FI94630C - Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N,N'-bis(alkoksi- ja hydroksialkyyli)pyridiini-2,4-dikarboksyylihappodiamidien valmistamiseksi - Google Patents
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N,N'-bis(alkoksi- ja hydroksialkyyli)pyridiini-2,4-dikarboksyylihappodiamidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94630C FI94630C FI903624A FI903624A FI94630C FI 94630 C FI94630 C FI 94630C FI 903624 A FI903624 A FI 903624A FI 903624 A FI903624 A FI 903624A FI 94630 C FI94630 C FI 94630C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- pyridine
- dicarboxylic acid
- conh
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 - 94630
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N, N' -bis(alkoksi- ja hydroksialkyyli)pyridiini-2,4-dikarboksyy-lihappodiamidien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeutti
sesti käyttökelpoisten N,N'-bis(alkoksi- ja hydroksialkyyli )pyridiini-2,4-dikarboksyylihappodiamidien valmistamiseksi, joilla on kaava I
CONH-(R1)-(OR2)„ io 1 (S , , «> CONH- (R1 ) - (OR2 )n, 15 jossa R1 on lineaarinen tai haarautunut C^-C^-alkaanidiyyliryhmä, R2 on haarautumaton C1-C4-alkyyliryhmä tai vety, n on 1 tai 2 ja R1', R2 ja n' merkitsevät samaa kuin R1, R2 ja n, jolloin 20 R1 ja R1 , R2 ja R2 sekä n ja n' ovat identtisiä tai erilaisia, lukuun ottamatta N,N'-bis(2-metoksietyyli)pyridiini-2,4-dikarboksyylihappodiamidia ja N,N'-bis(2-hydroksietyyli)-pyridiini-2,4-dikarboksyylihappodiamidia, .'25 sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmis tamiseksi.
Proliini- ja lysiinihydroksilaasia estävät yhdisteet saavat aikaan kollageenibiosynteesin erittäin selektiivisen eston vaikuttamalla kollageenille spesifisiin 30 hydroksylointireaktioihin. Reaktioiden aikana proteiiniin : sitoutunut proliini tai lysiini hydroksyloituu proliini- tai lysiinihydroksylaasi-entsyymien vaikutuksesta. Jos tämä reaktio estyy inhibiittorien vaikutuksesta, niin tällöin muodostuu toimintakyvytön, alihydroksyloitu kolla-35 geenimolekyyli, jota solut voivat luovuttaa solun ulkoi- 2 - 94630 seen tilaan ainoastaan hyvin vähäisessä määrin. Alihydrok-syloitua kollageenia ei sitä paitsi voida liittää kolla-geenimatriisiin ja se hajoaa hyvin helposti proteolyytti-sesti. Näiden vaikutusten seurauksena solun ulkoisesti 5 varastoituneen kollageenin kokonaismäärä alenee.
Tiedetään, että proliinihydroksylaasin estyminen tunnettujen inhibiittorien, kuten α,α'-dipyridyylin vaikutuksesta johtaa makrofagien Clq-biosynteesin estymiseen (W. Muller et ai., FEBS Lett. 90 (1978) 218; Immunbiology 10 155 (1978) 47). Tällöin ei tapahdu klassista komplementin aktivoitumista. Proliinihydroksylaasin estäjät vaikuttavat tämän johdosta myös immunosuppressiivisina eli immuunivastetta heikentävinä aineina esimerkiksi immuunikompleksi-sairauksissa.
15 Tiedetään, että proliinihydroksylaasi estyy tehok kaasti pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihapon vaikutuksesta (K. Majamaa et ai., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239 - 245). Nämä yhdisteet vaikuttavat estoaineina soluviljelmässä tosin ainoastaan hyvin korkeina konsentraa-20 tioina (Tschank, G. et ai., Biochem. J. 238 (1987) 625 -633.
Saksalaisessa patenttijulkaisussa A 3 432 094 kuvataan pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappodiesterei-tä, jotka sisältävät 1-6 C-atomia esterialkyyliosassa, :'25 proliini- ja lysiinihydroksylaasin estoon käytettävinä lääkeaineina.
Näiden alempi-alkyloitujen diesterin haittapuolena on kuitenkin, että ne pilkkoutuvat elimistössä liian nopeasti hapoiksi, eivätkä pääse riittävän korkeina konsent-30 raatioina vaikutuskohteeseensa solussa ja täten ne ovat ; vähemmän soveliaita annosteltaviksi lääkeaineina.
·<. »
Julkaisussa Chemical Abstracts voi. 55, (1961), 10439g - 10440e kuvataan mm. N,N*-pyridiini-2,4-dikarbok-syylihappodiamineja, joilla on kaava (RHNOC)2C5H3N, jossa R 35 on H, CH3 tai H0CH2CH2. Näiden yhdisteiden esitetään olevan käyttökelpoisia liuottimina.
3 94630
Saksalaiset patenttijulkaisut A 3 703 959, A 3 703 962 ja A 3 703 963 kuvaavat yleisessä muodossa pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihapon sekoitettuja es-teri/amideja, korkeammin alkyloituja diestereitä ja diami-5 deja, jotka estävät eläinmallissa tehokkaasti kollageeni- biosynteesin .
