JP3121428B2 - 混合ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボキサミド - Google Patents
混合ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボキサミドInfo
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Description
【０００１】プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒ
ドロキシラーゼを阻害する化合物は、コラーゲン特異的
なヒドロキシル化反応に影響を与えることにより、コラ
ーゲン生合成の極めて選択的な阻害作用を示す。その過
程においては、蛋白質結合プロリンまたはリジンは、そ
れぞれ、酵素プロリンヒドロキシラーゼまたはリジンヒ
ドロキシラーゼによってヒドロキシル化される。この反
応がインヒビターによって抑制されると、得られたコラ
ーゲン分子は機能することができず、十分にヒドロキシ
ル化されないで、細胞によって少量しか細胞外空間に放
出されない。しかも、ヒドロキシル化が不十分なコラー
ゲンはコラーゲンマトリックスに取り込まれることがで
きず、蛋白分解によって極めて容易に分解されてしま
う。これらの作用の結果として、細胞外空間に沈積され
るコラーゲンの量の全体的低下が生じる。
ドロキシラーゼを阻害する化合物は、コラーゲン特異的
なヒドロキシル化反応に影響を与えることにより、コラ
ーゲン生合成の極めて選択的な阻害作用を示す。その過
程においては、蛋白質結合プロリンまたはリジンは、そ
れぞれ、酵素プロリンヒドロキシラーゼまたはリジンヒ
ドロキシラーゼによってヒドロキシル化される。この反
応がインヒビターによって抑制されると、得られたコラ
ーゲン分子は機能することができず、十分にヒドロキシ
ル化されないで、細胞によって少量しか細胞外空間に放
出されない。しかも、ヒドロキシル化が不十分なコラー
ゲンはコラーゲンマトリックスに取り込まれることがで
きず、蛋白分解によって極めて容易に分解されてしま
う。これらの作用の結果として、細胞外空間に沈積され
るコラーゲンの量の全体的低下が生じる。
【０００２】既知のインヒビターたとえばα,α′−ジ
ピリジルによるプロリンヒドロキシラーゼの阻害がマク
ロファージによるＣｌq生合成の阻害を生じることが知
られている〔W. Muellerら、 FEBS Lett. ９０(１９７
８)，２１８；Immunology１５５(１９７８)，４７〕。
これは、補体活性化の古典経路の無効化を招く。したが
って、プロリンヒドロキシラーゼのインヒビターは、た
とえば免疫複合体疾患において、免疫抑制剤として作用
する。
ピリジルによるプロリンヒドロキシラーゼの阻害がマク
ロファージによるＣｌq生合成の阻害を生じることが知
られている〔W. Muellerら、 FEBS Lett. ９０(１９７
８)，２１８；Immunology１５５(１９７８)，４７〕。
これは、補体活性化の古典経路の無効化を招く。したが
って、プロリンヒドロキシラーゼのインヒビターは、た
とえば免疫複合体疾患において、免疫抑制剤として作用
する。
【０００３】プロリンヒドロキシラーゼをピリジン−
２,４−および−２,５−ジカルボン酸によって効果的に
阻害できることは知られている〔K.Mayamaら、 Eur. J.
Biochem. １３８(１９８４)，２３９〜２４５〕。しか
しながら、細胞培養体中においては、これらの化合物は
極めて高い濃度でのみ、有効なインヒビターである〔Ts
chank, G.ら、 Biochem. J. ２３８(１９８７)，６２５
〜６３３〕。
２,４−および−２,５−ジカルボン酸によって効果的に
阻害できることは知られている〔K.Mayamaら、 Eur. J.
