DE60110896T2 - Carboxamide und ihre verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglycerid-transfer-proteins und der apolipoprotein b (apo b) sekretion - Google Patents

Carboxamide und ihre verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglycerid-transfer-proteins und der apolipoprotein b (apo b) sekretion Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
    Figure 00010001
    worin R2-C, R3-C, R4-C oder R5-C ersetzt sein kann durch N;
    und worin n steht für 1, 2 oder 3;
    R1 steht für Aryl, Heteroaryl oder (Aryl oder Heteroaryl)-niederalkoxy;
    R2, R3, R4 und R5 unabhängig stehen für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Cyano;
    R6 steht für
    Figure 00010002
    m steht für 1, 2 oder 3;
    R7 steht für Wasserstoff, Niederalkyl, (Aryl oder Heteroaryl)-niederalkyl, Niederalkoxy, (Aryl oder Heteroaryl)-niederalkoxy, Hydroxy, Oxo, Niederalkylendioxy oder Niederalkanoyloxy;
    W steht für O, S oder NR8;
    R8 steht für -CORa,
    Figure 00010003
    -COORd, -SO2Re, Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Aryl, Heteroaryl oder (Aryl oder Heteroaryl)-niederalkyl;
    Ra, Rd und Re unabhängig stehen für gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, Adamantyl, Aryl, Heteroaryl oder (Aryl oder Heteroaryl)-niederalkyl;
    Rb und Rc unabhängig stehen für Wasserstoff, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Aryl, Heteroaryl oder (Aryl oder Heteroaryl)-niederalkyl; oder Rb und Rc zusammen stehen für Niederalkylen; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und Enantiomere davon.
  • Verbindungen der Formel I sind nützlich als Inhibitoren oder Hemmer des mikrosomalen Triglycerid-Transferproteins (MTP) und der Apolipoprotein B (apo B) Sekretion und demzufolge für die Behandlung von MTP- und apo B-abhängigen Zuständen. Die WO 98 23 593 A offenbart Tetrahydroisochinolinderivate mit der gleichen Aktivität.
  • Eine besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I'
    Figure 00020001
    worin R2-C, R3-C, R4-C oder R5-C ersetzt sein kann durch N; und worin n und R1-R6 die Bedeutungen aufweisen wie oben definiert; pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und Enantiomere davon.
  • Eine besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel Ia
    Figure 00020002
    worin X für R2-C oder N steht; und n und R1-R6 die Bedeutungen aufweisen, wie oben definiert; ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und Enantiomere davon.
  • Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel Ia, worin n für 1 steht; R1 steht für monocyclisches Aryl oder Heteroaryl; X steht für R2-C oder N; R2, R3, R4 und R5 unabhängig stehen für Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy oder Cyano; R6 wie oben definiert ist, pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und Enantiomere davon.
  • Ein besonderer Gesichtspunkt der Erfindung betrifft die Indanderivate der Formel Ib
    Figure 00020003
    worin R1 für monocyclisches Aryl oder Heteroaryl steht;
    X steht für R2-C oder N;
    R2, R3, R4 und R5 unabhängig stehen für Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano oder Niederalkoxy;
    und R6 die Bedeutung aufweist wie oben definiert, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und ein Enantiomer davon.
  • Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel Ib, worin R1 steht für Phenyl oder Phenyl, das substituiert ist durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano oder Niederalkyl; X für N oder R2-C steht; R2, R3, R4 und R5 unabhängig stehen für Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen oder Trifluormethyl; und R6 die Bedeutung aufweist wie oben definiert; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und Enantiomere davon.
  • Besondere Aspekte der Erfindung betreffen die Verbindungen der Formeln I, I', Ia, Ib oder Ib', worin R6 steht für eine Gruppe der Formel (i) worin R7 steht für (Aryl oder Heteroaryl)-niederalkyl, Niederalkoxy, (Aryl oder Heteroaryl)-niederalkoxy, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Oxo oder Niederalkylendioxy, und m für 2 steht; oder R6 steht für eine Gruppe der Formel (ii), worin
    W steht für NR8; und R8 steht für -CORa,
    Figure 00030001
    -COORd oder -SO2Re; und Ra-Re die Bedeutung aufweisen wie oben definiert, pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und Enantiomere davon.
  • Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel Ia und Ib, worin X für R2-C steht. Ferner sind die Verbindungen der Formel Ic bevorzugt
    Figure 00030002
    worin R2 steht für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, Chlor oder Fluor;
    R8 steht für -CORa,definiert;
    Figure 00030003
    -COORa oder -SO2Re; Ra–Re die Bedeutungen aufweisen, wie oben definiert;
    R9 steht für Trifluormethyl, Chlor oder Cyano; pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und Enantiomere davon.
  • Ferner sind die Verbindungen der Formel Ic bevorzugt, worin R2 steht für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl; R8 wie oben definiert ist; R9 steht für Trifluormethyl oder Chlor; pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und Enantiomere davon.
  • Eine besondere Ausführungsform betrifft die Verbindungen der Formel Ic, worin R2 für Methyl steht; R8 für -COORd steht, worin Rd für Niederalkyl steht; und R9 für Trifluormethyl steht; pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und Enantiomere davon.
  • Unten aufgelistet sind Definitionen von verschiedenen Begriffen, die verwendet werden, um Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu beschreiben. Diese Definitionen sind anwendbar auf die Begriffe, wie sie durch die ganze Beschreibung verwendet werden (sofern sie nicht anderweitig beschränkt sind in speziellen Beispielen entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe).
  • Der Begriff "Alkyl" bezieht sich auf gerade oder verzweigte Gruppen von Kohlenwasserstoffketten, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweisen, vorzugsweise Niederalkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhafte Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, 4,4-Dimethylpentyl, Octyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff „gegebenenfalls substituiertes Alkyl" bezieht sich auf Alkylgruppen, die gegebenenfalls substituiert sind durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen: Halogen, CF3, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Aryloxy, Cycloalkyl, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Amino, substituiertes Amino, Alkanoylamino, Thiol, Alkylthio.
  • Der Begriff „Alkylen" bezieht sich auf eine geradkettige Brücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch Einfachbindungen (z.B. -(CH2)x- worin x für 1 bis 6 steht) verbunden sind, die substituiert sein können mit 1 bis 3 Niederalkylgruppen.
  • Der Begriff „Niederalkyl" bezieht sich auf solche Alkylgruppen, wie sie oben beschrieben sind, die 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Der Begriff „Cycloalkyl" bezieht sich auf cyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
  • Der Begriff „Adamantyl" bezieht sich auf 1- oder 2-Adamantyl, vorzugsweise 1-Adamantyl.
  • Der Begriff „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Begriff „Alkoxy" oder „Alkyloxy" bezieht sich auf Alkyl-O-.
  • Der Begriff „Aryl" oder „Ar" bezieht sich auf carbocyclische, monocyclische oder bicyclische, aromatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie Phenyl-, Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl- und Biphenylgruppen, von denen jede gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein bis vier Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Amino, substituiertes Amino, Alkanoylamino, Thiol, Alkylthio, Nitro, Cyano, Carboxy, Carboxyalkyl, Carbamyl, Alkoxycarbonyl, Alkylthiono, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl.
  • Der Begriff "Aralkyl" bezieht sich auf eine Arylgruppe, die verbunden ist mit einer Alkylgruppe, wie Benzyl.
  • Der Begriff "Heteroaryl" oder „Heteroar" bezieht sich auf einen aromatischen Heterocyclus, z.B. monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Arylrest, wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl und dergleichen, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, wobei der Punkt der Befestigung an dem Heterocyclus an einem Kohlenstoffatom des heterocyclischen Rings ist.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Erfindung sind insbesondere Säureadditionssalze, wie von Mineralsäuren, organischen Carbon- und organischen Sulfonsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure und dergleichen, mit der Maßgabe, dass eine basische Gruppe, wie Pyridyl, einen Teil der Struktur bildet.
  • Die Verbindungen der Erfindung in Abhängigkeit von der Art oder der Natur des Substituenten, besitzen ein oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome und existieren daher als Racemate und die (R)- und (S)-Enantiomere davon. Alle sind innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung. Bevorzugt ist das wirksamere oder aktivere Enantiomer, dem typischerweise die R-Konfiguration (an dem Kohlenstoff, der den R6-Substituenten trägt) zugeordnet ist. Veranschaulichend davon sind die Verbindungen der Formel Ib (die R-Isomere der Verbindung der Formel Ib).
    Figure 00050001
    worin R1 für monocyclisches Aryl oder Heteroaryl steht;
    X für R2-C oder N steht;
    R2, R3, R4 und R5 unabhängig stehen für Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano oder Niederalkoxy;
    und R6 die Bedeutung aufweist wie oben definiert, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel Ib', worin X für R2C steht.
  • Die Verbindungen der Erfindung, wie sie für repräsentative oder beispielhafze Verbindungen der Formel Ib veranschaulicht sind, worin R6 für eine Gruppe der Formel (ii) steht, können hergestellt werden durch z.B.
    • (a) Kondensation einer Verbindung der Formel
      Figure 00050002
      mit z.B. einer Verbindung der Formel
      Figure 00050003
      worin R8 für eine Gruppe steht, die als N-Schutzgruppe dient, z.B. -COORd oder SO2Re, und Z für eine Abgangsgruppe steht, wie Halogen (z.B. Chlor) oder Alkylsulfonyloxy (z.B. Methylsulfonyloxy) in Gegenwart einer Base; und, wenn es zweckdienlich oder geeignet ist, Überführen einer Verbindung, die so erhalten wird, in eine andere Verbindung der Erfindung; oder
    • (b) Kondensation eines Ketons der Formel
      Figure 00050004
      worin die Symbole die Bedeutungen aufweisen, wie sie oben definiert sind, mit z.B. einem Amin der Formel
      Figure 00060001
      worin R8 die Bedeutung aufweist, wie oben definiert, unter Bedingungen einer reduktiven Aminierung; und, wenn es zweckdienlich oder geeignet ist, Überführung einer Verbindung, die so erhalten wird, in eine andere Verbindung der Erfindung.
  • Die Verfahren können durchgeführt werden gemäß der Methodologie, die im Stand der Technik gut bekannt ist für die dabei eingesetzte Transformation und veranschaulicht ist in dem Beispiel. Z.B. wird eine reduktive Aminierung des Verfahrens (b) ausgeführt in Gegenwart von z.B. Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder einem von einem Polymer getragenen Borhydrid.
  • Die Kondensation gemäß dem Verfahren (a) kann ausgeführt werden in Gegenwart von einem tertiären Amin, wie Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Triethylamin oder Pyridin, gegebenenfalls in Gegenwart von einem inerten Lösemittel, wie Methylenchlorid.
  • Eine erhaltene Verbindung, worin R8 für Arylsulfonyl steht, z.B. Tosyl oder Niederalkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl), kann von der Schutzgruppe befreit werden oder entschützt werden zu einer Verbindung, worin R8 für Wasserstoff steht, durch Behandlung mit z.B. HBr in Essigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Phenol. Verbindungen, worin R8 für Wasserstoff steht, können wiederum überführt werden in andere Verbindungen der Erfindung, durch Behandlung mit dem geeigneten Alkylierungs- oder Acylierungsmittel, z.B. einem geeigneten substituierten Sulfonylchlorid, Carbonsäurechlorid oder -anhydrid, Kohlensäurechlorid, Carbamoylchlorid oder Isocyanat.
