LT3798B - Method for the preparation of n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyrimidine-2,4-dicarboxylic acids diamides and use thereof - Google Patents

Method for the preparation of n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyrimidine-2,4-dicarboxylic acids diamides and use thereof Download PDF

Info

Publication number
LT3798B
LT3798B LTIP1462A LTIP1462A LT3798B LT 3798 B LT3798 B LT 3798B LT IP1462 A LTIP1462 A LT IP1462A LT IP1462 A LTIP1462 A LT IP1462A LT 3798 B LT3798 B LT 3798B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
compound
formula
pyridine
dicarboxylic acid
conh
Prior art date
Application number
LTIP1462A
Other languages
English (en)
Inventor
Ekkehard Baader
Martin Bickel
Volkmar Guenzler-Pukall
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of LTIP1462A publication Critical patent/LTIP1462A/xx
Publication of LT3798B publication Critical patent/LT3798B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Junginiai, inhibuojantys prolin- ir lizinhidroksilazę, labai selektyviai stabdo kolageno sintezę veikdami specifines kolagenui hidroksilinimo reakcijas. Šiose reakcijose su baltymu surišti prolinas arba lizinas hidroksilinami dalyvaujant fermentui - prolin- arba lizinhidroksilazei. Jei šios reakcijos sustabdomos inhibitorių pagalba, tai susidaro neveikli, nepakankamai (ne iki galo) suhidroksilinta kolageno molekulė, kuri tik mažu kiekiu gali būti pernešta iš ląstelės į tarpląstelinę sritį. Be to, nepakankamai suhidroksiiintas kolagenas negali įsikomponuoti į kolageninę matricą ir labai lengvai proteolitiškai suskaidomas. Šio efekto pasėkoje sumažėja bendras kolageno, esančio tarpląstelinėje srityje, kiekis.
Žinoma, kad prolinhidroksilazės inhibavimas žinomais inhibitoriais, tokiais kaip a,a'-dipiridilas, stabdo makrofagų Clg biosintezę (W. Mūller et ai., FEBS Lett., 90(1978), 218; Immunology, 155(1978), 47). Dėl to nebelieka klasikinių papildomo aktyvavimo kelių. Todėl prolinhidroksilazės inhibitoriai taip pat veikia kaip imunodepresantai, pavyzdžiui, esant sunkiems imuniniams susirgimams.
Žinoma, kad prolinhidroksilazę efektingai slopina (stabdo) piridin-2,4-dikarboninės rūgšties pagalba (K. Majamao et ai., Eur. I. Biochem. 138(1984)239-245). Tiesa, ląstelių kultūroje šie junginiai veikia stabdančiai (slopinančiai) tik esant labai aukštoms jų koncentracijoms (Tschank G. et ai. Biochem., 238,625-633,1987).
VFR paraiškoje DE-A 3432 094 kaip vaistinės medžiagos prolin- ir lizinhidroksilazės inhibavimui aprašyti piridin-2, 4-dikarboksirūgšties diesteris ir piridin-2,5dikarboksirūgšties diesteris, turintys 1-6 anglies atomus esterinės grupės alkilo dalyje.
B
Šie esteriai su trumpa alkilo grandine, vienok, turi tą trūkumą, kad organizme jie greitai suskyla į rūgštis ir jų veikimo ląstelėje vietoje nebūna pakankamai didelės jų koncentracijos, ir tuo pačiu jie menkai tinka galimam panaudojimui kaip vaistai.
VFR paraiškos DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 963 ir DE-A 37 03 963 aprašo bendru atveju piridin-2,4- ir -2,5dikarboksirūgščių mišinius esterius/amidus, ilgą alkilo grandinę turinčius diesterius ir diamidus, kurie veikliai stabdo (slopina) kolageno biosintezę gyvuliniame modelyj e.
Taip, tarp kitko, VFR paraiškoje DE-A 3703-959 aprašyta 15 piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N' -bis- (2-metoksietil) diamido (III) sintezė,
CONH-CII2-CII2-OCI-I3
A _-CONI I-CII2-CII2-OCH3 (III) piridin-2,4-dikarboksirugšties Ν,Ν’-bis (3-izopropoksipropil)-diamido (IV) sintezė.
CH3
CONI-ICII-CH2-CH2-OCH
I xch3
CONH-CH2-CH2-OCH ch3
-CII3
(IV)
Vokiečių paraiškose patentams P 38 26 471.4 ir P 38 28
140.6 siūlomas pagerintas piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis-(2-metoksietil)-diamido (III) gavimo būdas .
Daugelio junginių, aprašytų VFR paraiškoje DE-A 37-03 959 enterinis isiurbimas yra nepatenkinamas, todėl yra poreikis pateikti naudojimui tokius junginius, kurie, naudojant juos peroraliniu būdu jau esant mažoms dozėms veikliai stabdytų prolin- ir lizinhidroksilazę.
Dabar yra atrasta, kad junginiai, kurių formulė (1)
CONH-(R1)-(OR2)n ^CONH-(Rr)-(OR2')n’ d),
N kurioje R1 yra linijinis arba šakotas Cx - C4 alkandiilas;
R - nešakotas Cx - C4 alkilas arba vandenilis;
n-i arba 2;
R1 , R2 , n' reiškia tą pati kaip ir R1, R2, n, be to R1 1' 2 2' ir R , R ir R , n ir n' vienodi arba skirtingi, o taip pat jų fiziologiškai toleruotinos druskos, išskyrus piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis-(2-metoksietil)diamidą ir piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis - (2hidroksietil)-diamidą tenkina anksčiau suformuluotą užduoti ·
Palyginus su VFR paraiškoje DE-A 37 03 959 aprašytais junginiais - piridin -2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis4 (2-metoksietil)-diamidu ir piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis-(3-izopropoksipropil)-diamidu, junginiai, turintys 1 formulę, pasižymi tiek geresniu farmakologiniu veikimu, tiek geresniu enteriniu įsiurbimu.
