JPH08277267A - 抗うつ作用を有するナフチル−モナジンのヘテロアリールアミノアルキル誘導体 - Google Patents
抗うつ作用を有するナフチル−モナジンのヘテロアリールアミノアルキル誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 抗うつ作用を有する新規な薬剤の提供。
【解決手段】 式（Ｉ）で表わされるナフチル−ピペリ
ジン及びテトラヒドロ−ピリジン化合物のアミノアルキ
ル誘導体を使用する。 式中、記号（Aryl) はフェニル、ナフチル、ピリジニ
ル、ピリミジニル又はピラジニル環を表し、Ｒ１は水
素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン
を表し、Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルを表し、Ｒ３は
水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキ
シ、ＣＦ３を表し、ｎは２〜４を表す。
ジン及びテトラヒドロ−ピリジン化合物のアミノアルキ
ル誘導体を使用する。 式中、記号（Aryl) はフェニル、ナフチル、ピリジニ
ル、ピリミジニル又はピラジニル環を表し、Ｒ１は水
素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン
を表し、Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルを表し、Ｒ３は
水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキ
シ、ＣＦ３を表し、ｎは２〜４を表す。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、薬剤特性及び生体
影響特性を有する複素環式炭素化合物並びにその製法及
び使用に関する。特に、本発明は、モナジンのＮ−１位
に置換アリールまたはヘテアリールアミノアルキルが結
合した４−（１−ナフチル）−ピペリジン及びテトラヒ
ドロピリジンに関する。これらの化合物は、セロトニン
の再吸収を阻害し、かつ５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1D及び５
−ＨＴ2 受容体部位に強力に結合する。この薬理学は、
この化合物をうつ病の処置に役立つものとした。さら
に、これらの化合物は、ピペラジンのようなジアジン類
と比較して、低いドーパミン作動性及びα−アドレナリ
ン作動性結合作用を有する。
影響特性を有する複素環式炭素化合物並びにその製法及
び使用に関する。特に、本発明は、モナジンのＮ−１位
に置換アリールまたはヘテアリールアミノアルキルが結
合した４−（１−ナフチル）−ピペリジン及びテトラヒ
ドロピリジンに関する。これらの化合物は、セロトニン
の再吸収を阻害し、かつ５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1D及び５
−ＨＴ2 受容体部位に強力に結合する。この薬理学は、
この化合物をうつ病の処置に役立つものとした。さら
に、これらの化合物は、ピペラジンのようなジアジン類
と比較して、低いドーパミン作動性及びα−アドレナリ
ン作動性結合作用を有する。
【０００２】
【従来の技術】単純なナフチルアルキルアミン及びナフ
チルピペラジンが、５−ＨＴ1D受容体部位に結合するこ
とが既に報告されている（Glennon et al., Drug Devel
opement Research, 22:25-36(1991) 参照) 。シェナー
ド(Chenard) らは、国際出願特許第9421619 号に、請求
項記載の1,７−二置換ナフタレン誘導体（１）が、中で
も抗うつ作用を有することを記載している。
チルピペラジンが、５−ＨＴ1D受容体部位に結合するこ
とが既に報告されている（Glennon et al., Drug Devel
opement Research, 22:25-36(1991) 参照) 。シェナー
ド(Chenard) らは、国際出願特許第9421619 号に、請求
項記載の1,７−二置換ナフタレン誘導体（１）が、中で
も抗うつ作用を有することを記載している。
【０００３】
【化２】
【０００４】（１）の中央の複素環は、ピペラジン、ジ
ヒドロピリジンまたはピペリジンであり、Ｒ3 は水素、
アルキル、アルコキシアルキル、アリールまたはアリー
ルアルキルを示す。最も関連する技術は、ラビーレ（La
vielle) らの一連の米国特許に記載されている。ラビー
レらは、広範囲にわたる一連の５−ＨＴ1Aアゴニスト
（２）を記載及び請求しており、これらは、うつ病を含
む様々な疾病の処置に有用であると記載されている。
ヒドロピリジンまたはピペリジンであり、Ｒ3 は水素、
アルキル、アルコキシアルキル、アリールまたはアリー
ルアルキルを示す。最も関連する技術は、ラビーレ（La
vielle) らの一連の米国特許に記載されている。ラビー
レらは、広範囲にわたる一連の５−ＨＴ1Aアゴニスト
（２）を記載及び請求しており、これらは、うつ病を含
む様々な疾病の処置に有用であると記載されている。
【０００５】
【化３】
【０００６】ラビーレらは、（２）の類似化合物である
ナフチルピペラジン（米国特許第5,250,544 号);ナフチ
ルテトラヒドロピリジン（米国特許第5,292,761 号);及
びナフチルピペラジン（米国特許第5,166,156 号) を開
示している。式中、Ｂはアミド、スルホンアミド、イミ
ドまたはフタルイミド基である。また合成中間体とし
て、式中Ｂが−ＣＮ及び−ＮＨ2 である化合物も記載し
ている。あまり興味深くはないが、トラン（Tran）らの
国際出願特許第9402473 号には一連の化合物が記載され
ており、ピペラジンアミド（３）が、中でも、抗うつ作
用を有することが記載されている。
ナフチルピペラジン（米国特許第5,250,544 号);ナフチ
ルテトラヒドロピリジン（米国特許第5,292,761 号);及
びナフチルピペラジン（米国特許第5,166,156 号) を開
示している。式中、Ｂはアミド、スルホンアミド、イミ
ドまたはフタルイミド基である。また合成中間体とし
て、式中Ｂが−ＣＮ及び−ＮＨ2 である化合物も記載し
ている。あまり興味深くはないが、トラン（Tran）らの
国際出願特許第9402473 号には一連の化合物が記載され
ており、ピペラジンアミド（３）が、中でも、抗うつ作
用を有することが記載されている。
【０００７】
【化４】
【０００８】式（３）において、Ａは、−ＮＨＣＯ−ま
たは−ＣＯＮＨ−のどちらかを表す。同様に、ペローン
（Perrone)らの国際出願特許第9400441 号には、その他
の生物学的作用の中で抗うつ作用を有するピペラジン誘
導体（４）を開示している。
たは−ＣＯＮＨ−のどちらかを表す。同様に、ペローン
（Perrone)らの国際出願特許第9400441 号には、その他
の生物学的作用の中で抗うつ作用を有するピペラジン誘
導体（４）を開示している。
【０００９】
【化５】
【００１０】式（４）においてＡは、−ＮＨ（ＣＨ2 ）
n −または−（ＣＨ2 ）n −のどちらかを表す。先に述
べた参考文献は、特別な５−ＨＴ結合特性を有するだけ
でなく、５−ＨＴの再吸収をも阻害する、４−（１−ナ
フチル）−テトラヒドロピリジン及びピペリジンの、新
規な二級及び三級アミノアルキル誘導体を示唆する構造
的なバリエーションの特別な組み合わせを開示または示
唆するものではない。低下したドーパミン作動性及びα
−アドレナリン作動性活性という、付加された利点は、
本願の化合物を優れた抗うつ薬にした。
n −または−（ＣＨ2 ）n −のどちらかを表す。先に述
べた参考文献は、特別な５−ＨＴ結合特性を有するだけ
でなく、５−ＨＴの再吸収をも阻害する、４−（１−ナ
フチル）−テトラヒドロピリジン及びピペリジンの、新
規な二級及び三級アミノアルキル誘導体を示唆する構造
的なバリエーションの特別な組み合わせを開示または示
唆するものではない。低下したドーパミン作動性及びα
−アドレナリン作動性活性という、付加された利点は、
本願の化合物を優れた抗うつ薬にした。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、４−（１−
ナフチル）−テトラヒドロピリジン及びピペリジンの、
新規な二級及び三級アミノアルキル誘導体に関し、特異
的セロトニン受容体結合剤及びセロトニン再吸収阻害剤
としての治療学的な使用、特に、副作用の潜在性が低下
した、うつ病治療に関し、及びその薬理学的な組成物に
関する。広意義的には、本発明は、セロトニン再吸収の
強力な阻害作用及びある種の５−ＨＴ受容体に対する特
異的結合特性を有する式（Ｉ）の化合物に関する。さら
に、これらの化合物は、低下したドーパミン作動性及び
α−アドレナリン作動性を有し、それにより、不要な副
作用の潜在性を減少させる。
ナフチル）−テトラヒドロピリジン及びピペリジンの、
新規な二級及び三級アミノアルキル誘導体に関し、特異
的セロトニン受容体結合剤及びセロトニン再吸収阻害剤
としての治療学的な使用、特に、副作用の潜在性が低下
した、うつ病治療に関し、及びその薬理学的な組成物に
関する。広意義的には、本発明は、セロトニン再吸収の
強力な阻害作用及びある種の５−ＨＴ受容体に対する特
異的結合特性を有する式（Ｉ）の化合物に関する。さら
に、これらの化合物は、低下したドーパミン作動性及び
α−アドレナリン作動性を有し、それにより、不要な副
作用の潜在性を減少させる。
【００１２】
【化６】
【００１３】式中、Ｒ1 は水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、又はハロゲンである。記号ｎは、２〜４の整
数を表す。実線及び点線は、単または二重共有結合を表
す。Ｒ2 は、水素及び低級アルキルを表し、Ｒ3 は、水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリ
フルオロメチルを表す。（Aryl）は、フェニル、ナフチ
ル、ピリジン、ピリミジン又はピラジンから選択され
る。さらに、式（Ｉ）の化合物は、全ての薬学的に許容
される酸付加塩及び／又はその溶媒和物を含む。本発明
はまた、光学異性体、例えば本願の一連の化合物の構造
的非対称の結果おこる個々のエナンチオマー、及びエナ
ンチオマー混合物を含む構造異性体も含むと考えられ
る。各異性体の分離は、当業者らによく知られている様
々な方法で行われる。“低級”という用語は、１〜４炭
素原子を有する直鎖及び分岐鎖炭素鎖両方を表す。これ
らの基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、１−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチ
ルプロピル炭素鎖が挙げられる。“ハロゲン“はフッ
素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。
ルコキシ、又はハロゲンである。記号ｎは、２〜４の整
数を表す。実線及び点線は、単または二重共有結合を表
す。Ｒ2 は、水素及び低級アルキルを表し、Ｒ3 は、水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリ
フルオロメチルを表す。（Aryl）は、フェニル、ナフチ
ル、ピリジン、ピリミジン又はピラジンから選択され
る。さらに、式（Ｉ）の化合物は、全ての薬学的に許容
される酸付加塩及び／又はその溶媒和物を含む。本発明
はまた、光学異性体、例えば本願の一連の化合物の構造
的非対称の結果おこる個々のエナンチオマー、及びエナ
ンチオマー混合物を含む構造異性体も含むと考えられ
る。各異性体の分離は、当業者らによく知られている様
々な方法で行われる。“低級”という用語は、１〜４炭
素原子を有する直鎖及び分岐鎖炭素鎖両方を表す。これ
らの基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、１−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチ
ルプロピル炭素鎖が挙げられる。“ハロゲン“はフッ
素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。
【００１４】薬学的に許容される酸付加塩としては、対
イオンが、その塩の毒性又は薬学的な活性に大きく関与
しないものであり、また、式（Ｉ）で表される塩基と薬
学的に等価であるようなものである。これらは、一般
に、医薬上の使用に好ましいものである。幾つかの例に
おいては、これらは、薬学的な剤形により望ましい物理
学的性質、例えば溶解性、非吸湿性、タブレット形成に
関する圧縮性及び薬学的な目的に使用する物質と他の成
分との相溶性などの性質を有する。該塩は、式（Ｉ）の
塩基を選択した酸と混合することにより、機械的に得ら
れる。より好ましくは、通常使用される不活性溶媒を過
剰に使用して溶液中で接触させる。不活性溶媒として
は、水、エーテル、ベンゼン、メタノール、エタノー
ル、酢酸エチル及びアセトニトリルが挙げられる。これ
らはまた、メタセシス又は、目的の種の分離が行えるよ
うな条件下で、式（Ｉ）の物質の一種の塩のアニオンが
他のアニオンに置き換わるような条件下におけるイオン
交換樹脂による処理によって調製してもよい。すなわ
ち、溶液からの沈殿又は溶媒への抽出、或いは、イオン
交換樹脂からの流出又は保持による方法である。式
（Ｉ）の物質の塩形成のために使用される薬学的に許容
される酸には、硫酸、リン酸、塩化水素酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、ケイ皮
酸、フマル酸、マンデル酸、リン酸、硝酸、粘液酸、イ
セチオン酸、パルミチン酸、ヘプタン酸及びその他が挙
げられる。
イオンが、その塩の毒性又は薬学的な活性に大きく関与
しないものであり、また、式（Ｉ）で表される塩基と薬
学的に等価であるようなものである。これらは、一般
に、医薬上の使用に好ましいものである。幾つかの例に
おいては、これらは、薬学的な剤形により望ましい物理
学的性質、例えば溶解性、非吸湿性、タブレット形成に
関する圧縮性及び薬学的な目的に使用する物質と他の成
分との相溶性などの性質を有する。該塩は、式（Ｉ）の
塩基を選択した酸と混合することにより、機械的に得ら
れる。より好ましくは、通常使用される不活性溶媒を過
