JP3342491B2 - 選択的ドーパミンｄ３リガンドとしての２−アミノインダン類 - Google Patents

選択的ドーパミンｄ３リガンドとしての２−アミノインダン類

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はドーパミンD3レセプターにイン・ビトロで選
択的に結合する２−アミノインダンアナログに関する。
ドーパミンD3レセプターはソコロフ（Sokoloff）らによ
って最近クローン化された（ネイチャー（Nature）、34
7、146（1990））。このレセプターのサブタイプは抗精
神病剤の作用にとって重要であるという仮説がたてられ
た。興味深いことに、このレセプターは感情および認識
の機能と関連する脳の分野に豊富であることが示されて
いる。
このプロフィールをもつ化合物はCNS障害、例えば、
分裂病、躁病、鬱病、老人の障害、薬剤の乱用および中
毒、パーキンソン病、不安障害、睡眠障害、日周期リズ
ム障害および痴呆の治療で有用である。
情報の開示の陳述 アメリック，エス・ピイ（Americ S.P.）らの、ニュ
ーロファルマコロジー（Neuropharmacol.）21、885（19
82）には、他のドーパミンアゴニストと比較したインダ
ンアナログを記載している。5,6−置換の化合物は食物
の摂取のこのモデルで不活性であることが見い出され
た。
アメリック，エス・ピイ（Americ S.P.）らの、アー
キブ・インテルナシオナーレ・ドゥ・ファルマコディナ
ミー・エ・ド・テラピー（Arch.Int.Pharmacodyn.The
r.）257、263（1982）には、２−アミノテトラリンおよ
び２−アミノインダンアナログが記載され、そこでは、
5,6−ジメトキシ置換化合物が血管系平滑筋中の濃度を
見積もるためのアッセイにおける不活性薬剤として再度
開示されている。
バトンアガー，アール・ケイ（Bhatnagar,R.K.）ら
の、ファルマコロジー，バイオケミストリー・アンド・
ビヘイビア（Pharmacol.Biochem.Behav.）17（サプルメ
ント１）、11（1982）には、ドーパミンレセプターと相
互作用するアミノインダンを含む種々の構造の存在のSA
Rの研究が議論されている。5,6−ジメトキシインダンは
不活性化合物として開示されている。
キャノン，ジェイ・ジイ（Cannon,J.G.）らの、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Ch
em.）25、858（1982）には、4,7−ジメトキシ−２−ア
ミノインダン類およびそれらのドーパミン作動性および
心血管系作用が記載されている。
キャノン，ジェイ・ジイ（Cannon,J.G.）らの、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Ch
em.）25、1442（1982）には、5,6−ジ−メトキシおよび
ジ−ヒドロキシインダン類の合成およびそれらがドーパ
ミンレセプター活性を欠くことを示すいくらかの生物学
を記載している。
キャノン，ジェイ・ジイ（Cannon,J.G.）らの、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Ch
em.）27、186（1984）には、２−アミノ−4,6−ジヒド
ロキシインダン類のＮ−アルキル化誘導体の合成が記載
されている。
キャノン，ジェイ・ジイ（Cannon,J.G.）らの、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Ch
em.）28、515（1985）には、４−ヒドロキシアミノイン
ダン類の分割が記載されている。
キャノン，ジェイ・ジイ（Cannon,J.G.）らの、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Ch
em.）29、2016（1986）には、２−アミノインダン類
（4,5−位置換）アミノテトラリン類およびベンズ
［ｆ］キノリン類のオルト位のOH/メチル、ヒドロキシ
メチル、ホルミルまたはカルボキシ誘導体が記載されて
いる。
ハックセル（Hacksell）らの、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）24、429（19
81）には、中枢ドーパミンレセプター刺激剤としてのモ
ノフェノール性２−アミノインダン類の合成を記載す
る。
マ，エス（Ma,S.）らの、ジャーナル・オブ・ファル
マコロジー・アンド・エクスペリメンタル・テラピュー
ティックス（J.Pharmacol.Exp.Ther.）256、751（199
1）には、4,5−位において主として二置換を持つ２−ア
ミノインダンのドーパミン作用性構造活性の相関につい
て記載されている。
ニコルズ・ディ・エイ（Nicols,D.E.）らの、ジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Che
m.）33、703（1990）には、3,4−（メチレンジオキシ）
アンフェタミンの神経毒性のないテトラリンおよびイン
ダンアナログが記載されている。
PCT出願番号WO90/07490には、Br基と結合したOCH3ま
たはOHで芳香族置換した２−アミノトテラリン類および
２−アミノインダン類を記載する。
1988年３月24日に出願された欧州特許出願第8830259
9.1号には、二環構造を有する抗不整脈アミノインダン
類が開示されているが、アミン上のメチル基は開示して
いない。
US第4,132,737号には、トリフルオロメチル置換の１
−アミノインダン類が開示されているが、主題の発明は
２−アミノインダンである。
発明の要約 一の態様において、本発明は、式I: ［式中、R1およびR2は独立して、水素、C1〜C8アルキ
ル、OCH3、OH、OSO2CF3、OSO2CH3、SOR5、CO2R5、CON
H2、CONR5R6、COR5、CF3、CN、SR5、SO2NH2、SO2NR
5R6、SO2R5、−OCO−C1〜C6アルキル、−NCO−C1〜C6ア
ルキル、−CH2O−C1〜C6アルキル、−CH2OH、−CO−ア
リール、−NHSO2−アリール、−NHSO2−C1〜C6アルキ
ル、フタルイミド、チオフェニル、ピロール、ピロリニ
ル、オキサゾール、ハロゲン（Br、Cl、Ｆ、Ｉ）、R6か
ら選択され；またはR1およびR2は一緒になって−Ｏ（CH
2）mO−（ここにｍは１−２）または−CH2（CH2）pCH2
−（ここにｐは１ないし４）を形成し； （このような化合物において、R1およびR2のうち１方の
みが水素、OCH3またはOHである場合を除く）； R3およびR4は独立して、C2〜C4アルケニル、C3〜C8ア
ルキニル、C3〜C8シクロアルキル、−（CH2）ｐ−チエ
ニル（ここにｐは１ないし４）、水素（そのような化合
物において、R3およびR4のうち１方のみが水素である場
合を除く）またはC1〜C8アルキル（R1またはR2が水素、
OCH3またはOHである場合を除く）から選択され； R5は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜
C8シクロアルキルであって； R6はC1〜C8アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C8アル
キニル、C3〜C8シクロアルキル、またはアリールであ
る］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩に指向
される。
もう１つの態様において、本発明は、下記の式I: ［式中、R1およびR2は独立して、水素、OCH3、OH、OSO2
CF3、OSO2CH3、SOR5、CO2R5、CONH2、CONR5R6、COR5、C
F3、CN、SR5、SO2NH2、SO2NR5R6、SO2R5、ハロゲン（B
r,Cl,F）、R6から選択され、またはR1およびR2は一緒に
なって−Ｏ（CH2）mO−（ここにｍは１〜２）を形成
し； R3およびR4は一緒になって、該窒素原子に結合した−
（CR5R5）ｎ−環構造を形成し、ここにｎは４ないし8; R5は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜
C8シクロアルキルであって； R6はC1〜C8アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C8アル
キニル、C3〜C8シクロアルキル、またはアリールであ
る］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩に指向
される。
さらにもう１つの態様において、本発明は、障害の緩
和のための式Ｉの化合物の治療上有効量を投与すること
を特徴とするかかる治療を必要とする患者において、ド
ーパミンD3レセプター活性と関連した中枢神経系障害を
治療するための方法に指向される。典型的には、式Ｉの
化合物は医薬上許容される担体または希釈剤からなる医
薬組成物の形態で投与される。
さらにもう１つの態様において、本発明は、式Ｉの化
合物の有効量および医薬上許容される担体または希釈剤
とからなるドーパミンD3レセプター活性と関連する中枢
神経系障害を治療するための医薬上組成物に指向され
る。
発明の詳細な説明 本発明はラセミ型または純粋なエナンチオマー型の、
前記記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩
に指向される。R1およびR2は前記にリストされるごとく
独立して選択されるが；但し、いかなる化合物において
も、R1およびR2のうち１つのみが水素、OCH3、またはOH
である場合を除いて、文献に開示された化合物（ここ
に、類似のR1およびR2基は水素、OCH3およびOHより選択
される）を回避する。
このような化合物において、R3およびR4のうち１つの
みが水素である場合を除き、R3およびR4は前記にリスト
されるごとく独立して選択され、そのことによって第一
級アミンが形成される可能性を排除する。第二級アミン
および第三級アミンが好ましい構造である。R3およびR4
はまた独立してC1〜C8アルキルであるが、但し、R1また
はR2が水素、OCH3またはOHである場合を除き、文献（ハ
ックセル，キャノン（Hacksell,Canon）中に開示されて
いる類似の化合物を回避する。
式Ｉの第二の変形において、R3およびR4は、一緒にな
って、該窒素原子に結合した−（CR5R5）ｎ−環構造を
形成し、ここに、ｎは４ないし８であり；従って、R1お
よびR2は独立して水素、OCH3、OH、OSO2CF3、OSO2CH3、
SOR5、CO2R5、CONH2、CONR5R6、COR5、CF3、CN、SR5、S
O2NH2、SO2NR5R6、SO2R5、ハロゲン（Br,Cl,F）、R6か
ら選択されるか、あるいは、R1およびR2は一緒になって
−Ｏ（CH2）ｍ−（ここにｍは１ないし２）を形成す
る。
「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびそ
の異性体のごとき１ないし８の炭素原子のものである 「アリール」は、フェニル、α−ナフチル、β−ナフ
チル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフ
ェニルのごとき６ないし12の炭素原子のものである。
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのごとき３な
いし８炭素原子のものである。
医薬上許容される塩は無機酸および有機酸の塩を含
む。医薬上許容される好ましい塩は以下の酸：メタンス
ルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、安
息香酸、クエン酸、酒石酸、フマール酸またはマレイン
酸の塩を含む。
式Ｉの化合物は経口投与しても非経口投与しても活性
である。経口的には、式Ｉの化合物は錠剤またはカプセ
ル剤のごとき固体の投薬形態、あるいは当業者に公知の
エリキシル、シロップまたは懸濁液のごとき液状の投薬
形態で投与することができる。式Ｉの化合物は固体の投
薬形態で投与されることが好ましく、これは錠剤であ
る。
典型的には、式Ｉの化合物は約0.25mgないし約100mg/
ヒトの量で、１日当たり１ないし３回投与できる。好ま
しくは、分割量にて約10ないし約50mg/日である。
投与の正確な用量と頻度は、当業者によく知られてい
るように、用いられる式Ｉの具体的な化合物、治療され
るべき疾患、治療されるべき疾患の重篤度、個々の患者
の年齢、体重、ならびに一般的健康状態、個人がとって
もよい他の薬物に依存し、患者の血中の活性化合物の血
中レベルまたは濃度および／または治療されるべき個々
の疾患への患者の応答を測定することによって、より正
確に決定される。
従って、主題の化合物は、医薬上許容される担体、希
釈剤または緩衝液と一緒に、診断される生理学的状態と
関連する中枢神経系の疾患を緩和するのに治療学上また
は薬理学上有効な用量で投与することができる。該化合
物は静脈内、筋肉内、局所、皮膚パッチのごとき経皮、
口腔内、または経口で、ヒトまたは他の動物に投与され
る。
本発明の組成物は、化合物の適当な用量を含有した、
錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌した非経
口液剤もしくは懸濁剤、経口剤または懸濁剤、水中油お
よび乳剤、坐薬、および流動性懸濁剤または液剤のごと
き単位用量形態にてヒトおよび他の動物への投与に供さ
れる。
経口投与には、固体または液状の単位用量形態を調製
できる。錠剤のごとき固体組成物を調製するために、化
合物は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二
カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、硫酸カ
ルシウム、スターチ、ラクトース、アカシア、メチルセ
ルロースのごとき通常成分のおよび機能的に類似の医薬
上の希釈剤または担体物質と混合することができる。カ
プセル剤は、該化合物を不活性な医薬上希釈剤と混合
し、該混合物を適当な大きさのハードゼラチンカプセル
に充填することにより調製される。ソフトゼラチンカプ
セルは、該化合物を、許容される植物油、軽質液状ペテ
ロラタムまたは他の不活性油とのスラリーの機械カプセ
ル包入により調製する。
シロップ、エリキシルおよび懸濁液のごとき経口投与
のための液状の単位形態を調製することができる。この
剤型は、砂糖、芳香フレーバー、および防腐剤と一緒に
水性ビヒクル中に溶解でき、シロップを形成する。懸濁
液は、アカシア、トラガカント、メチルセルロース等の
懸濁化剤の助けを借りて水性ビヒクル中に調製すること
ができる。
非経口投与には、液状の単位用量形態は該化合物およ
び滅菌ビヒクルを用いて調製できる。溶液を調製する際
に、化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌することがで
き、次いで適当なバイアルまたはアンプルに充填しシー
ルする。局部麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のごときアジ
ュバントをビヒクル中に溶解することができる。凍結乾
燥した粉剤をバイアル中にシールして使用前に復元す
る。
化学合成： チャートA.2−アミノテトラリン誘導体の合成 工程１および2. 1−インダノンのオキシム（Ａ−１）