Niinpä esimerkiksi saksalaisessa patenttijulkaisussa A 3 703 959 kuvataan muun muassa N,N'-bis(2-metoksi-etyyli)pyridiini-2,4-dikarboksyylihappodiamidin (III) syn- 10 teesiä CONH-CH^-CH^-O-CH-i & 15 \νΧ^€0ΝΗ-€Η2-0Η2-0-0Η3 ja N,N'-bis(3-isopropoksipropyyli)pyridiini-2,4-dikarboksyy-lihappodiamidin (IV) synteesiä 20 ^ch3 CONH-CHn-CHn-CHo-O-CH^ I Δ Δ Δ \ ^ N C0NH-CH2-CH2-CH2-0-CH ^ '25 CH3 • «
Saksalaisissa patenttihakemuksissa P 3 826 471.4 ja P 3 828 140.6 ehdotetaan parannettua menetelmää Ν,Ν'-bis-(2-metoksietyyli)pyridiini-2,4-dikarboksyylihappodiamidin (III) valmistamiseksi.
30 Useiden saksalaisessa patenttijulkaisussa I, A3 703 959 kuvattujen yhdisteiden imeytyminen suolistos ta ei ole kuitenkaan vielä tyydyttävää, joten tavoitteena oli kehittää yhdisteitä, jotka suun kautta annosteltaessa estävät tehokkaasti jo pieninä annostuksina proliini- ja 35 lysiinihydroksylaasin.
4 - 94630
Nyt todettiin, että edellä mainitut yhdisteet, joilla on kaava I, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat täyttävät edellä mainitun tehtävän.
Verrattuna saksalaisessa patenttijulkaisussa 5 A3 703 959 kuvattuihin yhdisteisiin, N,N'-bis(2-metoksi- etyyli)pyridiini-2,4-dikarboksyylihappodiamidiin ja N,N'-bis(3-isopropoksipropyyli)pyridiini-2,4-dikarboksyylihappodiamidiin, kaavan I mukaisilla yhdisteillä on sekä parempi farmakologinen vaikutus että myös parempi imeyty-10 vyys suolistosta.
Keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle edellä mainittujen kaavan I mukaisten N,N'-bis-(alkoksi- ja hyd-roksialkyyli)pyridiini-2,4-dikarboksyylihappodiamidien sekä niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, 15 että A) pyridiini-2,4-dikarboksyylihappohalogenidin annetaan reagoida alkoksialkyyliamiinin tai hydroksyylial-kyyliamiinin kanssa, tai B) 20 1. pyridiini-2,4-dikarboksyylihappoon sekoitetaan vähintään kaksi ekvivalenttia halogenointiainetta ja 2. vähintään kaksi ekvivalenttia hydroksialkyyli-amiinia tai alkoksialkyyliamiinia, joilla on kaava II tai II’ 25 H2N-( R1)-(OR2 )n (II) Η2Ν-(^')-^2')η. (II1) jolloin 30 R1 ja R1 merkitsevät lineaarista tai haarautunutta C^-C*- :: alkaanidiyyliryhmä, R2 ja R2' merkitsevät haarautumatonta C^-C^-alkyyliryhmä tai vetyä, n ja n’ ovat 1 tai 2 ja 35 R1 ja R1 , R2 ja R2' sekä n ja n' ovat identtisiä tai erilaisia, mutta jolloin II ja II’ ovat erilaisia, 5 94630 liuotetaan liuottimeen ja kohdan 1. mukaan valmistetun liuoksen annetaan reagoida kohdan 2. mukaan valmistetun liuoksen kanssa, tai C) kohdan B) 1. mukaan valmistetun pyridiini-2,4-5 dikarboksyylihappohalogenidin annetaan reagoida substi- tuoidun tai substituoimattoman bentsyylialkoholin kanssa pyridiini-2,4-dikarboksyylihappobentsyyliesteriksi, bent-syyliesteri saippuoidaan selektiivisesti pyridiinin 2-ase-massa, 2-asemassa oleva vapaa karboksyylihapporyhmä muute-10 taan kohdan B) 1. mukaisesti uudelleen happohalogenidiksi ja näin saatu yhdiste sekoitetaan kohdan B) 2. mukaan valmistettuun liuokseen, jossa on kaavan II' mukaista yhdistettä, jolloin muodostuu pyridiini-4-karboksyylihappobent-syyliesteri-2-karboksyylihappoamidi, ja lopuksi 4-asemassa 15 oleva bentsyylisuojaryhmä lohkaistaan hydrogenolyyttises- ti, vapaa karboksyylihapporyhmä muutetaan kohdan B) 1. mukaisesti uudelleen happohalogenidiksi, joka sitten sekoitetaan kohdan B) 2. mukaan valmistettuun liuokseen, jossa on kaavan II mukaista yhdistettä, jolloin muodostuu 20 epäsymmetrisesti substituoitu kaavan I mukainen yhdiste, ja näin saatu N,N'-bis-(alkoksialkyyli)-pyridiini- 2,4-dikarboksyylihappodiamidi muutetaan haluttaessa bis-(hydroksialkyyli)yhdisteeksi, ja »'25 saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan mahdolli- t sesti fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmässä suspendoidaan lähtöaineena kaupallisesti saatava pyridiini-2, 4-dikarboksyylihappo liuottimeen, kuten toluee-30 niin, ja huoneenlämpötilassa lisätään halogenointiainetta, : edullisesti kloorausainetta, kuten esim. S0Cl2:ta. Haloge nointiainetta käytetään 2-3 ekvivalenttia, edullisesti 2,5 ekvivalenttia laskettuna käytetystä pyridiini-2,4-di-karboksyylihapon molaarisesta määrästä. Saatua reaktiose-35 osta kuumennetaan 90 - 110 °C:ssa, edullisesti 100 °C:ssa, kunnes ei enää ole havaittavissa kaasun kehittymistä, ja 6 - 94630 on muodostunut kirkas liuos. Lopuksi liuoksesta haihdutetaan 10 %, edullisesti korkeavakuumissa (noin 10'3 torria saakka), ja saadun karboksyylihappohalogenidin annetaan reagoida edelleen.