剰に使用して溶液中で接触させる。不活性溶媒として
は、水、エーテル、ベンゼン、メタノール、エタノー
ル、酢酸エチル及びアセトニトリルが挙げられる。これ
らはまた、メタセシス又は、目的の種の分離が行えるよ
うな条件下で、式（Ｉ）の物質の一種の塩のアニオンが
他のアニオンに置き換わるような条件下におけるイオン
交換樹脂による処理によって調製してもよい。すなわ
ち、溶液からの沈殿又は溶媒への抽出、或いは、イオン
交換樹脂からの流出又は保持による方法である。式
（Ｉ）の物質の塩形成のために使用される薬学的に許容
される酸には、硫酸、リン酸、塩化水素酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、ケイ皮
酸、フマル酸、マンデル酸、リン酸、硝酸、粘液酸、イ
セチオン酸、パルミチン酸、ヘプタン酸及びその他が挙
げられる。
【００１５】
【課題を解決するための手段】式（Ｉ）の化合物及び中
間体化合物は、スキーム１及び２に示された合成方法を
適用することにより、合成することができる。スキーム
１には、二種類の一般的な反応が示されている。記号
“Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、アリール及びｎ”は、上記と同じ
ように定義される。モナジン環は、ピペラジン又はテト
ラヒドロピリジン基のどちらかであることができる。記
号“Ｘ”は、有機合成における脱離基、例えば臭素、ヨ
ウ素、メシレート、トシレート等を表す。脱離基（又は
離核基（ヌクレオヒュージ））は、合成有機化学の当業
者によく知られている。反応Ａにおいて、式（II）のア
ミノ中間体は、式（III)のアリール又はヘテアリール中
間体の求電子中心と反応し、式（Ｉ）の生成物を与え
る。反応Ｂは、式（IV) のモナジン中間体が、化合物
（Ｖ）により、Ｘの求核置換を受けて、式（Ｉ）の化合
物を与えることを示している。
間体化合物は、スキーム１及び２に示された合成方法を
適用することにより、合成することができる。スキーム
１には、二種類の一般的な反応が示されている。記号
“Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、アリール及びｎ”は、上記と同じ
ように定義される。モナジン環は、ピペラジン又はテト
ラヒドロピリジン基のどちらかであることができる。記
号“Ｘ”は、有機合成における脱離基、例えば臭素、ヨ
ウ素、メシレート、トシレート等を表す。脱離基（又は
離核基（ヌクレオヒュージ））は、合成有機化学の当業
者によく知られている。反応Ａにおいて、式（II）のア
ミノ中間体は、式（III)のアリール又はヘテアリール中
間体の求電子中心と反応し、式（Ｉ）の生成物を与え
る。反応Ｂは、式（IV) のモナジン中間体が、化合物
（Ｖ）により、Ｘの求核置換を受けて、式（Ｉ）の化合
物を与えることを示している。
【００１６】スキーム２は、幾つかの中間体化合物、す
なわち（II）、（IV）、（VI）及び（Ｘ）の合成を図示
している。前記に述べた記号の定義に加え、スキーム２
の他の記号は以下のようになる。“ＰＧ”は、アミノ基
又は水酸基のような求核基を隔離するための保護基を意
味する。再び、保護基及びその使用は、有機合成化学者
らによく知られていることを述べる。試薬“ＸＹ”は、
脱離基Ｘと水素又はハロゲンイオン等のその対イオンを
表し、例えば、ＸＹは、Ｂｒ2 、ＨＢｒ又はトシルブロ
マイドでもよい。スキーム２の反応Ａは、ナフチルモナ
ジン中間体、すなわちテトラヒドロピリジン（ＸＡ）又
はピペリジン（ＸＢ）の合成を示している。テトラヒド
ロピリジン環のピペリジンへの還元は、式（Ｉ）の合成
のさらに下流で行うこともできる。例えば、化合物（V
I）又は(II)の段階で行うこともできる。
なわち（II）、（IV）、（VI）及び（Ｘ）の合成を図示
している。前記に述べた記号の定義に加え、スキーム２
の他の記号は以下のようになる。“ＰＧ”は、アミノ基
又は水酸基のような求核基を隔離するための保護基を意
味する。再び、保護基及びその使用は、有機合成化学者
らによく知られていることを述べる。試薬“ＸＹ”は、
脱離基Ｘと水素又はハロゲンイオン等のその対イオンを
表し、例えば、ＸＹは、Ｂｒ2 、ＨＢｒ又はトシルブロ
マイドでもよい。スキーム２の反応Ａは、ナフチルモナ
ジン中間体、すなわちテトラヒドロピリジン（ＸＡ）又
はピペリジン（ＸＢ）の合成を示している。テトラヒド
ロピリジン環のピペリジンへの還元は、式（Ｉ）の合成
のさらに下流で行うこともできる。例えば、化合物（V
I）又は(II)の段階で行うこともできる。
【００１７】反応式Ｂは、ガブリエル合成の方法によ
る、中間体（Ｘ）の、中間体アルコール化合物（VI）又
は一級アミン中間体(IIA) への変換を示している。反応
式Ｃは、アルコール化合物（VI）からの中間体（IV）及
び（IIB)（Ｒ2 は低級アルキルを表す）の合成を示して
いる。最終的に本発明の式（Ｉ）の新規化合物に到るこ
れらの反応及びその適用は、有機化学合成の当業者によ
く知られているものである。条件及び試薬を、記載され
たものだけでなく、本発明に包含される化合物を含む特
別な式（Ｉ）の化合物を合成するための方法に適用する
ための改良は、合成化学者に知られている。多少異な
る、同じ化合物を生成するための方法のバリエーション
は、当業者らにとってまた、明白である。より詳細に記
載するために、各合成例を“実施例”の項に記載する。
式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ再吸収の強い阻害作用を
示し、セロトニン作動性の神経伝達の機能障害に伴う疾
病に対する強力な薬剤とみなすことができる。そのよう
な疾病としては、うつ病、不安症、食事の摂取に関する
疾病(eating disorders)、肥満症及びドラッグの濫用が
挙げられる。特に、本願の一連の活性化合物は、うつ病
を処置するための特別な薬剤と考えられる。本発明の化
合物は、内因性のセロトニンの再吸収を阻害する。セロ
トニン再吸収の選択的阻害剤は、精神病であるうつ病の
処置に効果的であり、また、慢性痛の処置に有用である
ことが報告されている（R.W. Fuller, Pharmacologic M
odification of Serotonergic Function: Drugs for th
e Study and Treatment of Psychiatric and Other Dis
orders, J. Clin. Psychiatry, 47:4(Suppl.) April198
6, pp.4-8 参照) 。本発明の化合物はまた、次の疾患
においても有用であると考えられる：脅迫観念症、フィ
ーディングディスオーダー(feeding disorders) 、不安
症及びパニック症。
る、中間体（Ｘ）の、中間体アルコール化合物（VI）又
は一級アミン中間体(IIA) への変換を示している。反応
式Ｃは、アルコール化合物（VI）からの中間体（IV）及
び（IIB)（Ｒ2 は低級アルキルを表す）の合成を示して
いる。最終的に本発明の式（Ｉ）の新規化合物に到るこ
れらの反応及びその適用は、有機化学合成の当業者によ
く知られているものである。条件及び試薬を、記載され
たものだけでなく、本発明に包含される化合物を含む特
別な式（Ｉ）の化合物を合成するための方法に適用する
ための改良は、合成化学者に知られている。多少異な
る、同じ化合物を生成するための方法のバリエーション
は、当業者らにとってまた、明白である。より詳細に記
載するために、各合成例を“実施例”の項に記載する。
式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ再吸収の強い阻害作用を
示し、セロトニン作動性の神経伝達の機能障害に伴う疾
病に対する強力な薬剤とみなすことができる。そのよう
な疾病としては、うつ病、不安症、食事の摂取に関する
疾病(eating disorders)、肥満症及びドラッグの濫用が
挙げられる。特に、本願の一連の活性化合物は、うつ病
を処置するための特別な薬剤と考えられる。本発明の化
合物は、内因性のセロトニンの再吸収を阻害する。セロ
トニン再吸収の選択的阻害剤は、精神病であるうつ病の
処置に効果的であり、また、慢性痛の処置に有用である
ことが報告されている（R.W. Fuller, Pharmacologic M
odification of Serotonergic Function: Drugs for th
e Study and Treatment of Psychiatric and Other Dis
orders, J. Clin. Psychiatry, 47:4(Suppl.) April198
6, pp.4-8 参照) 。本発明の化合物はまた、次の疾患
においても有用であると考えられる：脅迫観念症、フィ
ーディングディスオーダー(feeding disorders) 、不安
症及びパニック症。
【００１８】さらに、臨床的な抗うつ作用の使用の例と
して、本発明の一連の化合物は、５−ＨＴ1A、５−ＨＴ
1D及び５−ＨＴ2 に対する良好な結合活性を示す。推定
上の抗うつ病薬の副作用潜在性は、薬のドーパミン作動
性及びアドレナリン作動性受容体への親和性試験により
確かめことができる。本発明の化合物のケースにおいて
は、これらの結合親和性は減少している。内因性モノア
ミン作動性のセロトニンの再吸収阻害値の決定は、スコ
ルニック(P. Skolnick) らにより Br. J. Pharmacology
(1985), 86, pp637-644に報告されている試験方法を、
一部変更して行った。インビトロにおける、IC50(nM)試
験値は、代表的な式Ｉの化合物について、トリチウム化
したセロトニンのシナプス性(synaptosomal)再吸収の阻
害を基準として決定した。500 nMより低いIC50試験デー
タは、セロトニン再吸収阻害剤として活性を示している
ものと考えられる。IC50値が100 nMより低い化合物が好
ましく、IC50値が10 nM より低い化合物が最も好まし
い。
して、本発明の一連の化合物は、５−ＨＴ1A、５−ＨＴ
1D及び５−ＨＴ2 に対する良好な結合活性を示す。推定
上の抗うつ病薬の副作用潜在性は、薬のドーパミン作動
性及びアドレナリン作動性受容体への親和性試験により
確かめことができる。本発明の化合物のケースにおいて
は、これらの結合親和性は減少している。内因性モノア
ミン作動性のセロトニンの再吸収阻害値の決定は、スコ
ルニック(P. Skolnick) らにより Br. J. Pharmacology
(1985), 86, pp637-644に報告されている試験方法を、
一部変更して行った。インビトロにおける、IC50(nM)試
験値は、代表的な式Ｉの化合物について、トリチウム化
したセロトニンのシナプス性(synaptosomal)再吸収の阻
害を基準として決定した。500 nMより低いIC50試験デー
タは、セロトニン再吸収阻害剤として活性を示している
ものと考えられる。IC50値が100 nMより低い化合物が好
ましく、IC50値が10 nM より低い化合物が最も好まし
い。
【００１９】本発明の他の態様は、うつ病又は慢性痛を
患っている哺乳類の治療方法を提供し、これは、該哺乳
類へ、薬学上許容される量の式Ｉの化合物又は薬学上許
容されるその酸付加塩を全身投与することを含む。式Ｉ
の化合物の投与及び投与量は、参考化合物フルオキセチ
ン（fluoxetine)と同じ方法で行うことができると考え
られる(Schatzberg, et al., J. Clin. Psychopharmaco
logy, 7/6 Suppl. (1987) pp. 4451-4495 及びこの中に
記載の参照文献参照）。投与量及び投与量の規制は、各
ケースにおいて、注意深く調整しなくてはならないが、
確実な専門的な判断を用いて、かつ年齢、体重、及び被
験体の状態、投与ルート及び病気の性質及び重さを考慮
して、一般に、非経口投与の場合には一日の投与量は、
約0.05〜約10 mg/kg、好ましくは約 0.1〜約 1 mg/kgで
あり、経口投与の場合には、約 0.5〜約10 mg/kg、好ま
しくは約 1〜約 5 mg/kgである。幾つかのケースにおい
ては、十分な治療効果をより少ない投与量で得ることが
でき、一方他のケースにおいては、より多くの投与量が
必要である。全身投与は、経口、直腸及び非経口（例と
して、筋内、静脈内、経皮及び皮下が挙げられる）投与
を含む。一般に、本発明の化合物を経口投与した場合
に、同様量の薬物を非経口で投与したときと同じ効果を
得るためには、より大量の活性な薬物が必要であること
がわかるであろう。良好な臨床実験例に従い、本発明の
化合物を、他の危険な又は困った副作用を起こすことな
しに有効な抗うつ効果を示す濃度レベルで投与すること
が好ましい。
患っている哺乳類の治療方法を提供し、これは、該哺乳
類へ、薬学上許容される量の式Ｉの化合物又は薬学上許
容されるその酸付加塩を全身投与することを含む。式Ｉ
の化合物の投与及び投与量は、参考化合物フルオキセチ
ン（fluoxetine)と同じ方法で行うことができると考え
られる(Schatzberg, et al., J. Clin. Psychopharmaco
logy, 7/6 Suppl. (1987) pp. 4451-4495 及びこの中に
記載の参照文献参照）。投与量及び投与量の規制は、各
ケースにおいて、注意深く調整しなくてはならないが、
確実な専門的な判断を用いて、かつ年齢、体重、及び被
験体の状態、投与ルート及び病気の性質及び重さを考慮
して、一般に、非経口投与の場合には一日の投与量は、
約0.05〜約10 mg/kg、好ましくは約 0.1〜約 1 mg/kgで
あり、経口投与の場合には、約 0.5〜約10 mg/kg、好ま
しくは約 1〜約 5 mg/kgである。幾つかのケースにおい
ては、十分な治療効果をより少ない投与量で得ることが
でき、一方他のケースにおいては、より多くの投与量が
必要である。全身投与は、経口、直腸及び非経口（例と
して、筋内、静脈内、経皮及び皮下が挙げられる）投与
を含む。一般に、本発明の化合物を経口投与した場合
に、同様量の薬物を非経口で投与したときと同じ効果を
得るためには、より大量の活性な薬物が必要であること
がわかるであろう。良好な臨床実験例に従い、本発明の
化合物を、他の危険な又は困った副作用を起こすことな
しに有効な抗うつ効果を示す濃度レベルで投与すること
が好ましい。
【００２０】本発明の化合物は、抗うつの目的で、単一