への変換に続く第一級アミン（Ａ−２）への水素化は、
当該分野で公知の方法によって行うことができるであろ
う。
工程3.該第一級アミンを還元的にアミノ化して二−置
換を得る（調製例７）か、あるいは酸と結合させてアミ
ドを形成する（調製例16）。このアミドは、例えばLAH
で還元することができる。適切ならば、もう１つのアシ
ル化（調製例13）またはアルキル化が起こり得る。ま
た、第一級アミンを、塩基性条件下で、ハロゲン化アル
キル（好ましくは、臭化アルキルまたは塩化アルキル）
でアルキル化して、Ｎ−アルキルもしくはＮ−アザ環誘
導体を得ることもできるであろう。
工程4.もし芳香環の１つまたはそれ以上の置換基がメ
トキシ基であるならば、これは、THF中の48％HBrまたは
リチウム−ジフェニルホスフィンを用いて対応するフェ
ノール（Ａ−４）に変換することができる。
工程5.フェノールのトリフラートへの変換は、塩基中
の無水トリフルオロメタンスルホン酸（実施例２、３）
またはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド
（実施例36）のごとき当該分野で公知の方法を用いて行
うことができる。
工程6.二トリフラート誘導体（Ａ−5,実施例３）はパ
ラジウムの化学を介して二−カルボメトキシ誘導体に変
換することができる（Ａ−６、実施例９、ジャーナル・
オブ・ケミカル・ソサイアティ・ケミカル・コミュニケ
イションズ（J.Chem.Soc.Chem.Commun.）1987、904）。
加えて、モノカルボメトキシモノヒドロキシ誘導体はこ
の変換において得られる（Ａ−６、実施例10）。この二
トリフラートは、DMF/MeOH中トリエチルアミンと共に加
熱することにより、モノヒドロキシ、モノトリフラート
に変換できる（Ａ−６、実施例７）。該化合物は、当該
分野で公知の化学を介して、アセチル化（Ac2O/ピリジ
ン）によってモノアセトキシ、モノトリフラートに変換
することが出来（Ａ−６、実施例８）、また、アルキル
化（NaH/DMF、MeI）によって、モノメトキシ、モノトリ
フラートに変換することが出来る（Ａ−６、実施例5
6）。前記記載のパラジウム化学によって、モノアセト
キシ、モノトリフラート（Ａ−６、実施例８）はモノア
セトキシ、モノカルボメトキシ誘導体に変換できる（Ａ
−６、実施例54）。類似の化学を用い、モノメトキシ、
モノトリフラート（Ａ−６、実施例56）はモノカルボメ
トキシ、モノメトキシ誘導体（Ａ−６、実施例57）およ
びモノエチニル、モノメトキシ誘導体（Ａ−６、実施例
63）に変換でき、実施例52の方法によって、モノアセチ
ル、モノメトキシ誘導体（Ａ−６、実施例61）に、同様
に変換できる。モノカルボメトキシ、モノメトキシ誘導
体は、両方とも、低温におけるDIBAL−Ｈによってホル
ミル誘導体に（Ａ−６、実施例58）、またはLAHによっ
てヒドロキシメチル誘導体（Ａ−６、実施例59）に変換
でき、両方の方法が当該分野で公知である。モノカルボ
メトキシ、モノヒドロキシ誘導体（Ａ−６、実施例10）
を、二トリフラートを調製する方法（実施例３）によっ
て、モノカルボメトキシモノトリフラート誘導体に変換
（実施例55）するか、または塩基性加水分解（NaOH/MeO
H−H2O）によって、モノカルボキシ、モノメトキシ誘導
体（Ａ−６、実施例60）に変換する。モノカルボメトキ
シ、モノメトキシ誘導体（Ａ−６、実施例57）を、実施
例35の方法によってモノカルボキシアミド、モノメトキ
シ誘導体（Ａ−６、実施例62）に変換する。これを、実
施例53の方法によってモノシアノ、モノメトキシ誘導体
に変換する。二カルボメトキシ誘導体（Ａ−６、実施例
９）を当該分野で公知のLAH還元を介して二−ヒドロキ
シメチル誘導体（Ａ−６、実施例64）に変換して、これ
を実施例56の方法を介してジメトキシメチル誘導体（Ａ
−６、実施例66）に変換する。
チャートB:メチレン−およびエチレン−ジオキシアナロ
グ類の合成 ジ−オール（チャートＡからの実施例A4）を、DMF中
のブロモメタンまたはジブロモエタンおよびK2CO3のご
とき塩基を用いてアルキル化する。
チャートC: 工程1.（調製例13のごとき）アミド（Ａ−３）中間体
を、当該分野で公知のBr2/HOAcのごとき方法を用いて臭
化アリール（またはヨウ化アリール）（Ｃ−１）に変換
することができる（調製例14または15）。
工程2.水素化アルミニウムリチウムのごとき還元剤を
用いた臭化アリール−アミド（Ｃ−１）の還元によっ
て、臭化アリール−アミン（Ｃ−２、調製例17）を得
る。
工程3.臭化アリール（Ｃ−２）を、トリフルオロ酢酸
ナトリウム、ヨウ化銅（Ｉ）、およびＮ−メチルピリド
ンの混合物中で加熱することを介しアリールフリフルオ
ロメチル誘導体（Ｃ−２）に変換する（実施例48、ケミ
ストリー・レターズ（Chem.Lett.）1981、1719）。また
は臭化アリール（Ｃ−２）をリチウム化し、二酸化硫黄
と反応させ、次いで塩化スルフリルおよびアンモニアガ
ス処理して、アリールスルホンアミド（実施例49、オル
ガノメト・ケム・レブ・セクト・エイ（Organomet.Che
m.Rev.Sect.A）1970、５、281）を得る。トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ誘導体（実施例２）を、パラジ
ウムの化学を通じてチオフェン誘導体（Ｃ−２、実施例
50、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
アティ（J.Am.Chem.Soc.）1987、109、5478）、エチニ
ル誘導体（Ｃ−２、実施例51、ジャーナル・オブ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイアティ（J.Am.Chem.Soc.）19
87、109、5478）またはアセチル誘導体（Ｃ−２、実施
例52、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー
（J.Org.Chem.）1990、55、3654）に変換することがで
きる。カルボキシアミド誘導体（実施例35）も、POCl3/
DMFを用いてシアノ誘導体（Ｃ−２、実施例53、ジャー
ナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（J.Org.Che
m.）1968、11、322）に変換することができ、この方法
は当該分野で公知である。
チャートD. 工程1.（PCT/US94/02800からの）ジアミンは、例え
ば、実施例20、21、22、23、27、28、29および30のごと
き芳香族環（Ｄ−１）上に種々の置換基を有する化合物
に変換できる。
工程2.N−ベンジル基を、当該分野で公知の水素化分
解条件を用いて除去して（実施例24参照）、第二級アミ
ン（Ｄ−２）を得ることができる。
工程3.（実施例26に記載されるごとく）第二級アミン
は、工程３、チャートＡに記載される条件を介してさら
に第三級アミンに変換できる。
チャートE:1−インダノン類の合成 工程1:置換ベンズアルデヒドのケイ皮酸誘導体（Ｅ−
１）への変換は、当該分野で公知の方法によって行うこ
とが出来る。
工程2:ケイ皮酸を、水素化分解条件を用いて還元し
て、飽和酸（Ｅ−２）を得ることができる。
工程3:該酸は、当該分野で公知の種々の方法（ポリリ
ン酸中での加熱、または塩化アシルへの変換、続いての
AlCl3のごときルイス酸を用いた環化）のうちの１つに
よるフリーデル・クラフツ（Friedel Crafts）アシル化
を用いて環化されて、置換された１−インダノン類（Ｅ
−３）を得る。
中間体の調製および具体的な実施例： 調製例1. 5−メトキシ−２−オキシイミノ−１−インダ
ノン（Ａ−1,チャートＡ） この化合物は、キャノン，ジイ・ジェイ（Cannon,J.
G.）らの、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー（J.Med.Chem.）25、1442（1982）中に概説される
方法を用いて５−メトキシ−１−インダノンから合成し
た。手短に言えば、20mlメタノール中の５−メトキシ−
１−インダノン（500mg、3mmol）の溶液に、40℃にて、
亜硝酸ｎ−ブチル（0.4ml、3.4mmol）を添加し、次いで
0.3mlの濃HClを添加した。溶液を30分間撹拌し、この間
に白色沈澱が得られた。溶液を次いで氷浴上で０℃にま
で冷却し、沈澱を濾過し、乾燥して灰色がかった白色固
体を得た（465mg,85％）；融点226〜227℃。
調製例2. 5,6−ジメトキシ−２−オキシモ−１−インダ
ノン（Ａ−1,チャートＡ） この化合物は、キャノン，ジイ・ジェイ（Cannon,J.
G.）らの、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー（J.Med.Chem.）25、1442（1982）中に概説される
ごとく調製された。
調製例3. 5−フルオロ−２−オキシモ−１−インダノン
（Ａ−1,チャートＡ） この化合物は、５−フルオロ−１−インダノンを用い
て調製例１に記載される方法を用いて調製され、標題の
化合物を白色固体（1.99g,84％）として得た；融点204
〜206℃。
調製例4. 5−メトキシ−２−アミノインダン（Ａ−2,チ
ャートＡ） この調製は、キャノン，ジェイ・ジイ（Cannon,J.
G.）らの、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー（J.Med.Chem.）25、1442（1982）中に概説される
方法によって行われた。手短かに言えば、酢酸（70ml）
および硫酸（4.9ml）中のオキシム（調製例１）の溶液
を10％Pd/Cに添加し、50psiで６時間水素化した。反応
混合物をセライトを通して濾過し、濃縮する。この物質
を、続く反応で用いるごとく用いた。該アミンは塩基性
溶液からクロロホルムを用いて抽出して、アミン遊離塩
基を固体として得ることもできる。
調製例5. 5,6−ジメトキシ−２−アミノインダン（Ａ−
2,チャートＡ） この化合物は、調製例２で調製されるオキシムを用い
て、調製例４で記載される方法によって調製された。
調製例6. 5−フルオロ−２−アミノインダン（Ａ−2,チ
ャートＡ） この化合物は、調製例３で調製されるオキシムを用い
て、調製例４で記載される方法によって調製された。
調製例7. 5−メトキシ−２−（ｎ−プロピルアミノ）イ
ンダン（Ａ−3,チャートＡ） 1,2−ジクロロエタン（100ml）およびTHF（30ml）中
の５−メトキシ−２−アミノインダン（調製例4,4.9g,3
0mmol）の溶液に、TEAを添加し、pHを４ないし５とし
た。プロピオンアルデヒド（8.7ml,120mmol）を添加
し、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（1
9.07g,90mmol）を何回かに分けて添加した。反応物を濃
縮して溶媒を除去し、次いで10％HClを添加した。溶液
を、1N NaOHを用いてpH＞10の塩基性とし、酢酸エチル
で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥
し、濾過し、蒸発させて黄オレンジ固体を得た。この固
体を、塩化メチレン／メタノール（19:1）を用いたカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して油を得た。該油
をHCl塩に変換し、メタノール／酢酸エチルを用いて再
結晶した；融点165〜167℃。
調製例8. 5,6−ジメトキシ−２−（ｎ−プロピルアミ
ノ）インダン（Ａ−3,チャートＡ） 標題の化合物は、5,6−ジメトキシ−２−アミノイン
ダン（調製例５）を用いて調製例７に概説される方法に
よって調製され、白色固体を得た；融点210〜213℃。
調製例9. 5−ヒドロキシ−２−（ｎ−プロピルアミノ）
インダン臭化水素酸塩（Ａ−3,チャートＡ） 48％HBr（10ml）中の５−メトキシ−２−（ｎ−プロ
ピルアミノ）インダン（調製例7,1.6g,6.5mmol）の溶液
を100℃で一晩還流した。該溶液を濃縮乾固し、メタノ
ール／エーテルから再結晶して明灰色の固体（1.6g,80
％）を臭化水素塩として得た、融点206〜207℃。
調製例10. 5,6−ジヒドロキシ−２−（ｎ−プロピルア
ミノ）インダン（Ａ−3,チャートＡ） 標題の化合物は、5,6−ジメトキシ−２−（ｎ−プロ
ピルアミノ）インダン（調製例８）を用いて調製例９に
概説されたのと同じ方法で調製された；融点275〜280
℃。
調製例11. 5−メトキシ−２−（ジ−メチル）インダン
（Ａ−3,チャートＡ） 標題の化合物は、プロピオンアルデヒドの代わりにホ
ルムアルデヒドを用い、調製例７に概説された調製法を
用いて、５−メトキシ−２−アミノインダン（調製例
４）から調製され、白色固体を得た；融点206〜207℃。
調製例12. 5,6−ジメトキシ−２−（ジ−ｎ−ブチルア
ミノ）インダン（Ａ−3,チャートＡ） 標題の化合物は、プロピオンアルデヒドの代わりにｎ
−ブチルアルデヒドを用い、調製例７に概説された調製
法を用いて、5,6−ジメトキシ−２−アミノインダン
（調製例５）から調製され、白色固体を得た；融点142
〜143℃。
調製例13. 2−Ｎ−インダン−２−イル−Ｎ−プロピル
−プロピオンアミド（Ａ−3,チャートＡ） 塩化メチレン中のＮ−インダン−２−イル−プロピル
アミン（9.5g,54.3mmol）の溶液に、Na2CO3水溶液（150
ml,3％）を添加し、続いて塩化プロピオニル（7.5ml,8
6.3mmol）を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌し
た。層分離し、有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥（Mg
SO4）した。溶媒の蒸留によって7g（56％）のＮ−イン
ダン−２−イル−Ｎ−プロピル−プロピオンアミドを得
た。MS m/e 231（1,M＋）,116（100）,117（23）,57
（11）,146（９） 調製例14.N−（６−ブロモ−インダン−２−イル）−Ｎ
−プロピル−プロピオンアミド（Ｃ−1,チャートＣ） Ｎ−インダン−２−イル−プロピオンアミド（調製例
13,1g,4.32mmol）をジクロロメタン（100ml）に溶解し
た。氷酢酸を添加してpHを４に調整した。これに次い
で、臭素（0.4ml,7.78mmol）を添加した。溶液を室温に
て８時間撹拌した。さらに臭素（0.2ml,3.89mmol）を添
加した、溶液を18時間還流した。反応が完結しなかった
ので、反応混合物にさらに臭素（0.2ml.3.89mmol）を添
加し、さらに４時間還流した。有機層をNa2CO3水溶液
（10％）で抽出し、層分離した。有機層を乾燥（MgS
O4）した。溶媒を蒸発させ、残存する粗生成物をｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル（4:1）を溶出液とするクロマトグ
ラフィー（SiO2）に付した。純粋な画分を溜めて、0.45
g（34％）のＮ−（６−ブロモ−インダン−２−イル）
−Ｎ−プロピル−プロピオンアミドを得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ0.85（t,3H）,1.15（t,3
H）,1.50−1.65（m,2H）,2.30−2.50（m,2H）,2.90−3.
25（m,6H）,4.70−5.10（m,1H）,7.00−7.10（t,1H）,
7.25−7.40（m,2H）,MS m/e 309（1,M＋）,116（10
0）,115（92）,194（57）,196（55）． 調製例15.N−（５−ヨード−インダン−イル）−Ｎ−プ
ロピル−プロピオンアミドおよびＮ−（４−ヨード−イ
ンダン−２−イル）−Ｎ−プロピル−プロピオンアミド
（Ｃ−1,チャートＣ） Ｎ−インダン−２−イル−Ｎ−プロピル−プロピオン
−アミド（調製例13,210mg,0.97mmol），固体ヨウ素（2
80mg,1.1mmol）および硝酸銀（190mg,1.12mmole）をジ
クロロメタン（30ml）に溶解し、48時間撹拌した。さら
にヨウ素（560mg）および硝酸銀（380mg）を添加し、混
合物をさらに72時間撹拌した。有機層をNaCO3水溶液（1
0％）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を蒸発させて、
類似のマススペクトルを有する２つのレギオアイソマー
の混合物（96:4の比）を得た:MS m/e 357（3,M＋）,2
72（13）,242（100）,115（57）,57（12）． 調製例16. 5,6−ジ−メトキシ−２−Ｎ−インダン−２
−イル−プロピオンアミド（Ａ−3,チャートＡ） 塩化メチレン（40ml）中の5,6−ジ−メトキシ−２−
アミノインダン（調製例5,700mg,3.6mmol）、プロピオ
ン酸（0.29ml,3.98mmol）、トリエチルアミン（0.62ml,
4.6mmol）およびホスホン酸ジエチル（0.6ml,3.98mmo
l）の溶液を室温にて３時間撹拌した。溶液を濃縮し、
塩化メチレン／メタノール（45:1）で溶出する100gシリ
カゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題
の化合物を灰色がかった白色の固体（750mg,85％）とし
て得た:MS m/e 249,176,161,146,133. 調製例17. 5,6−ジ−メトキシ−２−（プロピルアミ
ノ）インダン（Ａ−3,チャートＡ） THF（10ml）中の水素化アルミニウムリチウムの懸濁
液に、THF（10ml）中の5,6−ジ−メトキシ−２−Ｎ−イ
ンダン−２−イル−プロピオンアミド（調製例16,750m
g,3mmol）を添加した。溶液を室温にて３時間撹拌し、
次いで２時間還流した。混合物を冷却し、1N NaOHおよ
び水をゆっくりと添加した。この混合物を撹拌し、次い
で酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、
乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸留させて油を得た。該油
を、塩化メチレン／メタノール（9:1）で溶出する100g
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、標題の化
合物を油（600mg,85％）として得た:MS m/e 235,220,
206,178,166,151. 調製例18. 5,6−ジ−ヒドロキシ−２−（プロピルアミ
ノ）インダン（Ａ−5,チャートＡ） HBr（48％,5ml）中の5,6−ジ−メトキシ−２−（プロ
ピルアミノ）インダン（調製例17,600mg,2.5mmol）を一
晩還流した。反応混合物をエタノールで濃縮して茶黒色
固体を得、これをさらに精製することなく用いた。
調製例19. 4−メチル−２−オキシイミノ−１−インダ
ノン（Ａ−1,チャートＡ） この化合物は、４−メチル−１−インダノン（ジョン
ソン・マシー・カンパニー（Johnson Mathey Co）、ロ
ット＃J21F）を用いて調製例１に記載される方法を用い
て調製し、標題の化合物を白色固体（680mg,57％）とし
て得た；融点204℃。
調製例20. 4−メチル−２−アミノインダン（Ａ−2,チ
ャートＡ） この化合物は、調製例19で調製したオキシムを用いて
調製例４に記載される方法を用いて調製し、黄色油を
得、これをさらに精製することなく用いた。
調製例21. 3,4−ジ−メチルケイ皮酸（Ｅ−1,チャート
Ｅ） この物質は、ジャーナル・オブ・ヘテロトイクリック
・ケミストリー（J.Heterocyclic.Chem.）24,677（198
7）に記載されるごとく調製した。手短に言えば、ピリ
ジン（15ml）およびピペリジン（5ml）中の3,4−ベンズ
アルデヒド（5g,37.3mmol）およびマロン酸（5.82g,56m
mol）の溶液を、６時間還流（浴温120℃）した。反応物
を室温まで冷却し、濃HClを滴下してpHを１とした。得
られた沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥して、白色固
体（6.1g,93％）を得た：融点171−172℃。
調製例22. 3,4−（ジメチルフェニル）プロピオン酸
（Ｅ−2,チャートＥ） メタノール（150ml）中の3,4−ジ−メチルケイ皮酸
（調製例21,3.3g,18.7mmol）の溶液にをPd/C（10％,330
mg）を添加し、30psiにて15分間水素化した。反応物を
セライト上濾過し、濾液を濃縮して標題の化合物を白色
固体（3.1g,94％）として得た：融点81〜83℃。
調製例23. 6,7−ジ−メチル−１−インダノンおよび5,6
−ジ−メチル−１−インダノン（Ｅ−3,チャートＥ） 3,4−（ジメチルフェニル）プロピオン酸（調製例22,
2g,11,2mmol）を、シロップとしてのポリリン酸（PPA）
に添加した。これを撹拌しながら90℃にて加熱した。固
体は（色の変化をともないつつ）ゆっくりと溶液となっ
た。約1.5時間後に、反応物を撹拌しながら水で冷却
し、pH8まで塩基性とし、塩化メチレンと共に撹拌し
た。層分離し、水性層を塩化メチレン（３×100ml）で
抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Mg
SO4）し、濾過し、濃縮して油を得、これを放置して固
体（1.65g,92％）となった。この物質を、200gシリカゲ
ルを用いて9:1のヘキサン／酢酸エチルで溶出するクロ
マトグラフィーに付し、まず6,7−ジ−メチル−１−イ
ンダノンを白色固体（740mg）：融点43〜44℃として
得、次いで5,6−ジ−メチル−１−インダノンを白色固
体（925mg）：融点86.7℃として得た。
調製例24. 4,5−ジ−メチル−２−オキシイミノ−１−
インダノン（Ａ−1,チャートＡ） この化合物は、6,7−ジ−メチル−１−インダノン
（調製例23）を用いて、調製例１に記載される方法で調
製され、標題の化合物を純黄でない固体（450g,60％）
として得た：融点219〜220℃。
調製例25. 5,6−ジ−メチル−２−オキシイミノ−１−
インダノン（Ａ−1,チャートＡ この化合物は5,6−ジメチル−１−インダノン（調製
例23）を用い、調製例１記載の方法を用いて調製され、
標題の化合物を灰色がかった白色固体（760mg,77％）：
融点127℃（分解する）として得た。
調製例26. 4,5−ジ−メチル−２−アミノインダン（Ａ
−2,チャートＡ） この化合物は、6,7−ジ−メチル−２−オキシイミノ
−１−インダノン（調製例24）を用い、調製例４記載の
方法を用いて調製され、標題の化合物を得、これをさら
に精製することなく実施例38で用いた。
調製例27. 5,6−ジ−メチル−２−アミノインダン（Ａ
−2,チャートＡ） この化合物は、5,6−ジ−メチル−２−オキシイミノ
−１−インダノン（調製例25）を用いて調製例４に記載
される方法を用いて調製され、標題の化合物を得、これ
をさらに精製することなく実施例39で用いた。
調製例28. 4−（メチルフェニル）プロピオン酸（Ｅ−
2,チャートＥ） 標題の化合物は、４−メチルケイ皮酸（アルドリッチ
（Aldrich）から商業的に入手可能）を用い、調製例22
に概説されるのと同じ方法により調製され、白色固体
（10.38g,100％）を得た：融点115〜116℃。
調製例29. 6−メチル−１−インダノン（Ｅ−3,チャー
トＥ） 標題の化合物は、４−（メチルフェニル）プロピオン
酸（調製例28）を用い、調製例23で概説されるのと同じ
方法を用いて調製され、黄色がかった固体（1.73g,90
％）を、生成物および過剰に反応したダイマーの混合物
（80:20）として得た:1H NMR（CDCl3）δ7.65−7.22
（m,3H）,3.11−3.07（m,2H）,2.70−2.66（m,2H）,2.4
0（s,3H）。物質はさらに精製することなく用いた。
調製例30. 6−メチル−２−オキシイミノ−１−インダ
ノン（Ａ−1,チャートＡ） 標題の化合物は、６−メチル−１−インダノン（調製
例29）を用い、調製例１で概説されるのと同じ方法を用
いて調製され、緑色固体（0.47g,40％）を得た:1H NMR
（CDCl3）δ7.67−7.40（m,3H）,3.78（s,2H）,2.42
（s,3H）;MS C10H9O2として、計算値:175.0633,実測
値:175.0635。
調製例31. 6−メチル−２−アミノインダン（Ａ−2,チ
ャートＡ） 標題の化合物は、６−メチル−２−オキシイミノ−１
−インダノン（調製例30）を用い、調製例４に概説され
るのと同じ方法により調製され、液体を得、これをさら
に精製することなく実施例40で用いた。
調製例32. 2−（フルオロフェニル）プロピオン酸（Ｅ
−2,チャートＥ） 標題の化合物は、２−フルオロケイ皮酸（アルドリッ
チ（Aldrich）から商業的に入手可能）を用い調製例22
記載の方法を用いて調製され、白色固体（3.16g,100
％）を得た：融点76〜77℃。
調製例33. 4−フルオロ−１−インダノン（Ｅ−3,チャ
ートＥ） 標題の化合物は、２−（フルオロフェニル）プロピオ
ン酸（調製例32）を用い、調製例23で概説されるのと同
じ方法を用いて調製され、黄色がかった固体（590mg,66
％）を、生成物および過剰に反応したダイマーの混合物
として得た:1H NMR（CDCl3）δ7.61−7.20（m,3H）,3.
11−3.07（m,2H）,2.69−2.65（m,2H）。物質はさらに
精製することなく用いた。
調製例34. 4−フルオロ−２−オキシイミノ−１−イン
ダノン（Ａ−1,チャートＡ） 標題の化合物は、４−フルオロ−１−インダノン（調
製例33）を用い、調製例１に概説される方法のと同じ方
法を用いて調製された。沈殿が得られなかったので、反
応混合物を濃縮し、エーテルを添加した。固体を収集し
て副生成物を得た。母液（540mg,茶色油）は標題の化合
物であると決定された。
調製例35. 4−フルオロ−２−アミノインダン（Ａ−2,
チャートＡ） 標題の化合物は、４−フルオロ−２−オキシイミノ−
１−インダノン（調製例34）を用い、調製例４に概説さ
れるのと同じ方法を用いて調製され、液体残渣が得ら
れ、これを精製することなく実施例41で用いた。
調製例36. 4−（ｉ−プロピル）ケイ皮酸（Ｅ−1,チャ
ートＥ） 標題の化合物は、４−（ｉ−プロピル）−ベンズアル
デヒド（アルドリッチ（Aldrich）から商業的に入手可
能）を用い、調製例21に概説されるのと同じ方法を用い
て調製され、白色固体（5.98g,93％）を得た：融点157
〜159℃。
調製例37. 4−（ｉ−プロピルフェニル）プロピオン酸
（Ｅ−2,チャートＥ） 標題の化合物は、４−（ｉ−プロピル）ケイ皮酸（調
製例36）を用い、（調製例22）に概説される方法によっ
て白色固体（1.95g,96％）を得た：融点69〜71℃。
調製例38. 6−（ｉ−プロピル）−１−インダノン（Ｅ
−3,チャートＥ） 標題の化合物は、４−（ｉ−プロピルフェニル）プロ
ピオン酸（調製例37）を用い、調製例23に概説されるの
と同じ方法を用いて調製され、油（970mg,86％）を得
た:1H NMR（CDCl3）δ7.64−7.13（m,3H）,3.12−3.09
（m,1H）,2.99−2.87（m,2H）,2.72−2.66（m,2H）,1.3
5−1.22（m,6H） 調製例39. 6−（ｉ−プロピル）−２−オキシイミノ−
１−インダノン（Ａ−1,チャートＡ） 標題の化合物は、６−（ｉ−プロピル）−１−インダ
ノン（調製例38）を用い、調製例１に慨説される方法の
と同じ方法を用いて調製された。沈殿が得られなかった
ので、反応混合物を濃縮し、エーテルを添加した。固体
を収集して標題の化合物を得た：融点188〜190℃。
調製例40. 5−（ｉ−プロピル）−２−アミノインダン
（Ａ−2,チャートＡ） 標題の化合物は、６−（ｉ−プロピル）−２−オキシ
イミノ−１−インダノン（調製例39）を用い、調製例４
に概説されるのと同じ方法を用いて調製され、液体残渣
が得られ、これを精製することく実施例42で用いた。
調製例41. 2,4−ジメチルケイ皮酸（Ｅ−1,チャート
Ｅ） 標題の化合物は、2,4−ジメチルベンズアルデヒド
（アルドリッチ（Aldrich）から商業的に入手可能）を
用い、調製例21に概説されるのと同じ方法を用いて調製
され、白色固体（2.92g,75％）を得た：融点176〜177
℃。
調製例42. 2,4−（ジ−メチルフェニル）プロピオン酸
（Ｅ−2,チャートＥ） 標題の化合物は、2,4−ジメチル−ケイ皮酸（調製例4
1）を用い、調製例22に概説されるのと同じ方法によっ
て調製され、白色固体（1.05g,96％）を得た：融点104
〜105℃。
調製例43. 4,6−ジメチル−１−インダノン（Ｅ−3,チ
ャートＥ） 標題の化合物は、2,4−（ジ−メチルフェニル）プロ
ピオン酸（調製例42）を用い、調製例23に概説されるの
と同じ方法によって調製され、灰色がかった白色固体
（780mg,87％）を得た（780mg,87％）：融点113〜114
℃。
調製例44. 4,6−ジメチル−２−オキシイミノ−１−イ
ンダノン（Ａ−1,チャートＡ） 標題の化合物は、4,6−ジメチル−１−インダノン
（調製例43）を用い、調製例１に概説されたのと同じ方
法によって調製された。沈澱が得られなかったので、反
応混合物を濃縮し、エーテルを添加した。固体を収集し
て標題の化合物を黄色固体（565mg,70％）として得た；
融点＞200℃（分解）。
調製例45. 4.6−ジメチル−２−アミノインダン（Ａ−
2,チャートＡ） 標題の化合物は、4,6−ジメチル−２−オキシイミノ
−１−インダノン（調製例44）を用い、調製例４に概説
されたのと同じ方法によって調製され、液体残渣が得ら
れ、これを精製することなく実施例44で用いた。
調製例46. 2,5−ジメチル−ケイ皮酸（Ｅ−1,チャート
Ｅ） 標題の化合物は、2,5−ジメチルベンズアルデヒド
（アルドリッチ（Aldrich）から商業的に入手可能）を
用い、調製例21に概説されるのと同じ方法によって調製
され、白色固体（3.19g,82％）を得た：融点129〜131
℃。
調製例47. 2,5−（ジ−メチルフェニル）プロピオン酸
（Ｅ−2,チャートＥ） 標題の化合物は、2,5−ジメチル−ケイ皮酸（調製例4
6）を用い、調製例22に概説されたのと同じ方法によっ
て調製され、透明な油（0.95g,94％）を得た:1 NMR C
DCl3）δ7.05−6.93（m,3H）,2.94−2.89（m,2H）,2.65
−2.60（m,2H）,2.29（s,3H）,2.28（s,3H） 調製例48. 4,7−ジメチル−１−インダノン（Ｅ−3,チ
ャートＥ） 標題の化合物は、2,5−（ジ−メチルフェニル）プロ
ピオン酸（調製例47）を用い、調製例23で概説されたの
と同じ方法によって調製され、灰色がかった白色固体
（678mg,79％）を得た：融点65〜72℃。
調製例49. 4,7−ジメチル−２−オキシイミノ−１−イ
ンダノン（Ａ−1,チャートＡ） 標題の化合物は、4,7−ジメチル−１−インダノン
（調製例48）を用い、調製例１に概説されたのと同じ方
法によって調製された。沈澱が得られなかったので、反
応混合物を濃縮し、エーテルを添加した。固体を収集し
て標題の化合物（650mg,41％）を得た；融点209〜210
℃。
調製例50. 4,7−ジメチル−２−アミノインダン（Ａ−
2,チャートＡ） 標題の化合物は、4,7−ジメチル−２−オキシイミノ
−１−インダノン（調製例49）を用い、調製例４に概説
されるのと同じ方法によって調製され、液体残渣が得ら
れ、これをさらに精製することなく実施例45で用いた。
調製例51. 4−プロピル−ケイ皮酸（Ｅ−1,チャート
Ｅ） 標題の化合物は、４−プロピル−ベンズアルデヒド
（コダック（Kodak）から商業的に入手可能）を用い、
調製例21に概説されるのと同じ方法によって調製され、
白色固体（3.75g,97％）を得た；融点158〜160℃。
調製例52. 4−（プロピルフェニル）プロピオン酸（Ｅ
−2,チャートＥ） 標題の化合物は、４−プロピル−ケイ皮酸（調製例5
1）を用い、調製例22に概説されるのと同じ方法によっ
て調製され、白色固体（1.99g,99％）を得た：融点66〜
70℃。
調製例53. 6−プロピル−１−インダノン（Ｅ−3,チャ
ートＥ） 標題の化合物は、４−（プロピルフェニル）プロピオ
ン酸（調製例52）を用い、調製例23に概説されるのと同
じ方法によって調製され、油（780mg,88％）を得た:1H
NMR（CDCl3）δ7.66〜7.11（m,3H）,3.12−3.09（m,1
H）,2.71−2.52（m,4H）,1.74−1.58（m,2H）,1.5−0.9
8（m,3H） 調製例54. 6−プロピル−２−オキシイミノ−１−イン
ダノン（Ａ−1,チャートＡ） 標題の化合物は、６−プロピル−１−インダノン（調
製例53）を用い、調製例１に概説されたのと同じ方法に
よって調製された。沈澱が得られなかったので、反応混
合物を濃縮し、これをさらに精製することなく用いた:M
S m/e 203,186,174,160,146,129,116;HR MS C12H13
NO2として、計算値:203.0946,実測値:203.0960 調製例55. 5−プロピル−２−アミノインダン（Ａ−2,
チャートＡ） 標題の化合物は、６−プロピル−２−オキシイミノ−
１−インダノン（調製例54）を用い、調製例４に概説さ
れるのと同じ方法によって調製され、液体残渣が得ら
れ、これをさらに精製することなく実施例46で用いた。
調製例56. 4−（ｔ−ブチルフェニル）プロピオン酸
（Ｅ−2,チャートＥ） 標題の化合物は、４−（ｔ−ブチル）−ケイ皮酸（エ
ーエムカーアー・ヘミー（EMKA−Chemie）から商業的に
入手可能）を用い、調製例22に概説されるのと同じ方法
によって調製され、白色固体（1.96g,97％）を得た；融
点111〜112℃。
調製例57. 6−（ｔ−ブチル）−１−インダノン（Ｅ−
3,チャートＥ） 標題の化合物は、４−（ｔ−ブチル）−フェニル）プ
ロピオン酸（調製例56）を用い、調製例23に概説される
のと同じ方法によって調製され、黄色固体（900mg,56
％）を得た。:1H NMR（CDCl3）δ7.78（d,J＝1.8Hz,1
H）,7.68−7.65（dd,J＝1.9Hz,8.0Hz,1H）,7.43−7.41
（d,J＝8Hz,1H）,3.12−3.08（m,2H）,2.72−2.68（m,2
H）,1.34（s,9H） 調製例58. 6−（ｔ−ブチル）−２−オキシイミノ−１
−インダノン（Ａ−1,チャートＡ） 標題の化合物は、６−（ｔ−ブチル）−１−インダノ
ン（調製例57）を用い、調製例１に概説されるのと同じ
方法を用いて調製され、白色固体を得た：融点220〜221
℃。
調製例59. 5−（ｔ−ブチル）−２−アミノインダン
（Ａ−2,チャートＡ） 標題の化合物は、６−（ｔ−ブチル）−２−オキシイ
ミノ−１−インダノン（調製例54）を用い、調製例４に
概説されるのと同じ方法によって調製され、液体残渣を
得、これをさらに精製することなく実施例47で用いた。
実施例1. 5−フルオロ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）インダン（Ａ−3,チャートＡ） 標題の化合物は、調製例７に概説される製法を用い、
５−フルオロ−２−アミノインダン（調製例６）から調
製され、白色固体を得た；融点160〜161℃。
実施例2. 5−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）
−２−（ｎ−プロピルアミノ）インダン（Ａ−4,チャー
トＡ） 塩化メチレン（20ml）中の５−ヒドロキシ−２−（ｎ
−プロピルアミノ）インダン（調製例9,遊離塩基,150m
g,0.5mmol）,2,6−ルチジン（0.15ml）,2mgジメチルア
ミノビリジンの溶液に、−30℃にて、無水トリフルオロ
メタンスルホン酸（0.13ml,9.75mmol）を添加した。溶
液を室温まで加温した。反応物を塩化メチレンおよび10
％HClで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥
し、濾過し、濃縮して油を得た。該油を塩化メチレン／
メタノール（19:1）で溶出する400mgシリカゲル上のク
ロマトグラフィーに付して、白色固体を得た。HCl塩が
得られ、これをメタノール／酢酸エチルから再結晶して
白色固体を得た；融点188〜194℃。
実施例3:5,6−（ジ−トリフルオロメチルスルホニルオ
キシ）−２−（ｎ−プロピルアミノ）インダン（Ａ−4,
チャートＡ） 標題の化合物は、5,6−ジヒドロキシ−２−（ｎ−プ
ロピルアミノ）インダン（調製例10）を用い、実施例６
に概略される方法を用いて合成され、エーテル／酢酸エ
チルから再結晶して白色固体（129mg,90％）を得た；融
点157−163℃。
実施例4. 5,6−メチレンジオキシ−２−（ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ）インダン（Ｂ−1,チャートＢ） 5,6−ジヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）インダン臭化水素酸塩（400mg,1.21mmol）をジメチ
ルホルムアミド／アセトニトリル（8ml,1:1）に溶解し
た。炭酸カリウム（1.67g,12.1mmol）および1,2−ジブ
ロモメタン（0.09ml,1.3mmol）を添加し、混合物を100
℃にて一晩加熱した。水を添加し、反応混合物を濃縮し
て溶媒を除去した。得られた混合物を酢酸エチル（５×
75ml）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、
乾燥し、濾過し、濃縮して油を得た。粗生成物を塩化メ
チレン／メタノール（19:1）で溶出するクロマトグラフ
ィー（200gシリカゲル）に付し、油を得た。該油をHCl
塩に変換し、メタノール／酢酸エチルを用いて再結晶し
た：融点168〜269℃。
実施例5. 5,6−エチレンジオキシ−２−（ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ）インダン（Ｂ−1,チャートＢ） 5,6−ジヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）インダン臭化水素酸塩（200mg,0.6mmol）を、実施
例４と同じ反応条件下で1,2−ジブロモエタン（0.05ml,
0.66mmol）と反応させた。粗性物質を、塩化メチレン／
メタノール（9:1）で溶出するクロマトグラフィー（200
gシリカゲル）に付して油を得た。該油のHCl塩に変換
し、メタノール／酢酸エチル／エーテルを用いて再結晶
した：融点210〜215℃。
実施例6. 5,6−ジメトキシ−２（ピロリジノ）インダン
（Ａ−3,チャートＡ） ジメチルホルムアミド／アセトニトリル（1:6,49ml）
中の5,6−ジメトキシ−２−アミノインダン（調製例5,
4.5mmol）の溶液に、炭酸ナトリウム（1.43g,13.5mmo
l）を添加し、一晩加熱（100℃）した。混合物を酢酸エ
チルで希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。油性残渣を塩
化メチレン／メタノール（9:1）で溶出するクロマトグ
ラフィー（400gシリカゲル）に付して黄色油を得た。該
油をHCl塩に変換し、メタノール／酢酸エチルから再結
晶した：融点267〜269℃。
実施例7. 5−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）
−６−ヒドロキシ−２−（ジ−Ｎ−プロピルアミノ）イ
ンダン（Ａ−6,チャートＡ） DMF/メタノール（3:1,20ml）中の5,6−（ジ−トリフ
ルオロメチルスルホニルオキシ）−２−（ジ−Ｎ−プロ
ピルアミノ）インダン（実施例3,4mmol）およびトリエ
チルアミン（4.4mmol,0.6ml）の混合物を、70℃にて３
時間加温した。反応物を水で冷却し、塩化メチレンで抽
出した。合した有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥
（MgSO4）し、濾過し、濃縮して暗褐色油を得た。ヘキ
サン／アセトン（3:1）で溶出する400gシリカゲルを用
いたクロマトグラフィーにより、明黄色の油（1.18g,78
％）を得た。HCl塩が得られ、酢酸エチル／メタノール
から結晶化して標題の化合物を白色固体として得た；融
点235〜237℃。
実施例8. 5−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）
−６−アセトキシ−２−（ジ−Ｎ−プロピルアミノ）イ
ンダン（Ａ−5,チャートＡ） ５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６−
ヒドロキシ−２−（ジ−Ｎ−プロピルアミノ）インダン
（実施例7,1.18g,3.1mmol）を、無水酢酸（1ml）、ピリ
ジン（2ml）および塩化メチレン（10ml）の混合液中
で、室温にて24時間撹拌した。反応物をメタノール（2m
l）で冷却し、１時間撹拌し、続いて塩化メチレンを用
いて抽出を行った。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃
縮した。油を、ヘキサン／アセトン（3:1）で溶出する4
00mgシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して明黄色
の油を得た。HCl塩が得られ、メタノール／酢酸エチル
／ヘキサンから結晶化して、標題の化合物を白色固体と
して得た：融点190〜191℃。
実施例９および10. 5,6−（ジ−カルボメトキシ）−２
−（ジ−Ｎ−プロピルアミノ）インダン（Ａ−5,チャー
トＡ）および５−（カルボメトキシ）−６−ヒドロキシ
−２−（ジ−Ｎ−プロピルアミノ）インダン（Ａ−6,チ
ャートＡ） 予め窒素、続いてCO（ガス）で脱気した、メタノール
/DMF（1:3）中の5,6−（ジ−トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ）−２−（ジ−Ｎ−プロピルアミノ）インダ
ン（実施例3,15mmol,7.7g）およびトリエチルアミン（6
6mmol）の溶液に、予め窒素で脱気した、DMF/メタノー
ル（3:1）中のdppp（1,3−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−プロパン）の溶液を添加した。COガスの泡入は60
℃にて６時間続けた。混合物を室温にまで冷却し、6N
HClで酸性化し、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し
た。この混合物を酢酸エチル／ヘキサン（3:1,2×800m
l）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥
（MgSO4）し、濾過し、濃縮して茶色油を得た。該油
を、ヘキサン／アセトン（3:1）で溶出する800gシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーに付して５−（カルボメト
キシ）−６−ヒドロキシ−２−（ジ−Ｎ−プロピルアミ
ノ）インダンを、最も極性の少ない生成物（0.37g）と
して得た。これはHCl塩に変換され、酢酸エチル／メタ
ノールから結晶化して白色固体を得た：融点178〜179
℃。また、5,6−（ジ−カルボメトキシ）−２−（ジ−
Ｎ−プロピルアミノ）インダンも得られた（0.4g）。HC
l塩が得られ、酢酸エチル／メタノールから結晶化して
白色固体を得た：融点202〜203℃。主たる生成物は５−
（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６−ヒドロ
キシ−２−（ジ−Ｎ−プロピルアミノ）インダン（3.3
g）であった（実施例７参照）。
実施例11. 5−ブロモ−２−（ジプロピルアミノ）イン
ダン（Ｃ−2,チャートＣ） 水素化アルミニウムリチウム（90mg,2.36mmol）およ
び塩化アルミニウム（350mg,2.25mmol）を乾燥THF（25m
l）に添加した。混合物を−15℃にまで冷却し、この温
度で15分間保った。乾燥THF（10ml）に溶解したＮ−
（６−ブロモ−インダン−２−イル）−Ｎ−プロピル−
プロピオンアミド（調製例14,0.35g,1.13mmol）を添加
し、反応混合物を−15℃にて90分間撹拌した。NaOH水溶
液（15ml,15％）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出
した。層分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥（Na2CO3）
し、溶媒を蒸発させて乾固した。粗生成物をクロマトグ
ラフィーに付し、純粋な画分を溜め、280mg（83％）の
（６−ブロモ−インダン−２−イル）−ジプロピル−ア
ミンを遊離塩基として得た。該アミンをEtOH−HClでそ
の塩酸塩に変換し、２−プロパノールおよびイソプロピ
ルエーテルの混合物から再結晶した。融点196〜198℃
（HCl）;1H NMR（300MHz,CDCl3）δ0.90（t,6H）,1.50
（m,4H）,2.50（t,4H）,2.75−3.08（m,4H）,3.60−3.7
5（p,1H）,7.05（d,J＝8Hz,1H）,7.28（d,J＝8Hz,1H）,
7.32（s,1H）;13C NMR（75.4MHz,CDCl3）δ12.02,20.3
0,36.25,36.62,53.39,63.25,119.82,125.95,127.56,12
9.26,141.00,144.47;MS m/e 295（6,M＋）,269（10
0）,266（98）,116（54）,115（41） 実施例12.（６−メチルスルファニル−インダン−２−
イル）ジプロピルアミン（Ｃ−2,チャートＣ） 蒸留した（６−ブロモ−インダン−２−イル）−ジプ
ロピル−アミン（実施例11,270mg,0.91mmol）を乾燥ジ
エチルエーテル（20ml）に溶解した。溶液をアルゴン下
に保ち、−78℃にまで冷却した。ペンタン中の1.7M ｔ
−BuLiの溶液（0.7ml,1.20mmol）を添加し、混合物を−
78℃にて１時間撹拌した。あらたに蒸留した二硫化メチ
ル（0.14ml,1.55mmol）を−78℃にて添加し、混合物を
この温度にて30分間撹拌した。反応混合物を室温とし、
さらに１時間撹拌した。有機層をNa2CO3水溶液（５％）
で洗浄し、層分離し、乾燥（Na2CO3）し、蒸発乾固し
た。粗生成物を、ジクロロメタン−メタノール（45:1）
を溶出液として用いるクロマトグラフィー（SiO2）に付
した。純粋な画分を溜め、180mg（75％）の（６−メチ
ルスルファニル−インダン−２−イル）−ジイソプロピ
ル−アミンを得た。該遊離塩基を塩酸塩に変換し、２−
プロパノールおよびイソプロピルエーテルの混合液から
再結晶した。融点180〜182℃（HCl）;1H NMR（300MHz,
CDCl3）δ0.90（t,6H）,1.55（m,4H）,2.45−2.60（m,7
H）,2.80−3.10（m,4H）,3.60−3.75.m（ｌ）,7.05−7.
20（m,3H）;13C NMR（75.4MHz,CDCl3）δ12.01,16.67,
20.21,36.22,36.64,59.43,63.32,123.39,124.81,125.4
9,135.70,139.38,142.91;MS m/e 263（12,M＋）,235
（100）,163（31）,115（23）,116（17）,235（17）． 実施例13.（６−メチルホスルホニル−インダン−２−
イル）−ジプロピル−アミン（Ｃ−2,チャートＣ） トリフルオロメタンスルホン酸（5ml）中の（６−メ
チルスルファニル−インダン−２−イル）−ジプロピル
−アミン（実施例12,85mg,0.32mmol）の溶液に、３−ク
ロロペルオキシ−安息香酸（90mg,75％,0.39mmol）を添
加した。溶液を次いで室温にて２時間撹拌した。さらに
３−クロロペルオキシ−安息香酸（20mg,75％,0.09mmo
l）を添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌した、pH
をNa2CO3水溶液で11に調整し、層分離した。有機層を乾
燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン−メ
タノール（19:1）を溶出液として用いるクロマトグラフ
ィー（SiO2）に付した。純粋な画分を収集し、65mg（69
％）の（６−メチルスルホニル−インダン−２−イル）
−ジプロピル−アミンを得た。該アミンを塩酸塩に変換
し、２−プロパノールおよびイソプロピルエーテルの混
合液から再結晶した。融点190〜192℃（HCl）;1H NMR
（300MHz,CDCl3）δ0.90（t,6H）,1.50（m,4H）,2.50
（t,4H）,2.90−3.20（m,7H）,3.70−3.80（m,1H）,7.4
0（d,J＝8Hz,1H）,7.70−7.80（d,2H）;13C NMR（75.4
MHz,CDCl3）δ11.97,20.25,36.43,36.82,44.68,53.29,6
3.08,123.33,125.18,125.81,138.65,143.72,148.89;MS
m/e 295（5,M＋）,266（100）,116（18）,267（1
8）,115（15） 実施例14.（６−メチルスルフィニル−インダン−２−
イル）−ジプロピル−アミン（Ｃ−2,チャートＣ） 粗（６−メチルスルホニル−インダン−２−イル）−
ジプロピル−アミン（実施例13）のクロマトグラフィー
的分離から、5mg（６％）の（６−メチルスルフィニル
−インダン−２−イル）−ジプロピル−アミンを単離し
た。該アミンをその塩酸塩に変換し、２−プロパノール
およびイソプロピルエーテルの混合液から再結晶した。
融点148〜152℃（HCl）;1H NMR（300MHz,CDCl3）δ0.9
0（t,6H）,1.50（m,4H）,2.50（t,4H）,2.70（s,3H）,
2.90−3.20（m,4H）,3.65−3.80（m,1H）,7.30（d,J＝8
Hz,1H）,7.40（d,J＝8Hz,1H）,7.50（s,1H）;13C NMR
（754MHz,CDCl3）δ11.96,20.10,36.47,36.55,44.08,4
4.12,53.30,63.17,63.24,119.49,121.90,121.94,125.2
1,143.62,145.73;MS m/e 279（7,M＋）,250（100）,2
34（96）,235（69）,163（33）,115（33）． 実施例15. 2−ジプロピルアミノ−インダン−５−カル
ボアルデヒド（Ｃ−2,チャートＣ） 蒸留した（６−ブロモ−インダン−２−イル）−ジイ
ソプロピル−アミン（実施例11,270mg,0.91mmol）を、
乾燥ジエチルエーテル（20ml）中に溶解した。溶液をア
ルゴン下に保ち、−78℃にまで冷却した。ペンタン中の
1.7M ｔ−BuLiの溶液（0.7ml,1.20mmol）を添加し、混
合物を−78℃にて１時間撹拌した。新たに蒸留したDMF
（0.12ml,1.55mmol）を−78℃にて添加し、混合物をこ
の温度にて30分間撹拌した。反応混合物を室温とし、さ
らに１時間撹拌した。有機層をNa2CO3水溶液（５％）で
洗浄し、層分離し、乾燥（Na2CO3）し、蒸発乾固した。
MS m/e 245（11,M＋）,216（100）,145（17）,117（2
2）,72（21）． 実施例16.（５−ヨード−インダン−２−イル）−ジプ
ロピル−アミンおよび（４−ヨード−インダン−２−イ
ル）−ジプロピル−アミン（Ｃ−2,チャートＣ） ジクロロメタン/1,2−ジクロロエタン（30ml,1:1）の
混合液中に溶解したＮ−（５−ヨード−インダン−２−
イル）−Ｎ−プロピル−プロピオンアミド類およびＮ−
（４−ヨード−インダン−２−イル）−Ｎ−プロピル−
プロピオンアミド類（0.3g,96:4の比率，調製例15）の
溶液に、QBH4（0.7g）を添加した。反応混合物を一晩還
流した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を10％塩化水
素溶液中で１時間還流した。得られた水性層をEtOAcで
抽出し、10％Na2CO3で塩基性化し、ジクロロメタンで抽
出した。合した有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸
発乾固して、類似のマススペクトルを有する２つのレギ
オアイソマーの混合物を得た:MS m/e 343（7,M＋）,3
14（100）,243（22）,188（11）,116（29）,72（15）． 実施例17.トルエン−４−スルホン酸の２−ジプロピル
アミノ−インダン−５−イルエステル（Ａ−4,チャート
Ａ） ２−ジプロピルアミノ−インダン−５−オール（調製
例9,140mg,0.47mmol）をジクロロメタン（25ml）に溶解
し、０℃にまで冷却した。しかる後、トリエチルアミン
（99mg,0.98mmol）および塩化トルエン−４−スルホニ
ル（101mg,0.54mmol）を添加した。反応混合物を放置し
て室温とし、次いで室温にて２時間撹拌した。Na2CO3水
溶液（25ml,10％）を添加し、混合物をさらに５分間撹
拌した。層分離し、有機層を洗浄し、乾燥（Na2SO4）
し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン−
メタノール（19:1）を溶出液として用いるクロマトグラ
フィーに付した。純粋な画分を溜め、溶媒を減圧下除去
して135mg（78％）のトルエン−４−スルホン酸の２−
ジプロピルアミノ−インダン−５−イルエステルを油と
して得た。該アミンをその塩酸塩（吸湿性）に変換し
た;1H NMR（300MHz,CDCl3）δ0.85（t,6H）,1.45（m,4
H）,2.4−2.5（m,7H）,2.75−2.85（m,2H）,2.90−3.00
（m,2H）,3.60−3.70（m,1H）,6.65（dd,J＝2.5,8.3Hz,
1H）,6.85（d,J＝2.5Hz,1H）,7.05（d,J＝8.0Hz,1H）,
7.30（d,J＝8.5Hz,2H）,7.70（d,J＝8.7Hz,2H）;13C N
MR（75.4MHz,CDCl3）δ11.99,20.24,21.73,36.11,36.7
0,53.37,63.44,118.57,120.14,125.03,128.51,129.67,1
32.60,140.96,143.74,145.16,148.27;MS m/e 387（3,
M＋）,358（100）,232（49）,91（15）,155（13）． 実施例18.トルエン−４−スルホン酸の２−ジプロピル
アミノ−６−ヒドロキシ−インダン−５−イルエステル
（Ａ−5,チャートＡ） アセトン（20ml）中の5,6−ジトシラート−インダン
−２−イル）−ジプロピル−アミン（90mg,0.16mmol）
の溶液に水酸化ナトリウム水溶液（15％,20ml）を添加
した。混合物を次いで一晩還流した。この時点で薄層ク
ロマトグラフィーによって出発物質の完全な変換が示さ
れた（ジクロロメタン：メタノール 19:1）。溶液を塩
酸（10％）の添加によって酸性化し、次いでジクロロメ
タンで抽出した。合した有機層を乾燥（MgSO4）し、濾
過し、蒸発乾固した。結晶状残渣物質を２−プロパノー
ル−ジ−イソプロピルエーテルから再結晶した（45mg,6
3％）：融点225〜230℃（HCl）;1H NMR（300MHz,CDC
l3）δ0.90（t,6H）,1.50（m,4H）,2.50（m,7H）,2.70
−3.0（m,4H）,3.65（m,1H）,4.3（s,br,1H）,6.67（s,
1H）,6.77（s,1H）,7.32（d,J＝8Hz,1H）,7.76（d,J＝8
Hz,1H）;13C NMR（75.4MHz,CD3OD,HCl塩）d12.8,20.1,
23.2,36.7,37.3,55.6,66.7,115.6,122.2,131.4,132.2,1
35.7,139.9,141.4,148.5,152.2. 実施例19.（２−ジプロピルアミノ−インダン−５−イ
ル）−フェニル−メタノンおよび（２−ジプロピルアミ
ノ−インダン−４−イル）−フェニル−メタノン（Ａ−
3,チャートＡ） ニトロベンゼン（30ml）中の２−ジプロピルアミノ−
インダン（100mg,0.46mmol）の溶液に、塩化アルミニウ
ム（0.3g,2.3mmol）を添加した。反応物を４℃にて１時
間撹拌し、次いで塩化ベンゾイル（0.165ml,1.84mmol）
を一度に添加した。24時間後、溶液を蒸発させ、ジクロ
ロメタン（30ml）に再溶解した。Na2CO3水溶液（40ml;1
0％）を添加し、混合物を30分間撹拌した。有機層を分
離し、水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発させた。粗
生成物を、ジクロロメタン：メタノール（24:1）を溶出
液として用いるクロマトグラフィーに付した。純粋な画
分を溜め、11mg（８％）の２つのレギオアイソマー（1
0:1）を得た。これらは類似のマススペクトルを示した
（MS m/e 321（4,M＋）,293（23）,292（100）,105
（35）,77（14）． 実施例20.N−［２−（ベンジル−プロピル−アミノ）−
インダン−５−イル］−４−メチル−ベンゼン−スルホ
ンアミド（Ｄ−1,チャートＤ） ジクロロメタン（5ml）中の（PCT/US94/02800から
の）Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−プロピル−インダン−
2,6−ジアミン（133mg,0.47mmol）の撹拌溶液に、塩化
トルエンスルホニル（100mg,0.52mmol）を添加し、次い
でトリエチルアミン（70μl,0.51mmol）を添加した。混
合物を室温にて２時間撹拌し、次いで、混合物を飽和炭
酸ナトリウム溶液（5ml）の添加により冷却した。有機
層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合し
た有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去し
て217mgの粗生成物を得た。この物質を次いでｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（6:1）で溶出するカラムクロマトグ
ラフィー（SiO2）によって精製した。収集した画分の濃
縮によって、205mg（90％）を無色の油として得た:1H
NMR（300MHz,CDCl3）δ0.88（t,3H）,1.50（m,2H）,1.6
（sb,1H）,2.48（s,3H）,2.50（m,2H）,2.96（m,4H）,
3.63（s,2H）,3.80（m,1H）,6.72（dd,1H）,6.82（s,1
H）,7.12（d,1H）,7.2−7.4（m,7H）,7.81（m,2H）;13C
NMR（75.4MHz,CDCl3）δ11.90,20.22,21.72,35.62,3
5.80,53.05,55.52,62.47,124.94,126.73,127.42,128.2
0,128.49,128.61,129.50,132.36,136.82,140.49,143.3
5,144.70,144.86;MS（EI）m/e 434（6,M＋）,91（10
0）,279（93）,207（57）,250（41）,130（17）． 実施例21.N−［２−（ベンジル−プロピル−アミノ）−
インダン−５−イル］−メタンスルホンアミド（Ｄ−1,
チャートＤ） ジクロロメタン（5ml）中の（PCT/US94/02800から
の）Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−プロピル−インダン−
2,6−ジアミン（133mg,0.47mmol）の撹拌溶液に、塩化
メタンスルホニル（40μl,0.50mmol）を添加し、次いで
トリエチルアミン（70μl,0.51mmol）を添加した。混合
物を室温にて１時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液
（5ml）の添加により冷却した。有機層を分離し、水性
層をジクロロメタンで抽出した。合した有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、溶媒を除去して180mgの粗生成
物を得た。この物質を、イソ−オクタン−酢酸エチル
（3:1）で溶出するカラムクロマトグラフィー（SiO2）
に付した。収集した画分の濃縮によって160mg（96％）
を無色の油として得た:1H NMR（300MHz,CDCl3）δ0.88
（m,3H）,1.50（m,2H）,2.48（m,2H）,2.99（m,4H）,3.
37（s,3H）,3.67（s,2H）,3.80（m,1H）,7.1−7.4（m,8
H）;13C NMR（75.4MHz,CDCl3）δ11.89,20.19,（25.7
1,30.11），（35.60,42.58），（35.75,42.70）,53.06,
55.58,62.59,125.55,126.60,126.78,128.20,128.51,13
1.45,140.33,144.05,145.20;スルホンアミド基の回転異
性体に起因する二重のシグナルは括弧でくくって示され
る;MS（EI）m/e 358（7,m＋）,329（100）,91（64）,2
79（37）,250（15）,130（12）,210（９）,188（８）． 実施例22. 2−［２−（ベンジル−プロピル−アミノ）
−インダン−５−イル］−イソインドール−1,3−ジオ
ン（Ｄ−1,チャートＤ） 酢酸（5ml）中の（PCT/US94/02800からの）Ｎ−２−
ベンジル−Ｎ−２−プロピル−インダン−2,6−ジアミ
ン（160mg,0.57mmol）の撹拌溶液に無水フタル酸（93m
g,63mmol）を添加した。混合物を１時間加熱還流した。
冷却後、溶媒を減圧下除去した。残渣をジエチルエーテ
ル中に採り、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水炭
酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去により、206mg
（88％）の純粋な生成物を黄色がかった油として得た:1
H NMR（300MHz,CDCl3）δ0.87（t,3H）,1.51（m,2H）,
2.49（m,2H）,3.05（m,4H）,3.67（s,2H）,3.82（m,1
H）,7.1−7.5（m,8H）,7.75（m,2H）,7.95（m,2H）;13C
NMR（75.4MHz,CDCl3）δ11.92,20.17,35.73,35.94,5
3.00,55.53,62.46,122.97,123.70,124.93,125.05,126.7
0,128.17,128.57,129.66,131.85,134.31,140.49,142.5
5,143.27,167.47;MS（EI）m/e 410（6,M＋）,381（10
0）,91（47）,262（23）,352（12）,115（12）,130（1
0）,289（10）,250（10）． 実施例23.ベンジル−プロピル−（６−ピロール−１−
イル−インダン−２−イル）−アミン（Ｄ−1,チャート
Ｄ） （PCT/US94/02800からの）Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２
−プロピル−インダン−2,6−ジアミン（114mg,0.41mmo
l）および2,5−ジメトキシ−テトラヒドロフラン（56μ
l,56mg,0.42mmol）の溶液を100℃にて２時間加熱した。
混合物を減圧下濃縮し、次いで2M NaOH中にスラリー化
した。ジエチルエーテルを用いる抽出によって、115mg
（85％）の所望の化合物を油として得た:1H NMR（300M
Hz,CDCl3）δ0.80（t,3H）,1.42（m,2H）,2.40（t,2
H）,2.91（m,4H）,3.58（s,2H）,3.71（m,1H）,6.22
（s,2H）,6.93（s,2H）,7.0−7.4（m,8H）;MS m/e 33
0（Ｍ＋,15）,301（100）,91（35）,182（６）． 実施例24.プロピル−（６−ピロール−１−イル−イン
ダン−２−イル）−アミン（Ｄ−2,チャートＤ） 99％エタノール（50ml）中のベンジル−プロピル−
（６−ピロール−１−イル−インダン−２−イル）−ア
ミン（540mg,1.64mmol）、ギ酸アンモニウム（0.8g,12.
6mmol）および10％Pd/C（0.3g）の混合物を室温にて１
時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過
し、溶液を減圧下濃縮した。残渣を10％炭酸ナトリウム
／ジエチルエーテルに再溶解した。水性層をさらに２回
エーテル抽出した後、合したエーテル層を乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、濾過し、蒸発させてピロロおよびピロ
リジノ誘導体の両方を含む残渣320mgを得た。２つの化
合物はメタノールを溶出液として用いるシリカカラム上
で分離され、230mg（58％）のピロロ誘導体および40mg
（10％）のピロリジノ誘導体を得た:1H NMR（300MHz,C
DCl3）δ0.93（t,3H）,1.52（m,2H）,2.61（t,2H）,2.7
7（m,2H）,3.18（m,2H）,3.67（m,1H）,6.31（m,2H）,
7.03（m,2H）,7.1−7.3（m,3H）;MS m/e 240（Ｍ＋,7
2）,211（100）,182（72）,171（65）,115（25）． 実施例25.プロピル−（６−ピロリジン−１−イル−イ
ンダン−２−イル）−アミン（Ｄ−2,チャートＤ） この物質の調製は実施例24に記載されている:MS m/e
244（Ｍ＋,97）,174（100）,187（66）,215（15）． 実施例26.シプロピル−（６−ピロリジン−１−イル−
インダン−２−イル）−アミン（Ｄ−3,チャートＤ） ジクロロメタン（5ml）中のプロピル−（６−ピロー
ル−１−イル−インダン−２−イル）−アミン（50mg,
0.21mmol）およびトリエチルアミン（30μｌ）の溶液
に、塩化プロピオン酸（20μｌ）を添加した。室温で１
時間撹拌した後、10％炭酸ナトリウムを添加した。さら
に10分間激しく撹拌した後、層分離し、有機層を乾燥
（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させて63mg（10
0％）のプロピオンアミドを得た［MS m/e:296（Ｍ＋
１）,181（100）,115（７）］。この物質をジエチルエ
ーテル（5ml）に溶解し、これに水素化アルミニウムリ
チウム（35mg,0.92mmol）を添加した。スラリーを室温
にて１時間撹拌した。水（35μｌ）および15％水酸化ナ
トリウム（35μｌ）、次いで水（105μｌ）を添加し、
混合物をさらに10分間撹拌した。固体物質を濾去した。
エーテル性溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、
蒸発させて残渣50mgを得た。メタノールを溶出液として
用いたシリカ上のクロマトグラフィー的分離によって、
45mg（76％）の所望の化合物を油として得た:1H NMR
（300MHz,CDCl3）δ0.88（t,6H）,1.50（m,4H）,2.49
（m,4H）,2.90（m,2H）,3.05（m,2H）,3.70（m,1H）,6.
32（m,2H）,7.05（m,2H）,7.15（m,3H）;MS m/e 282
（Ｍ＋,15）,253（100）,182（35）,165（12）． 実施例27.N−［２−（ベンジル−プロピル−アミノ）−
インダン−５−イル］アセトアミド（Ｄ−1,チャート
Ｄ） ジクロロメタン（5ml）中の（PCT/US94/02800から
の）Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−プロピル−インダン−
2,6−ジアミン（75mg,0.27mmol）およびトリエチルアミ
ン（200μｌ）の溶液に、塩化アセチル（56μl,0.65mmo
l）を添加した。混合物を５時間撹拌した。炭酸ナトリ
ウム（10％,5ml）を添加し、混合物をさらに30分間撹拌
した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、
蒸発させて85mg（100％）の純粋な物質を油として得た:
1H NMR（300MHz,CDCl3），δ（0.72,1.10）（t,3H）,
1.35（m,2H）,2.05（s,3H）,2.35（m,2H）,2.82（m,4
H）,3.53（s,2H）,3.62（m,1H）,6.9−7.4（m,8H）,7.5
5（sb,1H）．括弧内のシフト値はアミド回転異性体によ
る二重のシグナルを示す;MS m/e 322（Ｍ＋,11）,293
（100）,91（40）,264（18）． 実施例28.シクロプロパンカルボン酸の［２−（ベンジ
ル−プロピル−アミノ）−インダン−５−イル］アミド
（Ｄ−1,チャートＤ） ジクロロメタン（10ml）中の（PCT/US94/02800から
の）Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−プロピル−インダン−
2,6−ジアミン（105mg,0.38mmol）の溶液に、塩化シク
ロプロパンカルボン酸（43.7mg,38μL,0.42mmol）を添
加した。混合物を一晩撹拌した。炭酸ナトリウム（10
％,10ml）を添加し、混合物をさらに30分間撹拌した。
有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発さ
せて120mg（91％）の純粋な物質を油として得た:1H NM
R（300MHz,CDCl3）δ0.6−1.2（m,8H）,1.45（m,2H）,
2.40（m,2H）,2.88（d,4H）,3.62（s,2H）,3.64（m,1
H）,6.9−7.4（m,8H）;MS m/e 348（Ｍ＋,10）,319
（100）,91（30）,222（14）,290（11）． 実施例29.N−［２−（ベンジル−プロピル−アミノ）−
インダン−５−イル］プロピオンアミド（Ｄ−1,チャー
トＤ） ジクロロメタン（5ml）中の（PCT/US94/02800から
の）Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−プロピル−インダン−
2,6−ジアミン（93mg,0.33mmol）およびトリエチルアミ
ン（200μＬ）の溶液を塩化プロピオン酸（33.6mg,3μ
l,0.36mmol）を添加した。混合物を２時間撹拌した。炭
酸ナトリウム（10％,5ml）を添加し、混合物をさらに30
分間撹拌した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、
濾過し、蒸発させて107mg（96％）の純粋な物質を油と
して得た:1H NMR（300MHz,CDCl3）δ0.73（t,3H）,1.1
0（t,3H）,1.41（m,2H）,2.22（m,2H）,2.36（m,2H）,
2.82（d,4H）,3.55（s,1H）,3.61（m,1H）,6.9−7.4
（m,8H）;MS m/e 336（11）,307（100）,91（39）,27
8（16）,222（15）． 実施例30.N−［２−（ベンジル−プロピル−アミノ）−
インダン−５−イル］−2,2−ジメチル−プロピオンア
ミド（Ｄ−1,チャートＤ） ジクロロメタン（10ml）中の（PCT/US94/02800から
の）Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−プロピル−インダン−
2,6−ジアミン（111mg,0.39mmol）およびトリエチルア
ミン（200μＬ）の溶液に塩化ジメチルプロピオン酸（5
1.7mg,52.7μL,0.43mmol）を添加した。混合物を５時間
撹拌した。炭酸ナトリウム（10％,10ml）を添加し、混
合物をさらに30分間撹拌した。有機層を乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、濾過し、蒸発させて140mg（98％）の純
粋な物質を油として得た:1H NMR（300MHz,CDCl3）δ
（0.72,1.15）（t,3H），（1.10,1.21）（s,9H）,2.35
（m,2H）,2.84（m,4H）,3.52（s,2H）,3.67（m,1H）,6.
9−7.4（m,8H）．括弧内のシフト値はアミド回転異性体
による二重のシグナルを示す;MS m/e 364（Ｍ＋,1
1）,335（100）,91（33）,306（19）． 実施例31. 5−（２−プロペニルオキシ）−２−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）−インダン（Ａ−4,チャートＡ） 水素化ナトリウム（60mg,1.24mmol）をヘキサンで２
回洗浄し、次いでDMF（3ml）中に懸濁し、窒素下で撹拌
した。DMF（3ml）に溶解した５−ヒドロキシ−２−（ｎ
−プロピルアミノ）インダン臭化水素酸塩（調製例9,10
0mg,0.31mmol）を添加し、45分間撹拌した。臭化アリル
（0.034ml,0.4mmol）を添加し、反応物を一晩撹拌し
た。水を添加し、ｔ−ブチルメチルエーテル（３×30m
l）で抽出した。合した有機層を水、ブラインで洗浄
し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮して油を得た。該
油を、塩化メチレン／メタノール（9:1）で溶出する10g
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。均一な画
分を合し、標題の化合物を油（60％）として得た:1H N
MR（CDCl3）δ7.1−7.04（m,1H）,6.75−6.65（m,2H）,
6.15−5.96（m,1H）,5.42−5.24（m,2H）,4.51−4.48
（m,2H）,3.75−3.63（m,1H）,3.05−2.85（m,4H）,2.8
5−2.53（m,4H）,1.60−1.50（m,4H）,0.89（t,J＝7.3H
z,6H）． 実施例32. 5,6−ジ−トルエンスルホニルオキシ−２−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）インダン（Ａ−5,チャート
Ａ） 塩化メチレン（30ml）中の5,6−ジ−ヒドロキシ−２
−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）インダン（調製例10,357
mg,1.08mmol）の溶液に、塩化メチレン中のジメチルア
ミノピリジン（約10mg）、トリエチルアミン（0.9ml,6.
48mmol）および塩化ｐ−トシル（1.12g,3.24mmol）を添
加した。12時間後、さらに塩化トシル（1g）およびトリ
エチルアミン（1ml）を添加した。48時間後、反応物を
水で冷却し、塩化メチレン（３×70ml）で抽出した。合
した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾
過し、蒸発させて茶色油（1.08g）を得た。該油を、塩
化メチレン／メタノール（19:1）で溶出する300gシリカ
ゲルを用いるクロマトグラフィーに付し、標題の化合物
を油（520mg,86％）として得た。高分解能FAB MS:C29H
35NS2O6＋1Hとして、計算値:558.1984;実測値＝558.200
0. 実施例33. 5−メタンスルホニルオキシ−２−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）インダン（Ａ−5,チャートＡ） 塩化メチレン（30ml）およびトリエチルアミン（0.5m
l）中の５−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）インダン臭化水素酸塩（調製例9,450mg,1.43mmol）
の溶液に塩化メシル（0.144mL,1.9mmol）を添加した。1
8時間後、水を添加し、層分離した。水性層を塩化メチ
レン（３×75ml）で洗浄し、合した有機層をブラインで
洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸発させて茶色油
を得た。該油を、塩化メチレン／メタノール（19:1）で
溶出する400gシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し
た。均一な画分を合し、標題の化合物を茶色油（280m
g）として得た:1H NMR（CDCl3）δ7.20−7.01（m,3
H）,3.73−3.68（m,1H）,3.12（s,3H）,3.09−2.94（m,
4H）,2.54−2.49（m,4H）,1.55−1.47（m,4H）,0.89
（t,J＝7.3Hz,6H）；高分解能FAB MS:C16H25NO3S＋1H
として、計算値＝312.1633,実測値＝312.1637. 実施例34. 5−カルボメトキシ−２−（ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ）インダン（Ａ−6,チャートＡ） 標題の化合物は実施例９および10に概述される調製法
を用い、５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）
−２−（ｎ−プロピルアミノ）インダン（実施例2,1g,
2.7mmol）から調製され、油（52％）を得た;MS m/e 2
75,246,175,143,131,115;1H NMR（CDCl3）δ7.84−7.2
1（m,3H）,3.89（s,3H）,3.68（m,1H）,3.10−3.0（m,4
H）,1.53−1.46（m,4H）,0.8（t,J＝7.3Hz,6H）． 実施例35. 5−カルボキシアミド−２−（ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ）インダン（Ａ−6,チャートＡ） ５−カルボメトキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）インダン（実施例34,390mg,1.4mmol）およびホルム
アミド（0.196mL,5mmol）の溶液を100℃にてアルゴン下
で加熱した。ナトリウムメトキシド（0.5ml）を５分間
にわたり滴下した。反応混合物を室温にまで冷却し、２
−プロパノールを添加した。混合物を濾過し、濾液を濃
縮して茶色固体を得た。この固体を、塩化メチレン／メ
タノールで溶出する350gシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付した。均一な画分を合し、標題の化合物を灰色
がかった白色固体として得た：融点88〜90℃ 実施例36. 5,6−ジ−トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ−２−（プロピルアミノ）インダン（Ａ−5,チャー
トＡ） 塩化メチレン（25ml）および水酸化ナトリウム水溶液
（9ml,10％）の激しく撹拌した溶液に5,6−ジ−ヒドロ
キシ−２−（プロピルアミノ）インダン（調製例18,630
mg,2.19mmol）を溶解した。この溶液に、次いでＮ−フ
ェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（1.128g,3.1
6mmol）および硫酸テトラブチルアンモニウム（72mg）
を添加した。激しい撹拌を次いで24時間維持した。反応
混合物を希塩酸（15ml,10％）、ジエチルエーテル（50m
l）および最後に水（50ml）の添加によって冷却した。
水性層を分離し、有機層を何回か水で抽出した。合した
水性抽出液を次いでpHが９になるまで注意深く塩基性化
した。塩基性溶液を次いでジエチルエーテル（３×50m
l）で抽出した。合した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、濾
過し、溶媒を除去して175mgの粗生成物を得た。これを
塩化メチレン／メタノール（19:1）で溶出するフラッシ
ュクロマトグラフィーによりクロマトグラフィーに付し
た。均一な画分を合し、標題の化合物を得、これをHCl
塩に変換し、イソプロパノール／イソプロピルエーテル
から再結晶した。融点220〜225℃ 実施例37. 4−メチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）インダン（Ａ−3,チャートＡ） 標題の化合物は、４−メチル−２−アミノインダン
（調製例20）を用い、調製例７に概説される方法により
調製され、油（320mg,40％）を得、これをHCl塩に変換
し、メタノール／酢酸エチルから再結晶した：融点180
〜183℃。
実施例38. 4,5−ジ−メチル−２−（ジ−ｎ−プロピル
アミノ）インダン（Ａ−3,チャートＡ） この化合物は、6,7−ジ−メチル−２−アミノインダ
ン（調製例26）を用い、調製例７に概説される方法によ
り調製され、標題の化合物（360mg,46％）を得た。該化
合物をHCl塩に変換し、酢酸エチルを用いて再結晶し、
白色固体を得た。融点184℃ 実施例39. 5,6−ジ−メチル−２−（ジ−ｎ−プロピル
アミノ）インダン（Ａ−3,チャートＡ） 化合物は、5,6−ジ−メチル−アミノインダン（調製
例27）を用い、調製例７に概説される方法により調製さ
れ、標題の化合物（420mg,46％）を得た。該化合物をHC
l塩に変換し、エーテル／酢酸エチルを用いて再結晶
し、白色固体を得た。融点182℃ 実施例40. 5−メチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−インダン（Ａ−3,チャートＡ） 化合物は、６−メチル−２−アミノインダン（調製例
31）を用い、調製例７に概説される方法により調製さ
れ、標題の化合物（120mg,26％）を得た。該化合物をHC
l塩に変換し、ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶
し、白色固体を得た。融点153〜155℃ 実施例41. 4−フルオロ−２−（ｎ−プロピル）アミノ
インダン（Ａ−3,チャートＡ） 化合物は、４−フルオロ−２−アミノインダン（調製
例31）を用い、調製例７に概説される方法により調製さ
れ、標題の化合物（80mg,10％）を得た。該化合物をHCl
塩に変換し、酢酸エチルを用いて再結晶し、白色固体を
得た。融点220〜222℃ 実施例42および43. 5−（ｉ−プロピル）−２−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）インダンおよび５−（ｉ−プロピ
ル）−２−（ｎ−プロピルアミノ）インダン（Ａ−3,チ
ャートＡ） 化合物は、５−（ｉ−プロピル）−２−アミノインダ
ン（調製例40）を用い、調製例７に概説される方法によ
り調製され、５−（ｉ−プロピル）−２−（ジ−ｎ−プ
ロピル−アミノ）インダン（120mg,26％）を得た。該化
合物をHCl塩に変換し、エーテルを用いて再結晶し、黄
褐色固体を得た：融点150〜152℃。また、５−（ｉ−プ
ロピル）−２−（ｎ−プロピルアミノ）インダン（100m
g,22％）を油として収集した。該化合物をHCl塩に変換
し、酢酸エチルを用いて再結晶し、灰色がかった白色固
体を得た：融点144〜147℃。
実施例44. 4,6−ジメチル−２−（ジ−ｎ−プロピルア
ミノ）インダン（Ａ−3,チャートＡ） 化合物は、4,6−ジメチル−２−アミノインダン（調
製例44）を用い、調製例７に概説される方法により調製
され、標題の化合物を粗性油（420mg）として得た。
実施例45. 4,7−ジメチル−２−（ジ−ｎ−プロピルア
ミノ）インダン（Ａ−3,チャートＡ） 化合物は、4,7−ジメチル−２−アミノインダン（調
製例50）を用い、調製例に概説される方法により調製さ
れ、標題の化合物を粗性油（560mg）として得た。
実施例46. 5−プロピル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）インダン（Ａ−3,チャートＡ） 化合物は、５−プロピル−２−アミノインダン（調製
例55）を用い、調製例７に概説される方法により調製さ
れ、標題の化合物を粗性油（620mg）として得た。
実施例47. 5−（ｔ−ブチル）−２−（ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ）インダン（Ａ−3,チャートＡ） 化合物は、５−（ｔ−ブチル）−２−アミノインダン
（調製例59）を用い、調製例７に概説される方法により
調製され、標題の化合物を粗性油（575mg）として得
た。
実施例48. 5−トリフルオロメチル−２−（ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ）インダン（Ｃ−2,チャートＣ） Ｎ−メチルピリドン中の５−ブロモ−２−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）インダン（実施例11）、トリフルオロ
酢酸ナトリウム、およびヨウ化銅（Ｉ）の溶液を160℃
にて４時間窒素下加熱する（ケミストリー・レターズ
（Chem.Lett.）1981,1719）。反応混合物を室温にまで
冷却し、酢酸エチルで希釈する。混合物をセライトパッ
ドの層を通して濾過し、濾液を水、ブラインで洗浄し、
乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮する。油を液体クロマ
トグラフィーで精製して、標題の化合物を黄色油として
得る。
実施例49. 5−スルホキサミド−２−（ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ）インダン（Ｃ−2,チャートＣ） 窒素下、−78℃にて、THF中の５−ブロモ−２−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）インダン（実施例11）の溶液
を、ヘキサン中のsec−ブチルリチウムで処理する。混
合物を30分にわたり０℃にまで加温し、−78℃まで冷却
する。乾燥二酸化硫黄ガスを溶液に20分間通す（オルガ
ノメト・ケム・レブ・セクト・エイ（Organomet.Chem.R
ev.Sect.A）1970,5,281）。室温にて二酸化硫黄雰囲気
下で混合物を撹拌した後、溶媒を減圧下で除去する。残
渣を塩化メチレンに懸濁し、過剰の塩化チオニルを添加