Toliau, išradimas apima piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis(alkoksialkil)-diamidu, turinčių formulę 1:
CONH-(R1)-(OR2)n
(1) kurioje R yra linijinis arba šakotas Cx - C4 - alkandiilas;
R yra nešakotas C2 - C4 - alkilas arba vandenilis n - 1 arba 2;
R1 , R2 , n' turi tas pačias reikšmes kaip ir R', R2, n, 1 1' 2 2' be to, R ir R , R ir R , n ir n' vienodi arba skirtingi, išskyrus piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'bis-(2-metoksietil)-diamidą ir piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N’-bis(2-hidroksietil)-diamidą, gavimo būdą, besiskiriantį tuo, kad piridin-2,4-karboksirūgšties halogenanhidridas reaguoja su alkoksialkilaminu arba hidroksialkilaminu.
Išradimas taip pat apima piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis(alkoksialkil)diamidu, turinčių formulę 1
CONH-(R1)-(OR2)n
J^CONH-(Rr)-(OR2‘)n’ (1)
kurioje R1 yra linijinis arba šakotas - C4 - alkandiilas;
R2 - nešakotas Cx - C4 - alkilas arba vandenilis;
n - 1 arba 2;
1/2' 12 R , R , n' turi tas pačias reikšmes kaip ir R , R , n; be to, R1 ir R1 , R2 ir R2 , n ir n' vienodi arba skirtingi;
gavimo būdą, besiskiriantį tuo, kad, visų pirma,
a)
a. Piridin-2,4-dikarboksirūgštį sumaišo su mažiausia dviem ekvivalentais halogeninančio agento; ir kad
a. Mažiausia 2 ekvivalentai hidroksialkilamino arba alkoksialkilamino, turinčio formulę II arba II'
H2N - (R1) - (OR2)n (II)
H2N - (R1' ) - (OR2' ) n' (II* ) ,
1' kurioje R ir R yra linijinis arba šakotas Cx - C4 alkandiilas;
2'
R ir R nešakotas C4 - C4 - alkilas arba vandenilis, n ir n' - 1 arba 2, i' 2 2'
R ir R , R ir R , o taip pat n ir n' vienodi arba skirtingi, tuo tarpu kai II ir II' skirtingi, ištirpina tirpiklyje; ir kad po to paruoštą pagal (1 a.) būdą tirpalą įveda į reakciją su tirpalu, paruoštu pagal 2 a. būdą, arba kad
b) Tokiu būdu gautas piridin-2,4-dikarboksirūgšties N, N'-bis(alkoksialkil)-diamidą paverčia bis(hidroksialkil) - junginiu; arba kad
c) Gautą pagal 1 a. būdą piridin-2,4-dikarboksirūgšties halogenanhidridą įveda į reakciją su pakeistu arba nepakeistu benzilo alkoholiu, kurioje gaunamas piridin2,4-dikarboksirūgšties benzilo esteris; benzilo esterį selektyviai hidrolizuoja piridino 2-oje padėtyje; laisvą karboksirūgštį 2-oje padėtyje pagal 1 a. būdą vėl paverčia rūgšties halogenanhidridu ir tokiu būdu gautą junginį, esant junginiui, turinčiam formulę II', sumaišo su tirpalu, paruoštu pagal 2 a. būdą; susidaro piridin-2,4-dikarboksirūgšties 2-amido-4-benzilo esteris; ir kad po to apsauginę benzilo grupę 4-padėtyje atskelia; laisvą karboksirūgštį pagal 1 a. būdą vėl paverčia rūgšties chloranhidridu, kuris po to, dalyvauja junginiui, turinčiam II formulę, sumaišomas su tirpalu, paruoštu pagal 2 a. būdą; susidaro nesimetriškai pavaduotas junginys, turintis I formulę; ir pabaigoje gautą junginį, turintį I formulę, paverčia į jo fiziologiškai toleruotiną druską.
Junginių, turinčių I formulę, gamybos procese pradinė medžiaga - piridin-2,4-dikarboksirūgštis, kuri yra prekyboje, suspenduojama tirpiklyje, pvz., toluene,ir kambario temperatūroje sumaišoma su halogeninančiu junginiu, dažniausia su chlorinančiu; tokiu kaip, pavyzdžiui, SOC12. Priklausomai nuo naudojamo molinio piridin-2 , 4-dikarboksirūgšties kiekio, naudojami 2 3 ekvivalentai chlorinančios medžiagos, dažniausia
2,5 ekvivalento. Gautos reakcijos mišinys kaitinamas iki 90-110°C, dažniausiai iki 100°C, iki tol kol nepaLT 3798 B stebima dujų išsiskyrimo ir kol susidaro skaidrus tirpalas. Po to nugarinama 10% tirpalo, pageidautina aukštame vakuume (iki maždaug 10 3 Tor) ir gautas karboksirūgšties halogenanhidridas dalyvauja tolimesnėse reakcijose .