5 Laskettuna käytetystä pyridiini-2,4-dikarboksyyli- hapon molaarisesta määrästä liuotetaan nyt 2-4 kertainen molaarinen määrä kaupallisesti saatavaa alkoksialkyyli-amiinia tai hydroksialkyyliamiinia liuottimeen, kuten to-lueeniin ja lisätään edullisesti 2-4 kertainen molaari-10 nen määrä emästä, kuten trietyyliamiinia. Karboksyylihappohalogenidin annetaan reagoida alkoksialkyyliamiinin tai hydroksialkyyliamiinin kanssa. Tämä tapahtuu edullisesti siten, että kyseisen alkyyliamiinin liuos tiputetaan liuenneeseen pyridiini-2,4-dikarboksyylihappohalogeni-15 diin. On kuitenkin myös mahdollista tiputtaa karboksyylihappohalogenidin liuos alkoksialkyyliamiinin tai hydroksialkyyliamiinin liuokseen. Lisäys tapahtuu -5 - +5 °C:n lämpötilassa, edullisesti 0 °C:ssa. Reaktioseoksen annetaan sitten reagoida edelleen siten, että lämmitetään esimer-20 kiksi huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan edelleen vielä 2 -5 tuntia, edullisesti 3 tuntia. Saatu tuote saatetaan lopuksi happameksi, jotta ylimäärä hydroksi- tai alkoksial-kyyliamiinia saadaan erotettua halutusta tuotteesta. Happameksi saattaminen voi tapahtua esimerkiksi 0,2 molaari- 25 sella sitruunahapolla. Sitten orgaaninen faasi erotetaan ·♦· ja pestään vedellä. Lopuksi orgaaninen faasi kuivataan, edullisesti magnesiumsulfaatilla ja viimeiseksi poistetaan liuotin. Poistettaessa liuotin tuote muodostuu valkoisena kiinteänä aineena tai öljynä.
30 N,N' -bis(hydroksialkyyli )-pyridiini-2,4-dikarbok- syylihappodiamidien valmistamiseksi menetellään parhaiten siten, että vastaava bis(alkoksialkyyli)diamidi, edullisesti bis(metoksialkyyli)diamidi muutetaan kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi boori-35 tribromidilla vastaavaksi bis(hydroksialkyyli)diamidiksi.
7 94630
Epäsymmetrisesti substituoidut, kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan syntetisoida esimerkiksi seuraavalla tavalla: Antamalla pyridiini-2,4-dikarboksyylihappohalo-genidin, edullisesti kloridin, reagoida substituoidun tai 5 substituoimattoman bentsyylialkoholin kanssa pyridiini- 2,4-dikarboksyylihappobentsyyliesteriksi, lopuksi saippuoimalla selektiivisesti 2-asemassa oleva esteri (esim. kuparikatalysaattorin läsnä ollessa, Acta Helv. 44 (1963) 637), muuttamalla 2-asemassa oleva vapaa happoryhmä happo-10 halogenidiksi, antamalla reagoida kaavan II' mukaisen yhdisteen kanssa pyridiini-4-karboksyylihappobentsyylieste-ri-2-karboksyylihappoamidiksi, lohkaisemalla hydrogeno-lyyttisesti jäljellejäänyt bentsyylisuojaryhmä (esim. H2/Pd:llä, ks. Houben-Weyl, osa IV/lc (1980), s. 381 - 82) 15 ja lopuksi muuttamalla pyridiinirenkaan 4-asemassa oleva vapaa happoryhmä happohalogenidiksi.
Happohalogenidi voidaan nyt muuttaa amiinilla (II) seos-diamidiksi (I) (katso seuraava reaktiokaavio).
β - 94630 VJ3 5 ex ^n^V^-oh 10 nh2 (CH2) 2och^/^ \^nh2(ch2)3och3 20 H2/Pd H2/Pd N/ Nl·
nu Ow /OH
o^OH Y
" Ov·^^ 0 0 30 v NH2(CH2)3OCH3 nh2(ch2) 2och3 35 ζχ-vs^o^ 0 0 I, 9 94630
Tuotteiden edelleenkäsittely voi mahdollisesti tapahtua esimerkiksi uuttamalla tai kromatografioimalla, esim. silikageelillä. Eristetty tuote voidaan kiteyttää uudelleen ja mahdollisesti sen voidaan antaa reagoida so-5 pivan hapon kanssa fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Sopivina happoina tulevat kyseeseen esimerkiksi seu-raavat. Mineraalihapot, kuten kloorivety- ja bromivetyhap-po sekä rikki-, fosfori-, typpi- tai perkloorihappo tai orgaaniset hapot, kuten muurahaishappo, etikka-, propio-10 ni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, maleiini-, fumaari-, fenyylietikka-, bentsoe-, metaa-nisulfoni-, tolueenisulfoni-, oksaali-, 4-aminobentsoe-, naftaliini-1,5-disulfoni- tai askorbiinihappo.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääk-15 keinä farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät niitä mahdollisesti yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden kanssa. Yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina, esimerkiksi farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät näitä yhdisteitä seoksena enteraaliseen, perku-20 taaniseen tai parenteraaliseen annosteluun soveltuvien, farmaseuttisten, orgaanisten tai epäorgaanisten kantaja-aineiden kanssa, kuten esim. veden, arabikumin, gelatiinin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasvisöljyjen, polyalkyleeniglykolien, vaseliinien 25 jne. kanssa.
