LT3798B - Method for the preparation of n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyrimidine-2,4-dicarboxylic acids diamides and use thereof - Google Patents
Method for the preparation of n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyrimidine-2,4-dicarboxylic acids diamides and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- LT3798B LT3798B LTIP1462A LTIP1462A LT3798B LT 3798 B LT3798 B LT 3798B LT IP1462 A LTIP1462 A LT IP1462A LT IP1462 A LTIP1462 A LT IP1462A LT 3798 B LT3798 B LT 3798B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pyridine
- dicarboxylic acid
- conh
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- -1 pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- MJIVRKPEXXHNJT-UHFFFAOYSA-N lutidinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C(O)=O)=C1 MJIVRKPEXXHNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 14
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 9
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 9
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 claims description 9
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102000008490 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Human genes 0.000 claims description 6
- 108010020504 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Proteins 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 claims 1
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012766 organic filler Substances 0.000 claims 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical group O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 abstract 2
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- NCSNKLYQUVNTRG-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-bis(2-hydroxyethyl)pyridine-2,4-dicarboxamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC=NC(C(=O)NCCO)=C1 NCSNKLYQUVNTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JUCNGMPTCXPMNB-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-bis(2-methoxyethyl)pyridine-2,4-dicarboxamide Chemical compound COCCNC(=O)C1=CC=NC(C(=O)NCCOC)=C1 JUCNGMPTCXPMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N copper(II) nitrate Chemical compound [Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- MWDNZMWVENFVHT-UHFFFAOYSA-L (2-decoxy-2-oxoethyl)-[2-[2-[(2-decoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]ethylsulfanyl]ethyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCSCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCC MWDNZMWVENFVHT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MBPFVJIPLPCUGE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxycarbonylpyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 MBPFVJIPLPCUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCLGGNBFBLJQFU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCN SCLGGNBFBLJQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUXVHRJFFHMXQH-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxycarbonylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 GUXVHRJFFHMXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HBVZRPAKZOLBPL-UHFFFAOYSA-N O-Acetylethanolamine Chemical compound CC(=O)OCCN HBVZRPAKZOLBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 231100000644 Toxic injury Toxicity 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036570 collagen biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 description 1
- BWFPGXWASODCHM-UHFFFAOYSA-N copper monosulfide Chemical compound [Cu]=S BWFPGXWASODCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNSKAOKCLMGFC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl pyridine-2,4-dicarboxylate Chemical compound C=1C=NC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KQNSKAOKCLMGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Junginiai, inhibuojantys prolin- ir lizinhidroksilazę, labai selektyviai stabdo kolageno sintezę veikdami specifines kolagenui hidroksilinimo reakcijas. Šiose reakcijose su baltymu surišti prolinas arba lizinas hidroksilinami dalyvaujant fermentui - prolin- arba lizinhidroksilazei. Jei šios reakcijos sustabdomos inhibitorių pagalba, tai susidaro neveikli, nepakankamai (ne iki galo) suhidroksilinta kolageno molekulė, kuri tik mažu kiekiu gali būti pernešta iš ląstelės į tarpląstelinę sritį. Be to, nepakankamai suhidroksiiintas kolagenas negali įsikomponuoti į kolageninę matricą ir labai lengvai proteolitiškai suskaidomas. Šio efekto pasėkoje sumažėja bendras kolageno, esančio tarpląstelinėje srityje, kiekis.
Žinoma, kad prolinhidroksilazės inhibavimas žinomais inhibitoriais, tokiais kaip a,a'-dipiridilas, stabdo makrofagų Clg biosintezę (W. Mūller et ai., FEBS Lett., 90(1978), 218; Immunology, 155(1978), 47). Dėl to nebelieka klasikinių papildomo aktyvavimo kelių. Todėl prolinhidroksilazės inhibitoriai taip pat veikia kaip imunodepresantai, pavyzdžiui, esant sunkiems imuniniams susirgimams.
Žinoma, kad prolinhidroksilazę efektingai slopina (stabdo) piridin-2,4-dikarboninės rūgšties pagalba (K. Majamao et ai., Eur. I. Biochem. 138(1984)239-245). Tiesa, ląstelių kultūroje šie junginiai veikia stabdančiai (slopinančiai) tik esant labai aukštoms jų koncentracijoms (Tschank G. et ai. Biochem., 238,625-633,1987).
VFR paraiškoje DE-A 3432 094 kaip vaistinės medžiagos prolin- ir lizinhidroksilazės inhibavimui aprašyti piridin-2, 4-dikarboksirūgšties diesteris ir piridin-2,5dikarboksirūgšties diesteris, turintys 1-6 anglies atomus esterinės grupės alkilo dalyje.
B
Šie esteriai su trumpa alkilo grandine, vienok, turi tą trūkumą, kad organizme jie greitai suskyla į rūgštis ir jų veikimo ląstelėje vietoje nebūna pakankamai didelės jų koncentracijos, ir tuo pačiu jie menkai tinka galimam panaudojimui kaip vaistai.
VFR paraiškos DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 963 ir DE-A 37 03 963 aprašo bendru atveju piridin-2,4- ir -2,5dikarboksirūgščių mišinius esterius/amidus, ilgą alkilo grandinę turinčius diesterius ir diamidus, kurie veikliai stabdo (slopina) kolageno biosintezę gyvuliniame modelyj e.
Taip, tarp kitko, VFR paraiškoje DE-A 3703-959 aprašyta 15 piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N' -bis- (2-metoksietil) diamido (III) sintezė,
CONH-CII2-CII2-OCI-I3
A _-CONI I-CII2-CII2-OCH3 (III) piridin-2,4-dikarboksirugšties Ν,Ν’-bis (3-izopropoksipropil)-diamido (IV) sintezė.
