JP2873025B2 - １‐［モノ―もしくはビス（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］ピペラジンを含有する薬剤組成物 - Google Patents
１‐［モノ―もしくはビス（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］ピペラジンを含有する薬剤組成物Info
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、薬物として有用な１−［モノ−もしくはビ
ス（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］ピペラジ
ンを含有する薬剤組成物、新規な化合物、並びに中枢神
経系に対して特に抗うつ剤として作用する薬物及び脅迫
神経症、一般的な不安，恐怖発作（panic attack），臨
場恐怖を含めた不安症、肥満症、攻撃症及びアルコール
中毒に対して作用する薬物の製造への前記化合物の使用
に関する。
ス（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］ピペラジ
ンを含有する薬剤組成物、新規な化合物、並びに中枢神
経系に対して特に抗うつ剤として作用する薬物及び脅迫
神経症、一般的な不安，恐怖発作（panic attack），臨
場恐怖を含めた不安症、肥満症、攻撃症及びアルコール
中毒に対して作用する薬物の製造への前記化合物の使用
に関する。
より詳しくは、本発明の化合物は下記一般式を有す
る。
る。
上記式中、CF3置換基はピリジニル環の４−位、５−
位又は４−位と５−位に存在し、置換基Ｒはピリジニル
環のCF3により置換されていない位置の水素又はハロゲ
ン（例えば塩素）置換基を表す。
位又は４−位と５−位に存在し、置換基Ｒはピリジニル
環のCF3により置換されていない位置の水素又はハロゲ
ン（例えば塩素）置換基を表す。
本発明は前記化合物の薬学的に許容され得る付加塩を
含有する薬剤組成物にも関する。これらの塩は、通常遊
離塩基（Ｉ）と塩酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸
又はコハク酸のような有機酸もしくは無機酸とから製造
される。なお、前記酸は非限定的に例示したにすぎない
ことに留意されたい。
含有する薬剤組成物にも関する。これらの塩は、通常遊
離塩基（Ｉ）と塩酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸
又はコハク酸のような有機酸もしくは無機酸とから製造
される。なお、前記酸は非限定的に例示したにすぎない
ことに留意されたい。
ピリジン環に１個又は２個の置換基を有するピリジニ
ルピペラジン類は従来公知である。例えば、J.Med.Che
m.26（12）,1696−1701（1983）のWalfred S.Saariの文
献を参照されたい。EP282,390及びEP220,873には、１−
（４−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピペラジ
ン及び１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジニ
ル）ピペラジンが化学中間物質として記載されている
が、その薬理作用については教示されていない。
ルピペラジン類は従来公知である。例えば、J.Med.Che
m.26（12）,1696−1701（1983）のWalfred S.Saariの文
献を参照されたい。EP282,390及びEP220,873には、１−
（４−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピペラジ
ン及び１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジニ
ル）ピペラジンが化学中間物質として記載されている
が、その薬理作用については教示されていない。
本発明の主題は、ピリジニル環の４−位及び／又は５
−位に必ず１個もしくは２個のトリフルオロメチル置換
基を有するピリジニルピペラジンを含有する薬剤組成物
であって、前記組成物は中枢神経系の疾患に対して治療
活性を有する薬物として有用である。前記薬物は好まし
くは１−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）
ピペラジン又は１−（５−トリフルオロメチル−２−ピ
リジニル）ピペラジンを含む。
−位に必ず１個もしくは２個のトリフルオロメチル置換
基を有するピリジニルピペラジンを含有する薬剤組成物
であって、前記組成物は中枢神経系の疾患に対して治療
活性を有する薬物として有用である。前記薬物は好まし
くは１−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）
