CZ280129B6 - Diamidy N,N'-bis-/alkoxyalkyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující - Google Patents
Diamidy N,N'-bis-/alkoxyalkyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280129B6 CZ280129B6 CS903576A CS357690A CZ280129B6 CZ 280129 B6 CZ280129 B6 CZ 280129B6 CS 903576 A CS903576 A CS 903576A CS 357690 A CS357690 A CS 357690A CZ 280129 B6 CZ280129 B6 CZ 280129B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pyridine
- dicarboxylic acid
- physiologically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Řešení se týká diamidů N, N'-bis/alkoxyalkyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n. a R.sup.1'.n. znamenají přímý nebo rozvětvený C.sub.1.n.-C.sub.4.n.alkylen, R.sup.2.n. a R.sup.2'.n. atom vodíku nebo nerozvětvený C.sub.1.n.-C.sub.4.n.alkyl, n a n' číslo 1 nebo 2, přičemž R.sup.1.n. a R.sup.1'.n., R.sup.2.n. a R.sup.2'.n. a n a n' jsou stejné nebo různé a způsobu jejich výroby reakcí halogenidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny s alkoxyalkylaminem nebo hydroxyalkyl-aminem. Tyto sloučeniny inhibují prolingydroxylázu a lysinhydroxylázu a jsou vhodné jako fibrosupresiva a iminosupresiva. Řešení se také týká farmaceutického prostředku, obsahujícího uvedené účinné látky.
ŕ
Description
Diamidy N,N'-bis-/alkoxyalkyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových diamidú kyseliny N,N'-bis-/alkoxyalkyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které inhibují prolinhydroxylázu a lysinhydroxylázu zabraňují velmi selektivně biosyntéze kolagenu ovlivněním hydroxylačních reakcí specifických pro kolagen. V jejich průběhu se prolin vázaný na protein nebo lysin hydroxyluje enzymy pro - linhydroxylázou nebo lysinhydroxylázou. Jestliže se této reakci zabrání inhibitory, tak vznikne nefunkční, nedostatečně hydroxylovaná molekula kolagenu, která může být předávána buňkami pouze v omezeném množství do extracelulárního prostoru. Nedostatečně hydroxylovaný kolagen se kromě toho nemůže vestavovat do kolagenové matrice a velmi snadno se proteolyticky odbourává. V důsledku tohoto účinku se snižuje všeobecně množství extracelulárně ukládaného kolagenu.
Je známo, že inhibice prolinhydroxylázy známými inhibitory, jako například a, a' - dipyridylem vede k inhibici Clg - biosyntézy makrofágů (W. Múller et al. FEBS Lett 90 (1978), 218; Immunbiology 155 (1978) 47). Tím dochází ke ztrátě klasické cesty doplňkové aktivace. Inhibitory prolinhydroxylázy účinkují také jako immunsupresiva, například imunokomplexních onemocněních.
Je známo, že se prolinhydroxyláza efektivně inhibuje pyridin-2,4-dikarboxylovou kyselinou a pyridin-2,5-dikarboxylovou kyselinou (K. Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239 až 245). Tyto sloučeniny jsou v buněčné kultuře účinné jako inhibiční látky ovšem jen ve velmi vysokých koncentracích (Tschank, G. et al., Biochem. J. 238, 625 až 633, 1987).
V DE-A 34 32 094 se popisuje diesterpyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a diester pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylesterové části jako léčivo k inhibici prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy.
Tyto diestery s nízkými alkyly mají ale ten nedostatek, že se v organismu štěpí příliš rychle na kyseliny a nedostanou se v dostatečně vysoké koncentraci na své místo účinku v buňce, a tím se málo hodí pro podávání jako léčivo.
Spisy DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 a DE-A 37 03 963 popisují ve všeobecné formě smísené estery/amidy, výše alkylované diestery a diamidy pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny, které účinně inhibují biosyntézu kolagenu u zvířecího modelu.
-1CZ 280129 B6
Tak se v DE-A 37 03 959 mimo jiné popisuje syntéza diamidu N,N ’-bis/2-methoxyethyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny III
/111/, a diamid N,N'-bis/3-isopropoxypropyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny vzorce IV
/CHs CONH-CH2-CH2-CH2-O-CH
CHg
CONH-CHg-CHa-CHg-O-CH
CH3 /IV/,
Enterální resorbovatelnost mnohých sloučenin, popsaných v DE-A 37 03 959 je ale stále ještě neuspokojivá, takže vznikla potřeba, dát k dispozici sloučeniny, které po orální dávce již při nízkých dávkováních účinné inhibují prolinhydroxylázu a lysinhydroxylázu.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že diamidy N,N'-bis/-/alkoxyalkyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny obecného vzorce I
/1/ ve kterém značí
R1 lineární nebo rozvětvený C1-C4-alkylen,
R2 nerozvětvený C1-C4-alkyl nebo vodíkový atom η 1 nebo 2 a
R1', R2' a n' mají stejný význam jako R1, R2 a n,
-2CZ 280129 B6 přičemž R1 a R1 , R2 a R2 a n a n’ jsou stejné nebo rozdílné, vyjma diamidu N,N'-vis/2-methoxyethyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a diamidu N,N'-bis/2-hydroxyethyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, a jejich fyziologicky přijatelné soli, splňují uvedené požadavky.