CH3
CONI-ICII-CH2-CH2-OCH
I xch3
CONH-CH2-CH2-OCH ch3
-CII3
(IV)
Vokiečių paraiškose patentams P 38 26 471.4 ir P 38 28
140.6 siūlomas pagerintas piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis-(2-metoksietil)-diamido (III) gavimo būdas .
Daugelio junginių, aprašytų VFR paraiškoje DE-A 37-03 959 enterinis isiurbimas yra nepatenkinamas, todėl yra poreikis pateikti naudojimui tokius junginius, kurie, naudojant juos peroraliniu būdu jau esant mažoms dozėms veikliai stabdytų prolin- ir lizinhidroksilazę.
Dabar yra atrasta, kad junginiai, kurių formulė (1)
CONH-(R1)-(OR2)n ^CONH-(Rr)-(OR2')n’ d),
N kurioje R1 yra linijinis arba šakotas Cx - C4 alkandiilas;
R - nešakotas Cx - C4 alkilas arba vandenilis;
n-i arba 2;
R1 , R2 , n' reiškia tą pati kaip ir R1, R2, n, be to R1 1' 2 2' ir R , R ir R , n ir n' vienodi arba skirtingi, o taip pat jų fiziologiškai toleruotinos druskos, išskyrus piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis-(2-metoksietil)diamidą ir piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis - (2hidroksietil)-diamidą tenkina anksčiau suformuluotą užduoti ·
Palyginus su VFR paraiškoje DE-A 37 03 959 aprašytais junginiais - piridin -2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis4 (2-metoksietil)-diamidu ir piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis-(3-izopropoksipropil)-diamidu, junginiai, turintys 1 formulę, pasižymi tiek geresniu farmakologiniu veikimu, tiek geresniu enteriniu įsiurbimu.
Toliau, išradimas apima piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis(alkoksialkil)-diamidu, turinčių formulę 1:
CONH-(R1)-(OR2)n
(1) kurioje R yra linijinis arba šakotas Cx - C4 - alkandiilas;
R yra nešakotas C2 - C4 - alkilas arba vandenilis n - 1 arba 2;
R1 , R2 , n' turi tas pačias reikšmes kaip ir R', R2, n, 1 1' 2 2' be to, R ir R , R ir R , n ir n' vienodi arba skirtingi, išskyrus piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'bis-(2-metoksietil)-diamidą ir piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N’-bis(2-hidroksietil)-diamidą, gavimo būdą, besiskiriantį tuo, kad piridin-2,4-karboksirūgšties halogenanhidridas reaguoja su alkoksialkilaminu arba hidroksialkilaminu.
Išradimas taip pat apima piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis(alkoksialkil)diamidu, turinčių formulę 1
CONH-(R1)-(OR2)n
J^CONH-(Rr)-(OR2‘)n’ (1)
kurioje R1 yra linijinis arba šakotas - C4 - alkandiilas;
R2 - nešakotas Cx - C4 - alkilas arba vandenilis;
n - 1 arba 2;
1/2' 12 R , R , n' turi tas pačias reikšmes kaip ir R , R , n; be to, R1 ir R1 , R2 ir R2 , n ir n' vienodi arba skirtingi;
gavimo būdą, besiskiriantį tuo, kad, visų pirma,
a)
a. Piridin-2,4-dikarboksirūgštį sumaišo su mažiausia dviem ekvivalentais halogeninančio agento; ir kad
a. Mažiausia 2 ekvivalentai hidroksialkilamino arba alkoksialkilamino, turinčio formulę II arba II'
H2N - (R1) - (OR2)n (II)
H2N - (R1' ) - (OR2' ) n' (II* ) ,
1' kurioje R ir R yra linijinis arba šakotas Cx - C4 alkandiilas;
2'
R ir R nešakotas C4 - C4 - alkilas arba vandenilis, n ir n' - 1 arba 2, i' 2 2'
R ir R , R ir R , o taip pat n ir n' vienodi arba skirtingi, tuo tarpu kai II ir II' skirtingi, ištirpina tirpiklyje; ir kad po to paruoštą pagal (1 a.) būdą tirpalą įveda į reakciją su tirpalu, paruoštu pagal 2 a. būdą, arba kad
b) Tokiu būdu gautas piridin-2,4-dikarboksirūgšties N, N'-bis(alkoksialkil)-diamidą paverčia bis(hidroksialkil) - junginiu; arba kad
c) Gautą pagal 1 a. būdą piridin-2,4-dikarboksirūgšties halogenanhidridą įveda į reakciją su pakeistu arba nepakeistu benzilo alkoholiu, kurioje gaunamas piridin2,4-dikarboksirūgšties benzilo esteris; benzilo esterį selektyviai hidrolizuoja piridino 2-oje padėtyje; laisvą karboksirūgštį 2-oje padėtyje pagal 1 a. būdą vėl paverčia rūgšties halogenanhidridu ir tokiu būdu gautą junginį, esant junginiui, turinčiam formulę II', sumaišo su tirpalu, paruoštu pagal 2 a. būdą; susidaro piridin-2,4-dikarboksirūgšties 2-amido-4-benzilo esteris; ir kad po to apsauginę benzilo grupę 4-padėtyje atskelia; laisvą karboksirūgštį pagal 1 a. būdą vėl paverčia rūgšties chloranhidridu, kuris po to, dalyvauja junginiui, turinčiam II formulę, sumaišomas su tirpalu, paruoštu pagal 2 a. būdą; susidaro nesimetriškai pavaduotas junginys, turintis I formulę; ir pabaigoje gautą junginį, turintį I formulę, paverčia į jo fiziologiškai toleruotiną druską.