ピペラジン又は１−（５−トリフルオロメチル−２−ピ
リジニル）ピペラジンを含む。
式（Ｉ）中のCF3置換基がピリジニル環の４−位、５
−位又は４−位と５−位に存在し、置換基Ｒがピリジニ
ル環のCF3により置換されていない位置の水素又はハロ
ゲン置換基を表すが、但しCF3置換基が唯一のときには
Ｒはハロゲンである化合物は新規である。
−位又は４−位と５−位に存在し、置換基Ｒがピリジニ
ル環のCF3により置換されていない位置の水素又はハロ
ゲン置換基を表すが、但しCF3置換基が唯一のときには
Ｒはハロゲンである化合物は新規である。
式（Ｉ）の化合物は特に5HT1B型セロトニン作用（ser
otoninergic agonist）特性に由来する特定の抗うつ活
性を有し、類似化合物に関する公知の製造方法に従って
製造される。
otoninergic agonist）特性に由来する特定の抗うつ活
性を有し、類似化合物に関する公知の製造方法に従って
製造される。
１つの具体例によれば、下記の反応式に示すように、
適当に置換された２−ハロピリジンと過剰のピペラジン
とを有機溶媒中、溶媒を還流加熱しながら反応させる。
アセトニトリルが適当な溶媒として例示され得る。
適当に置換された２−ハロピリジンと過剰のピペラジン
とを有機溶媒中、溶媒を還流加熱しながら反応させる。
アセトニトリルが適当な溶媒として例示され得る。
Halは塩素のようなハロゲンを指す。
別の具体例によれば、下記の反応式に示すように、適
当に置換された２−ハロピリジンと＞NH基の１つを基
Ｒ′で保護したピペラジンとを有機溶媒中、塩基の存在
下で反応させた後、保護基を加水分解又は水素添加のよ
うな通常の方法により除去する。有機溶媒としてはブタ
ノールのようなアルコール、塩基としてはカーボネート
及びトリエチルアミンのような第三アミンが使用され
る。
当に置換された２−ハロピリジンと＞NH基の１つを基
Ｒ′で保護したピペラジンとを有機溶媒中、塩基の存在
下で反応させた後、保護基を加水分解又は水素添加のよ
うな通常の方法により除去する。有機溶媒としてはブタ
ノールのようなアルコール、塩基としてはカーボネート
及びトリエチルアミンのような第三アミンが使用され
る。
Halは塩素のようなハロゲンを指す。
保護基Ｒ′としては、例えば−CHO, が使用される。
以下、非限定的実施例に基づいて本発明の化合物及び
前記化合物の製造方法について説明する。
前記化合物の製造方法について説明する。
実施例１ １−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル）−２−ピ
リジニル）ピペラジン アセトニトリル100ml中に2,3−ジクロロ−５−トリフ
ルオロメチルピリジン10.8g（0.05モル）及び無水ピペ
ラジン12.9g（0.15モル）を含む溶液を反応容器に導入
し、混合物を２時間還流加熱した。混合物を冷却した
後、沈澱を別し、アセトニトリルで洗浄し、液を蒸
発させた。次いで、残渣をクロロホルムに取り、水で洗
浄した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させた後、残渣を
蒸留すると標記の生成物が塩基の形態で得られた。生成
物の沸点（B.p.0.06）は101℃であった。
リジニル）ピペラジン アセトニトリル100ml中に2,3−ジクロロ−５−トリフ
ルオロメチルピリジン10.8g（0.05モル）及び無水ピペ
ラジン12.9g（0.15モル）を含む溶液を反応容器に導入
し、混合物を２時間還流加熱した。混合物を冷却した
後、沈澱を別し、アセトニトリルで洗浄し、液を蒸
発させた。次いで、残渣をクロロホルムに取り、水で洗
浄した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させた後、残渣を
蒸留すると標記の生成物が塩基の形態で得られた。生成
物の沸点（B.p.0.06）は101℃であった。
塩酸塩を得るために、得られた塩基をエタノール／塩
酸混合物で処理し、得られた沈澱をエーテルで洗浄し、
乾燥した。
酸混合物で処理し、得られた沈澱をエーテルで洗浄し、
乾燥した。
こうして、塩酸塩の形態の標記化合物5.5gが得られ
た。生成物の融点（m.p.）は178℃であった。
た。生成物の融点（m.p.）は178℃であった。
実施例２ １−［4,5−ビス（トリフルオロメチル）−２−ピリジ
ニル］ピペラジン ２−クロロ−4,5−ビス（トリフルオロメチル）ピリ
ジン10g（0.04モル）及びピペラジン10.3g（0.12モル）
を使用する以外は実施例１と同様にして、沸点（B.p.
0.04）が100−102℃の標記塩基を得た。次いで塩酸塩に
変換して、標記化合物7.8gを得た。
ニル］ピペラジン ２−クロロ−4,5−ビス（トリフルオロメチル）ピリ
ジン10g（0.04モル）及びピペラジン10.3g（0.12モル）
を使用する以外は実施例１と同様にして、沸点（B.p.
