TW491840B - 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives - Google Patents

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Description

491840 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於具有氧化氮合成酶（NOS)抑制劑作用之6_ 丰基p比淀基-2 -胺衍生物，並關於包含該等物質的醫藥組合 物，及其用於治療並預防中樞神經系統異常、發炎症、敗 血性休克與其他異常狀況。 醫界已知NOS有三種異構物一其中一種爲謗發性… NOS)，另夕卜兩種爲組成型，分別爲神經nOS(N-NOS)及内 皮NOS(E-NOS)。每種酵素均會將精胺酸轉換爲瓜胺酸，並 且產生一分子的氧化氮（NO)，以對應各種刺激。咸信N〇s 所產生之過多氧化氮（NO)對哺乳動物中多種異常狀況的病 理均有扮演角色。例如醫界認爲I-NOS所產生的NO對疾 病與使用特定細胞激素所進行之療法均有扮演角色，其中 該等疾病包括毒性休克等全身性低血壓。研究顯示，若癌 症病患以白血球間質l(IL-l)、白血球間質2(IL-2)或腫瘤壞 死因子（TNF)等細胞激素治療，則會因巨噬細胞(亦即謗發 性NOS(I-NOS))所產生的NO而罹患細胞激素謗發性休克 及低血壓，請參見 Chemical, & Engineering Mpwq 20 ，Ρ· 33，（1993)。Ι-NOS抑制劑可反逆這種情形。咸信卜 NOS對缺血等中樞神經系統疾病之病理亦有扮演角色。例 如’研究顯示抑制Ι-NOS可使大白鼠的中樞缺血性傷害轉 好’請參見 Am, J. Physiol., 268, p.R286(1995)。經由選擇 性抑制Ι-NOS而壓制輔佐謗發性關節炎之研究報導於Eur I. Pharmacol 273，p· 1 5-24( 1995) 〇 醫界認爲N-NOS所產生之NO對中樞神經缺血、疼痛及 鴣片劑耐受性等疾病扮演著角色。例如大白鼠於遠端中腦 ---------0------、玎------S------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -4 - 491840 Α7 Β7 五、發明説明（2 動脈閉塞後，抑制N-NOS會減少心臟收縮時排出的血量， 請參見 14> p 924-929(1994) 、。從經由福馬林謗發手掌舔舐試驗的晚期作用及經由醋酸 謗發腹部收縮之分析等研究中顯示，抑制N_N〇s亦可有效 降低痛覺刺激，請參見il()，p 219_ 224(1993)。最後，研究報告抑制NOS會減少嚅齒動物戒^ 兹^，請參見 Nm^psychophannacOL, 13, ρ· 269-293(1995)。 發明搞要 本發明係關於下式之化合物·· ----—. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R1、R2分別係選自氫、羥基、甲基及曱氧基；及G 爲如下式基團： _ ΧΙΥ
Τ π2 (C 或 ο 爲 η 中 其
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X ：297公董） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491840 A7 _____B7 五、發明説明（3 ) ~ Y爲NR R ’（Ci-C6)燒基或芳燒基，其中該芳燒基之芳 基部份爲苯基或萘基，燒基爲直鏈或分支鏈且包含1〜6個 碳原子，而且其中該（Ci-C6)烷基及該芳烷基之芳基部份經 1〜3個取代基取代，以〇〜2個取代基較佳，其中該取代基分 別係選自卣素(例如氯、氟、溴或破）、硝基、經基、氰基 、胺基、（CVC4)烷氧基及（(VC4)烷胺基； 常Y爲（CrC6)燒基、芳燒基或經取代之（(^-(^6)燒基時， X爲N ;當Y爲NR3R4時，X爲CH ; q爲〇、1或2 ; m爲0、1或2 ;及 R3及R4分別係選自（Ci-C6)燒基、四氫萘及芳烷基，其中 該芳烷基之芳基部份爲苯基或莕基，烷基爲直鏈或分支鏈 且包含1〜6個碳原子，而且其中該（Ci-C6)烷基及該四氫莕 與遠芳燒基之芳基部份可視情形經1〜3個取代基取代，以 〇〜2個取代基較佳，其中該取代基分別係選自鹵素(例如氣 、氟、溴或碘）、硝基、羥基、氨基、胺基、（Ci_c4)烷氧基 及（Ci-C4)燒胺基； 或R3及R4與其所連接的氮形成一六氫吡_、六氫吡啶或 峨洛唉環，或含有6〜14個原子（其中1〜3個原子爲氮，其 餘爲後）的氮雜雙環，其中該氮雜雙環的實例爲3 -氮雜-雙 環[3·1·〇]己-6-胺環； 且其中該六氫吡畊、六氫吡啶及吡咯啶可視情形經一或 多個取代基取代，其中以0〜2個取代基較佳，其中該取代 基分別係選自胺基、（C^C：6)烷胺基，[二-(Cl-C6)烷基]胺基 ______ -6- 本紙張尺度家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 舞. 491840 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ’經苯基取代且含有i〜4環氮原子之5〜6員雜環，苯甲酿 基苯甲醯甲基、苯甲羰基、苯胺羰基、苯乙基及苯氧羰 基，其中任何前述取代基的苯基部份均可視情形經一或多 個取代基取代，以〇〜2個取代基較佳，其中該取代基分別 係選自鹵素、（CrC3)烷基、（CVC3)烷氧基、硝基、胺基、 氰基、CF3及〇CF3 ; 與該等化合物醫藥可接受之鹽類。 本發明5F係關於式I化合物醫藥可接受之酸加成鹽。本 發明中以該等酸製備前述鹼化合物之醫藥可接受的酸加成 ^其1咸等酸可形成非毒性酸力σ成鹽，亦即含有醫藥可 接受之陰離子的鹽類，例如氯化氫、氣化7氯化碘、硝 酸鹽：硫酸鹽、重硫酸鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、醋酸鹽 、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、重酒石 酸鹽，酸鹽、順丁晞二酸鹽、丁晞二酸鹽、葡萄糖酸 鹽、薦糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲垸續酸鹽、乙燒續酸鹽、苯 磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽與帕摩酸鹽（pamoate)丨亦即i山甲 烯-雙-(2-羥基-3-莕酸）]鹽。 此處所用之術語Γ烷基」除非另有説明，否則包括直鏈 、支鏈或環狀分子的飽和單價羥基或其混合物。 此處所用之術語「一或多個取代基」係指一至最多個取 代基，且其取代基數目可能根據可使用的鍵結位置數決定。 此處所用之術語「鹵素」除非另有説明，否則包括氣、 氟、溴及碘。 本發明中較佳化合物的實例爲式！化合物，及該等醫藥 ---------參·------1T------舞 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 五、發明説明（5 可接受的鹽類，其中NR3汉4爲 4-苯乙基六氫p比畊-1 _基· ' 4-甲基六氫p比畊-1-基； 苯乙胺；或 %氮雜-雙環[3·1·〇]己膝。 本發明中其他較佳化合你 醫藥可接受的鹽類，其中二 =爲式1化合物，及Γ R R爲一種化合物如下式 Η
其中NR5R6爲ΝΗ2。 :::中其他較佳化合物爲U化合物，其中0爲. 式Α化合物，χ爲氮且^爲〇。 f發明其他實體例係關於式!化合物，其中q爲。或 發明其他實體例係關於式工化合物，其中G爲一種 化t物’且NR3R>會形成環狀部份。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明其他實體例係關於式i化合物，其中G爲一種 化合4物，m爲2且咖反4不會形成環狀部扮dN、 與R均在同_個環狀結構上 本發月其他實體例係關於式ι化合物，其中G爲一種 化合物，m爲不會形成環狀部份。 本發明其他實體例係關於式ί化合物，其中G爲一種 本纸張—用 五 、發明説明（6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物，m爲0且NR3R4 女政⑽* ^ K不會形成環狀部份。 本發月，、他声、體例係關 化合物〇。 化合物，其巾G爲—種〇
化：：月”他實體例係關於式1化合物，其中G爲-種式A 化合物且1)與11均爲丨。 乃禋式A
::明其他實體例係關於式、化合物 化合物，q爲〇且4 i。 Θ種式A 本發明其他眚體例仅μ、λ 化合物h爲’〖。式1化合物，其中〇爲-種式Β 本發明其他眚體你丨权Μ、λ， 化合物且…、。關於式1化合物，其中。爲-種式-:發明亦係關於—種用於治療或預防哺乳 :二严範。而)、中風、急性及慢性疼痛、循環血 :克、創傷性休克、再灌流性傷害、局部性迴腸 2潰湯性結腸炎、敗血性休-克、多發性硬化、愛滋病所 引起謂呆症、神經退化性疾病、神經元毒性、阿兹海默 氏疾病、對化學物質的依存性及成癌性(例如^對藥物、酒精 丁之依存）·生）、嘔吐、癲癇、焦慮症、精神病、頭部 創傷、成人呼吸困窘症（ARDS)、嗎啡謗發之耐受性及戒除 症狀、發炎性腸病、骨關節炎、類風溼 張性心肌病、急性脊椎傷害、亨丁頓氏病、：：病擴 青光眼、斑狀退化、糖尿病神經病變、糖 症，包括-劑量的式丨化合物或其醫藥可接受用； -9 本纸張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 也 訂 n_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 491840 A7 B7 五、發明説明（ 有效治療或預防該等狀況，及一醫藥可接受的载劑。’ 本發明亦係關於一種用於治療或預防哺乳動物 人 類）發生下列狀況的方法，其中該狀況係選自偏頭痛發炎性 疾病(肢氣喘）、中風、急性及慢性疼痛、循環血量減少 性休克、創傷性休克、再灌流性傷害、局部性迴腸炎、潰 瘍性結腸炎、敗血性休克、多發性硬化、愛滋病所引起之 癡=症、神經退化性疾病、魏、阿g海默氏疾病 、對化學物質的依存性及成瘾性（腿對藥物、酒精及尼古 丁（依存性）、嘔吐、癲癇、焦慮症、精神病、頭部創傷、 成人呼吸困窘症（ARDS)、㈣謗發之耐受性及戒除症狀、 發炎性腸病、骨關節炎、類風逵關節&、排印、擴張性心 肌病、急性脊椎傷害、亨丁頓氏病、帕金森氏病、青光眼 、斑狀退化、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變及癌症，包 括對哺乳動物投與一種劑量之式丨化合物或其醫藥可接受 鹽類’用於有效治療或預防該等狀況。 本發明亦係關於一種可抑制哺乳動物（包括人類）中氧化 氮合成酶（NOS)的醫藥組合物/包括一可有效抑制n〇s之 劑量的式I化合物或其醫藥可接受鹽類，及一醫藥可接受 經濟、那中央標準局員工消費合作衽印製 的載劑。 本發明亦係關於一種可抑制哺乳動物（包括人類）中氧化 氮合成酶（NOS)的方法，包括對哺乳動物投與一種可有效抑 制NOS之劑量的式！化合物或其醫藥可接受的鹽類。 本發明亦係關於一種用於治療或預防哺乳動物（包括人 類）發生下列狀況的醫藥組合物，其中該狀況係選自偏頭痛 -10- 本紙張尺度適(( 491840 A7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 人丨疾届氣喘）、中風、急性及慢 量減少抖妆古 > 疼痛、循環血 f A /〖生休克、創傷性休克、再灌流性傷坌、 炎、潰瘟W" 局郅性迴腸 、瘍丨生、、，口 ％火、敗血性休克、多發性硬化、硌、、、， 引起之癡呆症、神經退化性疾病、神經元毒性”:：：尸、 對化學物質的依存性及成瘾性(敗對藥：： 創：：心依存性)、嘔☆、癲癇、焦慮症、精神病、頭部 困窘症(ARDS)、㈣謗發之耐受性及戒除 ^ 务人性腸病、骨關節炎、類風溼關節炎、 ^生心肌病、急性鋒傷害、亨丁頓氏病、帕金森^病擴 青光眼、斑狀退化、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變及癌 包括-種可有效抑制N〇s之劑量的式！化合物或其醫 藥可接受的鹽類，及一醫藥可接受的载劑。 本發明亦係關於一種用於治療或預防哺乳動物（包括人 類）發生下列狀況的方法，其中該狀況係選自偏頭痛發炎性 疾病氣喘）、中風、急性及慢性疼痛、循環血量減少 性休克、創傷性休克、再灌流性傷害、局部性迴腸炎、潰 瘍性結腸炎、敗血性休克、多發性硬化、愛滋病所引起之 癡呆症、神經退化性疾病、神經元毒性、阿茲海默氏疾病 、對化學物質的依存性及成癮性（迅^對藥物、酒精及尼古 丁之依存性）、嘔吐、癲癇、焦慮症、精神病、頭部創傷、 成人呼吸困窘症（ARDS)、嗎啡謗發之耐受性及戒除症狀、 發炎性腸病、骨關節炎、類風溼關節炎、排卵、擴張性心 肌病、急性脊椎傷害、亨丁頓氏病、帕金森氏病、青光眼 、斑狀退化、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變及癌症，包 -11 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇>< 297公爱） 樣------、玎------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} A7 五、發明説明（9 ) 對孩哺乳動物投與一可有效 — 物或其醫藥可接受鹽類。 制N〇S足劑量的式II化合 式I化合物具有對掌中心 非鏡像異構形式存在。本發明：:;關：同的鏡像異構及 混合物的所有旋光異構物及所構：1化：物及其 合物，及定義於上文中“所有醫藥組 含或使用。 *万去，孩万法爲本發明所包 少上述（式I包括與該等説明相同的化合物，但其中 :個氫：碳或其他原子經取代成其同位素。該等化合物可 a代謝藥物動力學研冗及鍵結分析中，用於作爲研究及於 斷工具。 % 發明説明 、式I化合物可按照下列反應圖示模型及討論中所述而製 成。除非另有説明，下列反應圖示模型及討論中的R1、R2 R3、R4 R 、R( R及R與結構式I定義如上 I- 1= I · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -12 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ο X 297公釐〉 491840 A7 B7 五、發明説明（10 ) 圖示模型1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R4R3N——()m 旧 G=B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -13- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 491840 A7 B7 五、發明説明（11 ) 圖示模型2
R2
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. 烷基化2. 還原
鹽酸羥胺·鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 491840 A7 B7 五、發明説明（12 ) 圖示模型3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
IA-b G=A, X=Nq=1, Y爲苯基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 491840 A7 B7 五、發明説明（13 ) 圖示模型4
1. Ο N
U 2.甲酸按，免
XII
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
IA-C G=A, q=1 X=CH, Y=NR3R4 -16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） 491840 A7 B7 五、發明説明（14 ) 圖示模型
丁基鋰 (Y=苯基)χνι (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΐ·甲酸銨，鈀凌化物 2.鹽酸羥胺·鹽酸鹽
ΝΗ 2
G=A, q=0, X=N Y=H 17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 491840 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15 ) 圖示模型1〜5之製程中所用之起始物質爲商業上現有物 貝、此項技藝中已知的物質，或是使用熟諳此藝者所瞭解 的方法，可以很容易地用已知化合物製成的物質。 按照圖示模型1，化合物π係於-1 〇〇 °c至約0 °C下，將 1，4-二溴苯與有機鋰試劑（以丁基鋰較佳）反應，然後在約〇 C至約5 0 C下’將所得的物質力σ入溶於醚類溶劑（以二乙 基醚較佳）的2-(2,5-二甲基吡咯）_吡啶中反應約1至24小時 而製成。化合物III係於約25 °C至約150 °C下，經由一以 含有鈀金的催化劑（鈀的氧化態爲〇或2，通常具有膦配位 體（以四重二苯膦化鈀較佳）），將·π與式p-〇HC(CH2)m 2 (C6H3R R )B(OH)2的棚酸衍生物反應约1至μ小時而製成 ’其中该爛衍生物係溶於由醇類所組成的溶劑（以乙醇 較佳），該溶劑可視情形與水及自化烴混合。 化合物IV係於第三丁氧化鉀及乙醇存在下，在-二甲 氧基乙等A劑中，溫度約_ 1 〇〇 °C至約1 〇〇 t時，將in與 對曱苯磺醯甲基胩反應約i至24小時而製成。化合物v係 於含水乙醇等含水醇類溶液中，溫度約25至約125。。時 ，使用驗金族之氫氧化物，以腈對VI進行鹼性水解約3 〇 分鐘至48小時而製成。化合物IV係經由二聯胺碳（例如氮_ 乙基-氮_(二甲胺丙基二聯胺碳）等脱水劑作用，在南化烴 或氮，氮-二烷醯胺（例如二甲基甲醯胺）等溶劑中，溫度約〇 。(：至約iotrc時，將v與氨、式R3R4NH的第一與第二胺進 行脱水偶合約1至48小時而製成。化合物VII係使用溶於 水性或醇類落劑（以含水乙醇較佳）的鹽酸羥胺，溫度約25 -18 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS 丨0x297公董）-------- ---------0 ! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 491840 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 °C至約10(TC時，將VI除去保護基約丄至“小時而製成， 而且化合物V可包括將第三丁氧羰基等保護基除去，方法 係於鹵化羥、醚類溶劑或乙酸乙酯中，溫度約_7〇。匸至約 lOO^C時，# VI與三氟醋酸或相關的聚自化醋酸或氣態自 化氫（例如HC1)反應10分鐘至24小時。 圖=模型1的最終化合物IB(其中〇4)係,於乙醚或四氮 呋喃等醚類溶劑中，溫度約_10(rc至約丄㈧^時，以曱硼 烷、三烷基硼氫化物、鋁烷或氫化鋰鋁還原VII而製成， 反應時間爲30分鐘至24小時，並可選擇性使用氟化铯、 鹼金族碳酸鹽或鹼土族碳酸鹽，在·含水醇類溶劑中，溫度 約25 ^至約125。(：時反應1至72小時。 按照圖示模型2，化合物則係於含水醇類溶劑中，溫 度約25 C至約125 °C時，經由含有配位體的鈀催化劑，將 Η與3-吡啶硼酸反應約is 48小時而製成，其中鈀的氧化 態爲〇或2，配位體通常由三烷基膦或三芳香基膦所組成 例如四重二苯膦化鈀。化合物Ιχ係於醚類、含水醇類或 口有一垸基胺（例如二甲基甲醯胺）的溶劑中，溫度約〇乇至 约125 °C時，以烷基或芳香基的卣化物或磺酸鹽將νιιι進 行烷基化作用，反應時間約3〇分鐘·至72小時，接著在醚 類、醇類或含水醇類溶劑（通常爲甲醇）中，溫度约qX：至約 125 °C時，以含有氫硼化物或氫氧化鋁的試劑（例如氳硼化 鈉)曰進行還原，反應時間约2至72小時而製成。圖示模型2 的，終化合物IA-a(其中G=A，㈣且")係於醇類或去含 水醇類溶劑（通常爲含水醇類）中，溫度约25。(：至约125 _；___ -19- 本纸張尺度 (eNS}
491840 A7 B7 五、發明説明（17 ) 時，以鹽酸羥胺除去IX的保護基而製成，反應時間約1至 72小時。 在圖示模型2的製程中，式IX&IA_a中較佳的γ値爲芊 基。在鈀等過渡金屬催化劑存在下，在醚類、卣化烴、醇 類或含水醇類溶劑中，溫度爲〇至1〇〇。〇時，經由使用 4氫或曱酸銨進行去苄基化作用30分鐘至24小時^將丫爲 Τ基的式IA-a化合物轉換爲丫不是苄基的對應化合物，接 ，在氰基氫硼化鈉或三乙酸氫硼化鈉等含有氫硼化物的試 d存在下’在醚類、函化烴、醇類或含水醇類溶劑中，溫 度〇 C至100 C時，以一烷基醛或芳烷基醛進行還原性胺 基化作用，反應時間爲i至72小時。 按照圖示模型3，化合物又係於醚類、齒化烴、醇類或 含水醇類溶劑中，溫度約〇。〇至約1〇〇。〇時，經由含有氫 硼化物的試劑（例如氰基氫硼化鈉或三乙酸氫硼化鈉），將 2-(4-溴苯甲基）_六氫吡啶進行還原性胺基化作用而製成， 反應時間爲1至72小時。化合物XI係由化合物χ製成， 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 万法係將化合物X與一有機鋰試劑（通常爲丁基鋰）反應， 接著在乙链等醚類溶劑中，溫度約_7〇至約1〇〇。〇時，將 所得的有基鋰試劑加入2_(2,5_二甲·基吡咯）_吡啶，反應時 間爲約30分鐘至48小時。圖示模型3的最終化合物iA_b( 其中G=A，n=i，q=1及γ爲芊基）係於一醇類或含水醇類 >谷制（通常爲含水乙醇）中，溫度約25至約125 eC時，以 鹽酸邊胺去除化合物XI的保護基約1至72小時而製成。 按照將式IA-a化合物轉換爲γ不是芊基的類似化合物中