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esimerkiksi tabletteina, lääkerakeina, peräpuikkoina tai kapseleina; puolikiinteässä muodossa, esim. salvoina, tai nestemäisessä muodossa, esim. liuoksina, sus-30 pensioina tai emulsioina. Mahdollisesti ne ovat steriloi- ; tuja ja/tai sisältävät apuaineita, kuten säilöntä-, stabi- • .
lointi-, kostutus- tai emulgointiaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskuriaineita. Ne voivat myös sisältää vielä muita terapeuttisesti vaikuttavia ai-35 neita.
ίο - 94630
Todettiin, että kaavan I mukaiset yhdisteet imeytyvät erinomaisen hyvin suolistosta. Imeytymistä tutkittiin Wistar-rotilla, joille annosteltiin keksinnönmukaisia yhdisteitä mahalaukun sisäisesti. Seerumpitoisuus laski en-5 simmäisten tuntien aikana aineen annostelusta ja saavutti noin 5 tunnin kuluttua enää vähän laskevan tason. Aluksi erittäin korkeasta seerumpitoisuudesta heti aineen annostelun jälkeen voidaan päätellä, että aineet imeytyvät hyvin.
10 Seuraavassa keksintöä on selvitetty lähemmin.
Esimerkki 1
Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-bis-N,N'-(metoksi-propyyli)amidi 3 g pyridiini-2,4-dikarboksyylihappoa lisätään 50 15 ml:aan tolueenia ja 1 ml:aan DMF:ää ja tiputetaan liuokseen, jossa on 2,7 ml tionyylikloridia. Kuumennetaan niin kauan, että kaasun kehittymistä ei ole enää havaittavissa (noin 2,5 tuntia). Sitten jäähdytetään, 5 ml tolueenia tislataan ja tiputetaan liuokseen, jossa on 4,6 ml 3-me-20 toksipropyyliamiinia ja 5 ml trietyyliamiinia. Sen jälkeen kun liuosta on sekoitettu huoneenlämpötilassa 4 tuntia, haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan 4 kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografioidaan si-25 likageelillä (liuotin etyyliasetaatti).
Saanto: 4,3 g ; öljyä 1H-NMR (CDC13): 6 * 1,6 - 2,3 (4H, m); 3,2 - 3,8 (14H, m); 7,8 - 8,0 (1H, m); 8,3 - 8,5 (1H, m); 8,6 - 8,8 (1H, m).
Esimerkki 2 30 Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-bis-N,N'-(etoksi- : ; propyyli)amidi .
Ohje, katso esimerkki 1; amiinikomponentti etoksi-propyyliamiini,
Saanto: 4,5 g ; Jp.: 46 - 48 °C.
35 ^-NMR (CDCI3): δ = 1,3 (6H, tr); 1,7 - 2,1 (4H, m); u 94630 3,3 - 3,8 (12H, m); 7,8 - 8,0 (1H, m); 8,4 - 8,5 (1H, m); 8,5 - 8,8 (1H, m).
Esimerkki 3
Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-bis-N,Ν' -(2-dime-5 toksietyyli)amidi
Ohje, katso esimerkki 1; amiinikomponentti 2-dime-toksietyyliamiini,
Saanto: 1,6 g (3 g:sta pyridiini-2,4-dikarboksyylihappoa), öljyä 10 ^-NMR (CDC13): δ = 3,4 (12H, s); 3,7 (4H, m); 4,5 (2H,m); 7,9 - 8,0 (1H, m); 8,4 - 8,5 (1H, m); 8,7 - 8,8 (1H, m). Esimerkki 4
Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-bis-N, N' - (2-metok-si-isopropyyli)amidi 15 Ohje, katso esimerkki 1; amiinikomponentti 2-metok- si-isopropyyliamiini;
Saanto: 3,3 g (3 g:sta pyridiini-2,4-dikarboksyylihappoa), öljyä 1H-NMR (CDCI3): 6 - 1,3 (6H, d); 3,2 (6H, s); 3,5 (4H,d); 20 4,4 (2H, m); 7,9 - 8,0 (1H, m); 8,4 - 8,5 (1H, m); 8,7 - 9,8 (1H, m).
Esimerkki 5
Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-bis-N,N'-(2-etok-sietyyli)amidi ?5 Ohje, katso esimerkki 1; amiinikomponentti etoksi- etyyliamiini,
Saanto: 7,8 g (10 g:sta pyridiini-2,4-dikarboksyylihappoa), jp.: 42 - 44 °C
aH-NMR (CDCI3): 6 = 1,2 (3H, tr); 3,3 - 3,8 (12H, kvint. ja 30 m); 7,9 (1H, m); 8,4 - 8,5 (1H, m); 8,7 - 8,8 (1H, m).
: Esimerkki 6 • I . I —.
Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-bis-N, N' -(2-hyd-roksietyyli)amidi 0,5 g pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-bis-N,N'-35 (2-metoksietyyli)amidia liuotetaan 10 ml:aan dikloorime- 12 - 94630 taania ja -78 °C:ssa tiputetaan booritribromidia (11 ml 1 molaarista liuosta dikloorimetaanissa). Lisäyksen päätyttyä annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan edelleen 3 tunnin ajan. Sitten kaadetaan 100 ml:aan kyl-5 lästettyä bikarbonaatti-liuosta ja uutetaan 3 kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset liuottimet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raakatuote kromato-grafioidaan silikageelillä.