Výhodné jsou diamidy obecného vzorce I ve kterém R1 a R1', R2 a R2' a n a n' mají stejný význam.
Také výhodné jsou diamidy obecného vzorce I, ve kterém substituenty -/P1/-/0R2/n a -/R1'/-/0R2'/n. jsou rozdílné.
Dále jsou výhodné diamidy obecného vzorce I, ve kterém značí
R1 lineární nebo rozvětvený C-^-C-j-alkyl a
R2 rozvětvený C1-C2-alykl nebo vodíkový atom.
Jako obzvláště výhodné lze uvést diamidy následujících vzorců:
CONH-CH2-CH2-CH2-O-CH3 ά
N CONH-CH2-CH2-CH2-O-CH3
-3CZ 280129 B6
CONH-CHg-CHz-OCHg
N CONH-(CH2)3-OCH3
CONH-(CH2)3OCH3
CONH-(CH2)2OCH3
-4CZ 280129 B6
Ve srovnání s diamidem kyseliny N,N’-bis/2-methoxyethyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové a diamidem kyseliny N,N'-bis/3-isopropoxypropyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové, které jsou popsané v DE-A 37 03 959, vykazují sloučeniny obecného vzorce I jak lepší farmakologickou účinnost, tak také lepší resorbovatelnost.
Dále se vynález týká způsobu výroby diamidů kyselina N,N'-bis/alkoxyalkyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové obecného vzorce I, ve kterém mají R1, R2’, R1, R2' , n a n' shora uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se halogenid kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové nechá reagovat s alkoxyalkylaminem nebo hydroxyalkylaminem.
Dále se vynález týká způsobu výroby diamidů N,N'-bis/alkoxyalkyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém mají R1, R1', R2, R2', n a n' shora uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se roztok halogenidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny nechá reagovat s roztokem nejméně 2 ekvivalentů hydroxyalkylaminu nebo alkylaminu vzorce II nebo II'
H2N-/R1/-/0R2/n /11/
H2N-/r1'/-/OR2'/n' /II/’ ve kterých značí
R1 a R1' lineární nebo rozvětvený C1-C4-alkylen
R2 a R2' nerozvětvený C1-C4-alkyl nebo vodíkový atom a
n a n' číslo 1 nebo 2 a
R1 a R11, R2 a R2' jakož i n a n' jsou stejné nebo různé, přičemž ale sloučeniny obecného vzorce II a II’ jsou různé, při teplotě v rozmezí 90 až 110 °C za vzniku sloučeniny vzorce I a popřípadě se získaný diamid N,N'-bis/alkoxyalkyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny převede na bis/hydroxyalkyl/sloučeninu, nebo se pro případ asymetrické substituce nechá reagovat halogenid pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny se substituovaným nebo nesubstituovaným benzylalkoholem na benzylester pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, benzylester se selektivně zmýdelní v poloze 2 pyridinu, volná karboxylové kyselina v poloze 2 se znovu převede na halogenid kyseliny reakcí s halogenačním činidlem a takto získaná sloučenina se smísí s roztokem sloučeniny obecného vzorce II', přičemž vznikne benzylesteramid kyseliny pyridin-4-karboxylové, a potom se hydrogenolyticky odštěpí benzylová chránící skupiny v poloze 4, volná karboxylové kyselina se pomocí halogenačního činidla znovu převede na halogenid kyseliny, který se potom smísí s roztokem sloučeniny vzorce II, přičemž vznikne nesymetricky substituovaná sloučenina obecného vzorce I a nakonec se
-5CZ 280129 B6 popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede ve fyziologicky přijatelnou sůl.
Při způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I se kyselina pyridin-2,4-dikarboxylová, kterou lze jako výchozí látku koupit, suspenduje v rozpouštědle jako například toluenu a při teplotě místnosti se doplní halogenačním prostředkem, s výhodou chloračním prostředkem, jako například SOC12. Vztaženo na použité molární množství pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny se použijí 2 až 3 ekvivalenty halogenačního prostředku, s výhodou 2,5 ekvivalentu. Získaná reakční směs se zahřívá na 90 až 110 °C, s výhodou na 100 °C, tak dlouho, až se již nepozoruje žádný vývin plynu a vznikl čirý roztok. Potom se z roztoku odpaří s výhodou ve vysokém vakuu (až asi 1,33 Pa) 10 %, a získaný halogenid karboxylové kyseliny se nechá dále zreagovat.