  • Das Aminausgangsmaterial für das Verfahren (a) kann hergestellt werden durch Kupplung einer geschützten Verbindung, z.B. der Formel II
    Figure 00060002
    worin Rf für Niederalkyl steht,
    mit einem reaktionsfähigen funktionellen Carbonsäurederivat, z.B. einer Verbindung der Formel III
    Figure 00060003
    worin R1-R5 und X die Bedeutung aufweisen, wie oben definiert,
    in Gegenwart einer Base, wie N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin, Triethylamin oder Pyridin, um Verbindungen der Formel IV bereitzustellen
  • Figure 00070001
  • Verbindungen der Formel IV werden dann entschützt oder von der Schutzgruppe befreit mit einer Säure, wie HCO2H oder mit Trimethylsilyliodid, um Verbindungen der Formel V zu bilden
  • Figure 00070002
  • Zwischenstufen oder Zwischenprodukte der Formel II werden hergestellt z.B. durch saure Hydrolyse von N-(5-Nitroindan-2-yl)acetamid, gefolgt durch Entschützung oder Befreiung von der Schutzgruppe des erhaltenen Amins mit tert.-BOC-Anhydrid und nachfolgender Reduktion, z.B. durch katalytische Hydrierung, der Nitrogruppe.
  • Die Biarylcarbonsäuren, die den Verbindungen der Formel III entsprechen, können hergestellt werden, z.B. wie beschrieben in Bioorg. Med. Chem. Lett. 7 (13), 1595 (1997).
  • Die Verbindungen der Formel III, worin R1 für Aryl oder Heteroaryl steht, können hergestellt werden wie unten in dem Schema veranschaulicht durch palladiumkatalysierte Aryl-Aryl-Kupplung von Arylboronsäuren der Formel VI mit Brom, Iod oder Trifluormethylmethansulfonyloxy substituierten Arylcarbonsäureestern von z.B. der Formel VII. Nachfolgende Hydrolyse der Estergruppe der erhaltenen Verbindungen der Formel VIII mit Natriumhydroxid, gefolgt von einer Umsetzung mit einem Chlorierungsmittel, wie Oxalylchlorid, ergibt Säurechloride der Formel III.
  • Figure 00070003
  • Verbindungen der Formel V können auch hergestellt werden unter Verwendung der alternativen oder weiteren Ausführungsformmöglichkeit der folgenden Synthese:
  • Figure 00080001
  • Wie oben gezeigt, werden die Amine der Formel II acyliert mit Verbindungen der Formel IX in Gegenwart einer Base, wie N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, um Verbindungen der Formel X zu ergeben. Palladiumkatalysierte Aryl-Aryl-Kupplung von Arylboronsäuren der Formel (R1-B(OH)2) mit Arylbromiden der Formel X (oder Iodiden oder Triflaten) ergibt Verbindungen der Formel IV. Eine Behandlung mit z.B. Ameisensäure oder Trimethylsilyliodid entschützt leicht den Stickstoff, um Verbindungen der Formel V zu ergeben.
  • Die Ketonausgangsmaterialien für das Verfahren (b) können hergestellt werden, wie in dem Schema unten veranschaulicht, ausgehend von 2-Hydroxyindan.
  • Figure 00090001
  • Chirale Verbindungen der Erfindung können hergestellt werden aus chiralen Zwischenstufen oder -produkten, wie folgt:
    • (a) Reduktion von (1S-trans)- oder (1R-trans)-Hydroxy-2-amino-6-nitroindan, worin die Aminogruppe in geschützter Form vorliegt, in das entsprechende (R)- oder (S)-Enantiomer von 2,6-Diaminoindan, in dem die 2-Aminogruppe in geschützter Form vorliegt;
    • (b) Kondensation des (R)- oder (S)-Enantiomers mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, z.B. einer Verbindung der Formel III, und Entfernung der Aminoschutzgruppe, um das (R)- oder (S)-Enantiomer einer Verbindung der Formel V zu erhalten; und
    • (c) nachfolgende N-Derivatisierung des Enantiomers in eine Verbindung der Erfindung.
  • Z.B. können chirale Verbindungen der Erfindung hergestellt werden durch Acylierung eines geschützten Amins von z.B. der Formel XI
    Figure 00090002
    mit Acetylchlorid, um Verbindungen der Formel XII zu bilden
  • Figure 00090003
  • Verbindungen der Formel XII werden nitriert mit Salpetersäure, Trifluoressigsäure und Trifluoressigsäureanhydrid, um Verbindungen der Formel XIII zu bilden
  • Figure 00100001
  • Verbindungen der Formel XIII werden mit Natriumhydroxid verseift, um Verbindungen der Formel XIV zu bilden
  • Figure 00100002
  • Verbindungen der Formel XIV werden mit Wasserstoff in Gegenwart von Pd/C-Katalysator reduziert, um Verbindungen der Formel XV zu bilden
  • Figure 00100003
  • Eine Verbindung der Formel XV wird dann mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart einer Base, wie N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin, Triethylamin oder Pyridin, gekuppelt, um z.B. eine Verbindung der Formel XVI bereitzustellen.
  • Figure 00100004
  • Verbindungen der Formel XVI werden dann behandelt mit z.B. Trimethylsilyliodid, um die chiralen Verbindungen der Formel V' zu bilden
  • Figure 00100005
  • Amine der Formel V' werden dann umgesetzt wie zuvor beschrieben, um die Enantiomere zu erhalten, die den Verbindungen der Formel Ib entsprechen.
  • Die entgegengesetzten Enantiomere werden in ähnlicher Weise hergestellt.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform oder alternativ wird z.B. 5-Brom-2-aminoindan mit D- oder L-Camphersulfonsäure getrennt, und das erhaltene chirale Amin wird geschützt als z.B. das N-Methoxycarbonylderivat. Eine Umsetzung mit Benzophenonimin (in einer Buchwald-Kondensation, Tetrahedron Letters 36, 6367, 1997) ergibt die entsprechende chirale Verbindung der Formel XV (oder sein Enantiomer).
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren der Verbindungen der Erfindung, z.B. der Formel Ib', umfasst daher:
    • (1) Trennung von 5-Brom-2-aminoindan mit entweder (R)- oder (S)-10-Camphersulfonsäure, um entweder chirales (R)- oder (S)-5-Brom-2-aminoindan zu erhalten;
    • (2) Schützen des erhaltenen (R)- oder (S)-5-Brom-2-aminoindans mit z.B. einer N-Alkoxycarbonylschutzgruppe;
    • (3) Umsetzen des N-Alkoxycarbonyl-5-brom-2-aminoindans mit Benzophenonimin unter den Bedingungen einer Buchwald-Kondensation;
    • (4) Spaltung des erhaltenen 5-Benzophenoniminderivats durch katalytische Hydrierung oder Behandlung mit Säure;
    • (5) Kondensation des erhaltenen 2-geschützten Amino-5-aminoindans mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, z.B. der Formel III, worin R1, R3-R5 die Bedeutungen aufweisen, wie hierin definiert, und gegebenenfalls Entfernung der Aminoschutzgruppe, um das entsprechende (R)- oder (S)-Enantiomer einer Verbindung der Formel V zu erhalten; und
    • (6) N-Derivatisierung der Verbindung gemäß dem Verfahren (a) oben, um eine Verbindung der Erfindung zu erhalten.
  • (R)-2-Amino-5-bromindan kann hergestellt werden z.B. durch Behandlung eines racemischen 2-Amino-5-bromindans mit 1(S)-10-Camphersulfonsäure, selektive Kristallisation und Reinigung des erhaltenen (R,S)-diastereomeren Salzes, und dann Befreiung, durch Behandlung mit einer Base, von (R)-2-Amino-5-bromindan, das im Wesentlichen frei ist von dem (S)-Isomer.
  • Umgekehrt wird racemisches 2-Amino-5-bromindan hergestellt durch Bromierung von 2-Aminoindan, das kommerziell erhältlich ist oder hergestellt wird durch Überführen von Ninhydrin in 1,3-Dioxo-2-hydroxyiminoindan gefolgt durch katalytische Hydrierung.
  • Die Buchwald-Aminierung durch Kondensation von z.B. 5-Brom-2-carbomethoxyaminoindan mit Benzophenonimin kann ähnlich ausgeführt werden zu den Verfahren, die beschrieben sind in Tetrahedron Letters 38, 6367 (1997). Die Aminierung wird ausgeführt in Gegenwart von einem Palladiumkatalysator, einem Liganden und einer Base in einem inerten Lösemittel, wie Toluol. Palladiumkatalysatoren schließen Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), Bis(dibenzylidenaceton)-palladium(0) und Palladiumacetat ein. Bevorzugte Liganden schließen 2,2'-Bis(diphenylphosphino-1,1'-binaphthyl), Bis(2-diphenylphosphinophenyl)ether und 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen ein. Bevorzugte Basen schließen Natriummethoxid und Natriumisopropoxid ein. Die erhaltenen Benzophenonimine werden in die freien Amine gespalten, z.B. durch Behandlung mit verdünnter Säure, wie 2 N Chlorwasserstoffsäure.
  • Die anderen Stufen werden ausgeführt, wie hierin beschrieben.
  • In den Ausgangsverbindungen und Zwischenstufen oder Zwischenprodukten, die überführt werden in die Verbindungen der Erfindung in einer hierin beschriebenen Art und Weise, werden funktionelle Gruppen, die vorliegen, wie Amino-, Carboxyl- und Hydroxygruppen, gegebenenfalls geschützt durch herkömmliche Schutzgruppen, die üblich sind in der präparativen organischen Chemie. Geschützte Amino-, Carboxyl- und Hydroxygruppen sind solche, die unter milden Bedingungen in freie Amino-, Carboxyl- und Hydroxygruppen überführt werden können, ohne dass das molekulare Rahmenwerk zerstreut wird oder andere unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden.
  • Der Zweck der Einführung von Schutzgruppen ist es, die funktionellen Gruppen vor unerwünschten Reaktionen zu schützen mit Reaktionskomponenten unter den verwendeten Bedingungen zur Ausführung einer gewünschten chemischen Transformation. Die Notwendigkeit und Auswahl von Schutzgruppen für eine besondere Reaktion ist den Leuten vom Fach bekannt und hängt ab von der Natur oder den Eigenschaften der funktionellen Gruppe, die geschützt wird (Hydroxygruppe, Aminogruppe, etc.), der Struktur und Stabilität des Moleküls, von dem der Substituent ein Teil ist, und den Reaktionsbedingungen.
  • Gut bekannte Schutzgruppen, die diese Bedingungen erfüllen und ihre Einführung und Entfernung sind beschrieben z.B. in J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. Ausgabe, Wiley, New York, 1999.
  • Bei den hierin zitierten Verfahren stehen reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbonsäuren z.B. für Anhydride (insbesondere gemischte Anhydride), Säurehalogenide, Säureazide, Niederalkylester und aktivierte Ester davon. Gemischte Anhydride sind vorzugsweise solche von Pivalinsäure oder einem Niederalkyl(Ethyl-, Isobutyl-)-halbester einer Carbonsäure; Säurehalogenide stehen z.B. für Chloride oder Bromide; aktivierte Ester stehen z.B. für Succinimido-, Phthalimido- oder 4-Nitrophenylester; Niederalkylester sind z.B. die Methyl- oder Ethylester.