する。混合物を１時間撹拌し、過剰の塩化スルフリルお
よび溶媒を減圧下で除去する。残渣を塩化メチレンに再
溶解し、濾過する。次いで乾燥アンモニアガスを濾液に
通す。沈澱を収集して標題の化合物を得る。
実施例50. 5−（３−チオフェン）−２−（ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ）インダン（Ｃ−2,チャートＣ） 1,4−ジオキサン中の５−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）インダン
（実施例２）の溶液を、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）塩化物、トリフェニルホスフィ
ン、塩化リチウム、および３−（トリブチルスタニル）
チオフェンで窒素下処理する。反応混合物を６時間還流
する（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イアティ（J.Am.Chem.Soc.）1987,109,5478;シンセシス
（Synthesis）1980,727）。粗生成物をクロマトグラフ
ィーにより精製して、標題の化合物を得る。
実施例51. 5−エチニル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）インダン（Ｃ−2,チャートＣ） 1,4−ジオキサン中の５−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）インダン
（実施例２）の溶液を、トリ−ｎ−ブチルエチニルスタ
ンナン、塩化リチウム、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）および少量の2,6−ジ−tert
−ブチル−４−メチルフェノール結晶で処理する（ジャ
ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイ
（J.Am.Chem.Soc.）1987,109,5478）。混合物を６時間
還流し、室温まで冷却し、ピリジンおよびフッ化ピリジ
ンで処理し、ジエチルエーテルで希釈する。得られた粗
生成物をクロマトグラフィーによって精製して標題の化
合物を得る。
実施例52. 5−アセチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）インダン（Ｃ−2,チャートＣ） DMF中の５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−
２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）インダン（実施例２）
の溶液を、順次トリエチルアミン、ブチルビニルエーテ
ル、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、お
よび酢酸パラジウムで窒素下処理する。混合物を80℃に
て0.5時間加熱する（ジャーナル・オブ・オルガニック
・ケミストリー（J.Org.Chem.）1990,55,3654）。反応
混合物を室温にまで冷却し、５％HClで処理する。0.5時
間の撹拌後、混合物を塩化メチレンで抽出する。粗生成
物をクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物
を得る。
実施例53. 5−シアノ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）インダン（Ｃ−2,チャートＣ） DMF中の５−カルボキシアミド−２−（ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ）インダン（実施例35）の溶液を、オキシ塩
化リンで窒素下処理する。溶液を80℃にて３時間加熱す
る（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（J.Med.Chem.）1968,11,322）。反応物を10％水酸化ナ
トリウムで冷却し、塩化メチレンで抽出する。粗生成物
をクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得
る。
実施例54. 5−カルボメトキシ−６−アセトキシ−２−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）インダン（Ａ−6,チャート
Ａ） ５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−アセ
トキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）インダン（実
施例８）で出発する以外は実施例９の一般的方法に従
い、問題とならない変形を行って、標題の化合物が得ら
れる。
実施例55. 5−カルボメトキシ−６−トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）
インダン（Ａ−6,チャートＡ） ５−カルボメトキシ−６−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）インダン（実施例10）で出発する以
外は実施例３の一般的方法に従い、問題とならない変形
を行って、標題の化合物が得られる。
実施例56. 5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−
６−メトキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）インダ
ン（Ａ−6,チャートＡ） 窒素下、DMF中の５−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−６−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）インダン（実施例７）の溶液を、DMF中の水素化ナ
トリウムの懸濁液に添加する。混合物をヨウ化メチルで
アルキル化して標題の化合物を得る。
実施例57. 5−カルボメトキシ−６−メトキシ−２−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）インダン（Ａ−6,チャート
Ａ） ５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−メト
キシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）インダン（実施
例56）で出発する以外は実施例９の一般的方法に従い、
問題とならない変形を行って、標題の化合物が得られ
る。
実施例58. 5−ホルミル−６−メトキシ−２−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）インダン（Ａ−6,チャートＡ） 窒素下、０℃にて、THF中の５−カルボメトキシ−６
−メトキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）インダン
（実施例57）の溶液をDIBAL−Ｈで処理する。仕上げ処
理および精製の後、標題の化合物を得る。
実施例59. 5−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−２−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）インダン（Ａ−6,チャート
Ａ） 窒素下、０℃にて、THF中の５−カルボメトキシ−６
−メトキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）インダン
（実施例57）の溶液を過剰の水素化アルミニウムリチウ
ムで処理する。仕上げ処理および精製の後、標題の化合
物を得る。
実施例60. 5−カルボキシ−６−メトキシ−２−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）インダン（Ａ−6,チャートＡ） メタノール／水中の５−カルボメトキシ−６−メトキ
シ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）インダン（実施例
57）の溶液を水酸化ナトリウムで加水分解する。仕上げ
処理および精製の後、標題の化合物を得る。
実施例61. 5−アセチル−６−メトキシ−２−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）インダン（Ａ−6,チャートＡ） ５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−メト
キシ−２−（ジ−Ｎ−プロピルアミノ）インダン（実施
例56）で出発する以外は実施例52の一般的方法に従い、
問題とならない変形を行って、標題の化合物を得る。
実施例62. 5−カルボキシアミド−６−メトキシ−２−
（ジ−Ｎ−プロピルアミノ）インダン（Ａ−6,チャート
Ａ） ５−カルボメトキシ−６−メトキシ−２−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）インダン（実施例57）で出発する以外
は実施例35の一般的方法に従い、問題とならない変形を
行って、標題の化合物を得る。
実施例63. 5−エチニル−６−メトキシ−２−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）インダン（Ａ−6,チャートＡ） ５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−メト
キシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）インダン（実施
例56）で出発する以外は実施例51の一般的方法に従い、
問題とならない変形を行って、標題の化合物を得る。
実施例64. 5−シアノ−６−メトキシ−２−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）インダン（Ａ−6,チャートＡ） ５−カルボキシアミド−６−メトキシ−２−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）インダン（実施例62）で出発する以
外は実施例53の一般的方法に従い、問題とならない変形
を行って、標題の化合物を得る。
実施例65. 5,6−ジ−（ヒドロキシメチル）−２−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）インダン（Ａ−6,チャートＡ） 5,6−ジ−カルボメトキシ−２−（ジ−ｎ−プロピル
アミノ）インダン（実施例９）で出発する以外は実施例
59の一般的方法に従い、問題とならない変形を行って、
標題の化合物を得る。
実施例66. 5,6−ジ−（メトキシメチル）−２−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）インダン（Ａ−6,チャートＡ） 5,6−ジ−（ヒドロキシメチル）−２−（ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ）インダン（実施例65）で出発する以外は
実施例56の一般的方法に従い、問題とならない変形を行
って、標題の化合物を得る。
実施例用の結合データ： 競合結合実験では、D2およびD3結合部位に対して、［
3H］−５−（ジプロピルアミノ）−5,6−ジヒドロ−4H
−イミダゾ（4,5,1−ij）キノリン−２（1H）−オン）
（Ｒ−エナンチオマー）（62Ci/mmol,2nM）および
［3H］−スピペロン（107Ci/mmol,0.5nM）とそれぞれ競
合する試験化合物の11の希釈液を用いた（ラーチ，アー
ル・エイ（Lahti,R.A.），ヨーロピアン・ジャーナル・
オブ・ファルマコロジー（Eur.J.Pharmacol.）202,289
（1991））。各実験において、CHO−K1細胞で発現され
たクローン化哺乳類レセプターを用いた（チオ，シー・
エル（Chio,C.L.），ネイチャー（Nature），343,266
（1990）；およびハフ，アール・エム（Huff,R.M.），
モレキュラー・ファルマコロジー（Mol.Pharmacol.）
（1993）、出版中）。IC50値は、データを非−線形最小
二乗最小化によるワン−サイトモデルに適合させること
によって見積もった。Ki値はチェン−プルスホフ（Chen
−Prushoff）式によって計算した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/18 25/18 25/20 25/20 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 217/74 Ｃ０７Ｃ 217/74 223/04 223/04 225/22 225/22 229/50 229/50 233/43 233/43 237/30 237/30 255/58 255/58 309/56 309/56 309/76 309/76 311/08 311/08 311/21 311/21 311/37 311/37 317/32 317/32 323/30 323/30 323/36 323/36 Ｃ０７Ｄ 207/325 Ｃ０７Ｄ 207/325 263/32 263/32 295/08 295/08 Ｚ 295/12 295/12 Ｚ 317/58 317/58 319/18 319/18 (72)発明者 アンデルソン，ベンクト・エル スウェーデン国 エス―413 11 エー テボリ、ルングマンスガータン 31エー ／５番 (72)発明者 ソーネソン，クラース・アー スウェーデン国 エス―413 14 エー テボリ、スベアガータン 16番 (72)発明者 リン，チウ−ホン アメリカ合衆国ミシガン州49002、ポー テイジ、パインツリー3720番 (72)発明者 ウォーターズ，エル・ニコラウス スウェーデン国 エス―412 52 エー テボリ、テーグナースガータン ９ベー 番 (72)発明者 スベンソン，チェール・アー・イー アメリカ合衆国ミシガン州49002、ポー テイジ、スクエア・ヒース・レーン4318 番 (72)発明者 カールソン，ペー・アー・エー スウェーデン国 エス―413 19 エー テボリ、トリド・ブルフスガータン 50 番 (72)発明者 ハンソン，ラース・オローブ スウェーデン国 エス―414 64 エー テボリ、バンガータン 60番 (72)発明者 スチェルンロフ，ニルス・ピーター スウェーデン国 エス―421 69 ベス トラ・フロールンダ、スクラットミスガ ンゲン 44番 (56)参考文献 特開 昭54−154531（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−262701（ＪＰ，Ａ) 特公 昭46−26487（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭45−8418（ＪＰ，Ｂ１) 特表 平４−502620（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: ［式中、R1およびR2は独立して、水素、C1〜C8アルキ
    ル、C2〜C4アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シク
    ロアルキル、アリール、OH、OSO2CF3、OSO2CH3、SOR5、
    CO2R5、CONH2、CONR5R6、COR5、CF3、CN、SO2NH2、SO2N
    R5R6、SO2R5、 −OCO−（C1〜C6アルキル）、−NCO−（C1〜C6アルキ
    ル）、 −CH2O−（C1〜C6アルキル）、−CH2OH、−CO−アリー
    ル、−NHSO2−アリール、−NHSO2−（C1〜C6アルキ
    ル）、フタルイミド、チオフェニル、ピロリル、ピロリ
    ニルまたはオキサゾリルから選択され；但し、R1および
    R2のうちの一方は水素またはOHであり得るか、あるいは
    R1およびR2は一緒になって−Ｏ（CH2）1-2O−または−
    （CH2）3-6−を形成する； R3およびR4は独立して、C2〜C4アルケニル、C3〜C8アル
    キニル、C3〜C8シクロアルキル、−（CH2）1-4−チエニ
    ルまたはC1〜C8アルキル（R1またはR2が水素またはOHで
    ある場合を除く）から選択され； R5は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C4アルケニルまたはC3
    〜C8シクロアルキルであって； R6はC1〜C8アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C8アルキ
    ニル、C3〜C8シクロアルキル、またはアリールである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】R1がOSO2CF3である請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】R2がOSO2CF3である請求項２記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】R3がプロピルである請求項１記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】R4がプロピルである請求項４記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】ａ）５−フルオロ−２−（ジ−ｎ−プロピ
    ルアミノ）インダン、 ｂ）5,6−メチレンジオキシ−２−（ジ−ｎ−プロピル
    アミノ）インダン、 ｃ）5,6−エチレンジオキシ−２−（ジ−ｎ−プロピル
    アミノ）インダン、 ｄ）５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２
    −（ジ−ｎ−プロピルアミノ）インダン、または ｅ）5,6−（ジ−トリフルオロメチルスルホニルオキ
    シ）−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）インダン である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】5,6−ジ（トリフルオロメチルスルホニロ
    キシ）−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）インダンを含
    むことを特徴とする、ドーパミンD3レセプター活性と関
    連した中枢神経系障害の治療用医薬組成物。
  8. 【請求項８】該障害が、裂病、躁病、鬱病、老人の障
    害、薬剤の乱用および中毒、パーキンソン病、睡眠障
    害、日周期リズム障害、不安障害、および痴呆から選択
    される請求項７記載の医薬組成物。
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