Priklausomai nuo naudojamo molinio piridin-2,4-dikarboksirūgšties kiekio, 2-4 ekvivalentai alkoksialkilamino arba hidroksialkilamino (kurių yra prekyboje) ištirpina tirpiklyje, pvz., toluene ir prideda geriausia
2-4-kart tiek molių šarmų, pvz., trietilamino. Karboksirūgšties anhidridas reaguoja su alkoksialkilaminu arba su hidroksialkilaminu. Reakcija realizuojama dažniausia taip, kad nurodyto -alkilamino tirpalą sulašina į ištirpintą piridin-2,4-dikarboksirūgšties halogenanhidridą. Bet galima ir karboksirūgšties halogenanhidrido tirpalą lašinti į alkoksialkilamino arba hidroksialkilamino tirpalą. Lašinimas vyksta -5°C 4- +5°C temperatūroje, geriausia, esant 0°C. Reakcijai leidžia vykti iki galo; tuo tarpu reakcijos mišinys sušyla iki kambario temperatūros ir dar 2-5 vai., geriausia 3 vai., maišomas. Po to gautas produktas parūgštinamas, kad atsiskirtų nesureagavęs hidroksi- arba alkoksialkilaminas nuo galutinio produkto. Parūgštinti galima, pavyzdžiui, 0,2M citrinos rūgštimi. Po to organinis sluoksnis atskiriamas ir praplaunamas vandeniu, po to džiovinamas, geriausia magnio sulfatu ir pabaigoje nugarinamas tirpiklis. Nugarinus tirpiklį, produktas iškrenta kietos baltos medžiagos arba alyvos pavidalu.
Norint gauti piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis (hidroksialkil)-diamidus, atitinkamą bis(alkoksialkil) diamidą, geriausia, bis(metoksialkil) , paverčia į atitinkamą bis(hidroksialkil)diamidą žinomais literatūroje būdais, pvz., panaudojant boro tribromidą.
Nesimetriškai pakeisti formule I turintys junginiai gali būti susintetinti, pavyzdžiui,tokiu būdu: piridin2,4-dikarboksirūgšties halogenanhidrido, geriausia, chloranhidrido, reakcijoje su pakeistu arba nepakeistu benzilo alkoholiu, susidarant piridin-2, 4-dikarboksirūgšties benzilo esteriui; po to seka selektyvi esterio 2-oje padėtyje hidrolizė (panaudojant, pavyzdžiui, vario katalizatorių, Actą Helv., 44, 1963,637), laisvos rūgšties 2-oje padėtyje pavertimas halogenanhidridu, reakcija su formulę 11' turinčiu junginiu, susidarant piridin-2,4-dikarboksirūgšties 2-amido-4benzilo esteriui, hidrolitinis apsauginės benzilo grupės atskėlimas (pvz., panaudojus H2/Pd, HoubenWeyl.,t.lV/Ic (1980),381-82) ir laisvos rūgšties piridino žiedo 4-oje padėtyje pavertimas į rūgšties halogenanhidridą.
Rūgšties halogenanhidridą dabar galima paversti į mišrų diamidą (I), panaudojus aminą II (žiūr. reakcijos schemą) .
Šiuo atveju produktą galima gryninti ekstrakcijos arba chromatografijos (pvz.,silikagelyje) būdu. Išskirtą produktą galima perkristalinti ir paversti į fiziologiškai toleruojamą druską, panaudojus tinkamą rūgštį. Tinkamos rūgštys yra, pavyzdžiui, mineralinės rūgštys chloro vandenilio, bromo vandenilio, sieros, fosforo, azoto rūgštys, arba organinės - skruzdžių, acto, propano, gintaro, glikolio, pieno, obuolių, vyno, citrinų, maleino, fumaro, fenilacto, benzoinė, metansulfo, toluensulfo, rūgštynių, 4-aminobenzoinė, naftalin-1,5-disulfo arba askorbino rūgštys.
Formulę I turintys junginiai gali būti naudojami kaip aktyvūs ingredientai farmacinėse kompozicijose, kur jie būtų kartu su tinkamu farmaciniu užpildu (pagrindu). Šie junginiai gali būti panaudoti gamybai vaistinių preparatų, kuriuose jie yra mišinyje su tinkamais enteraliniam, poodiniam ar parenteraliniam įvedimui farmacijoje priimtinais organiniais arba neorganiniais užpildais, pavyzdžiui, vandeniu, gumiarabiku, želatina, pieno cukrumi, krakmolu, magnio stearatu, talku, augaliniais aliejais, polialkilenglikoliais, vazelinu ir t.t.
Vaistiniai preparatai gali būti kietoje vaisto formoje, pvz., tablečių, dražė, žvakučių arba kapsulių pavidale; pusiau kietoje formoje, pvz., tepalų pavidale; arba skystoje formoje, pvz., tirpalų suspensijų ar emulsijų formoje. Šiuo atveju jie turi būti sterilizuojami ir/arba turėti pagalbinių medžiagų, tokių kaip konservantai, stabilizatoriai, drėkintojai ar emulgatoriai, druskos osmotinio slėgio palaikymui arba buferis. Jie gali turėti ir kitų medžiagų, turinčių terapinį poveikį.
Nustatyta, kad formulę I turintys junginiai pasižymi ypatingai geru enteraliniu įsiurbimu. Sugebėjimas įsisiurbti buvo tiriamas su žiurkėmis, kurioms išradime siūlomi junginiai būdavo įvedami intragastraliniu būdu (per virškinamąjį traktą). Serumo rodikliai (serumo veidrodis) pirmas valandas po įvedimo krenta ir, maždaug po 5 vai. nuo junginių įvedimo, pasiekia tik šiek tiek besikeičiantį plato. Iš pradiniu momentu labai aukštų serumo rodiklių galima spręsti apie gerą medžiagų įsiurbimą.
