DE60306934T2 - Verwendung von Nitrilenverbindungen als Arzneimittel - Google Patents

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AstraZeneca R & D Charnwood Stephen Loughborough THOM
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und Zusammensetzungen zur Behandlung von mit Cysteinproteaseaktivität assoziierten Krankheiten. Bei den Verbindungen handelt es sich um reversible Inhibitoren der Cysteinproteasen S, K, F, L und B. Von besonderem Interesse sind mit Cathepsin S assoziierte Krankheiten. Zusätzlich werden in der vorliegenden Erfindung auch Verfahren zur Herstellung solcher Inhibitoren offenbart.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Cathepsin S ist ein Mitglied der Papain-Superfamilie von Cysteinproteasen, zu der auch die Cathepsine B, H, L, O und K zählen. Cathepsin S spielt eine Schlüsselrolle beim Prozessieren der invarianten Kette in MHC-Klasse-II-Komplexen, wodurch es dem Komplex ermöglicht wird, mit antigenen Peptiden zu assoziieren. Die MHC-Klasse-II-Komplexe werden dann zur Präsentation bei Effektorzellen wie T-Zellen an die Zelloberfläche transportiert. Der Vorgang der Antigenpräsentation ist ein wesentlicher Schritt bei der Initiation der Immunreaktion. In dieser Hinsicht könnten Inhibitoren von Cathepsin S nützliche Mittel bei der Behandlung von Entzündungen und Immunerkrankungen wie (jedoch nicht darauf beschränkt) Asthma, rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose und Morbus Crohn sein. Weiterhin nimmt man an, daß Cathepsin S auch an verschiedenen anderen Krankheiten beteiligt ist, bei denen es zu einer extrazellulären Proteolyse kommt, wie bei der Entstehung von Emphysem bei chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) durch den Abbau von Elastin und bei Alzheimer-Krankheit.
  • Von anderen Cathepsinen, insbesondere K und L, wurde gezeigt, daß sie Knochenkollagen und andere Knochenmatrixproteine abbauen. Man könnte daher erwarten, daß sich diese Cysteinproteasen für die Behandlung von Krankheiten mit Knochenresorption wie Osteoporose eignen sollten.
  • Die vorliegende Erfindung stellt somit die Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00020001
    in welcher:
    A für einen 6-gliedrigen Ring steht, der gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält und gegebenenfalls im Ring ein Sauerstoffatom oder eine NR-Gruppe enthält;
    R für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    R1 und R2 unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl stehen, die jeweils gegebenenfalls eine oder mehrere O-, S- oder NR3-Gruppen enthalten können, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3,4-Dihydroisochinolinring oder einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring, der gegebenenfalls ein weiteres O-, S- oder N-Atom enthält und gegebenenfalls durch eine Gruppe -(CH2)p-R6 substituiert ist, bilden, wobei p für 0 bis 3 steht und R6 für C1-6-Alkyl oder CONR7R8 steht, wobei R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls eine oder mehrere O-, S- oder NR3-Gruppen enthalten kann, stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere O-, S- oder NR3-Gruppe enthält;
    oder R6 für einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere O-, S- oder N-Atome enthält, oder eine Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe, die 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus O, S und N enthält, steht, wobei der gesättigte Ring und die Aryl- und Heteroarylgruppen jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxy, CONR7R8, SO2NR7R8, SO2R3, Trifluormethyl, NHSO2R3, NHCOR3, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, SR3 oder NR9R10 substituiert sein können, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere O-, S- oder NR3-Gruppe enthält;
    R3 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    R4 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl steht, die beide jeweils gegebenenfalls eine oder mehrere O-, S- oder NR3-Gruppen enthalten können, oder R5 für Aryl oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxy, CONR7R8, SO2NR7R8, SO2R3, Trifluormethyl, NHSO2R3, NHCOR3, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, SR3 oder NR9R10 substituiert sind, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere O-, S- oder NR3-Gruppe enthält;
    oder R4 und R5 zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere O-, S- oder NR3-Gruppe enthält und gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert ist;
    und pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Solvate davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungen und Immunstörungen in einem Warmblüter wie dem Menschen bereit.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung kann eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bzw. eine Alkyl- oder Alkenyleinheit in einer Substituentengruppe, wenn nicht anders angegeben, geradkettig oder verzweigt sein. Zu den Arylgrupen zählen Phenyl und Naphthyl. Zu den Heteroarylgruppen zählen 5- oder 6-gliedrige, 5,6- oder 6,6-kondensierte aromatische Ringe mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, S, O. Beispiele schließen Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Imidazol, Furan und Thiophen, Chinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Benzofuran, Benzothiophen und Indol ein.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen vorliegen. Es versteht sich, daß die Erfindung alle geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) und Mischungen davon einschließlich Racemate umfaßt. Tautomere und Mischungen davon bilden ebenfalls einen Aspekt der Erfindung.