Vztaženo na použité molární množství pyridin-2,4-karboxylové kyseliny se nyní 2-4násobné molární množství prodejného alkoxyalkylaminu nebo hydroxyalkylaminu rozpustí v rozpouštědle jako toluenu a s výhodou se přidá 2 až 4 násobné molární množství báze jako trietylaminu. Halogenid karboxylové kyseliny se nechá zreagovat s alkoxyalkylaminem popřípadě hydroxyalkylaminem. Toto se provádí s výhodou tím, že se roztok uvedeného alkylaminu přikape k rozpuštěnému halogenidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny. Je ale také možné přikapat roztok halogenidu karboxylové kyseliny k roztoku alkoxyalkylaminu popřípadě hydroxyalkylaminu. Přídavek se provádí při teplotě -5 až +5 ’C, s výhodou při 0 °C. Reakční směs se potom nechá doreagovat tím, že se například zahřeje na teplotu místnosti a míchá se dále ještě 2 až 5 hodin, s výhodou 3 hodiny. Získaný produkt se potom okyselí, aby se přebytečný hydroxyalkylamin popřípadě alkoxyalkylamin oddělil od požadovaného produktu. Okyselení se může provést například 0,2 molární kyselinou citrónovou. Potom se oddělí organická fáze a promyje se vodou. Nakonec se organická fáze usuší - s výhodou nad síranem hořečnatým - a nakonec se zbaví rozpouštědla. Po odstranění rozpouštědla se produkt vysráží ve formě bílé sraženiny nebo se vyloučí jako olej.
Pro výrobu diamidů N,Ν'-bis /hydroxyalkyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny se nejlépe postupuje tak, že se odpovídající bis/alkoxyalkyl/diaid, s výhodou bis/methoxyalkyl/diamid převede způsobem známým z literatury, například s bortribromidem, v odpovídá j ící bis/hydroxyalkyl/diamid.
Nesymetricky substituované sloučeniny obecného vzorce I se mohou substituovat například následovně:
reakcí halogenidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, s výhodou chloridu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, se substituovaným nebo nesubstituovaným benzylakoholem na benzylester pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, následujícím selektivním zmýdelněním esteru v poloze 2 /například v přítomnosti katalyzátoru mědi, Acta Helv. 44, 1963, s. 637, převedením volné kyseliny v poloze 2 na halogenid kyseliny, reakcí se sloučeninou vzorce II' na amid pyridin-4-karboxylové kyseliny-benzylester-2-karboxylové kyseliny, hydrogenolytickým odštěpením zbývajících skupin chránících benzyl (například s H2Pd, viz Houben-Weyl sv. IV/lc (1980), s.
-6CZ 280129 B6
381 až 82) a následujícím převedením volné kyseliny v poloze 4 pyridinového kruhu na halogenid kyseliny.
Halogenid kyseliny se může nyní pomocí aminu II převést ve směsný diamid (I) /viz reakční schéma/.
Popřípadě se může zpracování produktů provádět například extrakcí nebo chromatografií, například na silikagelu. Izolovaný produkt se může překrystalovat a popřípadě nechat zreagovat s vhodnou kyselinou na fyziologicky snesitelnou sůl. Jako vhodné kyseliny přichází v úvahu například:
anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, a kyselina bromovodíková, jakož i kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná nebo kyselina chloristá nebo organické kyseliny jako kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina fenyloctová, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina toluensulfonová, kyselina oxalová, kyselina 4-aminobenzoová, kyselina nafthalen-1,5-disulfonová nebo kyselina askorbová.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčiva ve formě farmaceutických preparátů, které je obsahují popřípadě spolu se snesitelnými farmaceutickými nosiči. Sloučeniny se mohou používat jako léčiva, například ve forné farmaceutických preparátů, které obsahují tyto sloučeniny ve směsi s organickým nebo anorganickým nosičem, vhodným pro farmaceutickou enterální, perkutánní nebo parenterální aplikaci, jako například vodou, gummi arabicum, želatinou, mléčným cukrem, škrobem, stearátem hořečnatým, talkem, rostlinnými oleji, polyalkylenglykoly, vaselinou atd.
Farmaceutické preparáty mohou být k dispozici v pevné formě například jako tablety, dražé, čípky nebo kapsle; v polopevné formě, například jako masti nebo v kapalné formě, například jako roztok, suspense nebo emulse. Popřípadě jsou sterilizovány a nebo obsahují pomocné látky jako konzervační prostředky, stabilizační prostředky, smáčedla nebo emulgační prostředky, sole k měnění osmotického tlaku nebo pufry. Mohou obsahovat ještě jiné terapeuticky účinné látky.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují mimořádně dobrou enterální resorbovatelnost. Resorbovatelnost byla zkoušena na krysách Wistar, kterým byly sloučeniny podle vynálezu podávány intragastrálné. Hladina séra klesla v prvních hodinách po podání látky a dosáhla asi po 5 hodinách již jen mírně se snižující hladinu. Z hladiny séra, která byla nejdříve velmi vysoká lze přímo po podání látek usuzovat na dobrou resorbovatelnost látek.