491840 A7 ----~B7 五、發明説明（18 ) 一 尸斤述的製程’可將式IA-b化合物可轉換爲Y不是芊基的對 應化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 按照圖示模型4，化合物XII係於含有配位體的鈀催化劑 存在下（其氧化態爲〇或2，其配位體通常由三烷基膦或三 芳香基膦組成，例如四重三苯膦化鈀），在含水醇類溶劑中 ’溫度約25 t至約I25 °C時，將6-溴-2-(2,5-二甲基吡咯）-P比呢與4—曱醯苯基硼酸反應約1至48小時而製成。然後化 合物XIII係由XII製成，方法是在芳香烴、烴或鹵化烴溶 劑（以甲苯較佳）中，溫度約25 °C至約15(TC時，將ΧΠ與 嗣類或駿類的醯胺（通常爲嗎啉或吡咯啶醯胺）反應約1至 72小時，接著進行水解，此反應通常以鹽酸水溶液進行水 解’然後在le等過渡金屬催化劑存在下，在醚類、卣化烴 、醇類或含水醇類溶劑中，在約〇 °C至約1〇〇 °c下，以氫 或甲酸銨還原約30分鐘至24小時。圖示模型4的最終化合 物IA(其中G=A，q=l，X=CH，Y=NR3R4)在含有氫硼化 物的試劑（例如氰基氫硼化鈉或-三乙酸氫硼化鈉）存在下， 在醚類、_化烴、醇類或含水醇類溶劑中，在約〇 t至約 100 °c下，將化合物XIII與氨、第一胺或第二胺進行還原 性胺基化作用而製成，反應時間約i至72小時，接著在醇 類或含水醇類溶劑（通常爲含水乙醇）中，溫度約25 °C至約 125 °C時，以鹽酸羥胺除去保護基約1至72小時。 按照圖示模型5，化合物XIV係將3-(4-溴苯基戊二酸 與醋酸酐或類似的脱水劑進行脱水反應，接著在一煙類、 芳香烴或齒化烴溶劑中，溫度約25。(：至约18〇。(：時，與苯 _ -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210^297^^ ' ----- 491840 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) 〜 — 甲胺反應約1至48小時，接著在约25 Ό至約回流溫度下， 與醋酸酐或類似的脱水劑進行脱水反應约時而製 成化合物xv係於醚類或烴類溶劑中，溫度约〇 π至约 100 C r，以甲硼烷、氫硼二曱醯、鋁烷或氫化鋰鋁還原 XVI約30分鐘至48小時而製成。化合物χγι係由化合物 XV製成，万法是將化合物χν與一有機鋰試劑（通常爲丁基 鋰）反應，接著在乙醚等醚類溶劑中，溫度約_7〇。〇至约^㈧ c時，將所得的有基鋰試劑加入2<2,5_二甲基吡咯）_吡啶 ，反應時間爲約30分鐘至48小時。圖示模型5的最終化合 =IA-d(其中G==A，γ=Η，^❽且χ=Ν)係於鈀等過渡金屬 催化劑存在下，在醚類、齒化烴、醇類或含水醇類溶劑中 /皿度0 C至1〇〇 c時，以氫或甲酸按化合物將χνι進行 去芊基化作用而製成，反應時間從3〇分鐘至24小時，接 著在醇類或含水醇類溶劑（通常爲含水乙醇）中，溫度約Μ C至125 °C時，以鹽酸胺羥除去保護基約1至72小時。 式IA-d化合物係使用圖示模,5的製程而製成，該化合 物可轉換爲γ爲烷基或芳烷基的類似化合物，方法係於含 有氫硼化物的試劑（例如氰基氫硼化鈉或三乙酸基氫硼化 鈉）存在下，在醚類、卣化烴、醇類或含水醇類溶劑中，溫 度爲至100 ，反應時間爲1至72小時之條件下，將 該化合物與烷基或芳烷基醛進行還原性胺基化作用。 如有其他式I化合物的製備未於前述有關的實驗段落中 明確説明，可併用前面所述之熟諳此藝者明瞭的反應而完 成0 -22- 本纸乐尺度適用中國國定揸進r ΓΝς ---------0^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
、1T -II j -- i 1· 1 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΑΊ ---一___Β7 五、發明説明（2〇 ) 除非另有説明，否則在前面所討論或説明的每個反應中 ，壓力並不重要。約0.5至約5大氣壓的壓力通常可以接受 ’爲方便起見，以常壓(亦即約1大氣壓）較佳。 本質爲鹼的式I化合物（「本發明之活性化合物」），可與 各種無機酸及有機酸形成各種不同的鹽類。雖然該等鹽類 於投與動物時，必須爲醫藥可接受的化合物，但是在實務 上，最初係從該反應混合物中分離出醫藥不可接受鹽型的 式I化合物，然後經由一鹼性試劑處理，可將該醫藥不可 接支鹽類轉換爲游離悲驗性化合物，隨後將該游離態驗轉 換爲醫藥可接受的酸加成鹽，這種作法通常是理想的。本 發明中該活性鹼性化合物的酸加成鹽非常容易製成，方法 係於水溶劑介質或適當的有機溶劑（例如曱醇或乙醇）中， 以大致等量的選定礦物或有·機酸處理該鹼性化合物。待小 心蒸發该溶劑後，可容易地得到該所要的固體鹽。 本發明的活性化合物及其醫藥可接受鹽類可用於作爲 NOS抑制劑，迹1該等藥劑具声抑制哺乳動物體内N〇s酵 素的功效，因此當哺乳動物罹病時，該等藥劑可作爲治療 前述異常及疾病的製療藥劑。 本發明的活性化合物及其醫藥可接受鹽類，可由經口、 非經腸或局邵等途徑給藥。一般而言，雖然該劑量可能隨 哺乳動物種類、體重及接受治療之病患的狀況與所選的給 藥途徑等因素而定，但該等化合物的給藥劑量爲每日約 0.01至约250毫克最爲理想，可單次或分次給藥（座即—每曰 1〜4次）。然而，所用的劑量爲每曰每公斤體重約〇 〇7亳克 -23 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇^297^^ ----.------批衣！ (請先閱讀背面之注意事項再填百() 、-口 491840 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 五、發明説明（21 至、勺2 1毛克時最理想。但ι，該劑量可能隨接受治療之動 物種類、各個用藥者對該藥物的反應、選用的醫藥配方種 類、給藥：數與間隔時間等因素而定。在某些案例中，低 於上述給藥範圍的劑量可能更爲適當，而在另外—些案例 中二若一開始即將較高劑量分成數個較小的劑量在一天内 給藥’則即使所用的劑量較高，仍可能不會造成任何具有 危害性的副作用。 八 一本發明的活性化合物可經由前面所述的三個途徑，與醫 ^可接爻的載劑或稀釋劑共同給藥或單獨給藥，並且可以 每曰投與單-劑次或多重劑次。更·明確地説，本發明之新 I❻療藥A!]可經由各種不同的劑型給藥，亦即該治療藥劑 I以下列劑型與各種醫藥可接受之惰性載劑併用，其中該 等7型係選自鍵劑、膠囊、.糖衣鍵、錠劑、硬糖、散劑^ =劑、礼膏、藥膏油、栓劑、凝膠、凝膠、糊劑、乳液、 藥霄、水性懸浮劑、注射液、酏劑、糖漿等。該等载劑包 括口心稀釋劑或填充劑、無菌水溶性介質及各種非毒性之 有機/合劑等。此外，口服醫藥組合物可適當添加甜味劑或 香料。一般而言，本發明具有療效的化合物可以該等劑型 存在’其k度（以重量比表示）約5 〇%至約70〇/〇。 經口給藥時，含有賦形劑（例如微晶體纖維素、檸檬酸鈉 灭酸舞、鱗酸二鈣與甘胺酸）的錠劑可與各種分解劑（例 粉（其中以玉米澱粉、馬鈐薯澱粉或樹薯澱粉較佳）、 永酸與特疋的複合矽酸鹽）及粒化作用键結劑（像是聚乙烯 基吡咯烷酮、蔗糖、明膠與阿拉伯膠）共同使用。此外，製 —_______________ - 24 輪 本紙張尺度相中國_標準（⑽）鐵格（π7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 491840 Μ Β7 五、發明説明（22 ) ~~' ' 鍵時經常用到硬脂酸鎂、月桂基硫酸钟及滑石粉等潤滑劑 。類似型式的固體組合物亦可用於作爲明膠膠囊的填充劑 ;較佳的填充劑亦包括乳糖與高分子量的聚乙二醇。當水 相懸浮液和/或酏劑需要經口給藥時，該活性成份可與各種 甜味劑或香料、著色劑或染料混合，如有需要，亦可與乳 化劑和/或懸浮劑、稀釋劑（例如水、乙醇、丙二醇、甘油 、甘油）與其各種類似的混合物混合。 非經腸給藥時，本發明之活性化合物可使用芝麻油或花 生油或丙二醇水溶液作爲溶劑。若有需要，該水溶液宜配 I爲適當的缓衝液（紅驗値大於8較佳），且該液態稀釋劑宜 先調配爲等張溶液。該等水溶液適於作爲靜脈内注射液。 該等油質溶液適於作爲動脈内、肌内及皮下注射液。所有 於無菌狀態下製成的溶液，.均易於經由熟諳此藝者所用的 標準製藥技術而製成。 此外，治療皮膚發炎症狀時，亦可局部施用本發明之活 性化合物，該化合物可爲乳膏_、凝膠、凝膠、糊劑、貼布 、藥膏等型態，依照標準製藥方法製成。 式I化合物抑制NOS的能力，可使用下文中所述的製程 決定。式I化合物抑制内皮NOS的能力，可使用下文中所 述的製程決定：史密特等人於Proc. Natl. Acad. Sci. TT ς a Μ, ρρ. 365-369 Π991)及波羅克等人於 Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A,处，pp. 10480-10484 (1991)。式 I 化合物抑制 謗發性NOS的能力，可使用下文中所述的製程決定··史密 特等人於 Proc. Natl· Acad. Sci. U.S.Ai，丛，ρρ· 365-369 -25- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 491840 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 :牟月幾聲f」 τπτ"
明説明（23! 號專利申請案 正頁(88年1月） (1991)及加斐等人於 j Biol. Chem.. 269, pp. 26669-26676 (1994)。式I化合物抑制神經NOS的能力，可使用下文中 所述的製程決定：布雷特及新德於Proc. Natl· Acad. Sci. U.S-:A.，11，pp. 682-685 (1990) ° 50種式I化合物經過測試後，48種對於nNOS之IC50值 低於ΙΟμΜ，另二種對於nNOS之IC50值低於30μΜ。 本發明以下列實例提出說明。但是請讀者暸解，本發明 之詳細說明並不限於該等實例。熔點並未修正。質子核磁 共振光瑨CH-NMR)及C13核磁共振光譜係於氘化氯仿 (CDCh)或CDsOD或CDJOCD3等溶液中測量，波峰位置以 四甲基矽坑中下方的百萬分之一表示。該波峰形狀以下列 字母標記：s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四學，m ，多峰，b，寬形。 實例1 |_^{2-[4’-(6-胺基-吡啶-2_基）_二苯_4_某1_ 乙 雙環「3.1.01己-6-脍 Δ^,2-(2,5-二t基吡咯V6-(4-溴苯基吡啶 將3.54克（g)(l5毫莫耳）丨，心二溴苯及15毫升無水乙靆加 入附分隔及氮氣（NO入口的1〇〇毫升三頸圓底燒杯。該溶 液冷卻至-7CTC，然後將溶於四氫呋喃的6·25毫升（1〇毫莫 耳）1.6莫耳濃度丁基鋰溶液於5分鐘内逐滴加入。該反應 於-70它攪拌5分鐘，然後於—15分鐘内加熱至室溫。將溶 於5毫升乙醚的i.72克（1〇毫莫耳）2_(2,5_二甲基吡咯吡 啶溶液加入所得的溶液中，會變成深紅色，再將此反應液 -26- 本紙張尺度適用中囫囫定桎达j PMC、 ¾ 公 基丨-3-氮雜- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491840 A7 -------- B7_ 五、發明説明（24) —~ 於室溫下攪拌3小時。然後以氯化銨水溶液中止反應，溶 於乙酸乙酯，再以氣化铵水溶液及鹽水洗滌，經由硫酸鈉 乾燥後蒸發。該殘餘物以矽膠進行色層分析，使用己烷/ 乙酸乙酯作爲溶離劑，可產生820毫克（25%)油脂。 'H-NMR (55CDC13) ： 2.30 (s? 6H)? 6.03 (s, 2H), 7.20 (dd? J=l? 8, 1H)，7.64 (m，2H)，7.73 (dd，J=l5 8, 1H)，7.90 (dt，J=l，8, 1H)，8·00 (m，2H)。 13 C-NMR (63CDC13) ： 13·6，107.2，118.1，120.2，123.9，127.0， 128.6, 132.0, 137.3, 138·8, 151.8, 155.7。 MS(%) : 327/329(100/98, Br79/Br81，母體+1)。 12-(2,5-二甲基ρ比ρ各溴苯基）苯基）比症 將63〇亳克（1.93毫莫耳）2-(2,5_二甲基吡咯）-6-(4_溴苯 基）-吡啶、289毫克（1.93毫·莫耳）4-甲醯苯基硼酸、817毫 克（7.71毫莫耳）碳酸鈉、112毫克（0.096毫莫耳）四重三苯 膦化鈀、9毫升乙醇及1毫升水加入附冷凝器及Ν2入口的 1 〇 〇毫升圓底燒杯。該混合物經回流加熱14小時，然後冷 卻、倒入水中，再以乙酸乙酯萃取。該有機層以鹽水洗滌 、乾燥後蒸發，該殘餘物以矽膠進行色層分析，使用溶於 己燒的25%乙酸乙酯溶液作爲溶離劑，可產生540毫克 (80%)產物。 iH-NMR (5，CDC13) : 2.23 (s5 6Η)，5.94 (s，2Η)，7.17 (δ，J=8, 1Η)， 7.74 (m，2H)，7.80 (m，3H)，7.90 (t，1H)，7·96 (m，2H)，8·19 (m， 2H)，10.05 (s, 1H)。 13C-NMR(5, CDC13) : 13.5，107.1，118.4，120·2, 127.6，127.7， -27- _____ __-^ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇X 297公釐） ---------__ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 491840 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) 130.3, 138.7, 140.5, 146.4, 156.0, 191.9。 MS(%) ·· 353(100，母體+1)。 C· 2-(2,5·二甲基吡咯氰甲基）苯基）苯基）-毗冷 將3 54毫克（3.16毫莫耳）第三丁氧化鉀及5毫升無水ι，2_ 二甲氧基乙烷加入附分隔及N2入口的100毫升三頸圓底燒 杯。該混合物於-60°C(CHCl3/CO2)浴中冷卻，然後將溶於5 毫升無水1，2-二甲氧乙燒的317毫克（1.62毫莫耳）對甲苯磺 醯甲基胖溶液逐滴加入。數分鐘後，將溶於1 0毫升無水1，2 _ 二甲氧乙烷的540毫克（1.53毫莫耳）2-(2,5-二甲盖吡咯）_ 6-(4-(4-甲醯苯基）苯基）-吡啶溶液逐滴加入，並繼續於·60 C攪:拌50分鐘。然後，將5毫升甲醇加入該反應物中，將 其加溫後回流15分鐘。該反應物經冷卻及蒸發後，將其殘 餘物溶於0.5毫升醋酸及亞·曱基二氯水溶液，水層以亞甲 基二氯再萃取，而混合的有機層以碳酸氫鈉溶液洗滌，經 由硫酸鈉乾燥後蒸發。該殘餘物以矽膠進行色層分析，使 用溶於己烷的25%乙酸乙酯溶液作爲溶離劑，可產生220 毫克（40%)產物。 1H-NMR (6,CDC13) ： 2.26 (s? 6H)? 3.78 (s，2H)， 5.98 (s，2H)， 7.17 (5? J=8? 1H), 7.41 (m，2H)，7.6-7.7 (m? 4H)? 7.79 (δ，J=8, 1H)，7.89 (t，J=8, 1H)，8.17 (m，2H)。 13C-NMR (5,CDC13) ： 13.6，23.3，107.1，118.3，120.0，127.4, 127.5， 127.8， 128.5, 128.7, 129.3， 137.6， 138.7， 140.3, 141.0, 151.8， 156.3。 MS(%) : 364(100，母體+1)。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) •裝· 、11 ^40 A7 --_______B7 五、發明説明（26 ) 本產物於洗滌後所得之副產物，其特徵爲噁唑，4〇毫克 (7%)：
12-(2,5-二甲基吡咯）-6-(4-(4-羧甲基）苯基）苯基V吡啶 將220毫克（0.606毫莫耳）2_(2,5-二甲基吡咯）-6-(4-(4-氰 甲基）苯基）苯基））·吡啶及7毫升乙醇加入附冷凝器及N2入 口的100毫升圓底燒杯，可於回流時形成溶液。回流時將 15毫升10%氫氧化鈉水溶液（及微量乙醇）緩慢逐滴加入以 維持溶液，該動作需要30-60分鐘。回流總共維持2.5小時 。該反應物經冷卻至0 °C，其酸驗度以6當量濃度鹽酸調 整爲1，然後以乙酸乙酯萃取該反應物。該有機層以鹽水 洗滌，經由硫酸鋼乾燥後蒸發，可產生油脂產物，並可直 接用於下個步驟。 ^-NMR (5?CDC13) ： 2.24 (s? 6H)? 3.70 (s, 2H)，5·95 (s，2H)， 7.14(5，J=8，1H)，7·38(ιη，2Η)，7·61(ιη，2Η)，7.68(m，2H)，7·77 (δ J=8, 1H)，7.87 (t，J=8, 1H)， 8.13 (m，2H)。 l3C-NMR (5?CDC13) ： 13.5，20.8，107.1，118.4，120.2，127.3, 127.4， 128.7， 129.9， 132.9， 137.2， 138.8， 139.5， 141·6, 151.7， 156.4。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再_舄本頁) —裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ------ B7 ___ 五、發明説明（27 ) MS(%) : 383(100,母體+1)。 甲基说啥）-6-Γ4·Μ-(6-第三丁基#醯胺-3-氮 基羧醯胺）甲基）茉某）笨基))·吡啶 將420毫克（1.099毫莫耳）2-(2,5-二甲基吡咯）-6-(4-(4-羧 甲基）苯基）苯基))_吡啶、218毫克（1.099毫莫耳）3-氮雜-雙 環[3丄0]己-6-胺第三丁基胺基甲酸鹽、211毫克（1〇99毫 莫耳）EDAC、10毫克HOBT、7毫升無水乙腈及337微升 (2.42愛莫耳）三乙胺加入附N2入口的1〇〇毫升圓底燒杯。 孩反應物於室溫下攪拌20小時後蒸發，然後將殘餘物以矽 膠進行色層分析，使用溶於亞甲基二氯的5%甲醇溶液作爲 溶離劑，可產生280毫克（45%)產物。 H-NMR (S，CDC13) : 1.69 (m，2H)，2.22 (s，6H)，3·4-3·9 ( 多峰，7Η)，4·97 (bs，1Η)，5.93 (s，2H)，7·12 (δ，J = 8, 1Η)，7·29 (m，2H)，7.57 (m，2H)，7.67 (m，2H)，7·75 (δ，J=8，1H)，7.85 (t，J = 8，1H)，8.12 (m，2H)。 C-NMR (5，CDC13) : 13,5，28.4，42.0，47.9，48·8，53.5, 79.8， 107.0， 118.3， 119.9， 127.3， 127.4， 128.7， 129.5， 134.0, 137.2，138.7，138.9，141.6，151.7，156.2，1564，169.8。 MS(%) : 563(100,母體+ 1)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L2-{3-丨4’-(6·磨基-吡啶-2_基二苯某1 j_3_氮雜-雙環 『3.1.01戊-6-胺基乙醯胺 將 280 毫克（0.498 毫莫耳）2-(2,5-二甲基吡咯）_6_(4_(4_(6_ 第三丁基竣醯胺_3_氮雜-雙環[3.1.0]戊_3_幾醯胺基）曱基） 苯基）苯基））-吡啶、173毫克（2.49毫莫耳）鹽酸羥胺、i毫 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐) '-- 491840 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（28 ) 升水及5毫升乙醇加入附冷凝器及N2入口的100毫升圓底 燒杯。將該反應物回流40小時後，另外加入173毫克鹽酸 羥胺及5毫升乙醇，然後繼續回流24小時。將該反應物冷 卻後，倒入碳酸氫鈉水溶液，由於該產物可部份溶於乙酸 乙酉旨，故以乙酸乙醋與曱醇之混合溶劑萃取。該有機層經 由硫酸鈉乾燥後蒸發。 該殘餘物溶於6毫升無水亞曱基二氯後，再於室溫下以 1.5毫升三氟醋酸處理1.5小時。將該反應物蒸發後於1當 量濃度鹽酸中沉澱，再以乙酸乙酯洗滌，然後以1當量濃 度氫氧化鈉溶液將其酸鹼値調整爲10，再以乙酸乙酯與曱 醇之混合溶劑萃取。該有機層經由硫酸鈉乾燥後蒸發，可 產生160毫克（84%)之低熔點固體產物。 ^-NMR (5?CDC13) ： 1.3 9 (bs? 2H)? 1.78 (bs? 1H), 3.2-3.6 (多峰，2H)，3.41 (bs，2H)，4.90 (bs，1H)，6·30 (δ, J = 8, 1H), 6.83 (δ，J=7.5, 1H)，7.06 (m，2H)，7.29 (t，J = 8, 1H), 7.38 (m5 2H)，7·44 (m，2H)，7.69 (m，2H)。 13C-NMR(3，CDC13) : 25.0, 25.3, 34.9, 41.5, 107.6, 1 10·7, 126.8, 127.0, 127.1，129.1, 133.2, 138.5, 129.0, 140.5, 155.3, 158.8， 170.6 。 MS(%) : 385(100,母體+1)。 0.3-{2-『4’-(6-胺基-吡啶-2-基）-二苯-4-基1_乙基}-3_氮 雜-雙環丨3.1.〇1戍-6-fe 將160毫克（0.417毫莫耳）3·{2-[4，-(6-胺基吡啶-2-基）-二苯-4-基]-3-氮雜-雙環[3·1·0]戊-6-胺基苯乙醯胺、5毫升 _ -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2l〇x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 本頁) • LT. •裝· 訂 491840 A7 B7 五、發明説明（29) 無水四氫呋喃，及溶於四氫吱喃的0.625毫升2莫耳濃度氫 硼二甲醯溶液加入附冷凝器n2入口的毫升圓底燒杯。 該反應物經回流12小時後，另外加入0.625毫升氫硼二甲 醯溶液及數毫升四氫呋喃，再繼續回流12小時（因爲該起 始物質可部份溶於四氫呋喃）。該反應物經冷卻及蒸發後， 將20毫升乙醇、1克碳酸鈉及1克氟化铯加入其中，再使 該混合物回流14小時。該反應物經冷卻及蒸發後溶於水及 乙酸乙酯/甲醇，然後將該有機層分離，經由硫酸鈉乾燥後 蒸發。所得之80亳克（5 2%)固體溶於亞甲基二氣/甲醇/乙醚 ’再沉澱於溶於乙醚的1當量濃度鹽酸溶液，然後將其蒸 發。將殘餘物與四氫呋喃研成粉末，可產生48毫克（24%) 的白色固體，熔點爲205°C(分解溫度大於熔點）。 'H-NMRCa^DCls) ： 1.3 3.(bs? 2H)? 1.63 (bs? 1H)? 2.60 (m? 2H)，2.71 (m，2H)，3·05 (m，2H)，3.59 (m，2H)，4.56 (bs，2H)， 6.42 (δ，J = 8，1H)，7.08 (δ，J = 7.5，1H)，7.22 (m，2H)，7.4-7.5 (m，3H)，7.61 (m，2H)，7.95 (m，2H)。 13C-NMR (S，CDC13) ·· 20·9, 32·2, 34.8, 55.0, 57·6, 1〇7·4, 1 10.9, 126.9, 127.0, 128.9, 129.0, 136.3, 138.3, 138.5, 139.4, 141.0， 155.6， 158.5 〇 MS(%) : 371(100,母體+ 1)。 C24H26N4 3HCI 3H2O 的分析計算：C 53.99，Η 6.61，N 10.49。發現：C 53.79, Η 6.46, N 8.70。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 請 閱 ik 背 意 事 項
訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 491840 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 6 -『4’-(4·苯乙基-六氮ρ比口井-甲基)瞻二 A· 2_(2,5-二甲基 口比哈）-6-(4、f4-苯乙甚一二 )-二笨-4-基1-吡啶