  • In Abhängigkeit von der Auswahl der Ausgangsmaterialien und Verfahren können die neuen Verbindungen in der Form von einem der möglichen Isomere oder Gemische davon, z.B. als im Wesentlichen reine geometrische (cis- oder trans-)Isomere, optische Isomere (Antipoden), Racemate oder Gemische davon vorliegen. Die oben genannten möglichen Isomere oder Gemische davon liegen innerhalb des Bereichs dieser Erfindung.
  • Beliebige sich ergebende Gemische von Isomeren können getrennt werden auf der Basis der physikochemikalischen Unterschiede der Bestandteile in die reinen geometrischen oder optischen Isomere, Diastereoisomere, Racemate, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, oder getrennt werden durch enzymatische Racematspaltung oder Trennung.
  • Beliebige sich ergebende Racemate von Zwischenstufen oder Zwischenprodukten können in die optischen Antipoden getrennt werden durch bekannte Verfahren, z.B. durch Trennung der diastereoisomeren Salze davon, erhalten mit einer optisch aktiven Säure oder Base und Befreiung der optisch aktiven sauren oder basischen Verbindung. Die Aminzwischenprodukte oder Aminzwischenstufen können daher getrennt werden in ihre optischen Antipoden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation der Salze von d- oder l-Carbonsäuren (z.B. d- oder l-Weinsäure oder d- oder l-Campersulfonsäure). Racemische Produkte können auch getrennt werden durch chirale Chromatographie, z.B. Hochdruckflüssigkeitschromatographie, unter Verwendung eines chiralen Absorptionsmittels.
  • Schließlich werden die Verbindungen der Erfindung entweder in der freien Form erhalten oder als Salz davon, wenn salzbildende Gruppen vorliegen.
  • Verbindungen der Erfindung, die basische Gruppen aufweisen, können in ihre Säureadditionssalze überführt werden, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Salze. Diese werden z.B. gebildet mit anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, einer Phosphor- oder Halogenwasserstoffsäure, oder mit organischen Carbonsäuren, wie (C1-C4)-Alkancarbonsäuren, die z.B. unsubstituiert oder substituiert sind durch Halogen, z.B. Essigsäure, wie gesättigte oder ungesättigte Dicarbonsäuren, z.B. Oxal-, Bernstein-, Malein- oder Fumarsäure, wie Hydroxycarbonsäuren, z.B. Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein- oder Citronensäure, wie Aminosäuren, z.B. Asparagin- oder Glutaminsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie (C1-C4)-Alkylsulfonsäuren (z.B. Methansulfonsäure) oder Arylsulfonsäuren, die unsubstituiert oder substituiert (z.B. durch Halogen) sind. Bevorzugte werden Salze gebildet mit Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure und Maleinsäure.
  • Angesichts der nahen Beziehung zwischen den freien Verbindungen und den Verbindungen in der Form ihrer Salze, wann auch immer auf eine Verbindung Bezug genommen wird in diesem Kontext, ist ein entsprechendes Salz auch gemeint, vorausgesetzt, dass ein solches möglich oder zweckdienlich ist unter den Umständen.
  • Die Verbindungen, einschließlich ihrer Salze, können auch erhalten werden in Form ihrer Hydrate, oder sie schließen andere Lösemittel ein, die für ihre Kristallisation verwendet werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind solche, die geeignet sind zur enteralen, wie oralen oder rektalen, transdermalen und parenteralen Verabreichung an Säuger, einschließlich dem Menschen, um das mikrosomale Triglycerid-Transferprotein (MTP) und die Apolipoprotein B (apo B)-Sekretion zu inhibieren oder zu hemmen, und zur Behandlung von Störungen, die darauf ansprechen oder antworten, umfassend eine wirksame Menge einer pharmakologisch wirksamen Verbindung der Erfindung, allein oder in Kombination mit ein oder mehr pharmazeutisch annehmbaren Trägern.
  • Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Erfindung sind brauchbar bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine wirksame Menge davon umfassen, in Verbindung oder in Beimischung mit Hilfsstoffen oder Trägern, die geeignet sind für ihre enterale oder parenterale Anwendung. Bevorzugt sind Tabletten und Gelatinekapseln, die den wirksamen Inhaltsstoff umfassen, zusammen mit a) Verdünnungsmitteln, z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Glycin; b) Schmiermitteln, z.B. Siliciumoxid, Talk, Stearinsäure, ihr Magnesium- oder Calciumsalz und/oder Polyethylenglykol; für Tabletten auch c) Binder oder Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilicat, Stärkepaste, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon; wenn es erwünscht ist d) Zerfallhilfsmittel oder Tablettensprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ihr Natriumsalz, oder Brausegemische; und/oder e) Absorbantien oder Absorptionsmittel, Farbmittel, Aromen oder Duftstoffe und Süßungsmittel. Injizierbare Zusammensetzungen sind vorzugsweise wässrige isotonische Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien werden vorzugsweise hergestellt aus fetthaltigen Emulsionen oder Suspensionen. Die Zusammensetzungen können sterilisiert werden und/oder Zusätze enthalten, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Befeuchtungs- oder Emulgiermittel, Lösungspromotoren, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffer. Außerdem können sie auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Zusammensetzungen werden hergestellt gemäß herkömmlichen Misch-, Granulierungs- bzw. Beschichtungsverfahren und enthalten etwa 0,1 bis 75%, vorzugsweise etwa 1 bis 50% des wirksamen Inhaltsstoffs.
  • Geeignete Formulierungen für eine transdermale Anwendung schließen eine wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung mit einem Träger ein. Vorteilhafte Träger schließen absorbierbare pharmakologisch annehmbare Lösemittel ein, um den Durchgang durch die Haut des Wirts oder Patienten zu unterstützen. Charakteristisch sind transdermale Vorrichtungen in Form einer Bandage, umfassend ein Verstärkungs- oder Unterstützungs- oder Unterschichtelement, einen Vorrat oder ein Reservoir, enthaltend die Verbindung, gegebenenfalls mit Trägern, gegebenenfalls eine die Geschwindigkeit steuernde Barriere oder Sperrschicht, um die Verbindung von der Haut des Patienten oder Wirts mit einer gesteuerten oder kontrollierten und vorherbestimmten Geschwindigkeit über einen langen oder andauernden oder verlängerten Zeitraum abzugeben, und Mittel, um die Vorrichtung an der Haut zu sichern.
  • Geeignete Formulierungen für eine topische Anwendung, z.B. auf die Haut und Augen, sind vorzugsweise wässrige Lösungen, Salben, Cremes oder Gele, die im Stand der Technik gut bekannt sind.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen enthalten eine inhibierende oder hemmende Menge einer Verbindung der Erfindung, wie oben definiert, entweder allein oder in Kombination mit einem anderen therapeutischen Mittel, z.B. jedes in einer wirksamen therapeutischen Dosis, wie im Stand der Technik berichtet. Solche therapeutischen Mittel sind im Stand der Technik gut bekannt.
  • In Verbindung mit einem anderen wirksamen Inhaltsstoff oder Wirkstoff kann eine Verbindung der Erfindung entweder simultan, vor oder nach dem anderen wirksamen Inhaltsstoff verabreicht werden, entweder getrennt durch den gleichen oder verschiedenen Weg der Verabreichung oder zusammen in der gleichen pharmazeutischen Formulierung.
  • Die Dosierung der wirksamen Verbindung, die verabreicht wird, ist abhängig von der Spezies des warmblütigen Lebewesens (Säugers), dem Körpergewicht, dem Alter und dem persönlichen Zustand, und von der Form oder dem Weg der Verabreichung. Eine Einheitsdosierung oder Einheitsdosierungsform zur oralen Verabreichung an einen Säuger von etwa 50 bis 70 kg kann zwischen 1 und 1.000 mg enthalten, vorteilhafterweise zwischen etwa 10 und etwa 500 mg, des wirksamen Inhaltsstoffs, vorzugsweise zwischen etwa 10 und 100 mg.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren der Verwendung der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder pharmazeutischen Zusammensetzungen davon, bei Säugern für die Behandlung von erhöhten Werten von MTP und von apo B und Zuständen, die damit verbunden sind.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind Inhibitoren oder Hemmer der mikrosomalen Triglycerid-Transferprotein-(MTP) und der Apolipoprotein B-(apo B) Sekretion und sind daher brauchbar zur Senkung der Serumlipidwerte einschließlich der Serumtriglycerid- und Serumcholesterinwerte. Solche Verbindungen sind daher geeignet für die Behandlung und Vorbeugung von Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie und Erkrankungen, die damit verbunden sind, z.B. kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich der Herzischämie, Arteriosklerose und ihrer klinischen Folgekrankheiten sowie Fettleibigkeit, Pankreatitis und Diabetes.
  • Die oben genannten Eigenschaften können bei in vitro- und in vivo-Tests gezeigt werden unter Verwendung der Verfahren, wie beschrieben in der WO 00 05 201 A, insbesondere wie beschrieben in der entsprechenden Offenbarung auf Seite 20, letzter Absatz, bis Seite 25, letzter Absatz. Der entsprechende relevante Gegenstand der PCT-Anmeldung ist damit durch Bezugnahme in die vorliegende Beschreibung einverleibt.
  • Veranschaulichend für die Erfindung zeigt die Verbindung von Beispiel 14 einen IC50-Wert von etwa 2 nM in dem apo B-Test und einen IC50-Wert von etwa 40 nM in dem MTP-Test.
  • Zur Veranschaulichung der Erfindung senkt die Verbindung von Beispiel 14 sowohl Plasmatriglyceride als auch Cholesterin bei einer Dosis von 5 mg/kg p.o.
  • Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung oder Inhibierung des mikrosomalen Triglycerid-Transferproteins; der Senkung der Apolipoprotein B-Sekretion und zur Behandlung von Zuständen bei Säugern, die vom mikrosomalen Triglycerid-Transferprotein oder Apolipoprotein B abhängen, das umfasst ein Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen Säuger, der einer solchen Bedarf.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer Verbindung gemäß der Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung oder Hemmung des mikrosomalen Triglycerid-Transferproteins; zur Senkung der Apolipoprotein B-Sekretion und zur Behandlung von Zuständen, die abhängen von dem mikrosomalen Triglycerid-Transferprotein oder Apolipoprotein B und Zuständen und Erkrankungen, die damit verbunden sind.
  • Die folgenden Beispiele sind dazu gedacht, die Erfindung zu veranschaulichen und dürfen nicht so ausgelegt werden, dass sie Begrenzungen davon darstellen. Die Temperaturen sind angegeben in Grad Celsius. Wenn es nicht anders angegeben ist, werden alle Verdampfungen unter reduziertem Druck ausgeführt, vorzugsweise zwischen etwa 15 und 100 mmHg (= 20 bis 133 mbar). Die Struktur der Endprodukte, Zwischenstufen oder Zwischenprodukten und Ausgangsmaterialien wird bestätigt durch analytische Standardverfahren, z.B. Mikroanalyse und spektroskopische Eigenschaften (z.B. MS, IR, NMR). Die verwendeten Abkürzungen sind solche, die im herkömmlichen Stand der Technik verwendet werden. Die Konzentration für [α]D-Bestimmungen wird ausgedrückt in mg/ml. Verbindungen werden durch Standardverfahren gereinigt, z.B. Umkristallisation oder Flash-Chromatographie.