Příklady provedení vynálezu
V následujícím je vynález blíže popsán pomocí příkladů.
-7CZ 280129 B6
Příklad 1
Bis-Ν,Ν’-/methoxypropyl/amid pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny 3 9 pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny byly předloženy v 50 ml toluenu a 1 ml dimethylformamidu /DMF/ a k roztoku se přikapalo 2,7 ml thionylchloridu. Zahřívalo se tak dlouho, až se již nepozoroval žádný vývin plynu /asi 2,5 hodiny/. Ochladilo se, oddestilovalo se 5 ml toluenu a k roztoku se přikapalo 4,6 ml 3-methoxypropylaminu a 5 ml triethylaminu. Po míchání roztoku při teplotě míchání po dobu 4 hodin se roztok odpařil, zbytek se vyjmul vodou a 4x extrahoval methylenchloridem. Spojené organické fáze se usušily nad síranem hořečnatým a odpařilo do sucha. Surový produkt se chromatografoval na silikagelu /rozpouštědlo ethylacetát/.
Výtažek: 4,3 g; olej 1H-NMR/CDC13/: δ = 1,6 až 2,3 /4H,m/; 3,2 až 3,8 /14H,m/;
7,8 až 8,0 /lH,m/; 8,3 až 8,5 /14 H,m/;
8,6 až 8,8 /lH-m/.
Příklad 2
Bis-Ν,Ν'-/ethoxypropyl/amid pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Předpis viz příklad 1; složky aminu ethoxypropylamin, Výtěžek: 4,5 g, t.t.: 46 až 48 ’C.
1H-NMR/CDC13/: δ = l,3/6H,tr/; 1,7 až 2,1 /4H,m/;
3.3 až 3,8 /12H,m/; 7,8 až 8,0 /lH,m/;
8.4 až 8,5 /lH,m/; 8,5 až 8,8 /lH,m/;
Příklad 3
Bis-Ν,Ν’-/2-dimethoxyethyl/amid Pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Předpis viz příklad 1, aminová složka 2-dimethoxyethylamin. Výtěžek: 1,6 g (ze 3 g pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny), olej XH-NMR /CDC13/: δ = 3,4 /12H,s/; 3,7 /4H,m/; 4,5 /2H,m/;
7,9 až 8,0 /lH,m/; 8,4 až 8,5 /lH,m/;
8,7 až 8,8 /lH,m/;
Příklad 4
Bis-N,N'-/2-methoxyisopropyl/amid pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Předpis viz obr. 1: aminová složka
2-methoxyisopropylamin;
-8CZ 280129 B6
Výtěžek: 3,3 g /ze 3 g pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny/, olej, 1H-NMR /CDC13/; δ = 1,3 /6H,d/; 3,2 /6H,s/; 3,5 /4H,d/;
4.4 /2H,m/; 7,9 až 8,0 /lH,m/;
8.4 až 8,5 /lH,m/; 8,7 až 8,8 /1H, m/;
Příklad 5
Bis-Ν,Ν'-/2-ethoxyethyl/amid pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Předpis viz příklad 1; aminová složka ethoxyethylamin
Výtěžek: 7,8 g /z 10 g pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny/
T.t.: 42 až 44 °C.
1H-NMR /CDC13/: δ = 1,2 /3H,tr/; 3,3-3,8 /12H,qu. a m/;
7,9 /lH,m/; 8,4-8,5 /lH,m/; 8,7-8,8 /lH,m/;
Příklad 6
Bis-Ν,Ν'-/3-hydroxyethyl/amid pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
0,5 g bis-Ν,Ν’-/3-methoxyethyl/amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a při -78 ’C se přikape bortribromid /11 ml, 1 molární roztok v dichlormethanu/. Po ukončeném přidáváni se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se ještě další 3 hodiny. Nalije se na 100 ml nasyceného roztoku bikarbonátu a extrahuje se 3krát ethylacetátem. Spojená organická rozpouštědla se usuší síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu.
Výtěžek: 0,45 g; olej.
XH-NMR /CDC13/: δ = 1,5 až 2,2 /4H,m/; 3,4 /4H,m/; 3,6 /4H,m/;
7,9 až 8,0 /lH,m/; 8,4 až 8,5 /lH,m/;
8,7 až 8,8 /lH,m/;
Příklad 7a
Dibenzylester pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny g pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny se převede analogicky jako v příkladu 1 se 30 ml thionylchloridu na chlorid kyseliny a nechá se zreagovat se 43,8 g benzylalkoholu. Produkt se nechá překrystalovat z diisopropyletheru.