Junginių, turinčių I formulę, gamybos procese pradinė medžiaga - piridin-2,4-dikarboksirūgštis, kuri yra prekyboje, suspenduojama tirpiklyje, pvz., toluene,ir kambario temperatūroje sumaišoma su halogeninančiu junginiu, dažniausia su chlorinančiu; tokiu kaip, pavyzdžiui, SOC12. Priklausomai nuo naudojamo molinio piridin-2 , 4-dikarboksirūgšties kiekio, naudojami 2 3 ekvivalentai chlorinančios medžiagos, dažniausia
2,5 ekvivalento. Gautos reakcijos mišinys kaitinamas iki 90-110°C, dažniausiai iki 100°C, iki tol kol nepaLT 3798 B stebima dujų išsiskyrimo ir kol susidaro skaidrus tirpalas. Po to nugarinama 10% tirpalo, pageidautina aukštame vakuume (iki maždaug 10 3 Tor) ir gautas karboksirūgšties halogenanhidridas dalyvauja tolimesnėse reakcijose .
Priklausomai nuo naudojamo molinio piridin-2,4-dikarboksirūgšties kiekio, 2-4 ekvivalentai alkoksialkilamino arba hidroksialkilamino (kurių yra prekyboje) ištirpina tirpiklyje, pvz., toluene ir prideda geriausia
2-4-kart tiek molių šarmų, pvz., trietilamino. Karboksirūgšties anhidridas reaguoja su alkoksialkilaminu arba su hidroksialkilaminu. Reakcija realizuojama dažniausia taip, kad nurodyto -alkilamino tirpalą sulašina į ištirpintą piridin-2,4-dikarboksirūgšties halogenanhidridą. Bet galima ir karboksirūgšties halogenanhidrido tirpalą lašinti į alkoksialkilamino arba hidroksialkilamino tirpalą. Lašinimas vyksta -5°C 4- +5°C temperatūroje, geriausia, esant 0°C. Reakcijai leidžia vykti iki galo; tuo tarpu reakcijos mišinys sušyla iki kambario temperatūros ir dar 2-5 vai., geriausia 3 vai., maišomas. Po to gautas produktas parūgštinamas, kad atsiskirtų nesureagavęs hidroksi- arba alkoksialkilaminas nuo galutinio produkto. Parūgštinti galima, pavyzdžiui, 0,2M citrinos rūgštimi. Po to organinis sluoksnis atskiriamas ir praplaunamas vandeniu, po to džiovinamas, geriausia magnio sulfatu ir pabaigoje nugarinamas tirpiklis. Nugarinus tirpiklį, produktas iškrenta kietos baltos medžiagos arba alyvos pavidalu.
Norint gauti piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis (hidroksialkil)-diamidus, atitinkamą bis(alkoksialkil) diamidą, geriausia, bis(metoksialkil) , paverčia į atitinkamą bis(hidroksialkil)diamidą žinomais literatūroje būdais, pvz., panaudojant boro tribromidą.
Nesimetriškai pakeisti formule I turintys junginiai gali būti susintetinti, pavyzdžiui,tokiu būdu: piridin2,4-dikarboksirūgšties halogenanhidrido, geriausia, chloranhidrido, reakcijoje su pakeistu arba nepakeistu benzilo alkoholiu, susidarant piridin-2, 4-dikarboksirūgšties benzilo esteriui; po to seka selektyvi esterio 2-oje padėtyje hidrolizė (panaudojant, pavyzdžiui, vario katalizatorių, Actą Helv., 44, 1963,637), laisvos rūgšties 2-oje padėtyje pavertimas halogenanhidridu, reakcija su formulę 11' turinčiu junginiu, susidarant piridin-2,4-dikarboksirūgšties 2-amido-4benzilo esteriui, hidrolitinis apsauginės benzilo grupės atskėlimas (pvz., panaudojus H2/Pd, HoubenWeyl.,t.lV/Ic (1980),381-82) ir laisvos rūgšties piridino žiedo 4-oje padėtyje pavertimas į rūgšties halogenanhidridą.
Rūgšties halogenanhidridą dabar galima paversti į mišrų diamidą (I), panaudojus aminą II (žiūr. reakcijos schemą) .
Šiuo atveju produktą galima gryninti ekstrakcijos arba chromatografijos (pvz.,silikagelyje) būdu. Išskirtą produktą galima perkristalinti ir paversti į fiziologiškai toleruojamą druską, panaudojus tinkamą rūgštį. Tinkamos rūgštys yra, pavyzdžiui, mineralinės rūgštys chloro vandenilio, bromo vandenilio, sieros, fosforo, azoto rūgštys, arba organinės - skruzdžių, acto, propano, gintaro, glikolio, pieno, obuolių, vyno, citrinų, maleino, fumaro, fenilacto, benzoinė, metansulfo, toluensulfo, rūgštynių, 4-aminobenzoinė, naftalin-1,5-disulfo arba askorbino rūgštys.
Formulę I turintys junginiai gali būti naudojami kaip aktyvūs ingredientai farmacinėse kompozicijose, kur jie būtų kartu su tinkamu farmaciniu užpildu (pagrindu). Šie junginiai gali būti panaudoti gamybai vaistinių preparatų, kuriuose jie yra mišinyje su tinkamais enteraliniam, poodiniam ar parenteraliniam įvedimui farmacijoje priimtinais organiniais arba neorganiniais užpildais, pavyzdžiui, vandeniu, gumiarabiku, želatina, pieno cukrumi, krakmolu, magnio stearatu, talku, augaliniais aliejais, polialkilenglikoliais, vazelinu ir t.t.