Toliau išradimas smulkiai paaiškinamas pavyzdžiais.
1- as pavyzdys.
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties bis-N,N'-(metoksipropil) amidas g piridin-2,4-dikarboksirūgšties ištirpina 50 ml tolueno ir 1 ml DMF ir į tirpalą sulašina 2,7 mi tionilo chlorido. Mišini kaitina tol·, kol nepastebime dujų išsiskyrimo (apie 2,5 vai.). Po to mišinys atšaldomas, nudistiliuojama 5 ml tolueno ir i tirpalą sulašinama
4,6 ml 3-metoksipropilamino ir 5 ml trietilamino. Tirpalas maišomas kambario temperatūroje 4 vai., po to tirpiklis nugarinamas, o liekana išpilama į vandeni ir kartus ekstrahuojama metilenchloridu. Sujungti organiniai sluoksniai išdžiovinami magnio sulfatu ir tirpiklis nugarinamas. Nevalytas produktas chromatografuojamas silikagelyje (tirpiklis-etilacetatas).
Išeiga 4,3 g; alyva.
1H-BMR(CDC13) : δ, m. d=l, 6-2,3 (4H, m) ; 3,2-3,8(14H,m);
7,8-8,0(lH,m); 8,3-8,5(1H,m); 8,6-8,8(1H,m).
2- as pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties bis-Ν,Ν'-(etoksipropil) amidas
Sintezės eigą žiūr. 1-ame pavyzdyje; amino-komponentasetoksipropilaminas.
Išeiga: 4,5 g; lydymosi temperatūra: 46-48°C;
1H-BMR(CDC13) : δ, m.d=l, 3 (6H, t) ; 1,7-2,1 (4H,m) ; 3,33,8(12H,m); 7,8-8,0 (1H, m) ; 8, 4-8,5 (1H, m) ; 8,5-8,8 (lH,m).
3- as pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties bis-N,N'-(2-dimetoksietil)amidas
Sintezės eigą žiūr. 1-ame pavyzdyje; amino-komponentas2-dimetoksietilaminas;
Išeiga: 1,6 g (iš 3 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties) ; alyva;
1H-BMR (CDC13) : δ, m.d=3,4(12H,s); 3,7(4H,m); 4,5(2H,m);
7,8-8,0(lH,m); 8,4-8,5(lH,m); 8,7-8,8(1H,m) .
4- as pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties bis-N,N'-(2-metoksi-izopropil)-amidas
Sintezės eigą žiūr. 1-ame pavyzdyje; amino-komponentas2-metoksiizopropilaminas.
Išeiga: 3,3 g (iš piridin-2,4-dikarboksirūgšties);
alyva.
1H-BMR(CDC13) :, m.d=l,3(6H,d); 3,2(6H,s); 3,5(4H,d);
4,4(2H,m); 7,9-8,0(1H,m); 8,4-8,5(1H,m); 8,7-8,8(1H,m).
5- as pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties bis-N,N'(2-etoksietil) amidas
Sintezės eigą žiūr. 1-ame pavyzdyje; amino-komponentasetoksietilaminas.
Išeiga: 7,8 g (iš 10 g piridin-2,4-dikarboksirugšties).
Lydymosi temperatūra: 42-44°C.
1H-BMR(CDC13) : δ, m.d=l,2(3H,t); 3, 3-3,8 (12H, pd ir m);
7,9(lH,m);8,4-8,5(lH,m); 8,7-8,8(1H,m) .
6-as pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties bis-Ν,Ν’(3-hidroksietil) amidas
Išeiga: 0,5 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties bis-Ν,Ν'(3-metoksietil)amido ištirpinama 10 ml dichlormetano ir -78°C temperatūroje sulašinama boro tribromido (11 ml, 1M tirpalas dichlormetane) . Sulašinus boro tribromidą, tirpalas paliekamas sušilti iki kambario temperatūros ir 3 vai. maišomas. Po to, reakcijos mišinį išpila į 100 ml sotaus bikarbonato tirpalą ir triskart ekstrahuoja etilacetatu. Sujungti organiniai sluoksniai džiovinami magnio sulfatu ir tirpiklis nugarinamas. Nevalytas (žalias) produktas chromatografuojamas silikagelyj e.
Išeiga: 0,45g; alyva.
1H-BMR(CDC13) : δ, m.'d=l, 5-2,2 (4H,m) ; 3,4 (4H,m);
3,6(4H,m); 7, 9-8,0 (1H, m) ; 8, 4-8, 5(1H,m); 8,7-8, 8 (1H, m) .
7a pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties dibenzilo esteris g piridin-2,4-dikarboksirūgšties su 30 ml tionilo chlorido, būdu, analogišku aprašytam 1-ame pavyzdyje, paverčiama į rūgšties halogenanhidridą, kuris toliau reaguoja su 43,8 g benzilo alkoholio. Produktas perkristalinamas iš diizopropilo alkoholio.
Išeiga: 42,1 g.
Lydymosi temperatūra: 63-65°C.
7b pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties 4-benzilo esteris g piridin-2,4-dikarboksirūgšties dibenzilo esterio iš 7a pavyzdžio įdedama į 27,8 g vario (II) nitrato suspensiją 700 ml metanolio. Mišinys 1 vai. virinamas su grįžtamu šaldytuvu; atšaldžius nufiltruojamas vario kompleksas. Kompleksas suspenduojamas dioksane ir pridedama anglies disulfido. Iškritęs vario sulfidas nufiltruojamas, o organinis tirpiklis nugarinamas. Produktą sumaišo su petrolio eteriu.
