JP2001521030A - モチリン受容体のアンタゴニストとして有用なシクロペンテン誘導体 - Google Patents

モチリン受容体のアンタゴニストとして有用なシクロペンテン誘導体

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JP2001521030A JP2000517958A JP2000517958A JP2001521030A JP 2001521030 A JP2001521030 A JP 2001521030A JP 2000517958 A JP2000517958 A JP 2000517958A JP 2000517958 A JP2000517958 A JP 2000517958A JP 2001521030 A JP2001521030 A JP 2001521030A
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チエン，ロバート・エイチ
シアング，ミン
ムーア，ジヨン・ビー，ジユニア
ビーバース，メアリー・パツト
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オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物は、モチリン受容体疾患を中和することと関連した胃腸疾患の処置において有用である。それらの化合物はモチリン受容体をエリスロマイシン及びモチリンと競合する。さらに、それらの化合物はそれらのリガンドに対する収縮性平滑筋応答のアンタゴニストである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 関連出願の相互参照 本願は、１９９７年１０月２８日に出願された仮出願第６０／０６３，６６９
号の優先権を請求する。
【０００２】 発明の分野 本発明は一連の新規なシクロペンテン誘導体、それらを含有する製薬学的組成
物及びそれらの製造に用いる中間体に関する。本発明の化合物はモチリン(motil
in)受容体の非ペプチジルアンタゴニストとして有用である。さらに、それらの 化合物は、既知のモチリン及びエリスロマイシンアンタゴニストに匹敵する効能
及び効果を示す。
【０００３】 発明の背景 哺乳類において、栄養分の消化及び廃棄物の除去は胃腸系により制御される。
この系は控え目に言っても複雑である。この系において重要な役割を果たし、そ
して薬剤発見のための可能性がある標的である多数の天然のペプチド、リガンド
、酵素及び受容体がある。これらの内在性物質の生産またはそれらに対する応答
を改変することは、下痢、悪心及び腹部痙攣のような生理学的応答に対して影響
を有する可能性がある。胃腸系に影響を与える内在性物質の一つの例はモチリン
である。
【０００４】 モチリンは、多数の種の胃腸系において産生される２２アミノ酸のペプチドで
ある。そのペプチドの配列は種ごとに異なるが、非常に多くの類似性がある。例
えば、ヒトモチリンとブタモチリンは同一であり；一方、イヌ及びウサギから単
離されたモチリンはそれぞれ５及び４アミノ酸で異なる。モチリンはイヌ、ウサ
ギ及びヒトの胃組織並びにウサギの結腸において平滑筋収縮を誘導する。局所的
胃腸腸組織の他に、モチリン及びその受容体は他の領域中に見いだされている。
例えば、モチリンは循環血漿中に見いだされており、その場合、モチリンの濃度
の上昇はイヌ及びヒトにおいて断食中に起こる胃の作用と関係している。Ｉｔｏ
ｈ、Ｚ．等、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１１：９３−１１
０（１９７６）；Ｖａｎｔｒａｐｐｅｎ、Ｇ．等、Ｄｉｇ．Ｄｉｓ Ｓｃｉ ２
４、４９７−５００（１９７９）。さらに、モチリンをヒトに静脈内投与した場
合、胃内容排出及び腸ホルモン放出を増加することが見いだされた。Ｃｈｒｉｓ
ｔｏｆｉｄｅｓ、Ｎ．Ｄ．等、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ７６：９０
３−９０７、１９７９。
【０００５】 モチリン自体の他に、モチリン受容体のアゴニストであり、胃腸内容排出を引
き出す他の物質がある。それらの薬剤の一つは抗生物質エリスロマイシンである
。エリスロマイシンはたとえ有用な薬剤であっても、非常に多数の患者はその薬
剤の胃腸副作用により影響を受ける。研究により、エリスロマイシンがモチリン
自体に匹敵する生物学的応答を引き出し、それ故、慢性特発性腸偽閉塞症及び胃
不全麻痺のような疾病の処置において有用な可能性があることが示されている。
Ｗｅｂｅｒ、Ｆ．等、Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａ ｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ 、８８：４、４８５−９０（１９９３）。
【０００６】 モチリン及びエリスロマイシンはモチリン受容体のアゴニストであるが、この
受容体のアンタゴニストも同様に必要である。モチリンアゴニストと関係する悪
心、腹部痙攣及び下痢は、必ずしも喜ばしい生理学的事象とは限らない。モチリ
ンにより誘導される増加した腸運動性は、過敏性腸症候群及び食道逆流のような
疾病に関与している。それ故、研究者等はモチリンアンタゴニストを探索してい
る。
【０００７】 １つのそのようなアンタゴニストはＯＨＭ−１１５２６である。これは、ウサ
ギ及びヒトを初めとする多数の種においてモチリン及びエリスロマイシンの両方
とモチリン受容体を競合するブタモチリン由来のペプチドである。さらに、この
ペプチドは、インビトロウサギモデルにおいてエリスロマイシン及びモチリンの
両方に対する収縮性平滑筋応答のアンタゴニストである。Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ
、Ｉ．等、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ ｙ 、２８６、２４１−４７、（１９９５）。この物質はそのモデルにおいて効能
があるが（ＩＣ50 １．０ｎｍ）、それはペプチドであり、そして消化管の酵素 に感受性であるのでそのようなものとして経口薬剤としてほとんど見込みを与え
ない。Ｚｅｎ Ｉｔｏｈ、Ｍｏｔｉｌｉｎ、ｘｖｉ（１９９０）。従って、可能
性があるモチリンアンタゴニストとしてペプチドではない他の薬剤を見いだすこ
とが望ましい。本発明の化合物はそのような薬剤である。
【０００８】 本発明の化合物は、既知のペプチジルモチリンアンタゴニストに匹敵する効能
及び活性を有する非ペプチジルモチリンアンタゴニストである。これらの化合物
は、インビトロでモチリン受容体部位をモチリン及びエリスロマイシンと競合す
る。さらに、これらの化合物は、インビトロモデルにおいてＯＨＭ １１５２６ に匹敵する活性及び効能でモチリン及びエリスロマイシンにより誘導される平滑
筋収縮を抑制する。
【０００９】 発明の要約 本発明は式Ｉ：
【００１０】
【化８】
【００１１】 式中、 Ｒ1は水素、Ｃ1-5アルキル、置換されたＣ1-5アルキル（その場合、アルキルの 置換基は１個またはそれ以上のハロゲンである）、アミノＣ1-5アルキル、Ｃ1-5 アルキルアミノＣ1-5アルキル、ジ−Ｃ1-5アルキルアミノＣ1-5アルキル、ＲaＲ b Ｎ−Ｃ1-5アルキル（その場合、Ｒa及びＲbは独立して水素及びＣ1-5アルキル から選択されるか、または一緒になってモルホリン、ピペラジン、ピペリジンも
しくはＮ−置換されたピペリジンを形成し、ここで、Ｎ−置換基はＣ1-5アルキ ルもしくはフェニルＣ1-5アルキルである）、Ｃ1-5アルキルカルボニル、Ｃ1-5 アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-9アルキルアミノカルボニル、 シクロＣ3-9アルキルアミノカルボニル、ピリジニルカルボニル、置換されたピ リジニルカルボニル（その場合、ピリジニルの置換基は１個またはそれ以上のハ
ロゲン及びＣ1-5アルキルよりなる群から選択される）、チオフェンカルボニル 、置換されたチオフェンカルボニル（その場合、チオフェンの置換基は１個また
はそれ以上のハロゲン及びＣ1-5アルキルよりなる群から選択される）、フェニ ル、フェニルＣ1-5アルキル、フェノキシカルボニル、フェニルカルボニル、ジ フェニルメチルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニルチオカルボニ
ル、フェニルアミノチオカルボニル、置換されたフェニル、置換されたフェニル
Ｃ1-5アルキル、置換されたフェノキシカルボニル、置換されたフェニルカルボ ニル、置換されたフェニルアミノカルボニル、置換されたジフェニルメチルカル
ボニル、置換されたフェニルチオカルボニル及び置換されたフェニルアミノチオ
カルボニル（その場合、フェニルの置換基は１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ 1-5 アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-5アルコキシ、アミノ、ニトリル、ニトロ、
Ｃ1-5アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-5アルキルアミノよりなる群から選択され、１個
より多い置換基がある場合、それらはフェニル環と一緒になって、酸素、硫黄も
しくは窒素から選択される１個ないし２個のヘテロ原子を有する縮合した二環式
の７−１０員の複素環式環を形成してもよく、またはそれらの置換基は一緒にな
って縮合した二環式の７−１０員の芳香環を形成してもよい）であり； Ｒ2は水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、フェニル、置換されたフェニル （その場合、フェニルの置換基はハロゲン及びＣ1-5アルキルからなる群の１個 またはそれ以上から選択される）、フェニルＣ1-5アルキル、置換されたフェニ ルＣ1-5アルキル（その場合、フェニルの置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ 1-5 アルコキシ、ハロ及びジ−Ｃ1-5アルキルアミノからなる群の１個またはそれ
以上から選択される）であり、 Ｒ3は水素、Ｃ1-5アルキルカルボニル、置換されたＣ1-5アルキルカルボニル（ その場合、アルキルの置換基は１個またはそれ以上のハロゲンから選択される）
、フェニルカルボニル及び置換されたフェニルカルボニル（その場合、フェニル
の置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アミノ、Ｃ1-5アルキ ルアミノ及びジ−Ｃ1-5アルキルアミノからなる群の１個またはそれ以上から選 択される）であり、 Ｒ4は水素、Ｃ1-5アルキルカルボニル、置換されたＣ1-5アルキルカルボニル（ その場合、アルキルの置換基は１個またはそれ以上のハロゲンから選択される）
、フェニルカルボニル及び置換されたフェニルカルボニル（その場合、フェニル
の置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アミノ、Ｃ1-5アルキ ルアミノ及びジ−Ｃ1-5アルキルアミノからなる群の１個またはそれ以上から選 択される）であり、 ｎは０−３であり、 ｍは１−５であり、 Ｒ5は
【００１２】
【化９】
【００１３】 であり、 ここで： ｑは０−２であり； ｔは０−１であり； Ｘは酸素、ＣＨ2、硫黄またはＮＲcであり、 ここで、 Ｒcは水素、Ｃ1-5アルキル、モルホリノＣ1-5アルキル、ピペリジニルＣ1-5アル