0.04）が100−102℃の標記塩基を得た。次いで塩酸塩に
変換して、標記化合物7.8gを得た。
実施例３ １−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピペ
ラジン 出発物質として２−クロロ−５−トリフルオロメチル
ピリジンを使用する以外は実施例１と同様にして、沸点
（B.p.0.05）が91℃の標記塩基10.4gを得た。
ラジン 出発物質として２−クロロ−５−トリフルオロメチル
ピリジンを使用する以外は実施例１と同様にして、沸点
（B.p.0.05）が91℃の標記塩基10.4gを得た。
通常の方法に従って製造した二塩酸塩の融点（M.p.）
は262℃であった。
は262℃であった。
上記と同様にして、第１表に示す特性を有する化合物
を得た。
を得た。
本発明化合物の中枢神経に対する作用を下記の薬理学
的テストにより調べた。
的テストにより調べた。
結合テスト 本テストは、PEROUTKA,S.J.［“Selective labelling
of 5−HT1A and 5HT1B binding sites in bovine brai
n"BRAIN RESEARCH,344,p.167−171（1985）］のプロト
コールに従って実施した。本テストでは、5HT1A受容体
に対する親和力をラット海馬の膜からの［3H］−８−OH
−DPATを置換する（displace）化合物の能力により調べ
た。また、5HT1B受容体に対する親和力をラット線条体
の膜からの［3H］−5HTを置換する化合物の能力により
調べた。
of 5−HT1A and 5HT1B binding sites in bovine brai
n"BRAIN RESEARCH,344,p.167−171（1985）］のプロト
コールに従って実施した。本テストでは、5HT1A受容体
に対する親和力をラット海馬の膜からの［3H］−８−OH
−DPATを置換する（displace）化合物の能力により調べ
た。また、5HT1B受容体に対する親和力をラット線条体
の膜からの［3H］−5HTを置換する化合物の能力により
調べた。
上記プロトコールに従って得たpKi値を第２表に示
す。
す。
陰茎勃起テスト 本テストはBERENDSEN H.H.G.及びBROEKKAMP C.L.E.
［“Drug induced penile elections in rats:indicati
on of serotonin 1B receptor mediation"EUROPEAN J.P
HARMACOL.,135,279−287（1987）］のプロトコールに従
って実施した。本テストにより、各種化合物の5HT1B作
用ポテンシャルを評価した。
［“Drug induced penile elections in rats:indicati
on of serotonin 1B receptor mediation"EUROPEAN J.P
HARMACOL.,135,279−287（1987）］のプロトコールに従
って実施した。本テストにより、各種化合物の5HT1B作
用ポテンシャルを評価した。
皮下投与によりラットの陰茎を勃起させるに必要な最
低投与量（mg/kg）及び経口投与時の活性を第２表に示
す。
低投与量（mg/kg）及び経口投与時の活性を第２表に示
す。
これらの結果から、本発明化合物は5HT1A受容体より
も5HT1B受容体に対してより強い親和力を有することが
明らかである。
も5HT1B受容体に対してより強い親和力を有することが
明らかである。
また、本発明化合物の毒性も低い。マウスに160mg/kg
の量を経口投与しても死亡例は認められなかった。
の量を経口投与しても死亡例は認められなかった。
上記した本発明の薬理学的特性により、本発明化合物
は中枢神経系疾患を治療する薬物として、特に抗うつ剤
としてヒトに投与され得る。
は中枢神経系疾患を治療する薬物として、特に抗うつ剤
としてヒトに投与され得る。
慣用の薬学的賦形剤と組合せて、本発明化合物は0.1
〜5mg/kg体重／日の量投与される。ヒト対して投与する
場合、１日経口投与量は10〜150mgが好ましい。
〜5mg/kg体重／日の量投与される。ヒト対して投与する
場合、１日経口投与量は10〜150mgが好ましい。
本発明化合物は適当な助剤と混合して経口、非経口、
局所投与用薬剤に加工され得る。投与に適した形態は、
錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、パスタ剤、噴霧剤、シ
ロップ剤、軟膏剤、座剤、液剤、懸濁液又は乳剤であ
る。各種投与形態の製剤の配合例を以下に示す。
局所投与用薬剤に加工され得る。投与に適した形態は、
錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、パスタ剤、噴霧剤、シ
ロップ剤、軟膏剤、座剤、液剤、懸濁液又は乳剤であ
る。各種投与形態の製剤の配合例を以下に示す。
錠剤 １−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−ピ
ペラジン二塩酸塩 50 mg ヒドロキシプロピルセルロース（HPC） 7.5 コーンスターチ 25 ステアリン酸マグネシウム 1.25 エアロジル 2.5 ラクトース 250mgまで 活性成分、ラクトース及びコーンスターチを混合す
る。HPC水溶液を添加し、混合物を数分間で顆粒化す
る。生じた混合物を乾燥し、篩分け後、エアロジル（ae
rosil）及びステアリン酸マグネシウムを添加する。混
合後圧縮すると、250mgの錠剤が得られる。
ペラジン二塩酸塩 50 mg ヒドロキシプロピルセルロース（HPC） 7.5 コーンスターチ 25 ステアリン酸マグネシウム 1.25 エアロジル 2.5 ラクトース 250mgまで 活性成分、ラクトース及びコーンスターチを混合す
る。HPC水溶液を添加し、混合物を数分間で顆粒化す
る。生じた混合物を乾燥し、篩分け後、エアロジル（ae
rosil）及びステアリン酸マグネシウムを添加する。混
合後圧縮すると、250mgの錠剤が得られる。
注射剤 １−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−ピ