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 將176毫克（0.50毫莫耳）2_(2,5·二甲基吡吹、（ u % )Ή4-(4，-甲 二苯-4·基））-吡啶（實例1Β)、105毫克（〇 甲 毛兄H55耄莫耳）2_ 乙基六氫吡畊、7毫升甲醇、30微升（〇5〇 J本 毛吴耳）醋酸及 38毫克（0.60毫莫耳）氰基氫硼化鈉加入附氮氣n入 、 100毫升圓底燒杯。該反應物於室溫下播技！ 、 r欖件12小時後倒入 碳酸氫鋼水溶液，然後以乙酸乙酯萃取。該有機層以水及 鹽水洗滌’經由硫酸鋼乾燥後蒸發。將殘餘物以碎膠進行 色層分析，使用甲醇/亞甲基二氯作爲溶離劑，可產生 毫克（72%)油脂。 ^-NMR (6?CDC13) ： 2.26 (s5 6H)? 2.5-2.7 (m；8H)? 2.83 (m? 2H)? 3.60 (s，2H)，5.97 (s，2H)，7.15 (δ，J=8, 1H)，7.2-7.3 (m，5H)，7.44 (m， 2H)，7·62 (m，2H)，7.72 (m，2H)，7.79 (δ，J=8, 1H)，7.87 (t，J=8, 1H)， 8.16 (m? 2H) 〇 13C-NMR (5，CDC13)卜 13.6, 33·75 53·ί，53.2, 60.6, 62.8, 107·0, 118.2, 119.8, 126.1，126.9, 127.4, 128.4, 128.7, 128.8, 129.8, 137.2, 137.7, 138.6, 139.3, 140.3, 141.9, 151.7, 156.5 〇 MS(%) : 527(雜+ 1，100 )。 Β· 6-[4,一（4-苯乙基六氮口比口井·1_甲基）-二苯-4-基卜口比淀一 醯
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁} -裝. 線‘ 491840 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 ——-〜________ 五、發明説明（31 ) 將190毫克（〇·361毫莫耳）2-(2,5-二甲基吡咯）_6-[4，-(4-表乙基-六氫ϊ^比ϊT井-l-甲基）-二苯-4-基]-p比咬、 126毫克 (1.81毫莫耳）鹽酸羥胺、1毫升水及5毫升乙醇加入附氮氣 Ν2入口的1〇〇亳升圓底燒杯。該反應物加熱回流36小時， 接著另以50毫克鹽酸羥胺處理並回流24小時。待該反應 物冷卻後，將其倒入稀鹽酸水溶液，再以乙酸乙酯洗滌。 該水層之酸鹼値以1當量濃度氫氧化鈉溶液調整爲10，再 以乙酸乙酯萃取。該有機層以鹽水洗滌後，經由硫酸鈉乾 燥並蒸發。該殘餘物使用溶於乙醚的1當量濃度HC1轉換 爲鹽酸鹽，可產生110毫克（55%)固體，熔點爲267-269°C。 'H-NMR (5?CDC13) ： 2.5-2.7 (m? 8H), 2.81 (m, 2H)? 3.57 (s，2H)，4·66 (bs，2H)，6.42 (δ，J = 8, 1H)，7·10 (δ，J = 7.5, 1H)， 7.21 (m，3H)，7.26 (m，2H)，7.41 (m，2H)，7.47 (t，J = 8, 1H)， 7.59 (m，2H)，7.66 (m，2H)，8.00 (m，2H) 〇 13C-NMR (5，CDC13) : 33.7, 53.1，53.2, 60.6, 62.8, 107.2, 110.8, 126.1，126.9, 127·2, 127·3, 128,4, 128.7, 129.7, 137.4, 138.4，139.5，140.4，141.0，155.7，158.4。 MS(%) : 449(母體+l，l〇〇)。 C30H32N4_3HCl3/2H2O 之分析計算：C 61.59，Η 6.55, N 9.58。發現：C 61·64, Η 6.31，Ν 9.51。 實例3 3-[4*-(6-胺基比遗-2 -基）-二苯-4-甲基~|-3 -氮雜環 [3.1.01 己-6-胺 可按照實例2製備，方法係使用3-氮雜-雙環[3· 1.0]己-6_ -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（21〇χ297公釐） " ' - (請先閱讀背面之注意事項本頁) •裝· 訂 -線 五 、發明説明（32 A7 B7 胺弟三丁基胺基甲酸進^ ， 延仃逆原性胺基化之步驟（2 A)而製成 油脂，產率67% : ^-NMR (55CDC1^ · ).l.46 (s，9H)，1.52 (bs，6H)，2.26 (s5 6H), 2·43 及 3·11 (多峰 4订、， ， ’，4H)，2·94 (m，1H)，3.61 (s，2H)，5·97 (s5 2H)，7·14 (dd，J=l 8 1tr…，，， ，8, ih)，7.34 (m，2H)5 7.57 (m，2H)， 7.70 (m，2H)，7·78 (δ，J = 7 7 π “ T。 ’，1H)，7 87 (、卜8, 1H)，8·16 (m5 〇 13C-NMR (5,CDC1^ ： . ο一 ^ 13.65 24.6, 28.4, 30.6? 54.2, 58.6, 107.0, 1 18.2, 119.8, 126 8 127 1 1 97 1 … ，丄27·1， 127·3, 127.5, 128·7, 128.9 132.1，137.1，138.6，138.9，142·0，151.7，156.5。 MS(%) : 535(母體+ ι，ι〇〇)。 接著以溶於含水乙醇的錢隸除去保護基（請參見實 例2Β),再於室溫下以溶於.亞ψ基二氯的三敗酷酸處理3 小時’可產生其三氟醋酸鹽’總產率爲65%，再與四氯唤 喃研成粉末，溶點爲112-119。C : WNMR (5，CDCl3 中的 TFA 鹽）：2 33 (bs, 2H)，2 99 (bs， 1H), 3.29 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.98 (δ, J=8, 1H), 7.20 (δ, J=7.5, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.88 (m! 2H)? 7.98 (t, J = 8, 1H) 〇 13C-NMR(S，CDC13 中的 TFA 鹽）：23·7, 27·5,57·ι 601 6.9·，113.1，113.9，129.9，130.0，130.1，132 7，i33 4 i33 $ 143.5，145.1，146.7，149.1，157.9。 ’ MS(%) : 357(母體+1，100)。
C23H24N43(C2F302H)1/2H20 之分析計算：c 49·23, H -35- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNSM4規格（2丨0Χ 297公釐） 請 kj 閱 讀 背 意 事 項 本 頁 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491840 A7 —-一 _______B7 五、發明説明（33 ) 3.99, N 7.92。發現· C 49.14，η 3,90，N 7.80。 H~4’-(6-胺棊二够淀-2-基苯_3)甲基1_3_氤雜-雙環 [3.1,01己-6_胺 - △ .2-(2,5-二甲_4_咬基）_6：：£^3_對甲苯磺醯）茉基））_吡啶 可按照實例1Β，使用3_對甲苯磺醯硼酸鹽而製成油脂， 產率爲39%。 iH-NMR (5，CDC13) : 2.32 (s，6Η)，2.49 (s，3H)，6.03 (s， 2H)，7.19 (dd，J=l，8, 1H)，7.25 (m，1H)，7·41 (t，J = 7.5, 1H)， 7·53 (m，2H)，7.77 (m，2H)，7·81 (dd，J=l，8, 1H)，7.90 (t，J = 8, 1H)，8.21 (m，2H) 〇 13C_NMR (8，CDC13) : 13.6，21.7，107.1，118.3，119.9, 124.3, 127.0, 127.4, 127.5, 127.9, 128.5, 128.7, 128.8, 137.2, 138.5, 138.7, 140.5, 142.3, 15 1.8, 156.5 〇 MS(%) ·· 339(母體+ 1，100)。 Β· 2-g太胺- 6_(4-(3_對甲苯確醯）苯基））_p比咬 將200毫克（0.5 92毫莫耳）2-(2,5-二甲基峨洛）-6-(4-(3-對 甲苯續醯）苯基））-被症、206毫克（2.96毫莫耳）鹽酸輕胺、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4毫升乙醇及1毫升水加入附冷凝器及N2入口的1 〇〇毫升 圓底燒杯。該反應物回流3 6小時後冷卻，然後倒入稀碳酸 氫鈉水溶液，再乙以酸乙酯萃取。該有機層經分離後，以 鹽水洗滌後乾燥。該殘餘物爲138毫克（90%)棕色油脂，溶 於10毫升無水甲苯後，以116毫克（0.531毫莫耳）Ν-乙脂基 酞聯胺處理。所得之溶液經過20小時回流後冷卻及蒸發。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準fcNS ) Α4規格（2丨0Χ 297公釐） "" ' ~~ 491840 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（34) 該殘餘物以矽膠進行色層分析，使用己烷/乙酸乙醋作爲溶 離劑，可產生130毫克（總產率56%)油脂。 iH-NMR (5，CDC13) :2.40 (s5 3H)，7.15 (m，1Η)，7·34 (m， 2H)，7·42 (m，2H)，7.65 (m，2H)，7·79 (m，3H)，7 92 (m，3H) 8·07 (m，2H)。 13C-NMR (5?CDC13) ： 21.6，119.9, 120」，123 5, 123 9, 124.2, 122.2, 122·4, 127.5, 127·9, 128.3, 128.7, 13 1 9, 1337 134.2, 134.5, 135.3, 138.4, 139.0, 157.3, 166.8。 MS(%) : 391(母體+1，100)。 g· 3-『4’-(6_g太胺·叶b淀-2_基）·二苯-3 -甲基i_3_氛雜-雙環 [3·1·〇1己-6_胺第三丁基胺基甲酸 將130毫克（0.333毫莫耳）2-苯胺-6-(4-(3-對曱苯續醯）苯 基）-吡啶、59毫克（0.333毫.莫耳）N-溴號珀醯亞胺、1〇毫 克二氮雜-雙（1-氰基環己燒）及10毫升四氣化碳加入附冷 凝器及Ns入口的100毫升圓底燒杯。該反應物回流1小時 後，再另外加入10毫克二氮雜-雙（1·氰基環己烷），再繼續 回流1小時。然後將該反應物冷卻、過濾及蒸發。 該殘餘物以10毫升無水乙腈萃取後，經由66毫克（0.333 毫莫耳）3-氮雜雙環[3· 1.0]己_6_胺及28毫克（0.333毫莫耳） 碳酸氫鈉處理。該反應物經回流12小時後冷卻及蒸發。該 殘餘物溶於乙酸乙酯及水後，該有機層經分離，以鹽水洗 務，經由硫酸鈉乾燥後蒸發。將該殘餘物以矽膠進行色層 分析’使用甲醇/亞甲基二氣作爲溶離劑，可產生130毫克 (6 7%)油脂。 -37-
桃恨人㈣财關家標準（CNS)M規格（210X^J 裝-- (請先閲讀背面之注意事項本頁) 訂 -線· 491840 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ——~___ 五、發明説明（35) ^-NMR (6?CDC13) ： 1.38 (s? 9H)? 1.6-1.8 (m, 2H), 3.2-3.5 (m，5H), 3·57 (m，2H)，7.15 (dd J==8, 1H)，7.2-7.5 (m，4H)， 7.65 (m，3H)，7.78 (m，3H)，7.92 (m, 2H)，8:05 (m，2H)。 13C-NMR (5，CDC13) : 28.3, 47.6, 50.5, 54.1，62.1，116.5, 118.8, 119.9, 120.1，123.9, 126.5, 127.3, 127.4, 127.5, 128.8, 129.2, 13 1.8, 134.5, 136.4, i36 8, 138·9, 155.1，157.2, 165.6, 166.7, 169.6, 169.8 〇 MS(%) : 587(母體+M〇〇)。 D· 3-丨4，-(6-胺基-吡一淀二苯-3-甲基μ%氮雜-雙環 『3,1,01己-6-胺 將130毫克（0.222毫莫耳太胺·ρ比淀·2_基）_二苯 -3-甲基]-3-氮雜-雙環[3.1 ·〇]己-6-胺第三丁基胺基甲酸、 20毫升甲醇及0.3毫升聯胺加入附冷凝器及ν2入口的1〇〇 毫升圓底燒杯。該反應物於5 0。C加熱2 · 5小時後冷卻並蒸 發。該殘餘物溶於乙酸乙酯，再以〇·2當量濃度氫氧化鈉 溶液、水及鹽水洗滌，經由硫酸鈉乾燥後蒸發。 將110毫克殘餘物溶於6毫升無水亞甲基二氯，再以1.5 毫升三氟醋酸於室溫下處理2小時。該反應物蒸發後溶於 乙酸乙醋/ 0.3當量濃度鹽酸。該水廣經分離後，其酸驗値 以6當量濃度氫氧化鈉溶液調整至1 〇，然後以乙酸乙醋萃 取。該有機層經過鹽水洗滌、硫酸鈉乾燥後蒸發。所得之 油脂以溶於乙醚的1當量濃度HC1轉換爲鹽酸鹽，再與四 氫呋喃研成粉末，可產生21毫克（20%)固體，熔點爲184-196°C 。 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項本頁) -裝- 訂 線 491840 A7 ________B7__ 五、發明説明（36 ) A-NMR (5，CDC13) : 1.37 (bs, 2H), 1.51 (bs, 1H)? 2.46 及 3·〇2 (多峰，4H)，3.64 (s，2H)，4.60 (bs5 2H)，6.46 (δ，J=8, 出），7·13 (δ，J=7.5，1Η)，7·2-7·6 (m，5Η)，8.00 (m，2Η)。 13C-NMR(5，CDC13) : 14.0, 38.7, 54.5, 59·2, 107.1，110.8, 115.1，125.7, 126.8, 127.1，127.3, 127.7, 128.6, 138.3, 138.5, 139.0，140.6，141.3, 155.7，158.3。 MS(%) : 357(母體+1，100)。 實例5 g-胺基-N-丨4’·（6_胺基-吡啶-2-基V二苯-3-基1-丙醯胺 Α· 2_(2,5_二甲基吡咯）-6-(4-(3-硝苯基）苯基吡啶 可按照實例1B，使用3-硝苯基硼酸鹽而製成油脂，產率 爲 66% 〇 ^-NMR (5?CDC13) : 2.24 (s, 6H), 5.96 (s? 2H)? 7.15 (δ9 J=8, 1H)，7.54 (t，J = 8, 1H)，7.67 (m，2H), 7·76 (m，1H)，7·88 (m，2H)，8.15 (m，3H)，8.42 (bs，1H)。 13C-NMR (5?CDC13) : 13.6，107.3，118·4，120.2，121.9, 123.2, 123.4, 127.6, 128.6, 129.9, 132.9, 138.5, 138.9, 139.2, 141.9，148.7，151.8，155.8 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MS(%) : 370(母體+ 1，100)。 B. 2-(2,5-二甲基吡咯）-6-(4-(3-胺苯基）苯基）V吡啶 將520毫克（1.41毫莫耳）2-(2,5-二曱基吡咯）-6-(4-(3-硝 苯基）苯基））-吡啶、445毫克（7.05毫莫耳）甲酸銨、1〇毫升 乙醇及80毫升10%i巴碳化物（加入數毫升ι，2-二氣乙貌以 溶解該硝基化合物）加入附冷凝器及N 2入口的10 0毫升圓 -39- 本紙張尺度適用中Ϊ國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） ~ 一 491840 A7 ----^^—- 五、發明説明（37 ) 底燒杯。該反應物回流40分鐘後冷卻，再與乙醇通過赛力 特矽藻土進行過濾。該濾液蒸發後溶於乙酸乙醋/稀氮氧化 鈉水溶液，然後將該有機層分離，以鹽水洗綠，經由硫酸 鈉乾燥後蒸發，可產生400毫克（84%)油脂。 iH-NMR (3，CDC13) : 2.26 (s，6H)，3.77 (bs，2H)，5.99 (s， 2H)，6.67 (m，1H)，6·92 (bs，1H)，7·04 (m，1H)，7.14 (m，1H)， 7.23 (t，J = 8，1H)，7.67 (m，2H)，7.75 (δ，J = 8，1H)，7.84 (t， J = 8，1H), 8·14 (m，2H) 〇 13C-NMR (5,CDC13) : 13.5，107.0，113.6，114.4，117.3, 118.2, 119.8, 127.1，127.3, 128.6, 129.7, 137.1，138.6, 141.4, 142.3，147.0，151.6，156.4。 MS(%) : 340(母體+l，l〇〇)。 C· 2-(第三丁基胺甲醯胺基）-Ν-Γ4’_(6-(2,5·二甲基吡咯V 口比 _ 2 麵 I ) _ jh $ - 3 -11 _ 丙 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將200毫克（0.590毫莫耳）2-(2,5-二甲基吡咯）-6-(4_(3-胺 苯基）苯基））-吡啶、117毫克（0.590毫莫耳）N-第三丁氧基 羰丙胺酸、113毫克（0.590毫莫耳）EDAC、159毫克（130 毫莫耳）4-二甲基胺吡啶及10毫升無水乙腈加入附％入口 的100毫升圓底燒杯。該反應物於室溫下攪拌12小時使其 蒸發，然後將殘餘物以矽膠進行色層分析，使用甲醇/亞甲 基二氯作爲溶離劑，可產生230毫克（76%)油脂。 W-NMR (3，CDC13) : 1.46 (s, 9H)，1·48 (δ，J = 7, 3H)，2 24 (s5 6H)，4.55 (m，1H)，5·62 (m，1H)，5.96 (s，2H)，7.11 (δ j = 8 1H)，7.23 (m，2H)，7.47 (m，1H)，7.57 (m，2H)，7.69 (m 1H) -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公’~ ------ 491840 A7 B7 五、發明説明（38 ) 7·81 (Μ，2H)，8.05 (m，2H)。 -C^NMR (59CDC13) ： 13.5, l8.〇? 28.3, 50.9, 80.4, 106.9, 1 18.2, 1 18.9, 1 19.7, 122.6, 127.1，127·3, 128 6, 129 2, 137 2, 138.5, 138.6, 140.9, 141.4, 15 1.6, 156.3, 171.8。 ’ ’ MS(%) : 511(母體+ 1，ΐϋ〇)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -線 P. 2-胺基胺基-盏卜丙醯胺 將230毫克（0.451毫莫耳）2_(第三丁基甲氨醯胺基）_N_ [4’-(6-(2,5-二甲基吡啶）-吡啶-2-基）-二苯_3_基]•丙醯胺及 25毫升乙酸乙醋加入附N2入口的ι〇〇毫升圓底燒杯。該溶 液冷卻至0 ° C後於H C1中達到飽和，然後於〇。匚授掉3 〇分 鐘’再於室溫下攪拌1小時。將所得之沉澱物收集後溶於 20亳升甲醇，以1毫升水及157毫克（2.255亳莫耳）鹽酸羥 胺處理。該反應經過冷卻、蒸發，再溶於乙酸乙酯/稀鹽酸 。该水層經分離後’其酸驗値以6當量濃度氫氧化鋼溶液 調整至10，然後以乙酸乙酯萃取。該有機層經過鹽水洗條 、硫酸鈉乾燥後蒸發。該油脂溶於亞甲基二氣，經由脱色 碳處理，通過賽力特矽藻土進行過濾後蒸發。所得的油脂 (90毫克）可經由溶於乙醚的1當量濃度HC1轉換爲鹽酸鹽 ，產生73毫克（40%)固體，熔點>21·5°(：(分解）。 iH-NMR (5，CDC13) : 1.39 (δ，J = 7, 3H)，3.57 (q，J = 7, 1H)， 4·66 (bs，2H)，6·40 (δ5 J = 8, 1H)，7·05 (δ，J = 7.5, 1H)，7·34 (m， 2H)，7·43 (t，J=8, 1H)，7.62 (m，4H)，7.93 (m，2H)，9·57 (bs， 1H) 〇 · 13C-NMR (6?CDC13) ： 21.5，51.1，107.2，110.7，117.9, -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 491840 A7 B7 五、發明説明（39 ) 1 18.3, 122.6, 127.1，127.2, 129.3, 138 3 ^ ·)，138·6, 140.6 l4i 155.4，158.3，173.9。 MS(%) : 333(母體+ 1，100) 〇 IR(KBr，公分-1) : 1657(00)。 實例6 丙 2-胺基-Ν_[4’·（6-胺基_p比淀-2臬y 3 醯胺 可按照實例5，使用第三丁氧羰苯丙胺酸而製成 鹽型產物’溶點爲18〇-2〇(TC (分解），在偶合步驟的製:時 ’產率爲58%，在除去保護基中，產率爲y%。 H-NMR (S，CDC13) : 2·81 及 3·37 (多峰，2H)，3 74 ⑽ J=4, 9, 1H)，4.62 (bs，2H)，6·43 (δ，尸8, 1H)，7 1〇 (s，j = 7 /， 1H)，7.2-7.4 (m，8H)，7.47 (t，J=8，1H)，7.65 (m，3H)，7.97 (m 2H)，9.53 (bs5 1H) 〇 ’ 13C-NMR (3，CDC13) : 40.6，56.8，107.2，110.8，118.0 1 18.5, 122.8, 126.9, 127.0, 127.1，127.2, 128·8, 129.2, 129.4, 1137.6，138.1，138.4，138.6，140.7，141·4，155.4，158 2 172.4。 MS(%) : 409(母體+1,100)。 · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例7 6-f4-(l -苯基-1，2,5,6-四氫-?比淀-3-基）-苯基1-峨淀-2-胺 A. 2-(2,5-二甲基叶匕洛）-6-『4-(1?比淀-3-基）-苯基比淀 將271毫克（2.20毫莫耳）3_戒症棚齡Hlec. Trav .Chim·， 93,21(1974))、720 毫克（2·20 毫莫耳）2-(2,5_二甲吡啶基）- -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 491840 A7 _B7 - -—.— --— ------------ 五、發明説明（40 ) 6-(4-溴苯基）·吡啶、720毫克（2.20毫莫耳）2-(2,5-二甲吡啶 基）-6-(4-溴苯基）_吡啶、933毫克（8.81毫莫耳）碳酸鈉、 128毫克（0.110毫莫耳）四重三苯膦化鈀、9毫升乙醇及1 毫升水加入附冷凝器及N2入口 1〇〇毫升圓底燒杯。將該混 合物回流20小時後加入100毫克3-吡啶硼酸，再繼續回流 2小時。然後將該反應物冷卻，倒入水中，再以酸乙酯萃 取。該有機層經過鹽水洗滌、硫酸鈉乾燥後蒸發。該殘餘 物以矽膠進行色層分析，使用甲醇/亞甲基二氯作爲溶離劑 ，可產生350毫克油脂（49%)。 