  • A ist geeigneterweise ein 6-gliedriger Ring, der gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält und gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder eine NR-Gruppe im Ring enthält, wobei R für Wasserstoff oder C1_6-Alkyl steht. Eine Doppelbindung kann in jeder geeigneten Position von Ring A vorliegen. Ein Sauerstoffatom oder eine NR-Gruppe kann in jeder geeigneten Position von Ring A vorhanden sein, falls gewünscht zusätzlich zur Doppelbindung. A steht vorzugsweise für einen Cyclohexanring.
  • R1 und R2 bilden vorzugsweise zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsubstituierten Morpholinring oder einen Piperidinoder Piperazinring substituiert durch eine Gruppe -(CH2)p-R6, wobei p und R6 wie oben definiert sind. Vorzugsweise steht p für 0 und R6 für Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert wie oben definiert.
  • R3 steht vorzugsweise für Wasserstoff.
  • R4 steht vorzugsweise für Wasserstoff.
  • R5 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy substituiertes Phenyl.
  • Zu den bevorzugten Verbindungen der Erfindung zählen:
    (1R,2R)-N-[Cyano-(2-methoxyphenyl)methyl]-2-(morpholin-4-ylcarbonyl)cyclohexancarbonsäureamid, (1R,2R)-N-[Cyano-(2-methoxyphenyl)methyl]-2-{[4-(4-fluorbenzyl)piperazin-1-yl]carbonyl}cyclohexancarbonsäureamid,
    (1R,2R)-N-[Cyano-(2-methoxyphenyl)methyl]-2-(3,4-dihydroisochinolin-2-(1H)-ylcarbonyl)cyclohexancarbonsäureamid,
    (±)-trans-N-(Cyanomethyl)-2-{[4-(4-fluorbenzyl)piperazin-1-yl]carbonyl}cyclohexancarbonsäureamid, (±)-trans-N-[Cyano-(2-methoxyphenyl)methyl]-2-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]cyclohexancarbonsäureamid,
    (1R,2R)-N-[Cyano-(2-methoxyphenyl)methyl]-2-{[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]carbonyl}cyclohexancarbonsäureamid,
    (1R,2R)-N-(4-Cyano-1-methylpiperidin-4-yl)-2-{[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]carbonyl}cyclohexancarbonsäureamid,
    (1R,2R)-N-(4-Cyanotetrahydro-2H-pyran-4-yl)-2-{[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]carbonyl}cyclohexancarbonsäureamid,
    (1R,2R)-N-[(1S)-1-cyano-3-methoxypropyl]-2-{[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]carbonyl}cyclohexancarbonsäureamid,
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Dehydratisierungsmittel (z.B. Phosphoroxychlorid) umsetzt.