Biochem. １３８(１９８４)，２３９〜２４５〕。しか
しながら、細胞培養体中においては、これらの化合物は
極めて高い濃度でのみ、有効なインヒビターである〔Ts
chank, G.ら、 Biochem. J. ２３８(１９８７)，６２５
〜６３３〕。
【０００４】ＤＥ−Ａ ３４ ３２ ０９４には、エステ
ルのアルキル残基に炭素原子１〜６個を有するピリジン
−２,４−および−２,５−ジカルボン酸ジエステルが、
プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラー
ゼを阻害する医薬として記載されている。
ルのアルキル残基に炭素原子１〜６個を有するピリジン
−２,４−および−２,５−ジカルボン酸ジエステルが、
プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラー
ゼを阻害する医薬として記載されている。
【０００５】これらの低級アルキル化ジエステルは、し
かしながら生体内であまりにも急速に酸に分解され、細
胞内の作用部位に十分高い濃度で到達できないので、医
薬としての投与にあまり適していないという欠点があ
る。
かしながら生体内であまりにも急速に酸に分解され、細
胞内の作用部位に十分高い濃度で到達できないので、医
薬としての投与にあまり適していないという欠点があ
る。
【０００６】ＤＥ−Ａ ３７ ０３ ９５９、ＤＥ−Ａ ３
７ ０３ ３６２およびＤＥ−Ａ ３７ ０３ ９６３に
は、動物モデルにおいてコラーゲン生合成の有効なイン
ヒビターである、ピリジン−２,４−および−２,５−ジ
カルボン酸のエステル／アミド混合一般形態、高級アル
キル化ジエステルおよびジアミドが記載されている。
７ ０３ ３６２およびＤＥ−Ａ ３７ ０３ ９６３に
は、動物モデルにおいてコラーゲン生合成の有効なイン
ヒビターである、ピリジン−２,４−および−２,５−ジ
カルボン酸のエステル／アミド混合一般形態、高級アル
キル化ジエステルおよびジアミドが記載されている。
【０００７】すなわち、ＤＥ−Ａ ３７ ０３ ９５９に
は、とくにＮ,Ｎ′−ビス（２−メトキシエチル）ピリ
ジン−２,４−ジカルボキサミドおよびＮ,Ｎ′−ビス
（３−イソプロポキシプロピル）ピリジン−２,４−ジ
カルボキサミドの合成が記載されている。
は、とくにＮ,Ｎ′−ビス（２−メトキシエチル）ピリ
ジン−２,４−ジカルボキサミドおよびＮ,Ｎ′−ビス
（３−イソプロポキシプロピル）ピリジン−２,４−ジ
カルボキサミドの合成が記載されている。
【０００８】ドイツ特許出願Ｐ ３８ ２６ ４７１.４お
よびＰ ３８ ２８ １４０.６には、Ｎ,Ｎ′−ビス（２
−メトキシエチル）ピリジン−２,４−ジカルボキサミ
ドの改良製造方法が提案されている。ドイツ特許出願Ｐ
３９ ２４ ０９３.２には、新規なＮ,Ｎ′−ビス（ア
ルコキシアルキル）ピリジン−２,４−ジカルボキサミ
ドが提案されている。
よびＰ ３８ ２８ １４０.６には、Ｎ,Ｎ′−ビス（２
−メトキシエチル）ピリジン−２,４−ジカルボキサミ
ドの改良製造方法が提案されている。ドイツ特許出願Ｐ
３９ ２４ ０９３.２には、新規なＮ,Ｎ′−ビス（ア
ルコキシアルキル）ピリジン−２,４−ジカルボキサミ
ドが提案されている。
【０００９】したがって、本発明の目的は、プロリンヒ
ドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼの阻害
に、これまで開示されている化合物よりもはるかに改良
された、適当な化合物を見出すことであった。この目的
は、式Ｉ
ドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼの阻害
に、これまで開示されている化合物よりもはるかに改良
された、適当な化合物を見出すことであった。この目的
は、式Ｉ
【化８】 のピリジン−２,４−および−２,５−ジカルボキサミド
および動物モデルにおいて同様に効果的にリジンヒドロ
キシラーゼおよびプロリンヒドロキシラーゼを阻害する
その生理学的に耐容性のある塩によって達成された。式
Ｉ中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ2〜Ｃ12−アル
ケニルまたはＣ2〜Ｃ12−アルキニルであり、これらは
非置換であるか、または１個もしくはＣ2〜Ｃ12−アル
キル、Ｃ2〜Ｃ12−アルケニルまたはＣ2〜Ｃ12−アルキ
ニルである場合は数個の置換基、すなわちハロゲン、ヒ
ドロキシル、シアノ、アミノ、カルボキシル、アルコキ
シ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキ
シ、アルキルもしくはジアルキルアミノ（この場合、ア
ルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）、またはイン
ドリルもしくはフェニル（非置換または１、２もしくは
３個のハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルもしくは
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシで置換されている）で置換されて
いてもよく（多重置換の場合には、置換基は互いに独立
に異なっていることも可能である）、またＲ1は、飽和
Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルキルであり、これらはベンゼン環
と縮合していてもよく、またＲ1は、アリールまたはヘ
テロアリールであり、これらは非置換であるか、または
１、２もしくは３個のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1
〜Ｃ4−アルキルもしくはＣ1〜Ｃ4−アルコキシで置換
されていてもよく、多重置換の場合には置換基は互いに