Výtěžek: 42,1 g. Teplota tání 63 až 65 °C.
-9CZ 280129 B6
Příklad 7b
4-karboxylová kyselina-benzylester pyridin-2-karboxylové kyseliny g dibenzylesteru pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny z přikladu 7a se přidá k suspensi z 27,8 g dusičnanu měďnatého v 700 ml methanolu. Vaří se jednu hodinu pod refluxem a po ochlazení se odfiltruje od médfnatého komplexu. Komplex se suspenduje v dioxanu a zavádí se sirouhlík. Vyloučený sulfid měďnatý se odfiltruje a promíchá se s petroletherem.
Výtěžek: 25,3 g. Teplota tání 113 až 115 ’C.
Příklad 7c
Amid-4-karboxylová kyselina-benzylester pyridin-2-/3-methoxypropyl/-karboxylové kyseliny
3,9 g 4-karboxylowé kyseliny-benzylester pyridin-2-karboxylové kyseliny v příkladu 7b se převede analogicky jako v příkladu 1 s 1,2 ml thionylchloridu na chlorid kyseliny a nechá se zreagovat s 3-methoxypropylaminem na amid. Produkt se za účelem čištěni chromatografuje přes silikagel směsí cyklohexan/ethylacetátu /1:1/.
Výtěžek: 4,3 g, olej.
Příklad 7d
2-/3-methoxypropyl/-karboxylová kyselina amid pyridin-4-karboxylové kyseliny
4,3 g sloučeniny z příkladu 7 c se rozpustí ve 100 ml dioxanu a hydrogenuje se 500 mg katalyzátoru paladium/uhli (10 %) za normálního tlaku 4 hodiny. Po ukončení pohlcování vodíku se odsaje od katalyzátoru a rozpouštědlo se oddestiluje.
Výtěžek: 3,5 g. Teplota tání 124 až 126 ’C.
Příklad 7e /2-methoxyethyl/-2-karboxylová kyselina-/3-methoxypropyl/-diamid pyridin-4-karboxylové kyseliny
V souladu s příkladem 1 se převede 1,8 g sloučeniny z příkladu 7d s 0,6 ml thionylchloridu na chlorid kyseliny a potom se nechá zreagovat s 2-methoxyethylaminem. Produkt se pro čištění chromatografuje přes silikagel směsí dichlormethan/methanol (20:1).
Výtěžek: 1,0 g, olej, 1H-NMR/CDC13/: δ = 1,9 až 2,0 /2H,quÍ/; 3,4 /6H,s/;
3,5 až 3,7 /8H,m/; 6,9 /lH,s,br/; 8,0 /lH,dd/;
8,4 /lH,s,br/; 8,5 /lH,s/; 8,7 /lH,d/;
-10CZ 280129 B6
Příklad 8 /2-methoxyethyl/-4-karboxylová kyselina-/3-methoxypropyl/-diamid pyridin-2-karboxylové kyseliny
Analogicky jako v příkladech 7a-e se vyrobí sloučenina podle příkladu 8, tím, že se při reakčním kroku z příkladu 7c použije
2-methoxyethylamin a při reakčním kroku z příkladu 7e 3-methoxypropylamin.
Teplota tání: 69 až 72 ’C.
1H-NMR/CDC13/: δ 1,9 až 2,0 /2Hmquí/; 3,4 /3H,s/; 3,45 /3H,s/;
3,6 až 3,7 /8H,m/; 7,4 /lH,br/; 7,9 /lH,dd/;
8,3 /lH,br/; 8,4 /lH,d/; 8,7 /lH,d/;
Příklad 9
Enterální resorbovatelnost
Samice krys Wistar s tělesnou hmotností asi 150 g dostaly 50 mg/kg zkoušené látky, která jim byla podána pomocí jícnové sondy intragastrálně. Po 5; 10; 15; 30; 60; 120; 180; a 240 minutách byly vždy 4 krysy narkotizovány a přes véna cava vykrveny. Krev byla ihned ostředěna a podávaná látka byla extrahována ze séra etherem. Po odpaření etheru se zbytek vyjme do 100 ml tekutiny. Tekutina sestává z 0,05 M kyseliny fosforečné a acetonitrilu /4:1/.