ペラジン 50mg NaOH/HCl pH5まで マンニトール 等張まで 注射用水 1mlまで 成分を溶解し、容量及びpHを調整した。
ペラジン 50mg NaOH/HCl pH5まで マンニトール 等張まで 注射用水 1mlまで 成分を溶解し、容量及びpHを調整した。
凍結乾燥した注射剤 注射剤と同一成分を溶解し、pH5に調整し、溶液を凍
結乾燥した。
結乾燥した。
カプセル剤 活性成分 50 mg HPC 3 コーンスターチ 15 ステアリン酸マグネシウム 1.5 ラクトース 150mgまで 成分を錠剤と同様に加工し、カプセルに詰めた。
座剤 実施例１の化合物 5mg whitepsol 558 500 ワックスを溶融し、その中に活性化合物を溶解した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−4766（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/74 A61K 31/495 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】慣用の薬学的賦形剤と、式 （式中、CF3置換基はピリジニル環の４−位、５−位又
は４−位と５−位に存在し、置換基Ｒはピリジニル環の
CF3により置換されていない位置の水素又はハロゲン置
換基を表す） を有する化合物又はその薬学的に許容され得る塩の少な
くとも１種を含む、中枢神経系疾患の治療のためのセロ
トニン受容体アゴニストとして有用な薬剤組成物。 - 【請求項２】化合物が１−（５−トリフルオロメチル−
２−ピリジニル）ピペラジン又はその塩である請求項１
に記載の薬剤組成物。 - 【請求項３】化合物が１−（４−トリフルオロメチル−
２−ピリジニル）ピペラジン又はその塩である請求項１
に記載の薬剤組成物。 - 【請求項４】式 （式中、CF3置換基はピリジニル環の４−位、５−位又
は４−位と５−位に存在し、置換基Ｒはピリジニル環の
CF3により置換されていない位置の水素又はハロゲン置
換基を表す、但しCF3置換基が唯一のときにはＲはハロ
ゲンである） を有する化合物及びその薬学的に許容され得る塩。 - 【請求項５】１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチ
ル−２−ピリジニル）ピペラジン、１−［4,5−ビス
（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−ピペラジ
ン、１−（５−トリフルオロメチル−６−クロロ−２−
ピリジニル）ピペラジン又はその塩である請求項４に記
載の化合物。 - 【請求項６】適当に置換された２−ハロピリジンを過剰
のピペラジンで処理することからなる請求項４又は５に
記載の化合物の製造方法。 - 【請求項７】適当に置換された２−ハロピリジンを、＞
NH基の１つが開裂可能な基により保護されているピペラ
ジンで処理することからなる請求項４又は５に記載の製
造方法。 - 【請求項８】置換２−ハロピリジンが置換２−クロロピ
リジンである請求項６又は７に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP88402965 | 1988-11-24 | ||
| EP88402965.3 | 1988-11-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02184672A JPH02184672A (ja) | 1990-07-19 |
| JP2873025B2 true JP2873025B2 (ja) | 1999-03-24 |
Family
ID=8200442
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1303007A Expired - Fee Related JP2873025B2 (ja) | 1988-11-24 | 1989-11-21 | １‐［モノ―もしくはビス（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］ピペラジンを含有する薬剤組成物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4971969A (ja) |
| EP (1) | EP0370560B1 (ja) |
| JP (1) | JP2873025B2 (ja) |
| KR (1) | KR0155543B1 (ja) |
| AU (1) | AU621419B2 (ja) |
| CA (1) | CA2003665C (ja) |
| DE (1) | DE68912282T2 (ja) |
| DK (1) | DK175313B1 (ja) |
| ES (1) | ES2061953T3 (ja) |
| IE (1) | IE62792B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ231487A (ja) |
| ZA (1) | ZA898728B (ja) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE911774A1 (en) * | 1990-06-11 | 1991-12-18 | Akzo Nv | Pyridinylpiperazine derivatives |
| US5877183A (en) * | 1996-06-06 | 1999-03-02 | Ergo Research Corporation | Treatment of lipid and glucose metabolism disorders with dopamine and serotonin agonists |
| CA2257084A1 (en) * | 1996-06-06 | 1997-12-11 | Anthony H. Cincotta | Treatment of lipid and glucose metabolism disorders with dopamine and serotonin agonists |
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