Saanto: 0,45 g öljyä 10 1H-NMR (CDClj): δ = 1,5-2,2 (4H, m); 3,4 (4H, m); 3,6 (4H, m); 7,9 - 8,0 (1H, m); 8,4 - 8,5 (1H, m); 8,7 - 8,8 (1H, m).
Esimerkki 7a
Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappodibentsyyliesteri 15 Vastaavasti, kuten esimerkissä 1 muutetaan 30 g pyridiini-2,4-dikarboksyylihappoa muutetaan 30 ml:11a tio-nyylikloridia happokloridiksi ja annetaan reagoida 43.8 g:n kanssa bentsyylialkoholia. Tuote kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteristä.
20 Saanto: 42,1 g. Sulamispiste: 63 - 65 °C.
Esimerkki 7b
Pyridiini-2-karboksyylihappo-4-karboksyylihappo- bentsyyliesteri 40 g pyridiini-2,4-dikarboksyylihappodibentsyy-25 liesteriä esimerkistä 7a lisätään suspensioon, jossa on 27.8 g kupari-(II)-nitraattia 700 ml:ssa metanolia. Keitetään 1 tunti paluujäähdyttäen ja jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan erilleen kuparikompleksista. Kompleksi suspen-doidaan dioksaaniin ja johdetaan rikkihiiltä. Saostunut 30 kuparisulfidi suodatetaan erilleen ja orgaaninen faasi : haihdutetaan. Tuotetta sekoitetaan petrolieetterin kanssa.
Saanto: 25,3 g. Sulamispiste: 113 - 115 °C.
i3 - 94630
Esimerkki 7c
Pyridiini-2- ( 3-metoksipropyyli ) -karboksyylihappo-amidi-4-karboksyylihappobentsyyliesteri
Vastaavasti, kuten esimerkissä 1 muutetaan 3,9 g 5 pyridiini-2-karboksyylihappo-4-karboksyylihappodibentsyy- liesteriä esimerkistä 7b 1,2 ml:11a tionyylikloridia hap-pokloridiksi ja annetaan reagoida 3-metoksipropyyliamiinin kanssa amidiksi. Tuote kromatografioidaan puhdistusta varten silikageelillä käyttäen sykloheksaani/etyyliasetaatin 10 (1:1) seosta.
Saanto: 4,3 g. Öljy.
Esimerkki 7d
Pyridiini-4-karboksyylihappo-2-( 3-metoksipropyyli )-karboksyylihappoamidi 15 4,3 g esimerkin 7c yhdistettä liuotetaan 100 ml:aan dioksaania ja hydrataan 500 mgrlla palladium/hiili (10 %)-katalysaattoria normaalipaineessa 4 tunnin ajan. Vedynoton päätyttyä imusuodatetaan katalysaattorista erilleen ja liuotin poistetaan tislaamalla.
20 Saanto: 3,5 g. Sulamispiste 124 - 126 °C.
Esimerkki 7e
Pyridiini-4-karboksyylihappo(2-metoksietyyli)-2-karboksyylihappo(3-metoksipropyyli)diamidi
Vastaavasti, kuten esimerkissä 1 muutetaan 1,8 g .25 esimerkin 7d yhdistettä 0,6 ml:11a tionyylikloridia happo-kloridiksi ja lopuksi annetaan reagoida 2-metoksietyyli-amiinin kanssa. Tuote kromatografioidaan puhdistusta varten silikageelillä käyttäen dikloorimetaani/metanolin (20:1) seosta.
30 Saanto: 1,0 g. öljy.
: ^-NMR (CDC13): δ = 1,9 - 2,0 (2H, kvint.); 3,4 (6H, s); 3,5 - 3,7 (8H, m); 6,9 (1H, s, leveä); 8,0 (1H, dd); 8,4 (1H, s, leveä); 8,5 (1H, s); 8,7 (1H, d).
i4 - 94630
Esimerkki 8
Pyridiini-2-karboksyylihappo(2-metoksietyyli)-4-karboksyylihappo(3-metoksipropyyli)diamidi
Vastaavasti, kuten esimerkeissä 7a-e valmistetaan 5 esimerkin 8 mukaista yhdistettä siten, että reaktiovai- heessa, jota kuvataan esimerkissä 7c, käytetään 2-metoksi-etyyliamiinia ja reaktiovaiheessa, jota kuvataan esimerkissä 7e, käytetään 3-metoksipropyyliamiinia.
Sulamispiste 69 - 72 ‘’C.
10 1H-NMR (CDC13): δ = 1,9 - 2,0 (2H, kvint.)/1 3,4 (3H, s); 3,45 (3H, s); 3,6 - 3,7 (8H, m); 7,4 (1H, leveä); 7,9 (1H, dd); 8,3 (1H, leveä); 8,4 (1H, d); 8,7 (1H, d).
Esimerkki 9
Suolistosta imeytyminen 15 Noin 150 g:n painoiset Wistar-naarasrotat saavat 50 mg/kg tutkittavaa ainetta mahaletkun avulla mahalaukun sisäisesti. Aina 5; 10; 15; 30; 60; 120; 180 ja 240 minuutin kuluttua nukutetaan kulloinkin 4 rottaa ja niiltä otetaan verinäytteet onttolaskimosta. Verinäytteet sentrifugoidaan 20 heti ja annettu yhdiste uutetaan seerumista eetterillä. Eetterin haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan 100 ml:aan eluointiainetta. Eluointiaine koostuu 0,05 M fosfo-rihaposta ja asetonitriilistä (4:1).