Z tohoto vzorku se nastříkne injekční stříkačkou 50 ul na HPLC sloupec. Detekce se provádí při UV 200 nm a retenční době
2,2 min. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
| Hladina sloučenin podle vynálezu z příkladů dání dávky 50 mg/kg p-o. | 1 až 3 v séru po po- | ||||||
| Doba (min) | látka | z | příkla- | látka | z příkla- | látka | z příkla- |
| du 1 | du | du | |||||
| i? | SD | x | SD | SD |
| 5 | 45,3 | + | 15,4 | 51,4 | + | 11,2 | 8,9 | + | 3,1 |
| 10 | 49,8 | + | 3,6 | 39,2 | + | 4,0 | 11,5 | + | 0,6 |
| 15 | 39,9 | + | 11,0 | 29,4 | + | 6,7 | 14,7 | + | 1,9 |
| 30 | 28,1 | + | 3,2 | 15,2 | + | 5,6 | 10,7 | + | 1,9 |
| 60 | 9,4 | + | 5,5 | 1,4 | + | 1,0 | 11,3 | + | 1,5 |
| 120 | 0,3 | + | 0,3 | <NWG | 5,5 | + | 0,9 | ||
| 180 | <NWG | <NWG | 2,9 | + | 0,5 | ||||
| 240 | <NWG | <NWG | 1,7 | + | 0,4 |
x = průměrná hodnota ze 4 měření
SD = standardní odchylka <NWG = pod hranicí průkaznosti
-11CZ 280129 B6
Příklad 10
Farmakologická účinnost
Pro důkaz efektivní inhibice prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy sloučeninami podle vynálezu byly koncentrace hydroxyprolinu měřeny v játrech a koncentrace 7s-/IV/-kolagenu v séru
a) neošetřených krys (kontrola)
b) kry, kterým byl podán tetrachlormethan (CC14 - kontrola)
c) krys, kterým byl nejdříve podán CC14 a potom sloučenina podle vynálezu (tyto testovací metody jsou popsány Rouillerem C., experimental toxic injury of the liver; in The Liver C. Rouiller, Vol. 2, str. 335 až 476, New York, Academie Press, 1964).
Intenzita účinku sloučenin podle vynálezu byla stanovena jako procentuální inhibice syntézy hydroxyprolinu v játrech a 7s-/IV/-kolagenu v séru po orální dávce ve srovnání ke kontrolním zvířatům, jímž byl podáván pouze tetrachlormethan (CC14 - kontrola). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2. Jako srovnávací látky jsou také současně uvedeny sloučeniny z příkladů 2 a 3 z DE-A-37 03 959 diamid /N,N'-bis-/3-isopropoxypropyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny. S překvapením ukazují sloučeniny podle vynálezu dokonce již při orálním podávání lepší účinnost než i.p. podávaná sloučenina z příkladu 2 DE-A- 37 03 959.
Tabulka 2
| Látka z př. | dávkování | hydroxyprolin v játrech (% inhibice) | 7S-/IV/kolagen v séru (% inhibice) | podávání | |
| 1 | 2x2 | mg | 62 | 28 | p.o. |
| 2X10 | mg | 90 | 67 | p. o. | |
| 2 | 2x2 | mg | 25 | 2 | p.o. |
| 2x10 | mg | 60 | 35 | p.o. | |
| 2 (Z DE-A | |||||
| 3703959) | 2x25 | mg | 55 | 48 | i.p. |
| 3 (Z DE-A | |||||
| 3703959) | 2x25 | mg | 49 | 11 | p.o. |
Claims (14)
1. Diamídy N,N'-bis/-/alkoxyalkyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny obecného vzorce I
CONH-(R1HOR2)n ve kterém značí
R1 lineární nebo rozvětvený C1-C4-alkylen,
R2 nerozvětvený C1-C4-alkyl nebo vodíkový atom n číslo 1 nebo 2 a
R1’, R2' , a n’ mají stejný význam jako R1, R2 a n, přičemž R1 a R1', R2 a R2’ a n a n' jsou stejné nebo rozdílné, vyjma diamidu N,N’-bis/2-methoxyethyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a diamidu N,N*-bis/2-hydroxyethyl/-pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
2. Diamídy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 a R11, R2 a R2' a n a n' mají stejný význam.
3. Diamídy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém substituenty -/R1/-/OR2/n a -/R1'/-/OR2'/n, jsou rozdílné.
4. Diamídy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém značí
R1 lineární nebo rozvětvený C-L-C3-alkylen a
R2 nerozvětvený C1-C2-alkyl nebo vodíkový atom.
5. Diamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce
CONH-CH2-CH2-CH2_O-CH3
N‘
CONH-CH2“CH2-CH2-O-CH3 a jeho fyziologicky přijatelné soli.
-13CZ 280129 B6
6. Diamid vzorce podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je sloučenina
C0NH-CH2-CH2~CH2~O“C2H5
CONH-CHa-CHz-CHa-O-C^Hs jakož
7. Diamid vzorce jeho podle fyziologicky přijatelné soli.
nároku 1 obecného vzorce I, kterým je sloučenina jakož
8. Diamid vzorce jeho podle zo-ch3
CONH-CHa-CH
O-CH3
O-CHg
CONH-CHg-CH
O-CHg fyziologicky přijatelné soli.
nároku 1 obecného vzorce I, kterým je sloučenina jakož
9. Diamid vzorce jeho podle jakož
L jeho fyziologicky přijatelné soli.
nároku 1 obecného vzorce I, kterým
C0NH-CH2-CH2-O-C2H5
CONH-CH2-CH2-O-C2H5 fyziologicky přijatelné soli.
je sloučenina
-14CZ 280129 B6 lO.Diamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce
CONH-CH2-CH2 -CH2-OH
CONH-CHa-CHa-CHa-OH jakož i jeho fyziologicky přijatelné soli.
ll.Diamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce
CONH-CH2-CH2-OCH3
N ^CONH-(CH2)3-OCH3 jakož i jeho fyziologicky přijatelné soli.