独立に異なっていることも可能であり、またＲ1は、Ｒ2
がＨであることを条件に、非置換またはＣ1〜Ｃ4−アル
キル、フェニルもしくはＣ1〜Ｃ3−アルキルカルボニル
によってモノもしくはジ置換されたアミノであり、Ｒ2
は、水素またＲ1であり、この場合Ｒ2およびＲ1は同種
でも異種でもよく、また、基Ｒ1およびＲ2は窒素原子と
ともに式
および動物モデルにおいて同様に効果的にリジンヒドロ
キシラーゼおよびプロリンヒドロキシラーゼを阻害する
その生理学的に耐容性のある塩によって達成された。式
Ｉ中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ2〜Ｃ12−アル
ケニルまたはＣ2〜Ｃ12−アルキニルであり、これらは
非置換であるか、または１個もしくはＣ2〜Ｃ12−アル
キル、Ｃ2〜Ｃ12−アルケニルまたはＣ2〜Ｃ12−アルキ
ニルである場合は数個の置換基、すなわちハロゲン、ヒ
ドロキシル、シアノ、アミノ、カルボキシル、アルコキ
シ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキ
シ、アルキルもしくはジアルキルアミノ（この場合、ア
ルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）、またはイン
ドリルもしくはフェニル（非置換または１、２もしくは
３個のハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルもしくは
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシで置換されている）で置換されて
いてもよく（多重置換の場合には、置換基は互いに独立
に異なっていることも可能である）、またＲ1は、飽和
Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルキルであり、これらはベンゼン環
と縮合していてもよく、またＲ1は、アリールまたはヘ
テロアリールであり、これらは非置換であるか、または
１、２もしくは３個のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1
〜Ｃ4−アルキルもしくはＣ1〜Ｃ4−アルコキシで置換
されていてもよく、多重置換の場合には置換基は互いに
独立に異なっていることも可能であり、またＲ1は、Ｒ2
がＨであることを条件に、非置換またはＣ1〜Ｃ4−アル
キル、フェニルもしくはＣ1〜Ｃ3−アルキルカルボニル
によってモノもしくはジ置換されたアミノであり、Ｒ2
は、水素またＲ1であり、この場合Ｒ2およびＲ1は同種
でも異種でもよく、また、基Ｒ1およびＲ2は窒素原子と
ともに式
【化９】 の基を形成し、この場合、ｎは１〜３であり、ＸはＯ、
Ｓ、ＣＨ2またはＮ−Ｒ3であり、Ｒ3は、水素、フェニ
ルまたはＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルも
しくはＣ2〜Ｃ6−アルキニルであり、これらのフェニ
ル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは非置換で
あるか、またはフェニル（これは非置換であるか、もし
くはハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロ
キシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびト
リフルオロメチルから選ばれる１個もしくは２個以上の
置換基で１個もしくは２個以上の位置が置換されてい
る）１個もしくは２個以上で置換されていてもよく、ま
たＲ3は、Ｎ(Ｒ4)2（Ｒ4はＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルで
ある）、ＣＯＯＲ5（Ｒ5はＨまたはＣl〜Ｃ3アルキルで
ある）、またはＣＯＮ(Ｒ6)２もしくはＣＯＮＨＲ6（Ｒ
6はＨもしくはＣ1〜Ｃ3アルキルであるか、または(Ｒ6)
2はＣ4〜Ｃ6−アルキレン鎖であって窒素原子に直接隣
接しない０個もしくは１個のＣＨ2基がＯ、Ｓもしくは
Ｎ−Ｒ4によって置換されている）であり、またＲ3は、
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルまたはＣ3〜Ｃ7−シク
ロアルキルである。
Ｓ、ＣＨ2またはＮ−Ｒ3であり、Ｒ3は、水素、フェニ
ルまたはＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルも
しくはＣ2〜Ｃ6−アルキニルであり、これらのフェニ
ル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは非置換で
あるか、またはフェニル（これは非置換であるか、もし
くはハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロ
キシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびト
リフルオロメチルから選ばれる１個もしくは２個以上の
置換基で１個もしくは２個以上の位置が置換されてい
る）１個もしくは２個以上で置換されていてもよく、ま
たＲ3は、Ｎ(Ｒ4)2（Ｒ4はＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルで
ある）、ＣＯＯＲ5（Ｒ5はＨまたはＣl〜Ｃ3アルキルで
ある）、またはＣＯＮ(Ｒ6)２もしくはＣＯＮＨＲ6（Ｒ
6はＨもしくはＣ1〜Ｃ3アルキルであるか、または(Ｒ6)
2はＣ4〜Ｃ6−アルキレン鎖であって窒素原子に直接隣
接しない０個もしくは１個のＣＨ2基がＯ、Ｓもしくは
Ｎ−Ｒ4によって置換されている）であり、またＲ3は、
