, J=7,5 ,1H); 7,2-7,4 (m, 12H); 7,46 (t, J=8, 1H); 7,74 (m, 2H).
13C-NMR (d; CDCl3): 32,6; 33,0; 36,7; 338,7; 38,8; 43,8; 44,7; 48,1; 60,4; 106,8; 110,8; 125,9; 126,3; 126,6; 126,8; 128,3; 128,5; 128,8; 129,6; 137,3; 138,3; 140,1; 141,0; 146,8; 156,2; 158,2.
MS (%): 462 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C32H35N3 2HCl 1/2CH2Cl2 (C4H10O): C 66,41; H 7,48; N 6,37.
Nađeno: C 66,42; H 7,29; N 6,17.
Primjer 26
6-[4-((2-fenetil)-[2,2,1]biciklohept-1-il)metil)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven kao u primjeru 11, korištenjem N-fenetilamina, radi dobivanja 96 % prinosa proizvoda dodijeljen cis stereokemije, t.t. 170-180 °C (dec.).
1H-NMR (d, CDCl3): 1,08 (m, 1H); 1,15 (m, 1H); 1,2-1,4 (m, 4H); 1,57 (m, 2H); 1,68 (m, 1H); 2,0-2,2 (m, 2H); 2,61 (m, 1H); 2,69 (m, 4H); 2,77 (m, 1H); 4,50 (široki s, 2H, NH2); 6,42 (d, J=8, 1H); 7,05 (d, J=8, 1H); 7,12 (m, 2H); 7,22 (m, 5H); 7,47 (t, J=8, 1H); 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 22,1; 27,4; 36,4; 36,6; 37,1; 39,0; 41,7; 49,7; 52,5; 68,5; 106,8; 110,7; 126,0; 126,7; 128,4; 128,6; 128,9; 137,3; 138,3; 140,1; 142,3; 156,1; 158,2.
MS (%): 398 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C27H31N3 2HCl H2O. 1/2.(C4H10O): C 66,28; H 7,67; N 8,00.
Nađeno: C 66,57; H 7,41; N 7,64.
Primjer 27
6-[((2-(3-aza-biciklo[3,1,0]heks-6-ilamino)-5-fenil-cikloheksilmetil)metil)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven kao u primjeru 11, korištenjem 3-aza-biciklo[3,1,0]heks-6-ilamino, radi dobivanja 56 % prinosa kao proizvod diastereomera kao hidroklorid sol, t.t. 200-220 °C (dec.).
1H-NMR (d, CDCl3): 1,2-3,2 (višestruki za 18H); 4,53 i 4,58 (široki jednostruki, 2H, NH2); 6,40 i 6,44 (dvostruki, J=8, 1H); 7,02 i 7,05 (dvostruki, J=7,5, 1H); 7,16 (m, 2H); 7,25 (m, 5H); 7,40 i 7,45 (trostruki, J=8, 1H); 7,89 i 7,87 (višestruki, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 25,3; 26,1; 30,9; 32,9; 34,6; 37,1; 39,9; 53,0; 64,9; 66,5; 106,8; 107,2; 110,8; 110,9; 125,9; 126,8; 127,0; 127,1; 128,3; 129,2; 138,4; 138,5; 156,2; 158,2.
MS (%): 439 (roditelj+1, 100).
Primjer 28
N-metil-(2-aminopirid-6-il-benziliden)-oksindol
Dobiven kao u primjeru 11, korištenjem N-metiloksindola, radi dobivanja 100 % prinosa proizvoda kao smjesa diastereomera kao hidroklorid sol, t.t. 170-175 °C (dec.).
1H-NMR (d, CDCl3): 3,26 (s, 3H); 4,60 (široki s, 2H, NH2); 6,47 (d, J=8, 1H); 6,80 (d, J=8, 1H); 6,86 (t, J=8, 1H); 7,12 (d, J=8, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,50 (t, J=8, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,85 (s, 1H); 8,02 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 26,1; 107,7; 108,1; 110,9; 121,1; 121,7; 122,8; 126,8; 127,1; 129,7; 132,3; 135,0; 136,7; 138,4; 140,6; 144,1; 154,9; 158,3; 168,45.
MS (%): 326 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C21H17N3O 1/4H2O: C 76,00; H 5,31; N 12,66.
Nađeno: C 75,93; H 5,30; N 11,87.
Primjer 29
N-(2-aminopirid-6-il-benzil)-oksindol
Dobiven sa redukcijom iz primjera 28, radi dobivanja 60 % prinosa proizvoda kao smjesa diastereomera kao hidroklorid sol, t.t. 45-55 °C (dec.).
1H-NMR (d, CDCl3): 2,91 (dd, J=10, 14, 1H); 3,14 (s, 3H); 3,52 (dd, J=4, 14, 1H); 3,73 (m, 1H); 4,53 (široki s, 2H, NH2); 6,42 (d, J=8, 1H); 6,725 (d, J=8, 1H); 6,80 (m, 1H); 6,88 (t, J=7,5, 1H); 7,05 (d, J=8, 1H); 7,21 (m, 3H); 7,46 (t, J=7,5, 1H); 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 26,1; 36,5; 47,0; 107,0; 107,9; 110,7; 122,1; 124,6; 126,7; 127,9; 129,6; 138,0; 138,3; 138,5; 144,2; 155,7; 158,3; 177,0.
MS (%): 330 (roditelj+1, 100).
Primjer 30
N-(2-dimetilaminoetil)-(2-aminopirid-6-il-benziliden)-oksindol
Dobiven kao u primjeru 28, korištenjem N-(2-dimetilaminoetil)oksindola, radi dobivanja 91 % prinosa proizvoda kao smjesa diastereomera kao hidroklorid sol, t.t. 165-190 °C (dec.).
1H-NMR (d, CDCl3): 2,33 (s, 6H); 2,59 (t, J=7, 2H); 3,90 (t, J=7, 2H); 4,55 (široki s, 2H, NH2); 6,48 (d, J=8, 1H); 6,85 (m, 2H); 7,14 (d, J=7,5, 1H); 7,24 (m, 2H); 7,51 (t, J=8, 1H); 7,71 (m, 2H); 7,85 (s, 1H); 8,02 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 37,6; 45,1; 55,6; 107,0; 107,7; 110,4; 121,1; 122,4; 125,9; 126,2; 129,1; 131,7; 136,3; 137,8; 157,6. U ovom ispitivanju nisu vidljivi svi ugljici zbog ograničene topljivosti spoja.
MS (%): 385 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C24H24N4.N4O 2HCl H2O: C 60,63; H 5,94; N 11,78.
Nađeno: C 60,61; H 6,13; N 10,12.
Primjer 31
N-(2-dimetilaminoetil)-(2-aminopirid-6-il-benzil)-oksindol
Dobiven redukcijom iz primjera 30 korištenjem paladij kataliziranog amonij formata, radi dobivanja 97 % prinosa proizvoda kao smjesa diastereomera kao hidroklorid sol, t.t. 120-135 °C (dec.).