Išeiga: 2,53 g.
Lydymosi temperatūra: 113-115°C.
7c pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties 2-(3-metoksipropil)amido-4-benzilo esteris
3,9 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties 4-benzilo esterio iš 7b pavyzdžio su 1,2 ml tioniio chlorido, kaip aprašyta 1-ame pavyzdyje, paverčiama į rūgšties chloranhidridą, o toliau reakcijoje su 3-metoksipropilaminu gaunamas amidas. Produktas išvalomas chromatografuojant silikagelyje; tirpiklis-cikloheksanas-etilacetatas (1:1).
Išeiga: 4,3 g; alyva.
7d pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties 2- (3-metoksipropil)amidas
4,3 g junginio iš 7c pavyzdžio ištirpinama 100 ml dioksano ir hidrinama su 500 mg 10% Pd/C katalizatoriaus 4 vai., esant normaliam slėgiui. Kai vandenilis nustoja adsorbuotis, mišinys nusiurbiamas nuo katalizatoriaus, o tirpiklis nugarinamas.
Išeiga: 3,5g.
Lydymosi temperatūra: 124-126°C.
7e pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties 2- (3-metoksipropil)-4(2-metoksietil)diamidas
1,8 g junginio iš 7d pavyzdžio su 0,6 ml tionilo chlorido paverčiama į rūgšties chloranhidridą (kaip aprašyta 1-ame pavyzdyje), kuris toliau reaguoja su 2metoksietilaminu. Produktas išvalomas chromatografuojant silikagelyje; tirpiklis-dichlormetano-metanolio mišinys 20:1.
Išeiga: 1,0 g; alyva.
1H-BMR(CDC13) : δ, m.d=l, 90-2,0 (2H,pd) ; 3,4(6H,s); 3,53,7(8H,m); 6,9(lH,ps); 8,0(lH,dd); 8,4(lH,ps);
8,55(lH,s); 8,7(lH,d).
8-as pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties 2- (2-metoksietil)-4-(3metoksipropil)diamidas
Analogiškai pavyzdžių 7a-e atvejams 8-ame pavyzdyje gaunamas junginys tokiu būdu, kad 7c pavyzdžio etape panaudojamas 2-metoksietilaminas, o 7e pavyzdžio etape panaudojamas 3-metoksipropilaminas.
Lydymosi temperatūra: 69-72°C.
1H-BMR(CDC13) : δ, m. d=l, 9-2,0 (2H, pd) ; 3,4(3H,s);
3,45(3H,s); 3, 6-3,7(8H,m); 7,4(lH,ps); 7,9(lH,dd);
8,3(lH,ps); 8,4(lH,d); 8,7(lH,d).
9-as pavyzdys
Enteralinis įsiurbimas
Žiurkių patelėms, sveriančioms apie 150 g, į virškinamąjį traktą (intergastraliniu būdu) per rijimo zondą įvedama 50 mg/k g reikiamos ištirti medžiagos. Po 5, 10, 15, 30, 60, 120, 180, 240 minučių 4 žiurkės užmigdomos ir iš venos (Vena Cava) paimamas kraujas. Kraujas tuoj pat centrifuguoj amas ir įvestas junginys ekstrahuojamas iš serumo eteriu. Nugarinus eterį, liekana ištirpinama 100 ml skysčio (skysčio-nešiklio) , kuris yra 0,05 M fosforo rūgšties ir acetonitrilo mišinys (4:1). Iš šios prabos 50 μΐ įvedama į HPLC-kolonėlę. Nustatymas vyksta UV srityje ties 200 nm, išsilaikant
2,2 min.
Rezultatai pateikti I lentelėje.
I lentelė
Išradime siūlomų junginių iš 1-3 pavyzdžių serumo ro-
dikliai, būdu) įvedus 50 mg/kg dozę (įvedimas peroraliniu
Laikas Medžiaga iš 1 pvz, Medžiaga iš 2 pvz. Medžiaga iš 3 pvz.
I II III IV
X±SD X±SD X±SD
5 45.3±15.4 51.4±11.2 8.9±3.1
10 49.8±3.6 59,2±4.0 11.5±0.6
15 39.9±11.0 29.4±6.7 14.7±1.9
30 28.1±3.2 15.2±5.6 10.7±1.9
60 9.4±5.5 1.4±1.0 11.3±1.5
120 0.3±0.3 <NR 3.5±0.9
180 <NR <NR 2.9±0.5
240 <NR <NR 1.7±0.4
Lentelėje I:
I - laikas, min.
II - medžiaga iš 1 pavyzdžio
III - medžiaga iš 2 pavyzdžio
IV - medžiaga iš 3 pavyzdžio
X - 4 matavimų vidurkis
SD - standartinis nukrypimas <NR - žemiau nustatymo ribos
10-as pavyzdys
Farmakologinis efektyvumas
Siekiant įrodyti, kad išradime siūlomi junginiai efektyviai slopina prolin- ir lizinhidroksilazių veikimą, buvo išmatuota hidroksiprolino koncentracija kepenyse ir γ-(IV)-kolageno koncentracija serume:
a) žiurkių, kurios negavo tiriamų junginių (kontrolinėms) ;
b) žiurkių, kurioms buvo įvesta anglies tetrachlorido (CC14 - kontrolė);
c) žiurkių, kurioms buvo pirmiausia įvesta CC14, o po to išradime siūlomas junginys;
(šie tyrimo metodai aprašyti Ruilerio: Rouiller C., Experimental Toxic Injury of the Liver: knygoje The liver, C. Rouiller, vol 2, p.935-976, New Yourk, Akademic Press, 1964).