Tästä näytteestä injisoidaan 50 μΐ HPLC-kolonniin. Havait- .25 seminen tapahtuu UV 200 nm:ssä, retentioajan ollessa 2,2 « minuuttia. Tulokset ovat esitettyinä taulukossa 1.
I.
4 15 - 94630
Taulukko 1
Esimerkkien 1-3 keksinnönmukaisten yhdisteiden seerumipitoisuudet sen jälkeen kun niitä on annosteltu suun kautta 50 mg/kg 5
Aika Esimerkin 1 Esimerkin 2 Esimerkin 3 (min) aine aine aine
x SD x SD x SD
10 _ 5 45,3+15,4 51,4+11,2 8,9+3,1 10 49,8+ 3,6 39,2+ 4,0 11,5+0,6 15 39,9+11,0 29,4+ 6,7 14,7+1,9 30 28,1+ 3,2 15,2+ 5,6 10,7+1,9 15 60 9,4+5,5 1,4+1,0 5,5+0,9 120 0,3+ 0,3 <NWG 11,3+1,5 180 <NWG <NWG 2,9+0,5 240 <NWG <NWG 1,7+0,4 20 le s neljästä mittauksesta saatu keskiarvo SD = standardipoikkeama <NWG = osoitusrajan alapuolella
Esimerkki 10 .25 Farmakologinen vaikutus
Keksinnönmukaisten yhdisteiden vaikutuksesta tapahtuvan proliini- ja lysiinihydroksilaasin tehokkaan estymisen osoittamiseksi mitattiin maksan hydroksiproliini-kon-sentraatiot ja seerumin 7s-(IV)-kollageeni-konsetraatiot 30 a) käsittelemättömiltä rotilta (kontrolli) : ; b) rotilta, joille oli annosteltu hiilitetraklori dia (CCl4-kontrolli) c) rotilta, joilla oli annosteltu ensiksi CCl4:ää ja lopuksi keksinnönmukaista yhdistettä i6 94630 ja lopuksi keksinnörunukaista yhdistettä (tätä testimenetelmää on kuvattu julkaisuissa: Rouiller, C. experimental toxic injury of the liver; in The Liver, C. Rouiller, Vol. 2, S. 335 - 476, New York, Academic 5 Press, 1964).
Keksinnönmukaisten yhdisteiden vaikutuksen voimakkuus määritettiin maksan hydroksiproliini- ja seerumin 7s-(IV)-kollageenisynteesin prosentuaalisena estymisenä suun kautta tapahtuneen annostelun jälkeen verrattuna 10 kontrollieläimiin, joille oli annosteltu ainoastaan hiili- tetrakloridia (CCl4-kontrolli). Tulokset ovat esitettyinä taulukossa 2. Vertailuaineina käytettiin saksalaisen patenttijulkaisun A 37 03 959 esimerkkien 2 ja 3 yhdisteitä (N,N' -bis(2-metoksietyyli )-pyridiini-2,4-dikarboksyylihap-15 podiamidia ja N,N'-bis(3-isopropoksipropyyli)-pyridiini- 2,4-dikarboksyylihappodiamidia). Yllättävää kyllä keksin-nönmukaisilla yhdisteillä on jopa jo suun kautta tapahtuneen annostelun jälkeen parempi vaikutus, kuin saksalaisen patenttijulkaisun A 3 703 959 esimerkin 2 vatsaontelon si-20 säisesti annostellulla yhdisteellä.
Taulukko 2
Aine Annostus Maksan 7s-(IV) Annostelutapa esimerkistä hydroksi- seerumin :25: proliini kollageeni « [%:nen [%:nen estyminen] estyminen] 1 2 3 2x2 mg 62 28 suun kautta 30 2x10 mg 90 67 suun kautta • 2 2x2 mg 25 2 suun kautta 2x10 mg 60 35 suun kautta 2 (DE A 2x25 mg 55 48 vatsaontelon 3 703 959:stä) sisäisesti
Claims (12)
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N,N’-bis(alkoksi- ja hydroksialkyyli)-pyridiini-2,4-5 dikarboksyylihappodiamidien valmistamiseksi, joilla on kaava I CONH-(R1)-(0R2)n 10 fS , , (i) CONH- (R1' )- (OR2 )n. jossa R1 on lineaarinen tai haarautunut C^-C^-alkaanidiyyliryhmä, 15 R2 on haarautumaton C^-C^-alkyyliryhmä tai vety, n on 1 tai 2 ja R1 , R2 ja n' merkitsevät samaa kuin R1, R2 ja n, jolloin R1 ja R1 , R2 ja R2 sekä n ja n' ovat identtisiä tai erilaisia, 20 lukuun ottamatta N,N'-bis(2-metoksietyyli)pyridiini-2,4-dikarboksyylihappodiamidia ja N,N'-bis(2-hydroksietyyli)-pyridiini-2,4-dikarboksyylihappodiamidia, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ;25 A) pyridiini-2,4-dikarboksyylihappohalogenidin an netaan reagoida alkoksialkyyliamiinin tai hydroksyylial-kyyliamiinin kanssa, tai B) 1. pyridiini-2,4-dikarboksyylihappoon sekoitetaan 30 vähintään kaksi ekvivalenttia halogenointiainetta ja 2. vähintään kaksi ekvivalenttia hydroksialkyyli-amiinia tai alkoksialkyyliamiinia, joilla on kaava II tai II*
35 H2N- (R1) — (OR2) n (II) H2N-(R1 )-(OR2 )n· (II') 2 * 18 94630 jolloin R1 ja R1 merkitsevät lineaarista tai haarautunutta C^-C*-alkaanidiyyliryhmä, R2 ja R2 merkitsevät haarautumatonta C^-Cj-alkyyliryhmä tai 5 vetyä, n ja n' ovat 1 tai 2 ja R1 ja R1 , R2 ja R2 sekä n ja n' ovat identtisiä tai erilaisia, mutta jolloin II ja II' ovat erilaisia, liuotetaan liuottimeen ja 10 kohdan 1. mukaan valmistetun liuoksen annetaan rea goida kohdan 2. mukaan valmistetun liuoksen kanssa, tai C) kohdan B) 1. mukaan valmistetun pyridiini-2,4-dikarboksyylihappohalogenidin annetaan reagoida substi-tuoidun tai substituoimattoman bentsyylialkoholin kanssa 15 pyridiini-2,4-dikarboksyylihappobentsyyliesteriksi, bent- syyliesteri saippuoidaan selektiivisesti pyridiinin 2-ase-massa, 2-asemassa oleva vapaa karboksyylihapporyhmä muutetaan kohdan B) 1. mukaisesti uudelleen happohalogenidiksi ja näin saatu yhdiste sekoitetaan kohdan B) 2. mukaan val-20 mistettuun liuokseen, jossa on kaavan II' mukaista yhdistettä, jolloin muodostuu pyridiini-4-karboksyylihappobent-syyliesteri-2-karboksyylihappoamidi, ja