1H-NMR (d, CDCl3): 2,25 (s, 6H); 2,39 (m, 2H); 2,95 (dd, J=9, 14, 1H); 3,48 (dd, J=4, 14, 1H); 3,7-3,9 (m, 3H); 4,47 (široki s, 2H, NH2); 6,42 (d, J=8, 1H); 7,76 (d, J=8, 1H); 6,84 (m, 1H); 6,89 (t, J=7, 1H); 7,05 (d, J=7,5, 1H); 7,18 (m, 2H); 7,25 (m, 1H); 7,46 (t, J=8, 1H); 7,79 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 36,5; 38,2; 45,6; 46,9; 55,9; 107,0; 108,1; 110,7; 122,0; 124,7; 126,6; 127,9; 128,4; 129,7; 130,9; 138,0; 138,3; 143,5; 155,8; 158,2; 176,8.
MS (%): 387 (roditelj+1, 100).
Primjer 32
6-[(N-5-izoksazolilmetil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven iz primjera 13, korištenjem 5-bromometilizoksazola radi alkiliranja 6-[4-(piperidin-4-il]-fenil)-piridin-2-ilamina, u etil acetatu, u 90 %, t.t. 122-127 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,81 (m, 4H); 2,18 (m, 2H); 2,485 (m, 1H); 3,00 (m, 2H); 3,735 (s, 2H); 4,57 (široki s, 2H, NH2); 6,17 (d, J=1,5, 1H); 6,38 (d, J=8, 1H); 7,01 (d, J=8, 1H); 7,24 (m, 2H); 7,43 (t, J=8, 1H); 7,81 (m, 2H); 8,18 (d, J=1,7, 1H).
13C-NMR (d, CDCl3): 33,2; 41,8; 53,4; 53,9; 102,4; 106,8; 110,6; 126,8; 126,9; 137,7; 138,2; 146,4; 150,1; 155,9; 158,2; 168,9.
MS (%): 335 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C20H22N4O 1/4(C4H8O2): C 70,76; H 6,79; N 15,72.
Nađeno: C 70,83; H 6,62; N 15,73.
Primjer 33
6-[(N-acetamido)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven iz primjera 13, korištenjem jodoacetamida radi alkiliranja 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina, u 55 %, t.t. 224-227 °C.
1H-NMR (d, DMSO-d6): 1,76 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 2,51 (m, 2H); 2,88 (s, 2H); 2,91 (m, 4H); 5,94 (d, J=4,5, 1H); 6,39 (d, J=8, 1H); 7,01 (d, J=7, 1H); 7,19 (m, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,44 (t, J=8, 1H); 7,90 (m, 2H).
13C-NMR (d, DMSO-d6): 33,0; 41,1; 54,0; 61,7; 106,7; 108,0; 126,3; 126,8; 137,3; 137,9; 146,5; 154,3; 159,4; 172,0.
MS (%): 311 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C18H22N4O 1/2H2O: C 67,69; H 7,26; N 17,54.
Nađeno: C 67,96; H 7,03; N 17,37.
Primjer 34
6-[(N-benzoilmetil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven iz primjera 13, korištenjem fenil bromida radi alkiliranja 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina, u 75 %, t.t. 180-200 °C kao hidroklorid sol.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,8-2,0 (m, 4H); 2,27 (m, 2H); 2,55 (m, 1H); 3,12 (m, 2H); 3,85 (s, 2H); 4,57 (široki s, 2H, NH2); 6,40 (d, J=8, 1H); 7,03 (d, J=7,5, 1H); 7,28 (m, 2H); 7,45 (m, 3H); 7,55 (t, J=7,5, 1H); 7,83 (m, 2H); 8,01 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 33,2; 42,0; 54,6; 64,8; 106,8; 110,6; 126,8; 127,0; 128,1; 128,5; 133,1; 136,1; 137,6; 138,3; 146,7; 155,9; 158,1; 196,7.
MS (%): 372 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C24H25N3O 2HCl 3/4H2O: C 62,95; H 6,27; N 9,18.
Nađeno: C 63,13; H 6,38; N 9,07.
Primjer 35
6-[(N-(3,4-dimetoksibenzil))-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven iz primjera 13, korištenjem 3,4-dimetoksibenzil bromida radi alkiliranja 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina, u 89 %, t.t. 150-165 °C kao hidroklorid sol.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,85 (m, 4H); 2,18 (m, 2H); 2,54 (m, 1H); 3,06 (m, 2H); 3,56 (s, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,6 (široki s, 2H); 6,40 (d, J=8, 1H); 6,82 (m, 2H); 6,95 (m, 1H); 7,02 (d, J=7,5, 1H); 7,27 (m, 2H); 7,45 (t, J=8, 1H); 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 32,9; 42,2; 53,8; 55,91; 55,935; 60,4; 62,8; 106,9; 1110,7; 110,8; 112,6; 121,7; 126,9; 127,1; 137,7; 138,3; 146,6; 148,3; 156,1; 158,3.
MS (%): 404 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C25H29N3O2 2HCl 7/4H2O: C 59,11; H 6,85; N 8,27.
Nađeno: C 59,19; H 6,92; N 8,21.
Primjer 36
6-[(N-(3,4-metilendioksibenzil))-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven iz primjera 13, korištenjem 3,4-metilendioksibenzil bromida radi alkiliranja 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-3-ilamina, u 82 % prinosu, t.t. 150-165 °C kao hidroklorid sol.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,87 (m, 4H); 2,11 (m, 2H); 2,53 (m, 1H); 3,05 (m, 2H); 3,51 (s, 2H); 5,94 (s, 2H); 6,41 (d, J=8, 1H); 6,76 (m, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,02 (d, J=7,5, 1H); 7,27 (m, 2H); 7,46 (t, J=8, 1H); 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 33,0; 42,2; 53,8; 62,8; 100,9; 106,9; 107,9; 109,8; 110,7; 122,6; 126,9; 127,1; 131,4; 137,7; 138,4; 146,7; 146,6; 156,1; 158,3.
MS (%): 388 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C24H25N3O2 3/2H2O 2HCl: C 59,14; H 6,20; N 8,62.
Nađeno: C 59,22; H 6,32; N 8,53.
Primjer 37
6-[(N-(2-furil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven iz primjera 13, korištenjem furfuril bromida za alkiliranje 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina, u 100 %, t.t. 75-95 °C kao hidroklorid sol.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,8-1,9 (m, 4H); 2,11 (m, 2H); 2,49 (m, 1H); 3,02 (m, 2H); 3,56 (s, 2H); 4,6 (široki s, 2H, NH2); 6,21 (m, 1H); 6,30 (m, 1H); 6,38 (d, J=8, 1H); 7,00 (d, J=7,5, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,37 (m, 1H); 7,43 (t, J=7,5, 1H); 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 33,1; 42,1; 53,8; 55,0; 136,8; 128,8; 110,0; 110,6; 126,8; 127,0; 137,6; 138,2; 142,1; 146,7; 151,6; 156,0; 158,2.
MS (%): 334 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C21H23N3O 2HCl 3/4H2O: C 57,60; H 6,56; N 9,60.
Nađeno: C 57,66; H 6,69; N 9,47.
Primjer 38
N-[4’-(6-amino-piridin-2-il)-bifenil-4-imetil]-5,6-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin
Dobiven kao u primjeru 2, korištenjem 5,6-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina za fazu redukcijske aminacije, sa 88 % prinosom za finalno deblokiranje, t.t. 205-209 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 2,72 (m, 2H); 2,77 (m, 2H); 3,52 (s, 2H); 3,66 (s, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,8 (široki s, 2H); 6,39 (d, J=8, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 6,98 (d, J=7,5, 1H); 7,3-7,4 (m, 3H); 7,5-7,7 (m, 4H); 7,85 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 28,2; 50,6; 55,4; 55,8; 62,2; 107,5; 139,5; 110,9; 111,4; 125,9; 126,1; 126,9; 127,0; 127,3; 129,9; 136,7; 138,5; 138,6; 140,9; 147,2; 147,5; 155,5; 158,6.