  • BEISPIELE
  • A. Herstellung von 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäure
  • Eine Lösung 2-Brom-3-methylbenzoesäure (21,5 g, 100 mmol) in 500 ml Methanol und 8 ml konzentrierter Schwefelsäure wird über Nacht refluxiert. Methanol wird unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand wird in Ether aufgenommen, mit Natriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck verdampft, um Methyl-2-brom-3-methylbenzoat als Öl zu ergeben.
  • Ein Gemisch von Methyl 2-brom-3-methylbenzoat (22,33 g, 97,5 mmol), Kaliumphosphat (82,8 g, 390 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichloropalladium(II)-komplex mit Dichlormethan (1:1) (3,98 g, 4,87 mmol) und p-Trifluormethylphenylboronsäure (22,2 g, 117 mmol) in 500 ml DME wird entgast und unter einer Atmosphäre von Argon über Nacht refluxiert. Das Gemisch wird konzentriert, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie gereinigt unter Elution mit Ethylacetat/Toluol (1:9), um Methyl-6-methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carboxylat zu ergeben.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform oder alternativ kann Methyl-6-methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carboxylat wie folgt hergestellt werden:
    Zu einer Aufschlämmung von 3-Methylsalicylsäure (200 g) in 600 ml Methanol bei –15°C werden 65,7 g konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wird bei Rückflusstemperatur 5 Tage lang behandelt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, und Methyl-tert.-butylether (500 ml) und Wasser (250 ml) werden zugegeben. Die Etherphase wird abgetrennt, mit Bicarbonatlösung gewaschen und verdampft bis zur Trockne, um Methyl-3-methylsalicylat als Öl zu ergeben.
  • Ein Gemisch von Methyl-3-methylsalicylat (150 g), Pyridin (178,5 g) und Methylenchlorid (1.500 ml) wird auf –5°C gekühlt. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (305,6 g) wird über 30 min hin zugegeben. 4-Dimethylaminopyridin (3,31 g) wird dann zugegeben, das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit 1 N HCl gewaschen, dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Salzlösung gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne verdampft in Gegenwart von Toluol. Das restliche Öl wird in Toluol gelöst, um ein Volumen von 3.000 ml zu erhalten, und die Lösung von Methyl-2-trifluormethansulfonyloxy-3-methylbenzoate wird wie sie ist in der nächsten Stufe verwendet.
  • Eine Lösung von p-Trifluormethylbrombenzol (814,8 g) und Triisopropoxyboran (681,0 g) in Tetrahydrofuran (6.300 ml) wird auf –78°C gekühlt, und n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 1.448 ml) wird über 30 min bei einer Temperatur unter –60°C zugegeben, um p-Trifluormethylphenylboronsäure als Produkt zu ergeben.
  • Zu einer Lösung von Methyl-2-trifluormethansulfonyloxy-3-methylbenzoat (900 g, in Toluol), Kaliumcarbonat (629,6 g), Tetrahydrofuran (2.700 ml) und entionisiertem Wasser (5.400 ml) wird unter Stickstoff Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (104,6 g) zugegeben. Dazu wird die obige Lösung von p-Trifluormethylphenylboronsäure gegeben, und das Gemisch wird über 2 Tage bei Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird aufgenommen in Heptan/Ethylacetat (9:1), das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird bis zur Trockne verdampft, um Methyl-6-methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carboxylat als Öl zu ergeben.
  • Ein Gemisch von Methyl-6-methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carboxylat (13,6 g, 46, 3 mmol) und 1 N NaOH (92,5 ml, 92,5 mmol) in 225 ml Ethanol wird 5 h lang refluxiert. Wasser wird zu dem Gemisch gegeben, und die wässrige Phase wird mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wird angesäuert mit 1 N HCl und mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt wird gereinigt durch Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan, um 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäure als Produkt zu ergeben, das bei 202 bis 203°C schmilzt. 1HNMR CDCl3: 300 MHz): δ 7,87 (1H, d), 7,65 (2H, d), 7,47 (1H, d), 7,35 (1H, t), 7,25 (2H, d), 2,05 (3H, s), MS m/z 279 (M – 1).
  • Bei einer weiteren Ausführungsform oder alternativ kann 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäure wie folgt hergestellt werden:
    3-Methylsalicylsäure wird verestert zu Methyl-3-methylsalicylat durch Umsetzung unter Rückfluss über etwa 48 h mit Methanol in Gegenwart von Trimethylorthoformiat (4,0 mol) und konzentrierter Schwefelsäure (1,1 mol), während durch Destillation das erzeugte Methylformiat entfernt wird und das Methanol ersetzt wird, das durch Destillation verloren wird. Das Reaktionsgemisch wird dann bis zur Trockne bei 40°C unter Vakuum verdampft, und Toluol wird zugegeben. Die Toluollösung wird mit Wasser, dann 20% wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Toluollösung wird durch neutrales aktiviertes Aluminiumoxid filtriert und bis zur Trockne verdampft, um Methyl-3-methylsalicylat als Flüssigkeit zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 1,0 mol Methyl-3-methylsalicylat in Toluol werden 2,33 mol 4-Methylmorpholin und 0,022 mol 4-Dimethylaminopyridin gegeben. Die erhaltene Lösung wird dann behandelt mit 1,07 mol Trifluormethansulfonsäureanhydrid bei –15°C. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei –3 bis –4°C gerührt und nacheinander gewaschen mit 3,7% wässriger HCl, 20% Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung. Die Toluollösung wird dann filtriert durch Aluminiumoxid und bis zur Trockne verdampft bei weniger als 50°C und etwa 40 mmHg Druck. Der Rückstand wird bei 50°C und 5 mmHg Druck destilliert, um Methyl-3-methyl-2-trifluormethansulfonyloxybenzoat als Öl zu erhalten.
  • Eine Lösung von 140,75 g 4-Brombenzotrifluorid und 117,6 g Triisopropylborat in 1.050 ml von trockenem und peroxidfreiem THF wird auf –72°C ± 3°C gekühlt. 275 ml einer 2,5 M nBuLi-Lösung in Hexan werden langsam über einen Zeitraum von 90 min zugegeben, bei einer solchen Geschwindigkeit, dass die Innentemperatur des Reaktionsgemisches unter –60°C verbleibt. Das Gemisch wird bei –65 bis –70°C über 30 min nach der Zugabe gerührt und auf 0°C über 90 min erwärmt. Diese Lösung von Diisopropyl-4-trifluormethylphenylboronat wird wie sie ist in der nächsten Stufe verwendet.
  • Eine Lösung von 155 g Methyl-3-methyl-2-trifluormethylmethansulfonyloxybenzoat, 107,8 g Kaliumcarbonat in 467,5 ml THF und 935 g entionisiertem Wasser wird unter Stickstoff über 20 min gerührt. 15,0 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und ~1.610 ml Boronatlösung aus der obigen Stufe werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird unter mildem Rückfluss (~64°C) über 16 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und durch eine Lage von 40 g der Filterhilfe Celite® 521 filtriert. Der Filterkuchen wird mit 100 ml THF gewaschen, und das gesamt Filtrat wird teilweise unter reduziertem Druck (110 bis 120 mbar/40°C) verdampft, um etwa 1.500 ml an Destillat zu entfernen und ein Dreiphasengemisch (etwa 1.250 ml) zu erhalten. 500 ml tert.-Butylmethylether und 200 ml von 2% Natriumchloridlösung werden zugegeben. Das Gemisch wird 5 min lang gerührt und durch eine Lage oder ein Polster von 40 g einer Filterhilfe Celite® 521 filtriert, und der Filterkuchen wird mit 100 ml tert.-Butylmethylether gewaschen. Die obere organische Phase (1.100 ml) wird von der unteren wässrigen Phase (950 ml) abgetrennt. Die untere wässrige Phase (950 ml) wird mit 300 ml tert.-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten oberen organischen Phasen werden mit 300 ml 2% Natriumchloridlösung gewaschen und unter reduziertem Druck (25 mbar/40°C) verdampft, um Methyl-6-methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carboxylat zu erhalten.
  • 6 N Natriumhydroxid (260 ml) wird langsam bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 183 g Methyl-6-methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carboxylat in 1.200 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter mildem Rückfluss 2,5 h lang erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 300 ml Wasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druck (110 bis 120 mbar/40°C) verdampft zu einer Suspension von etwa 750 ml, die durch das Filtermittel Celite® 521 filtriert wird, und der Filterkuchen wird nacheinander gewaschen mit 250 ml Wasser und 250 ml Heptan. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird mit 250 ml Heptan gewaschen. Die wässrige Phase wird angesäuert mit 500 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und durch die Filterhilfe Celite® 521 filtriert. Die Ethylacetatlösung (etwa 1.000 ml) wird unter reduziertem Druck (110 bis 120 mbar/40°C) verdampft auf ein Volumen von 600 ml, zu dem Heptan (3.125 ml) gegeben wird. Die Susepension wird dann bis zum Rückfluss erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten wird, die Lösung wird auf 0°C gekühlt, und der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, um 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäure zu erhalten.