キル、Ｎ−フェニルメチルピペリジニルまたはピペラジニルＣ1-5アルキルであ り、 ただし、ｑ及びｔが０である場合、Ｘがヒドロキシ、チオールまたはアミノであ
り、 ＡはＣ1-5アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルまたはＲ7Ｒ8Ｎ−であり 、ここで、 Ｒ7は独立して水素、Ｃ1-5アルキル、シクロＣ3-9アルキルから選択されるか、 またはＲ7はＲ8と一緒になって、酸素、窒素もしくは硫黄及びそのＮ−オキシド
よりなる群から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を有する５もしく
は６員の複素環式環を形成し； Ｒ8は独立して水素、Ｃ1-5アルキル、シクロＣ3-9アルキルから選択されるか、 またはＲ7と一緒になって、酸素、窒素もしくは硫黄及びそのＮ−オキシドより なる群から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を有する５もしくは６
員の複素環式環を形成し； Ｒ6は水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキルアミノまたはジ−Ｃ1-5 アルキルアミノである； の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１４】 式Ｉの化合物はモチリン受容体と関連した胃腸疾患を処置することに有用であ
る。それらの化合物はエリスロマイシン及びモチリンとモチリン受容体を競合す
る。さらに、それらの化合物はそれらのリガンドに対する収縮性平滑筋応答のア
ンタゴニストである。
【００１５】 また、本発明は１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物を含有する製薬学的組成物
並びにモチリン受容体と関係する胃腸系に関連した疾患の処置方法も含んでなる
。そのような疾患は、過敏性腸症候群、食道逆流及びエリスロマイシンの胃腸副
作用を含む。
【００１６】 発明の詳細な説明 本発明の説明に用いられる用語は一般に用いられ、そして当業者に知られてい
る。しかしながら、別の意味を有する可能性がある用語を定義する。「独立して
」は、１個より多い置換基がある場合にそれらの置換基が異なってもよいことを
意味する。「アルキル」という用語は、直鎖状、環式及び分枝鎖状のアルキル基
をさし、そして「アルコキシ」はＯ−アルキルをさし、ここで、アルキルは上に
定義したとおりである。「Ｐｈ」の記号はフェニルをさし、「縮合した二環式芳
香族」という用語は、ナフチル等のような縮合した芳香環を含む。「縮合した二
環式複素環」という用語はベンゾジオキソール等を含む。
【００１７】 本発明の化合物はキラル中心を有するので、それらの化合物のいくつかは鏡像
異性体として単離される。それらの場合、絶対立体化学の決定は未決定である。
【００１８】 化合物が塩基性部分を含有する場合、酸付加塩を調製することができ、そして
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸
塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ
酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩
、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、サリチル酸塩
、２−フェノキシ安息香酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩またはサッカリン等か
ら選択することができる。式Ｉの化合物の遊離塩基を酸と反応させ、そして塩を
単離することによりそのような塩を製造することができる。
【００１９】 本発明の化合物を以下のスキームにより製造することができ、その場合、いく
つかのスキームは本発明の１つより多くの態様をもたらす。それらの場合、スキ
ームの選択は判断の問題であり、それは当業者の能力の範囲内である。
【００２０】 本発明の化合物の合成をスキーム１に示す。本質的にこのスキームは分子の半
分２個を組み立て、それらを連結する。一方の半分では、３−エトキシ−２−シ
クロヘキセン−１−オン、１ａが出発原料である。溶媒としてエーテルを用いて
、１ａを不活性雰囲気下で室温で４−フルオロベンジルマグネシウムブロミドの
ようなグリニャール試薬、１ｂで処理してα，β−不飽和ケトン誘導体１ｃを得
る。１ｃをＬＡＨのような還元剤で０℃ないし室温で１６時間にわたって処理す
ることによりアルコール、１ｄを得る。このアルコールをＮａＨのような強塩基
及びトリクロロアセトニトリルで０℃から室温までで１６時間処理してアミド１ ｅ を得る。この６員環アミドを−７８℃でオゾン、ジメチルスルフィド及び触媒
量のトルエンスルホン酸のような酸で連続して処理する。いったん添加が完了す
ると、混合物を室温まで２４−６４時間にわたって温めて５員環アルデヒド１ｆ をラセミ混合物として得る。
【００２１】 もう一方の半分を組み立てるために、ＥｔＯＨのような適当な溶媒中で、３−
ヒドロキシアニリンのような芳香族アルコール１ｇをＫ2ＣＯ3のような強くない
塩基で６０℃で４−６時間にわたって処理する。続いて、この混合物を室温で３
−クロロプロピルモルホリンのようなハロゲン化物誘導体１ｈで処理してアミン １ｉ を得る。このアミンをＭｅＯＨ中でアルデヒド１ｆ及びＮａＣＮＢＨ3で室 温で３０分にわたって処理して本発明の化合物、１ｊをラセミ混合物として得る
。
【００２２】 純粋な鏡像異性体が所望される場合、合成の３段階のいずれにおいてもそれら
を得ることができる。キラルカラムまたは当業者に知られている方法を用いてＨ
ＰＬＣによりアルコール１ｄ、アルデヒド１ｆ及び生成物１ｊを全て分離するこ
とができる。全ての３つの化合物に関して、それらの鏡像異性体純度を犠牲にせ
ずにそれらをさらに操作して本発明の他の化合物を得ることができる。
【００２３】 本発明の他の化合物を製造するためにこのスキームを用いることができる。例
えば、Ｘが硫黄である化合物を製造するためには、単に試薬１ｈを３−アミノチ
オフェノールのような芳香族チオールで置き換え、スキームの残りの工程を実施
する。
【００２４】
【化１０】
【００２５】 Ｒ3またはＲ4で他の置換をもたらすために、スキーム１の生成物のいくつかを
用いることができる。例えば、Ｒ3が水素であり、そしてＲ4がＣＨ3Ｃ（Ｏ）− である化合物を製造するために、６員環中間体１ｅをＥｔＯＨ中還流で水酸化バ
リウムのような塩基で処理して遊離アミン２ａを得る。続いて、アミンを無水ト
リフルオロ酢酸のような無水酸で処理して２ｂを得る。この中間体をスキーム１
の残りの工程により進めて所望する化合物を製造することができる。
【００２６】
【化１１】
【００２７】 本発明の他の化合物を製造するためにスキーム１の生成物を用いることができ
る。例えば、型３ａの化合物を製造するためには、化合物１ｊを室温でイソシア
ン酸フェニルで２４時間にわたって処理する。型３ｂの化合物を製造するために
は、１ｊを室温で塩化ベンゾイルのような酸塩化物誘導体で処理することができ
る。チオール３ｃを製造するためには、型１ｊの化合物を室温でフェニルイソチ
オシアナートのようなイソチオシアナートで処理することができる。先に説明し
たように、純粋な鏡像異性体が所望される場合、反応物１ｊまたは生成物のクロ
マトグラフィーによりそれらを得ることができる。
【００２８】
【化１２】
【００２９】 さらに別のスキーム（スキーム４）はスキーム１の中間体を利用する。アルデ
ヒド、１ｆを室温でニトロアニリン誘導体４ａ及びＮａＣＮＢＨ3で処理するこ とにより連結した中間体４ｂを得る。この中間体を塩化ベンゾイル及びトリエチ
ルアミンのような強くない塩基でアシル化してＮ−アシル中間体４ｃを得ること
ができる。４ｃをＰｄ／Ｃのような還元剤で処理してアニリン化合物４ｄを得る
ことができる。還流で４時間にわたってＤＢＵ及びアルコール性溶媒を用いて、
この化合物を３−クロロプロピルピペリジンのようなハロゲン誘導体４ｅと連結
してモノ及びジアミン生成物の混合物を得ることができる。
【００３０】
【化１３】
【００３１】 ｎが１−３である本発明の化合物を製造するために、スキーム１の生成物をス
キーム５において用いる。中間体１ｆを３−（ｍ−ヒドロキシフェニル）プロピ
ルアミン、芳香族アミノアルコール誘導体５ａ及びＮａＣＮＢＨ3で室温で１６ 時間にわたって処理してアミン５ｂを得る。５ｂをチオシアナート誘導体５ｃ及
び強くない塩基で室温で処理することにより置換されたチオアミド５ｄを得る。
この化合物を還流でアルコール性溶媒中でハロゲン化物試薬５ｅ及びＤＢＵのよ
うな塩基で処理して本発明のＯ−置換された化合物を得ることができる。
【００３２】
【化１４】
【００３３】 成長したウサギの結腸上に位置するモチリン受容体を放射性標識したモチリン
（ブタ）と競合する能力に関して本発明の化合物を試験した。成長したニュージ
ーランドウサギから結腸を取り出し、粘膜及び漿膜層を除去して切断し、さいの
目に小片に切った。筋肉組織をポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）中で１０容量の
バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．１ｍｇ／ｍ Ｌ バクトラシン（ｂａｃｔｒａｃｉｎ）及び０．２５ｍＭ Ｐｅｆｌａｂｌｏｃ
、ｐＨ ７．５）中で均質化した（２９，０００ｒｐｍ、４ ｘ １５秒）。ホモ ジェネートを１０００ ｘｇで１５分間遠心分離し、上清を捨てた。ペレットを ２回洗浄し、その後で均質化バッファー中に懸濁した。次に、この粗ホモジェネ
ートをまず１９ゲージ針に、次に２３ゲージ針に通して材料をさらに懸濁し、−
８０℃で保存する。０．５０ｍＬの全容量中に、結合アッセイは連続して添加さ
れる以下の成分、バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2 、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、５μｇ／ｍＬロイペプチン、アプ
ロチニン及びペプスタチン並びに０．１ｍｇ／ｍＬバクトラシン）、Ｉ125モチ リン（Ａｍｅｒｓｈａｍ、約５０，０００−７０，０００ｃｐｍ、２５−４０ｐ
Ｍ）、試験化合物（初期濃度は２ｍＭ／１００％ ＤＭＳＯであり、それを１０ μＭの最終濃度にＨ2Ｏで希釈した）及び膜タンパク質（１００−３００μｇ） を含有する。３０℃で３０分後、材料を氷上で冷却し、１３，０００ ｘｇで１ 分間遠心分離した。ペレットを１ｍＬの０．９％生理食塩水で洗浄し、１３，０
００ ｘｇで１５秒間遠心分離した。ペレットを冷えた生理食塩水で再び洗浄し 、上清を除いた。ペレットをガンマカウンターで計数して結合していないモチリ
ンのパーセンテージを、そしてそれにより試験化合物の阻害パーセントを決定し
た。いくつかの化合物では標準的な技術によりＩＣ50sを決定した。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】
【表３】
【００３７】
【表４】
【００３８】
【表５】
【００３９】
【表６】
【００４０】 ウサギ十二指腸平滑筋におけるモチリン及びエリスロマイシン誘導性収縮を阻
害する能力に関して本発明の選択化合物を評価した。ウサギを２４−４８時間断
食させ、安楽死させた。腹部正中線切開を剣状突起まで臍の上約７．５ｃｍ行い
、上部腹腔を露出させた。幽門弁から始まる十二指腸の最初の８ｃｍを迅速に取
り出し、ＮａＣｌ（１２０ｍ）、ＫＣｌ（４．７ｍＭ）、ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ（