  • Figure 00060001
  • Verbindungen der Formel (II) lassen sich aus Verbindungen der Formel (III) darstellen, indem man die Säure mit einem geeigneten Kupplungsmittel aktiviert oder ein Säurechlorid bildet und anschließend mit einem Amin HNR3(CR4R5)CONH2 umsetzt, wobei R3, R4 und R5 wie in Formel (I) definiert sind
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), indem man die Säuregruppe mit einem geeigneten Kupplungsmittel aktiviert oder ein Säurechlorid bildet und anschließend mit einem Amin HNR3(CR4R5)CN umsetzt, wobei R3, R4 und R5 wie in Formel (I) definiert sind Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wobei X = CN oder CONH2, indem man die Säuregruppe mit einem geeigneten Kupplungsmittel aktiviert oder ein Säurechlorid bildet und anschließend mit einem Amin HNR1R2 umsetzt, wobei R1 und R2 wie in Formel (I) definiert sind
    Figure 00060002
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) lassen sich aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) durch Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR3(CR4R5)CN, HNR3(CR4R5)CONH2, wobei R3, R4 und R5 wie in Formel (I) definiert sind, oder HNR1R2, wobei R1 und R2 wie in Formel (I) definiert sind, darstellen.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) können auch aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) hergestellt werden, indem man die Säuregruppe mit einem geeigneten Kupplungsmittel aktiviert oder ein Säurechlorid bildet und anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR3(CR4R5)CN, HNR3(CR4R5)CONH2, wobei R3, R4 und R5 wie in Formel (I) definiert sind, oder HNR1R2, wobei R1 und R2 wie in Formel (I) definiert sind, umsetzt, und dann den Ester hydrolysiert.
  • Figure 00070001
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verwendung als therapeutische Mittel bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Inhibierung einer Cysteinprotease in einem einer solchen Behandlung bedürftigen Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt, bei dem man diesem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Behandlung von Entzündungen und Erkrankungen des Immunsystems wie z.B. – jedoch nicht darauf beschränkt – Asthma, rheumatoider Arthritis, COPD, multipler Sklerose, Morbus Crohn, Alzheimer-Krankheit und Schmerzen wie neuropathischen Schmerzen. Vorzugsweise verwendet man die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Schmerzen, vor allem neuropathischen Schmerzen.
  • Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Medikament und die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Inhibierung einer Cysteinprotease in einem Warmblüter wie dem Menschen bereit.
  • Die Erfindung stellt insbesondere die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Inhibierung von Cathepsin S bei einem Warmblüter wie dem Menschen bereit. Zur Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur therapeutischen Behandlung von Säugetieren einschließlich des Menschen, insbesondere bei der Inhibierung einer Cysteinprotease, wird sie normalerweise gemäß pharmazeutischer Standardpraxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
  • Einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung bildet daher eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf die für den zu behandelnden Krankheitszustand standardmäßige Art und Weise verabreicht werden, beispielsweise durch orale, rektale oder parenterale Verabreichung. Für diese Zwecke können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf an sich bekannten Wegen beispielsweise als Tabletten, Kapseln, wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, (Lipid-) Emulsionen, dispergierbare Pulver, Zäpfchen, Salben, Cremes, Aerosole (oder Sprays), Tropfen und sterile wässrige oder ölige Injektionslösungen oder -suspensionen formuliert werden.
  • Eine geeignete erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung, die zur oralen Verabreichung in Einheitsdosisform geeignet ist, beispielsweise eine Tablette oder Kapsel, die zwischen 100 mg und 1 g einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung handelt es sich bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung um eine Zusammensetzung, die zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektion geeignet ist.
  • Jeder Patient kann beispielsweise eine tägliche intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von 1 mgkg–1 bis 100 mgkg–1, vorzugsweise von 5 mgkg–1 bis 20 mgkg–1, einer erfindungsgemäßen Verbindung erhalten, wobei die Zusammensetzung 1- bis 4mal pro Tag verabreicht wird. Die intravenöse, subkutane und intramuskuläre Dosis kann als Bolusinjektion gegeben werden. Alternativ dazu kann die intravenöse Dosis durch kontinuierliche Infusion über einen bestimmten Zeitraum verabreicht werden. Alternativ dazu kann jeder Patient eine orale Tagesdosis erhalten, die ungefähr der parenteralen Tagesdosis entspricht, wobei die Zusammensetzung 1- bis 4mal täglich verabreicht wird.