12.Diamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce jakož i jeho fyziologicky přijatelné soli.
13.Způsob výroby diamidů N,N'-bis/alkoxyalkyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém mají R1, R1', R2, R2', na n' shora uvedený význam, podle některého z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že se roztok halogenidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny nechá reagovat s roztokem s výhodou v toluenu nejméně 2 ekvivalentů hydroxyalkylaminu nebo alkylaminu vzorce II nebo II'
H2N-/RX/-/OR2/n /11/
H2N-/RX'/-/OR2’/n’ /11/' ve kterých značí
-15CZ 280129 B6
R1 a R1·
R2 a R2' lineární nebo rozvětvený C1-C4-alkylen nerozvětvený C1-C4-alkyl nebo vodíkový atom n a n' číslo 1 nebo 2 a
X 1 2 2
R a R ', R a Rý1 jakož i n a n' jsou stejné nebo různé, přičemž ale sloučeniny obecného vzorce II a II' jsou různé, při teplotě v rozmezí 90 až 110 ’C za vzniku sloučeniny vzorce I a popřípadě se získaný diamid N,N'-bis/alkoxyalkyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny převede na bis/hydroxyalkyl/sloučeninu, nebo se pro případ asymetrické substituce nechá reagovat halogenid pyridin-2,4-dikaboxylové kyseliny se substituovaným nebo nesubstituovaným benzylalkoholem na benzylester pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, benzylester se selektivně zmýdelní v poloze 2 pyridinu, volná karboxylové kyselina v poloze 2 se znovu převede na halogenid kyseliny reakcí s halogenačním činidlem a takto získaná sloučenina se smísí s roztokem sloučeniny obecného vzorce II’, přičemž vznikne benzylesteramid kyseliny pyridin-4-karboxylové, a potom se hydrogenolyticky odštěpí benzylová chránící skupina v poloze 4, volná karboxylové kyselina se pomocí halogenačního činidla znovu převede na halogenid kyseliny, který se potom smísí s roztokem sloučeniny vzorce II, přičemž vznikne nesymetricky substituovaná sloučenina obecného vzorce I a nakonec se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede ve fyziologicky přijatelnou sůl.
14. Farmaceutický prostředek pro ovlivněni biosyntézy kolagenu a látek podobných kolagenu, popřípadě biosyntézy Clg, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až 12 a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl s přijatelnými farmaceutickými nosiči.
15. Diamidy obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až 12 a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiv pro ovlivnění biosyntézy kolagenu a látek podobných kolagenu, popřípadě biosyntézy Clg.
16. Diamidy obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až 12 a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiv pro aplikaci při poruchách biosyntézy kolagenu a látek podobných kolagenu, popřípadě biosyntézy Clg.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3924093A DE3924093A1 (de) | 1989-07-20 | 1989-07-20 | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ357690A3 CZ357690A3 (en) | 1995-06-14 |
| CZ280129B6 true CZ280129B6 (cs) | 1995-11-15 |
Family
ID=6385494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS903576A CZ280129B6 (cs) | 1989-07-20 | 1990-07-18 | Diamidy N,N'-bis-/alkoxyalkyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0409119B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0776213B2 (cs) |
| KR (1) | KR0181945B1 (cs) |
| AT (1) | ATE104280T1 (cs) |
| AU (1) | AU624978B2 (cs) |
| CA (1) | CA2021529C (cs) |
| CY (1) | CY1997A (cs) |
| CZ (1) | CZ280129B6 (cs) |
| DD (1) | DD300429A5 (cs) |
| DE (2) | DE3924093A1 (cs) |
| DK (1) | DK0409119T3 (cs) |
| ES (1) | ES2052112T3 (cs) |
| FI (1) | FI94630C (cs) |
| HU (1) | HU218274B (cs) |
| IE (1) | IE64438B1 (cs) |
| IL (1) | IL95121A (cs) |
| LT (1) | LT3798B (cs) |
| LV (1) | LV10430B (cs) |
| NO (1) | NO177187C (cs) |
| NZ (1) | NZ234563A (cs) |
| PL (1) | PL166307B1 (cs) |
| PT (1) | PT94779B (cs) |
| RU (1) | RU1836350C (cs) |
| SK (1) | SK357690A3 (cs) |
| UA (1) | UA19056A (cs) |
| ZA (1) | ZA905680B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3707429A1 (de) * | 1987-03-07 | 1988-09-15 | Hoechst Ag | Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| EP0353668B1 (de) * | 1988-08-04 | 1994-10-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden |
| DE4020570A1 (de) | 1990-06-28 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE4030999A1 (de) * | 1990-10-01 | 1992-04-09 | Hoechst Ag | 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| YU9492A (sh) * | 1991-02-05 | 1995-03-27 | Hoechst Ag. | 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje |
| TW199147B (cs) * | 1991-03-18 | 1993-02-01 | Hoechst Ag | |
| EP0541042A1 (de) * | 1991-11-05 | 1993-05-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| TW222585B (cs) * | 1992-09-11 | 1994-04-21 | Hoechst Ag | |