Vaistiniai preparatai gali būti kietoje vaisto formoje, pvz., tablečių, dražė, žvakučių arba kapsulių pavidale; pusiau kietoje formoje, pvz., tepalų pavidale; arba skystoje formoje, pvz., tirpalų suspensijų ar emulsijų formoje. Šiuo atveju jie turi būti sterilizuojami ir/arba turėti pagalbinių medžiagų, tokių kaip konservantai, stabilizatoriai, drėkintojai ar emulgatoriai, druskos osmotinio slėgio palaikymui arba buferis. Jie gali turėti ir kitų medžiagų, turinčių terapinį poveikį.
Nustatyta, kad formulę I turintys junginiai pasižymi ypatingai geru enteraliniu įsiurbimu. Sugebėjimas įsisiurbti buvo tiriamas su žiurkėmis, kurioms išradime siūlomi junginiai būdavo įvedami intragastraliniu būdu (per virškinamąjį traktą). Serumo rodikliai (serumo veidrodis) pirmas valandas po įvedimo krenta ir, maždaug po 5 vai. nuo junginių įvedimo, pasiekia tik šiek tiek besikeičiantį plato. Iš pradiniu momentu labai aukštų serumo rodiklių galima spręsti apie gerą medžiagų įsiurbimą.
Toliau išradimas smulkiai paaiškinamas pavyzdžiais.
1- as pavyzdys.
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties bis-N,N'-(metoksipropil) amidas g piridin-2,4-dikarboksirūgšties ištirpina 50 ml tolueno ir 1 ml DMF ir į tirpalą sulašina 2,7 mi tionilo chlorido. Mišini kaitina tol·, kol nepastebime dujų išsiskyrimo (apie 2,5 vai.). Po to mišinys atšaldomas, nudistiliuojama 5 ml tolueno ir i tirpalą sulašinama
4,6 ml 3-metoksipropilamino ir 5 ml trietilamino. Tirpalas maišomas kambario temperatūroje 4 vai., po to tirpiklis nugarinamas, o liekana išpilama į vandeni ir kartus ekstrahuojama metilenchloridu. Sujungti organiniai sluoksniai išdžiovinami magnio sulfatu ir tirpiklis nugarinamas. Nevalytas produktas chromatografuojamas silikagelyje (tirpiklis-etilacetatas).
Išeiga 4,3 g; alyva.
1H-BMR(CDC13) : δ, m. d=l, 6-2,3 (4H, m) ; 3,2-3,8(14H,m);
7,8-8,0(lH,m); 8,3-8,5(1H,m); 8,6-8,8(1H,m).
2- as pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties bis-Ν,Ν'-(etoksipropil) amidas
Sintezės eigą žiūr. 1-ame pavyzdyje; amino-komponentasetoksipropilaminas.
Išeiga: 4,5 g; lydymosi temperatūra: 46-48°C;
1H-BMR(CDC13) : δ, m.d=l, 3 (6H, t) ; 1,7-2,1 (4H,m) ; 3,33,8(12H,m); 7,8-8,0 (1H, m) ; 8, 4-8,5 (1H, m) ; 8,5-8,8 (lH,m).
3- as pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties bis-N,N'-(2-dimetoksietil)amidas
Sintezės eigą žiūr. 1-ame pavyzdyje; amino-komponentas2-dimetoksietilaminas;
Išeiga: 1,6 g (iš 3 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties) ; alyva;
1H-BMR (CDC13) : δ, m.d=3,4(12H,s); 3,7(4H,m); 4,5(2H,m);
7,8-8,0(lH,m); 8,4-8,5(lH,m); 8,7-8,8(1H,m) .
4- as pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties bis-N,N'-(2-metoksi-izopropil)-amidas
Sintezės eigą žiūr. 1-ame pavyzdyje; amino-komponentas2-metoksiizopropilaminas.
Išeiga: 3,3 g (iš piridin-2,4-dikarboksirūgšties);
alyva.
1H-BMR(CDC13) :, m.d=l,3(6H,d); 3,2(6H,s); 3,5(4H,d);
4,4(2H,m); 7,9-8,0(1H,m); 8,4-8,5(1H,m); 8,7-8,8(1H,m).
5- as pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties bis-N,N'(2-etoksietil) amidas
Sintezės eigą žiūr. 1-ame pavyzdyje; amino-komponentasetoksietilaminas.
Išeiga: 7,8 g (iš 10 g piridin-2,4-dikarboksirugšties).
Lydymosi temperatūra: 42-44°C.
1H-BMR(CDC13) : δ, m.d=l,2(3H,t); 3, 3-3,8 (12H, pd ir m);
7,9(lH,m);8,4-8,5(lH,m); 8,7-8,8(1H,m) .
6-as pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties bis-Ν,Ν’(3-hidroksietil) amidas
Išeiga: 0,5 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties bis-Ν,Ν'(3-metoksietil)amido ištirpinama 10 ml dichlormetano ir -78°C temperatūroje sulašinama boro tribromido (11 ml, 1M tirpalas dichlormetane) . Sulašinus boro tribromidą, tirpalas paliekamas sušilti iki kambario temperatūros ir 3 vai. maišomas. Po to, reakcijos mišinį išpila į 100 ml sotaus bikarbonato tirpalą ir triskart ekstrahuoja etilacetatu. Sujungti organiniai sluoksniai džiovinami magnio sulfatu ir tirpiklis nugarinamas. Nevalytas (žalias) produktas chromatografuojamas silikagelyj e.
Išeiga: 0,45g; alyva.
1H-BMR(CDC13) : δ, m.'d=l, 5-2,2 (4H,m) ; 3,4 (4H,m);
3,6(4H,m); 7, 9-8,0 (1H, m) ; 8, 4-8, 5(1H,m); 8,7-8, 8 (1H, m) .