'H-NMR (6,CDC13) = 2.25 (s, 6H)3 5.97 (s? 2H), 7.12 (δ, J = 8, 1H)，7.31 (dd，J = 5, 8, 1H)，7·64 (m，2H)，7·74 (δ，J二8, 1H)，7.83 (m，2H)，8.16 (m，2H)，8.59 (m，1H)，8.90 (m，1H)。 13C-NMR (5，CDC13) : 13:6，107.2，118.3，120.1，123.7, 127.4, 127.6, 128.1，128.6, 129.1，134.2, 135.9, 138.6, 138.8, 148.2，148.5，128.8，151.8, 156.0。 MS(%) : 326(母體+ 1,100)。 8.2-(2,5-二甲基口比洛）6-『4-(1_苯基-1,2,5,6-四氮-口比淀-3-基）_苯基卜口比淀 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將3 50毫克（1.077毫莫耳）2·(2,5_·二甲基吡咯）6-[4-(吡啶 -3 -基）_苯基]-Ρ比淀、10毫升無水乙腈及128微升（1.077毫 莫耳）溴化苯加入附冷凝器及Ν2入口的1〇〇亳升圓底燒杯 。該反應物於7 0 °C加熱14小時後冷卻、蒸發，然後將該 殘餘物溶於5毫升乙醇及4毫升水，經由149毫克（2.37毫 莫耳）氰基氫硼化鈉（加入數毫升二氯甲烷可改善溶解度）。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 491840 A7 B7 五、發明説明（41 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 該反應物於室溫下攪掉20小時後，倒入稀碳酸氫納水溶液 ，再以乙酸乙酯萃取。該有機層經過鹽水洗條、硫酸鋼乾 燥後蒸發。將殘餘物以矽膠進行色層分析，使用甲醇/亞甲 基二氯作爲溶離劑，可產生兩種產物： 130毫克（30%)油脂態的2-(2,5-二甲基毗咯）6-[4-(1-苯基 -1,2,5,6-四氫-吡啶_3-基）-苯基]_吡啶： iH-NMR (5，CDC13) : 2.26 (s，6H)，2.41 (瓜，2Η)，2·67 (m，2Η)，3.45 (m，2Η)，3.76 (s，2Η)，5.98 (s，2Η)，6·28 (bs，ιΗ)， 7·13 (δ5 J = 8, 1H), 7.3·7·5 (m，7H)，7.73 (δ，户8, 1H)，7.85 (t， J=8，1H)，8.05 (m，2H) 〇 13C-NMR 0，CDC13) : 13·6, 26.6, 49·2, 54.6, 62.9, 107 0, 118·1， 119·7, 123·5, 125.2, 126.9, 127.2, 128·4, 128·7，129·3, 13足·8, 136.9, 138.2, 138.6, 141.1，151.7, 156.5。 MS(%) : 420(母體+1,100)，及 170毫克（37.5%)2-(2,5-二甲基吡咯）-644-(1-苯基-吡啶· 3 -基）-苯基]-P比淀： W-NMR (5,CDC13) : 1.82 (m，4H)，2·23 (s，6H)，2.67 (m， 1H)，2.9-3.1 (m5 4H)，3·66 (s5 2H), 5·95 (s, 2H)，7.12 (δ，j = 8, 1H)，7·2·7·5 (m，7H)，7.73 (δ5 J = 8, ·1Η), 7·86 (1 J = 8，1H)， 8.01 (m, 2H) 〇 13C-NMR (6?CDC13) ： 13.6，25.2，31.3，42.3，53.5，60.3, 63.2, 107.0, 118.2, 119.7, 127.1， 127.6, 127.7, 128·4, 128.5, 128.7，129.5，129.9，133.3，136.7，138.7，l51·6，156·7。 MS(%) : 420(母體+1，100)。 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁} -裝· 訂 •A· 491840 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（42 ) C. 6-[4-(1-笨基_1，2,5,6-四氫比淀_3_基）-苯基1-峨咬- 將135毫克（0.322毫莫耳）2-(2,5_二甲基吡洛）-6-[4-(l-苯 基-1，2,5,6 -四氫_p比淀-3-基）-苯基]-p比淀、毫克（1.61毫 莫耳）鹽酸羥胺、5毫升乙醇及1毫升水加入附冷凝器及& 入口的100毫升圓底燒杯。該反應物回流40小時後冷卻， 經過濾及乾燥後，得到沉澱物6-[4-(1•苯基-1，2,5,6-四氫_ 叶匕淀-3 -基）-苯基]-p比淀-2 -胺二鹽酸鹽，重量爲22毫克 (16.5%)，溶點270-272°C。其餘物質由濾液中回收，得到 60毫克（55%)游離態驗性油脂。 iH-NMR (3，CDC13) : 2.35 (m，2H)，2.64 (m，2H)，3.40 (m， 2H)，3.71 (s5 2H)，4.58 (bs，2H)，6.21 (bs，1H)，6.40 (δ，J=8, 1H)，7.04 (δ，J = 7.5, 1H)，7.2-7.4 (m，7H), 7.45 (t，J = 8, 1H)， 7.84 (m，2H) 〇 13C-NMR (S，CDC13) : 26.5, 49.1，54.6, 62·8, 107.1，110·7, 122.9, 125.0, 126.7, 126.8, 127.1， 128.3, 129.3, 134.9, 138.1， 138.2， 138.3， 138.4， 155.8 〇 MS(%) : 342(母體+ 1，100)。 C23H23N3 2HC1 1/2H20 的分析計算：C 65·25，Η 6.19, N 9.92。發現：C 65.62, Η 6.42, Ν 9.93。 實例8 6 -『4-(1-苯基-六氫^比淀-3-基）-苯基]比淀胺 可按照實例7C，使用實例7B的中間產物而製成’可產 生50毫克（3 0%)的固體，熔點爲55_70°C。 -45- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公慶） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) •裝· 訂 491840 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（43 )'H-NMR (3，CDC13) : 1.75 (m，2H)，2.0 (m，2H), 2.62 (m，出)，2.8-3.0 (m，4H)，3·55 (s，2H)，4·58 (bs，2H)，6.40 (δ，J = 8,叫，7·〇5 (δ5 J = 8，1H)，7.2-7.4 (m，7H)，7.44 (t，卜8，1H)， 7·82 (m，2H)。 13CNNMR (5，CDC13) : 25.7, 3 1.7, 42.7, 53.7, 61.〇，63·6, 106.9, 1 10.7, 126.8, 127.0, 127.5, 128.2, 128.3, 129.2, 129.3,133.8， 137.8， 138.3， 145.7， 156.1， 158,3 。MS(%) : 344(母體+1，100)。 實例9 苯基-p比淀-2-甲基）苯基"l-p比淀·2·胺 A · N _苯基- 2 _ ( 4 _ >臭表基）-p比淀 將250毫克（0.984毫莫耳）2-(4-溴苯基）_吡啶（按照 tetrahedron Letters, 7，63 1 (1977)中所述而製成）、110 微 升（1.08毫莫耳）苯甲醛、7毫升甲醇、74毫克（1.18毫莫弄 )氰基氫硼化鈉及數滴醋酸加入附N2入口的1〇〇毫升圓底 燒杯。該反應物於室溫下攪拌，接著另外加入苯甲醛、氰 基氫硼化鈉及醋酸，反應共16小時後，倒入稀碳酸氫鈉水 溶液，然後以乙酸乙酯萃取。該有機層經過鹽水洗滌、硫 酸鈉乾燥後蒸發。該殘餘物以碎膠邊行色層分析，使用甲 醇/亞甲基二氣作爲溶離劑，再經由將該產物轉換爲鹽酸鹽 ，使其進一步純化，接著以氫氧化鈉水溶液進行鹼化，可 得到175毫克（52%)油脂。 2H-NMR (6?CDC13) ： 1.29 (m, 2H), 1.53 (m? 3H), 1.6 (m, 1H)，2.26 及 2.79 (多峰，2H)，2.60 (m，2H)，3·15 (dd，J = 3, 12, •46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4i^iT210X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 訂 •線 A7 ------B7 '發明説明（44 ) lfi)，3.77 (Abq，J= 13.5, Dn = 41，2H)，7.00 (m，1H)，7·2-7.4 (m， 8H) 〇 13C-NMR 0，CDC13) : 22.4, 24.9, 28·9, 36·〇, 51.0, 58.2, 61·5，127.0，127.2，127.6，128.3，128.5，129.2，131.1，131·4, ⑼·。，140.9 0 MS(%): 344/346(母體+1，Br79/Br81，1〇〇)， 巨i 2 - (2，5 -二曱基p比味)_6·[4-(1-苯基-六氫π比淀-2 -曱基）- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1基比淀 將175毫克（0.509毫莫耳）N_苯基-2-(4-溴苯基）-六氫吡啶 及7毫升無水乙醚加入附分隔及N2入口的100毫升三頸圓 底燒杯。該溶液冷卻至-70。(：，然後將溶於己烷的0.38毫 升（0.610毫莫耳）1·6莫耳濃度丁基鋰溶液於i分鐘内逐滴 加入。该反應在-70 C擾掉5分鐘’然後於20分鐘内加熱 至室溫。將溶於5毫升無水乙醚的1〇5毫克（0.610毫莫耳 )2-(2,5-二曱基吡咯）-吡啶溶液加入攪拌中的反應物，該反 應物會變成深橙色，再於室溫下攪拌4小時，然後以氣化 按水ί谷液中止反應。該有機層以乙酸乙酯萃取後，以鹽水 洗務，再經由硫酸鈉乾燥1 6小時，可使該ρ比淀與空氣產生 氧化作用，然後將其蒸發。該殘餘物以矽膠進行色層分析 ’使用甲醇/亞甲基二氯作爲溶離劑，可得到3 6亳克（i 6〇/〇) 油脂。 iH-NMR (5，CDC13) : 1.30 (m，2H)，1·55 (m，3H)，i64 (m 1H)，2·22 (s，6H)，2·6-2·9 (m，4H)，3,11 及 3.25 (多 _ 1H) 3·54 及 4.07 (多峰，2H)，5.93 (s，2H)，7.01 (s，J=：8: -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）
491840 A7 B7 五、發明説明（45 ) 1Η)，7·2·7·4 (m，7H)，7·72 (δ5 J = 8, 1H)，7.85 (t，J=8, 1H)，7.98 (m，2H)。 13C-NMR (6,CDC13) ： 13·5, 22.3, 25.0, 29.0, 50.8, 58.2, 61.5, 65.2，106·9，118.1，119.6，126.9，127.0，127.6，128.3, 128.5, 128.7, 129.0, 129.1，129.8, 131.1，131·3, 138.5, 141.5, 155.5， 157.0 。 MS(%) : 436(母體+1，100)。 C· 6 -『4-(1-苯基-六氫竹b淀-2-甲基）-苯基I-；?比淀-2-胺 將36毫克（0·0827毫莫耳）2-(2,5-二甲基吡咯）-6-[4-(1 苯 基-穴氮峨淀-2-甲基）-苯基]比淀、29毫克（0.414毫莫耳） 鹽酸羥胺、4毫升乙醇及1毫升水加入附冷凝器及Ν2入口 的100毫升圓底燒杯。該反應物回流84小時（另外使用鹽酸 羥胺以完成該反應）後，經過冷卻、倒入稀鹽酸，再以乙酸 乙酯洗滌。該水層之酸鹼値以6當量濃度氫氧化鈉溶液調 整爲10，再以乙酸乙酯萃取。該有機層以鹽水洗滌後，經 由硫酸鈉乾燥並蒸發。所得之油脂以溶於乙醚之1當量濃 度HC1轉換爲鹽酸鹽，可產生17毫克（48%)固體，熔點爲 70-85 °C。 /H-NMR (5，CDC13) : 1.32 (m，2H)., 1·52 (m，3H)，1.63 (m， 1H), 2·6_2.8 (m，2H)，3.21 (m，1H)，3·53 (m，2H)，4.08 (m， 2H)，4.50 (bs，2H)，6.42 (δ，J = 8，1H)，7·05 (δ，J=7.5，1H)， 7.2-7.4 (m，7H)，7.47 (t，J二8，1H)，7.81 (m，2H)。 13C-NMR (S，CDC13) : 22.4, 23.8, 25.3, 36.2, 38.7，50.9, 61.8, 106.8, 110.8, 126.7, 126.8, 128.2, 128.8, 128.9, 129.0, -48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 請 先 閱 讀 背 5 項
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491840 A7 - B7 ----—----------—— 五、發明説明（46 ) 129.6，131.1，131.3, 138.3，141·0, 156.2，Ι58·ό。 MS(%) : 358(母體+1，1〇〇)。 C24H27N3 2HC1_3H20 的分析計算·· C 59·50，Η 7·28，N 8.67。發現·· C 5 9.54, Η 6·98, Ν 7.32。 實例 10 6-{4-丨1-(2,2-二苯基-乙基）-六氫吡啶^1里基]-」1.棊-1^匕 咬-2-胺 可按照實例9，使用二苯乙醛製成，於類似9 Α的步驟、 加入有機鋰及除去保護基時，產率分別爲59%、33%及31% ，可產生鹽酸鹽產物，熔點爲168-180 °C。 'H-NMR (85CDC13) = 1·4-1·7 (m，6H)，2.4-3,4 (— 系列多 峰，8H)，4.49 (bs，2H)，6·43 (δ，J = 8, 1H)，7·04 (δ，J=7.5, 1H)， 7·11 (m，2H)，7·2·7·4 (m，10H)，7.47 (t，J=8，1H)，7.79 (m， 2H) 〇 13C-NMR (5，CDC13) ·· 23.0, 23.8, 29·7, 38·7, 49·5, 50.5, 59.6, 61.6，106.8，110.8，126.2，126.7，128.3，129.5, 130.9, 138.4，141.9，144.0，156.0，158.2。 MS(%) : 448(母體+1，100)。 實例11 . 6-『3-(2-二甲胺基·環戊甲基）-苯基1-吡啶-2-胺 A· 2-(4-((2-(2，5-二甲基p比洛））-β比淀-6-基）苯聯$基）環戊 將552毫克（2.0毫莫耳）2-(2,5-二甲基吡咯）-6•(私甲酿苯 基）-吡啶、20毫升苯、0.384毫升（2.4毫莫耳）4_嗎琳代一卜 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐） ' '~^- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁} -裴· 491840 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（47 ) 環己烯及10毫克樟腦磺酸加入具有Dean-Stark收集器的 100毫升圓底燒杯，該收集器上附有冷凝器及N2入口。該 溶液經回流13小時以除去水份及冷卻後，加入25毫升3 當量濃度鹽酸。該混合物於室溫下攪:拌1小時，然後以乙 酸乙酯及水稀釋。該有機層經分離，以碳酸氫鈉水溶液及 •鹽水洗滌，經由硫酸鈉乾燥後蒸發。將尽應物靜置使其固 化，可得到460毫克（〜100%)粗油脂，直接使用於下個步驟。 'H-NMR (5?CDC13) ： 1.95 (m, 2H), 2.195 (s? 6H), 2.33 (t9 J = 8, 2H)，2.91 (m5 2H)，5.91 (s，2H)，7·09 (δ，J = 8, 1H)，7.36 (bs，1H)，7.55 (m，2H)，7.71 (δ, J=8, 1H), 7.81 (t，J=8, 1H)， 8.07 (m，2H) 〇 13C_NMR (5，CDC13) : 13·5, 20.0, 29.3, 37.6, 107.1，118.4, 120·1，127.0, 128.2, 128.1，130.8, 13 1.2, 136.4, 136.7, 138.8, 151.7，155.6。 MS(%) : 343(母體+1，100)。 Β· 2-(4-((2-(2，5-二甲基p比哈）-p比淀-6_基）苯基）環戌酮 將上述之粗產物（2毫莫耳）及4毫升1，2-二氯乙燒加入附 冷凝器及N2入口的100毫升圓底燒杯。待該等物質溶解後 ，加入25毫升乙醇，接著加入631·毫克（10毫莫耳）甲酸銨 及1〇〇毫克10%免碳化物。該混合物回流1小時後，另外 以甲酸銨及鈀氧化物（Pd-C)處理，再回流1小時。然後將 該溶液冷卻，再以乙醇及亞曱基二氯通過賽力特矽藻土進 行過濾。該濾液於蒸發後，溶於乙酸乙酯及碳酸氫鈉水溶 液，該有機層經分離後，以鹽水洗滌，經由硫酸鈉乾燥後 -50 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（ -—— (請先閱讀背面之注意事項本頁) -裝_ 、11 491840 A7 B7 五、發明説明（48 ) 蒸發。將該殘餘物以矽膠進行色層分析，使用乙酸乙酯/ 己烷作爲溶離劑，可產生4 10毫克（總產率60%)的泡沫。 ^-NMR (6,CDC13) ： 156 (m, 1H)? 1.70 (m? 1H)? 1.93 (m, 1H)，2·06 (m，2H)，2.24 (s，6H)，2.29 (m5 1H)3 2·36 (m，1H)， 2.61 (m，1H)，3·19 (dd，J = 4, 14, 1H)，5·95 (s，2H)，7.10 (δ， J = 8, 1H)，7.27 (m，2H)，7.71 (δ，J=8, 1H)，7.83 (t，J=8, 1H)， 8.01 (m，2H) 〇 13C-NMR (65CDC13) ： 13.5, 20.5, 29·0, 35·3，38.1，50.8, 107.0, 118.1，1 19.6, 126.9, 128.5, 129.3, 136·3, 138.7, 141.5, 151.6，156.6 〇 IR(neat，公分-1) : 1735(C = 0)。 MS(%) : 345(母體+ 1，100)。 g_· 2-(2,5-二甲基吡咯）-6-f3-(2-二甲胺基-環戊甲基V苯 基1-吡啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將205毫克（0.:596毫莫耳）2-(4_((2-(2,5-二甲基吡咯））-吡 啶-6-基）苯基）環戊酮、1〇毫升甲醇、486毫克（5.96毫莫 耳）鹽酸二曱胺、45毫克（0·7 15毫克）氰基氫硼化鈉及41微 升（〇·7 15毫莫耳）醋酸加入附冷凝器及ν2入口的100毫升圓 底燒杯。該反應物於50 °C加熱40小時後冷卻，然後倒入 碳酸氫鈉水溶液。該混合物以乙酸乙酯萃取後，將該有機 層以鹽水洗務，經由硫酸鈉乾燥並蒸發。該殘餘物以矽膠 進行色層分析，使用甲醇/亞甲基二氯（及少量三乙胺）作爲 溶離劑，可產生油脂態的兩種非鏡像立體異構物。 極性較低的非鏡像立體異構物重140毫克（63%): -51 - 適用f關家鮮（0^)》4規格（^^97公慶）~~------ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491840 A7 -------B7 五、發明説明（49 ) ^-NMR (6,CDC13) ： 1·51 (m，2H), 1.63 (m，2H)，1.86 (m， 2H)，δ 2.22 (s，6H)，2.28 (m，3H)，2.33 (s，6H)，2.99 (m，1H)， 5·93 (s，2H)，7·1〇 (δ，J = 8，1H)，7.27 (m，2H)，7.71 (δ，J = 8, 叫，7.83 (t5 J = 8，1H)，7.99 (m，2H) 0 13C-NMR (65CDC13) ： 13.4, 20.3, 27.3, 28.2, 32.4, 42.8, 45.3, 71.8, 106.8, 118.0, 119.4, 126.7, 128.6, 129.4, 135.7, 138.4, 143.8, 151.5, 156.8 。 MS(%) : 374(母體+1，100)。 極性較高的非鏡像立體異構物重1 〇毫克（4%) ·· 'H-NMR (65CDC13) ： 1.5-1.8 (m, 6H)? 2.20 (s3 6H)3 2.32 (s，6H)，2.45 (dd，J=l〇, 14, 1H)，2·60 (m，2H)，2.95 (dd，J = 5, 13.5, 1H)，5.91 (s，2H)，7.10 (δ，J = 8, 1H)，7·27 (m，2H)，7.71 (δ5 J = 8，1H)，7·84 (t，J=8，1H)，7.97 (m，2H)。 13C-NMR (3，CDC13) : 13·4, 23.5, 27·5, 30.85, 41.0, 42.3, 43.3, 72.1， 106.8， 118.1， 119.5， 126.8, 128.6， 129.4, 136.0, 138.4， 142.7， 151.5， 156.7 。 MS(%)·· 374(母體+1，100)。 D. 6-[3-(2-二甲胺基-環戊甲基）-苯基1-吡啶-2-胺 將 140 毫克（0.375 毫莫耳）2-(2,5-二曱基 17比洛）-6-[3-( 2-二 甲胺基·環戊甲基）-苯基]-吡啶、9毫升乙醇、1毫升水及 261毫克（3.75毫莫耳）鹽酸羥胺加入附冷凝器及N2入口的 100毫升圓底燒杯。該反應物經回流24小時後，加入鹽酸 羥胺處理，再回流12小時。然後將該反應物冷卻’倒入稀 鹽酸水溶液再以乙酸乙酯洗滌。該水層之酸鹼値以10當量 •52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____ B7_ 五、發明説明（50) ~一 濃度氫氧化鈉溶液調整爲10，再以乙酸乙酯物萃取得到兩 郅份。該混合之有機層以鹽水洗條，經由硫酸鈉乾燥後蒸 發。所得之油脂（109毫克，98.5%)使用1當量濃度HC1轉 換爲鹽酸鹽，可產生115毫克（83%)白色固體，熔點爲60-80 〇C 〇 ^-NMR (5?CDC13) ： 1.49 (m3 2H)? 1.58 (m? 2H), 1.82 (m, 2H)，2·23 (m，2H)，2.29 (s，6H)，2.3 (m，1H)，2·94 (δ，J=9.6, 1H)，4.57 (bs，2H)，6.38 (δ，J = 8, 1H)，7.02 (δ，J=8, 1H)，7·20 (m，2H)，7.43 (t，J=8，1H)，7·80 (m，2H) 〇 13C-NMR (S，CDC13) : 20.3，27.3，28.2，32.3, 42.8, 45.3, 71.9, 106.7, 1 10.6, 126.6, 129·2, 137.1，138·2, 142.8, 156.2, 158.2。 