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルまたはＣ3〜Ｃ7−シク
ロアルキルである。
【００１０】本発明はとくに、式Ｉにおいて、Ｒ1はＣ1
〜Ｃ12−アルキルであり、これらは非置換であるか、ま
たは１個のもしくは、Ｃ2〜Ｃ12−アルキルである場合
は数個の置換基、すなわちフェニル、ヒドロキシル、ア
ルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはジアルキルア
ミノ（この場合、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有
する）で置換されていてもよく、またＲ1は、フェニル
であり、これは非置換であるか、または１個のハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、メチルまたはメトキシで置換され
ていてもよく、またＲ1は、Ｒ2がＨであることを条件
に、非置換またはＣ1〜Ｃ3−アルキル、フェニルもしく
はＣ1〜Ｃ3アルキルカルボニルによってモノ置換された
アミノであり、Ｒ2は、水素であるか、または基Ｒ1およ
びＲ2は窒素原子とともに式
〜Ｃ12−アルキルであり、これらは非置換であるか、ま
たは１個のもしくは、Ｃ2〜Ｃ12−アルキルである場合
は数個の置換基、すなわちフェニル、ヒドロキシル、ア
ルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはジアルキルア
ミノ（この場合、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有
する）で置換されていてもよく、またＲ1は、フェニル
であり、これは非置換であるか、または１個のハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、メチルまたはメトキシで置換され
ていてもよく、またＲ1は、Ｒ2がＨであることを条件
に、非置換またはＣ1〜Ｃ3−アルキル、フェニルもしく
はＣ1〜Ｃ3アルキルカルボニルによってモノ置換された
アミノであり、Ｒ2は、水素であるか、または基Ｒ1およ
びＲ2は窒素原子とともに式
【化１０】 の基を形成し、この場合、ＸはＯ、ＣＨ2またはＮ−Ｒ3
であり、Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ3−アルキルであ
る、ピリジン−２,４−および−２,５−ジカルボキサミ
ド、ならびにその生理学的に耐容性のある塩に関する。
であり、Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ3−アルキルであ
る、ピリジン−２,４−および−２,５−ジカルボキサミ
ド、ならびにその生理学的に耐容性のある塩に関する。
【００１１】ハロゲンの意味はフッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素であり、アリールの意味はフェニルおよびナフ
チルであり、ヘテロアリールの意味は１、２または３個
の窒素および／または酸素および／または硫黄原子をも
つ５および６員の、適宜ベンゼン環と縮合していてもよ
い芳香環であって、とくにヘテロアリールは、ピリジ
ル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、１,３,５−ト
リアジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリ
アゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびチアゾリル
基、ならびにそれらの適宜ベンゼン環と縮合した化合物
である。
びヨウ素であり、アリールの意味はフェニルおよびナフ
チルであり、ヘテロアリールの意味は１、２または３個
の窒素および／または酸素および／または硫黄原子をも
つ５および６員の、適宜ベンゼン環と縮合していてもよ
い芳香環であって、とくにヘテロアリールは、ピリジ
ル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、１,３,５−ト
リアジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリ
アゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびチアゾリル
基、ならびにそれらの適宜ベンゼン環と縮合した化合物
である。
【００１２】これまでおよびこれ以後に用いられる「数
個の置換基で置換される」の語は、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ヘテロアリールおよびアリール基中に
存在する水素原子の少なくとも２個、４個までが上述の
基で置換されていることを意味する。多重置換の場合、
置換基は互いに独立して異なるものであってよい。
個の置換基で置換される」の語は、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ヘテロアリールおよびアリール基中に
存在する水素原子の少なくとも２個、４個までが上述の
基で置換されていることを意味する。多重置換の場合、
置換基は互いに独立して異なるものであってよい。
【００１３】３個以上の炭素原子を有する上述のアルキ
ルおよびアルケニル基のすべて、ならびに４個以上の炭
素原子を有するアルキニル基は、直鎖状であっても分枝
状であってもよい。
ルおよびアルケニル基のすべて、ならびに４個以上の炭
素原子を有するアルキニル基は、直鎖状であっても分枝
状であってもよい。
【００１４】本発明はさらに、医薬として使用するため
の式Ｉの化合物に関する。本発明はまたさらに、線維化
抑制剤および免疫抑制剤としての使用のための、プロリ
ンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼの阻
害のための、ならびにコラーゲンおよびコラーゲン様物
質の代謝ならびにＣｌqの生合成に影響を与えるための
式Ｉの化合物に関する。プロリンヒドロキシラーゼのイ
ンヒビターは、コラーゲンの沈着が臨床像に重大に寄与
する疾患の治療に適切な手段である。これらの疾患には
とくに、肺、肝および皮膚（強皮症）線維症、ならびに
アテローム性動脈硬化症が包含される。
の式Ｉの化合物に関する。本発明はまたさらに、線維化
抑制剤および免疫抑制剤としての使用のための、プロリ
ンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼの阻
害のための、ならびにコラーゲンおよびコラーゲン様物
質の代謝ならびにＣｌqの生合成に影響を与えるための
式Ｉの化合物に関する。プロリンヒドロキシラーゼのイ
ンヒビターは、コラーゲンの沈着が臨床像に重大に寄与
する疾患の治療に適切な手段である。これらの疾患には
とくに、肺、肝および皮膚（強皮症）線維症、ならびに
アテローム性動脈硬化症が包含される。
【００１５】４または５位のアミド基の一方のみが置換
されている式Ｉのピリジン−２,４−および−２,５−ジ
カルボキサミドは、動物実験において、ＤＥ−Ａ ３ ７
０７ ４２９からの５位もカルボキシアミド基によって
置換されているピリジン−２,４−ジカルボキサミド、
ならびにＤＥ−Ａ ３７ ０３９ ５９の両アミド基が置
換されているピリジン−２,４−および−２,５−ジカル
ボキサミドに比べ、プロリンヒドロキシラーゼおよびリ
ジンヒドロキシラーゼの阻害活性にかなりの驚くべき改
善を示す。
されている式Ｉのピリジン−２,４−および−２,５−ジ
カルボキサミドは、動物実験において、ＤＥ−Ａ ３ ７
０７ ４２９からの５位もカルボキシアミド基によって
置換されているピリジン−２,４−ジカルボキサミド、
ならびにＤＥ−Ａ ３７ ０３９ ５９の両アミド基が置
換されているピリジン−２,４−および−２,５−ジカル
ボキサミドに比べ、プロリンヒドロキシラーゼおよびリ
ジンヒドロキシラーゼの阻害活性にかなりの驚くべき改
善を示す。
【００１６】本発明はさらに、式Ｉの化合物を製造する
にあたり、式II′
にあたり、式II′
【化１１】 の化合物を式III
【化１２】 （式中、Ｒ1およびＲ2は式Ｉに指示した意味を有し、Ｙ
はハロゲンとくに塩素である）の化合物と反応させ、つ
いで得られた式IV
はハロゲンとくに塩素である）の化合物と反応させ、つ
いで得られた式IV
【化１３】 の化合物をＮＨ3により式Ｉ
【化１４】 の化合物に変換し、続いて必要に応じてその生理学的に
耐容性のある塩に変換する方法に関する。
耐容性のある塩に変換する方法に関する。
【００１７】以下の反応式は、前駆体の合成（工程１〜
４）を含めた、製造経路（工程５および６）を示す。
４）を含めた、製造経路（工程５および６）を示す。
【００１８】
【化１５】
【００１９】工程１においては、市販品を入手できるピ
リジン−２,４−ジカルボン酸を、そのジカルボニルジ
ハライド、好ましくはそのジクロリドに変換し、任意に
置換されたベンジルアルコールと反応させて、ピリジン
−２,４−ジカルボン酸ジベンジルエステルを得る。
リジン−２,４−ジカルボン酸を、そのジカルボニルジ
ハライド、好ましくはそのジクロリドに変換し、任意に
置換されたベンジルアルコールと反応させて、ピリジン
−２,４−ジカルボン酸ジベンジルエステルを得る。
【００２０】工程２においては、たとえば、Delarge,
J.：Phar. Acta Helv. ４４（１０）６３７（１９６
９）によって記載されているように、銅塩の存在下に、
ジエステルを２位で選択的に加水分解する。
J.：Phar. Acta Helv. ４４（１０）６３７（１９６
９）によって記載されているように、銅塩の存在下に、
ジエステルを２位で選択的に加水分解する。
【００２１】次に工程３において、２位の遊離酸官能基
を相当する酸クロリドに変換し、たとえばメチルまたは
エチルアルコールのようなアルコールと反応させ、相当
する２−カルボン酸エステルを得る。
を相当する酸クロリドに変換し、たとえばメチルまたは
エチルアルコールのようなアルコールと反応させ、相当
する２−カルボン酸エステルを得る。
【００２２】残った４位のベンジル保護基は、工程４に
おいて、加水素分解によって除去する〔たとえば、Ｈ2
／Ｐｄによる、Houben-Weyl：Vol. IV／１ｃ(１９８
０)、pp.３８１〜８２〕。
おいて、加水素分解によって除去する〔たとえば、Ｈ2
／Ｐｄによる、Houben-Weyl：Vol. IV／１ｃ(１９８
０)、pp.３８１〜８２〕。
【００２３】４位の遊離酸 式（II）は、その酸ハライ
ド、好ましくはクロリドに変換される。酸クロリドはつ
いで、式（III）のアミンにより、混合ピリジン−４−
カルボキサミド−２−カルボン酸エステル（IV）に変換
できる。
ド、好ましくはクロリドに変換される。酸クロリドはつ
いで、式（III）のアミンにより、混合ピリジン−４−
カルボキサミド−２−カルボン酸エステル（IV）に変換
できる。
【００２４】式（Ｉ）の混合ジアミドは、２−カルボン
酸エステル（IV）から、アルコール性アンモニア溶液
（たとえば、メタノール中）で製造される。
酸エステル（IV）から、アルコール性アンモニア溶液
（たとえば、メタノール中）で製造される。
【００２５】４位が置換された化合物について反応式で
示した上述の方法は、相当する置換が５位にある化合物
にも同様に適用される。
示した上述の方法は、相当する置換が５位にある化合物
にも同様に適用される。
【００２６】生成物は必要に応じて、たとえば抽出、ま
たはたとえばシリカゲル上クロマトグラフィーによって
処理することができる。単離された生成物は、再結晶す
ることが可能で、また必要に応じて、適当な酸と反応さ