lopuksi 4-asemassa oleva bentsyylisuojaryhmä lohkaistaan hydrogenolyyttises-ti, vapaa karboksyylihapporyhmä muutetaan kohdan B) 1. *25 mukaisesti uudelleen happohalogenidiksi, joka sitten se- • < koitetaan kohdan B) 2. mukaan valmistettuun liuokseen, jossa on kaavan II mukaista yhdistettä, jolloin muodostuu epäsymmetrisesti substituoitu kaavan I mukainen yhdiste, ja 30 näin saatu N,N'-bis-(alkoksialkyyli)-pyridiini- •t 2,4-dikarboksyylihappodiamidi muutetaan haluttaessa bis- (hydroksialkyyli)yhdisteeksi, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan mahdollisesti fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että kaavassa I kulloinkin R^llä ja ie 94630 Railia, R2:llä ja R2’:lla sekä n ja n':11a on sama merkitys.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavassa I substituentit -(R1)-(OR2)n ^ ja -(R1 )-(OR2 )n. ovat erilaisia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rl on lineaarinen tai haarautunut C1-C3-alkaandiyyliryhmä ja R2 on haarautumaton Cj-Cj-alkyyliryhmä tai vety.
5. N>^· CONH-(CH2) 3-OCH3 sekä sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.
5 CH-, I 3 conh-ch-ch9-och,> ttx N C0NH-CH-CH9-0CH9 10 I 2 3 ch3 sekä sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava CONH-CH2-CH2-CH2-O-CH3 " CjL ^ n conh-ch2-ch2-ch2-o-ch3 sekä sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava conh-ch2-ch2-ch2-o-c2h5 rS \N ^conh-ch2-ch2-ch2-o-c2h5 sekä sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava 0-ch3 CONH-CHo-CHCT .· Λ °-CR> ^o-ch3 20 - . 94630 sekä sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaa- 15 va C0NH-CH9-CH9-0-C9Hr sekä sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava 25 *· C0NH-CH9-CH9-CH9-0H no . sekä sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava 35 21 · 94630 conh-ch2-ch2-och3 (V
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava C0NH(CH2)3OCH3 15 ^ (CH2) 2och3 sekä sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja. • · 22 94630
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3924093A DE3924093A1 (de) | 1989-07-20 | 1989-07-20 | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE3924093 | 1989-07-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI903624A0 FI903624A0 (fi) | 1990-07-18 |
| FI94630B FI94630B (fi) | 1995-06-30 |
| FI94630C true FI94630C (fi) | 1995-10-10 |
Family
ID=6385494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI903624A FI94630C (fi) | 1989-07-20 | 1990-07-18 | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N,N'-bis(alkoksi- ja hydroksialkyyli)pyridiini-2,4-dikarboksyylihappodiamidien valmistamiseksi |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0409119B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0776213B2 (fi) |
| KR (1) | KR0181945B1 (fi) |
| AT (1) | ATE104280T1 (fi) |
| AU (1) | AU624978B2 (fi) |
| CA (1) | CA2021529C (fi) |
| CY (1) | CY1997A (fi) |
| CZ (1) | CZ280129B6 (fi) |
| DD (1) | DD300429A5 (fi) |
| DE (2) | DE3924093A1 (fi) |
| DK (1) | DK0409119T3 (fi) |
| ES (1) | ES2052112T3 (fi) |
| FI (1) | FI94630C (fi) |
| HU (1) | HU218274B (fi) |
| IE (1) | IE64438B1 (fi) |
| IL (1) | IL95121A (fi) |
| LT (1) | LT3798B (fi) |
| LV (1) | LV10430B (fi) |
| NO (1) | NO177187C (fi) |
| NZ (1) | NZ234563A (fi) |
| PL (1) | PL166307B1 (fi) |
| PT (1) | PT94779B (fi) |
| RU (1) | RU1836350C (fi) |
| SK (1) | SK279199B6 (fi) |
| UA (1) | UA19056A (fi) |
| ZA (1) | ZA905680B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3707429A1 (de) * | 1987-03-07 | 1988-09-15 | Hoechst Ag | Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| ES2065355T3 (es) * | 1988-08-04 | 1995-02-16 | Hoechst Ag | Procedimiento mejorado para la preparacion de n,n'-bis (alcoxialquil)-diamidas de acidos piridina-2,4-dicarboxilicos. |
| DE4020570A1 (de) | 1990-06-28 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE4030999A1 (de) * | 1990-10-01 | 1992-04-09 | Hoechst Ag | 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| YU9492A (sh) * | 1991-02-05 | 1995-03-27 | Hoechst Ag. | 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje |
| TW199147B (fi) * | 1991-03-18 | 1993-02-01 | Hoechst Ag | |
| EP0541042A1 (de) * | 1991-11-05 | 1993-05-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| TW222585B (fi) * | 1992-09-11 | 1994-04-21 | Hoechst Ag | |
| DOP2002000332A (es) | 2001-02-14 | 2002-08-30 | Warner Lambert Co | Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3432094A1 (de) | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| DE3703962A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703963A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703959A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3828140A1 (de) | 1988-08-19 | 1990-03-01 | Hoechst Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden sowie verwendung dieser verbindungen zur herstellung oralverabreichbarer arzneimittel |