7a pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties dibenzilo esteris g piridin-2,4-dikarboksirūgšties su 30 ml tionilo chlorido, būdu, analogišku aprašytam 1-ame pavyzdyje, paverčiama į rūgšties halogenanhidridą, kuris toliau reaguoja su 43,8 g benzilo alkoholio. Produktas perkristalinamas iš diizopropilo alkoholio.
Išeiga: 42,1 g.
Lydymosi temperatūra: 63-65°C.
7b pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties 4-benzilo esteris g piridin-2,4-dikarboksirūgšties dibenzilo esterio iš 7a pavyzdžio įdedama į 27,8 g vario (II) nitrato suspensiją 700 ml metanolio. Mišinys 1 vai. virinamas su grįžtamu šaldytuvu; atšaldžius nufiltruojamas vario kompleksas. Kompleksas suspenduojamas dioksane ir pridedama anglies disulfido. Iškritęs vario sulfidas nufiltruojamas, o organinis tirpiklis nugarinamas. Produktą sumaišo su petrolio eteriu.
Išeiga: 2,53 g.
Lydymosi temperatūra: 113-115°C.
7c pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties 2-(3-metoksipropil)amido-4-benzilo esteris
3,9 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties 4-benzilo esterio iš 7b pavyzdžio su 1,2 ml tioniio chlorido, kaip aprašyta 1-ame pavyzdyje, paverčiama į rūgšties chloranhidridą, o toliau reakcijoje su 3-metoksipropilaminu gaunamas amidas. Produktas išvalomas chromatografuojant silikagelyje; tirpiklis-cikloheksanas-etilacetatas (1:1).
Išeiga: 4,3 g; alyva.
7d pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties 2- (3-metoksipropil)amidas
4,3 g junginio iš 7c pavyzdžio ištirpinama 100 ml dioksano ir hidrinama su 500 mg 10% Pd/C katalizatoriaus 4 vai., esant normaliam slėgiui. Kai vandenilis nustoja adsorbuotis, mišinys nusiurbiamas nuo katalizatoriaus, o tirpiklis nugarinamas.
Išeiga: 3,5g.
Lydymosi temperatūra: 124-126°C.
7e pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties 2- (3-metoksipropil)-4(2-metoksietil)diamidas
1,8 g junginio iš 7d pavyzdžio su 0,6 ml tionilo chlorido paverčiama į rūgšties chloranhidridą (kaip aprašyta 1-ame pavyzdyje), kuris toliau reaguoja su 2metoksietilaminu. Produktas išvalomas chromatografuojant silikagelyje; tirpiklis-dichlormetano-metanolio mišinys 20:1.
Išeiga: 1,0 g; alyva.
1H-BMR(CDC13) : δ, m.d=l, 90-2,0 (2H,pd) ; 3,4(6H,s); 3,53,7(8H,m); 6,9(lH,ps); 8,0(lH,dd); 8,4(lH,ps);
8,55(lH,s); 8,7(lH,d).
8-as pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties 2- (2-metoksietil)-4-(3metoksipropil)diamidas
Analogiškai pavyzdžių 7a-e atvejams 8-ame pavyzdyje gaunamas junginys tokiu būdu, kad 7c pavyzdžio etape panaudojamas 2-metoksietilaminas, o 7e pavyzdžio etape panaudojamas 3-metoksipropilaminas.
Lydymosi temperatūra: 69-72°C.
1H-BMR(CDC13) : δ, m. d=l, 9-2,0 (2H, pd) ; 3,4(3H,s);
3,45(3H,s); 3, 6-3,7(8H,m); 7,4(lH,ps); 7,9(lH,dd);
8,3(lH,ps); 8,4(lH,d); 8,7(lH,d).
9-as pavyzdys
Enteralinis įsiurbimas
Žiurkių patelėms, sveriančioms apie 150 g, į virškinamąjį traktą (intergastraliniu būdu) per rijimo zondą įvedama 50 mg/k g reikiamos ištirti medžiagos. Po 5, 10, 15, 30, 60, 120, 180, 240 minučių 4 žiurkės užmigdomos ir iš venos (Vena Cava) paimamas kraujas. Kraujas tuoj pat centrifuguoj amas ir įvestas junginys ekstrahuojamas iš serumo eteriu. Nugarinus eterį, liekana ištirpinama 100 ml skysčio (skysčio-nešiklio) , kuris yra 0,05 M fosforo rūgšties ir acetonitrilo mišinys (4:1). Iš šios prabos 50 μΐ įvedama į HPLC-kolonėlę. Nustatymas vyksta UV srityje ties 200 nm, išsilaikant
2,2 min.
Rezultatai pateikti I lentelėje.
I lentelė
Išradime siūlomų junginių iš 1-3 pavyzdžių serumo ro-
| dikliai, būdu) | įvedus 50 mg/kg | dozę (įvedimas | peroraliniu |
| Laikas | Medžiaga iš 1 pvz, | Medžiaga iš 2 pvz. | Medžiaga iš 3 pvz. |
| I | II | III | IV |
| X±SD | X±SD | X±SD | |
| 5 | 45.3±15.4 | 51.4±11.2 | 8.9±3.1 |
| 10 | 49.8±3.6 | 59,2±4.0 | 11.5±0.6 |
| 15 | 39.9±11.0 | 29.4±6.7 | 14.7±1.9 |
| 30 | 28.1±3.2 | 15.2±5.6 | 10.7±1.9 |
| 60 | 9.4±5.5 | 1.4±1.0 | 11.3±1.5 |
| 120 | 0.3±0.3 | <NR | 3.5±0.9 |
| 180 | <NR | <NR | 2.9±0.5 |
| 240 | <NR | <NR | 1.7±0.4 |
Lentelėje I:
I - laikas, min.