  • B. Herstellung von (5-Aminoindan-2-yl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Zu N-(5-Nitroindan-2-yl)acetamid (23,5 g, 107 mmol) wird 2 N Chlorwasserstoffsäure (500 ml) gegeben. Das Gemisch wird 24 h lang bis zum Rückfluss erwärmt, und dann im Vakuum konzentriert. Methanol (100 ml) wird zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wird im Vakuum konzentriert. Toluol (100 ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird wieder konzentriert. Eine Lösung des Rückstands in Methanol (100 ml) wird erwärmt, Diethylether (500 ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht stehengelassen. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und luftgetrocknet, um als Produkt 2-Amino-5-Nitroindanhydrochlorid als weißen Feststoff zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-5-nitroindanehydrochlorid (20,4 g, 95 mmol) in Methylenchlorid (500 ml) unter Stickstoff wird Diisopropylethylamin (14,7 g, 114 mmol) gegeben. Dazu wird eine Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (22,8 g, 105 mmol) in Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird über 16 h lang gerührt, mit Salzlösung, 1 N Chlorwasserstoffsäure, Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert, um einen festen Rückstand zu ergeben, der mit Dieethylether trituriert wird, um (5-Nitroindan-2-yl)carbaminsäure-tert.-butylester als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Eine Lösung von (5-Nitroindan-2-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (3,52 g, 12,6 mmol) in Ethanol (100 ml) wird entgast, und 10% Palladium auf Kohlenstoff zugegeben. Die Reaktion wird evakuiert und unter 1 atm ist H2 (g) 2 h lang gesetzt. Einer Filtration des Reaktionsgemischs durch Celite folgt eine Konzentration des Filtrats unter reduziertem Druck, um (5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäure-tert.-butylester als Öl zu ergeben, das direkt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • C. Herstellung von optisch aktivem 5-Aminoindan-2-ylcarbaminsäuremethylester
    • (a) Der Alkohol, (1-Hydroxyindan-2-yl)carbaminsäuremethylester (1S-trans), hergestellt aus L-Phenylalanin (18,7 g, 0,09 mol) (J. Org. Chem. 1983, 48, 2675 bis 2679) wird in Methylenchlorid suspendiert und auf 0°C gekühlt. Pyridin (10,7 g, 0,135 mol) wird zugegeben, gefolgt von Acetylchlorid (10,5 g, 0,135 mol). Das Gemisch wird 1 h lang gerührt und dann mit Natriumbicarbonat, 1 N HCl und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck verdampft, um (1-Acetyloxyindan-2-yl)carbaminsäuremethylester (1S-trans) zu ergeben. Zu 90% HNO3 (55,1 ml, 0,8 mol) unter Stickstoff bei –30°C werden 100 ml Trifluoressigsäure zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Trifluoressigsäureanhydrid (100 g, 0,476 mol) über einen Zeitraum von 5 min. Das obige Carbamat (1-Acetyloxyindan-2-yl)carbaminsäuremethylester (1S-trans) (20,0 g, 0,08 mol) in 34 ml Methylenchlorid wird langsam (über 90 min) zugegeben, wobei die Temperatur zwischen –30°C und –35°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird aufgearbeitet durch Zugabe von 100 ml Wasser und auf 0°C erwärmt, um zwei Phasen zu ergeben. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 100 ml Wasser (pH-Wert eingestellt auf 8,5 mit Natriumbicarbonat) gewaschen und mit kaltem Wasser. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft, um das rohe Produkt zu ergeben. Das rohe Produkt wird aus Ethylacetat kristallisiert und weiter kristallisiert durch die Zugabe von Heptan, um (1-Acetyloxy-6-nitroindan-2-yl)carbaminsäuremethylester (1S-trans) zu ergeben; Schmp. 164 bis 167°C. Der obige Ester (16,5 g, 0,056 mol) wird in 275 ml Methanol bei Raumtemperatur suspendiert. 1 N Natriumhydroxidlösung (112 ml, 0,112 mol) wird zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 min lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, und der Feststoff wird gesammelt. Der Feststoff wird wieder aufgeschlämmt in 250 ml Eiswasser, und der pH wird eingestellt auf 6,5 bis 7,0 mit 1 N HCl. Die Lösung wird filtriert und mit Wasser gewaschen, und das Produkt wird gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um (1-Hydroxy-6-nitroindan-2-yl)carbaminsäuremethylester (1S-trans) zu ergeben; Schmp. 201 bis 203°C. Der obige Nitroalkohol (6,0 g, 0,023 mol) wird in 300 ml Essigsäure, die 3 ml Wasser enthält, bei 50°C gelöst. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, und HClO4 (6 g, 0,042 mol) und 10% Pd/C (6 g) werden zugegeben, und das Gemisch wird bei 50 psi 2 Tage lang hydriert. Frischer Katalysator (3 g) wird zweimal zugegeben während des Reaktionszeitraums. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert, das Filtrat wird konzentriert, und der Rückstand wird mit Eiswasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet. Die Lösung wird filtriert, und das Lösemittel entfernt unter reduziertem Druck, um (S)-(5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäuremethylester zu ergeben; Schmp. 140 bis 142°C. (R)-(5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäuremethylester, Schmp. 144 bis 145°C, wird auf ähnliche Weise hergestellt aus (1-Acetyloxyindan-2-yl)carbaminsäuremethylester (1R-trans), ausgehend von D-Phenylalanin anstelle von L-Phenylalanin.
    • (b) Bei einer weiteren Ausführungsform oder alternativ wird (R)-(5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäuremethylester wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von Ninhydrin (33 g, 0,185 mol) und Essigsäure (554 g) wird bei Raumtemperatur (RT) unter Stickstoff gerührt bis zur vollständigen Auflösung von Ninhydrin. Schwefelsäure wird dann zugegeben (54,42 g, 0,555 mol) gefolgt von Hydroxylaminsulfat (31,63 g, 0,193 mol). Das Gemisch wird 30 min lang auf 55°C erwärmt und dann stehengelassen, um es auf Raumtemperatur abkühlen zu lassen. 10% Pd/C (2,64 g, 8% w/w) wird zu der erhaltenen gelben Suspension gegeben, und das Gemisch wird bei einem Druck von H2 von 20 psi hydriert. Nach einem Rühren über einen Zeitraum von 1 h bei RT wird der H2-Druck erhöht auf 40 psi, und die Temperatur wird auf 35°C erhöht. Nach einem Rühren über 8 h lässt man das Reaktionsgemisch kühlen, vor einer Filtration durch eine Schicht von Celite (20 g). Der Celite-Kuchen wird mit Essigsäure (70 g) gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert, Xylol (250 g) wird zugegeben zu der erhaltenen Aufschlämmung, und das Gemisch wieder konzentriert. Xylol (170 g) wird zugegeben, gefolgt von einer langsamen Zugabe von 20% NaOH (367 g) bis zu einem basischen pH, und eine klare Trennung der organischen und wässrigen Phasen wird erhalten. Die Xylolphase wird dann abgetrennt und filtriert. Das HCl-Salz wird dann auskristallisiert durch langsame Zugabe von einer 4 N HCl-Lösung in 1-Pentanol (51 g). Die Suspension wird auf 0°C gekühlt und filtriert. Der Kuchen wird gespült mit Heptan (100 g) und unter Vakuum getrocknet, um 2-Aminoindanhydrochlorid als weißes Pulver zu ergeben.
  • Eine Lösung von 118,8 g 2-Aminoindanhydrochlorid in 594 ml Wasser wird erwärmt auf eine Temperatur von 58 bis 60°C, und 120,0 g Brom wird über einen Zeitraum von 50 min zugegeben, während eine Innentemperatur von 58 bis 62°C beibehalten wird. Das Gemisch wird bei 60 bis 62°C über 1 h gerührt, und 107 ml Bromwasserstoffsäure (48%) wird über einen Zeitraum von 5 min zugegeben, während die Innentemperatur bei 60 bis 62°C gehalten wird. Das Gemisch wird zusätzliche 10 min lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt auf eine Innentemperatur von 20 bis 23°C über einen Zeitraum von 1 h. Der erhaltene Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit 3 × 133 ml 2-Propanol gewaschen und bei 58 bis 60°C unter Vakuum (10 bis 30 Torr) getrocknet, um rohes (±)5-Brom-2-aminoindanhydrobromid zu erhalten. Eine Suspension von 156,0 g von rohem (±)-5-Brom-2-aminoindanhydrobromid in 390 ml entionisiertem Wasser wird erwärmt auf eine Temperatur von 95 bis 100°C, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Lösung wird auf eine Innentemperatur von 20 bis 23°C über einen Zeitraum von 2,5 h gekühlt und bei 20 bis 23°C zusätzliche 30 min gerührt. Der erhaltene Feststoff wird gesammelt durch Filtration und gewaschen mit 3 × 20 ml Wasser (vorgekühlt auf 0 bis 5°C), und bei 60 bis 65°C unter Vakuum (10 bis 30 Torr) unter Abgabe von Stickstoff getrocknet, um (±)-5-Brom-2-aminoindanhydrobromid zu erhalten. Ein Gemisch von 130,0 g (±)-5-Brom-2-aminoindanhydrobromid und 1.500 ml Isopropylacetat wird bei 20 bis 25°C unter Stickstoff gerührt. Eine Lösung (vorgekühlt auf 20 bis 25°C) von 26,62 g Natriumhydroxid und 186,35 g Natriumchlorid in 750 ml Wasser wird über einen Zeitraum von 5 min zugegeben, während eine Innentemperatur von 20 bis 25°C beibehalten wird. Die Suspension wird gründlich gerührt, bis sich der gesamte Feststoff auflöst (30 min). Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase mit 750 ml Isopropylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, um ~2.330 ml einer Lösung von (±)-5-Brom-2-aminoindan in Form der freien Base zu erhalten.
  • Zu der obigen Lösung werden 1.300 ml Isopropylacetat und 930 ml Methanol gegeben. Die Lösung wird unter Stickstoff gerührt und auf eine Innentemperatur von 65°C erwärmt, um ein mildes Refluxieren zu erreichen über einen Zeitraum von 15 min. Eine Lösung von 103,1 g von (1 S)-(+)-10-Camphersulfonsäure in 660 ml Methanol wird über einen Zeitraum von 15 min zugegeben, während eine Innentemperatur von 60 bis 65°C beibehalten wird, um eine klare Lösung zu erhalten, gefolgt von 185 ml Methanol, um ein Volumenverhältnis (v/v) von Isopropylacetat:Methanol von etwa 2:1 zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wird auf 20 bis 23°C über einen Zeitraum von 2 h gekühlt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur (20 bis 23°C) über zusätzliche 2 h gerührt. Der Feststoff wird gesammelt, mit 500 ml eines vorgekühlten (auf 0 bis 2°C) Gemisches von Isopropylacetat und Methanol (2:1; v/v) in zwei gleichen Portionen von jeweils 250 ml gewaschen und bei 50 bis 55°C (100 mmHg) getrocknet, um rohes (R)-5-Brom-2-aminoindan-(1S)-(+)-10-camphersulfonatsalz als weißen Feststoff zu erhalten. Ein Gemisch von 90,0 g von rohem (R)-5-Brom-2-aminoindan-(1S)-(+)-10-camphersulfonatsalz und 900 ml Methanol wird auf eine Temperatur von 65°C erwärmt, um ein mildes Refluxieren zu erreichen. Diese Suspension wird bei 65°C 1 h lang gerührt, und das Reaktionsgemisch wird auf 20 bis 23°C über einen Zeitraum von 2 h gekühlt und bei 20 bis 23°C über zusätzliche 2 h gerührt. Der erhaltene Feststoff wird gesammelt, mit 190 ml von einem vorgekühlten (0 bis 2°C) Gemisch von Isopropylacetat und Methanol (1:1; v/v) in zwei gleichen Portionen von jeweils 95 ml gewaschen. Der Feststoff wird bei 50 bis 55°C (100 mmHg) getrocknet, um (R)-5-Brom-2-aminoindan-(1S)-(+)-10-camphersulfonatsalz als weißen Feststoff (98,7% optische Reinheit) zu ergeben.