の治療剤として又は他の治療剤との混合物として投与さ
れてもよい。治療上、これらは一般に、式Ｉの化合物の
抗うつ量又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許
容される担体からなる薬学的な組成物として与えられ
る。ユニット投与量あたり、約１〜500 mgの活性成分を
与える薬学的な組成物が好ましく、従来からの方法によ
りタブレット、ロゼンジ（舐剤）、カプセル、粉末、水
性又は油性懸濁液、シロップ、エリキシル、及び水溶液
として調製される。使用する薬学的な組成物の性質は、
当然、目的の投与ルートに依る。例として、経口組成物
は、タブレット又はカプセルでもよく、結合剤（例、ス
ターチ）及び湿潤剤（例、ラウリル硫酸ナトリウム）の
ような従来の賦形剤を含有していてもよい。従来の薬学
的なビヒクルを含む式Ｉの化合物の溶液又は懸濁液を、
静脈注射用の水溶液又は筋内注射用の油性懸濁液のよう
な、非経口投与用に用いてもよい。
の治療剤として又は他の治療剤との混合物として投与さ
れてもよい。治療上、これらは一般に、式Ｉの化合物の
抗うつ量又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許
容される担体からなる薬学的な組成物として与えられ
る。ユニット投与量あたり、約１〜500 mgの活性成分を
与える薬学的な組成物が好ましく、従来からの方法によ
りタブレット、ロゼンジ（舐剤）、カプセル、粉末、水
性又は油性懸濁液、シロップ、エリキシル、及び水溶液
として調製される。使用する薬学的な組成物の性質は、
当然、目的の投与ルートに依る。例として、経口組成物
は、タブレット又はカプセルでもよく、結合剤（例、ス
ターチ）及び湿潤剤（例、ラウリル硫酸ナトリウム）の
ような従来の賦形剤を含有していてもよい。従来の薬学
的なビヒクルを含む式Ｉの化合物の溶液又は懸濁液を、
静脈注射用の水溶液又は筋内注射用の油性懸濁液のよう
な、非経口投与用に用いてもよい。
【００２１】本発明の化合物、製造方法及びその生物学
的作用は、次の実施例の考察からより十分に明確になる
であろう。実施例は、例を示すためのものであり、本発
明の範囲及び観点を制限するものではない。前述の合成
方法を図示するために用いられた以下の実施例におい
て、温度は摂氏で表されており、融点は補正を行ってい
ない。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は、テトラ
メチルシラン（ＴＭＳ）を比較標準に用い、これに対す
る化学シフト（δ）を百万分量中の絶対数（ｐｐｍ）で
表している。1 ＨＮＭＲスペクトルデータの様々なシフ
トにおける相対面積は、分子中の官能基の水素原子の数
に相当する。シフトの多重度に関する性質は、幅広い(b
road) 一重線は(bs)、一重線は(s) 、多重線は(m) 、五
重線は(hept)、四重線は(q) 、三重線は(t) 、又は二重
線は(d) と記載されている。ＤＭＳＯ−ｄ6 は、重水素
化ジメチルスルホキシドの略語として、ＣＤＣｌ3 は重
水素化クロロホルムの略語として用いており、その他の
略語は寛容のものを使用している。赤外線（ＩＲ）スペ
クトルは、吸収波数（ｃｍ-1) のみを記載している。分
析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、0.25 mm のＥ
Ｍシリカゲル60Ｆ−254 を塗布したガラス板上で行っ
た。また、分取フラッシュクロマトグラフィーは、ＥＭ
シリカゲル（36−62μm)を用いて行った。使用した溶媒
システムは、試薬グレードのものを用い、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）以外はさらに精製を行わずに用いた。
ＴＨＦは、ナトリウム／ベンゾフェノンケチルから蒸留
を行った。全ての非水試薬は、窒素雰囲気下に、加熱乾
燥を行ったガラス器具を用いて行った。
的作用は、次の実施例の考察からより十分に明確になる
であろう。実施例は、例を示すためのものであり、本発
明の範囲及び観点を制限するものではない。前述の合成
方法を図示するために用いられた以下の実施例におい
て、温度は摂氏で表されており、融点は補正を行ってい
ない。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は、テトラ
メチルシラン（ＴＭＳ）を比較標準に用い、これに対す
る化学シフト（δ）を百万分量中の絶対数（ｐｐｍ）で
表している。1 ＨＮＭＲスペクトルデータの様々なシフ
トにおける相対面積は、分子中の官能基の水素原子の数
に相当する。シフトの多重度に関する性質は、幅広い(b
road) 一重線は(bs)、一重線は(s) 、多重線は(m) 、五
重線は(hept)、四重線は(q) 、三重線は(t) 、又は二重
線は(d) と記載されている。ＤＭＳＯ−ｄ6 は、重水素
化ジメチルスルホキシドの略語として、ＣＤＣｌ3 は重
水素化クロロホルムの略語として用いており、その他の
略語は寛容のものを使用している。赤外線（ＩＲ）スペ
クトルは、吸収波数（ｃｍ-1) のみを記載している。分
析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、0.25 mm のＥ
Ｍシリカゲル60Ｆ−254 を塗布したガラス板上で行っ
た。また、分取フラッシュクロマトグラフィーは、ＥＭ
シリカゲル（36−62μm)を用いて行った。使用した溶媒
システムは、試薬グレードのものを用い、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）以外はさらに精製を行わずに用いた。
ＴＨＦは、ナトリウム／ベンゾフェノンケチルから蒸留
を行った。全ての非水試薬は、窒素雰囲気下に、加熱乾
燥を行ったガラス器具を用いて行った。
【００２２】
【実施例】Ａ．中間体の合成 式（Ｖ）の化合物の合成 実施例１ １，２，３，６−テトラヒドロ−４−（７−
メトキシ−１−ナフタレニル）ピリジン １−ヨード−７−メトキシナフタレニン（1.0 g, 3.52
mmol)[CA#66240-21-9]を50 ml のＴＨＦ中に溶解し、−
７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（2.1ml, 4.57
mmol)をすばやく加え、−７８℃で５分間攪拌した後、
Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリドン（909 mg, 4.57 mmol)を加
えた。混合液を１時間かけて室温にし、飽和塩化アンモ
ニウム(1 ml)を加えた。ＴＨＦを減圧下除去し、残渣を
飽和食塩水溶液と塩化メチレンを用いて抽出した。塩化
メチレン相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濃縮して、粗生成
の三級アルコールを黄色油状物として得た。これを乾燥
ＣＨ2 Ｃｌ2 （25 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸（Ｔ
ＦＡ）(5 ml)と共に２４時間加熱還流した。混合液を減
圧下除去し、残渣を希Ｎａ2 ＣＯ3 と塩化メチレンを用
いて抽出した。有機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濃縮し
て、粗生成物を得た。濃縮物のシリカゲルクロマトグラ
フィー処理（EtOAc:ヘキサン 95:5 〜1:0 グラジエン
ト) を行い、標題の化合物をベージュ色の固体(490 mg,
58%) として得た。精製物を酢酸エチルに溶解し、2.0
等量のフマル酸のメタノール溶液を加えた。溶媒を除去
し、固体を最小限量のエタノールに再溶解し、少量の酢
酸エチルを加え、０℃に冷却して、白色の粉末として沈
殿したフマル酸塩(257 mg, 35%)を得た。融点 190-192
℃: IR (KBr) 1682, 1624, 1260, 1226, 824, 644cm
-1: 1H NMR(DMSO-d6) δ2.59(br s, 2H), 3.29(t, J=5.
87 Hz, 2H), 3.72(br s, 2H), 3.80(s, 3H), 5.70(br
s, 1H), 7.03(d, J=8.93 Hz, 1H), 7.13-7.23(m, 3H),
7.60(d, J=7.22 Hz, 1H), 7.65(d, J=8.99 Hz, 1H),; M
S(DCI) m/e 240 (MH +) 元素分析 C16H17NO /1.0C4H4O4/0.2H2O 計算値: C, 66.
92; H, 6.01; N, 3.90;実測値: C, 66.71; H, 5.85; N,
3.87.
メトキシ−１−ナフタレニル）ピリジン １−ヨード−７−メトキシナフタレニン（1.0 g, 3.52
mmol)[CA#66240-21-9]を50 ml のＴＨＦ中に溶解し、−
７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（2.1ml, 4.57
mmol)をすばやく加え、−７８℃で５分間攪拌した後、
Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリドン（909 mg, 4.57 mmol)を加
えた。混合液を１時間かけて室温にし、飽和塩化アンモ
ニウム(1 ml)を加えた。ＴＨＦを減圧下除去し、残渣を
飽和食塩水溶液と塩化メチレンを用いて抽出した。塩化
メチレン相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濃縮して、粗生成
の三級アルコールを黄色油状物として得た。これを乾燥
ＣＨ2 Ｃｌ2 （25 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸（Ｔ
ＦＡ）(5 ml)と共に２４時間加熱還流した。混合液を減
圧下除去し、残渣を希Ｎａ2 ＣＯ3 と塩化メチレンを用
いて抽出した。有機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濃縮し
て、粗生成物を得た。濃縮物のシリカゲルクロマトグラ
フィー処理（EtOAc:ヘキサン 95:5 〜1:0 グラジエン
ト) を行い、標題の化合物をベージュ色の固体(490 mg,
58%) として得た。精製物を酢酸エチルに溶解し、2.0
等量のフマル酸のメタノール溶液を加えた。溶媒を除去
し、固体を最小限量のエタノールに再溶解し、少量の酢
酸エチルを加え、０℃に冷却して、白色の粉末として沈
殿したフマル酸塩(257 mg, 35%)を得た。融点 190-192
℃: IR (KBr) 1682, 1624, 1260, 1226, 824, 644cm
-1: 1H NMR(DMSO-d6) δ2.59(br s, 2H), 3.29(t, J=5.
87 Hz, 2H), 3.72(br s, 2H), 3.80(s, 3H), 5.70(br
s, 1H), 7.03(d, J=8.93 Hz, 1H), 7.13-7.23(m, 3H),
7.60(d, J=7.22 Hz, 1H), 7.65(d, J=8.99 Hz, 1H),; M
S(DCI) m/e 240 (MH +) 元素分析 C16H17NO /1.0C4H4O4/0.2H2O 計算値: C, 66.
92; H, 6.01; N, 3.90;実測値: C, 66.71; H, 5.85; N,
3.87.
【００２３】実施例２ ４−（７−フルオロ−１−ナフ
タレニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ７−フルオロ−１−ヨードナフタレン（1.73 g, 6.36 m
mol)[CA#5079-77-5]を50 ml のＴＨＦ中に溶解し、−７
８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（3.05 ml, 7.63
mmol) をすばやく加え、−７８℃で５分間攪拌した後、
Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリドン（1.52 g, 7.63 mmol)を加
えた。混合液を１時間かけて室温にし、飽和塩化アンモ
ニウム(1 ml)を加えた。ＴＨＦを減圧下除去し、残渣を
飽和食塩水溶液と塩化メチレンを用いて抽出した。塩化
メチレン相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濃縮して、粗生成
の三級アルコールを黄色油状物として得た。これを無水
ＣＨ2 Ｃｌ2(50 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20 m
l) と共に２４時間加熱還流した。混合液を減圧下除去
し、残渣を希ＮａＨＣＯ3 と塩化メチレンを用いて抽出
した。ＣＨ2 Ｃｌ2 相をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮し
て、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー処
理（CH2Cl2、次にCH2Cl2:MeOH:NH4OH 95:5:0.5〜90:10:
1 グラジエント) を行い、標題の化合物をベージュ色の
固体(1.02 g, 71%) として得た。精製物(0.5 g) を酢酸
エチルに溶解し、2.0 等量のフマル酸のメタノール溶液
を加えた。溶媒を除去し、固体を最小限量のエタノール
に再溶解し、少量の酢酸エチルを加え、０℃に冷却し
て、白色の粉末として沈殿したフマル酸塩(325 mg, 31
%) を得た。融点 175-177℃: IR (KBr) 1708, 1628, 15
94, 1246, 1210, 982cm -1: 1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(br
s, 2H), 3.38(t, J=5.95 Hz, 2H), 3.77(br s, 2H),
5.75(br s, 1H), 7.35(d, J=6.99 Hz, 1H), 7.41-7.50
(m,2H), 7.80(d, J=11.4 Hz, 1H), 7.91(d, J=8.12 Hz,
1H), 8.01-8.06(m, 1H):MS(DCI) m/e 228 (MH + ) 元素分析 C15H14FN /2.0C4H4O4/0.7H2O 計算値: C, 58.