１．２ｍＭ）、ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（２．４ｍＭ）、ＫＨ2ＰＯ4（１ｍＭ）、Ｄ
−グルコース（１０ｍＭ）及びＮａＨＣＯ3（２４ｍＭ）を含有するクレブス溶 液中に置いた。管腔をクレブスでフラッシし、余分の組織を取り除いた。組織を
縦に切断し、縦走筋肉層を上に向けて広げて開き、縦走筋肉層を環状筋肉から離
し、３ ｘ ３０ｍｍ細片に切断した。輪を有する前以て結んだ４−０絹結紮糸を
細片の中央に置き、細片がその元の長さの半分であるように細片を輪で折った。
３７℃で９５％ Ｏ2、５％ ＣＯ2を供給したクレブス溶液を含有する１０ｍＬ組
織槽（Ｒａｄｎｏｔｔｉ Ｇｌａｓｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｏ
ｎｒｏｖｉａ、ＣＡ）中で組織を固定した。組織を力変位（ｆｏｒｃｅ ｄｉｓ
ｐｌａｃｅｍｅｎｔ）変換器（ＦＴ０３、Ｇｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ
、Ｑｕｉｎｃｙ、ＭＡ）につけ、休止張力をゆっくりと１ｇまで上げた。組織を
２−３洗浄サイクルで６０−９０分間平衡化させた。最も高いものをその組織の
１００％最大収縮とみなし、最大収縮をもたらすアセチルコリンの濃度（１ ｘ
１０-4Ｍ）（０．１ｍＭ）により誘導される２つの初期収縮で組織を平衡化した
。ベースライン及び応答レベルを生じたグラム張力として、そしてアセチルコリ
ンに対する応答のパーセントとして表す。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し（２
ｍＭ／１００％ ＤＭＳＯ）、調製した細片に５−１５分添加し、その後でブタ モチリンを添加した。添加後、張力を５分にわたって絶えずモニターし、最大張
力を記録する。パーセント収縮を４つの上昇する濃度で測定し、適切なＩＣ50s を決定した。
【００４１】
【表７】
【００４２】
【表８】
【００４３】 請求した化合物はモチリン受容体のモジュレーターとして有用であるが、いく
つかの化合物は他のものより有効である。これらの化合物は特に好ましい。
【００４４】 特に好ましい化合物は： Ｒ1がフェニルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、置換されたフェニルア ミノカルボニル、置換されたフェニルカルボニル及び水素であり； Ｒ2がフェニルＣ1-5アルキルであり； Ｒ3が水素であり； Ｒ4がトリフルオロメチルアセチルであり； Ｒ5がＯ−（ＣＨ2）2−モルホリン−１−イルであり； Ｒ6が水素であり； ｎが０であり；そして ｍが１である ものである。
【００４５】 本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として１つまたはそれ以
上の化合物またはそれらの塩を通常の製薬学的調合技術に従って製薬学的担体と
よく混合し、その担体は、投与、例えば経口または非経口のために適切な製剤の
形態により多種多様な形態をとることができる。経口剤形の組成物を調製する場
合、通常の製薬学的媒質のいずれを用いてもよい。従って、例えば、懸濁液、エ
リキシル剤及び溶液のような液状経口製剤では、適当な担体及び添加剤は水、グ
リコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤等を含み；例えば、散剤、カ
プセル剤及び錠剤のような固形経口製剤では、適当な担体及び添加剤は澱粉、糖
、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤、崩壊剤等を含む。投与の容易さのために、
錠剤及びカプセル剤が最も有益な経口剤形であり、その場合、明らかに固形の製
薬学的担体を用いる。必要な場合、標準的な技術により錠剤を糖衣状にするかま
たは腸溶被覆することができる。非経口薬品では、例えば、可溶性を促進するよ
うな目的または保存のために他の成分を含むことができるが、通常、担体は滅菌
水を含んでなる。また、注入可能な懸濁液を調製することもでき、その場合、適
切な液状担体、沈殿防止剤等を用いることができる。他の単位服用量を用いても
よいが、本明細書の製薬学的組成物は好ましくは投薬単位、例えば錠剤、カプセ
ル剤、散剤、注射、茶サジ１杯分等当たり約５から約５００ｍｇまでの有効成分
を含有する。
【００４６】 哺乳類における胃腸系の疾患を処置するための治療用途では、本発明の化合物
を経口的に１日当たり１−２回約０．５から１００ｍｇ／ｋｇまでの量で投与す
ることができる。さらに、それらの化合物を１日当たり０．１−１０ｍｇ／ｋｇ
で注射により投与することができる。特定の状況の最適投薬量の決定は調合者の
能力の範囲内である。
【００４７】 本発明を具体的に示すために、以下の実施例を含む。これらの実施例は本発明
を限定しない。それらは本発明の実施方法を例示し、示唆することを意図する。
本発明の他の実施方法があるが、それらの方法は本発明の範囲内であるとみなさ
れる。
【００４８】 実施例 実施例１
【００４９】
【化１５】
【００５０】 Ｎ2下で２Ｍベンジルマグネシウムクロリド（８００ｍＬ）の溶液にエーテル （５００ｍＬ）中の３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オン（１２５ｇ、
０．８９ｍｏｌ）の溶液を室温で添加し、６時間撹拌した。得られた混合物を３
０％ Ｈ2ＳＯ4の溶液中に注ぎ、５時間撹拌した。得られた有機層を分離し、水 層をエーテルで数回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空 中で濃縮して化合物１（１６１ｇ）を無色の油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：３．４５（ｓ、２Ｈ、ベンジルのプロトン）、５．８３（ｂｓ、１Ｈ、 オレフィンのプロトン）、７．２２（ｍ、５Ｈ、芳香族のプロトン）。
【００５１】 実施例２
【００５２】
【化１６】
【００５３】 Ｎ2下で０℃でＬＡＨ（３３ｇ、０．８７ｍｏｌ）及びエーテル（１００ｍＬ ）の懸濁液にエーテル（７００ｍＬ）中の化合物１（１６１ｇ、０．８７ｍｏｌ
）の溶液をゆっくりと添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、０℃
に冷却した。過剰のＬＡＨをクエンチするためにＫ2ＣＯ3飽和溶液を添加し、混
合物をセライトを通して濾過し、エーテルで数回洗浄した。合わせた有機層を乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮して化合物２（１５０ｇ）を無色の油状物 として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．２３（ｓ、２Ｈ、ベンジルのプロトン ）、４．２０（ｂｓ、１Ｈ、ＣＨＯＨ）、５．５２（ｂｓ、１Ｈ、オレフィンの
プロトン）、７．２２（ｍ、５Ｈ、芳香族のプロトン）。
【００５４】 実施例３
【００５５】
【化１７】
【００５６】 Ｎ2下で０℃でエーテル（５００ｍＬ）中のヘキサン洗浄した６０％ ＮａＨ（
２７ｇ、０．７ｍｏｌ）の懸濁液にエーテル（５００ｍＬ）中の化合物２（１３
２ｇ、０．７ｍｏｌ）の溶液を添加し、１時間撹拌した。トリクロロアセトニト
リル（１１５ｇ、０．８ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を周囲温
度まで温め、一晩撹拌した。溶媒を真空中で除き、ヘキサン（１Ｌ）を添加し、
混合物を０℃に冷却した。メタノール（１５０ｍＬ）を添加し、得られた固体を
セライトを通して濾過した。有機溶媒を真空中で除いて粗中間体（２１５ｇ）を
得た。この中間体をキシレン（１Ｌ）中に溶解し、Ｎ2下で３時間加熱して還流 させた。溶媒を真空中で除き、エーテル（３Ｌ）、固体沈殿物を濾過して化合物
３（１０６ｇ）を白色結晶として得た：ｍｐ １０５−０６℃；ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）：３．２０（Ａｂｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．９２（ｍ、２Ｈ、オレフ ィンのプロトン）、６．２８（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．２２（ｍ、５Ｈ、芳香
族のプロトン）。
【００５７】 実施例４
【００５８】
【化１８】
【００５９】 塩化メチレン（５００ｍＬ）中の化合物３（３５ｇ、ｍｍｏｌ）の溶液を溶液
が青色に変わるまで−７８℃でオゾンで処理した。過剰のオゾンをＮ2の気流で 除き、ジメチルスルフィド（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温まで温めた。Ｔｓ
ＯＨ−Ｈ2Ｏ（３．０ｇ）を添加し、得られた混合物を４８時間撹拌した。溶媒 を真空中で除き、残留物を塩化メチレン中に溶解し、ヘキサンで処理した。得ら
れた混合物を２時間撹拌し、得られた固体を濾過した。この固体をヘキサンで洗
浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させて化合物４（２１．８ｇ）をラセミ混合物
として得た：ｍｐ １６２℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．２０（Ａｂｑ、Ｊ＝８
Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．０５（ｓ、１Ｈ、オレフィ
ンのプロトン）、７．２２（ｍ、５Ｈ、芳香族のプロトン）、９．９１（ｓ、１
Ｈ、ＣＨＯ）。キラルカラムを用いることにより化合物４を純粋な鏡像異性体４
ａ及び４ｂに分離した。
【００６０】 実施例５
【００６１】
【化１９】
【００６２】 ３−ヒドロキシアニリン（２０．１ｇ、１９０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（３８ｇ
）及びＥｔＯＨ（３００ｍＬ）の混合物をＮ2下で６０℃で６時間撹拌した。混 合物を室温まで冷却し、２−クロロエチルモルホリン（１６ｇ、ｍｍｏｌ）を添
加した。得られた混合物を７時間加熱して還流させ、室温に冷却し、濾過し、濾
過液を真空中で濃縮した。３ ＭｅＯＨ／酢酸エチルを用いてシリカゲルでカラ ムクロマトグラフィーにより残留物を精製して化合物５を褐色油状物（２２．５
ｇ）として得た。
【００６３】 実施例６
【００６４】
【化２０】
【００６５】 Ｎ2下で室温でメタノール（３００ｍＬ）中の化合物４（７．３ｇ、２１．０ ｍｍｏｌ）、化合物５（６．２ｇ、２７９ｍｍｏｌ）、酢酸（５．５ｍＬ）の溶
液にＮａＣＮＢＨ4（１．０ｇ）を３回に分けて添加し、３０分間撹拌した。大 部分のメタノールを真空中で除き、残留物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ Ｎａ ＯＨで洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空中で除き、酢酸エチル：ヘキサン ９： １を用いてシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して化合
物６（１０．３ｇ）を薄褐色油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．２ ０（Ａｂｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．６３（ｓ、１Ｈ、オレフィンのプロトン