Išradime siūlomų junginių efektyvumas apibūdinamas hidroksiprolino sintezės kepenyse ir 7S-(IV)-kolageno sintezės serume stabdymo procentais, įvedus šiuos junginius per burną, lyginant su kontroliniais gyvuliukais, kuriems įvesta tik anglies tetrachlorido (CC14 kontrolė). Rezultatai pateikti 2 lentelėje. Lentelėje palyginimui pateikti ir VFR paraiškos DE-A 37 03 959 2 ir 3 pavyzdžių junginiai - piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis(2-metoksietil)-diamidas ir piridin2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis(3-izopropoksipropil)diamidas . Išradime siūlomi junginiai netikėtai parodė didesnį efektyvumą netgi įvesti peroraliniu būdu, negu VFR paraiškos DE-A 37 03 959 2 pavyzdžio junginys,
Įvestas po oda.
lentelė
Medžiaga iš pvz. Dozė Kepenų hidroksiprolinas (stabdymo) % Serumo 7S-(IV) kolagenas (stabdymo) % Įvedimas
I II III IV V
1 2x2mg 62 28 peroralinis
2xl0mg 90 67 Tl
2 2x2mg 25 2 H
2xl0mg 60 35 H
2 2x25mg 55 48 po oda
(iŠ DE-A 37 03 959)
3 2x25mg 49 11 po oda
(iš DE-A 37 03 959)

Claims (17)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N-bis-(alkoksialkil)diamidų, turinčių formulę I
    CONH-(Rx)-(ORz)n kurioje R1 yra linijinis arba šakotas C1-C4-alkilas;
    R2 yra nešakotas CT-C^-alkilas arba vandenilis;
    n yra 1 arba 2;
    R1' , R2 , n’ turi tas pačias reikšmes, kaip ir R1, R2, n, be to, R1 ir R1 , R2 ir R2 , n ir n' yra vienodi arba skirtingi, išskyrus piridin-2,4-dikarboksirūgšties N, N' - (2-metoksietil)diamidą ir piridin-2,4-dikarboksirūgšties N, N'-bis(2-hidroksietil)diamidą, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad piridin-2,4-dikarboksirūgšties halogenanhidridas reaguoja su alkoksialkilaminu arba hidroksialkilaminu.
  2. 2. Piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis(alkoksialkil)diamidų, turinčių formulę I
    CONH-(R1)-(OR2)n (I), kurioje R1 yra linijinis arba šakotas C1-C4-alkilas;
    R2 yra nešakotas C1-C4-alkilas arba vandenilis;
    n yra 1 arba 2;
    R1 , R2 , n' turi tas pačias reikšmes, kaip ir R1, R2, n, 1 1' 2 2' be to, R ir R , R ir R , n ir n' yra vienodi arba skirtingi, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad
    a) la. piridin-2,4-dikarboksirūgštį sumaišo su mažiausia dviem ekvivalentais halogeninančio junginio ir
    2a. mažiausia 2 ekvivalentus hidroksilamino arba alkoksialkilamino, turinčių formulę II arba II'
    H2N-(R1) - (OR2) n (II)
    H2N-(R1') - (OR2') n' (II') kuriose R1 ir R1 yra linijinis arba šakotas C1-C4alkandiilas;
    2 2'
    R ir R yra nešakotas C1-C4-alkilas arba vandenilis;
    n ir n' yra 1 arba 2,
    1 1' 2 · 2'
    R ir R , R ir R , n ir n' yra vienodi arba skirtingi, bet junginiai II ir II' skirtingi, ištirpina tirpiklyje ir paruoštas pagal la būdą tirpalas reaguoja su tirpalu, paruoštu pagal 2a būdą, arba tuo, kad
    b) tokiu būdu gautą piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis(alkoksialkil)diamidą paverčia į bis(hidroksialkil) jungini,, arba tuo, kad
    c) gautas pagal la būdą piridin-2,4-dikarboksirūgšties halogenanhidridas reaguoja su pakeistu arba nepakeistu benzilo alkoholiu, sudarydamas piridin-2,4-dikarboksirūgšties benzilo esterį; benzilo esterį selektyviai hidrolizuoja 2-oje piridino žiedo padėtyje; pagal la būdą laisvą karboksilo grupę 2-oje padėtyje vėl paverčia į rūgšties halogenanhidridą ir gautą junginį, pridėjus formulę II' turinčio junginio, sumaišo su tirpalu, paruoštu pagal 2a būdą, ir tokiu būdu susidaro piridin-2,4-dikarboksirūgšties 2-amido-4-benzilo esteris; ir kad po to apsauginę benzilo grupę 4-oje padėtyje atskelia hidrinant;
    laisvą karboksilo grupę pagal la būdą vėl paverčia į rūgšties chloranhidridą, kurį po to, pridėjus formulę II turinčio junginio, sumaišo su tirpalu, paruoštu pagal 2a būdą; susidaro nesimetriškai pakeistas junginys, turintis formulę I, ir esant reikalui, jį paverčia į jo fiziologiškai priimtiną druską.
  3. 3. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad priklausomai nuo aplinkybių, I formulėje R ir R , R ir R , n ir n' turi vienodas reikšmes.
  4. 4. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad formulėje I pakaitai -(R1)-(OR2)n ir - (R1 ) - (OR2 )n' yra skirtingi.
  5. 5. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad R1 reiškia tiesios grandinės arba šakotą C1-C2-alkilą arba vandenilį.