  • Eine Suspension von 111,1 g (R)-5-Brom-2-aminoindane-(1S)-(+)-10-camphersulfonatsalz und 300 ml Isopropylacetat wird bei 20 bis 25°C gerührt, und eine Lösung von 15,0 g Natriumhydroxid und 75,0 g Natriumchlorid in 300 ml Wasser wird über einen Zeitraum von 10 min zugegeben, während eine Innentemperatur von 20 bis 25°C beibehalten wurde. Die Suspension wird über 30 min gerührt oder bis die gesamten Feststoffe aufgelöst sind. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird mit 100 ml Isopropylacetat extrahiert. Die organischen Phasen, die (R)-5-Brom-2-aminoindan in Form der freien Base enthalten, werden vereinigt. Eine Lösung von 60 g Natriumbicarbonat in 600 ml Wasser wird zugegeben, und die erhaltene weiße Aufschlämmung wird unter Stickstoff gerührt und auf eine Temperatur von 0 bis 5°C über einen Zeitraum von 15 min gekühlt. Eine Lösung von 35,4 g Methylchlorformiat in 200 ml Isopropylacetat wird über einen Zeitraum von 45 min zugegeben, während eine Innentemperatur von 0 bis 5°C beibehalten wird, und das Gemisch wird bei dieser Temperatur zusätzlich 1 h lang gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und gewaschen mit 150 ml 1 N Schwefelsäure, die zugegeben wird, dann mit einer Lösung von 10 g Natriumbicarbonat in 100 ml deionisiertem Wasser und schließlich mit 150 ml deionisiertem Wasser. Die organische Phase wird konzentriert unter Vakuum (100 bis 300 Torr) bei einer Temperatur von 40 bis 50°C auf ~150 ml einer Aufschlämmung. Heptan (500 ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird wieder konzentriert unter Vakuum (100 bis 200 Torr) bei einer Temperatur von 40 bis 50°C auf etwa 300 ml einer Aufschlämmung. Heptan (500 ml) wird wieder zugegeben, und das Gemisch wird auf eine Innentemperatur von 0 bis 5°C gekühlt. Der Feststoff wird gesammelt und mit 40 ml Heptan in zwei gleichen Portionen von jeweils 20 ml gewaschen. Der Feststoff wird bei 60 bis 65°C unter Vakuum (10 bis 30 Torr) getrocknet, um (R)-(5-Bromindan-2-yl)carbaminsäuremethylester als kristallinen weißen Feststoff zu erhalten.
  • Ein Gemisch von 94,55 g von (R)-(5-Bromindan-2-yl)carbaminsäuremethylester, 69,78 g Benzophenonimin, 2,32 g (±)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 26,47 g Natriummethoxid und 1,60 g Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) in 875 ml deoxygeniertem und trockenem Toluol wird unter Stickstoff zugegeben und auf eine Innentemperatur von 70 bis 75°C über einen Zeitraum von 15 min erwärmt. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur 16 h lang gerührt und auf 30 bis 35°C über einen Zeitraum von 30 min gekühlt. Isopropylacetat (875 ml) wird über einen Zeitraum von etwa 15 min zugegeben, und das Gemisch wird weiter gekühlt auf 20 bis 25°C. Wasser (875 ml) wird über einen Zeitraum von etwa 15 min zugegeben, und das Gemisch wird während zusätzlicher 10 min lang gerührt. Der Feststoff wird gesammelt und mit 175 ml Toluol gewaschen, gefolgt von 263 ml Wasser, um rohen (R)-[5-(Diphenylmethylen)aminoindan-2-yl]carbaminsäuremethylester als einen gelben Feststoff zu erhalten. Der Reaktionskolben, Büchner-Trichter und Filtrationskolben werden mit etwa 400 ml Isopropylacetat gewaschen, und dies wird mit dem Filtrat kombiniert. Die organische Phase wird abgetrennt und mit einer Lösung von 43,75 g Citronensäure in 831 ml Wasser gewaschen, um eine Lösung von zusätzlichem rohen (R)-[5-(Diphenylmethylen)aminoindan-2-yl]carbaminsäuremethylester zu erhalten, der zu dem obigen rohen Produkt gegeben wird. 2 N Chlorwasserstoffsäure (170 ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird bei einer Innentemperatur von 20 bis 25°C über 16 h lang gerührt. Wasser (350 ml) wird dann zugegeben, und die zweiphasige Lösung wird zusätzliche 10 min lang gerührt. Das Gemisch wird filtriert, die wässrige Phase wird abgetrennt und mit insgesamt 1.750 ml Isopropylacetat in zwei gleichen Portionen gewaschen, um etwa 2.200 ml einer Lösung von (R)-(5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäuremethylesterhydrochlorid als Produkt zu ergeben. Die Lösung wird auf 0 bis 5°C über einen Zeitraum von 15 min gekühlt. 2 N Natriumhydroxid (2.175 ml) wird zugegeben, um den pH auf 8 bis 9 in 45 min einzustellen, während eine Innentemperatur von unter 18°C beibehalten wird. Eine Lösung von 93,5 g Natriumchlorid in 267 ml Wasser wird zugegeben, und die erhaltene Suspension wird bei dieser Temperatur zusätzliche 30 min lang gerührt. Der Feststoff wird gesammelt durch Filtration und gewaschen mit 438 ml Wasser in zwei gleichen Portionen. Der Feststoff wird getrocknet bei 55 bis 60°C unter Vakuum (10 bis 30 Torr) unter Abgabe von Stickstoff, um rohen (R)-(5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäuremethylester als Feststoff zu erhalten.
  • Ein Gemisch von rohem (R)-(5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäuremethylester, Aktivkohle (etwa 0,15-fache Gewicht des Gewichts des Rohmaterials) und Methanol (etwa das 20-fache Volumen des Gewichts des Rohmaterials) wird gerührt und auf eine Innentemperatur von 65°C erwärmt, um ein mildes Refluxieren über einen Zeitraum von 15 min zu erreichen. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur zusätzliche 2 h lang gerührt und durch Celite filtriert, um eine Lösung von (R)-(5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäuremethylester zu erhalten. Die Lösung wird unter Vakuum konzentriert (200 bis 400 Torr) bei einer Innentemperatur von 45 bis 55°C bis zu einem geringen Volumen. Wasser wird zugegeben (das Verhältnis von Methanol und Wasser sollte etwa 1:1 betragen). Das Gemisch wird gekühlt auf eine Innentemperatur von 0 bis 5°C. Die erhaltene Suspension wird filtriert, der Feststoff wird gewaschen mit einem vorgekühlten Gemisch von Methanol und Wasser (1:1; v/v) und bei 55 bis 60°C unter Vakuum (10 bis 30 Torr) unter Stickstoff getrocknet, um (R)-(5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäuremethylester zu erhalten.
  • D. Herstellung von N-(2-Aminoindan-5-yl)-6-methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carboxamid
  • Eine Lösung von (5-Nitroindan-2-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (3,52 g, 12,6 mmol) in Ethanol (100 ml) wird entgast, und 10% Palladium auf Kohlenstoff werden zugegeben. Die Reaktion wird evakuiert und 2 h lang unter 1 atm H2 (g) gesetzt. Einer Filtration des Reaktionsgemisches durch Celite folgt eine Konzentration des Filtrats unter reduziertem Druck, um (5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäue-tert.-butylester als ein Öl zu ergeben, das direkt verwendet wird ohne weitere Reinigung.
  • Zu einer Lösung von (5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (12,5 mmol) in Methylenchlorid (75 ml) wird Diisopropylethylamin (3,3 g, 25 mmol) gegeben, gefolgt von einer Lösung von 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäurechlorid (12,6 mmol) in Methylenchlorid. Nach 16 h Rühren wird das Reaktionsgemisch in Ethylacetat gegossen und mit 1 N HCl, NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben. Umkristallisation aus Toluol ergibt {5-[(6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonyl)amino]indan-2-yl}carbaminsäure-tert.-butylester.
  • Eine Lösung von {5-[(6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonyl)amino]indan-2-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (5,19 g, 10,5 mmol) in Ameisensäure (40 ml) wird auf 40°C unter Rühren erwärmt. Nach 3 h wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, und ein Rühren wird 16 h lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druck konzentriert, und das erhaltene Öl in Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wird gewaschen mit 8% NaHCO3-Lösung, bis die wässrige Phase basisch verbleibt, wobei bei diesem Punkt sich ein Kristallisat bildet in der organischen Phase. Das Kristallisat wird durch Filtration gesammelt, um N-(2-Aminoindan-5-yl)-6-methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carboxamid zu ergeben.
  • E. Herstellung von (R)-N-(2-Aminoindan-5-yl)-6-methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carboxamid.
  • Zu einer durch ein Eisbad gekühlten Suspension von 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäure (17,7 g, 63,2 mmol) in 500 ml Methylenchlorid wird Oxalylchlorid (22,1 ml, 253 mmol) gegeben, gefolgt von 4 Tropfen DMF. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang gerührt, und weitere 22 ml Oxalylchlorid und 4 Tropfen DMF werden zugegeben. Das Rühren wird weitere 2 h lang fortgesetzt. Das Gemisch wird konzentriert unter reduziertem Druck, um das Säurechlorid zu erhalten. Methylenchlorid (100 ml) wird zugegeben, und das Säurechlorid wird wie es ist in den nachfolgenden Umsetzungen verwendet.
  • Zu einer mit einem Eisbad gekühlten Lösung von (R)-(5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäuremethylester (9,5 g, 46,1 mmol), ([α]D = –26,29° (c = 9,87 mg/ml, DMSO); Schmp. 144 bis 145°C) und Pyridin (4,48 ml, 55,5 mmol) in 200 ml Methylenchlorid wird 6-Methyl-4'-trifluormethy1,1'-biphenyl-2-carbonsäurechlorid (80,5 ml einer 0,63 M Lösung in Methylenchlorid, 50,7 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 1 N HCl, Bicarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt wird gereinigt durch Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan (1:2), um (R)-6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäure(2-methoxycarbonylaminoindan-5-yl)amid als kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmp. 112 bis 114°C. [α]D = –12,85°, c = 11,36 mg/ml DMSO.
  • (R)-6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäure(2-methoxycarbonylaminoindan-5-yl)amid (6,5 g, 13,9 mmol) wird gelöst in Acetonitril (325 ml) und unter Stickstoff auf 0°C gekühlt. Iodtrimethylsilan (11,1 g, 55,6 mmol) wird tropfenweise zugegeben, das Gemisch lässt man auf Raumtemperatur erwärmen, und es wird über Nacht gerührt. Methanol (100 ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird 1 h lang gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird gelöst in Ethylacetat (750 ml) und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 × 125 ml), Wasser (125 ml), 5% Na2S2O3 Lösung (125 ml), Wasser (125 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um (R)-N-(2-Aminoindan-5-yl)-6-methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carboxamid zu erhalten.
  • F. Herstellung von 2-(4-Trifluormethylphenyl)nicotinsäurechlorid
  • Zu einer Lösung von 2-Chlornicotinsäure (2,00 g, 12,69 mmol) in DMF (40 ml) bei 0°C wird Cäsiumcarbonat (4,96 g, 15,23 mmol) gegeben, gefolgt von Iodmethan (0,95 ml, 15,23 mmol). Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 16 h lang gerührt. Einer Verdünnung mit Ethylacetat folgt ein Waschen mit Wasser, 8% NaHCO3 Lösung und Salzlösung. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert, um 2-Chlornicotinsäuremethylester als Öl zu ergeben: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,55 (1H, dd), 8,18 (1H, dd), 7,33 (1H, dd), 3,97 (3H, s).
  • 2-(4-Trifluormethylphenyl)nicotinsäuremethylester wird hergestellt durch eine Palladium [PdCl2(dppf)] katalysierte Kupplung von 2-Chlornicotinsäuremethylester (1,45 g, 8,45 mmol) und 4- Trifluormethylbenzolboronsäure (2,41 g, 12,68 mmol), um ein Öl zu ergeben: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,80 (1H, dd), 8,19 (1H, dd), 7,67 (4H, q), 7,40 (1H, dd), 3,70 (3H, s). MS (ES+) m/z 282 (M + 1).