MS(%) : 296(母體+ l，l〇〇)。 實例12 6-丨3_(2-(4-甲基六氫吡畊-1-某V環戊甲基）-苯基1-吡啶- 2寒胺 可按照實例11，使用N-甲基六氫吡畊製成，可產生鹽酸 鹽型非鏡像立體異構物的混合產物，熔點爲212-224°C。 'H-NMR (55CDC13) ： 1.44 (m, 2H), 1.51 (m? 2H)? 1.7-1.8 (m，2H)，2.21 (m，2H)5 2.25 (s，6H)，2.3 (m，1H)，2·4-2·6 (m， 8H)，2·88 (m，1H)，4.60 (bs，2H)，6.34 (δ，J = 8, 1H)，6·99 (δ， J = 8, 1H), 7.16 (m5 2H)，7.40 (t，J = 8, 1H), 7·77 (m，2H)。 13C-NMR (3，CDC13) : 20.1，27.3, 27.4, 32.5, 42.1，46.0, 52.7， 55·1， 70.0， 106.7， 110.5， 126.6， 129.1， 137.0， 138.2, -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項4m寫本頁) 裝· 訂 -線 hi. 491840 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印袋 五、發明説明（51 ) 142.8， 156.1， 158.2 。 MS(%) ·· 351(母體+1，100)。 tJLIl [[4-(六氫吡啶-4-基V苯基上並 △ · N-苯基-4-(4-溴笨基）六邀 將4.77克（17.72毫莫耳）3-(4-溴苯基）戊二酸酐（按照I Org .Chem . 21，704 (1956)中所述之方法製成）、1.90克 (17.72毫莫耳）苯甲胺及80毫升甲苯加入250毫升附冷凝器 及N2入口的圓底燒杯。該反應物回流1 ·5小時後冷卻及濃 縮。該殘餘物以80毫升醋酸酐萃取後’於1〇〇 °C加熱16 小時後冷卻，以甲苯蒸發數次，以除去過多的醋酸酐。該 殘餘物溶解於80毫升無水四氫呋喃，以溶於四氫呋喃的40 毫升（80毫莫耳）2當量濃度氫硼二甲驢溶液處理。該反應物 回流18小時後冷卻及蒸發，然後溶解於80毫升乙醇，以 3 · 5克碳酸鈉及3.5克氟化铯處理。該反應物回流16小時後 冷卻及濃縮。該殘餘物溶於水及乙酸乙酯。該有機層經分 離後，以鹽水洗滌，經由硫酸鈉乾燥後蒸發。該殘餘物以 矽膠進行色層分析，使用乙酸乙酯/己烷作爲溶離劑，可產 生2.94克（50%)油脂。 ^-NMR (5,CDC13) · 1.78 (m, 4H), 2.08 (m5 2H)? 2.47 (m5 1H)，3.02 (m，2H)，3.56 (s，2H)，7.10 (d，J = 8, 1H)，7.2-7.4 (m， 5H)，7.41 (d，J = 8, 2H)。 13C_NMR(5，CDC13) : 33.4, 42.2, 54.1，63.5, 1 19.7, 127.0, 128.2，128.7，129.2，131.4，138.4，145.5。 •54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） (请先閱讀背面之注意事項寫本頁) 装· 訂 線 491840 A7 B7 五、發明説明（52 ) MS(%): 328/330(母體，Br79/Br81，15/19)，91(100)。 Β· N-苯^羞 ·4-(4-(2-(2,5-二甲基吡咯）吡啶-6-基）苯基）六^ 氫口比淀 將2.93克（8.88毫莫耳）Ν-苯基-4-(4-漠苯基）六氳Ρ比淀及 30毫升無水乙醚加入附分隔及％入口的125毫升三頸圓底 燒杯。該溶液冷卻至·70。(：，然後將溶於己烷的6.66亳升 (10.65¾莫耳）1·6當量濃度丁基鐘溶液於5分鐘内逐滴加 入。该溶液於-7 0 C再攪;拌5分鐘，然後於2 5分鐘内緩慢 加熱至室溫。然後將溶於10毫升無水乙醚的1 83克（1〇 65 亳莫耳）2-(2,5-二甲基吡咯）_吡啶溶液逐滴加入，使該反應 物缓慢變成深紅色，再於室溫下攪拌3小時。該反應物以 氯化銨水溶液中止反應，於乙酸乙酯與水之間分層，而該 有機層經分離後’以鹽水洗務，經由硫酸鋼乾燥，將其靜 置過夜，使吡啶環再進行芳香化作用。待溶劑經蒸發後， 將該殘餘物以矽膠進行色層分析，使用乙酸乙酯/己燒作爲 溶離劑，接著以甲醇/亞甲基二氯作爲溶離劑，可產生丨2工 克（32%)油脂。 H’NMR (δ，CDCI3) : 1.86 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.23 (s 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 6H)，2.58 (m，1H)，3.05 (m，2H)，3.59 (s5 2H)，5.95 (s，2H)， 7.12 (d，J = 8，1H)，7.2-7.4 (m，7H)，7.73 (d，J = 7，1H)，7.85 (t, J = 8，1H)，8.03 (m，2H) 〇 C_NMR (5，CDC13) : 13.5，33.4，42.5，54.2，63.5，106.9 118.1，119.6, 127.1，127.3, 128.2, 128.7, 129.3, 13 1.4, 136.3, 138,3，138.5，148.0，151.7，156.8。 _ -55- 本紙張尺度適用巾S®家標準（CNS )八4規格（21GX 297公釐) —--- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491840 Μ _________ Β7 __ 五、發明説明（53 ) MS(%): 422(母體+ 1，26)，91(100)。 C. 4-(4_(2-(2,5-二甲基吡咯）吡啶-6-基）苯基）六氫吡啶 將1.21毫克（2.87毫莫耳）N-苯基-4-(4-(2-(2,5-二甲基吡 咯）吡啶-6-基）苯基）六氫吡啶、30毫升乙醇、〇·9克（14.37 毫莫耳）甲酸銨及140毫克10%免碳化物（Pd-C)加入附冷凝 器及N2入口的1 〇〇毫升圓底燒杯。該反應物經回流1小時 後，另外以曱酸銨及Pd-C處理後，再回流3小時。然後將 該反應物冷卻，與乙醇及亞甲基二氯通過赛力特矽藻土進 行過濾。該濾液經過蒸發，溶於乙酸乙酯及碳酸氫鈉水溶 液，該有機層經分離，以鹽水洗滌，經由硫酸鈉乾燥後蒸 發，可產生734毫克（77%)油脂。 1H-NMR(85CDC13) : 1·80 (m，4H)，2.20 (s，6H)，2.69 (m， 1H)，2·78 (m，2H), 3.23 (m5 2H)，3.68 (bs5 1H)，5.92 (s5 2H)， 7.10 (d，J = 8，1H), 7.32 (m，2H)，7.71 (d，J = 8，1H)，7.84 (t， J = 8，1H)，8.01 (m，2H)。 13C-NMR(5，CDC13) : 13.5, 33.7, 42.5, 46.7, 106.9, 1 18.1， 1 19.6, 127.2, 128.5, 128.7, 136.4, 138.5, 147.7, 151.7, 156.8 o MS(%) : 332(母體+ 1，100)。 D. 6-『4-(六氫吡啶-4_基）-苯基μ吡啶-2-胺 將1〇〇毫克（0.3 02毫莫耳）4·(4-(2-(2,5-二甲基吡咯）吡啶 -6-基）苯基）六氫吡啶、10毫升乙醇、1毫升水及417毫克 (6·04毫莫耳）鹽酸羥胺加入附冷凝器及ν2入口的1〇〇毫升 圓底燒杯。該反應物回流20小時後冷卻，倒入稀鹽酸水溶 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐^ ' 一 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 訂 491840 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __ B7 五、發明説明（54 ) 液中，然後以乙酸乙酯洗滌。該水層之酸鹼値以6當量濃 度氫氧化鈉溶液調整爲1 〇，再以乙酸乙酯物萃取兩次。該 混合之有機層以鹽水洗滌，經由硫酸鈉乾燥及蒸發。經由 使用HC1將所得之油脂（77毫克，100%)轉換爲鹽酸鹽，可 產生32毫克（32%)黃褐色固體，分解熔點>150 °C。 iH-NMR (5,CDC13) : 1·63 (m，2H)，1·80 (m，2H)，2.60 (m5 1H)，2.68 (m，2H)，3.14 (m，2H)，4·68 (bs，2H)，6.36 (d，J = 8, 1H)，6.97 (d，J = 7.5, 1H)，7.22 (m，2H)，7.41 (t，J = 8, 1H)，7·79 (m, 2H) 〇 13C-NMR (5,CDC13) : 34.1，42.5，46.8，1〇6·9，110.5, 126.9，128.3，137.6，138.2，147.0，155.9，158.3。 MS(%) : 254(母體+1，100)。 實例14 θ_『3-(2·(Ν-瑗己胺基）-環戊甲基）苯基1-吡啶 可按照實例11，使用環己胺製成，於分離異構物後可產 生極性較低的鹽酸鹽異構物，該物質之立體化學屬於順式 ，產率爲76%，熔點爲198-205 °C。 'H-NMR (65CDC13) ： 1.0-1.9 (m? 16H)? 2.21 (m5 1H), 2.34 (m，1H)，2.45 (m，1H)，2.82 (dd，J = 5，13，1H，其立體化學 屬於順式），3.21 (m，1H)，4·52 (寬形，2H，NH^)，6.40 (d，J二8, 1H)，7.04 (d，J = 8, 1H)，7·23 (m，2H)，7.45 (t，J = 8, 1H)，7.81 (m5 2H) 〇 13C-NMR (3，CDC13) : 20.6, 25.2, 26.1，28.3, 31.1，33.9, 34.1，43.8，54.9，58.3，106.7, 110.6，126.6，129.1，137.0, ____ -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2l〇><297公釐） ' (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝· 訂 ·; 491840 A7 B7 五 、發明説明（55 138.2， 142.7， 156.2， 158·1 。 MS(%) : 350(母體+1，100)。 C23H31N3 2HC1H20的分析計算 。發現：C 62.66, Η 8.12, N 8.83。 實例15 6_『3-(2-(Ν-環己胺基）-環戊甲基）-苯基I-?比淀-2-胺 可按照實例11，使用環己胺製成，於分離異構物後可產 生極性較高的鹽酸鹽異構物，該物質之立體化學屬於友式 ，產率爲85%，熔點爲175-185 °C。 'H-NMR (6,CDC13) ： 0.9-1.4 (m5 6H)? 1.5-2.0 (m5 11H), 2.3 3 (m，1H)，2.52 (dd，J=8.5，13，1H，其立體化學屬於反式 )，2.81 (m，2H)，4.56 (寬形，2H，ΝΗ^)，6.38 (d5 J = 8, 1H)，7.02 (d，J = 8, 1H)，7.21 (m，2H)，7·43 (t，J = 8, 1H)，7.79 (m，2H) c 62.72, Η 8.01, Ν 9.54 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁} -口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 13C-NMR (S，CDC13) : 22·5, 25.1，25,2, 26.0, 30.7, 33.3, 33 ·6, 34.5, 40.3, 48.0, 55.2, 61.6, 106.7, 1 10.6, 126.6, 129.1， 137.2，138.2，141.9，156.1，158.2。 MS(%) : 350(母體+1,100)。 C23H31N3 2HC13/2H20 的分析計算：C 61.46，Η 8.07, Ν 9·35。發現：C 61.78, Η 8·01，Ν 9·12。 實例16 6-『3-(2-(Ν-苯乙胺基V環戊甲基）-苯基1-吡啶-2-胺 可按照實例11，使用苯乙胺製成，於分離異構物後可產 生極性較低的鹽酸鹽異構物，該物質之立體化學屬於廣式 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 491840 A7
五、發明説明（56 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ’產率爲85%，熔點爲170_185 °C。 'H^NMR (6,CDC13) ： 1.52 (m3 6H)? 1.75 (m, 2H), 2.20 (m? 1H)，2·36 (dd，J= 10, 13, 1H)，2.7-3.0 (m，4H)，4·53 (寬形，2H， 6·41 (d，J=8，1H), 7·04 (d，J=8，1H)，7.14 (m，2H)， 7·2_7·3 (m，5H)，7·46 (t，J = 8，1H)，7.79 (m，2H) 〇 UC-NMR (53CDC13) · 21.2, 28.9，30·7, 34·2, 36.7, 44.6, 49·9, 61.7, 106.9，110.8，126.3, 126.8，128.6，128.9，139」， 13?·3，138.4，140.4，142.7，156.3，158.3。 MS(%) : 372(母體+ 1，100)。 C25H29N3 2HC15/3H20 的分析計算：C 63·29, Η 7.29, Ν 8·86。發現：C 63·31，Η 7·35, Ν 8.66。 實例17 6-[3-(2-(Ν-苯乙胺基）-環戊甲基）-苯基]-吡啶 可按照實例11，使用苯乙胺製成，於分離異構物後可產 生極性較高的鹽酸鹽異構物，該物質之立體化學屬於及式 ，產率爲85%，熔點爲110-130 °C。 h-NMR (3，CDC13) : 1.29 (m，2H)，1.40 (m，1H)，1.59 (m， 2H)，1·75 (m，1H)，1.93 (m，2H)，2.51 (dd，J = 8.5，13，1H)， 2.6-2.8 (m，5H)，4.55 (寬形，2H，6.40 (d，J = 8, 1H)，7.05 (d，J=8, 1H)，7.2-7.4 (m，7H), 7.46 (t，J=8, 1H)，7.81 (m，2H)。 13C-NMR (5，CDC13) : 22·5, 30·8，32.6，36.4, 40·3, 47.6, 49.70, 64.5, 106.8, 110.6, 126.0, 126.6, 128.3, 128.6, 129.0, 137.25，138.2，140.0，141·8，156·0，158.2。 MS(%) : 372(母體+ 1，1〇〇)。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項ν -裝-- 零舄本頁) 訂 -線_ 491840 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ B7____ 五、發明説明（57 ) C25H29N3 2HC13/2H20 的分析計算：C 63.69，Η 7·27, N 8.91。發現：C 63·80, Η 7.41，Ν 8.53。 實例18 643-(2-(4-甲基六氫吡畊-1-基瑗戊甲基）-苯基]_吨_啶二 2-胺 可按照實例11，使用N-甲基六氫吡畊製成，可產生鹽酸 鹽型非鏡像立體異構物的混合產物，產率爲96% ’熔點爲 195-208 〇C。 lH-NMR (6；CDC13) ： 1.1-1.6 (m，8H)，1·8-1·9 (m，3H)， 2.27 (s，3Η)，2.4-2.7 (m，8Η)，2.90 (m，1Η)，4.53 (寬形，2Η， NH^)，6·40 (d，J=8, 1H)，7·02 (d，J=8, 1H)，7.18 (m，2H)，7·45 (t5 J = 8, 1H)，7·79 (m，2H)。 13C-NMR (5，CDC13) : 13.8, 24.5, 25.7, 26.9, 30.5, 37.2, 45.9， 50.1， 55.5， 65.8， 106.7， 110.6， 126.6， 129.1， 137.0, 138.2， 143.1， 156.2， 158.1 〇 MS(%) : 365(母體+ 1，100)。
CnHwNvSHClJQI^OJnCC^HioO)的分析計算：C 57.26, H 8.11，N 10.41。發現：C 57.15, Η 7·81，N 10.11。 實例19 6-『3-(2-(N-苄胺基V環戊甲基V苯基l·吡啶-2-胺 可按照實例11，使用苄胺製成，可產生鹽酸鹽型非鏡像 立體異構物的混合產物，產率爲72%，熔點爲170-185 °C。 'H-NMR (5,CDC13) : 1.3-1.4 (m5 4H)? 1.6-1.8 (m, 4H)? 2·57 (dd，J = 9, 13, 2H)，2.73 (m，1H)，2·84 (m，1H)，3.77 (dd， -60- (請先間讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ' 491840 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（58 ) J=9, 38, 2H)，4.58 (寬形，2H，NH£)，6.40 (d，J = 8, 1H)，7.05 (d5 J=8, 1H)，7·2·7·4 (m，7H)，7.46 (t，J=8, 1H)，7·82 (m5 2H)。 13C-NMR (5,CDC13) · 25.2, 25.6, 27.0, 28.6，39.0，50.8, 51.3，56.1，60.1，106.7，110.6，126.5, 126.6，128.1，128.3, 129.5，137.1, 138.3，141.2，141.9，142.5，156.2，15g.2 〇 MS(%) : 372(母體+1，100)。 C25H29N3 2HC13/2H20 的分析計算：C 63.69，H 7.27, N 8.91。發現：C 64.03, H 7.25, N 8.90。 實例20 6-{4-『2-(2-乙氧基-乙胺基）-環己甲基1-苯基丨-吡啶-2-胺 可按照實例11，使用2-乙氧基乙胺製成，可產生鹽酸鹽 型非鏡像立體異構物的混合產物，產率爲100%，熔點爲 70-90 〇C。 ^-NMR (53CDC13) *· 1.21 (t，J=8，3H)，1.2-1.7 (m，8H)， 2.5-2.9 (多峰，3H)，3.4-3.6 (m，7H)，4.54 (寬形，2H, NH£)， 6·39 (d，J = 8, 1H)，7·03 (d，J = 7.5, 1H)，7·22 (m，2H)，7.44 (t， J = 8，1H)，7.80 (m，2H)。 13C-NMR (6?CDC13) : 15.2, 26.9, 28.7, 30.4, 32.2, 46.2, 46.8， 57.0， 60.5， 66.25， 70·1， 106.7， 110.6， 126.5， 129.3, 167.0，138.2，141.6，142.4，156.2，158.2。 MS(%) : 354(母體+1，100)。 C22H31N30 2HC1 9H20 的分析計算：C 44.90，Η 8.73, N 7.14。發現：C 44.69, H 8.82, N 6.82。 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2lOX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項\^|寫本頁) 裝· 、11 491840 A7 ________B7 五、發明説明（59 ) ~ 實例2 1 [[4-(2-(4-芊基六氫吡畊-卜基）_環己甲某苯基吡啶_ 2-胺 可按照實例11，使用N-爷基六氫p比p井製成，可產生鹽酸 鹽型非鏡像立體異構物的混合產物，產率爲67% ,熔點爲 205-215。(：。 'H-NMR (6?CDC13) ： 1.0-1.8 (m9 8H)? 1.8-1.9 (m3 3H), 2·4·2·6 (m，8H)，2.92 (m，1H)，3.51 (單峰，2H)，4·53 (bs，2H， 6·40 (d5 J = 8, 1H)，7.03 (d，J=7，1H)，7.1-7.3 (m，7H)， 7.45 (t5 J = 7.5, 1H)，7.79 (m，2H)。 13C-NMR (69CDC13) ： 19.8，24.5，25.7，26·9，30.5，37.2, 5 0.1，53.0, 53.5, 63.1，65.9, 106.7, 110.6, 126.6, 126·9, 128.1， 129.1，129.2，137.0，138.0，138.2，143.1，156.2，158.1。 MS(%) : 441(母體+l，l〇〇)。 (：29Η36Ν4 3Η(：1·3/2Η20 的分析計算：C 60.36, Η 7.34, N 9·71。發現：C 60.53, Η 7.35, Ν 8.97。 實例22 6-『4-(2-(4-(Ν·異丙基乙醯胺基）六氫吡畊-1-基）_環己甲 基）-苯基1-口比淀-2-胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可按照實例11，使用Ν-(Ν-異丙基乙醯胺基）六氫吡畊製 成，可產生鹽酸鹽型非鏡像立體異構物的混合產物，產率 94%，熔點爲 180_200 °C (分解）。 ^-NMR (5,CDC13) · 1.147 及 1·148 (雙峰，J = 6，6H)， 1.2-1.8 (m，11H)，2·6 (寬形 m，8H)，2.95 (s，2H), 4.088 及 -62- 本紙張尺度適用中國國家標孪（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 491840 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -_____B7_ __ 五、發明説明（6〇 ) 4.092 (七峰，J=6，1H)，4.53 (寬形，2H，NE£)，6.40 (d，J=8, 1H)，7·02 (d，J = 8, 1H)，7·17 (m，2H)，7.45 (t，J = 8, 1H)，7·79 (m，2H)。 13C-NMR (5，CDC13) : 22.75, 24·5, 25·7, 26.1，30.6, 60·5, 50.2，53.8，61.5，65.8，106.7，110.6，126.6，129.1，137 0, 138.2， 143.0， 156.1， 158.2， 169·2 。 MS(%) : 450(母體+1，1〇〇)。 C27H39N50 3HC1 l/2H2O(C4H10O)的分析計算：C 57.98, Η 8·32, N 10.91。發現·· C 57.77, Η 7·90, N 10.85。 