  6. 6. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna junginį, kurio formulė yra
    CONH-CH2-CH2-O-CH3
    CONH-CH2-CH2-CH2-OCH3 o taip pat šio junginio fiziologiškai priimtinas druskas .
  7. 7. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna junginį, turintį formulę conh-ch2- ch2 -ch2 -o-c2h5
    CONH-CHz- CIT2 -CII2 -O-C2H5 o taip pat jo fiziologiškai priimtinas druskas.
  8. 8. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna junginį, kurio formulė yra
    0-CII3 co-nh-ch2-ch2 ^-.o-cii3 ^o-ch3
    -ęO-NII-CIL-CH n' ^-o-ch3, o taip pat šio junginio fiziologiškai priimtinas druskas .
  9. 9. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna junginį, kurio formulė yra
    CH3
    I
    CONH-CH-CH2-OCH3 conh-ch-ch2-o ch3 ch3 o taip pat šio junginio fiziologiškai priimtinas druskas .
  10. 10. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna junginį, kurio formulė yra
    CONH- CH2 - CH2-O-C2H5 ^CONII- CH2 - CH2-O-C2H5
  11. 11. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna junginį, kurio formulė yra
    0CONH- CH2- CH2 -CH2-OH /CONH- CH2 - CH2- CH2-OH N o taip pat šio junginio fiziologiškai priimtinas druskas .
  12. 12. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna junginį, kurio formulė
    CONH-CHz -ch2-och3
    CONH-(CH2)3-OCII3 o taip pat šio junginio fiziologiškai priimtinas druskas .
  13. 13. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna junginį, kurio formulė
    CONH-(Rl)-(OR2)n ll ^J^-CONH-(Rr)-(OR2')n’ N o taip pat šio junginio fiziologiškai priimtinas druskas .
  14. 14. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji sudaryta iš junginio, turinčio formulę I, kuris gali būti gautas pagal vieną iš 1-13 punktų ir/arba iš vienos šio junginio fiziologiškai priimtinų druskų su priimtinu farmacijoje užpildu.
  15. 15. Junginiai, turintys formulę I, kurie gali būti gauti pagal vieną iš 1-13 punktų ir/arba viena iš jų fiziologiškai priimtinų druskų, skirti panaudoti paveikti kolageno ir į jį panašių medžiagų arba prolinhidroksilazės biosintezę.
  16. 16. Junginiai, turintys formulę I, kurie gali būti gauti pagal vieną iš 1-13 punktų ir/arba viena iš jų fiziologiškai priimtinų druskų, skirti panaudoti kolageno ir į jį panašių medžiagų arba lizinhidroksilazės biosintezės sutrikimų profilaktikai.
  17. 17. Vaistinio preparato, veikiančio į kolageno ir į jį panašių medžiagų biosintezę, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad sumaišo junginį, turintį formulę I, kuris gali būti gautas pagal vieną iš 113 punktų ir/arba šio junginio fiziologiškai priimtiną druską su farmacijoje priimtinais organiniais arba neorganiniais užpildais.
LTIP1462A 1989-07-20 1993-11-12 Method for the preparation of n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyrimidine-2,4-dicarboxylic acids diamides and use thereof LT3798B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3924093A DE3924093A1 (de) 1989-07-20 1989-07-20 N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1462A LTIP1462A (en) 1995-05-25
LT3798B true LT3798B (en) 1996-03-25

Family

ID=6385494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1462A LT3798B (en) 1989-07-20 1993-11-12 Method for the preparation of n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyrimidine-2,4-dicarboxylic acids diamides and use thereof

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0409119B1 (lt)
JP (1) JPH0776213B2 (lt)
KR (1) KR0181945B1 (lt)
AT (1) ATE104280T1 (lt)
AU (1) AU624978B2 (lt)
CA (1) CA2021529C (lt)
CY (1) CY1997A (lt)
CZ (1) CZ280129B6 (lt)
DD (1) DD300429A5 (lt)
DE (2) DE3924093A1 (lt)
DK (1) DK0409119T3 (lt)
ES (1) ES2052112T3 (lt)
FI (1) FI94630C (lt)
HU (1) HU218274B (lt)
IE (1) IE64438B1 (lt)
IL (1) IL95121A (lt)
LT (1) LT3798B (lt)
LV (1) LV10430B (lt)
NO (1) NO177187C (lt)
NZ (1) NZ234563A (lt)
PL (1) PL166307B1 (lt)
PT (1) PT94779B (lt)
RU (1) RU1836350C (lt)
SK (1) SK279199B6 (lt)
UA (1) UA19056A (lt)
ZA (1) ZA905680B (lt)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3707429A1 (de) * 1987-03-07 1988-09-15 Hoechst Ag Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
EP0353668B1 (de) * 1988-08-04 1994-10-19 Hoechst Aktiengesellschaft Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden
DE4020570A1 (de) 1990-06-28 1992-01-02 Hoechst Ag 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE4030999A1 (de) * 1990-10-01 1992-04-09 Hoechst Ag 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
YU9492A (sh) * 1991-02-05 1995-03-27 Hoechst Ag. 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje
TW199147B (lt) * 1991-03-18 1993-02-01 Hoechst Ag
EP0541042A1 (de) * 1991-11-05 1993-05-12 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
TW222585B (lt) * 1992-09-11 1994-04-21 Hoechst Ag
DOP2002000332A (es) 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3432094A1 (de) 1984-08-31 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase
DE3703959A1 (de) 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3703963A1 (de) 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3826471A1 (de) 1988-08-04 1990-02-22 Hoechst Ag Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden
DE3828140A1 (de) 1988-08-19 1990-03-01 Hoechst Ag Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden sowie verwendung dieser verbindungen zur herstellung oralverabreichbarer arzneimittel

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3703962A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
EP0353668B1 (de) * 1988-08-04 1994-10-19 Hoechst Aktiengesellschaft Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3432094A1 (de) 1984-08-31 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase
DE3703959A1 (de) 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3703963A1 (de) 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3826471A1 (de) 1988-08-04 1990-02-22 Hoechst Ag Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden
DE3828140A1 (de) 1988-08-19 1990-03-01 Hoechst Ag Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden sowie verwendung dieser verbindungen zur herstellung oralverabreichbarer arzneimittel

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C. ROUILLER: "The liver, Experimental Toxic Injury of the Liver", pages: 935 - 976
G. TSCHANK ET AL.: "Pyridinedicarboxylates, the first mechanism-de- rived inhibitors for prolyl 4-hydroxylase, selectively sup- press cellular hydroxyprolyl biosynthesis. Decrease in inter- stitial collagen and Clq secretion in cell culture", BIOCHEM. J., 1987, pages 625 - 633
MAJAMAA K ET AL.: "The 2-oxoglutarate binding site of prolyl 4-hydroxylase. Identification of distinct subsites and evidence for 2-oxoglutarate decarboxylation in a ligand reaction at the enzyme-bound ferrous ion", EUR J BIOCHEM., 1984, pages 239 - 245

Also Published As

Publication number Publication date
IL95121A0 (en) 1991-06-10
CZ357690A3 (en) 1995-06-14
KR0181945B1 (ko) 1999-05-01
JPH0776213B2 (ja) 1995-08-16
FI903624A0 (fi) 1990-07-18
CA2021529A1 (en) 1991-01-21
KR910002799A (ko) 1991-02-26
ES2052112T3 (es) 1994-07-01
PL166307B1 (pl) 1995-05-31
PT94779A (pt) 1991-03-20
NO177187B (no) 1995-04-24
ATE104280T1 (de) 1994-04-15
IE902642A1 (en) 1991-02-27
CY1997A (en) 1997-09-05
LTIP1462A (en) 1995-05-25
NO903235L (no) 1991-01-21
LV10430A (lv) 1995-02-20
PL286132A1 (en) 1991-07-29
DK0409119T3 (da) 1994-08-08
DE59005328D1 (de) 1994-05-19
HU904549D0 (en) 1990-12-28
EP0409119A1 (de) 1991-01-23
NZ234563A (en) 1992-12-23
FI94630C (fi) 1995-10-10
CA2021529C (en) 1997-12-30
DE3924093A1 (de) 1991-02-07
DD300429A5 (de) 1992-06-11
AU624978B2 (en) 1992-06-25
HUT54653A (en) 1991-03-28
ZA905680B (en) 1991-04-24
RU1836350C (ru) 1993-08-23
IE64438B1 (en) 1995-08-09
IL95121A (en) 1994-08-26
SK357690A3 (en) 1998-07-08
PT94779B (pt) 1997-04-30
CZ280129B6 (cs) 1995-11-15
EP0409119B1 (de) 1994-04-13
NO903235D0 (no) 1990-07-19
JPH0358973A (ja) 1991-03-14
NO177187C (no) 1995-08-02
LV10430B (en) 1996-02-20
AU5914490A (en) 1991-01-24
HU218274B (en) 2000-07-28
FI94630B (fi) 1995-06-30
UA19056A (uk) 1997-12-25
SK279199B6 (sk) 1998-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0160979B1 (ko) 진통제로서 유용한 n-페닐-n-(4-피페리디닐)아미드
AU725403B2 (en) Thrombin inhibitors
US6777414B1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds and benamide compounds and drugs containing the same
US5519038A (en) N,N&#39;-bis(alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamines
DE60110896T2 (de) Carboxamide und ihre verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglycerid-transfer-proteins und der apolipoprotein b (apo b) sekretion
JPH0673038A (ja) ビフェニル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
EP0742208A1 (en) 2-Ureido-benzamide derivatives
US4097481A (en) Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine
JPH05508857A (ja) 興奮性アミノ酸拮抗剤
LT3798B (en) Method for the preparation of n,n&#39;-bis(alkoxyalkyl)-pyrimidine-2,4-dicarboxylic acids diamides and use thereof
JP3111321B2 (ja) 縮合チアゾール化合物
HU190445B (en) Process for producing salicylic acid-derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
EP0326106A2 (en) Alkylene diamines
DE68923320T2 (de) Derivate von Aminsäuren.
US4912135A (en) Amide compounds
JPH09510718A (ja) ５ｈｔ１ｄアンタゴニストとしてのビフェニル誘導体
US4139621A (en) N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines
JP2730135B2 (ja) 酸アミド誘導体
US3465002A (en) (succinimidoaryloxy)alkanoic acids,esters and amides thereof
JPH04330060A (ja) ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアルキル）アミド、その製造方法およびその使用
US4161532A (en) N-(1&#39;-ethyl-2&#39;-oxo-5&#39;-pyrrolidinylmethyl) benzamide compounds and derivatives, method of preparation and pharmaceutical preparations
WO2002098871A1 (fr) Phenylcarboxamides et procede de preparation correspondant
KR820000367B1 (ko) 벤조산 유도체류의 제조방법
GB1593410A (en) N-substituted-6,7-dialkoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinoline acetamides
JPH03148276A (ja) 光学活性なピリドンカルボン酸化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20021112