）、６．６１（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）。キラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬRＯＤT M （商標））並びに溶離剤としてイソプロパノール及びヘキサン（１：１）を用 いてＨＰＬＣによりこのラセミ混合物を６ａ及び６ｂに分離した。ラセミの６の
シュウ酸塩、ｍｐ ９０−９２℃。ＭＳ（ＭＨ+＝５５２）。
【００６６】 実施例７ ３−ベンジル−３−トリクロロアセチルアミノ−１−（Ｎ−フェニルアミノカル
ボニル）−Ｎ−［（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ］メチル
シクロペンテン
【００６７】
【化２１】
【００６８】 塩化メチレン（３００ｍＬ）中の化合物６（１０．１ｇ）及びトリエチルアミ
ン（０．１ｍＬ）の溶液にＮ2下で室温でイソシアン酸フェニル（７．８ｇ、ｍ ｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた混合物を２４時間撹拌し、溶媒の大部分
を真空中で除いた。酢酸エチル：ヘキサン ９５：５を溶離剤として用いてシリ カゲルでカラムクロマトグラフィーにより油状残留物を精製して油状物（１２．
５ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．１７（Ａｂｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ） 、３．７３（ｍ、４Ｈ、ＣＨ2ＮＣＨ2）、４．０８（ｔ、２Ｈ、ＯＣＨ2−）、 ５．９２（ｍ、２Ｈ、オレフィンのプロトン）、６．２８（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）
、７．２２（ｍ、５Ｈ、芳香族のプロトン）。
【００６９】 油状物をエーテル中で１Ｎ ＨＣｌで処理することにより化合物７、表題化合 物（１２．２）を固体として得る：ｍｐ ７０−７３（分解）。ＭＳ ６５７（Ｍ
Ｈ+）。
【００７０】 実施例８ ３−ベンジル−３−トリクロロアセチルアミノ−１−（Ｎ−フェニルアミノカル
ボニル）−Ｎ−［（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ］メチル
シクロペンテン
【００７１】
【化２２】
【００７２】 塩化メチレン（５ｍＬ）中の化合物６ｂ（１５ｍｇ）及びトリエチルアミン（
１滴）の溶液にＮ2下で室温でイソシアン酸フェニル（１６ｍｇ）を滴下して添 加した。得られた混合物を２４時間撹拌し、溶媒の大部分を真空中で除いた。酢
酸エチル：ヘキサン ９５：５を溶離剤として用いてシリカゲルで分取ＴＬＣに より油状残留物を精製して油状物を得た。油状物をエーテル中でシュウ酸（また
はＨＣｌ）で処理することにより化合物８、表題化合物（１５ｍｇ）を固体とし
て得る：ｍｐ ９２−９４℃。ＭＳ（ＭＨ+＝６７１）。
【００７３】 実施例９ ３−ベンジル−３−トリクロロアセチルアミノ−１−（Ｎ−フェニルアミノカル
ボニル）−Ｎ−［（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ］メチル
シクロペンテン
【００７４】
【化２３】
【００７５】 塩化メチレン（５ｍＬ）中の化合物６ａ（１４ｍｇ）及びトリエチルアミン（
１滴）の溶液にＮ2下で室温でイソシアン酸フェニル（１４ｍｇ）を滴下して添 加した。得られた混合物を２４時間撹拌し、溶媒の大部分を真空中で除いた。酢
酸エチル：ヘキサン ９５：５を溶離剤として用いてシリカゲルで分取ＴＬＣに より油状残留物を精製して油状物を得た。油状物をエーテル中でシュウ酸で処理
することにより化合物９、表題化合物（１４ｍｇ）を固体として得る。
【００７６】 実施例１０ ３−ベンジル−３−トリクロロアセチルアミノ−１−（Ｎ−フェニルカルボニル
）−Ｎ−［（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ］メチルシクロ
ペンテン
【００７７】
【化２４】
【００７８】 Ｎ2下で室温で塩化メチレン（３０ｍＬ）中の化合物６（５５ｍｇ）及びトリ エチルアミン（０．３ｍＬ）の溶液に塩化ベンゾイル（３１ｍｇ）を添加し、２
時間撹拌した。溶媒の大部分を真空中で除き、酢酸エチルを溶離剤として用いて
シリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより油状残留物を精製して薄褐色油状
物（５３ｍｇ）を得た。この油状物をエーテル中でシュウ酸で処理して表題化合
物を黄色がかった白色の粉末（４７ｍｇ）として得た：ｍｐ ７９−８１℃。Ｍ Ｓ（ＭＨ+＝６５６）。
【００７９】 実施例１１ ３−ベンジル−３−トリクロロアセチルアミノ−１−（Ｎ−フェニルアミノスル
ホニル）−Ｎ−［（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ］メチル
シクロペンテン
【００８０】
【化２５】
【００８１】 Ｎ2下で室温で塩化メチレン（５ｍＬ）中の化合物６（３０ｍｇ）及びトリエ チルアミン（１滴）の溶液にイソチオシアン酸フェニル（１５ｍｇ）を滴下して
添加した。得られた混合物を２４時間撹拌し、溶媒の大部分を真空中で除いた。
酢酸エチル：ヘキサン ９５：５を溶離剤として用いてシリカゲルで分取ＴＬＣ により油状残留物を精製して油状物を得た。油状物をエーテル中で１Ｎ ＨＣｌ で処理することにより化合物１１、表題化合物（３３ｍｇ）を固体として得る：
ｍｐ １０５−１０８℃。ＭＳ（ＭＨ+＝６８７） 実施例１１
【００８２】
【化２６】
【００８３】 化合物３（３．５ｇ）、水酸化バリウム（４ｇ）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）
の混合物を還流で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮
した。１％トリエチルアミン／酢酸エチルを溶離剤として用いてシリカゲルでカ
ラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して化合物１１を淡黄色油状物（１
．１ｇ）として得た。ＮＭＲ；２．７２（Ａｂｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、ベンジル
のプロトン）、５．５４（ｂｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、２位のオレフィンのプロト
ン）、５．６３（ｄｔ、１Ｈ、もう一つのオレフィンのプロトン）、７．２３（
ｍ、５Ｈ、芳香族のプロトン）。
【００８４】 実施例１２
【００８５】
【化２７】
【００８６】 化合物９（１１であるべきである）（３５０ｍｇ）、トリエチルアミン（２０
０ｍｇ）、無水酢酸（２００ｍｇ）及び塩化メチレン（５０ｍＬ）の混合物をＮ 2 下で室温で３時間撹拌した。混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、よ く冷えた１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、乾燥させ、 溶媒を真空中で除いて化合物１２（３７６ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）；１．９４（ｓ、３Ｈ、アセチル）、３．１０（Ａｂｑ、Ｊ ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．９２（ｍ、２Ｈ、オレフィンのプロトン）、６．２８（
ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．２２（ｍ、５Ｈ、芳香族のプロトン）。
【００８７】 実施例１３
【００８８】
【化２８】
【００８９】 塩化メチレン（１００ｍＬ）中の化合物１２（３７６ｍｇ）の溶液を溶液が青
色に変わるまで−７８℃でオゾンで処理した。過剰のオゾンをＮ2の気流で除き 、ジメチルスルフィド（０．５ｇ）を添加し、混合物を室温まで温めた。ＴｓＯ
Ｈ−Ｈ2Ｏ（１００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を４日間撹拌した。混合物 をよく冷えた１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）中に注ぎ、得られた有機層を分離し、 酢酸エチル及びヘキサン（１：５）を溶離剤として用いてシリカゲルでカラムク
ロマトグラフィーにより精製して化合物１３（２７３ｍｇ）を油状物として得た
：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９６（ｓ、３Ｈ、アセチル）、３．２０（Ａｂｑ 、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．０３（ｓ、１Ｈ、
オレフィンのプロトン）、７．２２（ｍ、５Ｈ、芳香族のプロトン）、９．８５
（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ）。
【００９０】 実施例１４
【００９１】
【化２９】
【００９２】 Ｎ2下で室温でメタノール（５０ｍＬ）中の化合物１３（２７３ｍｇ）、化合 物５（２９７ｍｇ）、酢酸（０．５ｍＬ）の溶液にＮａＣＮＢＨ4（１５０ｍｇ ）を３回に分けて添加し、３０分間撹拌した。大部分のメタノールを真空中で除
き、残留物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させた。溶 媒を真空中で除き、酢酸エチル：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン（１００：１：０
．５）を用いてシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して
化合物１４（３０３ｍｇ）を薄褐色油状物として得た。ＮＭＲ；１．８８（ｓ、
３Ｈ、アセチル）、３．１３（Ａｂｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、ベンジルのプロトン
）、４．１０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ、フェノキシメチレンプロトン）、５．６
２（ｂｓ、１Ｈ、オレフィンのプロトン）。
【００９３】 実施例１５ ３−ベンジル−３−アセチルアミノ−１−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）−
Ｎ−［（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ］メチルシクロペン
テン
【００９４】
【化３０】
【００９５】 塩化メチレン（５ｍＬ）中の化合物１４（２５ｍｇ）及びトリエチルアミン（
１滴）の溶液にイソシアン酸フェニル（１４ｍｇ）をＮ2下で室温で添加した。 得られた混合物を２４時間撹拌し、大部分の溶媒を真空中で除いた。酢酸エチル
：ヘキサン ９５：５を溶離剤として用いてシリカゲルで分取ＴＬＣにより油状 残留物を精製して油状物を得た。油状物をエーテル中でシュウ酸で処理すること
により化合物１５、表題化合物（３３ｍｇ）を固体として得る：ｍｐ ８５−８ ９℃。ＭＳ（ＭＨ+＝５６９）。
【００９６】 実施例１６ 化合物１６の製造
【００９７】
【化３１】
【００９８】 Ｎ2下で０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−（３−アミノフェニル）プロピオ ン酸（１．５ｇ）の溶液に１Ｎ ＢＨ3/ＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液を添加した。 添加後、混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。２Ｎ ＮａＯＨを注意深く添加 し、得られた混合物を４時間撹拌し、大部分の溶媒を真空中で除いた。残留物を