實例23 6-『4-((2-(苯乙基）·丨2.2.11雙環庚-1-基）甲基V苯基1-吡啶 -2-胺 可按照實例11，使用Ν-苯乙胺製成，可產生具有及式立 體化學之產物，產率爲73%，熔點爲195-204 °C(分解）。 ^-NMR (5?CDC13) · 1.2-1.4 (m，4H)，1.58 (m, 2H)，1·94 (寬形 s，1H)，2.27 (m，1H)，2·33 (寬形，1H)，2.4904 (dd，J= 10, 14, 2H)，2.7-2.8 (m，4H)，3.10 (d，J = 4, 11，1H，其立體化學 爲及式），4·54 (bs，2H，NE£)，6.41 ( d，J=8, 1H)，7·04 (d，J = 7, 1H)，7.2-7.3 (m，5H)，7.27 (m，2H)，7.46 (t5 J = 8, 1H)，7.79 (m， 2H) 〇 13C-NMR (5，CDC13) : 20·3, 22·4，3 1.7, 36.6, 37.3，39.9, 40.7， 43.3， 50.1， 59.3， 106.8， 110.7， 126.1， 126.7， 128.4, 128.7，128.9，137.1，138.3，140.4，142.8，156.2，158.2 〇 MS(%) : 398(母體+ 1，100)。 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) *---r · 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491840 A7 ________B7 __ 五、發明説明（61 ) 匸271131>13211(：1112〇的分析計算：〇 66.39，117.22,8.60 。發現：C 66.00, Η 7.22, N 8.60。 實例24 6-[4_((2-(：L_ 氮雜-雙環[3·1·〇1 己-6-胺）-[2·2.11警環庚-1- 基）甲基V苯基1-吡啶-2·胺 可按照實例11，使用3-氮雜-雙環[3·1·〇]己-6-胺製成， 可產生鹽酸鹽型非鏡像立體異構物的混合產物，產率爲 78%，熔點爲 248-260 °C (分解）。 h-NMR (S，CDC13) : 1·〇4 (寬形 d，J=9, 2H)，1.29 (m，4H)， 1·53 (m，2H)，1.59 (寬形 s，iH)，1.89 (寬形 s，1H)，2.12 (m， 1H), 2·21 (ddd, J=3, 14, 24, 2H)，2.48 (寬形 s，1H)，2.78 (dd， J = 4, 13, 1H其立體化學爲及式），3·02 (m，4H)5 4.55 (寬形s， 2H，ΝΗ£), 6.39 (d，J = 8，1H)，7.02 (d，J = 7.5，1H)，7.19 (m， 2H)，7.44 (t，J = 8，1H)，7.79 (m，2H)。 13C-NMR 0，CDC13) : 22·4, 25.5, 25.6, 27.35, 32.5, 36.3, 36.8, 3 8.3, 41.3, 49.5, 52.6, 53.6, 106.8, 1 10.6, 126.7, 128.9, 137.1，138.3，142.5，156.2，158.3。 MS(%) : 375(母體+1，100)。 C24H30N43HCll/2H20.1/2(C4H10〇)的分析計算：C 58.92, H 7.42, N 10.57。發現：C 59.02, H 7.50, N 10.64。 實例25 [[2-(N-苯乙胺基）-5-苯基-環己甲基）甲基）_苯基i-p比淀-2-胺 可按照實例11 ’使用N -苯乙胺製成，可產生鹽酸鹽型非 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公Ι'ϊ^ 一--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁} 裝- 訂 A7 B7 ;第飞科；L7»l丨號專利申請案 —明董¥ik(88年10月） 五、發明説明（62) 1¾像立體異構物的混合產物’產率為7 7 · 5 %，溶點為1 7 8 -19 2 °C (分解）。 請 先 閲 讀 背 δ Ϊ 事 項 再 填 寫 本 頁 ^-NMR (55CDC13) · 1.2-1.5 (m, 6H)? 2.2-2.5 (m5 3Η), 2.84 (m，4H)，3.03 (m，1H)，3· 13 (m，1H)，4·49 (寬形，2H，NH2), 6.41 (d，J = 8，1H)，7.02 (d，J = 7.5 (1H)，7.2-7.4 (m，12H)，7.46 (t，J=8, 1H)，7.74 (m，2H) 〇 13C-NMR (5，CDC13) : 32.6, 33.0, 36.7, 338.7, 38.8, 43.8, 44.7，48.1，60.4，106.8，110.8，125.9，126.3，126.6，126.8, 128.3，128.5，128.8，129.6，137.3，138.3，140.1，141.0，146.8, 156.2，158_2。 . ^ MS(%) : 462(母體+l，l〇〇)。
CnHnNdHCl.lQCH^CV^HwO)的分析計算：c 66.41， H 7.48, N 6.37。發現：C 66.42，H 7.29，N 6.17。 實例26 ϋ!.:((2-(4-苯乙胺基Η2·2·η雙環庚-丨-某）甲某 吡啶-2-胺 可按照實例11，使用N-苯乙胺製成，可產生具有膺式立 體化學的產物，產率為96%，熔點為170-180 °C (分解）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 W-NMR (5，CDC13) : 1·〇8 (m，1H)，1.15 (m，1H)，1.2U (m，4H)，1.57 (m，2H)，1.68 (m5 1H)，2.0-2.2 (m，2H)，2.61 (m， 1H)，2.69 (m，4H)，2.77 (m，1H)，4.50 (寬形，2H，NK!)，6.42 (d，J = 8，1H)，7.05 (d，J = 8，1H)，7.12 (m，2H)，7·22 (m，5H)， 7.47 (t，J = 8, 1H)，7,81 (m5 2H) 〇 13C-NMR (5，CDC13) : 22.1，27.4, 36.4，36.6，37.1，39 〇 65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） 491840 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 " — 11 ' — — _ ' 11 - -—五、發明説明（63 ) 41.7， 49.7， 52.5， 68·5， 106.8， 110.7， 126.0， 126.7， 128.4, 128.6，128.9，137.3，138.3，140.1，142.3，156.1，158.2 0 MS(%) ·· 398(母體+1，1〇〇)。 C27H31N32HClH2〇l/2(C4H10O)的分析計算：C 66.28，H 7.67, N 8.00。發現：C 66.57, Η 7.41，N 7.64。 實例27 64((2-(3-氮雜-雙環『3.1.0]匕二6-胺）-5_茉甚-撲已甲基丄g-基苯基1-吡啶-2-胺可按照實例11，使用3-氮雜-雙環[3·1·〇]己-6-胺製成， 可產生鹽酸鹽型非鏡像立體異構物的混合產物，產率爲 56%，熔點爲 200_220 °C。 'H-NMR (6?CDC13) ： 1.2-3.2 (多峰，18H)，4 53 及 4·58 ( 寬形單峰，2H，ΝΕ^)，6·40 及 6·44 (雙峰，j=8，1H)，7.02 及 7.05 (雙峰，J = 7.5, 1H)，7.16 (m，2H)，7·25 (m，5Η)，7·40 及 7.45 (三峰，J = 8, 1H)，7.89 及 7.87 (多峰，2H)。 13C-NMR (5，CDC13” 25·3, 26.1，30·9, 32·9, 34·6, 37」，39·9, 53.0, 64·9, 66.5，106.8，107.2，110.8，11〇 9，125.9，126.8，127.0, 127.1，128.3, 129.2, 138.4, 138.5, 156.2, 158.2。 MS(%): 439(母體+ 1，100)。 實例28 N -甲基- (2 -胺基ρ比淀-6-苯聯甲基）二口朶 可按照實例11，使用N-甲基羥啕哚製成，可產生鹽酸鹽 型非鏡像立體異構物的混合產物’產率爲10 0 %，、溶點;爲 170-175 °C(分解）。 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝_ 、1Τ —線 -66 491840 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（64 ) iH-NMR (5，CDC13) : 3·26 (s，3H)，4.60 (寬形，2H，NH^)， 6.47 (d，J = 8，1H)，6.80 (d，J = 8，1H)，6.86 (t5 J=8，1H)，7.12 (d，J = 8，1H)，7.24 (m，1H)，7.50 (t，J = 8，1H)，7.70 (m，2H)， 7.85 (s，1H), 8.02 (m，2H)。 13C-NMR (5?CDC13) : 26.1，107.7，108.1，110.9，121.1， 121.7, 122.8, 126.8, 127.1, 129.7, 132.3, 135.0, 136.7, 138.4, 140.6， 144.1， 154.9， 158.3， 168.45 。 MS(%) : 328(母體+1,100)。 C21H17N30 1/4H20 的分析計算：C 76.00, Η 5.31，N 12.66 。發現：C 75.93, H 5.30, N 11.87。 實例29 N-曱基-(2-胺吡啶-6-芊基）-羥峭哚 可按照實例28進行還原反應而製成，可產生鹽酸鹽型非 鏡像立體異構物的混合產物，產率爲60%，熔點爲45-55 °C (分解）。 ^-NMR (5?CDC13) · 2.91 (dd? J=109 14, 1 Η), 3.14 (s, 3H)? 3.52 (dd，J = 4，14, 1H)，3.73 (m，1H)，4·53 (寬形，2H，NH^， 6.42 (d5 J = 8, 1H)，6.725 (d，J = 8, 1H)，6.80 (m，1H)，6·88 (t， J = 7.5，1H)，7.05 (d5 J = 8, 1H)，7.21 (m，3H)，7.46 (t，J = 7.5, 1H)，7.81 (m，2H) 〇 13C-NMR (5，CDC13) : 26.1，36.5，47.0，107.0，107.9, 110.7, 122.1， 124.6, 126.7, 127.9, 129.6, 138.0, 138.3, 138.5, 144.2， 155.7, 158.3， 177.0 。 MS(%) : 330(母體+ 1，100)。 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁) ^ I 0 I ---- - =-*. 裝- 、\= 口 竹 1840 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 一 —___ B7 五、發明説明（65 ) -— 實例30 Kli三.甲基胺乙基基苯聯甲羥吲哚 可按照實例2S，使用N-(2-二甲基胺乙基）_羥巧嗓製成， 可產生鹽酸鹽型非鏡像立體異構物的混合產物，產率爲 91%，熔點爲 165-190 °C(分解）。 ^-NMR (6?CDC13) · 2.33 (s? 6H)? 2.59 (t5 J = 7, 2H)? 3 9〇 (t，J = 7, 2H)，4·55 (寬形，2H，6.48 (d，J=8，1H)，6 85 (m 2H)，7·14 (d，J = 7.5, 1H)，7.24 (m，2H)，7.51 (t，J = 8, 1H)3 7 71 (m，2H)，7.85 (s，1H)，8.02 (m，2H)。 13C-NMR %CDC13) : 37.6, 45.1，55.6，ΐ〇7·〇5 1〇77 110.4, 121.1，122,4, 125.9, 126.2, 129.1，131·7, 136.3, 137 8’ 157.6。由於該物質之溶解度有限，故於該掃描中不能觀與’ 到所有的碳。 MS(%) : 385(母體+1，100)。 C24H24N4O 2HC1 H20 的分析計算：c 60.63，U 5 94· 11·78。發現：C 60·61，Η 6.13, Ν 10.12。 't in 3 1 ' N-(2 -二甲基胺乙基）-(2-胺峨淀-6-罕基）_藉pg丨哗 該反應可使用鈀催化劑及甲酸銨，將實例3 0進行還原反 應而製成，可產生鹽酸鹽型非鏡像立體異構物的混合產物 ，產率爲97%，熔點爲120-135 °C (分解）。 'H-NMR (5,CDC13) ： 2.25 (s? 6H)9 2.39 (m5 2H), 2.95 (dd J = 9, 14, 1H)，3·48 (dd，J=4, 14, 1H)，3.7-3.9 (m，3H)，4 47 ! 寬形，2H，Νί^_)，6·42 (d，J = 8, 1H)，7·76 (d，J = 8, ih)，6 84 (m (請先閱讀背面之注意事項寫本頁} •裝· r kn - I Γ . 線 -68- 491840 Α7 Β7 五 發明説明（66 ) 1H)，6.89 (t，J=7, 1H)，7.05 (d，J = 7.5, 1H)，7.18 (m，2H)，7·25 (m，1H)，7.46 (t，J=8，1H)，7·79 (m，2H)。 13C-NMR (S，CDC13) : 36.5, 38.2, 45.6, 46·9, 55·9, 107·0, 108.1，1 10.7, 122.0, 124.7, 126.6, 127.9, 128.4, 129.7, 130.9, 138.0， 138.3， 143.5， 155.8， 158·2， 176.8 。 MS(%) : 387(母體+ 1，100)。 實例32 6-Γ(Ν-5-異噁唑基）_4-(吡啶-4-基苯基μ吡啶-2-胺 該反應可按照實例13製成，方法係使用5-溴甲基異噁唑 將6-[4-(吡啶-4-基）-苯基]-吡啶-2·胺進行烷基化反應，該產 物溶於乙酸乙酯，產率爲90%，熔點爲122-127 °C。 iH-NMRRCDCh) : 1.81 (m，4H)，2.18 (m，2H)，2.485 (m， 1H)，3.00 (m，2H)，3.735 (s，2H)，4·57 (寬形，2H，NE^)，6.17 (d，J=1.5, 1H)，6.38 (d，J=8, 1H)，7·01 (d，j = 8, m)，7.24 (m， 2H)，7.43 (t，J = 8, 1H)，7.81 (m，2H)，8.18 (d，J=l.7, 1H)。 13C-NMR(S，CDC13) : 33.2, 41·8, 53.4, 53.9, 102.4, 106·8, 110·6, 126·8, 126.9, 137.7, 138.2, 146.4, 150.1，155.9, 158·2 (請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁) -裝- 、11
•A 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 168.9 〇MS(%) : 335(母體+ 1，1〇〇)。 C20H22N40，l/4(C4H8O2)的分析計算：C 70.76, Η 6.79, N 15.72。發現：C 70.83, Η 6.62, Ν 15.73。 實例33 64(Ν-乙醯胺基淀-4-碁吡啶_2•胺 該反應可按照實例13製成’方法係使用碘乙醯胺將6- -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491840 A7 £7_____ 五、發明説明（67 ) [4-(吡啶-4-基）-苯基]-吡啶-2-胺進行烷基化反應，產率爲 55%，熔點爲 224-227 °C。 ^-NMR (55DMSO-d6) · 1 ·76 (m，2H)，2· 17 (m，1H)，2·5 1 (m，2H)，2·88 (s，2H)，2·91 (m，4H)，5.94 (d，J=4.5, 1H)，6.39 (d，J=8，1H)，7.01 (d，J = 7，1H)，U9 (m，1H)，7.30 (m，2H)， 7.44 (t，J = 8，1H)，7.90 (m，2H) 0 13C-NMR (3，DMSO-d6) : 33.0, 41.1，54.0, 61.7, 106.7, 108.0, 126.3, 126.8, 137.3, 137.9, 146.5, 154.3, 159.4, 172.0 〇 MS(%) : 311(母體+ 1，100)。 C18H22N40 1/2H20 的分析計算：C 67.69，H7.26，N17.54 。發現：C 67.96, Η 7·03, N 17.37。 實例 甲甲 |)-4_(对匕 匕 該反應可按照實例13製成，方法係使用苯甲醯甲基溴將 6-[4-(p比淀-4 -基）-苯基]-ρ比淀-2 -胺進行燒基化反應’產率.爲 75%，其鹽酸鹽的熔點爲180-200 °C。 ^-NMR (53CDC13) *- 1.8-2.0 (m? 4H)? 2.27 (m, 2H)? 2.55 (m，1H)5 3.12 (m，2H)，3.85 (s，2H)，4.57 (寬形，2H，NH^)， 6·40 (d，J = 8, 1H)，7.03 (d，J = 7.5, 1H)，7.28 (m，2H)，7.45 (m， 3H)，7.55 (t，J = 7.5，1H)，7.83 (m，2H)，8.01 (m，2H) 〇 13C-NMR(3，CDC13) : 3 3.2, 42.0, 54.6, 64.8, 106.8, 1 10·6, 126.8, 127.0, 128.1， 128.5, 133·1， 136.1， 137.6, 138.3, 146.7, 155.9， 158.1， 196.7 〇 MS(%) : 372(母體+1，100)。 -70 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐— (請先閲讀背面之注意事項再^^本頁} -裝 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491840 A7 B7 五、發明説明（68 ) C24H25N30 2HC13/4H20 的分析計算：C 62.95, H6.27, N 9.18。發現：C 63.13, Η 6.38, N 9.07。 實例35 6-『（Ν-(3,4-二甲氧芊基）-4-(吡啶-4-基V苯基μ吡啶-2-胺 該反虑可按照實例13製成，方法係使用3,4·二甲氧芊基 漠將6-[4-(p比淀-4 -基）-苯基]-说淀-2 -胺進行燒基化反應，產 率爲89%，其鹽酸鹽的熔點爲150-165 °C。 iH-NMR (5，CDC13) : 1.85 (m，4H)，2.18 (m，2H)，2·54 (m， 1Η)，3·06 (m，2Η)，3·56 (s，2Η)，3·86 (s，3Η)，3·89 (s，3Η)，4·6 (寬形，2Η)，6.40 (d，J=8，1Η)，6·82 (m，2Η)，6.95 (m，1Η)， 7.02 (d，J=7.5, 1H)，7.27 (m，2H)，7.45 (t，J = 8, ih)，7.82 (m， 2H)。 13C-NMR (65CDC13) ： 32.9，42.2，53.8，55.91，55.935, 60.4, 62.8, 106.9, 1110.7, 110.8, 112.6, 121.7, 126.9, 127.1， 137.7，138.3，146.6，148.3，156.1，158.3 〇 MS(%): 404(母體+1，100)。 C25H29N302 2HC17/4H20 的分析計算：c 59.11，H 6.85, N 8·27。發現：C 59.19, H 6.92, N 8.21。 實例36 6-[(N-(3，4_甲二氧苄基）-4-(吡啶-4-基苯基μ吡啶-2_胺 該反應可按照實例13製成，方法係使用3,4_甲二氧亨基 溴將6-[4-(吡啶-4-基）-苯基]比淀-2-胺進行燒基化反應，產 率爲82%，其鹽酸鹽的熔點爲150-165 °C。 !H-NMR (5?CDC13) ： 1.87 (m? 4H)? 2.11 (m? 2H)? 2.53 (m9 71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ' -------
(請先閱讀背面之注意事項再馬本百C -裝· 訂 A7 ----__ __ B7 五、發明説明（69) 1H)，3.05 (m，2H)，3.51 (s，2H)，5.94 (s，2H)，6.41 (d，J=8, 1H)，6.76 (m，2H)，6.89 (s，1H)，7·02 (d，J = 7.5, 1H)，7·27 (m， 2H)，7.46 (t，J = 8，1H)，7.83 (m，2H)。 13C-NMR (3，CDC13) : 3 3.0, 42.2, 53.8, 62.8, 100.9, 106.9, 107.9, 109.8, 110.7, 122.6, 126.9, 127.1，13 1.4, 137.7, 138.4, 146.7，147.6，156.1，158.3。 MS(%) ·_ 388(母體+l，l〇〇)。 C24H25N302 3/2H20 2HC1 的分析計算：C 59.14，H 6.20, N 8.62。發現：C 59.22, H 6.32, N 8.53。 一 實例37 i-[(N_(2-’吱喃）甲基）·4·(^淀-4-棊菜基Ί-ιτ比淀-2-胺 該反應可按照實例13製成，方法係使用嗅喃基溪將6 -[4-(吡啶-4-基）-苯基]-吡啶-2-胺進行烷基化反應，產率爲 100%，其鹽酸鹽的熔點爲75-95 °C。 ^-NMRCa^DCls) ： 1.8-1.9 (m9 4H)? 2.11 (m? 2H), 2.49 (m5 1H), 3·02 (m，2H)，3·56 (s，2H)，4·6 (寬形，2H5 NH^_)，6.21 (m， 1H), 6.30 (m，lH), 6.38 (d，J=8, 1H)，7·〇〇 (d，J=7.5, 1H)，7.25 (m，2H), 7.37 (m，1H)，7.43 (t，J = 7.5, 1H), 7.80 (m，2H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 13C_NMR(5，CDC13) : 33.1，42.1，53.8, 55·0, 136.8, 128.8, 1 10.0, 1 10.6, 126.8, 127.0, 137.6, 138.2, 142.1，146.7, 151.6, 156.0， 158.2 。 MS(°/〇): 334(母體+1,100)。 C21H23N30 2HC1 3/4H20 的分析計算·· C 57.6, Η 6.56, N 9.60。發現·· C 57.66, H 6.69, N 9.47。 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） 491840 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（70 )實例3 8 N-『4f-(6-胺基-ρ比淀-2 -基）-二苯-]-5 ό-二甲氧 _ 1，2,3,4-四氫異喹啉該反應可按照實例2製成，方法係使用5,6_二甲氧_ 1，2,3，4-四氫異ρ奎淋進行還原性胺基化作用，最後除去保護 基時，產率爲88%，熔點爲205-209 °C。h-NMR (5,CDC13) ·· 2.72 (m，2H)，2·77 (m，2H)，3 52 (s，2H)，3·66 (s，2H)，3.72 (s，3H)，3.75 (s，3Ii)，3·8 (寬形，2H)， 6·39 (d，J = 8, 1H)，6.43 (s，1H)，6·53 (s，1H)，6·98 (d，J=7.5, 1H)，7.3-7.4 (m，3H)，7.5-7.7 (m，4H)，7.85 (m，2H)。 13C-NMR (5，CDCl3) : 28.2，50·6，55.4，55 8 62.2，107.5 139·5，110.9，111.4，125.9，126,1，126·9，127.0 127 3，129.9 136.7, 138.5, 138.6, 140·9, 147.2, 147.5, 155.5, 158.6 〇 MS(%): 452(母體+1，100)。 (：2911291^302 1/2^120的分析計算：〇 75.63，116.57^9.12。發現：C 75.75, Η 6.37, N 9.20。實例396-[(Ν-(5-#ρ塞峻基）甲基）-4-(ρ比咬_4_基）-苯基l-ΐ?比淀-2- 該反應可按照實例13製成，方法係使用5 - ρ塞唑基溴將 6-[4-(p比淀_4_基）-苯基]比淀-2-胺進行燒基化反應，產率爲 95%，熔點爲 140-145 °C。 iH-NMRACDCh) : 1.795 (m，4H)，2.16 (m，2H)，2.49 (m， 1H)，3·02 (m，4H)，3.835 (s，2H)，6.385 (d，卜8, 1H)，6.96 (d，-73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 本頁) •裝_