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (im folgenden Verbindung X) enthalten, für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung bei Menschen erläutert:
    Figure 00090001
    Figure 00100001
  • Als Formulierungshilfsmittel können Puffer, pharmazeutisch annehmbare Cosolventien, wie Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glycerin oder Ethanol, oder Komplexbildner wie Hydroxypropyl-β-cyclodextrin verwendet werden.
  • Anmerkung:
  • Die obigen Formulierungen können nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Methoden erhalten werden. Die Tabletten (a)–(c) könen auf herkömmliche Weise magensaftresistent beschichtet werden, zum Beispiel zur Bereitstellung eines Überzugs aus Celluloseacetatphthalat.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
  • Beispiel 1
  • (1R,2R)-N-[Cyano-(2-methoxyphenyl)methyl]-2-(morpholin-4-ylcarbonyl)cyclohexancarbonsäureamid
  • (i) (1R,2R)-2-({[Cyano-(2-methoxyphenyl)methyl]amino}-carbonyl)cyclohexancarbonsäure
  • Eine Mischung aus (3aR,7aR)-Hexahydro-2-benzofuran-1,3-dion (3,64 g), N,N-Diisopropylethylamin (7,63 g) und (±)-2-(2-Methoxyphenyl)aminoacetonitril-hydrochlorid (4,7 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die abgekühlte (0°C) wäßrige Lösung wurde durch tropfenweise Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert, und die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedamoft. Der Rückstand wurde durch Verreiben mit Diethylether (100 ml) und dann mit Essigsäureethylester (3·30 ml) aufgereinigt. Ausbeute 1,5 g
    MS: APCI(+ve) 317(M+1)
  • (ii) (1R,2R)-N-[Cyano-(2-methoxyphenyl)methyl]-2-(morpholin-4-ylcarbonyl)cyclohexancarbonsäureamid
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (i) (0,35 g), Morpholin (0,14 g), N,N-Diisopropylethylamin (0,36 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,22 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,32 g) versetzt und 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und wäßriger Kochsalzlösung verteilt, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Essigsäureethylester (75%) und Isohexan (25%) als Laufmittel aufgereinigt.
    Ausbeute 0,05 g
    MS: APCI(+ve) 386(M+1)
    1H-NMR: (CDCl3) [δ] 7,37–7,29 (2H, m), 6,96–6,92 (3H, m), 6,07 (1H, d), 3,97 (3H, s), 3,53–3,28 (6H, m), 3,16–3,12 (2H, m), 2,77–1,63 (2H, m), 1,95 (1H, d), 1,84–1,58 (4H, m), 1,46–1,26 (3H, m).
  • Beispiele 2 und 3
  • Beispiele 2 und 3 wurden unter Verwendung der entsprechenden Amine nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 dargestellt
  • Beispiel 2
  • (1R,2R)-N-[Cyano-(2-methoxyphenyl)methyl]-2-{[4-(4-fluorbenzyl)piperazin-1-yl]carbonyl}cyclohexancarbonsäureamid.
    • MS: APCI(+ve) 493(M+1)
    • 1H-NMR: (CDCl3) [δ] 7,37–7,21 (4H, m), 7,03–6,92 (5H, m), 6,06 (1H, d), 3,96 (3H, s), 3,36–3,31 (5H, m), 3,20–3,10 (1H, m), 2,73–2,66 (2H, m), 2,29–2,25 (2H, m), 2,20–2,12 (1H, m), 1,95–1,60 (6H, m), 1,40–1,20 (3H, m).
  • Beispiel 3
  • (1R,2R)-N-[Cyano-(2-methoxyphenyl)methyl]-2-(3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-ylcarbonyl)cyclohexancarbonsäureamid
    • MS: APCI(+ve) 432(M+1)
    • 1H-NMR: (DMSO-d6) [δ] 9,06–8,97 (1H, m), 7,42–7,32 (2H, m), 7,23–6,93 (6H, m), 6,03–5,93 (1H, m), 4,73–4,38 (2H, m), 3,81,3,73 (3H, 2 × s), 3,80–3,40 (2H, m), 3,00–2,55 (4H, m), 1,92–1,69 (4H, m), 1,38–1,17 (4H, m).
  • Beispiel 4
  • (±)-trans-N-(Cyanomethyl)-2-{[4-(4-fluorbenzyl)piperazin-1-yl]carbonyl}cyclohexancarbonsäureamid
  • Eine Mischung aus (±)-trans-1,2-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid (0,4 g), N,N-Diisopropylethylamin (0,34 g) und 1-(4-Fluorbenzyl)piperazin (0,5 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit weiterem N,N-Diisopropylethylamin (0,84 g) gefolgt von Aminoacetonitril-hydrochlorid (0,36 g), 1-Hydroxybenzotriazol (0,53 g) und schließlich N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,75 g) versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt und anschließend zwischen Essigsäureethylester und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Triethylamin (0,6%), Methanol (2%) und Dichlormethan (97,4%) aufgereinigt. Ausbeute 0,095 g
    MS: APCI(+ve) 387(M+1)
    1H-NMR: (DMSO-d6) [δ] 8,46 (1H, t), 7,36–7,31 (2H, m), 7,17–7,11 (2H, m), 4,03 (2H, d), 3,50–3,35 (6H, m), 2,90–2,80 (1H, m), 2,41–2,24 (4H, m), 1,80–1,77 (1H, m), 1,73–1,65 (3H, m), 1,32–1,15 (4H, m).
  • Beispiel 5
  • (±)-trans-N-[Cyano-(2-methoxyphenyl)methyl]-2-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]cyclohexancarbonsäureamid
  • (i) (±)-trans-2-({[Cyano-(2-methoxyphenyl)methyl]amino}carbonyl)cyclohexancarbonsäure
  • Eine Mischung aus (±)-trans-1,2-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid (3,0 g), N,N-Diisopropylethylamin (5,03 g) und (±)-2-(2-Methoxyphenyl)aminoacetonitril-hydrochlorid (3,87 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die abgekühlte (0°C) wäßrige Lösung wurde durch tropfenweise Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert, und die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit wäßriger Kochsalzlöung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Verreiben mit Essigsäureethylester (2 × 30 ml) aufgereinigt. Ausbeute 0,53 g
    MS: APCI(+ve) 317(M+1)
  • (ii) (1R,2R)-N-[Cyano-(2-methoxyphenyl)methyl]-2-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]cyclohexancarbonsäureamid
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (i) (0,38 g), 1-Methylpiperazin (0,18 g), N,N-Diisopropylethylamin (0,23 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,24 g) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (10 ml) wurde mit N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,35 g) versetzt und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt, und die organische Phase wurde mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen (× 3), getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Triethylamin (0,4%), Methanol (4%) und Dichlormethan (95,6) als Laufmittel und anschließendes Verreiben des auf diese Weise erhaltenen Produkts mit Diethylether aufgereinigt. Ausbeute 0,035 g
    MS: APCI(+ve) 399(M+1)
    1H-NMR: (DMSO-d6) [δ] 8,99 (1H, d), 7,44–7,38 (2H, m), 7,09 (1H, d), 7,00 (1H, t), 6,00 (1H, d), 3,85 (3H, s), 3,44–3,40 (2H, m), 2,90–2,82 (1H, m), 2,70–2,62 (1H, m), 2,24–2,21 (2H, m), 2,11–2,08 (4H, m), 2,03–2,01 (1H, m), 1,87 (1H, d), 1,76–1,66 (3H, m), 1,36–1,17 (4H, m).
  • Beispiel 6
  • (1R,2R)-N-[Cyano-(2-methoxyphenyl)methyl]-2-{[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]carbonyl}cyclohexancarbonsäureamid
  • (i) (1R,2R)-2-{[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]carbonyl}cyclohexancarbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von (1R,2R)-Cyclohexan-1,2-dicarbonsäuremonomethylester (1,0 g) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (20 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (1,73 g) gefolgt von 1-(4-Fluorophenyl)piperazin (1,45 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (1,09 g) versetzt. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde dann mit N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (1,55 g) versetzt und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (× 3), getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureethylester (45%) und Isohexan (55%) als Laufmittel aufgereinigt. Ausbeute 1,4 g
    MS: APCI(+ve) 349(M+1)
  • (ii) (1R,2R)-2-{[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]carbonyl}cyclohexancarbonsäure
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (i) (1,1 g) in Methanol (40 ml) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (0,25 g) in Wasser (20 ml) versetzt, und die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde 24 Stunden lang bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Diethylether gewaschen und die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von Eisessig angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert (× 2). Die vereinigten Essigsäureethylesterphasen wurden mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Verreiben mit Diethylether aufgereinigt. Ausbeute 0,9 g
    MS: APCI(+ve) 335(M+1)
  • (iii) (1R,2R)-N-[Cyano-(2-methoxyphenyl)methyl]-2-{[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]carbonyl}cyclohexancarbonsäureamid
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (iii) (0,35 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei 0°C mit (±)-2-(2-Methoxyphenyl)aminoacetonitril-hydrochlorid (0,25 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,54 g) gefolgt von O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (0,44 g) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C und dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureethylester (67%) und Isohexan (33%) als Laufmittel aufgereinigt. Ausbeute 0,27 g
    MS: APCI(+ve) 479(M+1)
    1H-NMR: (CDCl3) [δ] 7,39–7,23 (2H, m), 7,01–6,77 (7H, m), 6,06–5,97 (1H, m), 3,97–3,95 (4H, m), 3,80–3,36 (4H, m), 3,19–3,15 (1H, m), 3,10–2,47 (5H, m), 1,98–1,75 (3H, m), 1,65–1,26 (4H, m).
  • Beispiele 7 und 8
  • Beispiele 7 und 8 wurden unter Verwendung der entsprechenden Amine nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6 Schritt (iii) dargestellt.
  • Beispiel 7
  • (1R,2R)-N-(4-Cyanotetrahydro-2H-pyran-4-yl)-2-{[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]carbonyl}cyclohexancarbonsäureamid
    • MS: APCI(+ve) 443(M+1)
    • 1H-NMR: (CDCl3) [δ] 7,00–6,94 (2H, m), 6,89–6,85 (2H, m), 6,32 (1H, s), 3,90–3,80 (3H, m), 3,78–3,59 (5H, m), 3,16–3,12 (1H, m), 3,09–3,00 (3H, m), 2,92–2,86 (1H, m), 2,70–2,64 (1H, m), 2,46–2,42 (1H, m), 2,22–2,19 (1H, m), 1,94–1,82 (6H, m), 1,69–1,63 (1H, m), 1,49–1,30 (3H, m).
  • Beispiel 8
  • (1R,2R)-N-(4-Cyano-1-methylpiperidin-4-yl)-2-{[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]carbonyl}cyclohexancarbonsäureamid
    • MS: APCI(+ve) 456(M+1)
    • 1H-NMR: (CDCl3) [δ] 7,00–6,94 (2H, m), 6,90–6,85 (2H, m), 6,20 (1H, s), 3,90–3,85 (1H, m), 3,80–3,75 (1H, m), 3,70–3,60 (2H, m), 3,18–3,13 (1H, m), 3,09–3,04 (3H, m), 2,91–2,85 (1H, m), 2,73–2,61 (3H, m), 2,49–2,35 (3H, m), 2,29 (3H, s), 2,28–2,22 (1H, m), 1,90–1,81 (6H, m), 1,70–1,60 (1H, m), 1,50–1,32 (3H, m).
  • Beispiel 9
  • (1R,2R)-N-[(1S)-1-Cyano-3-methoxypropyl]-2-{[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]carbonyl}cyclohexancarbonsäureamid
  • (i) N-2-(tert.-Butoxycarbonyl)-O-methyl-L-homoserinamid
  • Eine Lösung von Boc-O-Methyl-L-homoserin (7,75 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde mit Carbonyldiimidazol (6,46 g) versetzt, und die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung (20 ml) zugesetzt, und es wurde weitere 40 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gefolgt von verdünnter Natronlauge und dann mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampf. Ausbeute 2,9 g
    1H-NMR: (DMSO-d6) [δ] 7,22 (1H, s), 6,94 (1H, s), 6,76 (1H, d), 3,94–3,88 (1H, m), 3,20 (3H, s), 1,87–1,83 (1H, m), 1,69–1,64 (1H, m), 1,38 (9H, s).
  • (ii) O-Methyl-L-homoserinamid-hydrochlorid
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (i) (2,9 g) in 1,4-Dioxan (30 ml) wurde mit einer 4,0 molaren Lösung von HCl in 1,4-Dioxan (15 ml) versetzt, und die Mischung wurde 18 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute 1,84 g
    1H-NMR: (DMSO-d6) [δ] 8,20 (3H, s), 7,94 (1H, s), 7,54 (1H, s), 3,76 (1H, s), 3,46–3,37 (2H, m), 3,24 (3H, s), 2,05–1,90 (2H, m).
  • (iii) (1R,2R)-N-[(1S)-1-Carbonsäureamid-3-methoxypropyl]-2-{[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]carbonyl}cyclohexancarbonsäureamid
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (ii) (0,36 g) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (15 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0,93 g) gefolgt von (1R,2R)-2-{[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]carbonyl}cyclohexancarbon säure (hergestellt wie in Beispiel 6, Schritt (ii) beschrieben) (0,6 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und mit O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (0,75 g) versetzt.
  • Die Mischung wurde 1 h bei 0°C und dann 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (× 3), getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Verreiben mit Diethylether aufgereinigt. Ausbeute 0,40 g
    MS: APCI(+ve) 449(M+1)
  • (iv) (1R,2R)-N-[(1S)-1-Cyano-3-methoxypropyl]-2-{[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]carbonyl}cyclohexancarbonsäureamid
  • Oxalsäurechlorid (0,34 g) wurde bei 0°C tropfenweise zu N,N-Dimethylformamid (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei dieser Temperatur 5 Minuten lang gerührt. Pyridin (0,42 g) wurde dann zugegeben, und es wurde weitere 5 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde die Mischung tropfenweise mit einer Lösung des Produkts aus Schritt (iii) (0,59 g) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei 0°C wurede die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureethylester (80%) und Isohexan (20%) als Laufmittel aufgereinigt. Ausbeute 0,21 g
    MS: APCI(+ve) 431(M+1)
    1H-NMR: (DMSO-d6) [δ] 8,57 (1H, d), 7,08–7,03 (2H, m), 6,99–6,94 (2H, m), 4,71 (1H, q), 3,70–3,58 (3H, m), 3,50–3,47 (1H, m), 3,37–3,30 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,08–3,00 (3H, m), 2,96–2,89 (2H, m), 2,57–2,49 (1H, m), 1,98–1,68 (6H, m), 1,38–1,20 (4H, m).
  • Messung der Cathepsin-S-Aktivität
  • Zur Messung der Inhibierung der durch Cathepsin S vermittelten Spaltung des synthetischen Peptids Z-Val-Val-Arg-AMC durch die Testverbindungen wurde die QFRET-Technologie (Quenched Fluorescent Resonance Energy Transfer) angewendet. Die Verbindungen wurden jeweils zweimal bei fünf Konzentrationen getestet, und die pIC50-Werte wurden festgehalten.
  • Synthetisches Substrat (20 μM [Endkonzentration] Z-Val-Val-Arg-AMC in Phosphatpuffer) wurde in eine schwarze Optiplate mit 96 Vertiefungen gegeben. Die Assayplatten wurden auf einem SpectraMax Gemini-Gerät bei 355 nM Anregung und 460 nM Emission zur Bestimmung der Autofluoreszenz der Verbindungen vorgemessen. 250 pM [Endkonzentration] rHuman Cathepsin S in Phosphatpuffer wurde zugesetzt, und es wurde 2 h bei Raumtemperatur auf dem SpectraMax Gemini inkubiert, wobei alle 20 min bei 355 nM Anregung und 460 nM Emission abgelesen wurde.
  • Mit der "Activity-based template" (5PTB-8) wurden die bezüglich der Autofluoreszenz korrigierten Daten zur Berechnung der prozentualen Inhibierung für die jeweiligen Verbindungskonzentrationen mit den entsprechenden Plattenkontrollen verwendet. Mit diesen Daten wurden Inhibierungskurven konstruiert, und der pIC50 wurde mittels nicht-1inearer Regression über ein logistisches Modell mit 4 Parametern abgeschätzt.

Claims (10)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00210001
    in welcher: A für einen 6-gliedrigen Ring steht, der gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält und gegebenenfalls im Ring ein Sauerstoffatom oder eine NR-Gruppe enthält; R für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; R1 und R2 unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl stehen, die jeweils gegebenenfalls eine oder mehrere O-, S- oder NR3-Gruppen enthalten können, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3,4-Dihydroisochinolinring oder einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring, der gegebenenfalls ein weiteres O-, S- oder N-Atom enthält und gegebenenfalls durch eine Gruppe -(CH2)p-R6 substituiert ist, bilden, wobei p für 0 bis 3 steht und R6 für C1-6-Alkyl oder CONR7R8 steht, wobei R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls eine oder mehrere O-, S- oder NR3-Gruppen enthalten kann, stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere O-, S- oder NR3-Gruppe enthält; oder R6 für einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere O-, S- oder N-Atome enthält, oder eine Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe, die 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus O, S und N enthält, steht, wobei der gesättigte Ring und die Aryl- und Heteroarylgruppen jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxy, CONR7R8, SO2NR7R8, SO2R3, Trifluormethyl, NHSO2R3, NHCOR3, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, SR3 oder NR9R10 substituiert sein können, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere O-, S- oder NR3-Gruppe enthält; R3 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; R4 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl steht, die beide jeweils gegebenenfalls eine oder mehrere O-, S- oder NR3-Gruppen enthalten können, oder R5 für Aryl oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxy, CONR7R8, SO2NR7R8, SO2R3, Trifluormethyl, NHSO2R3, NHCOR3, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, SR3 oder NR9R10 substituiert sind, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere O-, S- oder NR3-Gruppe enthält; oder R4 und R5 zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere O-, S- oder NR3-Gruppe enthält und gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert ist; und pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Solvate davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungen und Immunstörungen in einem Warmblüter wie dem Menschen.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Erkrankung um Asthma, rheumatoide Arthritis, COPD, multiple Sklerose, Morbus Crohn, Alzheimer-Krankheit oder Schmerzen handelt.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei A für einen Cyclohexanring steht.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsubstituierten Morpholinring oder einen durch eine -(CH2)p-R6-Gruppe substituierten Piperidinring bilden, wobei p und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R3 für Wasserstoff steht.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R4 für Wasserstoff steht.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R5 für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy substituiertes Phenyl steht.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus: (1R,2R)-N-[Cyano-(2-methoxyphenyl)methyl]-2-(morpholin-4-ylcarbonyl)cyclohexancarbonsäureamid, (1R,2R)-N-[Cyano-(2-methoxyphenyl)methyl]-2-{[4-(4-fluorbenzyl)piperazin-1-yl]carbonyl}cyclohexancarbonsäureamid, (1R,2R)-N-[Cyano-(2-methoxyphenyl)methyl]-2-(3,4-dihydroisochinolin-2-(1H)-ylcarbonyl)cyclohexancarbonsäureamid, (±)-trans-N-(Cyanomethyl)-2-{[4-(4-fluorbenzyl)piperazin-1-yl]carbonyl}cyclohexancarbonsäureamid, (±)-trans-N-[Cyano-(2-methoxyphenyl)methyl]-2-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]cyclohexancarbonsäureamid, (1R,2R)-N-[Cyano-(2-methoxyphenyl)methyl]-2-{[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]carbonyl}cyclohexancarbonsäureamid, (1R,2R)-N-(4-Cyano-1-methylpiperidin-4-yl)-2-{[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]carbonyl}cyclohexancarbonsäureamid, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
  9. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung in der Therapie.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
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