II - medžiaga iš 1 pavyzdžio
III - medžiaga iš 2 pavyzdžio
IV - medžiaga iš 3 pavyzdžio
X - 4 matavimų vidurkis
SD - standartinis nukrypimas <NR - žemiau nustatymo ribos
10-as pavyzdys
Farmakologinis efektyvumas
Siekiant įrodyti, kad išradime siūlomi junginiai efektyviai slopina prolin- ir lizinhidroksilazių veikimą, buvo išmatuota hidroksiprolino koncentracija kepenyse ir γ-(IV)-kolageno koncentracija serume:
a) žiurkių, kurios negavo tiriamų junginių (kontrolinėms) ;
b) žiurkių, kurioms buvo įvesta anglies tetrachlorido (CC14 - kontrolė);
c) žiurkių, kurioms buvo pirmiausia įvesta CC14, o po to išradime siūlomas junginys;
(šie tyrimo metodai aprašyti Ruilerio: Rouiller C., Experimental Toxic Injury of the Liver: knygoje The liver, C. Rouiller, vol 2, p.935-976, New Yourk, Akademic Press, 1964).
Išradime siūlomų junginių efektyvumas apibūdinamas hidroksiprolino sintezės kepenyse ir 7S-(IV)-kolageno sintezės serume stabdymo procentais, įvedus šiuos junginius per burną, lyginant su kontroliniais gyvuliukais, kuriems įvesta tik anglies tetrachlorido (CC14 kontrolė). Rezultatai pateikti 2 lentelėje. Lentelėje palyginimui pateikti ir VFR paraiškos DE-A 37 03 959 2 ir 3 pavyzdžių junginiai - piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis(2-metoksietil)-diamidas ir piridin2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis(3-izopropoksipropil)diamidas . Išradime siūlomi junginiai netikėtai parodė didesnį efektyvumą netgi įvesti peroraliniu būdu, negu VFR paraiškos DE-A 37 03 959 2 pavyzdžio junginys,
Įvestas po oda.
lentelė
| Medžiaga iš pvz. | Dozė | Kepenų hidroksiprolinas (stabdymo) % | Serumo 7S-(IV) kolagenas (stabdymo) % | Įvedimas |
| I | II | III | IV | V |
| 1 | 2x2mg | 62 | 28 | peroralinis |
| 2xl0mg | 90 | 67 | Tl | |
| 2 | 2x2mg | 25 | 2 | H |
| 2xl0mg | 60 | 35 | H | |
| 2 | 2x25mg | 55 | 48 | po oda |
| (iŠ DE-A 37 03 959) | ||||
| 3 | 2x25mg | 49 | 11 | po oda |
(iš DE-A 37 03 959)
Claims (17)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N-bis-(alkoksialkil)diamidų, turinčių formulę ICONH-(Rx)-(ORz)n kurioje R1 yra linijinis arba šakotas C1-C4-alkilas;R2 yra nešakotas CT-C^-alkilas arba vandenilis;n yra 1 arba 2;R1' , R2 , n’ turi tas pačias reikšmes, kaip ir R1, R2, n, be to, R1 ir R1 , R2 ir R2 , n ir n' yra vienodi arba skirtingi, išskyrus piridin-2,4-dikarboksirūgšties N, N' - (2-metoksietil)diamidą ir piridin-2,4-dikarboksirūgšties N, N'-bis(2-hidroksietil)diamidą, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad piridin-2,4-dikarboksirūgšties halogenanhidridas reaguoja su alkoksialkilaminu arba hidroksialkilaminu.
- 2. Piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis(alkoksialkil)diamidų, turinčių formulę ICONH-(R1)-(OR2)n (I), kurioje R1 yra linijinis arba šakotas C1-C4-alkilas;R2 yra nešakotas C1-C4-alkilas arba vandenilis;n yra 1 arba 2;R1 , R2 , n' turi tas pačias reikšmes, kaip ir R1, R2, n, 1 1' 2 2' be to, R ir R , R ir R , n ir n' yra vienodi arba skirtingi, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kada) la. piridin-2,4-dikarboksirūgštį sumaišo su mažiausia dviem ekvivalentais halogeninančio junginio ir2a. mažiausia 2 ekvivalentus hidroksilamino arba alkoksialkilamino, turinčių formulę II arba II'H2N-(R1) - (OR2) n (II)H2N-(R1') - (OR2') n' (II') kuriose R1 ir R1 yra linijinis arba šakotas C1-C4alkandiilas;2 2'R ir R yra nešakotas C1-C4-alkilas arba vandenilis;n ir n' yra 1 arba 2,1 1' 2 · 2'R ir R , R ir R , n ir n' yra vienodi arba skirtingi, bet junginiai II ir II' skirtingi, ištirpina tirpiklyje ir paruoštas pagal la būdą tirpalas reaguoja su tirpalu, paruoštu pagal 2a būdą, arba tuo, kadb) tokiu būdu gautą piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis(alkoksialkil)diamidą paverčia į bis(hidroksialkil) jungini,, arba tuo, kadc) gautas pagal la būdą piridin-2,4-dikarboksirūgšties halogenanhidridas reaguoja su pakeistu arba nepakeistu benzilo alkoholiu, sudarydamas piridin-2,4-dikarboksirūgšties benzilo esterį; benzilo esterį selektyviai hidrolizuoja 2-oje piridino žiedo padėtyje; pagal la būdą laisvą karboksilo grupę 2-oje padėtyje vėl paverčia į rūgšties halogenanhidridą ir gautą junginį, pridėjus formulę II' turinčio junginio, sumaišo su tirpalu, paruoštu pagal 2a būdą, ir tokiu būdu susidaro piridin-2,4-dikarboksirūgšties 2-amido-4-benzilo esteris; ir kad po to apsauginę benzilo grupę 4-oje padėtyje atskelia hidrinant;laisvą karboksilo grupę pagal la būdą vėl paverčia į rūgšties chloranhidridą, kurį po to, pridėjus formulę II turinčio junginio, sumaišo su tirpalu, paruoštu pagal 2a būdą; susidaro nesimetriškai pakeistas junginys, turintis formulę I, ir esant reikalui, jį paverčia į jo fiziologiškai priimtiną druską.