MS (%): 452 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C29H29N3O2 1/3H2O: C 75,63; H 6,57; N 9,12.
Nađeno: C 75,75; H 6,37; N 9,20.
Primjer 39
6-[(N-(5-izotiazolil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven iz primjera 13, korištenjem 50izotiazolil bromida radi alkiliranja 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina, u 95 %, t.t. 140-145 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,795 (m, 4H); 2,16 (m, 2H); 2,49 (m, 1H); 3,02 (m, 4H); 3,835 (s, 2H); 6,385 (d, J=8, 1H); 6,96 (d, J=7,5, 1H); 7,06 (s, 1H); 7,24 (m, 2H); 7,42 (t, J=8, 1H); 7,75 (m, 2H); 8,35 (s, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 33,1; 41,9; 54,1; 55,4; 107,1; 110,75; 122,2; 126,9; 127,0; 1337,6; 138,4; 146,5; 155,9; 157,4; 158,3; 166,6.
MS (%): 351 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C20H22N4S 1/2H2O: C 66,82; H 6,45; N 15,58.
Nađeno: C 67,08; H 6,51; N 15,23.
Primjer 40
6-[(N-(5-tiazolil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven iz primjera 13, korištenjem 5-tiazolil bromida radi alkiliranja 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamin, u 99 %, t.t. 151-154 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,81 (m, 4H); 2,145 (m, 2H); 2,50 (m, 1H); 3,00 (m, 2H); 3,77 (s, 2H); 4,57 (široki s, 2H, NH2); 6,39 (d, J=8, 1H); 7,01 (d, J=7, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,44 (t, J=8, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,81 (m, 2H); 8,74 (s, 1H).
13C-NMR (d, CDCl3): 33,2; 42,1; 53,8; 54,3; 106,8; 110,6; 126,8; 127,0; 136,4; 137,6; 138,3; 141,7; 146,6; 153,3; 156,0; 158,2.
MS (%): 351 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C20H22N4S: C 86,54; H 6,33; N 15,99.
Nađeno: C 68,21; H 6,49; N 15,63.
Primjer 41
6-[(N-(2-piridil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven iz primjera 13, korištenjem 2-piridil bromida radi alkiliranja 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina, u 97 %, t.t. 180-190 °C kao hidroklorid sol.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,82 (m, 4H); 2,19 (m, 2H); 2,53 (m, 1H); 3,02 (m, 2H); 3,69 (s, 2H); 4,54 (široki s, 2H, NH2); 6,38 (d, J=8, 1H); 7,02 (d, J=7,5, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,26 (m, 2H); 7,43 (m, 2H); 7,64 (t, J=8, 1H); 7,81 (m, 2H); 8,55 (m, 1H).
13C-NMR (d, CDCl3): 33,2; 42,2; 54,4; 64,9; 106,8; 110,6; 121,9; 123,2; 126,8; 127,0; 136,3; 137,6; 138,2; 146,8; 149,1; 156,0; 158,2; 158,7.
MS (%): 345 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C22H24N4 2HCl 7/4H2O: C 58,86; H 6,62; N 12,48.
Nađeno: C 58,99; H 6,66; N 12,24.
Primjer 42
6-[(N-(3-piridil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven iz primjera 13, korištenjem 3-piridil bromida radi alkiliranja 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina, u 86 %, t.t. 202-215 °C kao hidroklorid sol.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,81 (m, 4H); 2,10 (m, 2H); 2,51 (m, 1H); 2,96 (m, 2H); 3,53 (s, 2H); 4,625 (široki s, 2H, NH2); 6,38 (d, J=8, 1H); 7,01 (d, J=7,5, 1H); 7,24 (m, 3H); 7,43 (t, J=8, 1H); 7,69 (m, 1H); 7,82 (m, 2H); 8,49 (m, 1H); 8,54 (m, 1H).
13C-NMR (d, CDCl3): 33,1; 42,1; 54,1; 60,4; 106,8; 110,6; 123,3; 126,8; 127,0; 133,7; 136,8; 137,6; 138,3; 146,6; 148,4; 150,3; 155,9; 158,2.
MS (%): 345 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C22H24N4 3HCl 3/2H2O: C 54,95; H 6,29; N 11,65.
Nađeno: C 54,93; H 6,51; N 11,31.
Primjer 43
6-[(N-(2-imidazolil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven iz primjera 13, korištenjem 2-imidazolil aldehida radi redukcijske aminacije 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina, u 88 %, t.t. 160-163 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,81 (m, 4H); 2,28 (m, 2H); 2,54 (m, 1H); 3,00 (m, 2H); 3,75 (široki s, 2H); 6,395 (d, J=8, 1H); 6,94 (m, 1H); 7,00 (d, J=7,5, 1H); 7,20 (m, 2H); 7,43 (t, J=8, 1H); 7,79 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 32,6; 41,6; 54,0; 55,7; 107,0; 110,7; 127,0; 137,9; 138,4; 146,0; 155,9; 158,3.
MS (%): 334 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C20H23N5 1/2H2CO3: C 67,56; H 6,64; N 19,22.
Nađeno: C 67,48; H 6,89; N 18,91.
Primjer 44
6-[(N-(4-imidazolil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven iz primjera 13, korištenjem 4-imidazolil aldehida radi redukcijske aminacije 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina, u 92 %, t.t.>210 °C (dec.) kao hidroklorid sol.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,74 (m, 4H); 2,07 (m, 2H); 2,5 (m, 1H); 2,97 (m, 2H); 3,47 (s, 2H); 5,94 (široki s, 2H, NH2); 6,39 (d, J=8, 1H); 6,90 (široki s, 1H); 7,00 (d, J=7,4, 1H); 7,27 (m, 2H); 7,42 (t, J=8, 1H); 7,56 (m, 1H); 7,88 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 32,8; 41,4; 53,3; 54,1; 106,7; 108,0; 126,3; 126,7; 137,3; 137,9; 146,5; 154,3; 159,5.
MS (%): 334 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C20H23N5 1/2H2CO3: C 67,56; H 6,64; N 19,22.
Nađeno: C 67,99; H 6,72; N 19,07.
Primjer 45
6-[(N-(4-pirid)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven iz primjera 13, korištenjem 4-piridin karboksaldehida radi redukcijske aminacije 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina, u 74 %, t.t. 158-163 °C kao hidroklorid sol.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,81 (m, 4H); 2,10 (m, 2H); 2,52 (m, 1H); 2,94 (m, 2H); 3,51 (s, 2H); 4,57 (široki s, 2H, NH2); 6,39 (d, J=8, 1H); 7,02 (d, J=7, 1H); 7,28 (m, 4H); 7,43 (t, J=8, 1H); 7,83 (m, 2H); 8,52 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 33,4; 42,2; 54,4; 62,1; 106,9; 110,7; 123,9; 126,9; 127,1; 137,7; 138,3; 146,7; 148,1; 149,7; 156,0; 158,3.
MS (%): 345 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C22H24N4 5/4H2O: C 72,00; H 7,28; N 15,27.
Nađeno: C 72,23; H 6,97; N 15,47.
Primjer 46
6-[(N-(2-furil)metil)-4-(pirolidin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
A. Dietil-4-[2-(2,5-dimetilpirolil)-6-piridil]benzilidenmalonat
U bocu od 125 ml sa kružnim dnom opremljenu sa otvorom za N2 dodani su 3,3 g (11,96 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-(4-(4’-formilfenil-4-il))-piridina (primjer 1B), 1,9 g (11,96 mmol)dietil malonata, 60 ml benzena, 51 mg (0,6 mmol) piperidina, i 10 mg benzoeve kiseline. Reakcija je refluksirana preko noći, ohlađena, i sipana u vodu i etil acetat. Organski sloj je ispran sa 1N klorovodičnom kiselinom, vodenom otopinom natrij bikarbonata, i slanom vodom, osušen preko natrij sulfata, i isparen. Ostatak je kromatografiran na silikagelu korištenjem metilen klorid/etil acetata radi dobivanja proizvoda kao žuto ulje, 4,32 g (86,5 %).
1H-NMR (d, CDCl3): 1,31 (t, J=7, 3H); 1,34 (t, J=7, 3H); 2,21 (s, 6H); 4,33 (q, J=7, 2H); 4,35 (q, J=7, 2H); 5,93 (s, 2H); 7,17 (d, J=8, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,77 (m, 2H); 7,87 (t, J=8, 1H); 8,09 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,5; 14,0 14,2; 61,7; 61,8; 106,1; 118,5; 120,5; 126,7; 127,2; 128,6; 129,9; 130,1; 133,7; 138,8; 140,2; 141,3; 151,8; 155,6; 164,1; 166,7.
IR (čisto, cm-1): 1727 (C=O).
MS (%): 419 (roditelj+1, 100).
B. Etil-3-[2-(2,5-dimetilpirolil)-6-piridil]fenil-3-ciano-propionat
U bocu od 250 ml sa kružnim dnom opremljenu sa kondenzatorom i otvorom za N2 dodani su 4,32 g (10,33 mmol) dietil-4-[2-(2,5-dimetilpirolil)-6-piridil]benzilidenmalonata i 100 ml etanola. U otopinu koji je miješana dodana je otopina 672 mg (10,33 mmol) kalij cianida u 2,6 ml vode, i reakcija je grijana na 60 °C preko noći. Reakcija je ohlađena i ugašena sa razblaženom klorovodičnom kiselinom, zatim je uzeta u etil acetatu i isprana sa kiselinom i vodom, osušena preko natrij sulfata, i isparena. Ostatak je kromatografiran na silikagelu korištenjem metilen klorid/etil acetata kao eluanta radi dobivanja 3,00 g (78 %) ulja.
1H-NMR (d, CDCl3): 2,21 (s, 6H); 2,96 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 4,355 (t, J=7, 1H); 5,93 (s, 2H); 7,17 (d, J=8, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,74 (d, J=8, 1H); 7,89 (t, J=8, 1H); 8,09 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,5; 32,9; 39,7; 52,4; 107,1; 118,4; 113,75; 120,3; 127,8; 128,6; 135,4; 138,8; 151,8; 155,8; 169,5.
IR (čisto, cm-1): 2244 (CN), 1739 (C=O).
MS (%): 374 (roditelj+1, 100).
C. 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[4-(2-okso-pirolidin-3-il)-fenil]-piridin
U bocu od 125 ml sa kružnim dnom opremljenu sa kondenzatorom i otvorom N2 dodani su 2,84 g (7,61 mmol) etil-3-[2-(2,5-dimetilpirolil)-6-piridil]fenil-3-ciano-propionata, 50 ml etanola, i 1 ml koncentrirane klorovodične kiseline. Otopina je grijana kada su dodani 700 mg 10 % paladija na ugljiku i 2,4 g (38,07 mmol) amonij formata, i reakcija je grijana na 80 °C tokom 4,75 sati, sa dodatnim katalizatorom i amonij formatom u intervalima od 1 sata. Reakcija je ohlađena i filtrirana preko Celite, i filtrat je isparen. Ostatak je uzet u etil acetatu, ispran sa vodenim natrij hidroksidom, osušen preko natrij sulfata, i isparen. Ostatak je uzet u 50 ml suhog toluena, tretiran sa 5 ml trietilamina, i grijan na refluksu tokom 1 sata. Reakcija je zatim ohlađena, isprana sa razblaženom vodenom klorovodičnom kiselinom i slanom vodom, osušena preko natrij sulfata, i isparena. Ostatak je kromatografiran na silikagelu korištenjem metilen klorid/metanola kao eluanta radi dobivanja 204,5 mg (8,1 %) ulja.
1H-NMR (d, CDCl3): 2,21 (s, 6H); 2,64 (AB, J=8,5, 17, Dn=94, 2H); 3,43 (dd, J=7, 9, 1H); 3,73 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 5,92 (s, 2H); 7,02 (bs, 1H); 7,13 (d, J=8, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,72 (d, J=8, 1H); 7,86 (t, J=8, 1H); 8,04 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,5; 38,0; 40,0; 49,5; 107,0; 118,2; 119,9; 127,2; 127,4; 128,7; 137,3; 138,7; 143,5; 151,7; 156,3; 177,8.
IR (čisto, cm-1): 1708 i 1685 (C=O).
MS (%): 332 (roditelj+1, 100).
D. 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[4-(pirolidin-3-il)-fenil]-piridin
U bocu od 125 ml sa kružnim dnom opremljenu sa kondenzatorom i otvorom za N2 dodani su 230 mg (1,73 mmol) aluminij klorida i 8 ml suhog tetrahidrofurana. Otopina je ohlađen na 0 °C, i dodano je 4,04 ml (4,04 mmol) 1,0 M otopine litij aluminij hidrida u tetrahidrofuranu. Reakcija je miješana 20 minuta na sobnoj temperaturi, i ohlađena na -70 °C. Reakcija je tretirana sa otopinom 191 mg (0,577 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[4-(pirolidin-3-il)-fenil]-piridina u 2 ml suhog tetrahidrofurana, i miješana je 1 sat na -70 °C i 14 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je pažljivo ugašena sa razblaženom vodenom klorovodičnom kiselinom, i zatim je uzeta u metilen kloridu i vodenoj otopini natrij hidroksida, i kombinirani organski sloj je ispran sa vodom, osušen preko natrij sulfata, i isparen radi dobivanja 145 mg (79 %) ulja.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,90 (m, 1H); 2,21 (s, 6H); 2,27 (m, 1H); 2,89 (dd, J=8, 10, 1H); 3,11 (m, 1H); 3,19 (m, 1H); 3,28 (t, J=8, 1H); 3,40 (dd, J=8, 10, 1H); 3,5 (bs, 1H); 5,92 (s, 2H); 7,10 (d, J=8, 1H); 7,33 (m, 2H); 7,70 (d, J=8, 1H); 7,83 (t, J=8, 1H); 8,00 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,5; 34,4; 45,3; 47,2; 54,8; 106,9; 118,1; 119,7; 125,5; 127,1; 127,2; 127,4; 127,6; 128,6; 136,5; 138,6; 145,3; 151,6; 156,6.
MS (%): 318 (roditelj+1, 100).
E. 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[(N-(2-furil)metil)-4-(pirolidil-3-il)-fenil]-piridin
Dobiven korištenjem postupka u primjeru 43 izvođenjem redukcijske aminacije sa furfurilom, u 65 % prinosu kao ulje.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,92 (m, 1H); 2,21 (s, 6H); 2,36 (m, 1H); 2,59 (t, J=9, 1H); 2,78 (m, 1H); 2,97 (m, 1H); 3,18 (t, J=9, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,75 (Abq, J=14, Dn=19, 2H); 5,92 (s, 2H); 6,24 (d, J=3, 1H); 6,32 (dd, J=2, 3, 1H); 7,10 (d, J=8, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,38 (d, J=2, 1H); 7,70 (d, J=8, 1H); 7,83 (t, J=8, 1H); 7,99 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,4; 33,0; 43,1; 51,7; 54,1; 61,4; 106,8; 108,2; 110,1; 118,0; 119,6; 126,9; 127,1; 127,3; 128,7; 130,8; 136,3; 138,5; 142,1; 146,05; 151,5; 152,0; 156,6.
MS (%): 398 (roditelj+1, 100).
F. 6-[(N-furil)metil)-4-(pirolidin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven kao u primjeru 11D, u 77 % prinosu, t.t. 60-70 °C kao hidroklorid sol.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,90 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 2,51 (t, J=9, 1H); 2,70 (m, 1H); 2,93 (m, 1H); 3,13 (t, J=9, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,69 (Abq, J=14, Dn=21, 2H); 4,55 (bs, 2H, NH2); 6,19 (d, J=3, 1H); 6,30 (dd, J=2, 3, 1H); 6,40 (d, J=8, 1H); 7,02 (d, J=7, 1H); 7,29 (m, 2H); 7,36 (m, 1H); 7,45 (t, J=8, 1H); 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 33,1; 43,1; 52,0; 54,2; 61,75; 106,8; 107,7; 110,0; 110,6; 126,8; 127,1; 127,4; 167,6; 138,3; 141,9; 145,5; 152,6; 155,9; 158,2.
MS (%): 320 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C20H21N3O 2HCl 5/3H2O: C 56,88; H 6,28; N 9,95.
Nađeno: C 56,67; H 6,11; N 10,15.
Primjer 47
6-[(N-(2-metil)propil)-4-(pirolidin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
Dobiven kao u primjeru 46, korištenjem izobutiraldehida, sa 73 % prinosa u fazi finalnog deblokiranja radi dobivanja proizvoda u čvrstom stanju, t.t. 55-70 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 0,93 (d, J=6,5, 6H); 1,76 (m, 1H); 1,87 (m, 1H); 2,2-2,4 (m, 3H); 2,49 (dd, J=8, 9, 1H); 2,64 (m, 1H); 2,76 (m, 1H); 2,98 (t, J=9, 1H); 3,37 (h, J=7, 1H); 4,56 (bs, 2H, NH2); 6,40 (d, J=8, 1H); 7,03 (d, J=7,5, 1H); 7,32 (m, 2H); 7,45 (t, J=8, 1H); 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 21,0; 27,4; 33,2; 43,0; 54,9; 62,4; 64,9; 106,8; 110,7; 126,8; 127,5; 137,5; 138,3; 146,4; 156,0; 158,2.
MS (%): 296 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C19H25N3O 2HCl 2H2O: C 56,43; H 7,73; N 10,39.
Nađeno: C 56,13; H 7,52; N 10,40.
Primjer 48
8-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-3-izobutil-3-aza-biciklo[3,2,1]oktan-8-ol
A. 8-[4-(6-(2,5-dimetilpirolil)-piridin-2-il)-fenil]-3-benzil-3-aza-biciklo[3,2,1]oktan-9-ol
U bocu sa 3 grla od 125 ml sa kružnim dnom opremljenu sa pregradom i otvorom za N2 dodani su 1,86 g (5,70 mmol) 6-bromo-2-(2,5-dimetilpirolil)-piridina i 40 ml suhog tetrahidrofurana. Otopina je ohlađena na -60 °C, i 2,73 ml (6,84 mmol) 2,5 M otopine butil litija u heksanu dodano je ukapavanjem i otopina je miješan 10 minuta na -60 °C. Zatim je dodana ukapavanjem otopina 1,47 g (6,84 mmol) 3-benil-3-aza-biciklo[3,2,1]oktan-8-ona u 15 ml suhog tetrahidrofurana, i reakcija je miješana na -60 °C tokom 10 minuta, i zatim na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcija je ugašena sa vodenom otopinom amonij klorida i uzeta u etil acetatu. Organski sloj je izdvojen i ispran sa još vodene otopine amonij klorida i slanom vodom, osušen preko natrij sulfata, i isparen. Ostatak je kromatografiran na silikagelu korištenjem metanola i metilen klorida radi dobivanja 423 mg (16 %) žutog ulja koje je očvrsnulo, t.t. 58-68 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,45 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,22 (s, 6H); 2,46 (bs, 2H); 2,66 (m, 2H); 2,92 (m, 2H); 3,64 (s, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,14 (d, J=8, 1H); 7,2-7,4 (m, 5H); 7,959 (m, 2H); 7,74 (d, J=8, 1H); 7,865 (t, J=8, 1H); 8,065 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,5; 25,5; 41,8; 54,0; 61,8; 78,9; 107,0; 118,3; 120,0; 125,9; 126,8; 127,1; 128,2; 128,7; 137,6; 138,6; 151,7; 156,4.
MS (%): 464 (roditelj+1, 100).
B. 8-[4-(6-(2,5-dimetilpirolil)-piridin-2-il)-fenil]-3-aza-biciklo[3,2,1]oktan-8-ol
Dobiven kao u primjeru 13C u 73 % prinosu kao čvrsti proizvod, t.t. 185-190 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,52 (m, 4H); 2,19 (s, 6H); 2,35 (m, 2H); 2,53 (m, 2H); 3,48 (m, 2H); 5,91 (s, 2H); 7,12 (d, J=8, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,72 (d, J=8, 1H); 7,85 (t, J=8, 1H); 8,04 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 13,5; 24,7; 42,0; 47,1; 78,9; 107,0; 118,3; 119,9; 125,6; 127,1; 128,6; 137,5; 138,6; 147,1; 151,7; 156,4.
MS (%): 374 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C24H27N3O 1/4(C4H8O3): C 75,92; H 7,39; N 10,62.
Nađeno: C 76,13; H 7,37; N 10,33.
C. 8-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-3-aza-biciklo[3,2,1]oktan-8-ol
Dobiven kao u primjeru 11D u 84 % prinosu kao čvrsti proizvod, t.t. 108-120 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,46 (m, 4H); 2,29 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 3,39 (m, 2H); 4,635 (bs, 2H, NH2); 6,365 (d, J=8, 1H); 6,94 (d, J=7,5, 1H); 7,41 (t, J=8, 1H); 7,44 (m, 2H); 7,75 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 24,4; 41,5; 46,7; 78,3; 107,3; 110,8; 125,3; 125,5; 126,9; 138,4; 138,6; 145,8; 155,6; 158,4.
MS (%): 296 (roditelj+1, 100).
HRMS izračunato za C18H21N3O: 286,1763.
Nađeno: 286,1776.
D. 8-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-3-izobutil-3-aza-biciklo[3,2,1]oktan-9-ol
Dobiven kao u primjeru 47 u 27 % prinosu, t.t. 167-200 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 0,90 (d, J=6, 6H); 1,39 (m, 2H); 1,8 (široki m, 3H); 2,2 (široki m, 2H); 2,425 (bs, 2H); 2,64 (m, 2H); 2,83 (m, 2H); 4,51 (bs, 2H, NH2); 6,42 (d, J=8, 1H); 7,04 (d, J=7,5, 1H); 7,465 (t, J=8, 1H); 7,52 (m, 2H); 7,86 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 20,8; 25,15; 25,6; 41,5; 54,4; 65,6; 78,45; 107,4; 111,1; 125,6; 127,0; 138,6; 138,8; 155,7; 158,4.
MS (%): 352 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C22H29N3O 2HCl H2O: C 57,64; H 7,26; N 9,17.
Nađeno: C 57,60; H 7,34; N 8,84.
Primjer 49
8-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-3-furan-2-ilmetil-3-aza-biciklo[3,2,1]oktan-8-ol
Dobiven kao u primjeru 48, korištenjem furfurala, sa 33 % prinosom u fazi finalnog deblokiranja radi dobivanja proizvoda u čvrstom stanju, t.t. 187-202 °C.
1H-NMR (d, CDCl3): 1,41 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 2,435 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 3,00 (m, 2H); 3,68 (s, 2H); 4,52 (bs, 2H, NH2); 6,24 (d, J=3, 1H); 6,32 (dd, J=2, 3, 1H); 6,415 (d, J=8, 1H); 7,03 (d, J=7,5, 1H); 7,37 (d, J=2, 1H); 7,46 (t, J=8, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 25,1; 41,5; 53,6; 53,8; 78,5; 107,3; 108,6; 110,1; 111,0; 125,6; 127,0; 138,4; 139,0; 141,9; 145,1; 155,6; 158,3.
MS (%): 376 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C23H25N3O2 2HCl H2O: C 59,23; H 6,27; N 9,01.
Nađeno: C 59,17; H 6,50; N 8,71.
Primjer 50
8-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-3-benzil-3-aza-biciklo[3,2,1]-8-ol
Dobiven kao u primjeru 46, deblokiranjem poslije faze A, radi dobivanja čvrstog proizvoda, t.t. 185-200 °C (dec.).
1H-NMR (d, CDCl3): 1,41 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 2,41 (bs, 2H); 2,63 (m, 2H); 2,91 (m, 2H); 3,62 (s, 2H); 4,58 (bs, 2H, NH2); 6,41 (d, J=8, 1H); 7,02 (d, J=7,5, 1H); 7,23 (m, 1H); 7,31 (m, 2H); 7,37 (m, 2H); 7,45 (t, J=8, 1H); 7,51 (m, 2H); 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (d, CDCl3): 25,4; 41,7; 54,0; 61,8; 78,7; 107,3; 111,0; 125,6; 126,8; 127,0; 128,2; 128,8; 138,4; 138,9; 145,4; 155,7; 158,3.
MS (%): 386 (roditelj+1, 100).
Analitički izračunato za C25H27N3O.1/4CH2Cl2.1/2(C4H10O): C 63,34; H 6,73; N 6,73. Nađeno: C 63,11; H 6,44; N 8,12.

Claims (11)

1. Spoj formule [image] naznačen time što n je 0 ili 1, x je N ili CH, q je 0, 1 ili 2 i gdje su R3 i R4 odabrani nezavisno, od vodika, hidroksi, metila i metoksi; i G je grupa formule [image] gdje n je 0 ili 1; Y je NR3R4, (C1-C6)alkil ili aralkil, gdje aril dio spomenutog aralkila je fenil ili naftil, a alkil dio je normalan ili račvast i sadrži od 1 do 6 atoma ugljika, i gdje spomenuti (C1-C6)alkil i aril dio spomenutog aralkila mogu biti supstituirani sa 1 do 3 supstituenta, poželjno od 0 do 2 supstituenta, koji su odabrani, nezavisno, od halo (napr. kloro, fluoro, bromo ili jodo), nitro, hidroksi, ciano, amino, (C1-C4)alkoksi i (C1-C4) alkilamino; X je N kada Y je (C1-C6) alkil, aralkil, ili supstituiran (C1-C6)alkil, i X je CH kada T je NR3R4; q je 0, 1 ili 2; m je 0, 1 ili 2; i R3 i R4 su odabrani nezavisno, od (C1-C6) alkila, tetrahidronaftalena i aralkila, gdje aril dio spomenutog aralkila je fenil ili naftil, a alkil dio je normalan ili račvast i sadrži od 1 do 6 atoma ugljika, i gdje spomenuti (C1-C6)alkil i spomenuti tetrahidronaftalen i aril dio spomenutog aralkila mogu opcionalno biti supstituirani sa 1 do 3 supstituenta, poželjno od 0 do 2 supstituenta, koji su odabrani, nezavisno, od halo (napr. kloro, fluoro, bromo ili jodo), nitro, hidroksi, ciano, amino, (C1-C4) alkoksi, i (C1-C4) alkilamino; ili R3 i R4 formiraju, zajedno sa dušikom na koji su vezani, piperazin, piperidin ili pirolidin prsten ili azabicikličan prsten koji sadrži prsten od 6 do 14 članova, od kojih 1 do 3 su dušik a ostatak su ugljik; ili farmaceutski prihvatljiva sol takvog spoja.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što q je 0 ili 1.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što NR3R4 je piperidin, piperazin ili pirolidin prsten ili 3-aza-biciklo[3,1,0]heks-6-ilamin prsten; i gdje spomenuti piperazin, piperidin i pirolidin prsteni mogu opcionalno biti supstituirani sa 1 ili više supstituenata, poželjno sa od 0 do 2 supstituenta, koji su odabrani, nezavisno, od amino, (C1-C6) alkilamino, (di-(C1-C6)alkil)amino, fenila supstituiranog sa 5- do 6- članih heterocikličnih prstena koji sadrže od 1 do 4 prstena atoma dušika, benzoila, benzoilmetila, benzilkarbonila, fenilaminokarbonila, feniletila i fenoksi-karbonila, i gdje fenil dijelovi bilo kojeg od gornjih supstituenata mogu biti opcionalno supstituirani sa 1 ili više supstituenata, poželjno od 0 do 2 supstituenta, koji su odabrani, nezavisno, od halo, (C1-C3)alkila, (C1-C3) alkoksi, nitro, amino, ciano, CF3 i OCF3; i faramceutski prihvatljive soli takvih spojeva.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što NR3R4 je 4-feniletilpiperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il, fenetilamino, ili 3-aza-biciklo[3,1,0]heks-6-ilamin.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što NR3R4 je grupa formule [image] gdje NR5R6 je NH2.
6. Farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju stanja odabranog iz grupe koja sadrži upalna oboljenja migrene, kap, akutna i kronična bol, traumatski šok, reperfuziju, povredu, Crohn-ovo oboljenje, ulcerativni kolitis, sepstički šok, multipl skleroza, AIDS udružen sa ludilom, neurodegenerativna oboljenja, neuronska toksičnost, Alzheimer-ovo oboljenje, kemijske zavisnosti i sklonosti (tj. zavisnosti od droge, alkohola i nikotina), emezis, epilepsiju, zabrinutost, psihozu, traumu glave, sindrom respiratornog bola odraslih (ARDS), simptome morfinom izazvane tolerancije i povlačenja, upalno crijevno oboljenje, osteoartritis, reumatski artritis, ovulaciju, raširenu kardiomiopatiju, akutnu povredu leđne moždine, Huntington-ovo oboljenje, Parkinson-ovo oboljenje, glaukom, pjegavu degeneraciju, dijabetsku neuropatiju i rak kod sisavaca, naznačen time što sadrži količinu spoja prema zahtjevu 1, koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog stanja, i faramaceutski prihvatljivi nosač.
7. Postupak za tretiranje ili prevenciju stanja odabranog iz grupe koja sadrži upalna oboljenja migrene, kap, akutna i kronična bol, traumatski šok, reperfuziju, povredu, Crohn-ovo oboljenje, ulcerativni kolitis, sepstički šok, multipl skleroza, AIDS udružen sa ludilom, neurodegenerativna oboljenja, neuronska toksičnost, Alzheimer-ovo oboljenje, kemijske zavisnosti i sklonosti (tj. zavisnosti od droge, alkohola i nikotina), emezis, epilepsiju, zabrinutost, psihozu, traumu glave, sindrom respiratornog bola odraslih (ARDS), simptome morfinom izazvane tolerancije i povlačenja, upalno crijevno oboljenje, osteoartritis, reumatski artritis, ovulaciju, raširenu kardiomiopatiju, akutnu povredu leđne moždine, Huntington-ovo oboljenje, Parkinson-ovo oboljenje, glaukom, pjegavu degeneraciju, dijabetsku neuropatiju i rak kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenute sisavce određenu količinu spoja prema zahtjevu 1, koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog stanja.
8. Farmaceutski preparat za inhibiranje sintaze dušičnog oksida (NOS) kod sisavaca, prema zahtjevu 1, naznačen time što sadrži efikasnu količinu NOS inhibicije spoja prema zahtjevu 1, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
9. Postupak inhibicije NOS kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenute sisavce efikasnu količinu NOS inhibicije spoja prema zahtjevu 1.
10. Farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju stanja odabranog iz grupe koja sadrži upalna oboljenja migrene, kap, akutna i kronična bol, traumatski šok, reperfuziju, povredu, Crohn-ovo oboljenje, ulcerativni kolitis, sepstički šok, multipl skleroza, AIDS udružen sa ludilom, neurodegenerativna oboljenja, neuronska toksičnost, Alzheimer-ovo oboljenje, kemijske zavisnosti i sklonosti (tj. zavisnosti od droge, alkohola i nikotina), emezis, epilepsiju, zabrinutost, psihozu, traumu glave, sindrom respiratornog bola odraslih (ARDS), simptome morfinom izazvane tolerancije i povlačenja, upalno crijevno oboljenje, osteoartritis, reumatski artritis, ovulaciju, raširenu kardiomiopatiju, akutnu povredu leđne moždine, Huntington-ovo oboljenje, Parkinson-ovo oboljenje, glaukom, pjegavu degeneraciju, dijabetsku neuropatiju i rak kod sisavaca, naznačen time što sadrži efikasnu količinu NOS inhibicije spoja prema zahtjevu 1 faramaceutski prihvatljivi nosač.
11. Postupak za tretiranje ili prevenciju stanja odabranog iz grupe koja sadrži upalna oboljenja migrene, kap, akutna i kronična bol, traumatski šok, reperfuziju, povredu, Crohn-ovo oboljenje, ulcerativni kolitis, sepstički šok, multipl skleroza, AIDS udružen sa ludilom, neurodegenerativna oboljenja, neuronska toksičnost, Alzheimer-ovo oboljenje, kemijske zavisnosti i sklonosti (tj. zavisnosti od droge, alkohola i nikotina), emezis, epilepsiju, zabrinutost, psihozu, traumu glave, sindrom respiratornog bola odraslih (ARDS), simptome morfinom izazvane tolerancije i povlačenja, upalno crijevno oboljenje, osteoartritis, reumatski artritis, ovulaciju, raširenu kardiomiopatiju, akutnu povredu leđne moždine, Huntington-ovo oboljenje, Parkinson-ovo oboljenje, glaukom, pjegavu degeneraciju, dijabetsku neuropatiju i rak kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenute sisavce efikasnu količinu NOS inhibicije spoja prema zahtjevu 1.
HR60/032,793A 1996-12-06 1997-12-04 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives HRP970664A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3279396P 1996-12-06 1996-12-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP970664A2 true HRP970664A2 (en) 1998-10-31

Family

ID=21866837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR60/032,793A HRP970664A2 (en) 1996-12-06 1997-12-04 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives

Country Status (42)

Country Link
US (3) US6235750B1 (hr)
EP (1) EP0946512B1 (hr)
JP (2) JP3604399B2 (hr)
KR (1) KR100360633B1 (hr)
CN (1) CN1117077C (hr)
AP (1) AP848A (hr)
AR (1) AR010331A1 (hr)
AT (1) ATE251612T1 (hr)
AU (2) AU4791797A (hr)
BG (1) BG103540A (hr)
BR (1) BR9714381A (hr)
CA (1) CA2273479C (hr)
CZ (1) CZ293863B6 (hr)
DE (1) DE69725465T2 (hr)
DK (1) DK0946512T3 (hr)
DZ (1) DZ2361A1 (hr)
EA (1) EA002907B1 (hr)
ES (1) ES2206691T3 (hr)
HN (2) HN1997000027A (hr)
HR (1) HRP970664A2 (hr)
HU (1) HUP0001848A3 (hr)
ID (1) ID19056A (hr)
IL (1) IL130111A0 (hr)
IS (1) IS5053A (hr)
MA (1) MA26453A1 (hr)
NO (1) NO313517B1 (hr)
NZ (1) NZ335733A (hr)
OA (1) OA11123A (hr)
PA (1) PA8442201A1 (hr)
PE (1) PE46499A1 (hr)
PL (1) PL333918A1 (hr)
PT (1) PT946512E (hr)
SI (1) SI0946512T1 (hr)
SK (1) SK70899A3 (hr)
TN (1) TNSN97198A1 (hr)
TR (1) TR199901259T2 (hr)
TW (1) TW491840B (hr)
UA (1) UA59379C2 (hr)
UY (1) UY24799A1 (hr)
WO (1) WO1998024766A1 (hr)
YU (1) YU25399A (hr)
ZA (1) ZA9710906B (hr)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA49006C2 (uk) * 1996-03-29 2002-09-16 Файзер Інк. Похідні 6-фенілпіридил-2-аміну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування синтази оксиду нітрогену у ссавців та спосіб лікування
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
US20010049379A1 (en) 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
HN1998000125A (es) * 1997-08-28 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridinas con sustituyentes alcoxi ramificados
FR2791674A1 (fr) * 1999-04-02 2000-10-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de 2-aminopyridines, leur utilisation en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
AR019190A1 (es) * 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
FR2780971B1 (fr) * 1998-07-08 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de 2-aminopyridines, leur application en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
NZ509298A (en) * 1998-08-11 2005-02-25 Pfizer Prod Inc New pharmaceutical uses for NOS inhibitors
SE9803710L (sv) 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
US7115557B2 (en) 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
PT1155000E (pt) 1999-02-25 2003-10-31 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridinas contendo aneis fundidos substituintes
AU763976B2 (en) * 1999-07-23 2003-08-07 Shionogi & Co., Ltd. Th2 differentiation inhibitors
FR2804429B1 (fr) * 2000-01-31 2003-05-09 Adir Nouveaux derives de 4-sulfonamides piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2002080853A2 (en) * 2001-04-09 2002-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic inhibitors of factor xa
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
MXPA05011070A (es) * 2003-04-14 2005-12-12 Pfizer Prod Inc Derivados de 3-azabiciclo [3.2.1] octano.