せて生理学的に耐容性のある塩を得ることができる。適
当な酸の例には、鉱酸、たとえば塩酸および臭化水素
酸、ならびに硫酸、リン酸、硝酸もしくは過塩素酸、ま
たは有機酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハ
ク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、マレイン酸、フマール酸、フェニル酢酸、安息香
酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ
酸、４−アミノ安息香酸、ナフタレン−１,５−ジスル
ホン酸もしくはアスコルビン酸がある。
たはたとえばシリカゲル上クロマトグラフィーによって
処理することができる。単離された生成物は、再結晶す
ることが可能で、また必要に応じて、適当な酸と反応さ
せて生理学的に耐容性のある塩を得ることができる。適
当な酸の例には、鉱酸、たとえば塩酸および臭化水素
酸、ならびに硫酸、リン酸、硝酸もしくは過塩素酸、ま
たは有機酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハ
ク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、マレイン酸、フマール酸、フェニル酢酸、安息香
酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ
酸、４−アミノ安息香酸、ナフタレン−１,５−ジスル
ホン酸もしくはアスコルビン酸がある。
【００２７】購入できない式（III）の出発化合物は簡
単に合成が可能である（たとえば、Organikum, Organis
ch Chemisches Grundpraktikum, １５版、VEB Deutsche
r Verlag der Wissenschaften, １９７６；多様な可能
性の要約を方法索引、８２２頁に見出すことができ
る）。
単に合成が可能である（たとえば、Organikum, Organis
ch Chemisches Grundpraktikum, １５版、VEB Deutsche
r Verlag der Wissenschaften, １９７６；多様な可能
性の要約を方法索引、８２２頁に見出すことができ
る）。
【００２８】本発明の式Ｉの化合物は、価値ある薬理学
的性質を有し、とくにプロリンヒドロキシラーゼおよび
リジンヒドロキシラーゼのインヒビターとして、線維化
抑制剤および免疫抑制剤として活性を発揮する。
的性質を有し、とくにプロリンヒドロキシラーゼおよび
リジンヒドロキシラーゼのインヒビターとして、線維化
抑制剤および免疫抑制剤として活性を発揮する。
【００２９】フィブロゲナーゼの活性は、血清中のコラ
ーゲンIII型のＮ−末端プロペプチドまたはコラーゲンI
V型のＮ−もしくはＣ−末端架橋ドメイン（７Ｓコラー
ゲンまたはIV型コラーゲンＮＣ1）の放射免疫学的測定
によって定量できる。
ーゲンIII型のＮ−末端プロペプチドまたはコラーゲンI
V型のＮ−もしくはＣ−末端架橋ドメイン（７Ｓコラー
ゲンまたはIV型コラーゲンＮＣ1）の放射免疫学的測定
によって定量できる。
【００３０】この目的では、 ａ） 非置換ラット（対照） ｂ） 四塩化炭素を与えたラット（四塩化炭素対照） ｃ） 最初に四塩化炭素ついで本発明の化合物を与えた
ラット の肝臓中の、ヒドロキシプロリン、プロコラーゲンIII
ペプチド、７ＳコラーゲンおよびIV型コラーゲンＮＣ1
を測定した（この試験方法はRouiller, C.によりExperi
mental toxic injury of the liver; The Liver, C. Ro
uiller, Vol. ２，pp.３３５〜４７６，New York, Acad
emic Press, １９６４に記載されている)。
ラット の肝臓中の、ヒドロキシプロリン、プロコラーゲンIII
ペプチド、７ＳコラーゲンおよびIV型コラーゲンＮＣ1
を測定した（この試験方法はRouiller, C.によりExperi
mental toxic injury of the liver; The Liver, C. Ro
uiller, Vol. ２，pp.３３５〜４７６，New York, Acad
emic Press, １９６４に記載されている)。
【００３１】これらの薬理学的性質により、本発明の化
合物は、コラーゲンおよびコラーゲン様物質の代謝障害
の処置、ならびにＣｌqの生合成の障害の処置に適して
いる。
合物は、コラーゲンおよびコラーゲン様物質の代謝障害
の処置、ならびにＣｌqの生合成の障害の処置に適して
いる。
【００３２】したがって、本発明はさらに、上述の代謝
性疾患の処置のための、本発明の式Ｉの化合物およびそ
の生理学的に耐容性のある塩の使用に関する。
性疾患の処置のための、本発明の式Ｉの化合物およびそ
の生理学的に耐容性のある塩の使用に関する。
【００３３】本発明の化合物は、単独でまたは生理学的
に耐容性のある補助剤またはビヒクルと混合して、医薬
として使用できる。この目的では、本発明の化合物は、
経口的に０.０１〜２５.０mg／kg／日、好ましくは０.
０１〜５.０mg／kg／日の用量で、または非経口的に０.
００１〜５mg／kg／日、好ましくは０.００１〜２.5mg
／kg／日、とくに０.００５〜１.０mg／kg／日の用量で
投与できる。重篤な症例では投与量を増加させることも
可能である。しかしながら、多くの例において、低い用
量でも十分である。これらのデータは、体重約７５kgの
成人についてのものである。
に耐容性のある補助剤またはビヒクルと混合して、医薬
として使用できる。この目的では、本発明の化合物は、
経口的に０.０１〜２５.０mg／kg／日、好ましくは０.
０１〜５.０mg／kg／日の用量で、または非経口的に０.