| DE3826471A1 (de) | 1988-08-04 | 1990-02-22 | Hoechst Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden |
| ES2065355T3 (es) * | 1988-08-04 | 1995-02-16 | Hoechst Ag | Procedimiento mejorado para la preparacion de n,n'-bis (alcoxialquil)-diamidas de acidos piridina-2,4-dicarboxilicos. |
-
1989
- 1989-07-20 DE DE3924093A patent/DE3924093A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-07-14 AT AT90113528T patent/ATE104280T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-14 EP EP90113528A patent/EP0409119B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-14 DK DK90113528.5T patent/DK0409119T3/da active
- 1990-07-14 DE DE59005328T patent/DE59005328D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-14 ES ES90113528T patent/ES2052112T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-18 NZ NZ234563A patent/NZ234563A/xx unknown
- 1990-07-18 IL IL9512190A patent/IL95121A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 FI FI903624A patent/FI94630C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 SK SK3576-90A patent/SK279199B6/sk unknown
- 1990-07-18 CZ CS903576A patent/CZ280129B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 DD DD342874A patent/DD300429A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 IE IE264290A patent/IE64438B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 CA CA002021529A patent/CA2021529C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-19 UA UA4830947A patent/UA19056A/uk unknown
- 1990-07-19 AU AU59144/90A patent/AU624978B2/en not_active Ceased
- 1990-07-19 RU SU904830947A patent/RU1836350C/ru active
- 1990-07-19 ZA ZA905680A patent/ZA905680B/xx unknown
- 1990-07-19 KR KR1019900010938A patent/KR0181945B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 PL PL90286132A patent/PL166307B1/pl unknown
- 1990-07-19 JP JP2189620A patent/JPH0776213B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-19 NO NO903235A patent/NO177187C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 HU HU549/90A patent/HU218274B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-07-20 PT PT94779A patent/PT94779B/pt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-07 LV LVP-93-301A patent/LV10430B/lv unknown
- 1993-11-12 LT LTIP1462A patent/LT3798B/lt not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-05 CY CY199797A patent/CY1997A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0160979B1 (ko) | 진통제로서 유용한 n-페닐-n-(4-피페리디닐)아미드 | |
| US5519038A (en) | N,N'-bis(alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamines | |
| CA2493660A1 (en) | Process for preparing quinolin antibiotic intermediates | |
| CZ458390A3 (en) | Diamides of pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid, process of their preparation and medicaments based thereon | |
| FI94630C (fi) | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N,N'-bis(alkoksi- ja hydroksialkyyli)pyridiini-2,4-dikarboksyylihappodiamidien valmistamiseksi | |
| JP2000511173A (ja) | 一酸化窒素産生阻害剤としての新規なインドリルおよびベンゾフラニルカルボキサミド | |
| US7126002B2 (en) | Pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds | |
| US5047536A (en) | Hexahydrobenzo(A)phenanthridine compounds | |
| IE913435A1 (en) | 4- or 5-substituted pyridine-2-carboxylic acids, a process¹for the preparation thereof and the use thereof as¹pharmaceuticals | |
| AU631285B2 (en) | Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acids, a process for the preparation thereof, and the use thereof | |
| HRP20020471A2 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates | |
| US5240921A (en) | Cyclic pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use | |
| KR910010081B1 (ko) | 니트로아포빈카민산 유도체의 제조방법 | |
| US4021433A (en) | Derivative of nicotinic acid with amides | |
| JPH1135545A (ja) | ウレタン誘導体 | |
| US3790581A (en) | N-(1-(3-cyano-3,3-bis(optionally substituted phenyl)propyl)-4-phenylpiperidine-4-carbonyloxy)succinimides | |
| AU637848B2 (en) | Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the preparation thereof, and the use thereof | |
| US5916902A (en) | Processes and intermediates for preparing 5, 7-dihydro-3- 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl-!6H-pyrrolo- 4, 5-F!-1, 2-benzisoxazol-6-one | |
| US4021435A (en) | Derivative of nicotinic acid with amines | |
| FI83079C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5-fenyl-imidazo/1,5-a/ pyridiner. | |
| JPH068294B2 (ja) | 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩 | |
| Ye | Studies of the mechanism of binding of the dihydropyridine calcium channel receptor | |
| JPH0441143B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |