-
Die
Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin R
2-C,
R
3-C, R
4-C oder
R
5-C ersetzt sein kann durch N;
und
worin n steht für
1, 2 oder 3;
R
1 steht für Aryl,
Heteroaryl oder (Aryl oder Heteroaryl)-niederalkoxy;
R
2, R
3, R
4 und
R
5 unabhängig
stehen für
Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl
oder Cyano;
R
6 steht für
m steht für 1, 2 oder 3;
R
7 steht für
Wasserstoff, Niederalkyl, (Aryl oder Heteroaryl)-niederalkyl, Niederalkoxy,
(Aryl oder Heteroaryl)-niederalkoxy, Hydroxy, Oxo, Niederalkylendioxy
oder Niederalkanoyloxy;
W steht für O, S oder NR
8;
R
8 steht für
-COR
a,
-COOR
d,
-SO
2R
e, Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Aryl, Heteroaryl oder
(Aryl oder Heteroaryl)-niederalkyl;
R
a,
R
d und R
e unabhängig stehen
für gegebenenfalls
substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, Adamantyl, Aryl, Heteroaryl
oder (Aryl oder Heteroaryl)-niederalkyl;
R
b und
R
c unabhängig
stehen für
Wasserstoff, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl,
Aryl, Heteroaryl oder (Aryl oder Heteroaryl)-niederalkyl; oder R
b und R
c zusammen
stehen für
Niederalkylen; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und Enantiomere
davon.
-
Verbindungen
der Formel I sind nützlich
als Inhibitoren oder Hemmer des mikrosomalen Triglycerid-Transferproteins
(MTP) und der Apolipoprotein B (apo B) Sekretion und demzufolge
für die
Behandlung von MTP- und apo B-abhängigen Zuständen. Die WO 98 23 593 A offenbart
Tetrahydroisochinolinderivate mit der gleichen Aktivität.
-
Eine
besondere Ausführungsform
der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I'
worin
R
2-C, R
3-C, R
4-C oder R
5-C ersetzt
sein kann durch N; und worin n und R
1-R
6 die Bedeutungen aufweisen wie oben definiert;
pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und Enantiomere davon.
-
Eine
besondere Ausführungsform
der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel Ia
worin
X für R
2-C oder N steht; und n und R
1-R
6 die Bedeutungen aufweisen, wie oben definiert;
ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und Enantiomere davon.
-
Bevorzugt
sind die Verbindungen der Formel Ia, worin n für 1 steht; R1 steht
für monocyclisches
Aryl oder Heteroaryl; X steht für
R2-C oder N; R2,
R3, R4 und R5 unabhängig
stehen für
Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy
oder Cyano; R6 wie oben definiert ist, pharmazeutisch
annehmbare Salze davon; und Enantiomere davon.
-
Ein
besonderer Gesichtspunkt der Erfindung betrifft die Indanderivate
der Formel Ib
worin R
1 für monocyclisches
Aryl oder Heteroaryl steht;
X steht für R
2-C
oder N;
R
2, R
3,
R
4 und R
5 unabhängig stehen
für Wasserstoff,
Niederalkyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano oder Niederalkoxy;
und
R
6 die Bedeutung aufweist wie oben definiert,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und ein Enantiomer davon.
-
Bevorzugt
sind die Verbindungen der Formel Ib, worin R1 steht
für Phenyl
oder Phenyl, das substituiert ist durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl,
Cyano oder Niederalkyl; X für
N oder R2-C steht; R2,
R3, R4 und R5 unabhängig
stehen für
Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen oder Trifluormethyl; und R6 die Bedeutung aufweist wie oben definiert;
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und Enantiomere davon.
-
Besondere
Aspekte der Erfindung betreffen die Verbindungen der Formeln I,
I', Ia, Ib oder
Ib', worin R
6 steht für
eine Gruppe der Formel (i) worin R
7 steht
für (Aryl
oder Heteroaryl)-niederalkyl, Niederalkoxy, (Aryl oder Heteroaryl)-niederalkoxy,
Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Oxo oder Niederalkylendioxy, und m für 2 steht; oder
R
6 steht für eine Gruppe der Formel (ii),
worin
W steht für
NR
8; und R
8 steht
für -COR
a,
-COOR
d oder
-SO
2R
e; und R
a-R
e die Bedeutung
aufweisen wie oben definiert, pharmazeutisch annehmbare Salze davon;
und Enantiomere davon.
-
Bevorzugt
sind die Verbindungen der Formel Ia und Ib, worin X für R
2-C steht. Ferner sind die Verbindungen der
Formel Ic bevorzugt
worin R
2 steht
für Wasserstoff,
C
1-C
4-Alkyl, C
1-C
4-Alkoxy, Trifluormethyl,
Chlor oder Fluor;
R
8 steht für -COR
a,definiert;
-COOR
a oder
-SO
2R
e; R
a–R
e die Bedeutungen aufweisen, wie oben definiert;
R
9 steht für
Trifluormethyl, Chlor oder Cyano; pharmazeutisch annehmbare Salze
davon; und Enantiomere davon.
-
Ferner
sind die Verbindungen der Formel Ic bevorzugt, worin R2 steht
für Wasserstoff,
Methyl oder Trifluormethyl; R8 wie oben
definiert ist; R9 steht für Trifluormethyl
oder Chlor; pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und Enantiomere
davon.
-
Eine
besondere Ausführungsform
betrifft die Verbindungen der Formel Ic, worin R2 für Methyl
steht; R8 für -COORd steht,
worin Rd für Niederalkyl steht; und R9 für
Trifluormethyl steht; pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und
Enantiomere davon.
-
Unten
aufgelistet sind Definitionen von verschiedenen Begriffen, die verwendet
werden, um Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu beschreiben.
Diese Definitionen sind anwendbar auf die Begriffe, wie sie durch
die ganze Beschreibung verwendet werden (sofern sie nicht anderweitig
beschränkt
sind in speziellen Beispielen entweder einzeln oder als Teil einer
größeren Gruppe).
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Der
Begriff "Alkyl" bezieht sich auf
gerade oder verzweigte Gruppen von Kohlenwasserstoffketten, die 1
bis 20 Kohlenstoffatome aufweisen, vorzugsweise Niederalkylgruppen
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhafte Alkylgruppen schließen Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Isohexyl,
Heptyl, 4,4-Dimethylpentyl, Octyl und dergleichen ein.
-
Der
Begriff „gegebenenfalls
substituiertes Alkyl" bezieht
sich auf Alkylgruppen, die gegebenenfalls substituiert sind durch
eine oder mehrere der folgenden Gruppen: Halogen, CF3,
Hydroxy, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Aryloxy, Cycloalkyl, Alkanoyl, Alkanoyloxy,
Amino, substituiertes Amino, Alkanoylamino, Thiol, Alkylthio.
-
Der
Begriff „Alkylen" bezieht sich auf
eine geradkettige Brücke
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch Einfachbindungen (z.B.
-(CH2)x- worin x
für 1 bis
6 steht) verbunden sind, die substituiert sein können mit 1 bis 3 Niederalkylgruppen.
-
Der
Begriff „Niederalkyl" bezieht sich auf
solche Alkylgruppen, wie sie oben beschrieben sind, die 1 bis 7,
vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome aufweisen.
-
Der
Begriff „Cycloalkyl" bezieht sich auf
cyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,
wie Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
-
Der
Begriff „Adamantyl" bezieht sich auf
1- oder 2-Adamantyl, vorzugsweise 1-Adamantyl.
-
Der
Begriff „Halogen" bezieht sich auf
Fluor, Chlor, Brom und Iod.
-
Der
Begriff „Alkoxy" oder „Alkyloxy" bezieht sich auf
Alkyl-O-.
-
Der
Begriff „Aryl" oder „Ar" bezieht sich auf
carbocyclische, monocyclische oder bicyclische, aromatische Kohlenwasserstoffgruppen
mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie Phenyl-, Naphthyl-,
Tetrahydronaphthyl- und Biphenylgruppen, von denen jede gegebenenfalls
substituiert sein kann durch ein bis vier Substituenten, ausgewählt aus
Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl, Alkanoyloxy,
Amino, substituiertes Amino, Alkanoylamino, Thiol, Alkylthio, Nitro,
Cyano, Carboxy, Carboxyalkyl, Carbamyl, Alkoxycarbonyl, Alkylthiono,
Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl.
-
Der
Begriff "Aralkyl" bezieht sich auf
eine Arylgruppe, die verbunden ist mit einer Alkylgruppe, wie Benzyl.
-
Der
Begriff "Heteroaryl" oder „Heteroar" bezieht sich auf
einen aromatischen Heterocyclus, z.B. monocyclischen oder bicyclischen
heterocyclischen Arylrest, wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl,
Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl,
Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl,
Benzothienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl
und dergleichen, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl,
Niederalkoxy oder Halogen, wobei der Punkt der Befestigung an dem Heterocyclus
an einem Kohlenstoffatom des heterocyclischen Rings ist.
-
Pharmazeutisch
annehmbare Salze der Verbindungen der Erfindung sind insbesondere
Säureadditionssalze,
wie von Mineralsäuren,
organischen Carbon- und organischen Sulfonsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure und
dergleichen, mit der Maßgabe,
dass eine basische Gruppe, wie Pyridyl, einen Teil der Struktur
bildet.
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Die
Verbindungen der Erfindung in Abhängigkeit von der Art oder der
Natur des Substituenten, besitzen ein oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome
und existieren daher als Racemate und die (R)- und (S)-Enantiomere davon. Alle sind
innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung. Bevorzugt ist das wirksamere oder
aktivere Enantiomer, dem typischerweise die R-Konfiguration (an
dem Kohlenstoff, der den R
6-Substituenten
trägt)
zugeordnet ist. Veranschaulichend davon sind die Verbindungen der
Formel Ib (die R-Isomere der Verbindung der Formel Ib).
worin R
1 für monocyclisches
Aryl oder Heteroaryl steht;
X für R
2-C
oder N steht;
R
2, R
3,
R
4 und R
5 unabhängig stehen
für Wasserstoff,
Niederalkyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano oder Niederalkoxy;
und
R
6 die Bedeutung aufweist wie oben definiert,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
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Bevorzugt
sind die Verbindungen der Formel Ib', worin X für R2C
steht.
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Die
Verbindungen der Erfindung, wie sie für repräsentative oder beispielhafze
Verbindungen der Formel Ib veranschaulicht sind, worin R6 für
eine Gruppe der Formel (ii) steht, können hergestellt werden durch z.B.
- (a) Kondensation einer Verbindung der Formel mit z.B.
einer Verbindung der Formel worin R8 für eine Gruppe
steht, die als N-Schutzgruppe dient, z.B. -COORd oder
SO2Re, und Z für eine Abgangsgruppe
steht, wie Halogen (z.B. Chlor) oder Alkylsulfonyloxy (z.B. Methylsulfonyloxy)
in Gegenwart einer Base; und, wenn es zweckdienlich oder geeignet
ist, Überführen einer
Verbindung, die so erhalten wird, in eine andere Verbindung der
Erfindung; oder
- (b) Kondensation eines Ketons der Formel worin
die Symbole die Bedeutungen aufweisen, wie sie oben definiert sind,
mit z.B. einem Amin der Formel worin R8 die
Bedeutung aufweist, wie oben definiert,
unter Bedingungen einer
reduktiven Aminierung; und, wenn es zweckdienlich oder geeignet
ist, Überführung einer
Verbindung, die so erhalten wird, in eine andere Verbindung der
Erfindung.
-
Die
Verfahren können
durchgeführt
werden gemäß der Methodologie,
die im Stand der Technik gut bekannt ist für die dabei eingesetzte Transformation
und veranschaulicht ist in dem Beispiel. Z.B. wird eine reduktive
Aminierung des Verfahrens (b) ausgeführt in Gegenwart von z.B. Natriumborhydrid,
Natriumtriacetoxyborhydrid oder einem von einem Polymer getragenen
Borhydrid.
-
Die
Kondensation gemäß dem Verfahren
(a) kann ausgeführt
werden in Gegenwart von einem tertiären Amin, wie Diisopropylethylamin,
N-Methylmorpholin, Triethylamin oder Pyridin, gegebenenfalls in
Gegenwart von einem inerten Lösemittel,
wie Methylenchlorid.
-
Eine
erhaltene Verbindung, worin R8 für Arylsulfonyl
steht, z.B. Tosyl oder Niederalkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl),
kann von der Schutzgruppe befreit werden oder entschützt werden
zu einer Verbindung, worin R8 für Wasserstoff
steht, durch Behandlung mit z.B. HBr in Essigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart
von Phenol. Verbindungen, worin R8 für Wasserstoff
steht, können
wiederum überführt werden
in andere Verbindungen der Erfindung, durch Behandlung mit dem geeigneten
Alkylierungs- oder Acylierungsmittel, z.B. einem geeigneten substituierten
Sulfonylchlorid, Carbonsäurechlorid
oder -anhydrid, Kohlensäurechlorid,
Carbamoylchlorid oder Isocyanat.
-
Das
Aminausgangsmaterial für
das Verfahren (a) kann hergestellt werden durch Kupplung einer geschützten Verbindung,
z.B. der Formel II
worin R
f für Niederalkyl
steht,
mit einem reaktionsfähigen
funktionellen Carbonsäurederivat,
z.B. einer Verbindung der Formel III
worin R
1-R
5 und X die Bedeutung aufweisen, wie oben
definiert,
in Gegenwart einer Base, wie N-Methylmorpholin,
Diisopropylethylamin, Triethylamin oder Pyridin, um Verbindungen
der Formel IV bereitzustellen
-
-
Verbindungen
der Formel IV werden dann entschützt
oder von der Schutzgruppe befreit mit einer Säure, wie HCO2H
oder mit Trimethylsilyliodid, um Verbindungen der Formel V zu bilden
-
-
Zwischenstufen
oder Zwischenprodukte der Formel II werden hergestellt z.B. durch
saure Hydrolyse von N-(5-Nitroindan-2-yl)acetamid, gefolgt durch
Entschützung
oder Befreiung von der Schutzgruppe des erhaltenen Amins mit tert.-BOC-Anhydrid
und nachfolgender Reduktion, z.B. durch katalytische Hydrierung,
der Nitrogruppe.
-
Die
Biarylcarbonsäuren,
die den Verbindungen der Formel III entsprechen, können hergestellt
werden, z.B. wie beschrieben in Bioorg. Med. Chem. Lett. 7 (13),
1595 (1997).
-
Die
Verbindungen der Formel III, worin R1 für Aryl oder
Heteroaryl steht, können
hergestellt werden wie unten in dem Schema veranschaulicht durch
palladiumkatalysierte Aryl-Aryl-Kupplung von Arylboronsäuren der
Formel VI mit Brom, Iod oder Trifluormethylmethansulfonyloxy substituierten
Arylcarbonsäureestern von
z.B. der Formel VII. Nachfolgende Hydrolyse der Estergruppe der
erhaltenen Verbindungen der Formel VIII mit Natriumhydroxid, gefolgt
von einer Umsetzung mit einem Chlorierungsmittel, wie Oxalylchlorid,
ergibt Säurechloride
der Formel III.
-
-
Verbindungen
der Formel V können
auch hergestellt werden unter Verwendung der alternativen oder weiteren
Ausführungsformmöglichkeit
der folgenden Synthese:
-
-
Wie
oben gezeigt, werden die Amine der Formel II acyliert mit Verbindungen
der Formel IX in Gegenwart einer Base, wie N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin
oder Pyridin, um Verbindungen der Formel
X zu ergeben. Palladiumkatalysierte Aryl-Aryl-Kupplung von Arylboronsäuren der
Formel (R1-B(OH)2) mit
Arylbromiden der Formel X (oder Iodiden oder Triflaten) ergibt Verbindungen
der Formel IV. Eine Behandlung mit z.B. Ameisensäure oder Trimethylsilyliodid
entschützt
leicht den Stickstoff, um Verbindungen der Formel V zu ergeben.
-
Die
Ketonausgangsmaterialien für
das Verfahren (b) können
hergestellt werden, wie in dem Schema
unten veranschaulicht, ausgehend von 2-Hydroxyindan.
-
-
Chirale
Verbindungen der Erfindung können
hergestellt werden aus chiralen Zwischenstufen oder -produkten,
wie folgt:
- (a) Reduktion von (1S-trans)- oder
(1R-trans)-Hydroxy-2-amino-6-nitroindan, worin die Aminogruppe in
geschützter
Form vorliegt, in das entsprechende (R)- oder (S)-Enantiomer von
2,6-Diaminoindan,
in dem die 2-Aminogruppe in geschützter Form vorliegt;
- (b) Kondensation des (R)- oder (S)-Enantiomers mit einem reaktionsfähigen Derivat
einer Carbonsäure, z.B.
einer Verbindung der Formel III, und Entfernung der Aminoschutzgruppe,
um das (R)- oder
(S)-Enantiomer einer Verbindung der Formel V zu erhalten; und
- (c) nachfolgende N-Derivatisierung des Enantiomers in eine Verbindung
der Erfindung.
-
Z.B.
können
chirale Verbindungen der Erfindung hergestellt werden durch Acylierung
eines geschützten
Amins von z.B. der Formel XI
mit Acetylchlorid, um Verbindungen
der Formel XII zu bilden
-
-
Verbindungen
der Formel XII werden nitriert mit Salpetersäure, Trifluoressigsäure und
Trifluoressigsäureanhydrid,
um Verbindungen der Formel XIII zu bilden
-
-
Verbindungen
der Formel XIII werden mit Natriumhydroxid verseift, um Verbindungen
der Formel XIV zu bilden
-
-
Verbindungen
der Formel XIV werden mit Wasserstoff in Gegenwart von Pd/C-Katalysator
reduziert, um Verbindungen der Formel XV zu bilden
-
-
Eine
Verbindung der Formel XV wird dann mit einer Verbindung der Formel
III in Gegenwart einer Base, wie N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin,
Triethylamin oder Pyridin, gekuppelt, um z.B. eine Verbindung der
Formel XVI bereitzustellen.
-
-
Verbindungen
der Formel XVI werden dann behandelt mit z.B. Trimethylsilyliodid,
um die chiralen Verbindungen der Formel V' zu bilden
-
-
Amine
der Formel V' werden
dann umgesetzt wie zuvor beschrieben, um die Enantiomere zu erhalten, die
den Verbindungen der Formel Ib entsprechen.
-
Die
entgegengesetzten Enantiomere werden in ähnlicher Weise hergestellt.
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
oder alternativ wird z.B. 5-Brom-2-aminoindan mit D- oder L-Camphersulfonsäure getrennt,
und das erhaltene chirale Amin wird geschützt als z.B. das N-Methoxycarbonylderivat.
Eine Umsetzung mit Benzophenonimin (in einer Buchwald-Kondensation,
Tetrahedron Letters 36, 6367, 1997) ergibt die entsprechende chirale
Verbindung der Formel XV (oder sein Enantiomer).
-
Ein
Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren der Verbindungen der
Erfindung, z.B. der Formel Ib', umfasst
daher:
- (1) Trennung von 5-Brom-2-aminoindan
mit entweder (R)- oder (S)-10-Camphersulfonsäure, um entweder chirales (R)-
oder (S)-5-Brom-2-aminoindan zu erhalten;
- (2) Schützen
des erhaltenen (R)- oder (S)-5-Brom-2-aminoindans mit z.B. einer
N-Alkoxycarbonylschutzgruppe;
- (3) Umsetzen des N-Alkoxycarbonyl-5-brom-2-aminoindans mit Benzophenonimin
unter den Bedingungen einer Buchwald-Kondensation;
- (4) Spaltung des erhaltenen 5-Benzophenoniminderivats durch
katalytische Hydrierung oder Behandlung mit Säure;
- (5) Kondensation des erhaltenen 2-geschützten Amino-5-aminoindans mit
einem reaktionsfähigen
Derivat einer Carbonsäure,
z.B. der Formel III, worin R1, R3-R5 die Bedeutungen
aufweisen, wie hierin definiert, und gegebenenfalls Entfernung der
Aminoschutzgruppe, um das entsprechende (R)- oder (S)-Enantiomer
einer Verbindung der Formel V zu erhalten; und
- (6) N-Derivatisierung der Verbindung gemäß dem Verfahren (a) oben, um
eine Verbindung der Erfindung zu erhalten.
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(R)-2-Amino-5-bromindan
kann hergestellt werden z.B. durch Behandlung eines racemischen
2-Amino-5-bromindans
mit 1(S)-10-Camphersulfonsäure,
selektive Kristallisation und Reinigung des erhaltenen (R,S)-diastereomeren
Salzes, und dann Befreiung, durch Behandlung mit einer Base, von
(R)-2-Amino-5-bromindan,
das im Wesentlichen frei ist von dem (S)-Isomer.
-
Umgekehrt
wird racemisches 2-Amino-5-bromindan hergestellt durch Bromierung
von 2-Aminoindan, das
kommerziell erhältlich
ist oder hergestellt wird durch Überführen von
Ninhydrin in 1,3-Dioxo-2-hydroxyiminoindan
gefolgt durch katalytische Hydrierung.
-
Die
Buchwald-Aminierung durch Kondensation von z.B. 5-Brom-2-carbomethoxyaminoindan
mit Benzophenonimin kann ähnlich
ausgeführt
werden zu den Verfahren, die beschrieben sind in Tetrahedron Letters 38,
6367 (1997). Die Aminierung wird ausgeführt in Gegenwart von einem
Palladiumkatalysator, einem Liganden und einer Base in einem inerten
Lösemittel,
wie Toluol. Palladiumkatalysatoren schließen Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0),
Bis(dibenzylidenaceton)-palladium(0)
und Palladiumacetat ein. Bevorzugte Liganden schließen 2,2'-Bis(diphenylphosphino-1,1'-binaphthyl), Bis(2-diphenylphosphinophenyl)ether
und 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen
ein. Bevorzugte Basen schließen
Natriummethoxid und Natriumisopropoxid ein. Die erhaltenen Benzophenonimine
werden in die freien Amine gespalten, z.B. durch Behandlung mit verdünnter Säure, wie
2 N Chlorwasserstoffsäure.
-
Die
anderen Stufen werden ausgeführt,
wie hierin beschrieben.
-
In
den Ausgangsverbindungen und Zwischenstufen oder Zwischenprodukten,
die überführt werden
in die Verbindungen der Erfindung in einer hierin beschriebenen
Art und Weise, werden funktionelle Gruppen, die vorliegen, wie Amino-,
Carboxyl- und Hydroxygruppen, gegebenenfalls geschützt durch
herkömmliche
Schutzgruppen, die üblich
sind in der präparativen
organischen Chemie. Geschützte
Amino-, Carboxyl- und Hydroxygruppen sind solche, die unter milden
Bedingungen in freie Amino-, Carboxyl- und Hydroxygruppen überführt werden
können,
ohne dass das molekulare Rahmenwerk zerstreut wird oder andere unerwünschte Nebenreaktionen
stattfinden.
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Der
Zweck der Einführung
von Schutzgruppen ist es, die funktionellen Gruppen vor unerwünschten Reaktionen
zu schützen
mit Reaktionskomponenten unter den verwendeten Bedingungen zur Ausführung einer
gewünschten
chemischen Transformation. Die Notwendigkeit und Auswahl von Schutzgruppen
für eine
besondere Reaktion ist den Leuten vom Fach bekannt und hängt ab von
der Natur oder den Eigenschaften der funktionellen Gruppe, die geschützt wird
(Hydroxygruppe, Aminogruppe, etc.), der Struktur und Stabilität des Moleküls, von
dem der Substituent ein Teil ist, und den Reaktionsbedingungen.
-
Gut
bekannte Schutzgruppen, die diese Bedingungen erfüllen und
ihre Einführung
und Entfernung sind beschrieben z.B. in J. F. W. McOmie, "Protective Groups
in Organic Chemistry",
Plenum Press, London, New York, 1973, T. W. Greene, "Protective Groups
in Organic Synthesis",
3. Ausgabe, Wiley, New York, 1999.
-
Bei
den hierin zitierten Verfahren stehen reaktionsfähige funktionelle Derivate
von Carbonsäuren
z.B. für
Anhydride (insbesondere gemischte Anhydride), Säurehalogenide, Säureazide,
Niederalkylester und aktivierte Ester davon. Gemischte Anhydride
sind vorzugsweise solche von Pivalinsäure oder einem Niederalkyl(Ethyl-,
Isobutyl-)-halbester einer Carbonsäure; Säurehalogenide stehen z.B. für Chloride
oder Bromide; aktivierte Ester stehen z.B. für Succinimido-, Phthalimido-
oder 4-Nitrophenylester; Niederalkylester sind z.B. die Methyl-
oder Ethylester.
-
In
Abhängigkeit
von der Auswahl der Ausgangsmaterialien und Verfahren können die
neuen Verbindungen in der Form von einem der möglichen Isomere oder Gemische
davon, z.B. als im Wesentlichen reine geometrische (cis- oder trans-)Isomere,
optische Isomere (Antipoden), Racemate oder Gemische davon vorliegen.
Die oben genannten möglichen
Isomere oder Gemische davon liegen innerhalb des Bereichs dieser Erfindung.
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Beliebige
sich ergebende Gemische von Isomeren können getrennt werden auf der
Basis der physikochemikalischen Unterschiede der Bestandteile in
die reinen geometrischen oder optischen Isomere, Diastereoisomere,
Racemate, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation,
oder getrennt werden durch enzymatische Racematspaltung oder Trennung.
-
Beliebige
sich ergebende Racemate von Zwischenstufen oder Zwischenprodukten
können
in die optischen Antipoden getrennt werden durch bekannte Verfahren,
z.B. durch Trennung der diastereoisomeren Salze davon, erhalten
mit einer optisch aktiven Säure
oder Base und Befreiung der optisch aktiven sauren oder basischen
Verbindung. Die Aminzwischenprodukte oder Aminzwischenstufen können daher
getrennt werden in ihre optischen Antipoden, z.B. durch fraktionierte
Kristallisation der Salze von d- oder l-Carbonsäuren (z.B. d- oder l-Weinsäure oder
d- oder l-Campersulfonsäure).
Racemische Produkte können
auch getrennt werden durch chirale Chromatographie, z.B. Hochdruckflüssigkeitschromatographie,
unter Verwendung eines chiralen Absorptionsmittels.
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Schließlich werden
die Verbindungen der Erfindung entweder in der freien Form erhalten
oder als Salz davon, wenn salzbildende Gruppen vorliegen.
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Verbindungen
der Erfindung, die basische Gruppen aufweisen, können in ihre Säureadditionssalze überführt werden,
insbesondere pharmazeutisch annehmbare Salze. Diese werden z.B.
gebildet mit anorganischen Säuren,
wie Mineralsäuren,
z.B. Schwefelsäure,
einer Phosphor- oder Halogenwasserstoffsäure, oder mit organischen Carbonsäuren, wie
(C1-C4)-Alkancarbonsäuren, die
z.B. unsubstituiert oder substituiert sind durch Halogen, z.B. Essigsäure, wie
gesättigte
oder ungesättigte
Dicarbonsäuren,
z.B. Oxal-, Bernstein-, Malein- oder Fumarsäure, wie Hydroxycarbonsäuren, z.B.
Glykol-, Milch-, Äpfel-,
Wein- oder Citronensäure,
wie Aminosäuren,
z.B. Asparagin- oder Glutaminsäure,
oder mit organischen Sulfonsäuren,
wie (C1-C4)-Alkylsulfonsäuren (z.B.
Methansulfonsäure)
oder Arylsulfonsäuren,
die unsubstituiert oder substituiert (z.B. durch Halogen) sind.
Bevorzugte werden Salze gebildet mit Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure und
Maleinsäure.
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Angesichts
der nahen Beziehung zwischen den freien Verbindungen und den Verbindungen
in der Form ihrer Salze, wann auch immer auf eine Verbindung Bezug
genommen wird in diesem Kontext, ist ein entsprechendes Salz auch
gemeint, vorausgesetzt, dass ein solches möglich oder zweckdienlich ist
unter den Umständen.
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Die
Verbindungen, einschließlich
ihrer Salze, können
auch erhalten werden in Form ihrer Hydrate, oder sie schließen andere
Lösemittel
ein, die für
ihre Kristallisation verwendet werden.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind solche,
die geeignet sind zur enteralen, wie oralen oder rektalen, transdermalen
und parenteralen Verabreichung an Säuger, einschließlich dem
Menschen, um das mikrosomale Triglycerid-Transferprotein (MTP) und
die Apolipoprotein B (apo B)-Sekretion zu inhibieren oder zu hemmen,
und zur Behandlung von Störungen,
die darauf ansprechen oder antworten, umfassend eine wirksame Menge
einer pharmakologisch wirksamen Verbindung der Erfindung, allein oder
in Kombination mit ein oder mehr pharmazeutisch annehmbaren Trägern.
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Die
pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Erfindung sind brauchbar
bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die
eine wirksame Menge davon umfassen, in Verbindung oder in Beimischung
mit Hilfsstoffen oder Trägern,
die geeignet sind für
ihre enterale oder parenterale Anwendung. Bevorzugt sind Tabletten
und Gelatinekapseln, die den wirksamen Inhaltsstoff umfassen, zusammen
mit a) Verdünnungsmitteln,
z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder
Glycin; b) Schmiermitteln, z.B. Siliciumoxid, Talk, Stearinsäure, ihr
Magnesium- oder Calciumsalz und/oder Polyethylenglykol; für Tabletten
auch c) Binder oder Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilicat,
Stärkepaste,
Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose
und/oder Polyvinylpyrrolidon; wenn es erwünscht ist d) Zerfallhilfsmittel
oder Tablettensprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder
ihr Natriumsalz, oder Brausegemische; und/oder e) Absorbantien oder
Absorptionsmittel, Farbmittel, Aromen oder Duftstoffe und Süßungsmittel.
Injizierbare Zusammensetzungen sind vorzugsweise wässrige isotonische
Lösungen
oder Suspensionen, und Suppositorien werden vorzugsweise hergestellt
aus fetthaltigen Emulsionen oder Suspensionen. Die Zusammensetzungen
können
sterilisiert werden und/oder Zusätze
enthalten, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Befeuchtungs-
oder Emulgiermittel, Lösungspromotoren,
Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffer. Außerdem können sie
auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Zusammensetzungen
werden hergestellt gemäß herkömmlichen
Misch-, Granulierungs- bzw. Beschichtungsverfahren und enthalten
etwa 0,1 bis 75%, vorzugsweise etwa 1 bis 50% des wirksamen Inhaltsstoffs.
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Geeignete
Formulierungen für
eine transdermale Anwendung schließen eine wirksame Menge einer Verbindung
der Erfindung mit einem Träger
ein. Vorteilhafte Träger
schließen
absorbierbare pharmakologisch annehmbare Lösemittel ein, um den Durchgang
durch die Haut des Wirts oder Patienten zu unterstützen. Charakteristisch
sind transdermale Vorrichtungen in Form einer Bandage, umfassend
ein Verstärkungs-
oder Unterstützungs-
oder Unterschichtelement, einen Vorrat oder ein Reservoir, enthaltend
die Verbindung, gegebenenfalls mit Trägern, gegebenenfalls eine die
Geschwindigkeit steuernde Barriere oder Sperrschicht, um die Verbindung
von der Haut des Patienten oder Wirts mit einer gesteuerten oder
kontrollierten und vorherbestimmten Geschwindigkeit über einen
langen oder andauernden oder verlängerten Zeitraum abzugeben,
und Mittel, um die Vorrichtung an der Haut zu sichern.
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Geeignete
Formulierungen für
eine topische Anwendung, z.B. auf die Haut und Augen, sind vorzugsweise
wässrige
Lösungen,
Salben, Cremes oder Gele, die im Stand der Technik gut bekannt sind.
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Die
pharmazeutischen Formulierungen enthalten eine inhibierende oder
hemmende Menge einer Verbindung der Erfindung, wie oben definiert,
entweder allein oder in Kombination mit einem anderen therapeutischen
Mittel, z.B. jedes in einer wirksamen therapeutischen Dosis, wie
im Stand der Technik berichtet. Solche therapeutischen Mittel sind
im Stand der Technik gut bekannt.
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In
Verbindung mit einem anderen wirksamen Inhaltsstoff oder Wirkstoff
kann eine Verbindung der Erfindung entweder simultan, vor oder nach
dem anderen wirksamen Inhaltsstoff verabreicht werden, entweder getrennt
durch den gleichen oder verschiedenen Weg der Verabreichung oder
zusammen in der gleichen pharmazeutischen Formulierung.
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Die
Dosierung der wirksamen Verbindung, die verabreicht wird, ist abhängig von
der Spezies des warmblütigen
Lebewesens (Säugers),
dem Körpergewicht,
dem Alter und dem persönlichen
Zustand, und von der Form oder dem Weg der Verabreichung. Eine Einheitsdosierung
oder Einheitsdosierungsform zur oralen Verabreichung an einen Säuger von
etwa 50 bis 70 kg kann zwischen 1 und 1.000 mg enthalten, vorteilhafterweise
zwischen etwa 10 und etwa 500 mg, des wirksamen Inhaltsstoffs, vorzugsweise
zwischen etwa 10 und 100 mg.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren der Verwendung der
Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch annehmbaren
Salze oder pharmazeutischen Zusammensetzungen davon, bei Säugern für die Behandlung
von erhöhten
Werten von MTP und von apo B und Zuständen, die damit verbunden sind.
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Die
Verbindungen der Erfindung sind Inhibitoren oder Hemmer der mikrosomalen
Triglycerid-Transferprotein-(MTP)
und der Apolipoprotein B-(apo B) Sekretion und sind daher brauchbar
zur Senkung der Serumlipidwerte einschließlich der Serumtriglycerid-
und Serumcholesterinwerte. Solche Verbindungen sind daher geeignet
für die
Behandlung und Vorbeugung von Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie und
Hypertriglyceridämie
und Erkrankungen, die damit verbunden sind, z.B. kardiovaskuläre Erkrankungen,
einschließlich
der Herzischämie,
Arteriosklerose und ihrer klinischen Folgekrankheiten sowie Fettleibigkeit,
Pankreatitis und Diabetes.
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Die
oben genannten Eigenschaften können
bei in vitro- und in vivo-Tests gezeigt werden unter Verwendung
der Verfahren, wie beschrieben in der WO 00 05 201 A, insbesondere
wie beschrieben in der entsprechenden Offenbarung auf Seite 20,
letzter Absatz, bis Seite 25, letzter Absatz. Der entsprechende
relevante Gegenstand der PCT-Anmeldung ist damit durch Bezugnahme
in die vorliegende Beschreibung einverleibt.
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Veranschaulichend
für die
Erfindung zeigt die Verbindung von Beispiel 14 einen IC50-Wert
von etwa 2 nM in dem apo B-Test und einen IC50-Wert
von etwa 40 nM in dem MTP-Test.
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Zur
Veranschaulichung der Erfindung senkt die Verbindung von Beispiel
14 sowohl Plasmatriglyceride als auch Cholesterin bei einer Dosis
von 5 mg/kg p.o.
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Demzufolge
betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung oder
Inhibierung des mikrosomalen Triglycerid-Transferproteins; der Senkung
der Apolipoprotein B-Sekretion und zur Behandlung von Zuständen bei
Säugern,
die vom mikrosomalen Triglycerid-Transferprotein oder Apolipoprotein
B abhängen, das
umfasst ein Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung
der vorliegenden Erfindung an einen Säuger, der einer solchen Bedarf.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer Verbindung
gemäß der Erfindung zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung oder Hemmung des
mikrosomalen Triglycerid-Transferproteins; zur Senkung der Apolipoprotein
B-Sekretion und zur Behandlung von Zuständen, die abhängen von
dem mikrosomalen Triglycerid-Transferprotein oder Apolipoprotein
B und Zuständen
und Erkrankungen, die damit verbunden sind.
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Die
folgenden Beispiele sind dazu gedacht, die Erfindung zu veranschaulichen
und dürfen
nicht so ausgelegt werden, dass sie Begrenzungen davon darstellen.
Die Temperaturen sind angegeben in Grad Celsius. Wenn es nicht anders
angegeben ist, werden alle Verdampfungen unter reduziertem Druck
ausgeführt, vorzugsweise
zwischen etwa 15 und 100 mmHg (= 20 bis 133 mbar). Die Struktur
der Endprodukte, Zwischenstufen oder Zwischenprodukten und Ausgangsmaterialien
wird bestätigt
durch analytische Standardverfahren, z.B. Mikroanalyse und spektroskopische
Eigenschaften (z.B. MS, IR, NMR). Die verwendeten Abkürzungen sind
solche, die im herkömmlichen
Stand der Technik verwendet werden. Die Konzentration für [α]D-Bestimmungen wird ausgedrückt in mg/ml.
Verbindungen werden durch Standardverfahren gereinigt, z.B. Umkristallisation
oder Flash-Chromatographie.
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BEISPIELE
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A. Herstellung von 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäure
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Eine
Lösung
2-Brom-3-methylbenzoesäure
(21,5 g, 100 mmol) in 500 ml Methanol und 8 ml konzentrierter Schwefelsäure wird über Nacht
refluxiert. Methanol wird unter reduziertem Druck entfernt, der
Rückstand
wird in Ether aufgenommen, mit Natriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen
und über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck
verdampft, um Methyl-2-brom-3-methylbenzoat
als Öl
zu ergeben.
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Ein
Gemisch von Methyl 2-brom-3-methylbenzoat (22,33 g, 97,5 mmol),
Kaliumphosphat (82,8 g, 390 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichloropalladium(II)-komplex
mit Dichlormethan (1:1) (3,98 g, 4,87 mmol) und p-Trifluormethylphenylboronsäure (22,2
g, 117 mmol) in 500 ml DME wird entgast und unter einer Atmosphäre von Argon über Nacht
refluxiert. Das Gemisch wird konzentriert, in Wasser gegossen und mit
Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden
mit Salzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck
verdampft. Der Rückstand
wird durch Kieselgelchromatographie gereinigt unter Elution mit
Ethylacetat/Toluol (1:9), um Methyl-6-methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carboxylat zu ergeben.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
oder alternativ kann Methyl-6-methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carboxylat
wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Aufschlämmung von
3-Methylsalicylsäure
(200 g) in 600 ml Methanol bei –15°C werden
65,7 g konzentrierte Schwefelsäure
gegeben. Das Gemisch wird bei Rückflusstemperatur
5 Tage lang behandelt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, und
Methyl-tert.-butylether (500 ml) und Wasser (250 ml) werden zugegeben.
Die Etherphase wird abgetrennt, mit Bicarbonatlösung gewaschen und verdampft
bis zur Trockne, um Methyl-3-methylsalicylat als Öl zu ergeben.
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Ein
Gemisch von Methyl-3-methylsalicylat (150 g), Pyridin (178,5 g)
und Methylenchlorid (1.500 ml) wird auf –5°C gekühlt. Trifluormethansulfonsäureanhydrid
(305,6 g) wird über
30 min hin zugegeben. 4-Dimethylaminopyridin (3,31 g) wird dann
zugegeben, das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit
1 N HCl gewaschen, dann mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
und schließlich
mit Salzlösung gewaschen.
Die Lösung
wird über
Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne verdampft in Gegenwart von
Toluol. Das restliche Öl
wird in Toluol gelöst,
um ein Volumen von 3.000 ml zu erhalten, und die Lösung von
Methyl-2-trifluormethansulfonyloxy-3-methylbenzoate wird wie sie
ist in der nächsten
Stufe verwendet.
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Eine
Lösung
von p-Trifluormethylbrombenzol (814,8 g) und Triisopropoxyboran
(681,0 g) in Tetrahydrofuran (6.300 ml) wird auf –78°C gekühlt, und
n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 1.448 ml) wird über 30 min bei einer Temperatur
unter –60°C zugegeben,
um p-Trifluormethylphenylboronsäure
als Produkt zu ergeben.
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Zu
einer Lösung
von Methyl-2-trifluormethansulfonyloxy-3-methylbenzoat (900 g, in
Toluol), Kaliumcarbonat (629,6 g), Tetrahydrofuran (2.700 ml) und
entionisiertem Wasser (5.400 ml) wird unter Stickstoff Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
(104,6 g) zugegeben. Dazu wird die obige Lösung von p-Trifluormethylphenylboronsäure gegeben,
und das Gemisch wird über
2 Tage bei Rückfluss
erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert und bis zur Trockne verdampft.
Der Rückstand
wird zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Ethylacetatphase
wird abgetrennt und bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand
wird aufgenommen in Heptan/Ethylacetat (9:1), das Gemisch wird filtriert,
und das Filtrat wird bis zur Trockne verdampft, um Methyl-6-methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carboxylat
als Öl
zu ergeben.
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Ein
Gemisch von Methyl-6-methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carboxylat
(13,6 g, 46, 3 mmol) und 1 N NaOH (92,5 ml, 92,5 mmol) in 225 ml
Ethanol wird 5 h lang refluxiert. Wasser wird zu dem Gemisch gegeben,
und die wässrige
Phase wird mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wird angesäuert mit
1 N HCl und mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt
wird gereinigt durch Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan, um 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäure als
Produkt zu ergeben, das bei 202 bis 203°C schmilzt. 1HNMR
CDCl3: 300 MHz): δ 7,87 (1H, d), 7,65 (2H, d),
7,47 (1H, d), 7,35 (1H, t), 7,25 (2H, d), 2,05 (3H, s), MS m/z 279
(M – 1).
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
oder alternativ kann 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäure wie
folgt hergestellt werden:
3-Methylsalicylsäure wird verestert zu Methyl-3-methylsalicylat
durch Umsetzung unter Rückfluss über etwa 48
h mit Methanol in Gegenwart von Trimethylorthoformiat (4,0 mol)
und konzentrierter Schwefelsäure
(1,1 mol), während
durch Destillation das erzeugte Methylformiat entfernt wird und
das Methanol ersetzt wird, das durch Destillation verloren wird.
Das Reaktionsgemisch wird dann bis zur Trockne bei 40°C unter Vakuum
verdampft, und Toluol wird zugegeben. Die Toluollösung wird
mit Wasser, dann 20% wässriger
Kaliumbicarbonatlösung
und gesättigter
Natriumchloridlösung
gewaschen. Die Toluollösung
wird durch neutrales aktiviertes Aluminiumoxid filtriert und bis
zur Trockne verdampft, um Methyl-3-methylsalicylat als Flüssigkeit
zu erhalten.
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Zu
einer Lösung
von 1,0 mol Methyl-3-methylsalicylat in Toluol werden 2,33 mol 4-Methylmorpholin und
0,022 mol 4-Dimethylaminopyridin gegeben. Die erhaltene Lösung wird
dann behandelt mit 1,07 mol Trifluormethansulfonsäureanhydrid
bei –15°C. Das Reaktionsgemisch
wird über
Nacht bei –3
bis –4°C gerührt und nacheinander
gewaschen mit 3,7% wässriger
HCl, 20% Kaliumbicarbonatlösung
und gesättigter
Natriumchloridlösung.
Die Toluollösung
wird dann filtriert durch Aluminiumoxid und bis zur Trockne verdampft
bei weniger als 50°C
und etwa 40 mmHg Druck. Der Rückstand
wird bei 50°C
und 5 mmHg Druck destilliert, um Methyl-3-methyl-2-trifluormethansulfonyloxybenzoat
als Öl
zu erhalten.
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Eine
Lösung
von 140,75 g 4-Brombenzotrifluorid und 117,6 g Triisopropylborat
in 1.050 ml von trockenem und peroxidfreiem THF wird auf –72°C ± 3°C gekühlt. 275
ml einer 2,5 M nBuLi-Lösung
in Hexan werden langsam über
einen Zeitraum von 90 min zugegeben, bei einer solchen Geschwindigkeit,
dass die Innentemperatur des Reaktionsgemisches unter –60°C verbleibt.
Das Gemisch wird bei –65
bis –70°C über 30 min
nach der Zugabe gerührt
und auf 0°C über 90 min
erwärmt.
Diese Lösung
von Diisopropyl-4-trifluormethylphenylboronat wird wie sie ist in
der nächsten
Stufe verwendet.
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Eine
Lösung
von 155 g Methyl-3-methyl-2-trifluormethylmethansulfonyloxybenzoat,
107,8 g Kaliumcarbonat in 467,5 ml THF und 935 g entionisiertem
Wasser wird unter Stickstoff über
20 min gerührt.
15,0 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und ~1.610 ml Boronatlösung aus
der obigen Stufe werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird
unter mildem Rückfluss
(~64°C) über 16 h
erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und durch eine Lage von
40 g der Filterhilfe Celite® 521 filtriert. Der Filterkuchen
wird mit 100 ml THF gewaschen, und das gesamt Filtrat wird teilweise
unter reduziertem Druck (110 bis 120 mbar/40°C) verdampft, um etwa 1.500
ml an Destillat zu entfernen und ein Dreiphasengemisch (etwa 1.250
ml) zu erhalten. 500 ml tert.-Butylmethylether und 200 ml von 2%
Natriumchloridlösung
werden zugegeben. Das Gemisch wird 5 min lang gerührt und
durch eine Lage oder ein Polster von 40 g einer Filterhilfe Celite® 521
filtriert, und der Filterkuchen wird mit 100 ml tert.-Butylmethylether
gewaschen. Die obere organische Phase (1.100 ml) wird von der unteren
wässrigen
Phase (950 ml) abgetrennt. Die untere wässrige Phase (950 ml) wird
mit 300 ml tert.-Butylmethylether
extrahiert. Die vereinigten oberen organischen Phasen werden mit
300 ml 2% Natriumchloridlösung
gewaschen und unter reduziertem Druck (25 mbar/40°C) verdampft,
um Methyl-6-methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carboxylat
zu erhalten.
-
6
N Natriumhydroxid (260 ml) wird langsam bei Raumtemperatur zu einer
Lösung
von 183 g Methyl-6-methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carboxylat
in 1.200 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter mildem
Rückfluss
2,5 h lang erwärmt,
auf Raumtemperatur gekühlt
und mit 300 ml Wasser verdünnt. Das
Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druck (110 bis 120 mbar/40°C) verdampft
zu einer Suspension von etwa 750 ml, die durch das Filtermittel
Celite® 521
filtriert wird, und der Filterkuchen wird nacheinander gewaschen
mit 250 ml Wasser und 250 ml Heptan. Die organische Phase wird abgetrennt,
und die wässrige Phase
wird mit 250 ml Heptan gewaschen. Die wässrige Phase wird angesäuert mit
500 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure
und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird mit
Wasser gewaschen und durch die Filterhilfe Celite® 521
filtriert. Die Ethylacetatlösung
(etwa 1.000 ml) wird unter reduziertem Druck (110 bis 120 mbar/40°C) verdampft
auf ein Volumen von 600 ml, zu dem Heptan (3.125 ml) gegeben wird.
Die Susepension wird dann bis zum Rückfluss erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten
wird, die Lösung
wird auf 0°C
gekühlt, und
der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, um 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäure zu erhalten.
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B. Herstellung von (5-Aminoindan-2-yl)-carbaminsäure-tert.-butylester
-
Zu
N-(5-Nitroindan-2-yl)acetamid (23,5 g, 107 mmol) wird 2 N Chlorwasserstoffsäure (500
ml) gegeben. Das Gemisch wird 24 h lang bis zum Rückfluss
erwärmt,
und dann im Vakuum konzentriert. Methanol (100 ml) wird zu dem Rückstand
gegeben, und das Gemisch wird im Vakuum konzentriert. Toluol (100
ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird wieder konzentriert. Eine
Lösung
des Rückstands
in Methanol (100 ml) wird erwärmt,
Diethylether (500 ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht
stehengelassen. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und
luftgetrocknet, um als Produkt 2-Amino-5-Nitroindanhydrochlorid
als weißen
Feststoff zu erhalten.
-
Zu
einer Lösung
von 2-Amino-5-nitroindanehydrochlorid (20,4 g, 95 mmol) in Methylenchlorid
(500 ml) unter Stickstoff wird Diisopropylethylamin (14,7 g, 114
mmol) gegeben. Dazu wird eine Lösung
von Di-tert.-butyldicarbonat (22,8 g, 105 mmol) in Methylenchlorid
gegeben. Das Gemisch wird über
16 h lang gerührt,
mit Salzlösung,
1 N Chlorwasserstoffsäure,
Salzlösung
gewaschen und dann über
Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung
wird im Vakuum konzentriert, um einen festen Rückstand zu ergeben, der mit
Dieethylether trituriert wird, um (5-Nitroindan-2-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
als weißen
Feststoff zu ergeben.
-
Eine
Lösung
von (5-Nitroindan-2-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(3,52 g, 12,6 mmol) in Ethanol (100 ml) wird entgast, und 10% Palladium
auf Kohlenstoff zugegeben. Die Reaktion wird evakuiert und unter
1 atm ist H2 (g) 2 h lang gesetzt. Einer
Filtration des Reaktionsgemischs durch Celite folgt eine Konzentration
des Filtrats unter reduziertem Druck, um (5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
als Öl
zu ergeben, das direkt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
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C. Herstellung von optisch
aktivem 5-Aminoindan-2-ylcarbaminsäuremethylester
-
- (a) Der Alkohol, (1-Hydroxyindan-2-yl)carbaminsäuremethylester
(1S-trans), hergestellt aus L-Phenylalanin
(18,7 g, 0,09 mol) (J. Org. Chem. 1983, 48, 2675 bis 2679) wird
in Methylenchlorid suspendiert und auf 0°C gekühlt. Pyridin (10,7 g, 0,135
mol) wird zugegeben, gefolgt von Acetylchlorid (10,5 g, 0,135 mol).
Das Gemisch wird 1 h lang gerührt
und dann mit Natriumbicarbonat, 1 N HCl und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen.
Die organische Phase wird über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter reduziertem Druck verdampft, um (1-Acetyloxyindan-2-yl)carbaminsäuremethylester
(1S-trans) zu ergeben.
Zu 90% HNO3 (55,1
ml, 0,8 mol) unter Stickstoff bei –30°C werden 100 ml Trifluoressigsäure zugegeben, gefolgt
von der Zugabe von Trifluoressigsäureanhydrid (100 g, 0,476 mol) über einen
Zeitraum von 5 min. Das obige Carbamat (1-Acetyloxyindan-2-yl)carbaminsäuremethylester
(1S-trans) (20,0 g, 0,08 mol) in 34 ml Methylenchlorid wird langsam
(über 90
min) zugegeben, wobei die Temperatur zwischen –30°C und –35°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch
wird aufgearbeitet durch Zugabe von 100 ml Wasser und auf 0°C erwärmt, um
zwei Phasen zu ergeben. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase
mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte
werden mit 100 ml Wasser (pH-Wert eingestellt auf 8,5 mit Natriumbicarbonat)
gewaschen und mit kaltem Wasser. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft, um
das rohe Produkt zu ergeben. Das rohe Produkt wird aus Ethylacetat
kristallisiert und weiter kristallisiert durch die Zugabe von Heptan,
um (1-Acetyloxy-6-nitroindan-2-yl)carbaminsäuremethylester (1S-trans) zu
ergeben; Schmp. 164 bis 167°C.
Der
obige Ester (16,5 g, 0,056 mol) wird in 275 ml Methanol bei Raumtemperatur
suspendiert. 1 N Natriumhydroxidlösung (112 ml, 0,112 mol) wird
zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 min lang gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, und der Feststoff wird
gesammelt. Der Feststoff wird wieder aufgeschlämmt in 250 ml Eiswasser, und
der pH wird eingestellt auf 6,5 bis 7,0 mit 1 N HCl. Die Lösung wird
filtriert und mit Wasser gewaschen, und das Produkt wird gesammelt
und unter Vakuum getrocknet, um (1-Hydroxy-6-nitroindan-2-yl)carbaminsäuremethylester
(1S-trans) zu ergeben; Schmp. 201 bis 203°C.
Der obige Nitroalkohol
(6,0 g, 0,023 mol) wird in 300 ml Essigsäure, die 3 ml Wasser enthält, bei
50°C gelöst. Das
Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, und HClO4 (6
g, 0,042 mol) und 10% Pd/C (6 g) werden zugegeben, und das Gemisch
wird bei 50 psi 2 Tage lang hydriert. Frischer Katalysator (3 g)
wird zweimal zugegeben während
des Reaktionszeitraums. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert,
das Filtrat wird konzentriert, und der Rückstand wird mit Eiswasser
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet. Die Lösung wird filtriert, und das
Lösemittel
entfernt unter reduziertem Druck, um (S)-(5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäuremethylester
zu ergeben; Schmp. 140 bis 142°C.
(R)-(5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäuremethylester,
Schmp. 144 bis 145°C,
wird auf ähnliche
Weise hergestellt aus (1-Acetyloxyindan-2-yl)carbaminsäuremethylester
(1R-trans), ausgehend von D-Phenylalanin
anstelle von L-Phenylalanin.
- (b) Bei einer weiteren Ausführungsform
oder alternativ wird (R)-(5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäuremethylester wie folgt hergestellt:
Ein
Gemisch von Ninhydrin (33 g, 0,185 mol) und Essigsäure (554
g) wird bei Raumtemperatur (RT) unter Stickstoff gerührt bis
zur vollständigen
Auflösung
von Ninhydrin. Schwefelsäure
wird dann zugegeben (54,42 g, 0,555 mol) gefolgt von Hydroxylaminsulfat
(31,63 g, 0,193 mol). Das Gemisch wird 30 min lang auf 55°C erwärmt und
dann stehengelassen, um es auf Raumtemperatur abkühlen zu
lassen. 10% Pd/C (2,64 g, 8% w/w) wird zu der erhaltenen gelben
Suspension gegeben, und das Gemisch wird bei einem Druck von H2 von 20 psi hydriert. Nach einem Rühren über einen
Zeitraum von 1 h bei RT wird der H2-Druck erhöht auf 40
psi, und die Temperatur wird auf 35°C erhöht. Nach einem Rühren über 8 h
lässt man
das Reaktionsgemisch kühlen,
vor einer Filtration durch eine Schicht von Celite (20 g). Der Celite-Kuchen
wird mit Essigsäure
(70 g) gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert, Xylol (250 g) wird
zugegeben zu der erhaltenen Aufschlämmung, und das Gemisch wieder
konzentriert. Xylol (170 g) wird zugegeben, gefolgt von einer langsamen
Zugabe von 20% NaOH (367 g) bis zu einem basischen pH, und eine
klare Trennung der organischen und wässrigen Phasen wird erhalten.
Die Xylolphase wird dann abgetrennt und filtriert. Das HCl-Salz
wird dann auskristallisiert durch langsame Zugabe von einer 4 N
HCl-Lösung
in 1-Pentanol (51 g). Die Suspension wird auf 0°C gekühlt und filtriert. Der Kuchen
wird gespült
mit Heptan (100 g) und unter Vakuum getrocknet, um 2-Aminoindanhydrochlorid
als weißes
Pulver zu ergeben.
-
Eine
Lösung
von 118,8 g 2-Aminoindanhydrochlorid in 594 ml Wasser wird erwärmt auf
eine Temperatur von 58 bis 60°C,
und 120,0 g Brom wird über
einen Zeitraum von 50 min zugegeben, während eine Innentemperatur
von 58 bis 62°C
beibehalten wird. Das Gemisch wird bei 60 bis 62°C über 1 h gerührt, und 107 ml Bromwasserstoffsäure (48%)
wird über
einen Zeitraum von 5 min zugegeben, während die Innentemperatur bei
60 bis 62°C
gehalten wird. Das Gemisch wird zusätzliche 10 min lang gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird gekühlt
auf eine Innentemperatur von 20 bis 23°C über einen Zeitraum von 1 h.
Der erhaltene Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit 3 × 133 ml
2-Propanol gewaschen und bei 58 bis 60°C unter Vakuum (10 bis 30 Torr)
getrocknet, um rohes (±)5-Brom-2-aminoindanhydrobromid
zu erhalten. Eine Suspension von 156,0 g von rohem (±)-5-Brom-2-aminoindanhydrobromid
in 390 ml entionisiertem Wasser wird erwärmt auf eine Temperatur von
95 bis 100°C,
um eine klare Lösung
zu erhalten. Die Lösung
wird auf eine Innentemperatur von 20 bis 23°C über einen Zeitraum von 2,5
h gekühlt
und bei 20 bis 23°C
zusätzliche
30 min gerührt.
Der erhaltene Feststoff wird gesammelt durch Filtration und gewaschen
mit 3 × 20
ml Wasser (vorgekühlt
auf 0 bis 5°C),
und bei 60 bis 65°C
unter Vakuum (10 bis 30 Torr) unter Abgabe von Stickstoff getrocknet,
um (±)-5-Brom-2-aminoindanhydrobromid
zu erhalten. Ein Gemisch von 130,0 g (±)-5-Brom-2-aminoindanhydrobromid
und 1.500 ml Isopropylacetat wird bei 20 bis 25°C unter Stickstoff gerührt. Eine
Lösung
(vorgekühlt
auf 20 bis 25°C)
von 26,62 g Natriumhydroxid und 186,35 g Natriumchlorid in 750 ml
Wasser wird über
einen Zeitraum von 5 min zugegeben, während eine Innentemperatur
von 20 bis 25°C
beibehalten wird. Die Suspension wird gründlich gerührt, bis sich der gesamte Feststoff
auflöst
(30 min). Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase
mit 750 ml Isopropylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden
vereinigt, um ~2.330 ml einer Lösung
von (±)-5-Brom-2-aminoindan
in Form der freien Base zu erhalten.
-
Zu
der obigen Lösung
werden 1.300 ml Isopropylacetat und 930 ml Methanol gegeben. Die
Lösung wird
unter Stickstoff gerührt
und auf eine Innentemperatur von 65°C erwärmt, um ein mildes Refluxieren
zu erreichen über
einen Zeitraum von 15 min. Eine Lösung von 103,1 g von (1 S)-(+)-10-Camphersulfonsäure in 660
ml Methanol wird über
einen Zeitraum von 15 min zugegeben, während eine Innentemperatur
von 60 bis 65°C
beibehalten wird, um eine klare Lösung zu erhalten, gefolgt von
185 ml Methanol, um ein Volumenverhältnis (v/v) von Isopropylacetat:Methanol
von etwa 2:1 zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wird auf 20 bis 23°C über einen
Zeitraum von 2 h gekühlt.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur (20 bis 23°C) über zusätzliche 2 h gerührt. Der
Feststoff wird gesammelt, mit 500 ml eines vorgekühlten (auf
0 bis 2°C)
Gemisches von Isopropylacetat und Methanol (2:1; v/v) in zwei gleichen
Portionen von jeweils 250 ml gewaschen und bei 50 bis 55°C (100 mmHg)
getrocknet, um rohes (R)-5-Brom-2-aminoindan-(1S)-(+)-10-camphersulfonatsalz
als weißen
Feststoff zu erhalten. Ein Gemisch von 90,0 g von rohem (R)-5-Brom-2-aminoindan-(1S)-(+)-10-camphersulfonatsalz
und 900 ml Methanol wird auf eine Temperatur von 65°C erwärmt, um
ein mildes Refluxieren zu erreichen. Diese Suspension wird bei 65°C 1 h lang
gerührt,
und das Reaktionsgemisch wird auf 20 bis 23°C über einen Zeitraum von 2 h
gekühlt
und bei 20 bis 23°C über zusätzliche
2 h gerührt.
Der erhaltene Feststoff wird gesammelt, mit 190 ml von einem vorgekühlten (0
bis 2°C)
Gemisch von Isopropylacetat und Methanol (1:1; v/v) in zwei gleichen
Portionen von jeweils 95 ml gewaschen. Der Feststoff wird bei 50
bis 55°C
(100 mmHg) getrocknet, um (R)-5-Brom-2-aminoindan-(1S)-(+)-10-camphersulfonatsalz
als weißen
Feststoff (98,7% optische Reinheit) zu ergeben.
-
Eine
Suspension von 111,1 g (R)-5-Brom-2-aminoindane-(1S)-(+)-10-camphersulfonatsalz
und 300 ml Isopropylacetat wird bei 20 bis 25°C gerührt, und eine Lösung von
15,0 g Natriumhydroxid und 75,0 g Natriumchlorid in 300 ml Wasser
wird über
einen Zeitraum von 10 min zugegeben, während eine Innentemperatur von
20 bis 25°C
beibehalten wurde. Die Suspension wird über 30 min gerührt oder
bis die gesamten Feststoffe aufgelöst sind. Die organische Phase
wird abgetrennt, und die wässrige
Phase wird mit 100 ml Isopropylacetat extrahiert. Die organischen
Phasen, die (R)-5-Brom-2-aminoindan in Form der freien Base enthalten,
werden vereinigt. Eine Lösung
von 60 g Natriumbicarbonat in 600 ml Wasser wird zugegeben, und
die erhaltene weiße Aufschlämmung wird
unter Stickstoff gerührt
und auf eine Temperatur von 0 bis 5°C über einen Zeitraum von 15 min
gekühlt.
Eine Lösung
von 35,4 g Methylchlorformiat in 200 ml Isopropylacetat wird über einen
Zeitraum von 45 min zugegeben, während
eine Innentemperatur von 0 bis 5°C
beibehalten wird, und das Gemisch wird bei dieser Temperatur zusätzlich 1
h lang gerührt.
Die organische Phase wird abgetrennt und gewaschen mit 150 ml 1
N Schwefelsäure,
die zugegeben wird, dann mit einer Lösung von 10 g Natriumbicarbonat
in 100 ml deionisiertem Wasser und schließlich mit 150 ml deionisiertem
Wasser. Die organische Phase wird konzentriert unter Vakuum (100
bis 300 Torr) bei einer Temperatur von 40 bis 50°C auf ~150 ml einer Aufschlämmung. Heptan
(500 ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird wieder konzentriert
unter Vakuum (100 bis 200 Torr) bei einer Temperatur von 40 bis
50°C auf
etwa 300 ml einer Aufschlämmung.
Heptan (500 ml) wird wieder zugegeben, und das Gemisch wird auf
eine Innentemperatur von 0 bis 5°C
gekühlt.
Der Feststoff wird gesammelt und mit 40 ml Heptan in zwei gleichen
Portionen von jeweils 20 ml gewaschen. Der Feststoff wird bei 60
bis 65°C
unter Vakuum (10 bis 30 Torr) getrocknet, um (R)-(5-Bromindan-2-yl)carbaminsäuremethylester
als kristallinen weißen
Feststoff zu erhalten.
-
Ein
Gemisch von 94,55 g von (R)-(5-Bromindan-2-yl)carbaminsäuremethylester,
69,78 g Benzophenonimin, 2,32 g (±)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 26,47
g Natriummethoxid und 1,60 g Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)
in 875 ml deoxygeniertem und trockenem Toluol wird unter Stickstoff
zugegeben und auf eine Innentemperatur von 70 bis 75°C über einen
Zeitraum von 15 min erwärmt.
Das Gemisch wird bei dieser Temperatur 16 h lang gerührt und
auf 30 bis 35°C über einen
Zeitraum von 30 min gekühlt.
Isopropylacetat (875 ml) wird über
einen Zeitraum von etwa 15 min zugegeben, und das Gemisch wird weiter
gekühlt
auf 20 bis 25°C.
Wasser (875 ml) wird über
einen Zeitraum von etwa 15 min zugegeben, und das Gemisch wird während zusätzlicher
10 min lang gerührt.
Der Feststoff wird gesammelt und mit 175 ml Toluol gewaschen, gefolgt
von 263 ml Wasser, um rohen (R)-[5-(Diphenylmethylen)aminoindan-2-yl]carbaminsäuremethylester
als einen gelben Feststoff zu erhalten. Der Reaktionskolben, Büchner-Trichter
und Filtrationskolben werden mit etwa 400 ml Isopropylacetat gewaschen,
und dies wird mit dem Filtrat kombiniert. Die organische Phase wird
abgetrennt und mit einer Lösung
von 43,75 g Citronensäure
in 831 ml Wasser gewaschen, um eine Lösung von zusätzlichem
rohen (R)-[5-(Diphenylmethylen)aminoindan-2-yl]carbaminsäuremethylester
zu erhalten, der zu dem obigen rohen Produkt gegeben wird. 2 N Chlorwasserstoffsäure (170
ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird bei einer Innentemperatur
von 20 bis 25°C über 16 h
lang gerührt. Wasser
(350 ml) wird dann zugegeben, und die zweiphasige Lösung wird
zusätzliche
10 min lang gerührt.
Das Gemisch wird filtriert, die wässrige Phase wird abgetrennt
und mit insgesamt 1.750 ml Isopropylacetat in zwei gleichen Portionen gewaschen,
um etwa 2.200 ml einer Lösung
von (R)-(5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäuremethylesterhydrochlorid
als Produkt zu ergeben. Die Lösung
wird auf 0 bis 5°C über einen
Zeitraum von 15 min gekühlt.
2 N Natriumhydroxid (2.175 ml) wird zugegeben, um den pH auf 8 bis
9 in 45 min einzustellen, während
eine Innentemperatur von unter 18°C
beibehalten wird. Eine Lösung
von 93,5 g Natriumchlorid in 267 ml Wasser wird zugegeben, und die
erhaltene Suspension wird bei dieser Temperatur zusätzliche
30 min lang gerührt.
Der Feststoff wird gesammelt durch Filtration und gewaschen mit
438 ml Wasser in zwei gleichen Portionen. Der Feststoff wird getrocknet
bei 55 bis 60°C
unter Vakuum (10 bis 30 Torr) unter Abgabe von Stickstoff, um rohen (R)-(5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäuremethylester
als Feststoff zu erhalten.
-
Ein
Gemisch von rohem (R)-(5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäuremethylester,
Aktivkohle (etwa 0,15-fache Gewicht des Gewichts des Rohmaterials)
und Methanol (etwa das 20-fache Volumen des Gewichts des Rohmaterials)
wird gerührt
und auf eine Innentemperatur von 65°C erwärmt, um ein mildes Refluxieren über einen
Zeitraum von 15 min zu erreichen. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur
zusätzliche
2 h lang gerührt und
durch Celite filtriert, um eine Lösung von (R)-(5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäuremethylester
zu erhalten. Die Lösung
wird unter Vakuum konzentriert (200 bis 400 Torr) bei einer Innentemperatur
von 45 bis 55°C
bis zu einem geringen Volumen. Wasser wird zugegeben (das Verhältnis von
Methanol und Wasser sollte etwa 1:1 betragen). Das Gemisch wird
gekühlt
auf eine Innentemperatur von 0 bis 5°C. Die erhaltene Suspension wird
filtriert, der Feststoff wird gewaschen mit einem vorgekühlten Gemisch
von Methanol und Wasser (1:1; v/v) und bei 55 bis 60°C unter Vakuum
(10 bis 30 Torr) unter Stickstoff getrocknet, um (R)-(5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäuremethylester
zu erhalten.
-
D. Herstellung von N-(2-Aminoindan-5-yl)-6-methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carboxamid
-
Eine
Lösung
von (5-Nitroindan-2-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(3,52 g, 12,6 mmol) in Ethanol (100 ml) wird entgast, und 10% Palladium
auf Kohlenstoff werden zugegeben. Die Reaktion wird evakuiert und
2 h lang unter 1 atm H2 (g) gesetzt. Einer
Filtration des Reaktionsgemisches durch Celite folgt eine Konzentration des
Filtrats unter reduziertem Druck, um (5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäue-tert.-butylester als ein Öl zu ergeben,
das direkt verwendet wird ohne weitere Reinigung.
-
Zu
einer Lösung
von (5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(12,5 mmol) in Methylenchlorid (75 ml) wird Diisopropylethylamin
(3,3 g, 25 mmol) gegeben, gefolgt von einer Lösung von 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäurechlorid
(12,6 mmol) in Methylenchlorid. Nach 16 h Rühren wird das Reaktionsgemisch
in Ethylacetat gegossen und mit 1 N HCl, NaHCO3-Lösung und
Salzlösung
gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4)
und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben.
Umkristallisation aus Toluol ergibt {5-[(6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonyl)amino]indan-2-yl}carbaminsäure-tert.-butylester.
-
Eine
Lösung
von {5-[(6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonyl)amino]indan-2-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(5,19 g, 10,5 mmol) in Ameisensäure
(40 ml) wird auf 40°C
unter Rühren
erwärmt.
Nach 3 h wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, und
ein Rühren
wird 16 h lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter reduziertem
Druck konzentriert, und das erhaltene Öl in Ethylacetat gelöst. Die organische
Phase wird gewaschen mit 8% NaHCO3-Lösung, bis
die wässrige
Phase basisch verbleibt, wobei bei diesem Punkt sich ein Kristallisat
bildet in der organischen Phase. Das Kristallisat wird durch Filtration
gesammelt, um N-(2-Aminoindan-5-yl)-6-methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carboxamid
zu ergeben.
-
E. Herstellung von (R)-N-(2-Aminoindan-5-yl)-6-methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carboxamid.
-
Zu
einer durch ein Eisbad gekühlten
Suspension von 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäure (17,7
g, 63,2 mmol) in 500 ml Methylenchlorid wird Oxalylchlorid (22,1
ml, 253 mmol) gegeben, gefolgt von 4 Tropfen DMF. Das Reaktionsgemisch
wird 2 h lang gerührt,
und weitere 22 ml Oxalylchlorid und 4 Tropfen DMF werden zugegeben.
Das Rühren
wird weitere 2 h lang fortgesetzt. Das Gemisch wird konzentriert unter
reduziertem Druck, um das Säurechlorid
zu erhalten. Methylenchlorid (100 ml) wird zugegeben, und das Säurechlorid
wird wie es ist in den nachfolgenden Umsetzungen verwendet.
-
Zu
einer mit einem Eisbad gekühlten
Lösung
von (R)-(5-Aminoindan-2-yl)carbaminsäuremethylester (9,5
g, 46,1 mmol), ([α]D = –26,29° (c = 9,87
mg/ml, DMSO); Schmp. 144 bis 145°C)
und Pyridin (4,48 ml, 55,5 mmol) in 200 ml Methylenchlorid wird
6-Methyl-4'-trifluormethy1,1'-biphenyl-2-carbonsäurechlorid (80,5 ml einer 0,63
M Lösung
in Methylenchlorid, 50,7 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird
15 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 1
N HCl, Bicarbonat und Salzlösung
gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt
wird gereinigt durch Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan (1:2),
um (R)-6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäure(2-methoxycarbonylaminoindan-5-yl)amid
als kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmp. 112 bis 114°C. [α]D = –12,85°, c = 11,36
mg/ml DMSO.
-
(R)-6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäure(2-methoxycarbonylaminoindan-5-yl)amid (6,5 g, 13,9
mmol) wird gelöst
in Acetonitril (325 ml) und unter Stickstoff auf 0°C gekühlt. Iodtrimethylsilan
(11,1 g, 55,6 mmol) wird tropfenweise zugegeben, das Gemisch lässt man
auf Raumtemperatur erwärmen,
und es wird über
Nacht gerührt.
Methanol (100 ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird 1 h lang
gerührt
und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird gelöst in Ethylacetat
(750 ml) und mit gesättigtem
Natriumbicarbonat (2 × 125
ml), Wasser (125 ml), 5% Na2S2O3 Lösung
(125 ml), Wasser (125 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die
organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um (R)-N-(2-Aminoindan-5-yl)-6-methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carboxamid zu erhalten.
-
F. Herstellung von 2-(4-Trifluormethylphenyl)nicotinsäurechlorid
-
Zu
einer Lösung
von 2-Chlornicotinsäure
(2,00 g, 12,69 mmol) in DMF (40 ml) bei 0°C wird Cäsiumcarbonat (4,96 g, 15,23
mmol) gegeben, gefolgt von Iodmethan (0,95 ml, 15,23 mmol). Das
Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 16 h lang gerührt. Einer
Verdünnung
mit Ethylacetat folgt ein Waschen mit Wasser, 8% NaHCO3 Lösung und
Salzlösung.
Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4)
und unter reduziertem Druck konzentriert, um 2-Chlornicotinsäuremethylester
als Öl
zu ergeben: 1H NMR (CDCl3,
300 MHz): δ 8,55
(1H, dd), 8,18 (1H, dd), 7,33 (1H, dd), 3,97 (3H, s).
-
2-(4-Trifluormethylphenyl)nicotinsäuremethylester
wird hergestellt durch eine Palladium [PdCl2(dppf)] katalysierte
Kupplung von 2-Chlornicotinsäuremethylester
(1,45 g, 8,45 mmol) und 4- Trifluormethylbenzolboronsäure (2,41
g, 12,68 mmol), um ein Öl
zu ergeben: 1H NMR (CDCl3,
300 MHz): δ 8,80
(1H, dd), 8,19 (1H, dd), 7,67 (4H, q), 7,40 (1H, dd), 3,70 (3H,
s). MS (ES+) m/z 282 (M + 1).
-
Zu
einer Lösung
von 2-(4-Trifluormethylphenyl)nicotinsäuremethylester (0,626 g, 2,228
mmol) in 1:1 THF:H2O (10 ml) wird LiOH·H2O (0,187 g, 4,456 mmol) gegeben. Nach 3,5
h wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockne unter reduziertem Druck
konzentriert. Zu einer Aufschlämmung
des rohen Lithiumsalzes in Methylenchlorid (10 ml) wird Oxalylchlorid
(0,78 ml, 8,91 mmol) zugegeben, gefolgt von wenigen Tropfen DMF.
Nach 16 h Rühren
wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockne konzentriert unter reduziertem
Druck, um das Säurechlorid
zu ergeben, das wie es ist verwendet wird ohne Reinigung.
-
G. Herstellung von 2-(4-Trifluormethylbenzyloxy)-3-methylbenzoesäure
-
Zu
einer Lösung
von 2-Hydroxy-3-methylbenzoesäure
(18,1 g, 119 mmol) in 70 ml Methanol werden tropfenweise 3,3 ml
konzentrierte Schwefelsäure
gegeben. Die erhaltene Lösung
wird unter Rückfluss über 24 h
erwärmt.
Weitere 7 ml konzentrierte Schwefelsäure werden zugegeben, und das
Reaktionsgemisch wird bei 70°C über Nacht
erwärmt.
Das Gemisch wird gekühlt,
und eine pinkfarbene Schicht wird abgetrennt. Diese Schicht wird
in 200 ml Ethylacetat gelöst,
und die Lösung
wird mit gesättigtem
wässrigen
Natriumbicarbonat und Salzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Öl zu ergeben,
das gereinigt wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung
eines Gemisches von 30% Ethylacetat und 70% Hexan als Elutionsmittel.
Methyl-2-hydroxy-3-methylbenzoat
wird als eine klare Lösung
erhalten.
-
Natriumhydrid
wird zu einer Lösung
von Methyl-2-hydroxy-3-methylbenzoat (694 mg, 4,18 mmol) in 15 ml
DMF bei 0°C
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 min lang gerührt, woraufhin
4-Trifluormethylbenzylbromid
(1,0 g, 4,18 mmol) zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch lässt man
auf Raumtemperatur erwärmen
und über
Nacht rühren.
Das Gemisch wird verteilt zwischen Ethylacetat und Wasser. Die organische
Phase wird mit Salzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand
wird an Kieselgel chromatographiert unter Verwendung von 4% Ethylacetat
in Hexan als Elutionsmittel, um Methyl-2-(4-trifluormethylbenzyloxy)-3-methylbenzoat
als klare Flüssigkeit
zu erhalten.
-
Zu
einer Lösung
von Methyl-2-(4-trifluormethylbenzyloxy)-3-methylbenzoat (1,17 g,
3,61 mmol) werden 10 ml 1 N LiOH gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur
3 Tage lang gerührt,
dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Hexan gewaschen,
dann auf pH 1 angesäuert,
mit 6 N HCl. Ein weißes Kristallisat
bildet sich, das mit Ethylacetat extrahiert wird. Die organische
Lösung
wird über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Säure gemäß der Überschrift
als einen weißen
Feststoff zu ergeben, Schmp. 104 bis 106°C.
-
Beispiel
1
6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[2-[4-(methoxycarbonyl)piperazino]indan-5-yl]-2-carboxamid
-
Stufe
A. Zu 2-Indanol (13,4 g, 100 mmol) in 100 ml Methylenchlorid bei
0°C werden
Pyridin (8 ml), Acetylchlorid (7,11 ml, 100 mmol) und Dimethylaminopyridin
(1,22 g, 10 mmol) gegeben. Nach 1 h werden zusätzliche 4 ml Pyridin und 3,5
ml Acetylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 1 h lang gerührt und
mit Natriumbicarbonat gelöscht
oder gequenscht. Die organischen Bestandteile werden gewaschen mit
1 N HCl, Salzlösung und über Natriumsulfat
getrocknet. Das Gemisch wird filtriert und konzentriert, um 2-Acetoxyindan
als Feststoff zu ergeben.
-
Stufe
B. Zu einer Lösung
mit 0°C
von 2-Acetoxyindan aus Stufe A (17,6 g, 100 mmol) in 35 ml Trifluoressigsäure (TFA)
wird rauchende Salpetersäure
(25,5 ml, 625 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird
4 h lang gerührt,
dann im Vakuum konzentriert und in Wasser gegossen. Das Gemisch
wird mit Methylenchlorid extrahiert, und der Extrakt wird mit Natriumbicarbonat
und Salzlösung
gewaschen, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird mit Ether aufgeschlämmt. Das
Produkt wird gesammelt und getrocknet, um 2-Acetoxy-5-nitroindan
als leicht gelben Feststoff zu ergeben.
-
Stufe
C. Eine Lösung
der Nitroverbindung aus Stufe B (10 g, 45 mmol) in Ethylacetat (150
ml) wird entgast, und 10% Palladium auf Kohlenstoff (1 g) werden
zugegeben. Die Reaktion wird evakuiert und unter 50 psi Wasserstoffgas über 4 h
gesetzt. Der Filtration des Reaktionsgemisches durch Celite folgt
eine Konzentration des Filtrats, um 5-Amino-2-acetoxyindan zu ergeben.
-
Stufe
D. Zu einer Lösung
des Amins aus Stufe C (1,44 g, 7,54 mmol) in Methylenchlorid (100
ml) und Pyridin (0,73 ml, 9,05 mmol) bei 0°C wird 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäurechlorid
(2,38 g, 8,0 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wird mit 1 N HCl, Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird aus Ethylacetat/Hexan/Ether
kristallisiert, um 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-(2-acetoxyindan-5-yl)]-2-carboxamid
als weißen
Feststoff zu ergeben.
-
Stufe
E. Zu einer Lösung
des Amids aus Stufe D (3,0 g, 6,62 mmol) in THF (50 ml) und Methanol
(20 ml) wird 1 N NaOH (13,24 ml, 13,24 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird 90 min lang gerührt,
dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat
extrahiert, und die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Kristallisation aus
Ether/Hexan ergibt das 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-(2-hydroxyindan-5-yl)-2-carboxamid.
-
Stufe
F. Zu einer Lösung
des Alkohols aus Stufe E (2,18 g, 5,3 mmol) in Methylenchlorid (50
ml) wird Pyridiniumdichromat (2,99 g, 7,95 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird 17 h lang gerührt.
Das Gemisch wird durch Florisil filtriert, dann an Kieselgel chromatographiert
unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (1:2), um 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-(2-oxoindan-5-yl)-2-carboxamid
als weißen
Feststoff zu ergeben.
-
Stufe
G. Zu einer Lösung
des Ketons aus der Stufe F (0,55 g, 1,35 mmol) in Toluol (50 ml)
wird p-Toluolsulfonsäure (0,025
g, 0,13 mmol) und N-Carbomethoxypiperazin (0,213 g, 1,46 mmol) gegeben.
Das Gemisch wird über
Nacht refluxiert unter Entfernung von Wasser unter Verwendung einer
Dean-Stark-Kondensationsapparatur. Das Gemisch wird in Ethylacetat
gegossen, mit 1 N NaOH, Salzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[2-[4-(methoxycarbonyl)piperazino]-1H-inden-5-yl]-2-carboxamid
zu ergeben.
-
Stufe
H. Zu einer Lösung
der Verbindung aus der Stufe G (0,66 g, 1,23 mmol) in Dichlorethan
(10 ml) wird Eisessig (0,71 ml, 1,23 mmol) gegeben, gefolgt von
der Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid (0,385 g, 1,73 mmol).
Das Gemisch wird über
Nacht gerührt,
in 1 N NaOH gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und konzentriert, um die gewünschte racemische Verbindung
zu ergeben; Schmp. 161 bis 163°C;
MS (ES+), m/z 538 (M + 1).
-
Ähnlich zu
Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
-
-
-
-
Beispiel
14
(R)-6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[2-[4-(methoxycarbonyl)piperazino]indan-5-yl]-2-carboxamid
-
(R)-N-(2-Aminoindan-5-yl)-6-methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carboxamid
(0,7 g, 1,7 mmol) wird zu einer Lösung von N,N-Bis-(2-chlorethyl)carbaminsäuremethylester
(0,34 g, 1,7 mmol) in Diisopropylamin (3 ml) bei Raumtemperatur
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h lang bis zum Rückfluss
erwärmt
und bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird aufgenommen in
Natriumbicarbonatlösung
und Ethylacetat. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet über Natriumsulfat
und bis zu Trockne verdampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert
unter Elution mit Ethylacetat, um die Verbindung gemäß der Überschrift
zu ergeben, Schmp. 163 bis 164°C;
[α]D –3,3
(c = 10,12 mg/ml, DMSO), MS (ES+), m/z 538 (M + 1).
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Das
Ausgangsmaterial N,N-Bis-(2-chlorethyl)carbaminsäuremethylester wird hergestellt
durch Behandlung einer Lösung
von Bis-(2-chlorethyl)aminhydrochlorid in Methylenchlorid bei 0°C mit Methylchlorformiat
(1,0 mol Äquivalent)
und Diisopropylethylamin (2,2 mol Äquivalente).
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Beispiel 15
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Auf
die gleiche Weise wie in Beispiel 14 wird (S)-6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[2-[4-(methoxycarbonyl)piperazino]indan-5-yl]-2-carboxamid
hergestellt; Schmp. 94 bis 97°C;
[α]D +3,5 (c = 5,0 mg/ml, DMSO), MS (ES+), m/z
538 (M + 1), ausgehend von (S)-6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-(2-aminoindan-5-yl)-2-carboxamid.
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Beispiel 16
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Auf
die gleiche Weise wie in Beispiel 14 wird (R)-6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[2-[4-(p-toluolsulfonyl)piperazino]indan-5-yl]-2-carboxamid
hergestellt; Schmp. 129 bis 130°C;
[α]D –28,33
(c = 10,3 mg/ml, DMSO); MS (ES+), m/z 634 (M + 1 ).
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Das
Ausgangsmaterial N,N-Bis-(2-chlorethyl)-p-toluolsulfonamid wird
hergestellt durch Behandlung einer Lösung von Bis-(2-chlorethyl)aminhydrochlorid
in Methylenchlorid bei 0°C
mit p-Toluolsulfonylchlorid
(1,0 mol Äquivalent)
und Diisopropylethylamin (2,2 mol Äquivalente).
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Beispiel
17
6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-(2-piperazinoindan-5-yl)-2-carboxamid
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Eine
Lösung
von racemischem 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[2-[4-(methoxycarbonyl)-piperazino]indan-5-yl]-2-carboxamid
(2,0 g, 3,72 mmol) wird mit 33% HBr in Essigsäure (20 ml) bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt.
Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert, 1 N NaOH wird zugegeben,
und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit
Salzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Verbindung
gemäß der Überschrift
zu ergeben; Schmp. 218 bis 220°C;
MS (ES+) m/z 494 (M + 1).
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Beispiel 18
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Auf
die gleiche Weise wie in Beispiel 17 wird 4'-Trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-(2-piperazinoindan-5-yl)-2-carboxamid
hergestellt; Schmp. 140°C
(Schaum); MS (ES+), m/z 466 (M + 1).
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Beispiel 19
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Auf
die gleiche Weise wie in Beispiel 17 wird (R)-6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-(2-piperazinoindan-5-yl)-2-carboxamid
hergestellt; Schmp. 205 bis 207°C;
[α]D –6,7
(c = 10,6 mg/ml, DMSO).
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Beispiel 20
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Eine
Lösung
von 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[2-[4-(p-toluolsulfonyl)piperazino]-indan-5-yl]-2-carboxamid
(siehe Beispiel 13) (0,686 g, 1,08 mol) wird mit 33% HBr in Essigsäure (4 ml)
und Phenol (0,306 mg, 3,25 mmol) über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert, azeotropiert mit Toluol
und der Rückstand
trituriert mit Ether. Zu der Etherphase wird 1 N NaOH gegeben, und das
Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 1
N NaOH, Salzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Verbindung
von Beispiel 14 zu ergeben.
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Zu
einer Lösung
der Verbindung von Beispiel 17 (0,2 g, 0,417 mmol) in Methylenchlorid
(10 ml) wird Buttersäureanhydrid
(0,068 ml, 0,417 mmol) und Diisopropylamin (0,0727 ml, 0,417 mmol)
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, mit
Natriumbicarbonat, Salzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand
wird aus Ether kristallisiert, um 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[2-[(4-(1-oxobutyl)piperazino]indan-5-yl]-2-carboxamid
zu ergeben; Schmp. 173 bis 176°C;
MS (ES+), m/z 550 (M + 1).
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Auf
die gleiche Weise unter Verwendung des entsprechenden Acylierungsmittels
werden hergestellt:
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Zu
einer Lösung
der Verbindung von Beispiel 17 (0,253 g, 0,528 mmol) in DMF (10
ml) wird Kaliumcarbonat (0,145 g, 1,06 mmol) und 2-Brommethylpyridin
(0,133 g, 0,53 mmol) gegeben. Das Gemisch wird auf 100°C über 4 h
erwärmt
und über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wird in Salzlösung
gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert, konzentriert, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert
unter Elution zuerst mit 3% Methanol/Methylenchlorid, dann mit 5%
Methanol/Methylenchlorid, um 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[2-[4-(2-pyridinylmethyl)piperazino]indan-5-yl]-2-carboxamid
zu ergeben; Schmp. 190 bis 194°C;
MS (ES+), m/z 571 (M + 1).
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Beispiel 32
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Zu
einer Lösung
der Verbindung von Beispiel 17 (100 mg, 0,209 mmol), 2-Brompyridin
(0,024 ml, 0,251 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (3,83
mg, 0,0042 mmol) und Bis(diphenylphosphino)-propan (3,45 mg, 0,0084 mmol) in 2 ml
Toluol wird Natrium-tert.-butoxid (48,2 mg, 0,502 mmol) zugegeben.
Das Gemisch wird entgast und in einem verschlossenen Rohr bei 120°C 17 h lang
erwärmt.
Das Gemisch wird in Salzlösung
gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert, konzentriert und durch Kieselgel chromatographiert, unter
Elution mit Ethylacetat, um 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[2-[4-(2-pyridinyl)piperazino]indan-5-yl]-2-carboxamid
zu ergeben; Schmp. 255 bis 256°C;
MS (ES+), m/z 557 (M + 1).
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Beispiel 33
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Auf
die gleiche Weise wie in Beispiel 32 wird 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[2-[4-(4-pyridinyl)piperazino]indan-5-yl]-2-carboxamid
hergestellt; Schmp. 135 bis 138°C;
MS (ES+), m/z 557 (M + 1).
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Beispiel
34
6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-N-[7-[4-methoxycarbonyl)piperazino]-6,
7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-yl]-2-carboxamid
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Zu
6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-7-on (2,56 g, 16 mmol) und
Hydroxylaminhydrochlorid (2,2 g, 32 mmol) in 27 ml Wasser wird langsam
eine Lösung
von Natriumcarbonat (1,69 g, 16 mmol) in 14 ml Wasser gegeben. Das
Gemisch wird über
Nacht gerührt.
Der Feststoff wird dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei
50°C getrocknet
unter vermindertem Druck, um 6,7,8,9-Tetrahydro-N-hydroxy-5H-benzocyclohepten-7-amin
als weißen
Feststoff zu ergeben.
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Zu
einer Suspension von NaBH4 (1,98 g, 52,3
mmol) in 40 ml DME, gekühlt
in einem Eisbad, wird TiCl4 gegeben. Zu
diesem Gemisch wird die obige Verbindung (2,3 g, 13,1 mmol) in 28
ml DME tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, in
Eiswasser gegossen (135 ml), basisch gemacht mit 28% Ammoniak (20
ml) und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert,
um 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepen-7-amin als Öl zu ergeben.
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Das
Amin wird mit Methylchlorformiat behandelt, nitriert, reduziert
und acyliert mit 6-Methyl-4'-trifluormethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäurechlorid.
Das Produkt wird am Stickstoff von der Schutzgruppe befreit oder N-entschützt in das
primäre
Amin, das behandelt wird mit N,N-Bis(2-chlorethyl)carbaminsäuremethylester unter Bedingungen,
die ähnlich
sind zu solchen, die oben beschrieben sind für Indanderivate, um die Verbindung gemäß der Überschrift
zu ergeben.
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Beispiel
35
2-(4-Trifluormethylphenyl)-N-[2-[4-(methoxycarbonyl)piperazino]indan-4-yl]nicotinamid
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Die
Verbindung gemäß der Überschrift
wird auf ähnliche
Weise hergestellt wie die vorhergehenden Beispiele unter Verwendung
von 2-(4-Trifluormethylphenyl)nicotinsäurechlorid als Ausgangsmaterial.
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Beispiel
36
2-(4-Trifluormethylbenzyloxy)-3-methyl-N-[2-[4-(methoxycarbonyl)piperazino]indan-5-yl]benzamid
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Die
Verbindung gemäß der Überschrift
wird auf ähnliche
Weise hergestellt wie die vorhergehenden Beispiele unter Verwendung
von 2-(4-Trifluormethylbenzyloxy)-3-methylbenzoesäure als
Ausgangsmaterial; Schmp. 95 bis 98°C; ES (ES+), m/z 569 (M + 1).
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Beispiele 37 bis 41
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Auf ähnliche
Weise wie die vorhergehenden Beispielen werden hergestellt:
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Beispiel 42
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Hartgelatinekapseln,
die 50 mg wirksame Substanz oder Wirkstoff umfassen, können z.B.
hergestellt werden wie folgt: Zusammensetzung
(für 1.000
Kapseln)
Wirksamer
Inhaltsstoff | 50,0
g |
Lactose | 250,0
g |
Mikrokristalline
Cellulose | 30,0
g |
Natriumlaurylsulfat | 2,0
g |
Magnesiumstearat | 8,0
g |
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Das
Natriumlaurylsulfat wird zu dem wirksamen Inhaltsstoff über ein
Sieb mit einer Mesh-Größe von 0,2
mm gegeben. Beide Bestandteile oder Komponenten werden innig miteinander
gemischt. Dann wird zuerst die Lactose zugegeben über ein
Sieb mit einer Mesh-Größe von 0,6
mm und dann die mikrokristalline Cellulose über ein Sieb mit einer Mesh-Größe von 0,9
mm. Daraufhin werden diese Komponenten innig miteinander gemischt
während
weiterer 10 min. Schließlich
wird das Magnesiumstearat übe
ein Sieb mit einer Mesh-Größe von 0,8
mm zugegeben. Nach 3 min weiterem Mischen wird die Formulierung
in Hartgelatinekapseln der Größe 0 (jeweils
340 mg) gefüllt.