  • Zu einer Lösung von 2-(4-Trifluormethylphenyl)nicotinsäuremethylester (0,626 g, 2,228 mmol) in 1:1 THF:H2O (10 ml) wird LiOH·H2O (0,187 g, 4,456 mmol) gegeben. Nach 3,5 h wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockne unter reduziertem Druck konzentriert. Zu einer Aufschlämmung des rohen Lithiumsalzes in Methylenchlorid (10 ml) wird Oxalylchlorid (0,78 ml, 8,91 mmol) zugegeben, gefolgt von wenigen Tropfen DMF. Nach 16 h Rühren wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockne konzentriert unter reduziertem Druck, um das Säurechlorid zu ergeben, das wie es ist verwendet wird ohne Reinigung.
  • G. Herstellung von 2-(4-Trifluormethylbenzyloxy)-3-methylbenzoesäure
  • Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-3-methylbenzoesäure (18,1 g, 119 mmol) in 70 ml Methanol werden tropfenweise 3,3 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Die erhaltene Lösung wird unter Rückfluss über 24 h erwärmt. Weitere 7 ml konzentrierte Schwefelsäure werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei 70°C über Nacht erwärmt. Das Gemisch wird gekühlt, und eine pinkfarbene Schicht wird abgetrennt. Diese Schicht wird in 200 ml Ethylacetat gelöst, und die Lösung wird mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Öl zu ergeben, das gereinigt wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von 30% Ethylacetat und 70% Hexan als Elutionsmittel. Methyl-2-hydroxy-3-methylbenzoat wird als eine klare Lösung erhalten.
  • Natriumhydrid wird zu einer Lösung von Methyl-2-hydroxy-3-methylbenzoat (694 mg, 4,18 mmol) in 15 ml DMF bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 min lang gerührt, woraufhin 4-Trifluormethylbenzylbromid (1,0 g, 4,18 mmol) zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht rühren. Das Gemisch wird verteilt zwischen Ethylacetat und Wasser. Die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert unter Verwendung von 4% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel, um Methyl-2-(4-trifluormethylbenzyloxy)-3-methylbenzoat als klare Flüssigkeit zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Methyl-2-(4-trifluormethylbenzyloxy)-3-methylbenzoat (1,17 g, 3,61 mmol) werden 10 ml 1 N LiOH gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt, dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Hexan gewaschen, dann auf pH 1 angesäuert, mit 6 N HCl. Ein weißes Kristallisat bildet sich, das mit Ethylacetat extrahiert wird. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Säure gemäß der Überschrift als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 104 bis 106°C.
  • Beispiel 1 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[2-[4-(methoxycarbonyl)piperazino]indan-5-yl]-2-carboxamid
    Figure 00250001
  • Stufe A. Zu 2-Indanol (13,4 g, 100 mmol) in 100 ml Methylenchlorid bei 0°C werden Pyridin (8 ml), Acetylchlorid (7,11 ml, 100 mmol) und Dimethylaminopyridin (1,22 g, 10 mmol) gegeben. Nach 1 h werden zusätzliche 4 ml Pyridin und 3,5 ml Acetylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 1 h lang gerührt und mit Natriumbicarbonat gelöscht oder gequenscht. Die organischen Bestandteile werden gewaschen mit 1 N HCl, Salzlösung und über Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert und konzentriert, um 2-Acetoxyindan als Feststoff zu ergeben.
  • Stufe B. Zu einer Lösung mit 0°C von 2-Acetoxyindan aus Stufe A (17,6 g, 100 mmol) in 35 ml Trifluoressigsäure (TFA) wird rauchende Salpetersäure (25,5 ml, 625 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird 4 h lang gerührt, dann im Vakuum konzentriert und in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, und der Extrakt wird mit Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird mit Ether aufgeschlämmt. Das Produkt wird gesammelt und getrocknet, um 2-Acetoxy-5-nitroindan als leicht gelben Feststoff zu ergeben.
  • Stufe C. Eine Lösung der Nitroverbindung aus Stufe B (10 g, 45 mmol) in Ethylacetat (150 ml) wird entgast, und 10% Palladium auf Kohlenstoff (1 g) werden zugegeben. Die Reaktion wird evakuiert und unter 50 psi Wasserstoffgas über 4 h gesetzt. Der Filtration des Reaktionsgemisches durch Celite folgt eine Konzentration des Filtrats, um 5-Amino-2-acetoxyindan zu ergeben.
  • Stufe D. Zu einer Lösung des Amins aus Stufe C (1,44 g, 7,54 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) und Pyridin (0,73 ml, 9,05 mmol) bei 0°C wird 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäurechlorid (2,38 g, 8,0 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 1 N HCl, Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird aus Ethylacetat/Hexan/Ether kristallisiert, um 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-(2-acetoxyindan-5-yl)]-2-carboxamid als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Stufe E. Zu einer Lösung des Amids aus Stufe D (3,0 g, 6,62 mmol) in THF (50 ml) und Methanol (20 ml) wird 1 N NaOH (13,24 ml, 13,24 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 90 min lang gerührt, dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Kristallisation aus Ether/Hexan ergibt das 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-(2-hydroxyindan-5-yl)-2-carboxamid.
  • Stufe F. Zu einer Lösung des Alkohols aus Stufe E (2,18 g, 5,3 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wird Pyridiniumdichromat (2,99 g, 7,95 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 17 h lang gerührt. Das Gemisch wird durch Florisil filtriert, dann an Kieselgel chromatographiert unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (1:2), um 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-(2-oxoindan-5-yl)-2-carboxamid als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Stufe G. Zu einer Lösung des Ketons aus der Stufe F (0,55 g, 1,35 mmol) in Toluol (50 ml) wird p-Toluolsulfonsäure (0,025 g, 0,13 mmol) und N-Carbomethoxypiperazin (0,213 g, 1,46 mmol) gegeben. Das Gemisch wird über Nacht refluxiert unter Entfernung von Wasser unter Verwendung einer Dean-Stark-Kondensationsapparatur. Das Gemisch wird in Ethylacetat gegossen, mit 1 N NaOH, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[2-[4-(methoxycarbonyl)piperazino]-1H-inden-5-yl]-2-carboxamid zu ergeben.
  • Stufe H. Zu einer Lösung der Verbindung aus der Stufe G (0,66 g, 1,23 mmol) in Dichlorethan (10 ml) wird Eisessig (0,71 ml, 1,23 mmol) gegeben, gefolgt von der Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid (0,385 g, 1,73 mmol). Das Gemisch wird über Nacht gerührt, in 1 N NaOH gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um die gewünschte racemische Verbindung zu ergeben; Schmp. 161 bis 163°C; MS (ES+), m/z 538 (M + 1).
  • Ähnlich zu Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Beispiel 14 (R)-6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[2-[4-(methoxycarbonyl)piperazino]indan-5-yl]-2-carboxamid
    Figure 00280002
  • (R)-N-(2-Aminoindan-5-yl)-6-methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carboxamid (0,7 g, 1,7 mmol) wird zu einer Lösung von N,N-Bis-(2-chlorethyl)carbaminsäuremethylester (0,34 g, 1,7 mmol) in Diisopropylamin (3 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h lang bis zum Rückfluss erwärmt und bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird aufgenommen in Natriumbicarbonatlösung und Ethylacetat. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet über Natriumsulfat und bis zu Trockne verdampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert unter Elution mit Ethylacetat, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu ergeben, Schmp. 163 bis 164°C; [α]D –3,3 (c = 10,12 mg/ml, DMSO), MS (ES+), m/z 538 (M + 1).
  • Das Ausgangsmaterial N,N-Bis-(2-chlorethyl)carbaminsäuremethylester wird hergestellt durch Behandlung einer Lösung von Bis-(2-chlorethyl)aminhydrochlorid in Methylenchlorid bei 0°C mit Methylchlorformiat (1,0 mol Äquivalent) und Diisopropylethylamin (2,2 mol Äquivalente).
  • Beispiel 15
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 14 wird (S)-6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[2-[4-(methoxycarbonyl)piperazino]indan-5-yl]-2-carboxamid hergestellt; Schmp. 94 bis 97°C; [α]D +3,5 (c = 5,0 mg/ml, DMSO), MS (ES+), m/z 538 (M + 1), ausgehend von (S)-6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-(2-aminoindan-5-yl)-2-carboxamid.
  • Beispiel 16
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 14 wird (R)-6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[2-[4-(p-toluolsulfonyl)piperazino]indan-5-yl]-2-carboxamid hergestellt; Schmp. 129 bis 130°C; [α]D –28,33 (c = 10,3 mg/ml, DMSO); MS (ES+), m/z 634 (M + 1 ).
  • Das Ausgangsmaterial N,N-Bis-(2-chlorethyl)-p-toluolsulfonamid wird hergestellt durch Behandlung einer Lösung von Bis-(2-chlorethyl)aminhydrochlorid in Methylenchlorid bei 0°C mit p-Toluolsulfonylchlorid (1,0 mol Äquivalent) und Diisopropylethylamin (2,2 mol Äquivalente).
  • Beispiel 17 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-(2-piperazinoindan-5-yl)-2-carboxamid
    Figure 00290001
  • Eine Lösung von racemischem 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[2-[4-(methoxycarbonyl)-piperazino]indan-5-yl]-2-carboxamid (2,0 g, 3,72 mmol) wird mit 33% HBr in Essigsäure (20 ml) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert, 1 N NaOH wird zugegeben, und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu ergeben; Schmp. 218 bis 220°C; MS (ES+) m/z 494 (M + 1).
  • Beispiel 18
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 17 wird 4'-Trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-(2-piperazinoindan-5-yl)-2-carboxamid hergestellt; Schmp. 140°C (Schaum); MS (ES+), m/z 466 (M + 1).
  • Beispiel 19
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 17 wird (R)-6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-(2-piperazinoindan-5-yl)-2-carboxamid hergestellt; Schmp. 205 bis 207°C; [α]D –6,7 (c = 10,6 mg/ml, DMSO).
  • Beispiel 20
  • Eine Lösung von 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[2-[4-(p-toluolsulfonyl)piperazino]-indan-5-yl]-2-carboxamid (siehe Beispiel 13) (0,686 g, 1,08 mol) wird mit 33% HBr in Essigsäure (4 ml) und Phenol (0,306 mg, 3,25 mmol) über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert, azeotropiert mit Toluol und der Rückstand trituriert mit Ether. Zu der Etherphase wird 1 N NaOH gegeben, und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 1 N NaOH, Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Verbindung von Beispiel 14 zu ergeben.
  • Beispiel 21
    Figure 00300001
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 17 (0,2 g, 0,417 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wird Buttersäureanhydrid (0,068 ml, 0,417 mmol) und Diisopropylamin (0,0727 ml, 0,417 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, mit Natriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird aus Ether kristallisiert, um 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[2-[(4-(1-oxobutyl)piperazino]indan-5-yl]-2-carboxamid zu ergeben; Schmp. 173 bis 176°C; MS (ES+), m/z 550 (M + 1).