００１〜５mg／kg／日、好ましくは０.００１〜２.5mg
／kg／日、とくに０.００５〜１.０mg／kg／日の用量で
投与できる。重篤な症例では投与量を増加させることも
可能である。しかしながら、多くの例において、低い用
量でも十分である。これらのデータは、体重約７５kgの
成人についてのものである。
【００３４】本発明はまた、上述の代謝性障害の処置お
よび予防に使用される医薬の製造のための、本発明の化
合物の使用を包含する。
よび予防に使用される医薬の製造のための、本発明の化
合物の使用を包含する。
【００３５】本発明はまたさらに、本発明の式Ｉの化合
物および／またはその生理学的に耐容性のある塩の１種
または２種以上を含有する医薬に関する。
物および／またはその生理学的に耐容性のある塩の１種
または２種以上を含有する医薬に関する。
【００３６】本発明の医薬は、それ自体公知の本技術分
野の熟練者にはよく知られている方法で製造される。医
薬としては、本発明の薬理学的活性化合物（＝活性物
質）がそのまま、あるいは好ましくは適当な医薬用補助
剤またはビヒクルと配合して、活性物質９５％まで、有
利には１０〜７５％を含有する錠剤、コート錠、カプセ
ル剤、坐剤、乳化液、懸濁液または溶液剤の形態で使用
される。
野の熟練者にはよく知られている方法で製造される。医
薬としては、本発明の薬理学的活性化合物（＝活性物
質）がそのまま、あるいは好ましくは適当な医薬用補助
剤またはビヒクルと配合して、活性物質９５％まで、有
利には１０〜７５％を含有する錠剤、コート錠、カプセ
ル剤、坐剤、乳化液、懸濁液または溶液剤の形態で使用
される。
【００３７】要求される医薬処方に適当な補助剤および
ビヒクルには、とくに溶媒、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠
剤製造用補助剤および他の活性物質ビヒクル、また抗酸
化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー剤、防腐
剤、可溶化剤もしくは着色剤がある。
ビヒクルには、とくに溶媒、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠
剤製造用補助剤および他の活性物質ビヒクル、また抗酸
化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー剤、防腐
剤、可溶化剤もしくは着色剤がある。
【００３８】活性物質は経口的に、非経口的にまたは経
直腸的に投与できる。
直腸的に投与できる。
【００３９】活性物質は、このために適当な添加物、た
とえばビヒクル、安定剤または不活性希釈剤と混合し、
常法により適当な剤形、たとえば錠剤、コート錠、硬質
ゼラチンカプセル剤、含水アルコール性もしくは油性懸
濁液、または水性もしくは油性溶液に変換する。使用で
きる不活性ビヒクルには、アラビアゴム、マグネシア、
炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコース
またはデンプン、とくにトウモロコシデンプンがある。
製造は、乾式または湿式顆粒のいずれかとして実施でき
る。適当な油性ビヒクルまたは溶媒の例には、植物油ま
たは動物油、たとえばヒマワリ油または魚肝油がある。
とえばビヒクル、安定剤または不活性希釈剤と混合し、
常法により適当な剤形、たとえば錠剤、コート錠、硬質
ゼラチンカプセル剤、含水アルコール性もしくは油性懸
濁液、または水性もしくは油性溶液に変換する。使用で
きる不活性ビヒクルには、アラビアゴム、マグネシア、
炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコース
またはデンプン、とくにトウモロコシデンプンがある。
製造は、乾式または湿式顆粒のいずれかとして実施でき
る。適当な油性ビヒクルまたは溶媒の例には、植物油ま
たは動物油、たとえばヒマワリ油または魚肝油がある。
【００４０】皮下または静脈内投与のためには、活性化
合物は、所望によりこの目的に適当な物質、たとえば可
溶化剤、乳化剤または他の補助剤を用いて、溶液、懸濁
液または乳化液に変換させる。適当な溶媒の例として
は、生理食塩水、またはアルコールたとえばエタノー
ル、プロパノール、グリセロール、ならびに糖溶液たと
えばグルコースもしくはマンニトール溶液、また上述の
さまざまな溶媒の混合物がある。
合物は、所望によりこの目的に適当な物質、たとえば可
溶化剤、乳化剤または他の補助剤を用いて、溶液、懸濁
液または乳化液に変換させる。適当な溶媒の例として
は、生理食塩水、またはアルコールたとえばエタノー
ル、プロパノール、グリセロール、ならびに糖溶液たと
えばグルコースもしくはマンニトール溶液、また上述の
さまざまな溶媒の混合物がある。
【００４１】本発明を、以下の実施例により、さらに詳
細に説明する。 本発明の化合物の製造の一般操作 １mmolのピリジン−４−カルボキサミド−２−カルボン
酸メチルエステル（IV）を３０mlのアンモニア飽和メタ
ノール溶液に溶解し、室温で２時間撹拌する。溶液を濃
縮し、残留物をジイソプロピルエーテルと撹拌し、吸引
濾過する。
細に説明する。 本発明の化合物の製造の一般操作 １mmolのピリジン−４−カルボキサミド−２−カルボン
酸メチルエステル（IV）を３０mlのアンモニア飽和メタ
ノール溶液に溶解し、室温で２時間撹拌する。溶液を濃
縮し、残留物をジイソプロピルエーテルと撹拌し、吸引
濾過する。
【００４２】実施例１ ４−Ｎ−エチルピリジン−２−カルボキサミド−４−カ
ルボキサミド 融点：１９７℃ 実施例２ ４−モルホリノカルボニルピリジン−２−カルボキサミ
ド 融点：１２８℃ 実施例３ ４−Ｎ,Ｎ−ジエチルピリジン−２−カルボキサミド−
４−カルボキサミド 油状、ＭＳ＝２２２（Ｍ＋Ｈ+）、分子量：Ｃ11Ｈ15Ｎ3
Ｏ2（２２１）
ルボキサミド 融点：１９７℃ 実施例２ ４−モルホリノカルボニルピリジン−２−カルボキサミ
ド 融点：１２８℃ 実施例３ ４−Ｎ,Ｎ−ジエチルピリジン−２−カルボキサミド−
４−カルボキサミド 油状、ＭＳ＝２２２（Ｍ＋Ｈ+）、分子量：Ｃ11Ｈ15Ｎ3
Ｏ2（２２１）
【００４３】実施例４ ４−Ｎ−（２−メトキシプロピル）ピリジン−２−カル
ボキサミド−４−カルボキサミド 融点：１１６〜１２０℃ 実施例５ ４−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ピリジン−２−カル
ボキサミド−４−カルボキサミド 融点：１４９℃ 実施例６ ４−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カ
ルボキサミド−４−カルボキサミド 融点：１５４〜１５６℃