塩化メチレン（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して化
合物１６を薄黄色油状物（１．１ｇ）として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；３． ７１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2ＯＨ）、６．７２〜７．１３（ｍ、４Ｈ、 芳香族のプロトン）。
【００９９】 実施例１７ 化合物１７の製造
【０１００】
【化３２】
【０１０１】 Ｎ2下で室温でメタノール（２５ｍＬ）中の化合物４（１５０ｍｇ）、化合物 １６（１００ｍｇ）及び酢酸（１０滴）の溶液にＮａＣＮＢＨ4（３０ｍｇ）を ３回に分けて添加し、３０分間撹拌した。大部分のメタノールを真空中で除き、
残留物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させた。溶媒を 真空中で除き、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲルでカラムク
ロマトグラフィーにより残留物を精製して化合物１５（２０１ｍｇ）を淡黄色油
状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．１６（Ａｂｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ 、ベンジルのプロトン）、３．７２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2ＯＨ）、３ ．８２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、５．６２（ｓ、１Ｈ、オレフィンのプロトン） 、６．５０〜７．２５（ｍ、９Ｈ、芳香族のプロトン）。
【０１０２】 実施例１８
【０１０３】
【化３３】
【０１０４】 Ｎ2下で−５℃で塩化メチレン（５０ｍＬ）中の化合物１７（２．０１ｍｇ） 及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ）の溶液に塩化メシル（４６ｍｇ）を添加し
た。この混合物を５分間撹拌し、ＭｅＯＨ（２滴）を添加し、得られた混合物を
室温まで温め、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、乾燥 させ、溶媒を真空中で除いて粘性のある褐色油状物を得た。この油状物をＴＨＦ
（１０ｍＬ）及びモルホリン（５０ｍｇ）中に溶解し、得られた混合物を還流で
１６時間加熱した。
【０１０５】 混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除いた。酢酸エチル：トリエチルア
ミン（１００：０．５）を用いてシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより
残留物を精製して化合物１８（８５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）：３．１８（Ａｂｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、ベンジルのプロトン）、 ３．８２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、５．６２（ｓ、１Ｈ、オレフィンのプロトン ）、６．５０〜７．２５（ｍ、９Ｈ、芳香族のプロトン）。
【０１０６】 実施例１９ ３−ベンジル−３−トリクロロアセチルアミノ−１−（Ｎ−フェニルアミノカル
ボニル）−Ｎ−［（３−（３−モルホリノプロピル）フェニル）アミノ］メチル
シクロペンテン
【０１０７】
【化３４】
【０１０８】 塩化メチレン（５ｍＬ）中の化合物１８（３２ｍｇ）及びトリエチルアミン（
１滴）の溶液にＮ2下で室温でイソシアン酸フェニル（２５ｍｇ）を滴下して添 加した。得られた混合物を２４時間撹拌し、溶媒の大部分を真空中で除いた。酢
酸エチル：ヘキサン ９５：５を溶離剤として用いてシリカゲルで分取ＴＬＣに より油状残留物を精製して油状物（４１ｍｇ）を得た。油状物をエーテル中でシ
ュウ酸で処理することにより化合物１９、表題化合物（４０ｍｇ）を固体として
得る：ｍｐ ８５−８８℃。ＭＳ（ＭＨ+＝６６９）。
【０１０９】 実施例２０
【０１１０】
【化３５】
【０１１１】 ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３−アミノチオフェノール（１．２５ｇ、１０．０
ｍｍｏｌ）、２−クロロエチルモルホリン（２．３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び
Ｋ2ＣＯ3（１．８ｇ）の混合物を８時間加熱して還流させた。得られた混合物を
濾過し、Ｈ2Ｏ及び酢酸エチル間で分配した。水層を酢酸エチルで数回洗浄し、 合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０％ Ｍｅ ＯＨ／酢酸エチルを溶離剤として用いてシリカゲルでカラムクロマトグラフィー
により残留物を精製して化合物２０を油状物（６００ｍｇ）として得た。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）；２．６０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、３．０２（ｔ、
Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2Ｓ）、６．４４〜７．０６（ｍ、４Ｈ、芳香族のプロ トン）。
【０１１２】 実施例２１
【０１１３】
【化３６】
【０１１４】 Ｎ2下で室温でメタノール（１００ｍＬ）中の化合物４（８００ｍｇ）、化合 物２０（６００ｍｇ）及び酢酸（２．０ｍＬ）の溶液にＮａＣＮＢＨ4（３００ ｍｇ）を３回に分けて添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、大部分のメタノ
ールを真空中で除いた。残留物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄 し、乾燥させた。溶媒を真空中で除き、酢酸エチル：ＭｅＯＨ：トリエチルアミ
ン（１００：２：０．１）を用いてシリカゲルでカラムクロマトグラフィーによ
り残留物を精製して化合物２１（７３５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）；３．１８（Ａｂｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、ベンジルのプロトン ）、３．８２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、５．６２（ｓ、１Ｈ、オレフィンのプロ トン）、６．５０〜７．２５（ｍ、９Ｈ、芳香族のプロトン）。ＭＳ（ＭＨ+＝ ５６８）。
【０１１５】 実施例２２ ３−ベンジル−３−トリクロロアセチルアミノ−１−（Ｎ−フェニルアミノカル
ボニル）−Ｎ−［（３−（２−モルホリノエチル）フェニル）チオ］メチルシク
ロペンテン
【０１１６】
【化３７】
【０１１７】 塩化メチレン（３０ｍＬ）中の化合物１８（５３ｍｇ）及びトリエチルアミン
（１滴）の溶液にＮ2下で室温でイソシアン酸フェニル（３８ｍｇ）を滴下して 添加した。得られた混合物を２４時間撹拌し、溶媒の大部分を真空中で除いた。
酢酸エチル：トリエチルアミン（１００：０．２）を溶離剤として用いてシリカ
ゲルでカラムクロマトグラフィーにより油状残留物を精製して油状物（５５ｍｇ
）を得た。油状物をエーテル中でシュウ酸で処理することにより化合物１９、表
題化合物（５７ｍｇ）を白色固体として得る：ｍｐ ８８−９２℃。ＭＳ（ＭＨ+ ＝６８７）。
【０１１８】 実施例２３
【０１１９】
【化３８】
【０１２０】 Ｎ2下で室温でメタノール（１００ｍＬ）中の化合物４（２．０ｇ）、３−ニ トロアニリン（１．５９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、酢酸（２ｍＬ）の溶液にＮａ
ＣＮＢＨ4（５８９ｍｇ）を３回に分けて添加し、一晩撹拌した。大部分のメタ ノールを真空中で除き、残留物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄 し、乾燥させた。溶媒を真空中で除き、酢酸エチル：ヘキサン １：１を用いて シリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して化合物２３（２
．０ｇ）を淡黄色油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；３．１８（Ａｂｑ 、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、ベンジルのプロトン）、３．８５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ
、ＣＨ2Ｎ）、５．６２（ｓ、１Ｈ、オレフィンのプロトン）、６．８０〜７． ４４（ｍ、９Ｈ、芳香族のプロトン）。
【０１２１】 実施例２４
【０１２２】
【化３９】
【０１２３】 Ｎ2下で室温で塩化メチレン（３０ｍＬ）中の化合物２３（３５０ｍｇ、０． ７４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３ｍｇ）の溶液に塩化ベンゾイル
（１２５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２時間撹拌した。大
部分の溶媒を真空中で除き、酢酸エチル：ヘキサン（１：４）を溶離剤として用
いてシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより油状残留物を精製して化合物
２４を薄黄色油状物（３５０ｍｇ）として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；３．１ ８（Ａｂｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、ベンジルのプロトン）、４．６５（ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、５．６２（ｓ、１Ｈ、オレフィンのプロトン）、６． ０８〜８．０１（ｍ、１４Ｈ、芳香族のプロトン）。
【０１２４】 実施例２５
【０１２５】
【化４０】
【０１２６】 ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物２４（３５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、１
０％ Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）及び酢酸（２滴）の混合物を室温で５０ｐｓｉで８時 間水素化した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。
残留物を塩化メチレン（３００ｍＬ）で処理し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、溶 媒を真空中で除いた。酢酸エチルを溶離剤として用いてシリカゲルでカラムクロ