| DOP2002000332A (es) | 2001-02-14 | 2002-08-30 | Warner Lambert Co | Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3432094A1 (de) | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703962A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703963A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3826471A1 (de) | 1988-08-04 | 1990-02-22 | Hoechst Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden |
| DE3828140A1 (de) | 1988-08-19 | 1990-03-01 | Hoechst Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden sowie verwendung dieser verbindungen zur herstellung oralverabreichbarer arzneimittel |
| EP0353668B1 (de) * | 1988-08-04 | 1994-10-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden |
-
1989
- 1989-07-20 DE DE3924093A patent/DE3924093A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-07-14 DE DE59005328T patent/DE59005328D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-14 DK DK90113528.5T patent/DK0409119T3/da active
- 1990-07-14 EP EP90113528A patent/EP0409119B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-14 ES ES90113528T patent/ES2052112T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-14 AT AT90113528T patent/ATE104280T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 NZ NZ234563A patent/NZ234563A/xx unknown
- 1990-07-18 DD DD342874A patent/DD300429A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 FI FI903624A patent/FI94630C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 IL IL9512190A patent/IL95121A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 SK SK3576-90A patent/SK357690A3/sk unknown
- 1990-07-18 CZ CS903576A patent/CZ280129B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 KR KR1019900010938A patent/KR0181945B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-19 PL PL90286132A patent/PL166307B1/pl unknown
- 1990-07-19 ZA ZA905680A patent/ZA905680B/xx unknown
- 1990-07-19 NO NO903235A patent/NO177187C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 RU SU904830947A patent/RU1836350C/ru active
- 1990-07-19 IE IE264290A patent/IE64438B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 HU HU549/90A patent/HU218274B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 CA CA002021529A patent/CA2021529C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-19 UA UA4830947A patent/UA19056A/uk unknown
- 1990-07-19 JP JP2189620A patent/JPH0776213B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-19 AU AU59144/90A patent/AU624978B2/en not_active Ceased
- 1990-07-20 PT PT94779A patent/PT94779B/pt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-07 LV LVP-93-301A patent/LV10430B/lv unknown
- 1993-11-12 LT LTIP1462A patent/LT3798B/lt not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-05 CY CY199797A patent/CY1997A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5519038A (en) | N,N'-bis(alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamines | |
| DE69907963T2 (de) | Heteroaromatische amide als inhibitoren von faktor xa | |
| DE60130771T2 (de) | Substituierte heterocyclische amide | |
| DE69931393T2 (de) | Antithrombotische amide | |
| CA1334972C (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides, processes for their preparation, the use thereof, and medicaments based on these compounds | |
| DE69731544T2 (de) | Trizyklische antitumor verbindungen mit farnesyl protein transferase inhibierender wirkung | |
| DE69915687T2 (de) | Heterocyclische amide als inhibitoren von faktor xa | |
| CZ289536B6 (cs) | Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy | |
| CZ458390A3 (en) | Diamides of pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid, process of their preparation and medicaments based thereon | |
| JP2001521030A (ja) | モチリン受容体のアンタゴニストとして有用なシクロペンテン誘導体 | |
| EP0620814B1 (en) | Novel piprazine carboxamides | |
| CZ280129B6 (cs) | Diamidy N,N'-bis-/alkoxyalkyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
| DE60114640T2 (de) | Antithrombosemittel | |
| DE19602505A1 (de) | 1-(Pyrazol-4-Indol-3-yl)-Piperidine | |
| US4758559A (en) | Pyrrolo[1,2-a] [4,1]benzoxazepine derivatives useful as calmodulin and histamine inhibitors | |
| EP0412058A1 (en) | 1-acyl-2-pyrrolidinones as enhancers of learning and memory and pharmaceutical compositions containing same | |
| KR900004694B1 (ko) | 신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법 | |
| US5240921A (en) | Cyclic pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use | |
| DE602004011064T2 (de) | Antitrombotische aether | |
| US4100289A (en) | Amidic derivatives of nicotinic acid as therapeutics | |
| JPH1135545A (ja) | ウレタン誘導体 | |
| JP2720167B2 (ja) | アルキレンジアミン誘導体 | |
| EP0578419A1 (en) | Pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020718 |