ボキサミド−４−カルボキサミド 融点：１１６〜１２０℃ 実施例５ ４−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ピリジン−２−カル
ボキサミド−４−カルボキサミド 融点：１４９℃ 実施例６ ４−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カ
ルボキサミド−４−カルボキサミド 融点：１５４〜１５６℃
【００４４】実施例７ ４−Ｎ−アラニルピリジン−２−カルボキサミド−４−
カルボキサミド 融点：１２４〜１２５℃ 実施例８ ４−Ｎ−（Ｏ−ベンジルアラニル）ピリジン−２−カル
ボキサミド−４−カルボキサミド 融点：１３８〜１４０
カルボキサミド 融点：１２４〜１２５℃ 実施例８ ４−Ｎ−（Ｏ−ベンジルアラニル）ピリジン−２−カル
ボキサミド−４−カルボキサミド 融点：１３８〜１４０
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00 Ｃ０７Ｄ 213/82 Ｃ０７Ｄ 213/82 (72)発明者 フオルクマル・ギユンツラー−プカル ドイツ連邦共和国デー−3550マルブル ク．グロース−ゼールハイマーシユトラ ーセ13 (72)発明者 マンフレート・フオルツ ドイツ連邦共和国デー−6390ウージンゲ ン．シユタインメツツシユトラーセ11 (56)参考文献 特開 昭63−216873（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−170461（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−330060（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−230264（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−216871（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−58973（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−83371（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/00 - 31/5377 C07D 213/00 - 213/82 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ12−アルキルであり、これらは非
置換であるか、または１個のもしくは、Ｃ2〜Ｃ12−ア
ルキルである場合は数個の置換基、すなわちフェニル、
ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもし
くはジアルキルアミノ（この場合、アルキル基は１〜３
個の炭素原子を有する）で置換されていてもよく、 またＲ1は、フェニルであり、 またＲ1は、Ｒ2がＨであることを条件に、非置換または
メチルカルボニルによってモノ置換されたアミノであ
り、 Ｒ2は、水素であるか、または基Ｒ1およびＲ2は窒素原
子とともに式 【化２】 の基を形成し、 この場合、ＸはＯ、ＣＨ2またはＮ−Ｒ3であり、 Ｒ3は、水素またはメチルである〕で表わされるピリジ
ン−２,４−または−２,５−ジカルボキサミドまたはそ
の生理学的に耐容性のある塩。 - 【請求項２】 請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する
にあたり、式II′ 【化３】 の化合物を式III 【化４】 （式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１において式Ｉについて
指示した意味を有し、Ｙはハロゲンである）の化合物と
反応させ、ついで得られた式IV 【化５】 の化合物をＮＨ3により式Ｉの化合物またはその生理学
的に耐容性のある塩に変換する方法。 - 【請求項３】 請求項１記載の式Ｉの化合物を適合性の
ある医薬用ビヒクルとともに含有する、コラーゲンおよ
びコラーゲン様物質の代謝ならびにＣlqの生合成の障害
の治療用医薬。
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|---|---|---|---|
| DE4108824 | 1991-03-18 | ||
| DE41088247 | 1991-03-18 |
Publications (2)
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|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| EP0353668B1 (de) * | 1988-08-04 | 1994-10-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden |
| DE3924093A1 (de) * | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE3928144A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Hoechst Ag | Zyklische pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE3938805A1 (de) * | 1989-11-23 | 1991-05-29 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE4030999A1 (de) * | 1990-10-01 | 1992-04-09 | Hoechst Ag | 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
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-
1994
- 1994-10-26 HR HRP-246/92A patent/HRP940835A2/hr not_active Application Discontinuation
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1997
- 1997-07-30 GR GR970401958T patent/GR3024309T3/el unknown
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