  • Auf die gleiche Weise unter Verwendung des entsprechenden Acylierungsmittels werden hergestellt:
  • Figure 00300002
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Beispiel 31
    Figure 00320002
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 17 (0,253 g, 0,528 mmol) in DMF (10 ml) wird Kaliumcarbonat (0,145 g, 1,06 mmol) und 2-Brommethylpyridin (0,133 g, 0,53 mmol) gegeben. Das Gemisch wird auf 100°C über 4 h erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in Salzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert unter Elution zuerst mit 3% Methanol/Methylenchlorid, dann mit 5% Methanol/Methylenchlorid, um 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[2-[4-(2-pyridinylmethyl)piperazino]indan-5-yl]-2-carboxamid zu ergeben; Schmp. 190 bis 194°C; MS (ES+), m/z 571 (M + 1).
  • Beispiel 32
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 17 (100 mg, 0,209 mmol), 2-Brompyridin (0,024 ml, 0,251 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (3,83 mg, 0,0042 mmol) und Bis(diphenylphosphino)-propan (3,45 mg, 0,0084 mmol) in 2 ml Toluol wird Natrium-tert.-butoxid (48,2 mg, 0,502 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird entgast und in einem verschlossenen Rohr bei 120°C 17 h lang erwärmt. Das Gemisch wird in Salzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Kieselgel chromatographiert, unter Elution mit Ethylacetat, um 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[2-[4-(2-pyridinyl)piperazino]indan-5-yl]-2-carboxamid zu ergeben; Schmp. 255 bis 256°C; MS (ES+), m/z 557 (M + 1).
  • Beispiel 33
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 32 wird 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[2-[4-(4-pyridinyl)piperazino]indan-5-yl]-2-carboxamid hergestellt; Schmp. 135 bis 138°C; MS (ES+), m/z 557 (M + 1).
  • Beispiel 34 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[7-[4-methoxycarbonyl)piperazino]-6, 7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-yl]-2-carboxamid
    Figure 00330001
  • Zu 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-7-on (2,56 g, 16 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (2,2 g, 32 mmol) in 27 ml Wasser wird langsam eine Lösung von Natriumcarbonat (1,69 g, 16 mmol) in 14 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt. Der Feststoff wird dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet unter vermindertem Druck, um 6,7,8,9-Tetrahydro-N-hydroxy-5H-benzocyclohepten-7-amin als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Zu einer Suspension von NaBH4 (1,98 g, 52,3 mmol) in 40 ml DME, gekühlt in einem Eisbad, wird TiCl4 gegeben. Zu diesem Gemisch wird die obige Verbindung (2,3 g, 13,1 mmol) in 28 ml DME tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, in Eiswasser gegossen (135 ml), basisch gemacht mit 28% Ammoniak (20 ml) und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepen-7-amin als Öl zu ergeben.
  • Das Amin wird mit Methylchlorformiat behandelt, nitriert, reduziert und acyliert mit 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäurechlorid. Das Produkt wird am Stickstoff von der Schutzgruppe befreit oder N-entschützt in das primäre Amin, das behandelt wird mit N,N-Bis(2-chlorethyl)carbaminsäuremethylester unter Bedingungen, die ähnlich sind zu solchen, die oben beschrieben sind für Indanderivate, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu ergeben.
  • Beispiel 35 2-(4-Trifluormethylphenyl)-N-[2-[4-(methoxycarbonyl)piperazino]indan-4-yl]nicotinamid
    Figure 00330002
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wird auf ähnliche Weise hergestellt wie die vorhergehenden Beispiele unter Verwendung von 2-(4-Trifluormethylphenyl)nicotinsäurechlorid als Ausgangsmaterial.
  • Beispiel 36 2-(4-Trifluormethylbenzyloxy)-3-methyl-N-[2-[4-(methoxycarbonyl)piperazino]indan-5-yl]benzamid
    Figure 00340001
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wird auf ähnliche Weise hergestellt wie die vorhergehenden Beispiele unter Verwendung von 2-(4-Trifluormethylbenzyloxy)-3-methylbenzoesäure als Ausgangsmaterial; Schmp. 95 bis 98°C; ES (ES+), m/z 569 (M + 1).
  • Beispiele 37 bis 41
  • Auf ähnliche Weise wie die vorhergehenden Beispielen werden hergestellt:
  • Figure 00340002
  • Figure 00350001
  • Beispiel 42
  • Hartgelatinekapseln, die 50 mg wirksame Substanz oder Wirkstoff umfassen, können z.B. hergestellt werden wie folgt: Zusammensetzung (für 1.000 Kapseln)
    Wirksamer Inhaltsstoff 50,0 g
    Lactose 250,0 g
    Mikrokristalline Cellulose 30,0 g
    Natriumlaurylsulfat 2,0 g
    Magnesiumstearat 8,0 g
  • Das Natriumlaurylsulfat wird zu dem wirksamen Inhaltsstoff über ein Sieb mit einer Mesh-Größe von 0,2 mm gegeben. Beide Bestandteile oder Komponenten werden innig miteinander gemischt. Dann wird zuerst die Lactose zugegeben über ein Sieb mit einer Mesh-Größe von 0,6 mm und dann die mikrokristalline Cellulose über ein Sieb mit einer Mesh-Größe von 0,9 mm. Daraufhin werden diese Komponenten innig miteinander gemischt während weiterer 10 min. Schließlich wird das Magnesiumstearat übe ein Sieb mit einer Mesh-Größe von 0,8 mm zugegeben. Nach 3 min weiterem Mischen wird die Formulierung in Hartgelatinekapseln der Größe 0 (jeweils 340 mg) gefüllt.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00360001
    worin R2-C, R3-C, R4-C oder R5-C ersetzt sein kann durch N; und worin n steht für 1, 2 oder 3; R1 steht für Aryl, Heteroaryl oder (Aryl oder Heteroaryl)-C1-C7-akoxy; R2, R3, R4 und R5 unabhängig stehen für Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, C1-C7-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Cyano; R6 steht für
    Figure 00360002
    m steht für 1, 2 oder 3; R7 steht für Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, (Aryl oder Heteroaryl)-C1-C7-alkyl, C1-C7-Alkoxy, (Aryl oder Heteroaryl)-C1-C7-alkoxy, Hydroxy, Oxo, C1-C7-Alkylendioxy oder C1-C7-Alkanoyloxy; W steht für O, S oder NR8; R8 steht für -CORa,
    Figure 00360003
    -COORd, -SO2Re, Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C7-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder (Aryl oder Heteroaryl)-C1-C7-alkyl; Ra, Rd und Re unabhängig stehen für gegebenenfalls substituiertes C1-C7-Alkyl, Cycloalkyl, Adamantyl, Aryl, Heteroaryl oder (Aryl oder Heteroaryl)-C1-C7-alkyl; Rb und Rc unabhängig stehen für Wasserstoff, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes C1-C7-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder (Aryl oder Heteroaryl)-C1-C7-alkyl; oder Rb und Rc zusammen stehen für C1-C7-Alkylen; wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, CF3, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Aryloxy, Cycloalkyl, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Amino, substituiertes Amino, Alkanoylamino, Thiol, Alkylthio; worin die Arylgruppen gegebenenfalls substituiert sind durch einen bis vier Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Amino, substituiertes Amino, Alkanoylamino, Thiol, Alkylthio, Nitro, Cyano, Carboxy, Carboxyalkyl, Carbamyl, Alkoxycarbonyl, Alkylthiono, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl; worin die Heteroarylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Substituenten, ausgewählt aus C1-C7-Alkyl, C1-C7-Alkoxy oder Halogen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, oder ein Enantiomer davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
    Figure 00370001
    worin R2-C, R3-C, R4-C oder R5-C ersetzt sein kann durch N; und worin n und R1-C6 die Bedeutungen aufweisen wie in Anspruch 1 definiert; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; oder ein Enantiomer davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00370002
    worin X für R2-C oder N steht; und n und R1-C6 die Bedeutungen aufweisen, wie in Anspruch 1 definiert; ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, oder ein Enantiomer davon.
  4. Verbindung nach Anspruch 3 der Formel Ia, worin n für 1 steht; R1 steht für monocyclisches Aryl oder Heteroaryl; X steht für R2-C oder N; R2, R3, R4 und R5 unabhängig stehen für Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, C1-C7-Alkoxy oder Cyano; R6 wie in Anspruch 1 definiert ist, und Alkyl, Aryl, Heteroaryl wie in Anspruch 1 definiert sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; oder ein Enantiomer davon.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 3 der Formel
    Figure 00370003
    worin R1 für monocyclisches Aryl oder Heteroaryl steht; X steht für R2-C oder N; R2, R3, R4 und R5 unabhängig stehen für Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano oder C1-C7-Alkoxy; und R6 die Bedeutung aufweist wie in Anspruch 1 definiert, und Alkyl, Aryl, Heteroaryl wie in Anspruch 1 definiert sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; oder ein Enantiomer davon.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5 der Formel Ib, worin R1 steht für Phenyl oder Phenyl, das substituiert ist durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano oder C1-C7-Alkyl; X für N oder R2-C steht; R2, R3, R4 und R5 unabhängig stehen für Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl; und R6 steht für eine Gruppe der Formel (i) worin R7 steht für (Aryl oder Heteroaryl)-C1-C7-alkyl, C1-C7-Alkoxy, (Aryl oder Heteroaryl)-C1-C7-akoxy, Hydroxy, C1-C7-Alkanoyloxy, Oxo oder C1-C7-Alkylendioxy, und m für 2 steht; oder R6 steht für eine Gruppe der Formel (ii), worin W steht für NR8; und R8 steht für -CORa,
    Figure 00380001
    -COORd oder -SO2Re; und Ra–Re die Bedeutung aufweisen wie im Anspruch 5 definiert, und Alkyl, Aryl, Heteroaryl wie im Anspruch 1 definiert sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; oder ein Enantiomer davon.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
    Figure 00380002
    worin R2 steht für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, Chlor oder Fluor; R8 steht für -CORa,
    Figure 00380003
    -COORa oder -SO2Re; Ra–Re die Bedeutungen aufweisen, wie in Anspruch 1 definiert; und R9 steht für Trifluormethyl, Chlor oder Cyano; ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; oder ein Enantiomer davon.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 7 der Formel Ic, worin R2 steht für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl; R8 wie in Anspruch 7 definiert ist; R9 steht für Trifluormethyl oder Chlor; ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; oder ein Enantiomer davon.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 7 der Formel Ic, worin R2 für Methyl steht; R8 für -COORd steht, worin Rd für C1-C7-Alkyl steht; und R9 für Trifluormethyl steht; ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; oder ein Enantiomer davon.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 5 der Formel Ib'
    Figure 00390001
    worin R1 für monocyclisches Aryl oder Heteroaryl steht; X für R2-C oder N steht; R2, R3, R4 und R5 unabhängig stehen für Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano oder C1-C7-Alkoxy; und R6 die Bedeutung aufweist wie in Anspruch 5 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 10, worin X für R2-C steht; R1 für 4-Trifluormethylphenyl steht; R2 für Methyl steht; R3-R5 für Wasserstoff stehen; und R6 für (4-Methoxycarbonyl)piperazin steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 und ein oder mehr pharmazeutisch annehmbare Träger.
  13. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung des mikrosomalen Triglycerid-Transferproteins in einem Säuger, zur Senkung der Sekretion von Apolipoprotein B in einem Säuger und zur Behandlung von Zuständen bei Säugern, die vom mikrosomalen Triglycerid-Transferprotein oder Apolipoprotein B abhängen.
  14. Verwendung gemäß Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Arteriosklerose, Hypertriglyceridämie oder Hypercholesterinämie.
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