、1T 線_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491840 A7 B7 五、發明説明（71 ) J = 7.5, 1H)，7.06 (s，1H)，7·24 (m，2H)，7·42 (t，J = 8, 1H)，7.75 (m，2H)，8.35 (s，1H)。 13C-NMR (3，CDC13) : 33.1，41.9，54.1，55.4， 107.1， 110.75，122.2，126.9，127.0，1337.6，138.4，146.5，155.9, 157.4， 158.3， 166.6 〇 MS(%) ·· 351(母體+1，100)。 C20H22N4S 1/2H20 的分析計算：C 66.82, Η 6.45, N 15.58 。發現：C 67.08, H 6.51，N 15.23。 實例40 6-[(N_(5_p塞峻基）甲基）_4_(p比淀_4基）-苯基]-p比淀-2-胺 該反應可按照實例13製成，方法係使用5-嘧唑基溴將 6-[4-(吡啶-4-基）-苯基]-吡啶-2-胺進行烷基化反應，產率爲 99%，熔點爲 151-154 °C。 ^-NMR (5?CDC13) · 1.81 (m? 4H)? 2.145 (m, 2H)? 2.5 0 (m5 1H)，3.00 (m，2H)，3.77 (s5 2H)，4.57 (寬形，2H，ND，6.39 (d，J = 8，1H)，7.01 (d，J = 7，1H), 7.25 (m，2H)，7·44 (t，J = 8, 1H)，7.70 (s，1H)，7.81 (m，2H)，8.74 (s，1H) 〇 13C-NMR(5，CDC13) : 33.2, 42.1，53.8, 54.3, 106.8, 1 10.6, 126.8, 127.0, 136.4, 137.6, 138.3, 141.7, 146.6, 153.3, 156.0, 158.2 〇 MS(%) : 351(母體+ 1，100)。 C20H22N4S 的分析計算：C 68.54, H 6.33, N 15.99。發現 :C 68.21，Η 6.49, N 15.63。 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝· 訂 491840 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7五、發明説明（72 ) 實例4 1 6_『（N-<2-吡啶基）甲基）-4-(吡啶-4-基V笨基卜吡啶-2-^ 該反應可按照實例1 3製成，方法係使用2-吡啶溴將6_ [4-(吡啶-4-基）-苯基]-吡啶-2-胺進行烷基化反應，產率爲 97%，其鹽酸鹽的熔點爲180-190 °C。^-NMR (5?CDC13) : 1.82 (m，4H)，2.19 (m，2H)，2.53 (m， 1H)，3.02 (m，2H)，3.69 (s，2H)，4·54 (寬形，2H，NE^)，6·38 (d， J=8, 1H)，7·02 (d，J=7.5, 1H), 7·14 (m，1H)，7.26 (m，2H)，7.43 (m，2H)5 7.64 (t，J=8, 1H)，7.81 (m，2H)，8.55 (m，1H) 〇 13C-NMR (S，CDC13) : 33.2, 42.2, 54.4, 64.9, 106.8, ll〇.6, 121.9, 123.2, 126.8, 127.0, 136.3, 137.6, 138.2, 146.8, 149.1, 156.0，158.2，158·7。 MS(%) : 345(母體+1，100)。C22H24N4 2HC17/4H20 的分析計算：C 58.86, Η 6.62, N 12.48。發現：C 58.99, Η 6.66, N 12.24。 實例42 6-[(N-C3r吡啶基）甲基）-4-(吡啶-4-基）-苯基1-吡啶 該反應可按照實例13製成，方法係使用3-吡啶溴將6_ [4比淀-4-基）-苯基]比淀-2-胺進行娱:基化反應，產率爲 86%，其鹽酸鹽的熔點爲202-215 °C。 ^-NMR (65CDC13) · 1.81 (m5 4H), 2.10 (m3 2H)? 2.51 (m?1H)，2.96 (m，2H)，3.53 (s，2H)，4.625 (寬形，2H，NH£)，6.38 (d， J=8, 1H)，7.01 (d，J=7.5，1H)，7.24 (m，3H)，7.43 (t，J=8，1H)， 7.69 (m，1H)，7.82 (m，2H), 8.49 (m，1H)，8.54 (m，1H)。 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ~~ (請先閱讀背面之注意事項^^舄本頁} ·· - —II1 H+.. 裝· 訂 ^ 491840 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（73 ) 13C-NMR (3，CDC13) : 33.1，42.1，54.1，60.4, 106.8, 1 10.6, 123.3, 126.8, 127.0, 133.7, 136.8, 137.6, 138.3, 146.6, 148.4, 150.3， 155.9， 158·2 。 MS(%) : 345(母體+1，100)。 C22H24N4 3HC13/2H20 的分析計算：C 54.95，Η 6.29，Ν 11.65。發現：C 54.93, Η 6.51，Ν 11.31。 實例43 6_[(Ν-(2-氮雜基）甲基）-4-(吡啶-4-某茉基卜吡啶-2-胺 該反應可按照實例13製成，方法係使用2-氮雜酸將6-[4-(吡啶-4-基）-苯基]-吡啶-2-胺進行還原性胺基化作用，產 率爲88%，熔點爲160-163 °C。 W-NMR (5，CDC13) : 1·81 (m，4H)，2·28 (m，2H)，2.54 (m， 1H)，3.00 (m，2H)，3.75 (寬形，2H)，6.395 (d，J = 8, 1H)，6.94 (m，1H), 7.00 (d，J = 7.5, 1H)，7.20 (m，2H)，7.43 (t，J = 8, 1H)， 7.79 (m? 2H) 〇 13C，NMR(5，CDC13) : 32.6, 41.6, 54.0, 55.7, 107.0, 1 10 7, 127.0， 137.9， 138.4， 146.0， 155.9， 158.3 。 MS(%) : 334(母體+l，l〇〇)。 C20H23N5 l/2H2CO3 的分析計算：C 67.56，H 6.64，N 19.22。發現：C 67.48, H 6.89, N 18.91。 實例446-[(N-(4-氮雜基）甲基）-4·〇比淀-4_基）_苯基]比兔^ 該反應可按照實例13製成，方法係使用4-氮雜醛將6-比咬-4-基）-苯基]-ρ比淀-2-胺進行還原性胺基化作用，產 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁) -裝_
、1T 丨备 A7 ^ _ B7_ 五、發明説明（74 ) 率爲92%，其鹽酸鹽的熔點爲>210。C(分解）。 h-NMR (S，CDC13) : 1.74 (m，4H)，2·07 (m，2H)，2.5 (m， iH)，2.97 (m，2H)，3.47 (s，2H)，5.94 (寬形，2H，NH£)，6.39 (d，J = 8，1H)，6.90 (寬形，1H)，7·00 (d，J = 7.4，1H)，7.27 (m， 2H)，7.42 (t，J = 8, 1H)，7.56 (m，1H)，7.88 (m，2H)。 13C-NMR (S，CDC13) : 32·8, 41.4, 5 3.3, 54.1，106.7, 108.0, 126.3, 126.7, 137.3, 137.9, 146.5, 154.3, 159.5。 MS(%) : 334(母體+l，l〇〇)。 C2〇H23N5 1/2H2C03 的分析計算：C 67.56，Η 6.64，N 19.22。發現·· C 67.99, H 6.72, N 19.07。 實例45 U(N-(4-p比淀基）曱基）-4-〇(：淀-4-基V苯基Ι-p比淀-2-胺 該反應可按照實例13製成，方法係使用4-吡啶痠醛將 6-[4-(吡啶-4-基）-苯基]-吡啶-2-胺進行還原性胺基化作用 ，產率爲74%，其鹽酸鹽的熔點爲158-163 Ό。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 h-NMR (5，CDC13) : 1.81 (m，4H)，2.10 (m，2H)，2·52 〇, 1Η)，2·94 (m，2Η)，3.51 (s，2Η)，4.57 (寬形，2Η，ΝΗ^)，6 39 (d，J = 8, 1Η)，7·02 (d，J = 7, 1Η)，7·28 (m，4Η)，7·43 (t，J = 8, 1H)，7.83 (m5 2H)，8·52 (m，2H) 〇 13C-NMR(5，CDC13) : 33.4, 42.2, 54.4, 62.1，106.9, ll〇.7, 123.9, 126.9, 127.1，137.7, 138.3, 146·7, 148.1，149.7, 156.0, 158.3 〇 MS(%) : 345(母體+l，l〇〇)。 C22H24N4 5/4H20 的分析計算·· C 72.00, H 7.28, N 15.27 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 491840 A7 B7 ------___________ 五、發明説明（75 ) 。發現：C 72.23, Η 6.97, N 15.47。 實例46 6-[(Ν-(2-呋喃）甲基）-4-(吡咯-3-某茉基1-吡啶-2-胺 A·二甲基-44(2-(2,5 -二甲基p比哈）-6-叶t;淀]苯聯甲基丙 將3.3克（11.96毫莫耳）2-(2,5_二甲基吡咯）-6-(4-(4’-甲醯 二苯-4-基））吡啶（實例1B)、1·9克（11.96毫莫耳）二乙基丙 二酸鹽、60毫升苯、51毫克（0.6毫莫耳）六氫吡啶及10毫 升苯甲酸加入附Ν2入口的125毫升圓底燒杯。該反應物回 流過夜後冷卻，再倒入水及乙酸乙酯中。該有機層以1當 量濃度鹽酸、碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，然後將其蒸發 。該殘餘物以矽膠進行色層分析，使用亞甲基二氯/乙酸乙 酯作爲溶離劑，可產生4.32克（86.5%)黃色油脂態產物。 iH-NMR (5，CDC13) : 1 ·3 1 (t5 J = 7, 3H)，1.34 (t，J=7, 3H)， 2·21 (s，6H)，4.33 (q，J = 7, 2H)，4.35 (q, J = 7, 2H)，5·93 (s， 2H)，7.17 (d5 J=8, 1H)，7·55 (m，2H)，7.77 (m，2H)，7.87 (t， J=8，1H)，8·09 (m，2H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 13C-NMR (5?CDC13) ： 13.5, 14.0, 14.2, 61·7, 61.8, 106.1， 118.5, 120.5, 126·7, 127.2, 128.6, 129.9, 130.1， 133.7, 138.8, 140.2，141.3，151.8，155.6，164.1，166·7。 IR(neat，公分-1) : 1727(00) MS(%) : 419(母體+1，100)。 B·—乙基-3-丨（2_(2,5_二甲基吡咯V6-吡啶1苯基-3-氰基-丙 酸鹽 -78- 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公煃） 491840 A7
五、發明説明（76 ) 將4.32克（10.33毫莫耳）二乙基·4_[(2气25-二甲基吡咯）_ 6^比淀]苯聯甲基丙二酸鹽及ι〇毫升乙醇加入附冷凝器及 Ν2入口的250毫升圓底燒杯。將溶於2 6毫升水的672毫克 (1〇·33毫莫耳）氰化鉀加入該溶液中攪拌，然後將該反應物 於60 °C加熱過夜。將該反應物冷卻後以稀鹽酸中止反應， 然後溶於乙酸乙酯，再以酸及鹽水洗滌，經由硫酸鈉乾燥 後蒸發。該殘餘物以矽膠進行色層分析，使用亞甲基二氯/ 乙酸乙酯作爲溶離劑，可產生3.00克（78〇/〇)油脂。 ^-NMR (6?CDC13) ： 2.21 (s, 6H), 2.96 (m, 2H)? 3.71 (s? 3H)，4.3 55 (t5 J=7, 1H)，5.93 (s5 2H)，7.17 (d，J=8, 1H)，7.47 (m， 2H)，7·74 (d, J=8，1H)，7.89 (t，J=8，1H)，8.09 (m，2H)。 C-NMR (5，CDC13) : 13,5, 32.9, 39.7, 52·4, 107.1，118.4, 113.75，120.3，127.8，128.6，135.4，138.8，151.8，155.8, 169.5。 IR(neat，公分“）：2244(CN)，1739(00)MS(%) : 374(母體+ 1，100)。 C. (2-(2,5-二甲基吡咯）-6-『4-(2-酮-吡咯-3-基）-苯基μ吡 (請先閱讀背面之注意事項 • *- i —Lf · 『本頁) -裝.
、1T 啶1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將2.84克（7.61毫莫耳）乙基-3-[2-(2,5_二甲基吡咯）-6-吡 啶]苯基-3-氰基-丙酸鹽、50毫升乙醇及1毫升濃鹽酸加入 附冷凝器及N2入口的125毫升圓底燒杯。將700毫克10% 鈀碳化物及2.4克（38.07毫莫耳）甲酸銨加入該反應物後， 將其於80 °C加熱4.75小時，並且每隔1小時再另行加入催 化劑及甲酸銨。待該反應物冷卻後，將該濾液通過賽力特 -79- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 491840 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ B7五、發明説明（77 ) 矽藻土過濾後蒸發。該殘餘物溶於乙酸乙酯，以氫氧化鈉 洗滌，經由硫酸鈉乾燥後蒸發。該殘餘物溶於5〇毫升無水 甲苯後，經由5毫升三乙胺處理，然後於回流溫度加熱1 小時。然後將該反應物冷卻，以稀鹽酸水溶液及鹽水洗滌 後蒸發。該殘餘物以石夕膠進行色層分析，使用亞甲基二氣/ 甲醇作爲溶離劑，可產生204.5毫克（8.1%)油脂。 h-NMR (3，CDC13) : 2.21 (s，6H)，2.64 (AB，J = 8.5, Dn=94, 2H)，3.43 (dd，J = 7.9, 1H)，3.73 (m，1H)，3.80 (m, 1H)， 5.92 (s，2H)，7.02 (bs，1H)，7.13 (d5 J = 8，、1H)，7.34 (m，2H)， 7.72 (d，卜8, 1H)，7.86 (t，J = 8, 1H)，8·04 (m，2H)。 13C-NMR(5，CDC13) ·· 13.5, 3 8_0, 40.0, 49.5, 107.0, 118.2, 1 19.9, 127.2, 127.4, 128.7, 137.3, 138.7, 143.5, 151.7, 156.3, 177·8 〇 IR(neat，公分―1) : 1708 及 1685(00) MS(%) : 332(母體+1，100)。 D· 2-(2,5-二甲基ρ比洛）-6-f4_(p比p各-3-基）-苯基]—比淀 將230毫克（1.73毫莫耳）氯化鋁及8毫升無水四氫呋喃加 入附冷凝器及N2入口的125毫升圓底燒杯。將該溶液冷卻 至〇°C，然後加入溶於四氫呋喃的4.04毫升（4·04毫莫耳）1.〇 莫耳濃度氫化鋰鋁溶液。將該反應物於室溫攪拌20分鐘後 ，使其冷卻至-70 °C。該反應物以溶於2毫升無水四氫呋喃 的191毫克（0.577毫莫耳）2-(2,5-二甲基吡咯）-6_[4-(吡咯· 3-基）-苯基]-吡啶處理後，於-70 °C攪拌1小時，再於室溫 攪拌14小時。將該反應物小心地用稀鹽酸水溶液中止反應 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁} JTI I !-爾 . •裝· 訂 491840 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（78) ，然後溶於亞甲基二氯及氫氧化鈉水溶液，並將其混合之 有機層以水洗務，經由硫故鋼乾燥後蒸發，可產生14 5毫 克（79%)油脂。 iH-NMR (5，CDC13) : 1·9〇 (m，1H)，2.21 (s，6H)，2.27 (m 1H)，2·89 (dd5 J = 8, 10, 1H)，3.11 (m，1H)，3.19 (m，1H)，3.28 (t，J = 8, 1H)，3.40 (dd, J = 8, 10, 1H)，3.5 (bs5 1H)，5.92 (s，2H)， 7.10 (d，J = 8, 1H)，7.33 (m，2H)，7.70 (d，J = 8, 1H)，7·83 (t， J = 8，1H)，8.00 (m，2H) 0 13C-NMR 0，CDC13) : 13.5, 34.4, 45·3, 47.2, 54.8, 106.9, 118.1， 119.7, 125.5, 127.1， 127·2, 127·4, 127·65 128.6, 136.5 138.6，145.3，151.6，156.6。 MS(%) : 318(母體+1，1〇〇)。 Ε. 2_(2,5_二甲某吡咯呋喃）甲基+ ―二 基）-苯基1-吡啶 該反應可按照實例43之製程而製成油脂，方法係以呋喃 聯甲基進行還原性胺基化作用，產率爲65%。 'H-NMR (63CDC13) : 192 (m? 1H)? 2.21 (s5 6H)? 2.36 (m? 1H)，2.59 (t，J = 9, 1H)，2·78 (m，1H)，2·97 (m，1H)，3·18 (t， J = 9, 1H)，3·44 (m，1H)，3·75 (Abq，J=14, Dn=19, 2H)，5·92 (s， 2H)，6.24 (d，J = 3, 1H)，6.32 (dd，J = 2, 3, 1H)，7·1〇 (d，J = 8, 1H)，7.34 (m，2H)，7.38 (d，J = 2, 1H)，7.70 (d，J = 8, 1H)，7·83 (t，J = 8, 1H)，7.99 (m，2H)。 13C-NMR (5,CDC13) : 13.4, 33.0, 43.1，51.7, 54.1，61.4, 106.8, 108.2, 110.1， 118.0, 119.6, 126.9, 127.1， 127.3, 128.7, -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2lOX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) • - - -I— 1¾¾ · -裝· 、11
491840 A7 B7 五、發明説明（79 ) 130.8，136.3，138.5，142.1，146.05，151.5，152.0，156.6。 MS(%) : 398(母體+1，100)。 F. 6-『（N-(2-呋喃）甲基）-4-(吡咯-3-基）-苯基1-吡啶-2-胺 該反應可按照實例11D而製成，產率爲77%，其鹽酸鹽 之熔點爲60-70 °C。 ^-NMR (5?CDC13) · 1.90 (m? 1H)? 2.34 (m5 1H), 2.51 (t, J = 9, 1H)，2.70 (m，1H)，2.93 (m，1H)，3.13 (t，J = 9, 1H)，3.65 (m，1H)，3.69 (Abq，J=14, Dn=21，2H)，4.55 (bs，2H，NE^)， 6.19 (d，J = 3，1H)，6.30 (dd，J=2, 3，1H)，6.40 (d5 J=8，1H)， 7.02 (d，J = 7，1H)，7.29 (m，2H)，7.36 (m，1H)，7.45 (t，J=8, 1H)，7.81 (m，2H)。 13C-NMR (3，CDC13) : 33.1，43.1，52·0, 54.2, 61.75, 106.8, 107.7, 1 10.0, 1 10.6, 126.8, 127.1，127.4, 167.6, 138.3, 141.9, 145.5, 152.6， 155.9, 158.2 。 MS(%) ·· 320(母體+ 1，100)。 C20H21N3O 2HC15/3H2O之分析計算：C 56.88, H 6.28, N 9.95。發現：C 56.67, H 6.11，N 10.15。 實例47 6-『（N-(2-曱基）丙基）-4-(吡咯-3-基）-苯基1-吡啶-2-胺 該反應可按照實例46製成，方法係使用異丁基醛，於最 終除去保護基的步驟時，可產生固體產物，產率爲7 3 %， 熔點爲55-70 °C。 ^-NMR (6,CDC13) · 0.93 (d? J-6.5, 6H), 1.76 (m, 1H)5 1.87 (m，1H)，2.2-2.4 (m, 3H)，2.49 (dd，J = 8, 9, 1H)，2.64 (m， -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項f -裝-- |舄本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
491840 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（80 ) 1H), 2.76 (m, 1H), 2.98 (t? J=9? 1H)? 3.37 (h? J=7, 1H)? 4.56 (bs，2H，ΝΕ£)，6·40 (d，J = 8, 1H)，7·03 (d，J = 7.5, 1H)，7·32 (m， 2H)，7.45 (t，J = 8，1H)，7.81 (m，2H)。 C-NMR (S，CDC13) : 21·0，27.4，33.2，43.0，54.9，62.4, 64.9, 106.8, 1 10.7, 126.8, 127.5, 137.5, 138.3, 146·4, 156.0, 158.2。 MS(%) : 296(母體+ 11〇〇)。C19H25N32HCl2H2〇 的分析計算：c 56.43，Η 7.73，N 10.39。發現：C 56.13, Η 7.52, N 10.40。 實例48 j：I4-(6·胺基·峨至二^基）_苯基Ί_3_異丁基_3-氮雜-雙環 [3.2.11辛-8-醇 υ_[4-(6_(2,5·二 吡咯吡啶-2_基）_ 笨基 ι_3-苽某- 3-氮雜-雙環『3.2.11辛1^醇 將1.86克（5.70毫莫耳）6_溴-2_(2,5-二甲基吡咯>吡啶及 40愛升無水四氫呋喃加入附分隔及ν2入口的125毫升三頸 圓底燒杯。將該溶液冷卻至_6(rc，然後將溶於己烷的2 73 毫升（6.84毫莫耳）2·5莫耳濃度丁基鋰溶液逐滴加入，並於 -60 °C攪掉10分鐘。然後將溶於15毫升無水四氫呋喃的 1.47克（6.84毫莫耳）3_苯基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-酮溶 液逐滴加入，並於-60 °C攪拌10分鐘，再於室溫攪拌3小 時。該反應物以氯化銨水溶液終止反應後，溶於乙酸乙酯 。該有機層經分離後，以較多量的氣化銨水溶液及鹽水洗 滌，經由硫酸鈉乾燥後蒸發。該殘餘物以矽膠進行色層分 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 門本頁) -裝· 訂
491840 A7 B7 五、發明説明（81 ) 析，使用甲醇及亞甲基二氯作爲溶離劑，可產生413毫克 (16%)固化之黃色油脂，熔點爲58-68 °C。 ^-NMR (5,CDC13) · 1.45 (m, 2H)? 1.84 (m, 2H)? 2.22 (s, 6H)，2.46 (bs，2H)，2.66 (m，2H)，2.92 (m，2H)，3.64 (s，2H)， 5.94 (s，2H)，7.14 (d，J = 8，1H)，7.2-7.4 (m，5H)，7.959 (m， 2H), 7.74 (d，J = 8，1H), 7.865 (t，J = 8，1H)，8.065 (m，2H) 〇 13C-NMR (5?CDC13) · 13.5, 25.5, 41.8, 54.0，61.8, 78.9, 107.0, 118.3, 120.0, 125.9, 126.8, 127.1， 128.2, 128.7, 137.6, 138.6，151.7，156.4。 MS(%) : 464(母體+1，100)。 B. 8_[4_(6_(2,5-二曱 口比 )_p比淀 2-)] 3_ 氮專体- 雙環〖3.2.11辛-8-醇 可根據實例13C所述而製成固體產物，產率73%，熔點 185-190 〇C。 W-NMR (3，CDC13) : 1.52 (m，4H)，2.19 (s5 6H)，2.35 (m， 2H)，2.53 (m，2H)，3.48 (m，2H)，5.91 (s，2H)，7.12 (d，J = 8, 1H)，7.55 (m，2H)，7.72 (d5 J二8，1H), 7.85 (t，J = 8, 1H)，8.04 (m，2H)。 13C-NMR (5?CDC13) : 13.5, 24.7, 42·0, 47.1，78.9, 107.0, 1 18.3, 1 19.9, 125.6, 127.1，128.6, 137.5, 138.6, 147.1，151.7, 156.4 。 MS(%) ·· 374(母體+ 1，100)。 C24H27N30 1/4(C4H803)的分析計算：C 75.92, Η 7.39, N 10.62。發現：C 76.13, Η 7.37, N 10.33。 84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 ιέ 5 意 事 項 本 頁 裝 1 丁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
491840 A7 B7 五、發明説明（82 C· 8-丨4-(6-胺基“比苯基卜3_氮雜-雙環『3·2· 1~|免 .8 -酉手 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可根據實例1 1D所述而製成固體產物，產率84%，溶點 108-120 〇C。 iH-NMR (5，CDC13) : 146 (m，4Η)，2·29 (m，2H)，2.47 (m， 2H)，3.39 (m5 2H)，4.635 (bs，2H，NH^)，6.365 (d，J = 8，1H)， 6·94 (d，J=7.5，1H)，7·41 (t，J = 8，1H)，7.44 (m，2H)，7.75 (m， 2H) 〇 13C-NMR (5，CDC13) : 24.4, 41.5, 46.7, 78.3, 107.3, 110.8, 125.3，125.5，126.9，138.4，138.6，145.8，155.6，158.4。 MS(%) : 296(母體+ l，l〇〇)。 C18H21N30 的 HRMS 計算：286.1763。發現：286.1776。D· 8 -『4-(6 -胺基-竹b症-2-基）-苯基1_3_異丁基-3-氮雜-雙壤 『3.2.11辛-8-醇 可根據實例47所述而製成，產率27%，熔點167-200 °C。 iH-NMR (5，CDC13) : 〇·90 (d5 J=6, 6H)，1.39 (m，2H)，1.8 ( 寬形 m，3H)，2·2 (寬形 m，2H)，2.425 (bs5 2H)，2.64 (m，2H)， 2·83 (m，2H)，4.51 (bs，2H，NE^)，6.42 (d，J=8, 1H)，7·04 (d， J=7.5，1H)，7.465 (t，J=8，1H)，7.52 (m，2H)，7.86 (m，2H)。 13C-NMR (5?CDC1s) ： 20.8，25.15，25.6，41.5，54.4，65.6, 78.45，107.4, 111.1，125.6, 127.0，138.6，138.8, 155.7，158.4。 MS(%) : 352(母體+ 1，100)。 C22H29N30 2HC1H20 的分析計算：C 57.64，Η 7·26，N 9.17。發現：C 57.60, H 7.34, N 8.84。 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 請 閱 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 本 頁 裝 訂 修泉 491840 A7 B7 五、發明説明（83 ) 實例49 8-f4-(6 -胺某- π比症_2·基）-苯基1-3 -吱喃-2 -甲基-3 -氣雜-雙環丨3.2.11辛-8-醇 該反應可按照實例48製成，方法係使用呋喃，於最終除 取保護基之步驟時，產率爲33% ’可產生固體產物，熔點 爲 187-202 〇C。 ^-NMR (8?CDC13) : 141 (m, 2H)? 1.78 (m, 2H), 2.435 (m? 2H)，2.65 (m，2H), 3·〇〇 (m，2H)，3.68 (s，2H)，4.52 (bs，2H， NH:)· 6.24 (d，J = 3, 1H)，6.32 (dd，J = 2，3，1H)，6.4 15 (d，J = 8, 1H)，7.03 (d，J = 7.5, 1H)，7.37 (d，J = 2, 1H)，7.46 (t，J = 85 1H)， 7.50 (m，2H)，7.84 (m，2H) 〇 13C-NMR (5，CDC13) : 25.1，41.5, 53.6, 53.8, 78.5, 107.3, 108.6, 110.1，1 1 1.0, 125.6, 127.0, 138.4, 139.0, 141.9, 145·1， 155.6， 158.3 〇 MS(%) : 376(母體+l，l〇〇)。 C23H25N302 2HC1H20 的分析計算：C 59.23, Η 6.27, N 9.01。發現：C 59.17, Η 6.50, N 8.71。 實例50 8 -『4-(6-胺基-t?比淀-2-基）-苯基]-3 -苯基-3 -氮雜-雙環 『3.2.11辛-8-醇 該反應可按照實例46製成，於步驟A後除取保護基，可 產生固體產物，熔點爲185-200°C(分解）。 'H-NMR (65CDC13) ： 1.41 (m? 2H)? 1.79 (m? 2H)? 2.41 (bs? 2H)，2.63 (m，2H)，2.91 (m，2H)，3.62 (s，2H)，4.58 (bs，2H， -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 請 閱 讀 背 ιδ 5 意 事 項
奮 訂 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 491840 A 7 B7 五、發明説明（84 ) ΝΕ£)，6.41 (d, J = 8，1H)，7.02 (d5 J = 7.5，1H)，7·23 (m，1H)， 7.31 (m，2H)，7.37 (m, 2H)，7.45 (t5 J = 8，1H)，7.51 (m，2H)， 7.83 (m? 2H) 〇 13C-NMR (δ,CDC13) : 25.4, 41.7, 54.0, 61.8, 78.7, 107.3, 1 1 1.0, 125.6, 126.8, 127.0, 128.2, 128.8, 138.4, 138.9, 145.4, 155.7, 158.3 〇 MS(%) : 386(母體+1，100)·。 C25H27N30 1/4CH2C121/2(C4H1()0)的分析計算：C 63.34, Η 6.73, N 8.13。發現：C 63.11，Η 6·44, N 8.12。 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 49184α 1.261-. i； η π ； ,： 摘/ ——一Τ^ΤΓ7501號專利申請案 中文補充說明書(88年1月） 本發明實例中之化合物對於神經氧化氮合成酶之抑制活性 實例編號 神經氧化氮合成酶，ic5〇5 微莫耳濃度 1 8.34 2 18 3 1.4 4 4.1 5 1.61 6 1.7 7 2.8 8 2.3 9 0.70 10 3.62 11 3.23 12 1.6 13 0.47 14 1.08 15 14.26 16 0.619 17 0.579 18 2.0 19 1.03 20 1.03 21 1.98 22 3.725 23 0.92 24 1.48 25 _ 1.59 26 1.29 27 5.32 28 4.76 29 7.12 30 9.15 P:\PTS\WKC\CHINESE\50000SUP.DOC 1 491840 31 27.5 32 0.32 33 0.265 34 0.134 35 0.590 36 0.180 37 0.125 38 3.0 39 0.285 40 0.10 41 0.10 42 0.19 43 0.15 44 0.14 45 0.169 46 0.139 47 0.255 48 0.63 49 0.66 50 0.689 P:\PTSWVKC\CHINESE\50000SUP.DOC 1 -2 -

Claims (1)

  1. 4918姐 年漭祕iflM 中文祿
    專利申請案 4範圍修正本(89年11月） A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 1. 一種如下式化合物
    R2 (I) 其中R1及R2係分另ij選自氫、羥基、甲基及甲氧基 及G為如下式基團： 乂）η, Τ
    經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (CHf (B) 或G係選自經NR3R4取代之[2.2· 1]雙環庚-6-基甲基、 經nr3r4取代之[2·21]雙環庚-1β基甲基、經異丙醇、芊 基或呋喃甲基於3Ν-位取代之3-氮雜雙 環被2 • 1]辛-8-醇、經NR3R4取代之5-苯基-環己甲基、經甲基或2-二 甲基胺基乙基於N-位取代之苯聯甲基或苯聯伸甲基； 其中η為〇或1 ; γ為NR3R4，（Cl-c6)烷基或芳烷基，其中該爹燒系之 芳香基邯份為苯基、莕基、異噁吐基、伸曱基二氧芊基、 ㈧ ---------------IT------—·_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） A8 B8 C8 D8 中請專利範圍 味唾基、吡啶基、呋喃基、嘧唑基或異嘍唑基，烷基部 仏為直鏈或分支鏈且包含丨〜6個碳原子，而且其中該 (C^C6)烷基及該芳烷基之芳基部份可經i〜3個取代基取 代’以0〜2個取代基較佳，其中該取代基係分別選自氯、 氟、溴或碘、硝基、.羥基、氰基、胺基、氧基、 (C1-C4)烷胺基、苯基、_c(〇）Nh2或-c(〇)苯基； 當Y為（Ci-C6)烷基、芳烷基、經取代之（Ci-c6)烷基或 氫時，X為N;當Y為NR3R4時，X為CH ; q為〇、1或2; m為〇、1或2 ;及 R及R係分別為氫、胺基（(^-(：6)烷基-c( = 〇)-、 烷基）或環己基，或其等經苯基進一步取代； 或R及R4與其所連接的氮形成一個六氫吡畊、六氫 吡哫或吡咯啶環，或含有6〜14個原子（其中工〜〗個原子 為氮，其餘為碳）的氮雜雙環； 或該等化合物之醫藥上可接受之鹽類。 2·根據中請專利㈣第Η之化合物^中U 0或卜 3.根據申請專利範圍第!項之化合物，其中nr3r4為六星 六氫t井或—咬環，或3.氮雜-雙環[3 1〇]己_6_ 基胺每， 其中遠氫P比口井、六氫p比淀或卜 一七々 L Λ比咯哫環可視情形經為 =個取代基取代，以0〜2個取代基較佳，其中該取 ^刀別係選自胺基、（Cl_C6)燒胺基，[二-(〔A)貌基] i張尺度 ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 λ申請專利範圍 胺基，經苯基取代之含有i〜4個環氮原子之5〜6真雜環， 苯甲醯基、苯甲醯甲基、苯甲羰基、苯胺羰基/苯乙基 及苯氧羰基，其中任何前述取代基的苯基部份均可視情 形經一或多個取代基取代，以〇〜2個取代基較佳，其中 孩取代基分別係選自鹵素、（Cl_C3)烷基、（Ci_c^燒氧 基、硝基、胺基、氰基、cf3及〇CF3 ; 與該等化合物之醫藥可接受之鹽類。 4·根據申請專利範圍第項之化合物，其中NR3R4為4_苯 乙基六氫吡畊_1_基、4-甲基六氫吡畊基、苯乙胺基， 或氮雜雙環[3.1.0]己-6-胺。 5.根據申請專利範圍第i項之化合物，其中NR3R4為如不 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\ί° Η
    1· ί 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中NR5R6為ΝΗ2。 6. -種用於治療或預防哺乳動物之下列疾病的醫藥組合 物，其中該疾病係選自偏頭痛發炎性疾病、中風、糸性 及慢性疼痛、循環血量減少性休克、創傷性休克、^灌 流性傷菩、局部性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、敗血性休克、 多發性硬化、愛滋病所引起之癡呆症、神經退化性疾病、、 神經元毒性、阿兹海默氏疾病、對化學物質的依存性及 -3 - 491840 六、申請專利範圍 :癮性“區吐、癲癇、焦慮症、精神病、頭部創傷、成 於* 、 巧非身發又耐雙性及戒除症狀、 又犬性細病、骨關節炎、類風# 1人碱風2關即炎、排卵、擴張性 :病、：、性脊椎傷害、亨丁镇氏病、帕金森氏病、青 光眼、斑狀退化、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變及癌 其包含治料預防料病症有效量的根據巾請專利 範圍第1項化合物’及醫藥上可接受的載劑。 7· 一種用於抑制哺乳動物中氧化氮合成酶⑽⑽醫藥組 合物’其包含抑制NOS有效量的根據申請專利範圍第（ 項之化合物，及醫藥可接受的載劑。 8.根據申請專利範圍第！項之—種化合物，係選自包括下 列之群： 6-[4-((2-(苯乙基）-[2.2.1]雙環庚小基）甲基卜苯基卜槐啶 _2_ 胺； 6·[4-((2-(3 -氮雜雙環[3.1·〇]己-6_胺）_[2 2雙環庚 基）曱基）-苯基]比淀-2-胺； 6-[2-(N-苯乙胺基）-5-苯基_環己甲基）甲基）_苯基]_吡啶 -2 _ 胺； 6-[4-((2-(4-苯乙胺基）-[2·2·1]雙環庚_卜基）甲基 >苯基]-叶匕啶胺； 6-[((2-(3-氮雜-雙環[3.1.0]己_6•胺）_5_苯基_環己甲基） 甲基）-苯基]-吡啶-2-胺； N -甲基-(2 -胺基。比淀-6-苯聯甲基）_獲4丨嗓； N -甲基-(2-胺^7比淀_6- +基）-輕 < 嗓； -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X 297公釐） IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 491840 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N-(2-二甲基胺乙基）-(2-胺吡啶-6-基苯聯甲基）_羥蚓哚； N-(2-二甲基胺乙基）-(2-胺7比淀-6-爷基）-巍丨嗓； 6-[(1^*:5-異p惡吐基）-4-(ρ比淀-4-基）-苯基]-η比淀-2-胺； 6-[(Ν -乙酿胺基）-4-(ρ比淀-4 -基）-苯基]比咬-2 -胺； 6-[(Ν-苯甲醯甲基）-4_(吡啶-4-基）-苯基]-吡啶-2-胺； 6-[(]^-(3,4-二甲氧苄基）-4-(吡啶-4-基）-苯基]-吡啶-2-胺， 6-[(Ν_(3,4 -甲二乳卞基）-4-(ρ比淀-4 -基）-苯基]比咬-2-胺； 6-[(Ν-(2-咬喃）甲基）-4-(ρ比淀-4-基）-苯基]比淀-2-胺； 1^-[4’-(6-胺基-0比淀-2-基）-二苯_4-曱基]-5,6-二甲氧 -1，2,3,4-四氫異喹啉； 6-[(N-(5 -異。塞p坐基）甲基）-4-(口比淀-4 -基）-苯基]比淀- 2· 胺， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6-[(Ν-(5-ρ塞。全基）曱基）-4-(ρ比淀-4-基）-苯基]比淀-2-胺； 6·[(Ν-(2 -ρ比咬基）甲基）-4-(η比咬-4-基）-苯基]-ρ比咬-2-胺， 6-[(Ν-(3-吡啶基）甲基）-4-(吡啶-4-基）-苯基]-吡啶-2-胺 6-[(N-(2-氮雜基）曱基）-4-(ρ比淀-4 -基）-苯基]-ρ比淀-2 -胺； 6·[(Ν-(4-氮雜基）甲基）-4-(ρ比違_4 -基）-苯基]-ρ比淀_2_胺， 6-[(N-(4-p比淀基）甲基）-4·(ρ比咬-4-基）-表基]比違-2 -胺， 6-[(Ν-(2-咬喃）甲基）-4-(0比洛-3 -基）-苯基]比淀-2-胺， 6-[(Ν-(2-甲基）丙基）-4-(ρ比洛-3-基）-苯基]比淀-2-胺， 8-[4-(6-胺基比淀-2-基）-苯基]-3-異丁基-3 -氮雜-雙5哀 [3.2.1]辛-8-醇； -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4g( 210X297公釐） 491840 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8 [4-(6-胺基比咬基）-苯基]-3 -吱喃-2 -甲基-3-氮雜· 雙環[3.2.1]辛-8-醇；及 8·[4·(6·胺基-吡啶-2 -基）-苯基]_3 -苯基氮雜-雙環 [3.2.1] 辛-8 -醇。 9.根據申凊專利範圍第8項之化合物，係為6_[(化（5-異ρ塞 唑基）甲基）_4_(吡啶_4_基）_苯基]-吡啶-2_胺、6_[(Ν_(5_ 嘧唑基）甲基）-4-(吡啶-4-基）-苯基]-吡啶-2-胺、6_[(Ν-(2-甲基）丙基）-4-(吡咯-3-基）-苯基]-吡啶-2-胺及 8_[4-(6_胺基-吡啶-2·基广苯基]-3·異丁基_3_氮雜-雙環 [3.2.1] 辛醇。 10·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 其中R1及R2係分別選自氫、羥基、甲基及甲氧基； 及G為如下式基團： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經 濟 部 中 央 標 準 員 工 消 費 合 作 社 印 製 ㈧ (〇H《m NR阳 (B) 其中η為〇或1 ; _ γ為NR3r4，（Cl-c6)烷基或芳烷基，其中該芳烷基之 芳9基U卩伤為丰基或秦基，垸基邵份為直鏈或分支鍵且 包含1〜6個碳原子，而且其中該（Ci-c6)烷基及該芳烷基 -6 本，..氏張尺度適用中國國家操準（⑽）八4祕（2⑴X撕公 491840 A8 B8 C8 ____ D8 _____ 六、申請專利範圍 之芳基部份可經1〜3個取代基取代，以0〜2個取代基較 佳，其中該取代基係分別選自鹵素氯、氟、溴或 碘）、硝基、羥基、氰基、胺基、（CrC4)烷氧基及（Ci-C4) 烷胺基； 當Y為（Cr-C6)燒基、芳焼基或經取代之（Ci-C6)^70基或 氫或氫時，X為N;當γ為NR3R4時，X為CH， q為0、1或2 ; m為0、1或2 ;及' R3及R4係分別為氫或胺基（Cl_C6)烷基_c(二〇)-; 或R3及R4與其所連接的氮形成一個六氫吡，井、六氫 叶匕咬或说p各咬環’或含有6〜14個原子（其中卜3個原子 為氮’其餘為碳）的氮雜雙環。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、1T —I
    經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇 X 297公$ )~" " ------1 '
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