- 3. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad priklausomai nuo aplinkybių, I formulėje R ir R , R ir R , n ir n' turi vienodas reikšmes.
- 4. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad formulėje I pakaitai -(R1)-(OR2)n ir - (R1 ) - (OR2 )n' yra skirtingi.
- 5. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad R1 reiškia tiesios grandinės arba šakotą C1-C2-alkilą arba vandenilį.
- 6. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna junginį, kurio formulė yraCONH-CH2-CH2-O-CH3CONH-CH2-CH2-CH2-OCH3 o taip pat šio junginio fiziologiškai priimtinas druskas .
- 7. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna junginį, turintį formulę conh-ch2- ch2 -ch2 -o-c2h5CONH-CHz- CIT2 -CII2 -O-C2H5 o taip pat jo fiziologiškai priimtinas druskas.
- 8. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna junginį, kurio formulė yra0-CII3 co-nh-ch2-ch2 ^-.o-cii3 ^o-ch3-ęO-NII-CIL-CH n' ^-o-ch3, o taip pat šio junginio fiziologiškai priimtinas druskas .
- 9. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna junginį, kurio formulė yraCH3ICONH-CH-CH2-OCH3 conh-ch-ch2-o ch3 ch3 o taip pat šio junginio fiziologiškai priimtinas druskas .
- 10. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna junginį, kurio formulė yraCONH- CH2 - CH2-O-C2H5 ^CONII- CH2 - CH2-O-C2H5
- 11. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna junginį, kurio formulė yra0CONH- CH2- CH2 -CH2-OH /CONH- CH2 - CH2- CH2-OH N o taip pat šio junginio fiziologiškai priimtinas druskas .
- 12. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna junginį, kurio formulėCONH-CHz -ch2-och3CONH-(CH2)3-OCII3 o taip pat šio junginio fiziologiškai priimtinas druskas .
- 13. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna junginį, kurio formulėCONH-(Rl)-(OR2)n ll ^J^-CONH-(Rr)-(OR2')n’ N o taip pat šio junginio fiziologiškai priimtinas druskas .
- 14. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji sudaryta iš junginio, turinčio formulę I, kuris gali būti gautas pagal vieną iš 1-13 punktų ir/arba iš vienos šio junginio fiziologiškai priimtinų druskų su priimtinu farmacijoje užpildu.
- 15. Junginiai, turintys formulę I, kurie gali būti gauti pagal vieną iš 1-13 punktų ir/arba viena iš jų fiziologiškai priimtinų druskų, skirti panaudoti paveikti kolageno ir į jį panašių medžiagų arba prolinhidroksilazės biosintezę.
- 16. Junginiai, turintys formulę I, kurie gali būti gauti pagal vieną iš 1-13 punktų ir/arba viena iš jų fiziologiškai priimtinų druskų, skirti panaudoti kolageno ir į jį panašių medžiagų arba lizinhidroksilazės biosintezės sutrikimų profilaktikai.
- 17. Vaistinio preparato, veikiančio į kolageno ir į jį panašių medžiagų biosintezę, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad sumaišo junginį, turintį formulę I, kuris gali būti gautas pagal vieną iš 113 punktų ir/arba šio junginio fiziologiškai priimtiną druską su farmacijoje priimtinais organiniais arba neorganiniais užpildais.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3924093A DE3924093A1 (de) | 1989-07-20 | 1989-07-20 | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1462A LTIP1462A (en) | 1995-05-25 |
| LT3798B true LT3798B (en) | 1996-03-25 |
Family
ID=6385494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1462A LT3798B (en) | 1989-07-20 | 1993-11-12 | Method for the preparation of n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyrimidine-2,4-dicarboxylic acids diamides and use thereof |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0409119B1 (lt) |
| JP (1) | JPH0776213B2 (lt) |
| KR (1) | KR0181945B1 (lt) |
| AT (1) | ATE104280T1 (lt) |
| AU (1) | AU624978B2 (lt) |
| CA (1) | CA2021529C (lt) |
| CY (1) | CY1997A (lt) |
| CZ (1) | CZ280129B6 (lt) |
| DD (1) | DD300429A5 (lt) |
| DE (2) | DE3924093A1 (lt) |
| DK (1) | DK0409119T3 (lt) |
| ES (1) | ES2052112T3 (lt) |
| FI (1) | FI94630C (lt) |
| HU (1) | HU218274B (lt) |
| IE (1) | IE64438B1 (lt) |
| IL (1) | IL95121A (lt) |
| LT (1) | LT3798B (lt) |
| LV (1) | LV10430B (lt) |
| NO (1) | NO177187C (lt) |
| NZ (1) | NZ234563A (lt) |
| PL (1) | PL166307B1 (lt) |
| PT (1) | PT94779B (lt) |
| RU (1) | RU1836350C (lt) |
| SK (1) | SK279199B6 (lt) |
| UA (1) | UA19056A (lt) |
| ZA (1) | ZA905680B (lt) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3707429A1 (de) * | 1987-03-07 | 1988-09-15 | Hoechst Ag | Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| ATE113036T1 (de) * | 1988-08-04 | 1994-11-15 | Hoechst Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n- bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4- dicarbonsäurediamiden. |
| DE4020570A1 (de) | 1990-06-28 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE4030999A1 (de) * | 1990-10-01 | 1992-04-09 | Hoechst Ag | 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| YU9492A (sh) * | 1991-02-05 | 1995-03-27 | Hoechst Ag. | 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje |
| TW199147B (lt) * | 1991-03-18 | 1993-02-01 | Hoechst Ag | |
| EP0541042A1 (de) * | 1991-11-05 | 1993-05-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| TW222585B (lt) * | 1992-09-11 | 1994-04-21 | Hoechst Ag | |
| DOP2002000332A (es) * | 2001-02-14 | 2002-08-30 | Warner Lambert Co | Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3432094A1 (de) | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| DE3703959A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703963A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3826471A1 (de) | 1988-08-04 | 1990-02-22 | Hoechst Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden |
| DE3828140A1 (de) | 1988-08-19 | 1990-03-01 | Hoechst Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden sowie verwendung dieser verbindungen zur herstellung oralverabreichbarer arzneimittel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3703962A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| ATE113036T1 (de) * | 1988-08-04 | 1994-11-15 | Hoechst Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n- bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4- dicarbonsäurediamiden. |
-
1989
- 1989-07-20 DE DE3924093A patent/DE3924093A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-07-14 DE DE59005328T patent/DE59005328D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-14 EP EP90113528A patent/EP0409119B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-14 ES ES90113528T patent/ES2052112T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-14 DK DK90113528.5T patent/DK0409119T3/da active
- 1990-07-14 AT AT90113528T patent/ATE104280T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 NZ NZ234563A patent/NZ234563A/xx unknown
- 1990-07-18 IL IL9512190A patent/IL95121A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 DD DD342874A patent/DD300429A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 SK SK3576-90A patent/SK279199B6/sk unknown
- 1990-07-18 CZ CS903576A patent/CZ280129B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 FI FI903624A patent/FI94630C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 PL PL90286132A patent/PL166307B1/pl unknown
- 1990-07-19 AU AU59144/90A patent/AU624978B2/en not_active Ceased
- 1990-07-19 KR KR1019900010938A patent/KR0181945B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-19 JP JP2189620A patent/JPH0776213B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-19 IE IE264290A patent/IE64438B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 UA UA4830947A patent/UA19056A/uk unknown
- 1990-07-19 HU HU549/90A patent/HU218274B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 NO NO903235A patent/NO177187C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 RU SU904830947A patent/RU1836350C/ru active
- 1990-07-19 ZA ZA905680A patent/ZA905680B/xx unknown
- 1990-07-19 CA CA002021529A patent/CA2021529C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-20 PT PT94779A patent/PT94779B/pt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-07 LV LVP-93-301A patent/LV10430B/lv unknown
- 1993-11-12 LT LTIP1462A patent/LT3798B/lt not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-05 CY CY199797A patent/CY1997A/xx unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3432094A1 (de) | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| DE3703959A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703963A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3826471A1 (de) | 1988-08-04 | 1990-02-22 | Hoechst Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden |
| DE3828140A1 (de) | 1988-08-19 | 1990-03-01 | Hoechst Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden sowie verwendung dieser verbindungen zur herstellung oralverabreichbarer arzneimittel |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| C. ROUILLER: "The liver, Experimental Toxic Injury of the Liver", pages: 935 - 976 |
| G. TSCHANK ET AL.: "Pyridinedicarboxylates, the first mechanism-de- rived inhibitors for prolyl 4-hydroxylase, selectively sup- press cellular hydroxyprolyl biosynthesis. Decrease in inter- stitial collagen and Clq secretion in cell culture", BIOCHEM. J., 1987, pages 625 - 633 |
| MAJAMAA K ET AL.: "The 2-oxoglutarate binding site of prolyl 4-hydroxylase. Identification of distinct subsites and evidence for 2-oxoglutarate decarboxylation in a ligand reaction at the enzyme-bound ferrous ion", EUR J BIOCHEM., 1984, pages 239 - 245 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0160979B1 (ko) | 진통제로서 유용한 n-페닐-n-(4-피페리디닐)아미드 | |
| AU725403B2 (en) | Thrombin inhibitors | |
| US6777414B1 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and benamide compounds and drugs containing the same | |
| US5519038A (en) | N,N'-bis(alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamines | |
| DE60110896T2 (de) | Carboxamide und ihre verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglycerid-transfer-proteins und der apolipoprotein b (apo b) sekretion | |
| EP0540544A1 (en) | BENZOIC ACID SUBSTITUTED DERIVATIVES WITH CARDIOVASCULAR EFFECT. | |
| EP0742208A1 (en) | 2-Ureido-benzamide derivatives | |
| US4097481A (en) | Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine | |
| JPH05508857A (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
| LT3798B (en) | Method for the preparation of n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyrimidine-2,4-dicarboxylic acids diamides and use thereof | |
| JP3111321B2 (ja) | 縮合チアゾール化合物 | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| HU190445B (en) | Process for producing salicylic acid-derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| EP0326106A2 (en) | Alkylene diamines | |
| US4510142A (en) | Derivatives of biphenyl alkyl carboxylates and their use as medicaments | |
| EP0349902A2 (en) | Processes for the preparation of morniflumate and analogous compounds | |
| DE68923320T2 (de) | Derivate von Aminsäuren. | |
| US4912135A (en) | Amide compounds | |
| US4139621A (en) | N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines | |
| JP2730135B2 (ja) | 酸アミド誘導体 | |
| US3465002A (en) | (succinimidoaryloxy)alkanoic acids,esters and amides thereof | |
| JPH04330060A (ja) | ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアルキル）アミド、その製造方法およびその使用 | |
| GB1593410A (en) | N-substituted-6,7-dialkoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinoline acetamides | |
| US4161532A (en) | N-(1'-ethyl-2'-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl) benzamide compounds and derivatives, method of preparation and pharmaceutical preparations | |
| WO2002098871A1 (en) | Phenylcarboxamides and process for preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20021112 |