マトグラフィーにより残留物を精製して化合物２５（２００ｍｇ）を油状物とし
て得た：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．１８（Ａｂｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、ベンジ ルのプロトン）、４．５８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、５．６２（ｓ 、１Ｈ、オレフィンのプロトン）、６．２８−７．４１（ｍ、１４Ｈ、芳香族の
プロトン）。
【０１２７】 実施例２６
【０１２８】
【化４１】
【０１２９】 ２−プロパノール（２５ｍＬ）中の化合物２５（１６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ
）、クロロエチルモルホリン（８２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１０
１ｍｇ）の溶液を２日間加熱して還流させた。溶媒を真空中で除き、残留物を０
．５Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで数回抽出した。有機層 を乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。ビス−アルキル化された化合物（８４ｍｇ）を酢酸エチル：
ＭｅＯＨ ９５：５で溶出した。この化合物をシュウ酸及びエーテルで処理して 化合物２３ａ（７０ｍｇ）を固体として得た。ｍｐ ８６−９２℃。ＭＳ（ＭＨ+ ＝６５５）。
【０１３０】 塩化メチレン：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン（８５：１０：５）で連続溶出す
ることによりモノ−アルキル化された生成物２３ｂを得、それをシュウ酸及びエ
ーテルでシュウ酸塩に転化した（４０ｍｇ）。ｍｐ ８８−９６℃。ＭＳ（ＭＨ+ ＝７６８）。
【０１３１】 実施例２７
【０１３２】
【化４２】
【０１３３】 Ｎ2下で室温でメタノール（１００ｍＬ）中の４−クロロベンズアルデヒド（ ３０８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、３−アミノフェノール（２００ｍｇ、１．８３
ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍＬ）の溶液にＮａＣＮＢＨ4（１４６ｍｇ）を３回 に分けて添加し、３０分間撹拌した。大部分のメタノールを真空中で除き、残留
物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空 中で除き、酢酸エチルを用いてシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより残
留物を精製して化合物２７（２３０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）；４．２６（ｓ、２Ｈ、ベンジルのプロトン）、６．１０〜７．２ ４（ｍ、８Ｈ、芳香族のプロトン）。ＭＳ（ＭＨ+＝２３４）。
【０１３４】 実施例２８
【０１３５】
【化４３】
【０１３６】 Ｎ2下で室温でメタノール（５０ｍＬ）中の化合物４（２５９ｍｇ）、化合物 ２７（２３０ｍｇ）及び酢酸（１．０ｍＬ）の溶液にＮａＣＮＢＨ4（６０ｍｇ ）を３回に分けて添加し、１６時間撹拌した。大部分のメタノールを真空中で除
き、残留物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させた。溶 媒を真空中で除き、残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製
して化合物２８（１００ｍｇ）を油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；３ ．１８（Ａｂｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、ベンジルのプロトン）、４．００（ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、４．４２（ｓ、２Ｈ、４−クロロベンジルプロト ン）、５．４２（ｓ、１Ｈ、オレフィンのプロトン）、６．２１〜７．２５（ｍ
、１３Ｈ、芳香族のプロトン）。
【０１３７】 実施例２９
【０１３８】
【化４４】
【０１３９】 ２−プロパノール（５０ｍＬ）中の化合物２８（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏ
ｌ）、クロロエチルモルホリン（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１
１５ｍｇ）の溶液を２日間加熱して還流させた。溶媒を真空中で除き、残留物を
０．５Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで数回抽出した。有機 層を乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いてシ
リカゲルでカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して油状物（９５ｍｇ
）を得た。油状物をシュウ酸及びエーテルで処理することにより化合物２９、表
題化合物を固体として得る：ｍｐ １３４−１３６。ＭＳ（ＭＨ+＝６７６）。
【０１４０】 実施例３０
【０１４１】
【化４５】
【０１４２】 Ｎ2下で室温でメタノール（５０ｍＬ）中の化合物４（１５０ｍｇ、０．４３ ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンジルアミン（１０４．８ｍｇ、０．８７ｍｍｏ
ｌ）、酢酸（１．０ｍＬ）の溶液にＮａＣＮＢＨ4（３５．３ｍｇ）を３回に分 けて添加し、１６時間撹拌した。大部分のメタノールを真空中で除き、残留物を
塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空中で 除き、残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物３
０（１６０ｍｇ）を油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；３．１８（Ａｂ ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、ベンジルのプロトン）、３．３８（ｓ、２Ｈ、３−ヒド
ロキシベンジルプロトン）、３．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、５ ．６２（ｓ、１Ｈ、オレフィンのプロトン）、６．６８〜７．２５（ｍ、９Ｈ、
芳香族のプロトン）。
【０１４３】 実施例３１
【０１４４】
【化４６】
【０１４５】 Ｎ2下で室温で塩化メチレン（２０ｍＬ）中の化合物３０（１５０ｍｇ、０． ３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ）の溶液に塩化ベンゾイル（
６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した。大部分の溶媒を真空
中で除き、酢酸エチル：ヘキサン １：４を溶離剤として用いてシリカゲルでカ ラムクロマトグラフィーにより油状残留物を精製して化合物３１を薄褐色油状物
（２２０ｍｇ）として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；３．１８（Ａｂｑ、Ｊ＝８ Ｈｚ、２Ｈ、ベンジルのプロトン）、５．５９及び５．６２（両方ｓ、全部で１
Ｈ、オレフィンのプロトン、２つの回転異性体）、６．６０〜８．１５（ｍ、１
４Ｈ、芳香族のプロトン）。
【０１４６】 実施例３２
【０１４７】
【化４７】
【０１４８】 ２−プロパノール（１００ｍＬ）中の化合物３１（２２０ｍｇ、０．４ｍｍｏ
ｌ）、クロロエチルモルホリン（２８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１
２０ｍｇ）の溶液を１６時間加熱して還流させた。溶媒を真空中で除き、残留物
を０．５Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで数回抽出した。有 機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチル：ＭｅＯＨ（９：１）を用いて
シリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して油状物（９５ｍ
ｇ）を得た。油状物をシュウ酸及びエーテルで処理することにより化合物３２、
表題化合物を固体として得る：ｍｐ ９０−９５。ＭＳ（ＭＨ+＝６７０）。
【０１４９】 実施例３３
【０１５０】
【化４８】
【０１５１】 Ｎ2下で室温で塩化メチレン（３０ｍＬ）中の化合物２４（３００ｍｇ）及び トリエチルアミン（２．０ｍＬ）の溶液に塩化ベンゾイル（２８０ｍｇ）を添加
し、２時間撹拌した。大部分の溶媒を真空中で除き、酢酸エチル：ヘキサン １ ：４を溶離剤として用いてシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより油状残
留物を精製して化合物３３を薄褐色油状物（２６５ｍｇ）として得た。ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）；３．１８（Ａｂｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、ベンジルのプロトン）、 ３．３５（ｓ、２Ｈ、アリルのメチレンプロトン）、５．６１（ｓ、１Ｈ、オレ
フィンのプロトン）、６．６０〜７．２３（ｍ、９Ｈ、芳香族のプロトン）。Ｍ
Ｓ（ＭＨ+＝４６７）。
【０１５２】 実施例３４（２段階法）
【０１５３】
【化４９】
【０１５４】 ２−プロパノール（５０ｍＬ）中の化合物３３（２６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏ
ｌ）、クロロエチルモルホリン（１７３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１
０７ｍｇ）の溶液を１６時間加熱して還流させた。溶媒を真空中で除き、残留物
を０．５Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで数回抽出した。有 機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチル：ＭｅＯＨ（９５：５）を用い
てシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して油状物（１６
５ｍｇ）を得た。油状物をシュウ酸及びエーテルで処理することにより化合物３
４、表題化合物を固体として得る：ｍｐ １２６−２８℃。ＭＳ（ＭＨ+＝６８４
）。
【０１５５】 実施例３５
【０１５６】
【化５０】
【０１５７】 ２−プロパノール（２００ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロフェノール（２
．０ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）、クロロエチルモルホリン（２．５７ｇ、１３．
８ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（５．０ｇ）の溶液を１６時間加熱して還流させた。
溶媒を真空中で除き、残留物を０．５Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で処理し、酢 酸エチルで数回抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して化合物３５を油
状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；４．１８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ、フ ェノキシメチレンプロトン）、７．０９〜７．４４（ｍ、３Ｈ、芳香族のプロト
ン）。
【０１５８】 実施例３６
【０１５９】
【化５１】
【０１６０】 ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物３５（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１
０％ Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）及び酢酸（２滴）の混合物を室温で５５ｐｓｉで１６ 時間水素化した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮した
。残留物を塩化メチレン（３００ｍＬ）で処理し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、 溶媒を真空中で除いた。酢酸エチル：ＭｅＯＨ（９５：５）を溶離剤として用い
てシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して化合物３６（
２００ｍｇ）を油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；４．０６（ｔ、Ｊ＝ ６Ｈｚ、２Ｈ、フェノキシメチレンプロトン）、６．３５〜７．１０（ｍ、３Ｈ
、芳香族のプロトン）。
【０１６１】 実施例３７
【０１６２】
【化５２】
【０１６３】 メタノール（７５ｍＬ）中の化合物４（２４３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、化合
物３６（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．０ｍＬ）の溶液にＮ2 下で室温でＮａＣＮＢＨ4（５３ｍｇ）を３回に分けて添加した。この混合物を １６時間撹拌し、大部分のメタノールを真空中で除いた。残留物を塩化メチレン
で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空中で除き、酢酸エ チル：ＭｅＯＨ（９５：５）を溶離剤として用いてシリカゲルでカラムクロマト
グラフィーにより残留物を精製して化合物３７（２５０ｍｇ）を油状物として得
た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．１８（Ａｂｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、ベンジルの プロトン）、４．０８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ、フェノキシメチレンプロトン）
、５．６２（ｓ、１Ｈ、オレフィンのプロトン）、６．２２〜７．３０（ｍ、８
Ｈ、芳香族のプロトン）。
【０１６４】 実施例３８
【０１６５】
【化５３】
【０１６６】 Ｎ2下で室温で塩化メチレン（２５ｍＬ）中の化合物３７（４５ｍｇ）及びト リエチルアミン（１．０ｍＬ）の溶液に塩化４−ブロモベンゾイル（２５ｍｇ）
を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、大部分の溶媒を真空中で除いた。酢
酸エチルを溶離剤として用いて分取ＴＬＣにより油状残留物を精製して油状物（
２５ｍｇ）を得た。油状物をエーテル中でシュウ酸で処理することにより化合物
３８（２０ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＭＨ+＝７６８）。
【０１６７】 実施例３９
【０１６８】
【化５４】
【０１６９】 Ｎ2下で室温でメタノール（１００ｍＬ）中の化合物４（１．０４ｇ、３．０ ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−４−メトキシアニリン（８３５ｍｇ、６．１ｍｍ
ｏｌ）及び酢酸（２．０ｍＬ）の溶液にＮａＣＮＢＨ4（２０４ｍｇ）を３回に 分けて添加した。反応混合物を６時間撹拌し、大部分のメタノールを真空中で除
いた。残留物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させた。 溶媒を真空中で除き、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を溶離剤として用いてシ
リカゲルでカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して化合物３９（１．
２ｇ）を油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；３．１８（Ａｂｑ、Ｊ＝８ Ｈｚ、２Ｈ、ベンジルのプロトン）、４．７９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3Ｏ）、５．６ ２（ｓ、１Ｈ、オレフィンのプロトン）、６．１２〜７．３２（ｍ、８Ｈ、芳香
族のプロトン）。
【０１７０】 実施例４０
【０１７１】
【化５５】
【０１７２】 ２−プロパノール（１００ｍＬ）中の化合物３９（５００ｍｇ、１．０６ｍｍ
ｏｌ）、クロロエチルモルホリン（３９４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ
（４９０ｍｇ）の溶液を１６時間加熱して還流させた。溶媒を真空中で除き、残
留物を０．５Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで数回抽出した 。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチル：ＭｅＯＨ：トリエチルア
ミン（８５：１０：５）を用いてシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより
残留物を精製して油状物を得た。油状物をシュウ酸及びエーテルで処理すること
により化合物４０、表題化合物を固体として得る：ｍｐ ９２−９５℃。ＭＳ（ ＭＨ+＝６９５）。
【０１７３】 実施例４１
【０１７４】
【化５６】
【０１７５】 Ｎ2下で室温で塩化メチレン（５０ｍＬ）中の化合物４０（１２０ｍｇ、０． ２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ）の溶液に塩化ベンゾイル（
４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６時間撹拌し、１Ｎ ＮａＯ Ｈ中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、真空中
で濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を溶離剤として用いてシリカゲル
でカラムクロマトグラフィーにより油状残留物を精製して化合物４１の油状物（
１００ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．１８（Ａｂｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、 ２Ｈ、ベンジルのプロトン）、３．８１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3Ｏ）、４．６０（ｄ 、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、５．６２（ｓ、１Ｈ、オレフィンのプロトン ）、６．６０〜７．３８（ｍ、１３Ｈ、芳香族のプロトン）。
【０１７６】 実施例４２
【０１７７】
【化５７】
【０１７８】 ２−プロパノール（５０ｍＬ）中の化合物４１（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏ
ｌ）、クロロエチルモルホリン（６４．７ｍｇ、．３５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（
３００ｍｇ）の溶液を１６時間加熱して還流させた。溶媒を真空中で除き、残留
物を０．５Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで数回抽出した。 有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチル：ＭｅＯＨ（９：１）を用い
てシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して油状物を得た
。油状物をシュウ酸及びエーテルで処理することにより化合物４２（８１ｍｇ）
、表題化合物を固体として得る：ｍｐ ８５−９１℃。ＭＳ（ＭＨ+＝６８６）。
【０１７９】 実施例４２
【０１８０】
【化５８】
【０１８１】 Ｎ2下で室温でメタノール（２００ｍＬ）中の化合物４（５１０ｍｇ、１．６ ｍｍｏｌ）、３−アミノフェノール（５１５ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、酢酸（１
．０ｍＬ）の溶液にＮａＣＮＢＨ4（２５０ｍｇ）を３回に分けて添加した。反 応混合物を３０分間撹拌し、大部分のメタノールを真空中で除いた。残留物を塩
化メチレンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。 酢酸エチル：ヘキサン（１：２）を溶離剤として用いてシリカゲルでカラムクロ
マトグラフィーにより残留物を精製して化合物４２（３８５ｍｇ）を淡黄色油状
物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．１８（Ａｂｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、 ベンジルのプロトン）、３．８０（ＡＢｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、５ ．６２（ｓ、１Ｈ、オレフィンのプロトン）、６．２１〜７．２５（ｍ、９Ｈ、
芳香族のプロトン）。
【０１８２】 実施例４３
【０１８３】
【化５９】
【０１８４】 化合物４２（２５１ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（１．１ｇ）、ブロモ酢酸エチル（２０
０ｍｇ）、ＴＨＦ（７０ｍＬ）の混合物を５０℃で８時間加熱した。得られた混
合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン（１
：３）を用いてシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して
化合物４３を淡黄色油状物（２６３ｍｇ）として得た。油状物を濃ＨＣｌ及びＭ
ｅＯＨで処理することにより化合物４３を白色泡状物（８９ｍｇ）として得る：
ｍｐ ６４−６６℃。ＭＳ（ＭＨ+＝５２５）。
【０１８５】 実施例４５
【０１８６】
【化６０】
【０１８７】 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物４３ａ（５９ｍｇ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ ）の溶液をＮ2下で室温で３時間撹拌した。大部分のＭｅＯＨを真空中で除き、 残留物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。０．１Ｎ ＨＣｌを用いてこの混合物を
ｐＨ ４に酸性化し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ 、真空中で濃縮して化合物４５、表題化合物を薄褐色粉末（３５ｍｇ）として得
た：ｍｐ ７０−７３℃。ＭＳ（ＭＨ+＝４９７）。
【０１８８】 実施例４６
【０１８９】
【化６１】
【０１９０】 Ｎ2下で室温で塩化メチレン（３０ｍＬ）中の化合物４３ａ（４５ｍｇ）及び トリエチルアミン（０．１ｍＬ）の溶液に塩化ベンゾイル（３１ｍｇ）を添加し
、５時間撹拌した。得られた混合物を１Ｎ ＮａＯＨ中に注ぎ、塩化メチレンで 抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、真空中で濃縮した。大部分の溶媒を
真空中で除き、酢酸エチル：ヘキサン（３：５）を溶離剤として用いて油状残留
物を精製して化合物４６を薄黄色油状物（１００ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＭＨ + ＝６２９）。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年４月２１日（２０００．４．２１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３４】
【表１】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４１】
【表７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 31/5375 31/5375 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/06 1/06 1/12 1/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 233/78 Ｃ０７Ｃ 233/78 323/36 323/36 323/42 323/42 Ｃ０７Ｄ 211/58 Ｃ０７Ｄ 211/58 213/81 213/81 295/08 295/08 Ｚ 295/22 295/22 317/68 317/68 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ムーア，ジヨン・ビー，ジユニア アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08853 ネシヤニクステーシヨン・ゴールドフイン チレイン19 (72)発明者 ビーバース，メアリー・パツト アメリカ合衆国ペンシルベニア州18938ニ ユーホープ・ウオーターフオードコート 518 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC02 DD01 EE01 FF30 4C055 AA01 BA01 CA01 DA58 4C086 AA01 AA02 AA03 BB02 BC07 BC17 BC21 BC50 BC73 GA02 GA08 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA66 ZC42 4C206 AA01 AA02 AA03 GA01 GA30 HA26 MA01 MA04 NA14 ZA66 ZC42 4H006 AA01 AB25 AB80 BJ20 BJ50 BM10 BM72 BP30 BT12 BU46 BV25 BV74 TA04

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 式中、 Ｒ1は水素、Ｃ1-5アルキル、置換されたＣ1-5アルキル（その場合、アルキルの 置換基は１個またはそれ以上のハロゲンである）、アミノＣ1-5アルキル、Ｃ1-5 アルキルアミノＣ1-5アルキル、ジ−Ｃ1-5アルキルアミノＣ1-5アルキル、ＲaＲ b Ｎ−Ｃ1-5アルキル（その場合、Ｒa及びＲbは独立して水素及びＣ1-5アルキル から選択されるか、または一緒になってモルホリン、ピペラジン、ピペリジンも
    しくはＮ−置換されたピペリジンを形成し、ここで、Ｎ−置換基はＣ1-5アルキ ルもしくはフェニルＣ1-5アルキルである）、Ｃ1-5アルキルカルボニル、Ｃ1-5 アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-9アルキルアミノカルボニル、 シクロＣ3-9アルキルアミノカルボニル、ピリジニルカルボニル、置換されたピ リジニルカルボニル（その場合、ピリジニルの置換基は１個またはそれ以上のハ
    ロゲン及びＣ1-5アルキルよりなる群から選択される）、チオフェンカルボニル 、置換されたチオフェンカルボニル（その場合、チオフェンの置換基は１個また
    はそれ以上のハロゲン及びＣ1-5アルキルよりなる群から選択される）、フェニ ル、フェニルＣ1-5アルキル、フェノキシカルボニル、フェニルカルボニル、ジ フェニルメチルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニルチオカルボニ
    ル、フェニルアミノチオカルボニル、置換されたフェニル、置換されたフェニル
    Ｃ1-5アルキル、置換されたフェノキシカルボニル、置換されたフェニルカルボ ニル、置換されたフェニルアミノカルボニル、置換されたジフェニルメチルカル
    ボニル、置換されたフェニルチオカルボニル及び置換されたフェニルアミノチオ
    カルボニル（その場合、フェニルの置換基は１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ 1-5 アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-5アルコキシ、アミノ、ニトリル、ニトロ、
    Ｃ1-5アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-5アルキルアミノよりなる群から選択され、１個
    より多い置換基がある場合、それらはフェニル環と一緒になって、酸素、硫黄も
    しくは窒素から選択される１個ないし２個のヘテロ原子を有する縮合した二環式
    の７−１０員の複素環式環を形成してもよく、またはそれらの置換基は一緒にな
    って縮合した二環式の７−１０員の芳香環を形成してもよい）から選択され； Ｒ2は水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、フェニル、置換されたフェニル （その場合、フェニルの置換基はハロゲン及びＣ1-5アルキルからなる群の１個 またはそれ以上から選択される）、フェニルＣ1-5アルキル、置換されたフェニ ルＣ1-5アルキル（その場合、フェニルの置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ 1-5 アルコキシ、ハロ及びジ−Ｃ1-5アルキルアミノからなる群の１個またはそれ
    以上から選択される）から選択され、 Ｒ3は水素、Ｃ1-5アルキルカルボニル、置換されたＣ1-5アルキルカルボニル（ その場合、アルキルの置換基は１個またはそれ以上のハロゲンから選択される）
    、フェニルカルボニル及び置換されたフェニルカルボニル（その場合、フェニル
    の置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アミノ、Ｃ1-5アルキ ルアミノ及びジ−Ｃ1-5アルキルアミノからなる群の１個またはそれ以上から選 択される）から選択され、 Ｒ4は水素、Ｃ1-5アルキルカルボニル、置換されたＣ1-5アルキルカルボニル（ その場合、アルキルの置換基は１個またはそれ以上のハロゲンから選択される）
    、フェニルカルボニル及び置換されたフェニルカルボニル（その場合、フェニル
    の置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アミノ、Ｃ1-5アルキ ルアミノ及びジ−Ｃ1-5アルキルアミノからなる群の１個またはそれ以上から選 択される）から選択され、 ｎは０−３であり、 ｍは１−５であり、 Ｒ5は 【化２】 であり、 ここで： ｑは０−２であり； ｔは０−１であり； Ｘは酸素、ＣＨ2、硫黄またはＮＲcであり、 ここで、 Ｒcは水素、Ｃ1-5アルキル、モルホリノＣ1-5アルキル、ピペリジニルＣ1-5アル
    キル、Ｎ−フェニルメチルピペリジニルまたはピペラジニルＣ1-5アルキルであ り、 ただし、ｑ及びｔが０である場合、Ｘがヒドロキシ、チオールまたはアミノであ
    り、 ＡはＣ1-5アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルまたはＲ7Ｒ8Ｎ−であり 、ここで、 Ｒ7は独立して水素、Ｃ1-5アルキル、シクロＣ1-9アルキルから選択されるか、 またはＲ7はＲ8と一緒になって、酸素、窒素もしくは硫黄及びそのＮ−オキシド
    よりなる群から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を有する５もしく
    は６員の複素環式環を形成し； Ｒ8は独立して水素、Ｃ1-5アルキル、シクロＣ1-9アルキルから選択されるか、 またはＲ7と一緒になって、酸素、窒素もしくは硫黄及びそのＮ−オキシドより なる群から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を有する５もしくは６
    員の複素環式環を形成し； Ｒ6は水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキルアミノまたはジ−Ｃ1-5 アルキルアミノから選択される； の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がフェニルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、置 換されたフェニルアミノカルボニル、置換されたフェニルカルボニル及び水素か
    ら選択され； Ｒ2がフェニルＣ1-5アルキルであり； Ｒ3が水素であり； Ｒ4がトリフルオロメチルアセチルであり； Ｒ5がＯ−（ＣＨ2）2−モルホリン−１−イルであり； Ｒ6が水素であり； ｎが０であり；そして ｍが１である 請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 式： 【化３】 の請求項１に記載された化合物。
  4. 【請求項４】 式： 【化４】 の請求項１に記載された化合物。
  5. 【請求項５】 式： 【化５】 の請求項１に記載された化合物。
  6. 【請求項６】 式： 【化６】 の請求項１に記載された化合物。
  7. 【請求項７】 式： 【化７】 の請求項１に記載された化合物。
  8. 【請求項８】 １つまたはそれ以上の製薬学的に許容しうる担体と会合して
    有効量の請求項１の化合物を含んでなる、モチリン受容体と関連した疾患を処置
    するための製薬学的組成物。
  9. 【請求項９】 有効量の請求項１の化合物をそのような処置を必要とするヒ
    トに投与することを含んでなる、ヒトにおけるモチリン受容体と関連した疾患の
    処置方法。
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