52; H, 5.00; N, 2.97;実測値: C, 58.18; H, 4.77; N,
3.06.
タレニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ７−フルオロ−１−ヨードナフタレン（1.73 g, 6.36 m
mol)[CA#5079-77-5]を50 ml のＴＨＦ中に溶解し、−７
８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（3.05 ml, 7.63
mmol) をすばやく加え、−７８℃で５分間攪拌した後、
Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリドン（1.52 g, 7.63 mmol)を加
えた。混合液を１時間かけて室温にし、飽和塩化アンモ
ニウム(1 ml)を加えた。ＴＨＦを減圧下除去し、残渣を
飽和食塩水溶液と塩化メチレンを用いて抽出した。塩化
メチレン相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濃縮して、粗生成
の三級アルコールを黄色油状物として得た。これを無水
ＣＨ2 Ｃｌ2(50 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20 m
l) と共に２４時間加熱還流した。混合液を減圧下除去
し、残渣を希ＮａＨＣＯ3 と塩化メチレンを用いて抽出
した。ＣＨ2 Ｃｌ2 相をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮し
て、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー処
理（CH2Cl2、次にCH2Cl2:MeOH:NH4OH 95:5:0.5〜90:10:
1 グラジエント) を行い、標題の化合物をベージュ色の
固体(1.02 g, 71%) として得た。精製物(0.5 g) を酢酸
エチルに溶解し、2.0 等量のフマル酸のメタノール溶液
を加えた。溶媒を除去し、固体を最小限量のエタノール
に再溶解し、少量の酢酸エチルを加え、０℃に冷却し
て、白色の粉末として沈殿したフマル酸塩(325 mg, 31
%) を得た。融点 175-177℃: IR (KBr) 1708, 1628, 15
94, 1246, 1210, 982cm -1: 1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(br
s, 2H), 3.38(t, J=5.95 Hz, 2H), 3.77(br s, 2H),
5.75(br s, 1H), 7.35(d, J=6.99 Hz, 1H), 7.41-7.50
(m,2H), 7.80(d, J=11.4 Hz, 1H), 7.91(d, J=8.12 Hz,
1H), 8.01-8.06(m, 1H):MS(DCI) m/e 228 (MH + ) 元素分析 C15H14FN /2.0C4H4O4/0.7H2O 計算値: C, 58.
52; H, 5.00; N, 2.97;実測値: C, 58.18; H, 4.77; N,
3.06.
【００２４】実施例３ ４−（７−クロロ−１−ナフタ
レニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン １−ヨード−７−クロロナフタレン（1.0 g, 3.47 mmo
l)[CA#70109-79-.]を50ml のＴＨＦ中に溶解し、−７８
℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（2.43 ml,4.16 mmo
l) をすばやく加え、−７８℃で５分間攪拌した後、Ｎ
−ＢＯＣ−４−ピペリドン（830 mg, 4.16 mmol)を加え
た。混合液を0.５時間かけて室温にし、飽和アンモニウ
ムクロライド(1 ml)を加えた。ＴＨＦを減圧下除去し、
残渣を飽和食塩水溶液と塩化メチレンを用いて抽出し
た。塩化メチレン相をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過後濃縮
して、粗生成の三級アルコールを黄色油状物として得
た。これを乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2(40 ml)に溶解し、トリフル
オロ酢酸(15 ml) と共に６時間加熱還流した。混合液を
減圧下除去し、残渣を希Ｎａ2 ＣＯ3 と塩化メチレンを
用いて抽出した。ＣＨ2 Ｃｌ2 相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグ
ラフィー処理（EtOAc:Hex 1:9 〜10:1グラジエント) を
行い、標題の化合物をベージュ色の固体(330 mg, 39%)
として得た。遊離塩基(210 mg)をエタノールに溶解し、
塩酸(g) で飽和し、溶媒を除去した。EtOH/EtOAcから再
結晶を行い塩酸塩(130 mg, 53%) を得た。融点 216-218
℃: IR (KBr) 2938, 2788, 2762, 2666, 2586, 822cm
-1: 1H NMR(DMSO-d6)δ2.64(br s, 2H), 3.35(br s, 2
H), 3.42(t, J=5.99 Hz, 2H), 3.81(br s, 2H), 5.79(b
r s, 1H), 7.40(d, J=6.09 Hz, 1H), 7.54-7.59(m, 2
H), 7.95(d, J=8.21 Hz, 1H), 8.03(d, J=8.79 Hz, 1
H), 8.13(d, J=2.00 Hz, 1H): MS(DCI) m/e 244 (MH
+ ) 元素分析 C15H14ClN /1.0HCl 0.3H2O 計算値: C, 63.0
8; H, 5.51; N, 4.90; 実測値: C, 63.05; H, 5.20; N,
4.92
レニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン １−ヨード−７−クロロナフタレン（1.0 g, 3.47 mmo
l)[CA#70109-79-.]を50ml のＴＨＦ中に溶解し、−７８
℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（2.43 ml,4.16 mmo
l) をすばやく加え、−７８℃で５分間攪拌した後、Ｎ
−ＢＯＣ−４−ピペリドン（830 mg, 4.16 mmol)を加え
た。混合液を0.５時間かけて室温にし、飽和アンモニウ
ムクロライド(1 ml)を加えた。ＴＨＦを減圧下除去し、
残渣を飽和食塩水溶液と塩化メチレンを用いて抽出し
た。塩化メチレン相をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過後濃縮
して、粗生成の三級アルコールを黄色油状物として得
た。これを乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2(40 ml)に溶解し、トリフル
オロ酢酸(15 ml) と共に６時間加熱還流した。混合液を
減圧下除去し、残渣を希Ｎａ2 ＣＯ3 と塩化メチレンを
用いて抽出した。ＣＨ2 Ｃｌ2 相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグ
ラフィー処理（EtOAc:Hex 1:9 〜10:1グラジエント) を
行い、標題の化合物をベージュ色の固体(330 mg, 39%)
として得た。遊離塩基(210 mg)をエタノールに溶解し、
塩酸(g) で飽和し、溶媒を除去した。EtOH/EtOAcから再
結晶を行い塩酸塩(130 mg, 53%) を得た。融点 216-218
℃: IR (KBr) 2938, 2788, 2762, 2666, 2586, 822cm
-1: 1H NMR(DMSO-d6)δ2.64(br s, 2H), 3.35(br s, 2
H), 3.42(t, J=5.99 Hz, 2H), 3.81(br s, 2H), 5.79(b
r s, 1H), 7.40(d, J=6.09 Hz, 1H), 7.54-7.59(m, 2
H), 7.95(d, J=8.21 Hz, 1H), 8.03(d, J=8.79 Hz, 1
H), 8.13(d, J=2.00 Hz, 1H): MS(DCI) m/e 244 (MH
+ ) 元素分析 C15H14ClN /1.0HCl 0.3H2O 計算値: C, 63.0
8; H, 5.51; N, 4.90; 実測値: C, 63.05; H, 5.20; N,
4.92
【００２５】式(IV)の化合物の合成 実施例４ ３，６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパノール ３−ヨード−１−プロパノール（2.8 g, 15.06 mmol)及
び粉末にした炭酸カリウム（5.95 g, 43.03 mmol) のア
セトニトリル溶液(150 ml)を3,６−ジヒドロ−４−（１
−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジン(3.0 g, 14.3
4 mmol) に加え、18時間加熱還流した。混合物を濾過
し、アセトニトリルを減圧下除去した。濃縮物をクロロ
ホルムに溶解し、10％炭酸カリウム水溶液で抽出した。
水相を250mlのクロロホルムで３回抽出し、混合した有
機相を200 mlの飽和食塩水で２回洗浄した。混合した有
機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮し
て、固体を得た。この粗生成固体を最小限の熱アセトニ
トリルに溶解し、室温に放置冷却して1.90 g(49.5%) の
標題化合物を黄褐色の結晶状固体として得た。1H NMR(C
DCl3) δ1.83(m, 2H), 2.57(m, 2H), 2.81(t, J=5.84 H
z, 2H), 2.87(t, J=5.70Hz, 2H), 3.29(q, J=2.74 Hz,
2H), 3.89(t, J=5.20 Hz, 2H), 5.42(br s, 1H), 5.73
(m, 2H), 7.25(d, J=1.58 Hz, 1H), 7.39-7.48(m, 3H),
7.75(d, J=8.19Hz, 1H), 7.83(m, 1H), 7.96(m, 1H)
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパノール ３−ヨード−１−プロパノール（2.8 g, 15.06 mmol)及
び粉末にした炭酸カリウム（5.95 g, 43.03 mmol) のア
セトニトリル溶液(150 ml)を3,６−ジヒドロ−４−（１
−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジン(3.0 g, 14.3
4 mmol) に加え、18時間加熱還流した。混合物を濾過
し、アセトニトリルを減圧下除去した。濃縮物をクロロ
ホルムに溶解し、10％炭酸カリウム水溶液で抽出した。
水相を250mlのクロロホルムで３回抽出し、混合した有
機相を200 mlの飽和食塩水で２回洗浄した。混合した有
機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮し
て、固体を得た。この粗生成固体を最小限の熱アセトニ
トリルに溶解し、室温に放置冷却して1.90 g(49.5%) の
標題化合物を黄褐色の結晶状固体として得た。1H NMR(C
DCl3) δ1.83(m, 2H), 2.57(m, 2H), 2.81(t, J=5.84 H
z, 2H), 2.87(t, J=5.70Hz, 2H), 3.29(q, J=2.74 Hz,
2H), 3.89(t, J=5.20 Hz, 2H), 5.42(br s, 1H), 5.73
(m, 2H), 7.25(d, J=1.58 Hz, 1H), 7.39-7.48(m, 3H),
7.75(d, J=8.19Hz, 1H), 7.83(m, 1H), 7.96(m, 1H)
【００２６】式(II)の化合物 実施例５ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−（１−
ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン
（IIB) 3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパノール（実施例４ 1.20 g, 4.49
mmol) をクロロホルム(50 ml) に溶解し、トリエチルア
ミン (0.94 ml, 6.73 mmol) を加え、０℃に冷却した。
メタンスルホニルクロライド (0.42 ml, 5.39 mmol) を
滴下し、反応液を室温にまで昇温しながら30分間攪拌し
た。溶媒を減圧下、除去し、粗生成物(IV)を得た。この
物質を40重量％のメチルアミン水溶液(60 ml) を含むア
セトニトリル(60 ml) 溶液に溶解し、３時間加熱還流を
行った。反応液を室温に冷却し、減圧下濃縮した。粗残
渣をクロロホルム(500 ml)に溶解し、10％炭酸カリウム
水溶液(200 ml)及び飽和食塩水溶液(200 ml)で洗浄し
た。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃
縮して、1.20 g(98 %)の標題化合物を金色の粘性油状物
質として得た。1H NMR(CDCl3) δ1.80(m, 2H), 2.05(br
s, 1H), 2.43(s, 3H), 2.57(m, 2H), 2.70(t, J=Hz, 2
H), 2.79(t, J= Hz, 2H), 3.20(m, 2H), 5.73(m, 1H),
7.25(d, J=1.58 Hz, 1H), 7.39-7.48(m, 3H), 7.75(d,
J=8.19 Hz, 1H), 7.83(m, 1H), 7.96(m, 1H) 実施例６ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−エチル−４−（１−
ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン
（IIB) 同様にして、３，６−ジヒドロ−Ｎ−エチル−４−（１
−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミ
ンを3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニル）−１
（２Ｈ）−ピリジンプロパノール及びトリエチルアミン
より合成した。
ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン
（IIB) 3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパノール（実施例４ 1.20 g, 4.49
mmol) をクロロホルム(50 ml) に溶解し、トリエチルア
ミン (0.94 ml, 6.73 mmol) を加え、０℃に冷却した。
メタンスルホニルクロライド (0.42 ml, 5.39 mmol) を
滴下し、反応液を室温にまで昇温しながら30分間攪拌し
た。溶媒を減圧下、除去し、粗生成物(IV)を得た。この
物質を40重量％のメチルアミン水溶液(60 ml) を含むア
セトニトリル(60 ml) 溶液に溶解し、３時間加熱還流を
行った。反応液を室温に冷却し、減圧下濃縮した。粗残
渣をクロロホルム(500 ml)に溶解し、10％炭酸カリウム
水溶液(200 ml)及び飽和食塩水溶液(200 ml)で洗浄し
た。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃
縮して、1.20 g(98 %)の標題化合物を金色の粘性油状物
質として得た。1H NMR(CDCl3) δ1.80(m, 2H), 2.05(br
s, 1H), 2.43(s, 3H), 2.57(m, 2H), 2.70(t, J=Hz, 2
H), 2.79(t, J= Hz, 2H), 3.20(m, 2H), 5.73(m, 1H),
7.25(d, J=1.58 Hz, 1H), 7.39-7.48(m, 3H), 7.75(d,
J=8.19 Hz, 1H), 7.83(m, 1H), 7.96(m, 1H) 実施例６ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−エチル−４−（１−
ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン
（IIB) 同様にして、３，６−ジヒドロ−Ｎ−エチル−４−（１
−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミ
ンを3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニル）−１
（２Ｈ）−ピリジンプロパノール及びトリエチルアミン
より合成した。
【００２７】実施例７ ３，６−ジヒドロ−４−（１−
ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン
（IIA) 1,2,5,６−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニル）ピ
リジン（XA:3.50 g, 16.75 mmol)、Ｎ−（３−ブロモ）
プロピルフタルイミド（4.94 g, 18.42 mmol)及び炭酸
カリウム(11.57 g, 83 mmol)のアセトニトリル溶液(330
ml)を16時間加熱還流を行った。溶媒を減圧下除去し、
残渣を200 mlのＣＨ2 Ｃｌ2 及び100 mlの10％炭酸カリ
ウム水溶液に溶解した。水相をＣＨ2 Ｃｌ2 で数回抽出
した。混合した有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で
乾燥し、濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフ
ィー処理（EtOAc:Hex 1:4 〜1:1 グラジエント) を行
い、目的のフタルイミド中間体を5.24 g(13.23 mmol, 7
9%) 得た。フタルイミド中間体のエタノール(65 ml) 溶
液にヒドラジン一水和物(8.12 ml, 167.46 mmol)及び水
酸化ナトリウム(0.74 g, 18.43 mmol)を加えた。混合物
を３時間加熱還流し、室温に冷却したのち減圧下濃縮し
た。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 及び10％炭酸カリウム水溶液に
溶解した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾
燥し、濾過後濃縮して、3.70 g(13.90 mmol, 83%) の標
題化合物を油状物質として得た。
ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン
（IIA) 1,2,5,６−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニル）ピ
リジン（XA:3.50 g, 16.75 mmol)、Ｎ−（３−ブロモ）
プロピルフタルイミド（4.94 g, 18.42 mmol)及び炭酸
カリウム(11.57 g, 83 mmol)のアセトニトリル溶液(330
ml)を16時間加熱還流を行った。溶媒を減圧下除去し、
残渣を200 mlのＣＨ2 Ｃｌ2 及び100 mlの10％炭酸カリ
ウム水溶液に溶解した。水相をＣＨ2 Ｃｌ2 で数回抽出
した。混合した有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で
乾燥し、濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフ
ィー処理（EtOAc:Hex 1:4 〜1:1 グラジエント) を行
い、目的のフタルイミド中間体を5.24 g(13.23 mmol, 7
9%) 得た。フタルイミド中間体のエタノール(65 ml) 溶
液にヒドラジン一水和物(8.12 ml, 167.46 mmol)及び水
酸化ナトリウム(0.74 g, 18.43 mmol)を加えた。混合物
を３時間加熱還流し、室温に冷却したのち減圧下濃縮し
た。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 及び10％炭酸カリウム水溶液に
溶解した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾
燥し、濾過後濃縮して、3.70 g(13.90 mmol, 83%) の標
題化合物を油状物質として得た。
【００２８】実施例８ ４−（１−ナフタレニル）−ピ
ペリジンプロパンアミン（IIA) 3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパンアミン（1.0 g, 3.76 mmol) を
エタノール(80 ml) に溶解し、水(10 ml) 及び１N 塩酸
(5 ml) を加えた。10％Ｐｄ／Ｃ（500 mg) を加え、混
合物を60psi(室温) で24時間水素添加を行った。触媒を
セライトで濾過して除去し、エタノールを減圧下除去し
た。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し、希水酸化ナトリウム
及び水で洗浄した。ＣＨ2 Ｃｌ2 相をＮａ2 ＳＯ4 で乾
燥し、濃縮して、粗生成物を茶色の油状物質として得た
（0.92 g, 91%)。粗生成物は精製を行わずに使用した。
1H NMR(CDCl3) δ1.6-1.9(m, 4H), 1.95-2.10(m, 2H),
2.15-2.3(m, 2H), 2.4-2.5(m, 2H), 2.7-2.8(s, 4H),
3.14(m, 2H), 3.33(m, 1H), 7.05-7.15(m, 1H), 7.2-7.
35(m, 3H), 7.72(m, 1H), 7.85(d, J=7.67 Hz, 1H), 8.
10(d, J=8.47 Hz, 1H)
ペリジンプロパンアミン（IIA) 3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパンアミン（1.0 g, 3.76 mmol) を
エタノール(80 ml) に溶解し、水(10 ml) 及び１N 塩酸
(5 ml) を加えた。10％Ｐｄ／Ｃ（500 mg) を加え、混
合物を60psi(室温) で24時間水素添加を行った。触媒を
セライトで濾過して除去し、エタノールを減圧下除去し
た。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し、希水酸化ナトリウム
及び水で洗浄した。ＣＨ2 Ｃｌ2 相をＮａ2 ＳＯ4 で乾
燥し、濃縮して、粗生成物を茶色の油状物質として得た
（0.92 g, 91%)。粗生成物は精製を行わずに使用した。
1H NMR(CDCl3) δ1.6-1.9(m, 4H), 1.95-2.10(m, 2H),
2.15-2.3(m, 2H), 2.4-2.5(m, 2H), 2.7-2.8(s, 4H),
3.14(m, 2H), 3.33(m, 1H), 7.05-7.15(m, 1H), 7.2-7.
35(m, 3H), 7.72(m, 1H), 7.85(d, J=7.67 Hz, 1H), 8.
10(d, J=8.47 Hz, 1H)
【００２９】実施例９ ３，６−ジヒドロ−４−（１−
ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンブタンアミン
（IIA) 3,６−ジヒドロ−４−（７−フルオロ−１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジン（1.00 g, 4.78 mmol)及び
Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（1.48g, 5.26
mmol)をアセトニトリル(50 ml) に溶解し、微粉砕した
炭酸カリウム (1.98 g) を加えた。混合物を48時間加熱
還流した。室温に冷却し、反応混合物を濾過して、クロ
ロホルム(500 ml)で希釈して、100 mlの10％炭酸カリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下濃縮した。粗
生成物をエタノール(75 ml) に溶解し、ヒドラジン一水
和物(10 ml) を加え６時間加熱還流した。水酸化ナトリ
ウム(10.0 M, 10 ml) を加え、続いて水(20 ml) を加
え、混合液をさらに１時間攪拌した。溶媒を減圧下除去
した。粗生成物をクロロホルム(500 ml)で希釈して、75
ml の10％炭酸カリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し
た。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
て、減圧下濃縮し、標題化合物を得た（1.06 g, 79%)。
粗生成物は精製を行わずに使用した。1H NMR(CDCl3) δ
1.45(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.78(brs, 2H), 2.50(m, 2
H), 2.78(m, 2H), 3.18(m, 1H), 5.71(br s, 1H), 7.25
(d, J=1.58Hz, 1H), 7.39-7.48(m, 3H), 7.75(d, J=8.1
9 Hz, 1H), 7.83(m, 1H), 7.96(m,1H)
ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンブタンアミン
（IIA) 3,６−ジヒドロ−４−（７−フルオロ−１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジン（1.00 g, 4.78 mmol)及び
Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（1.48g, 5.26
mmol)をアセトニトリル(50 ml) に溶解し、微粉砕した
炭酸カリウム (1.98 g) を加えた。混合物を48時間加熱
還流した。室温に冷却し、反応混合物を濾過して、クロ
ロホルム(500 ml)で希釈して、100 mlの10％炭酸カリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下濃縮した。粗
生成物をエタノール(75 ml) に溶解し、ヒドラジン一水
和物(10 ml) を加え６時間加熱還流した。水酸化ナトリ
ウム(10.0 M, 10 ml) を加え、続いて水(20 ml) を加
え、混合液をさらに１時間攪拌した。溶媒を減圧下除去
した。粗生成物をクロロホルム(500 ml)で希釈して、75
ml の10％炭酸カリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し
た。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
て、減圧下濃縮し、標題化合物を得た（1.06 g, 79%)。
粗生成物は精製を行わずに使用した。1H NMR(CDCl3) δ
1.45(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.78(brs, 2H), 2.50(m, 2
H), 2.78(m, 2H), 3.18(m, 1H), 5.71(br s, 1H), 7.25
(d, J=1.58Hz, 1H), 7.39-7.48(m, 3H), 7.75(d, J=8.1
9 Hz, 1H), 7.83(m, 1H), 7.96(m,1H)
【００３０】実施例１０ ３，６−ジヒドロ−４−（１
−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンエタンアミン
（IIA) 同様にして、３，６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンエタンアミンを1,2,3,６−
テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニル）ピリジン及び
Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミドより合成した。 実施例１１ ３，６−ジヒドロ−４−（７−メトキシ−
１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンア
ミン（IIA) 1,2,3,６−テトラヒドロ−４−（７−メトキシ−１−ナ
フタレニル）ピリジン（XA:mol) をアセトニトリル(50
ml) に溶解し、微粉砕下した炭酸カリウム(0.5g) を加
えた。混合液を24時間加熱還流を行った。溶媒を減圧下
除去し、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 ／食塩水を用いて抽出し
た。ＣＨ2 Ｃｌ2 相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過後濃
縮して、粗生成物を茶色の油状物質として得た。濃縮物
をエタノール（40 ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(5 m
l)を加え１時間加熱還流した。水酸化ナトリウム(50
％, 1 ml) を加え、混合液をさらに１時間攪拌した。溶
媒を減圧下濃縮し、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 ／食塩水を用い
て抽出した。た。ＣＨ2 Ｃｌ2相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、濾過後濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラ
フィー処理（EtOAc:MeOH 1:0〜1:1 グラジエント) を行
い、遊離の塩基(470 mg,85%) を茶色の油状物質として
得た。遊離の塩基(400 mg)を酢酸エチルに溶解し、２等
量のフマル酸のメタノール溶液を加えた。エタノール／
酢酸エチルからの再結晶により標題化合物をベージュの
粉末固体として得た（310 mg, 43%)。融点176-179℃: I
R (KBr) 1624, 1594, 1310, 1258, 1220, 1178cm -1: 1
H NMR(DMSO-d6) δ1.80(m, 2H), 2.57(t, J=6.67 Hz, 2
H), 2.74(t, J=5.48 Hz, 2H), 2.88(t, J=7.22 Hz, 2
H), 3.17(br s, 2H), 3.82(s, 3H), 5.72(br s, 1H),
7.15-7.31(m, 4H), 7.73(d, J=7.66 Hz, 1H), 7.83(d,
J=8.89 Hz, 1H): MS(DCI) m/e297 (MH + ) 元素分析 C19H24N2O /2.0C4H4O4/0.1H2O計算値: C, 60.
77; H, 5.80; N, 5.13;実測値: C, 61.15; H, 6.12; N,
5.28.
−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンエタンアミン
（IIA) 同様にして、３，６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンエタンアミンを1,2,3,６−
テトラヒドロ−４−（１−ナフタレニル）ピリジン及び
Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミドより合成した。 実施例１１ ３，６−ジヒドロ−４−（７−メトキシ−
１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンア
ミン（IIA) 1,2,3,６−テトラヒドロ−４−（７−メトキシ−１−ナ
フタレニル）ピリジン（XA:mol) をアセトニトリル(50
ml) に溶解し、微粉砕下した炭酸カリウム(0.5g) を加
えた。混合液を24時間加熱還流を行った。溶媒を減圧下
除去し、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 ／食塩水を用いて抽出し
た。ＣＨ2 Ｃｌ2 相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過後濃
縮して、粗生成物を茶色の油状物質として得た。濃縮物
をエタノール（40 ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(5 m
l)を加え１時間加熱還流した。水酸化ナトリウム(50
％, 1 ml) を加え、混合液をさらに１時間攪拌した。溶
媒を減圧下濃縮し、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 ／食塩水を用い
て抽出した。た。ＣＨ2 Ｃｌ2相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、濾過後濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラ
フィー処理（EtOAc:MeOH 1:0〜1:1 グラジエント) を行
い、遊離の塩基(470 mg,85%) を茶色の油状物質として
得た。遊離の塩基(400 mg)を酢酸エチルに溶解し、２等
量のフマル酸のメタノール溶液を加えた。エタノール／
酢酸エチルからの再結晶により標題化合物をベージュの
粉末固体として得た（310 mg, 43%)。融点176-179℃: I
R (KBr) 1624, 1594, 1310, 1258, 1220, 1178cm -1: 1
H NMR(DMSO-d6) δ1.80(m, 2H), 2.57(t, J=6.67 Hz, 2
H), 2.74(t, J=5.48 Hz, 2H), 2.88(t, J=7.22 Hz, 2
H), 3.17(br s, 2H), 3.82(s, 3H), 5.72(br s, 1H),
7.15-7.31(m, 4H), 7.73(d, J=7.66 Hz, 1H), 7.83(d,
J=8.89 Hz, 1H): MS(DCI) m/e297 (MH + ) 元素分析 C19H24N2O /2.0C4H4O4/0.1H2O計算値: C, 60.
77; H, 5.80; N, 5.13;実測値: C, 61.15; H, 6.12; N,
5.28.
【００３１】実施例１２及び１３ 同様にして、３，６−ジヒドロ−４−（７−クロロ−１
−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミ
ン及び３，６−ジヒドロ−４−（７−フルオロ−１−ナ
フタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミンを
それぞれ４−（７−クロロ−１−ナフタレニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン及び４−（７−フル
オロ−１−ナフタレニル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジンとＮ−（３−ブロモエチル）フタルイミド
とを反応させ、合成した。
−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミ
ン及び３，６−ジヒドロ−４−（７−フルオロ−１−ナ
フタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミンを
それぞれ４−（７−クロロ−１−ナフタレニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン及び４−（７−フル
オロ−１−ナフタレニル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジンとＮ−（３−ブロモエチル）フタルイミド
とを反応させ、合成した。
【００３２】Ｂ．合成 以下の実施例は、スキーム１の反応式Ａと、式（IIB)の
中間体を使用した製造合成例を示している。 実施例１４ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−（３−メトキシ−
２−ピリジニル）−Ｎ−メチル−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸
塩 3,６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン（IIB:330
mg, 1.18 mmol)、２−ブロモ−３−メトキシピリジン
（266 mg, 1.41 mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（1.0 ml,5.88 mmol)を混合し、ボンベ中で、1
10 ℃で65時間加熱を行った。室温に冷却し、粗生成物
をクロロホルム(200 ml)に溶解し、50 ml の10％炭酸カ
リウム及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮物のシリカ
ゲルクロマトグラフィー処理（97.5:2.5:0.25 CH2Cl2:M
eOH:NH 4OH)を行い、標題化合物(117 mg, 25.6%) を得
た。フマル酸塩は、遊離の塩基（79 mg, 0.20 mmol) と
フマル酸(70 mg, 0.60 mmol)を、熱酢酸エチル(10 ml)
に溶解し、続いて最小限量のメタノールを添加すること
により調製した。一晩室温で冷却し、得られた結晶(48m
g, 38%) を濾過により集め、減圧下(0.05 mmHg)65℃
で、20時間乾燥を行った。融点 120-124℃: MS(DCl) m/
e 388 (MH + ): IR (KBr) 1178, 1220, 1254, 1484, 17
06cm -1: 1H NMR(D2O)δ2.25(m, 2H), 2.69(brd, 1H),
2.86(br m, 1H), 3.16(s, 3H), 3.36(t, J=8.43 Hz, 2
H), 3.48(m, 2H), 3.79(t, J=7.22 Hz, 2H), 3.88(m, 1
H), 3.91(s, 3H), 4.10(br d, 1H), 5.78(br s, 1H),
6.97(t, J=7.95 Hz, 1H), 7.35(d, J=7.01 Hz, 1H), 7.
44-7.54(m, 5H), 7.85-7.96(m, 3H) 元素分析 C25H29N3O1/2.0C4H4O4 計算値: C, 63.96; H,
6.02; N, 6.78; 実測値: C, 63.81; H, 5.95; N, 6.97
中間体を使用した製造合成例を示している。 実施例１４ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−（３−メトキシ−
２−ピリジニル）−Ｎ−メチル−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸
塩 3,６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン（IIB:330
mg, 1.18 mmol)、２−ブロモ−３−メトキシピリジン
（266 mg, 1.41 mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（1.0 ml,5.88 mmol)を混合し、ボンベ中で、1
10 ℃で65時間加熱を行った。室温に冷却し、粗生成物
をクロロホルム(200 ml)に溶解し、50 ml の10％炭酸カ
リウム及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮物のシリカ
ゲルクロマトグラフィー処理（97.5:2.5:0.25 CH2Cl2:M
eOH:NH 4OH)を行い、標題化合物(117 mg, 25.6%) を得
た。フマル酸塩は、遊離の塩基（79 mg, 0.20 mmol) と
フマル酸(70 mg, 0.60 mmol)を、熱酢酸エチル(10 ml)
に溶解し、続いて最小限量のメタノールを添加すること
により調製した。一晩室温で冷却し、得られた結晶(48m
g, 38%) を濾過により集め、減圧下(0.05 mmHg)65℃
で、20時間乾燥を行った。融点 120-124℃: MS(DCl) m/
e 388 (MH + ): IR (KBr) 1178, 1220, 1254, 1484, 17
06cm -1: 1H NMR(D2O)δ2.25(m, 2H), 2.69(brd, 1H),
2.86(br m, 1H), 3.16(s, 3H), 3.36(t, J=8.43 Hz, 2
H), 3.48(m, 2H), 3.79(t, J=7.22 Hz, 2H), 3.88(m, 1
H), 3.91(s, 3H), 4.10(br d, 1H), 5.78(br s, 1H),
6.97(t, J=7.95 Hz, 1H), 7.35(d, J=7.01 Hz, 1H), 7.
44-7.54(m, 5H), 7.85-7.96(m, 3H) 元素分析 C25H29N3O1/2.0C4H4O4 計算値: C, 63.96; H,
6.02; N, 6.78; 実測値: C, 63.81; H, 5.95; N, 6.97
【００３３】実施例１５ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−（３
−エトキシ−２−ピリジニル）−Ｎ−メチル−４−（１
−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミ
ン フマル酸塩 3,６−ジヒドロ−Ｎ−（３−エトキシ−２−ピリジニ
ル）−Ｎ−メチル−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパンアミン（134 mg, 30 %)を２−
ブロモ−３−エトキシピリジン及び3,６−ジヒドロ−４
−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパ
ノールから合成した。フマル酸塩は、遊離の塩基（134
mg, 0.33 mmol)をフマル酸(110 mg, 0.95 mmol) 存在
下、熱酢酸エチル(10 ml) に溶解し、続いて最小限量の
メタノールを添加することにより調製した。一晩室温で
冷却し、得られた結晶(136 mg, 77%) を濾過により集
め、減圧下(0.05 mmHg)65 ℃で、20時間乾燥を行った。
融点 134-135℃: MS(DCl) m/e 402 (MH + ): IR (KBr)
1210, 1390, 1490, 1580, 1700, 2500cm -1: 1H NMR(D2
O)δ1.45(t, J=6.96 Hz, 3H), 2.26(m, 2H), 2.80(br
m, 2H), 3.11(s, 3H), 3.37(t, J=7.91 Hz, 2H), 3.57
(br s, 1H), 3.72(t, J=7.34 Hz, 2H), 3.91(br m, 1
H), 4.18(q, J=6.99 Hz, 2H), 4.75(br s, 2H), 5.80(b
r s, 1H), 7.00(t, J=8.03 Hz, 1H), 7.40(q, J=6.41 H
z, 2H), 7.51-7.60(m, 4H), 7.90-7.98(m, 3H) 元素分析 C26H31N3O1/1.1C4H4O4 計算値: C, 68.99; H,
6.74; N, 7.94; 実測値: C, 68.76; H, 6.48; N, 7.87
−エトキシ−２−ピリジニル）−Ｎ−メチル−４−（１
−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミ
ン フマル酸塩 3,６−ジヒドロ−Ｎ−（３−エトキシ−２−ピリジニ
ル）−Ｎ−メチル−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパンアミン（134 mg, 30 %)を２−
ブロモ−３−エトキシピリジン及び3,６−ジヒドロ−４
−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパ
ノールから合成した。フマル酸塩は、遊離の塩基（134
mg, 0.33 mmol)をフマル酸(110 mg, 0.95 mmol) 存在
下、熱酢酸エチル(10 ml) に溶解し、続いて最小限量の
メタノールを添加することにより調製した。一晩室温で
冷却し、得られた結晶(136 mg, 77%) を濾過により集
め、減圧下(0.05 mmHg)65 ℃で、20時間乾燥を行った。
融点 134-135℃: MS(DCl) m/e 402 (MH + ): IR (KBr)
1210, 1390, 1490, 1580, 1700, 2500cm -1: 1H NMR(D2
O)δ1.45(t, J=6.96 Hz, 3H), 2.26(m, 2H), 2.80(br
m, 2H), 3.11(s, 3H), 3.37(t, J=7.91 Hz, 2H), 3.57
(br s, 1H), 3.72(t, J=7.34 Hz, 2H), 3.91(br m, 1
H), 4.18(q, J=6.99 Hz, 2H), 4.75(br s, 2H), 5.80(b
r s, 1H), 7.00(t, J=8.03 Hz, 1H), 7.40(q, J=6.41 H
z, 2H), 7.51-7.60(m, 4H), 7.90-7.98(m, 3H) 元素分析 C26H31N3O1/1.1C4H4O4 計算値: C, 68.99; H,
6.74; N, 7.94; 実測値: C, 68.76; H, 6.48; N, 7.87
【００３４】実施例１６ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）
−４−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプ
ロパンアミン フマル酸塩 同様にして、3,６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−
トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−４−（１−ナ
フタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン
（314 mg, 47 %) を２−クロロ−４−トリフルオロメチ
ルピリジン及び3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパノールから合成し
た。フマル酸塩は、遊離の塩基（314 mg, 0.74 mmol)を
フマル酸(171mg, 1.48 mmol) 存在下、熱酢酸エチル(10
ml) に溶解し、続いて最小限量のメタノールを添加す
ることにより調製した。一晩室温で冷却し、得られた結
晶(250mg, 63%) を濾過により集め、減圧下(0.05 mmHg)
65 ℃で、20時間乾燥を行った。融点 174-175℃: MS(DC
l) m/e 426 (MH + ): IR (KBr) 770, 1120, 1160, 132
5, 1690, 2500cm -1: 1H NMR(D2O) δ2.18(m, 2H), 2.7
4(br m, 1H), 2.90(br m, 1H), 3.10(s, 1H), 3.32(t,
J=7.25 Hz, 2H), 3.47(br m, 2H), 3.73(br m, 3H), 4.
03(br m, 1H), 5.79(br s, 1H), 6.91(d, J=5.67 Hz, 1
H), 7.05(s, 1H),7.37(d, J=6.00 Hz, 1H), 7.48-7.56
(m, 3H), 7.88-7.97(m, 3H), 8.15(d, J=5.52 Hz, 1H) 元素分析 C25H26N3F3/1.0C4H4O4 計算値: C, 64.32; H,
5.58; N, 7.76; 実測値: C, 64.38; H, 5.32; N, 7.78
ル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）
−４−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプ
ロパンアミン フマル酸塩 同様にして、3,６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−
トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−４−（１−ナ
フタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン
（314 mg, 47 %) を２−クロロ−４−トリフルオロメチ
ルピリジン及び3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパノールから合成し
た。フマル酸塩は、遊離の塩基（314 mg, 0.74 mmol)を
フマル酸(171mg, 1.48 mmol) 存在下、熱酢酸エチル(10
ml) に溶解し、続いて最小限量のメタノールを添加す
ることにより調製した。一晩室温で冷却し、得られた結
晶(250mg, 63%) を濾過により集め、減圧下(0.05 mmHg)
65 ℃で、20時間乾燥を行った。融点 174-175℃: MS(DC
l) m/e 426 (MH + ): IR (KBr) 770, 1120, 1160, 132
5, 1690, 2500cm -1: 1H NMR(D2O) δ2.18(m, 2H), 2.7
4(br m, 1H), 2.90(br m, 1H), 3.10(s, 1H), 3.32(t,
J=7.25 Hz, 2H), 3.47(br m, 2H), 3.73(br m, 3H), 4.
03(br m, 1H), 5.79(br s, 1H), 6.91(d, J=5.67 Hz, 1
H), 7.05(s, 1H),7.37(d, J=6.00 Hz, 1H), 7.48-7.56
(m, 3H), 7.88-7.97(m, 3H), 8.15(d, J=5.52 Hz, 1H) 元素分析 C25H26N3F3/1.0C4H4O4 計算値: C, 64.32; H,
5.58; N, 7.76; 実測値: C, 64.38; H, 5.32; N, 7.78
【００３５】実施例１７ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−４−（１−
ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン
フマル酸塩 同様にして、3,６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−
クロロ−２−ピリジニル）−４−（１−ナフタレニル）
−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン（248mg, 40 %)
を２,5−ジクロロピリジン及び3,６−ジヒドロ−４−
（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパン
アミンから合成した。フマル酸塩は、遊離の塩基（248
mg, 0.63 mmol)をフマル酸(147 mg, 1.27 mmol) 存在
下、熱酢酸エチル(10 ml) に溶解し、続いて最小限量の
メタノールを添加することにより調製した。一晩室温で
冷却し、得られた結晶(214 mg, 67%) を濾過により集
め、減圧下(0.05 mmHg)65 ℃で、20時間乾燥を行った。
融点 180-182℃: MS(DCl) m/e392 (MH + ): IR (KBr) 7
60, 800, 1160, 1300, 1500, 1710cm -1: 1H NMR(MeOD)
δ2.16(m, 2H), 2.83(br m, 2H), 3.07(s, 3H), 3.59
(t, J=5.97 Hz, 2H), 3.74(t, J=6.87 Hz, 2H), 3.98(b
r m, 2H), 5.80(br s, 1H), 6.59(m, 2H), 7.31(d, J=
7.04 Hz, 1H), 7.43-7.53(m, 4H), 7.81-8.01(m, 3H) 元素分析 C24H26N3Cl1/1.0C4H4O4計算値: C, 66.20; H,
5.95; N, 8.27; 実測値: C, 65.81; H, 5.95; N, 8.27
ル−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−４−（１−
ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン
フマル酸塩 同様にして、3,６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−
クロロ−２−ピリジニル）−４−（１−ナフタレニル）
−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン（248mg, 40 %)
を２,5−ジクロロピリジン及び3,６−ジヒドロ−４−
（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパン
アミンから合成した。フマル酸塩は、遊離の塩基（248
mg, 0.63 mmol)をフマル酸(147 mg, 1.27 mmol) 存在
下、熱酢酸エチル(10 ml) に溶解し、続いて最小限量の
メタノールを添加することにより調製した。一晩室温で
冷却し、得られた結晶(214 mg, 67%) を濾過により集
め、減圧下(0.05 mmHg)65 ℃で、20時間乾燥を行った。
融点 180-182℃: MS(DCl) m/e392 (MH + ): IR (KBr) 7
60, 800, 1160, 1300, 1500, 1710cm -1: 1H NMR(MeOD)
δ2.16(m, 2H), 2.83(br m, 2H), 3.07(s, 3H), 3.59
(t, J=5.97 Hz, 2H), 3.74(t, J=6.87 Hz, 2H), 3.98(b
r m, 2H), 5.80(br s, 1H), 6.59(m, 2H), 7.31(d, J=
7.04 Hz, 1H), 7.43-7.53(m, 4H), 7.81-8.01(m, 3H) 元素分析 C24H26N3Cl1/1.0C4H4O4計算値: C, 66.20; H,
5.95; N, 8.27; 実測値: C, 65.81; H, 5.95; N, 8.27
【００３６】実施例１８ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）
−４−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプ
ロパンアミン フマル酸塩 同様にして、3,６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−
トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−４−（１−ナ
フタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン
（198 mg, 18 %) を２−クロロ−６−トリフルオロメチ
ルピリジン及び3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミンから合成し
た。フマル酸塩は、遊離の塩基（198 mg, 0.47 mmol)を
フマル酸(108 mg, 0.93 mmol) 存在下、熱酢酸エチル(1
0 ml) に溶解し、続いて最小限量のメタノールを添加す
ることにより調製した。一晩室温で冷却し、得られた結
晶(44 mg, 17%)を濾過により集め、減圧下(0.05 mmHg)6
5 ℃で、20時間乾燥を行った。融点 144-145℃: MS(DC
l) m/e 426 (MH + ): IR (KBr) 770, 1130, 1170, 132
5, 1800-3600cm -1: 1H NMR(DMSO-d6)δ1.82(m, 2H),
2.55(t, J=6.92 Hz, 2H),2.78(t, J=5.51 Hz, 2H), 3.0
6(s, 3H), 3.20(m, 2H), 3.25(br s, 2H), 3.62(t, J=
7.35 Hz, 3H), 5.69(br s, 1H), 6.92(d, J=8.49 Hz, 2
H), 7.29(d, J=7.03 Hz, 1H), 7.43-7.52(m, 3H), 7.68
(t, J=7.56 Hz, 1H), 7.82(d, J=8.20 Hz,1H), 7.89-7.
97(m, 2H) 元素分析 C25H26N3F3/1.1C4H4O4 計算値: C, 63.84; H,
5.54; N, 7.60; 実測値: C, 63.80; H, 5.53; N, 7.67
ル−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）
−４−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプ
ロパンアミン フマル酸塩 同様にして、3,６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−
トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−４−（１−ナ
フタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン
（198 mg, 18 %) を２−クロロ−６−トリフルオロメチ
ルピリジン及び3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミンから合成し
た。フマル酸塩は、遊離の塩基（198 mg, 0.47 mmol)を
フマル酸(108 mg, 0.93 mmol) 存在下、熱酢酸エチル(1
0 ml) に溶解し、続いて最小限量のメタノールを添加す
ることにより調製した。一晩室温で冷却し、得られた結
晶(44 mg, 17%)を濾過により集め、減圧下(0.05 mmHg)6
5 ℃で、20時間乾燥を行った。融点 144-145℃: MS(DC
l) m/e 426 (MH + ): IR (KBr) 770, 1130, 1170, 132
5, 1800-3600cm -1: 1H NMR(DMSO-d6)δ1.82(m, 2H),
2.55(t, J=6.92 Hz, 2H),2.78(t, J=5.51 Hz, 2H), 3.0
6(s, 3H), 3.20(m, 2H), 3.25(br s, 2H), 3.62(t, J=
7.35 Hz, 3H), 5.69(br s, 1H), 6.92(d, J=8.49 Hz, 2
H), 7.29(d, J=7.03 Hz, 1H), 7.43-7.52(m, 3H), 7.68
(t, J=7.56 Hz, 1H), 7.82(d, J=8.20 Hz,1H), 7.89-7.
97(m, 2H) 元素分析 C25H26N3F3/1.1C4H4O4 計算値: C, 63.84; H,
5.54; N, 7.60; 実測値: C, 63.80; H, 5.53; N, 7.67
【００３７】実施例１９ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（４−クロロ−２−ピリジニル）−４−（１−
ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン
（Ａ） 実施例２０ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２
−クロロ−４−ピリジニル）−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸
塩（Ｂ） 3,６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン（2.05 g,
7.30 mmol)、２，４−ジクロロピリジン（1.08 g, 7.30
mmol)及び４−メチルモルホリン(10 ml) をパールボン
ベ中で140 ℃で72時間加熱した。室温に冷却し、粗生成
物をクロロホルム(700 ml)に溶解し100 mlの10% 炭酸カ
リウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮物の
シリカゲルクロマトグラフィー処理（50:50:1 トルエ
ン:EtOAc:NH4OH) を行い、３，６−ジヒドロ−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（４−クロロ−２−ピリジニル）−４−（１−
ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン
（Ａ）(244 mg)及び３，６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−（１−ナフタ
レニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマ
ル酸塩（Ｂ）(190 mg)を得た。フマル酸塩は、遊離の塩
基（232 mg(A), 0.59 mmol; 200 mg(B), 0.51 mmol) を
フマル酸(137 mg,1.18 mmol; 188 mg, 1.02 mmol)存在
下、熱酢酸エチル(10 ml) に溶解し、続いて最小限量の
メタノールを添加することにより調製した。一晩室温で
冷却し、得られた結晶(128 mg, Aの収率41%; 148 mg, B
の収率56%)を濾過により集め、減圧下(0.05 mmHg)65 ℃
で、20時間乾燥を行った。 融点 151-152℃: MS(DCl) m/e 392 (MH + ): IR (KBr)
1200, 1400, 1590, 2100-3600cm -1: 1H NMR(DMSO-d6)
δ1.82(m, 2H), 2.49(m, 2H), 2.61(t, J=7.32 Hz, 2
H), 2.87(t, J=5.46 Hz, 2H), 3.01(s, 3H), 3.30(br
s, 2H), 3.59(t, J=6.77 Hz, 2H), 5.70(br s, 1H), 6.
59(m, 1H), 6.73(d, J=0.68 Hz, 1H), 7.30(d, J=6.49
Hz, 1H), 7.44-7.51(m, 3H), 7.87(d, J=8.11 Hz, 1H),
7.89-7.99(m,2H), 8.02(d, J=5.35 Hz, 1H) 元素分析 C24H26N3Cl1/1.1C4H4O4計算値: C, 65.65; H,
5.90; N, 8.09; 実測値: C, 65.53; H, 5.64; N, 8.13 融点 178-179℃: MS(DCl) m/e 392 (MH + ): IR (KBr)
975, 1370, 1510, 1590,1700, 2150-3600cm -1: 1H NMR
(DMSO-d6)δ1.80(m, 2H), 2.49(m, 2H), 2.57(t, J=6.9
0 Hz, 2H), 2.83(t, J=5.58 Hz, 2H), 2.97(s, 3H), 3.
25(br s, 2H), 3.46(t, J=6.91 Hz, 2H), 5.71(br s, 1
H), 6.66(m, 2H), 7.30(d, J=6.64 Hz, 1H), 7.44-7.52
(m, 3H), 7.83(d, J=8.18 Hz, 1H), 7.87-7.99(m, 3H) 元素分析 C24H26N3Cl1/1.1C4H4O4計算値: C, 65.65; H,
5.90; N, 8.09; 実測値: C, 65.76; H, 5.72; N, 8.14
ル−Ｎ−（４−クロロ−２−ピリジニル）−４−（１−
ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン
（Ａ） 実施例２０ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２
−クロロ−４−ピリジニル）−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸
塩（Ｂ） 3,６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン（2.05 g,
7.30 mmol)、２，４−ジクロロピリジン（1.08 g, 7.30
mmol)及び４−メチルモルホリン(10 ml) をパールボン
ベ中で140 ℃で72時間加熱した。室温に冷却し、粗生成
物をクロロホルム(700 ml)に溶解し100 mlの10% 炭酸カ
リウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。濃縮物の
シリカゲルクロマトグラフィー処理（50:50:1 トルエ
ン:EtOAc:NH4OH) を行い、３，６−ジヒドロ−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（４−クロロ−２−ピリジニル）−４−（１−
ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン
（Ａ）(244 mg)及び３，６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−（１−ナフタ
レニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマ
ル酸塩（Ｂ）(190 mg)を得た。フマル酸塩は、遊離の塩
基（232 mg(A), 0.59 mmol; 200 mg(B), 0.51 mmol) を
フマル酸(137 mg,1.18 mmol; 188 mg, 1.02 mmol)存在
下、熱酢酸エチル(10 ml) に溶解し、続いて最小限量の
メタノールを添加することにより調製した。一晩室温で
冷却し、得られた結晶(128 mg, Aの収率41%; 148 mg, B
の収率56%)を濾過により集め、減圧下(0.05 mmHg)65 ℃
で、20時間乾燥を行った。 融点 151-152℃: MS(DCl) m/e 392 (MH + ): IR (KBr)
1200, 1400, 1590, 2100-3600cm -1: 1H NMR(DMSO-d6)
δ1.82(m, 2H), 2.49(m, 2H), 2.61(t, J=7.32 Hz, 2
H), 2.87(t, J=5.46 Hz, 2H), 3.01(s, 3H), 3.30(br
s, 2H), 3.59(t, J=6.77 Hz, 2H), 5.70(br s, 1H), 6.
59(m, 1H), 6.73(d, J=0.68 Hz, 1H), 7.30(d, J=6.49
Hz, 1H), 7.44-7.51(m, 3H), 7.87(d, J=8.11 Hz, 1H),
7.89-7.99(m,2H), 8.02(d, J=5.35 Hz, 1H) 元素分析 C24H26N3Cl1/1.1C4H4O4計算値: C, 65.65; H,
5.90; N, 8.09; 実測値: C, 65.53; H, 5.64; N, 8.13 融点 178-179℃: MS(DCl) m/e 392 (MH + ): IR (KBr)
975, 1370, 1510, 1590,1700, 2150-3600cm -1: 1H NMR
(DMSO-d6)δ1.80(m, 2H), 2.49(m, 2H), 2.57(t, J=6.9
0 Hz, 2H), 2.83(t, J=5.58 Hz, 2H), 2.97(s, 3H), 3.
25(br s, 2H), 3.46(t, J=6.91 Hz, 2H), 5.71(br s, 1
H), 6.66(m, 2H), 7.30(d, J=6.64 Hz, 1H), 7.44-7.52
(m, 3H), 7.83(d, J=8.18 Hz, 1H), 7.87-7.99(m, 3H) 元素分析 C24H26N3Cl1/1.1C4H4O4計算値: C, 65.65; H,
5.90; N, 8.09; 実測値: C, 65.76; H, 5.72; N, 8.14
【００３８】実施例２１ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−（５
−メトキシ−４−ピリミジニル）−Ｎ−メチル−４−
（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパン
アミンフマル酸塩 3,６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン（365 mg,
1.30 mmol)を微粉砕した炭酸カリウム (540 mg,3.90 mm
ol)のアセトニトリル(50 ml) 懸濁液に溶解した。４−
クロロ−５−メトキシピリミジン（251 mg, 1.95 mmol)
を加え、混合物を18時間加熱還流した。混合物を濾過
し、アセトニトリルを減圧下除去した。残渣をクロロホ
ルム及び10％炭酸カリウム水溶液で希釈して、100 mlの
クロロホルムで３回抽出した。有機相を混合し、100 ml
の飽和食塩水で２回洗浄した。混合した有機相を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下濃縮した。
濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー処理（100:0:0
〜 98.5:1.5:0.15 CH2Cl2:MeOH:NH4OH グラジエント)
を行い、標題化合物の遊離アミン(0.57 g, 55%) を得
た。遊離アミン化合物をフマル酸(164 mg, 1.41 mmol)
及び溶解を効果的に行うための最小限のメタノールを含
む熱酢酸エチル(10 ml) に溶解した。一晩室温で冷却
し、得られた結晶を濾過により集め、減圧下(0.05 mmH
g)65 ℃で、24時間乾燥を行った(170 mg, 33%)。 融点 121-124℃: MS(DCl) m/e 389 (MH + ): IR (KBr)
981, 1250, 1380, 1560,1710cm -1: 1H NMR(D2O) δ2.2
4(m, 2H), 2.68(br d, 1H), 2.88(br m, 1H), 3.35(t,
J=8.41 Hz, 2H), 3.42(s, 2H), 3.46(m, 2H), 3.73(m,
1H), 3.85(s, 3H), 3.95(t, J=7.27 Hz, 2H), 4.10(br
d, 2H), 5.77(br s, 1H), 7.35(d, J=7.22 Hz, 1H), 7.