CN1295216C (zh) * 2003-07-04 2007-01-17 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 吲哚酮类衍生物及其用于制备抗肿瘤药物的用途
EP1850838A2 (en) * 2005-02-21 2007-11-07 Proximagen Ltd. Inhibition or treatment of dyskinesia
WO2006105795A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Leo Pharma A/S Novel indolinone derivatives
EP2054383A2 (en) 2006-08-09 2009-05-06 SmithKline Beecham Corporation Novel compounds as antagonists or inverse agonists at opioid receptors
CA2687912C (en) 2007-06-08 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
EP2152269B1 (en) 2007-06-08 2014-04-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidine/piperazine derivatives
WO2008148868A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
AU2009253892B2 (en) 2008-06-05 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Drug combinations comprising a DGAT inhibitor and a PPAR-agonist
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
JP5642661B2 (ja) * 2009-03-05 2014-12-17 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体
US11013844B2 (en) * 2014-11-20 2021-05-25 City Of Hope Treatment device for plasma virus inactivation
CA3032586A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Athenex, Inc. Biaryl compounds and use thereof for modulating a kinase cascade
CN111108105B (zh) 2017-09-22 2023-03-31 朱比兰特埃皮帕德有限公司 作为pad抑制剂的杂环化合物
BR112020007607A2 (pt) 2017-10-18 2020-09-29 Jubilant Epipad LLC compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); processos de preparação de compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); composição farmacêutica; compostos; método para a inibição de uma ou mais famílias de pad em uma célula; método de tratamento de uma afecção mediada por uma ou mais pad; composto da fórmula (i), fórmula (ii) e fórmula (iii); uso do composto; método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção; método para o tratamento de artrite reumatoide; e método de tratamento de câncer
JP7279057B6 (ja) 2017-11-06 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１活性化の阻害剤としてのピリミジン誘導体
SG11202004537UA (en) 2017-11-24 2020-06-29 Jubilant Episcribe Llc Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
AU2019234185A1 (en) 2018-03-13 2020-10-01 Jubilant Prodel LLC. Bicyclic compounds as inhibitors of PD1/PD-L1 interaction/activation
EP3983392A4 (en) * 2019-06-14 2023-12-06 SRX Cardio, LLC COMPOUNDS FOR MODULATING PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN/KEXIN TYPE 9 (PCSK9)
US20220193058A1 (en) * 2020-12-16 2022-06-23 Srx Cardio, Llc Compounds for the modulation of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992014780A1 (en) 1991-02-19 1992-09-03 Akzo N.V. Stabilized carbon monoxide-olefin copolymers
JPH08504798A (ja) * 1992-12-18 1996-05-21 ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド 酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体
US5621004A (en) 1994-06-03 1997-04-15 Robert W. Dunn Method for treating emesis
AU4515696A (en) * 1994-12-12 1996-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
UA49006C2 (uk) * 1996-03-29 2002-09-16 Файзер Інк. Похідні 6-фенілпіридил-2-аміну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування синтази оксиду нітрогену у ссавців та спосіб лікування
US6093743A (en) 1998-06-23 2000-07-25 Medinox Inc. Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor

Also Published As

Publication number Publication date
CZ293863B6 (cs) 2004-08-18
PL333918A1 (en) 2000-01-31
AR010331A1 (es) 2000-06-07
NO313517B1 (no) 2002-10-14
JP2000505814A (ja) 2000-05-16
US6235750B1 (en) 2001-05-22
US20020032191A1 (en) 2002-03-14
EA002907B1 (ru) 2002-10-31
ATE251612T1 (de) 2003-10-15
TW491840B (en) 2002-06-21
AU766080B2 (en) 2003-10-09
DE69725465T2 (de) 2004-05-06
MA26453A1 (fr) 2004-12-20
BG103540A (bg) 2000-12-29
JP2005170924A (ja) 2005-06-30
CN1117077C (zh) 2003-08-06
AP9701156A0 (en) 1998-01-31
NO992725D0 (no) 1999-06-04
AP848A (en) 2000-06-09
ES2206691T3 (es) 2004-05-16
HN1997000149A (es) 1997-12-26
EP0946512B1 (en) 2003-10-08
PT946512E (pt) 2004-01-30
CN1239952A (zh) 1999-12-29
PA8442201A1 (es) 2000-05-24
CA2273479A1 (en) 1998-06-11
DE69725465D1 (de) 2003-11-13
UY24799A1 (es) 2001-08-27
ID19056A (id) 1998-06-11
HUP0001848A3 (en) 2002-03-28
SI0946512T1 (en) 2004-04-30
JP3604399B2 (ja) 2004-12-22
IS5053A (is) 1999-05-18
AU7205001A (en) 2001-11-15
US20020103227A1 (en) 2002-08-01
CA2273479C (en) 2006-02-07
EA199900448A1 (ru) 2000-02-28
CZ201799A3 (cs) 2000-07-12
DZ2361A1 (fr) 2002-12-28
PE46499A1 (es) 1999-05-12
HN1997000027A (es) 1997-06-05
SK70899A3 (en) 2002-04-04
AU4791797A (en) 1998-06-29
NO992725L (no) 1999-06-04
IL130111A0 (en) 2000-06-01
TR199901259T2 (xx) 1999-08-23
ZA9710906B (en) 1999-06-09
YU25399A (sh) 2001-07-10
EP0946512A1 (en) 1999-10-06
NZ335733A (en) 2001-01-26
HUP0001848A2 (hu) 2001-04-28
DK0946512T3 (da) 2004-01-12
UA59379C2 (uk) 2003-09-15
TNSN97198A1 (fr) 2005-03-15
WO1998024766A1 (en) 1998-06-11
OA11123A (en) 2003-04-07
BR9714381A (pt) 2000-05-02
KR20000057413A (ko) 2000-09-15
KR100360633B1 (ko) 2002-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0946512B1 (en) 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as nos inhibitors
JP3411271B2 (ja) Ｎｏｓ阻害剤であり縮合環置換基を含む２−アミノピリジン類
HRP970174A2 (en) 6-phenylpyridil-2-amine derivatives
HRP980476A2 (en) Branched alkoxy-substituted 2-aminopyridines
JP3444495B2 (ja) 酸化窒素合成酵素阻害剤として縮合環置換基を含有する２−アミノピリジン
AU749439B2 (en) New pharmaceutical uses for nos inhibitors
US20040142924A1 (en) 6-Phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as NOS inhibitors
US20010049379A1 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents

Legal Events

Date Code Title Description
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20021220

Year of fee payment: 6

ODBC Application rejected