47-7.56(m, 3H), 7.69(s, 1H), 7.85-7.96(m, 3H), 8.3
1(s, 1H)元素分析 C24H28N4O1/2.9C4H4O4/0.9H2O1 計
算値: C, 57.68; H, 5.63; N, 7.56; 実測値: C, 57.3
9; H, 5.83; N, 7.90
−メトキシ−４−ピリミジニル）−Ｎ−メチル−４−
（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパン
アミンフマル酸塩 3,６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン（365 mg,
1.30 mmol)を微粉砕した炭酸カリウム (540 mg,3.90 mm
ol)のアセトニトリル(50 ml) 懸濁液に溶解した。４−
クロロ−５−メトキシピリミジン（251 mg, 1.95 mmol)
を加え、混合物を18時間加熱還流した。混合物を濾過
し、アセトニトリルを減圧下除去した。残渣をクロロホ
ルム及び10％炭酸カリウム水溶液で希釈して、100 mlの
クロロホルムで３回抽出した。有機相を混合し、100 ml
の飽和食塩水で２回洗浄した。混合した有機相を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下濃縮した。
濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー処理（100:0:0
〜 98.5:1.5:0.15 CH2Cl2:MeOH:NH4OH グラジエント)
を行い、標題化合物の遊離アミン(0.57 g, 55%) を得
た。遊離アミン化合物をフマル酸(164 mg, 1.41 mmol)
及び溶解を効果的に行うための最小限のメタノールを含
む熱酢酸エチル(10 ml) に溶解した。一晩室温で冷却
し、得られた結晶を濾過により集め、減圧下(0.05 mmH
g)65 ℃で、24時間乾燥を行った(170 mg, 33%)。 融点 121-124℃: MS(DCl) m/e 389 (MH + ): IR (KBr)
981, 1250, 1380, 1560,1710cm -1: 1H NMR(D2O) δ2.2
4(m, 2H), 2.68(br d, 1H), 2.88(br m, 1H), 3.35(t,
J=8.41 Hz, 2H), 3.42(s, 2H), 3.46(m, 2H), 3.73(m,
1H), 3.85(s, 3H), 3.95(t, J=7.27 Hz, 2H), 4.10(br
d, 2H), 5.77(br s, 1H), 7.35(d, J=7.22 Hz, 1H), 7.
47-7.56(m, 3H), 7.69(s, 1H), 7.85-7.96(m, 3H), 8.3
1(s, 1H)元素分析 C24H28N4O1/2.9C4H4O4/0.9H2O1 計
算値: C, 57.68; H, 5.63; N, 7.56; 実測値: C, 57.3
9; H, 5.83; N, 7.90
【００３９】実施例２２ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−（５
−メトキシ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−
（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパン
アミンフマル酸塩 同様にして、3,６−ジヒドロ−Ｎ−（５−メトキシ−２
−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミンを４−クロ
ロ−５−メトキシピリミジン及び3,６−ジヒドロ−Ｎ−
エチル−４−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリ
ジンプロパンアミンから合成した。収率59％。融点 127
-129℃: MS(DCl) m/e 403 (MH + ) 元素分析 C25H30N4O1/2.9C4H4O4/0.5H2O1 計算値: C, 5
8.77; H, 5.74; N, 7.49; 実測値: C, 58.46; H, 5.87;
N, 7.83
−メトキシ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−
（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパン
アミンフマル酸塩 同様にして、3,６−ジヒドロ−Ｎ−（５−メトキシ−２
−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミンを４−クロ
ロ−５−メトキシピリミジン及び3,６−ジヒドロ−Ｎ−
エチル−４−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリ
ジンプロパンアミンから合成した。収率59％。融点 127
-129℃: MS(DCl) m/e 403 (MH + ) 元素分析 C25H30N4O1/2.9C4H4O4/0.5H2O1 計算値: C, 5
8.77; H, 5.74; N, 7.49; 実測値: C, 58.46; H, 5.87;
N, 7.83
【００４０】次の実施例は、式(IIA) の中間体を使用し
ている。 実施例２３ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−（７−メトキシ−
１−ナフタレニル）−Ｎ−（５−メトキシ−４−ピリミ
ジニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミンフマル
酸塩 3,６−ジヒドロ−４−（７−メトキシ−１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン（470 mg,
1.59 mmol)及び４−クロロ−５−メトキシピリミジン
（275 mg, 1.91 mmol)をアセトニトリル(50 ml) 懸濁液
に溶解し、微粉砕した炭酸カリウム (1.0 g)を加え、混
合物を24時間加熱還流した。溶媒を減圧下除去し、残渣
をジクロロメタん及び食塩水で抽出した。ジクロロメタ
ン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下濃縮
し、粗生成物を茶色の油状物質として得た。濃縮物のシ
リカゲルクロマトグラフィー処理（95:5:0.5 CH2Cl2:Me
OH:NH4OH グラジエント) を行い、標題化合物の遊離ア
ミン(300 mg, 47%) を得た。精製した化合物を2.0 当量
のフマル酸メタノール溶液を含む熱酢酸エチルに溶解し
た。溶媒を除去し、固体を最小限量のエタノールに再溶
解し、0 ℃に冷却したのち、少量の酢酸エチルを加えて
沈殿した薄い黄色の粉末のフマル酸塩を得た(375 mg, 6
6%) 。 融点 105-107℃: MS(DCl) m/e 405 (MH + ): IR (KBr)
1708, 1644, 1624, 1596, 1258, 1370cm -1: 1H NMR(DM
SO-d6)δ1.89(m, 2H), 2.55(br s, 2H), 2.78(t,J=7.01
Hz, 2H), 3.00(t, J=5.59 Hz, 2H), 3.42(m, 4H), 3.8
0(s, 3H), 3.82(s, 3H), 5.74(br s, 1H), 7.16-7.33
(m, 4H), 7.75(t, J=5.69 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.85
(d, J=8.95 Hz, 1H), 8.10(s, 1H) 元素分析 C24H28N4O2/2.7C4H4O4/0.5C2H6O/0.3C4H8O2
計算値: C, 57.91; H, 5.81; N, 7.30; 実測値: C, 57.
83; H, 6.00; N, 7.39 同様にして、3,６−ジヒドロ−４−（７−フルオロ−１
−ナフタレニル）−Ｎ−（５−メトキシ−４−ピリミジ
ニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン及び3,６
−ジヒドロ−４−（７−クロロ−１−ナフタレニル）−
Ｎ−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１（２Ｈ）
−ピリジンプロパンアミンを、各々3,６−ジヒドロ−４
−（７−フルオロ−１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−
ピリジンプロパンアミン及び3,６−ジヒドロ−４−（７
−クロロ−１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジン
プロパンアミンと４−クロロ−５−メトキシピリミジン
との反応により合成した。
ている。 実施例２３ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−（７−メトキシ−
１−ナフタレニル）−Ｎ−（５−メトキシ−４−ピリミ
ジニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミンフマル
酸塩 3,６−ジヒドロ−４−（７−メトキシ−１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン（470 mg,
1.59 mmol)及び４−クロロ−５−メトキシピリミジン
（275 mg, 1.91 mmol)をアセトニトリル(50 ml) 懸濁液
に溶解し、微粉砕した炭酸カリウム (1.0 g)を加え、混
合物を24時間加熱還流した。溶媒を減圧下除去し、残渣
をジクロロメタん及び食塩水で抽出した。ジクロロメタ
ン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下濃縮
し、粗生成物を茶色の油状物質として得た。濃縮物のシ
リカゲルクロマトグラフィー処理（95:5:0.5 CH2Cl2:Me
OH:NH4OH グラジエント) を行い、標題化合物の遊離ア
ミン(300 mg, 47%) を得た。精製した化合物を2.0 当量
のフマル酸メタノール溶液を含む熱酢酸エチルに溶解し
た。溶媒を除去し、固体を最小限量のエタノールに再溶
解し、0 ℃に冷却したのち、少量の酢酸エチルを加えて
沈殿した薄い黄色の粉末のフマル酸塩を得た(375 mg, 6
6%) 。 融点 105-107℃: MS(DCl) m/e 405 (MH + ): IR (KBr)
1708, 1644, 1624, 1596, 1258, 1370cm -1: 1H NMR(DM
SO-d6)δ1.89(m, 2H), 2.55(br s, 2H), 2.78(t,J=7.01
Hz, 2H), 3.00(t, J=5.59 Hz, 2H), 3.42(m, 4H), 3.8
0(s, 3H), 3.82(s, 3H), 5.74(br s, 1H), 7.16-7.33
(m, 4H), 7.75(t, J=5.69 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.85
(d, J=8.95 Hz, 1H), 8.10(s, 1H) 元素分析 C24H28N4O2/2.7C4H4O4/0.5C2H6O/0.3C4H8O2
計算値: C, 57.91; H, 5.81; N, 7.30; 実測値: C, 57.
83; H, 6.00; N, 7.39 同様にして、3,６−ジヒドロ−４−（７−フルオロ−１
−ナフタレニル）−Ｎ−（５−メトキシ−４−ピリミジ
ニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン及び3,６
−ジヒドロ−４−（７−クロロ−１−ナフタレニル）−
Ｎ−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１（２Ｈ）
−ピリジンプロパンアミンを、各々3,６−ジヒドロ−４
−（７−フルオロ−１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−
ピリジンプロパンアミン及び3,６−ジヒドロ−４−（７
−クロロ−１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジン
プロパンアミンと４−クロロ−５−メトキシピリミジン
との反応により合成した。
【００４１】実施例２４ ３，６−ジヒドロ−４−（７
−フルオロ−１−ナフタレニル）−Ｎ−（５−メトキシ
−４−ピリミジニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパン
アミンフマル酸塩 融点 105-107℃: 収率 52%; MS(DCl) m/e 393 (MH + ):
IR (KBr) 1706, 1646,1596, 1372, 1268, 1248, 1210c
m -1: 1H NMR(DMSO-d6)δ1.92(m, 2H), 2.56(brs, 2H),
2.87(t, J=6.97 Hz, 2H), 3.09(t, J=5.58 Hz, 2H),
3.44(m, 4H), 3.51(br s, 3H), 3.81(s, 3H), 5.73(br
s, 1H), 7.22(t, J=5.69 Hz, 1H), 7.35-7.49(m, 4H),
7.68(d, J=8.87 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.88(d, J=8.1
2 Hz, 1H), 8.00-8.05(m, 2H), 8.10(s, 1H) 元素分析 C23H25N4FO/2.6C4H4O4/0.6C2H6O 計算値: C,
57.57; H, 5.45; N, 7.76; 実測値: C, 57.30; H, 5.8
2; N, 7.39
−フルオロ−１−ナフタレニル）−Ｎ−（５−メトキシ
−４−ピリミジニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパン
アミンフマル酸塩 融点 105-107℃: 収率 52%; MS(DCl) m/e 393 (MH + ):
IR (KBr) 1706, 1646,1596, 1372, 1268, 1248, 1210c
m -1: 1H NMR(DMSO-d6)δ1.92(m, 2H), 2.56(brs, 2H),
2.87(t, J=6.97 Hz, 2H), 3.09(t, J=5.58 Hz, 2H),
3.44(m, 4H), 3.51(br s, 3H), 3.81(s, 3H), 5.73(br
s, 1H), 7.22(t, J=5.69 Hz, 1H), 7.35-7.49(m, 4H),
7.68(d, J=8.87 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.88(d, J=8.1
2 Hz, 1H), 8.00-8.05(m, 2H), 8.10(s, 1H) 元素分析 C23H25N4FO/2.6C4H4O4/0.6C2H6O 計算値: C,
57.57; H, 5.45; N, 7.76; 実測値: C, 57.30; H, 5.8
2; N, 7.39
【００４２】実施例２５ ３，６−ジヒドロ−４−（７
−クロロ−１−ナフタレニル）−Ｎ−（５−メトキシ−
４−ピリミジニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンア
ミンフマル酸塩 融点 145-150℃: 収率 48%; MS(DCl) m/e 409 (MH + ):
IR (KBr) 1708, 1642,1600, 1370, 1274, 1174cm -1:
1H NMR(DMSO-d6)δ1.86(m, 2H), 2.50(br s, 2H), 2.7
1(t, J=6.93 Hz, 2H), 2.92(t, J=5.59 Hz, 2H), 3.35
(br s, 2H), 3.44(m, 2H), 3.80(s, 3H), 5.74(br s, 1
H), 7.22(t, J=5.58 Hz, 1H), 7.38(t, J=6.28 Hz, 1
H), 7.49-7.55(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.89(d, J=8.17
Hz, 1H), 7.95-8.05(m, 2H), 8.10(s, 1H) 元素分析 C23H25N4ClO/2.6C4H4O4 計算値: C, 56.45;
H, 5.02; N, 7.88; 実測値: C, 56.29; H, 5.06; N, 7.
76
−クロロ−１−ナフタレニル）−Ｎ−（５−メトキシ−
４−ピリミジニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンア
ミンフマル酸塩 融点 145-150℃: 収率 48%; MS(DCl) m/e 409 (MH + ):
IR (KBr) 1708, 1642,1600, 1370, 1274, 1174cm -1:
1H NMR(DMSO-d6)δ1.86(m, 2H), 2.50(br s, 2H), 2.7
1(t, J=6.93 Hz, 2H), 2.92(t, J=5.59 Hz, 2H), 3.35
(br s, 2H), 3.44(m, 2H), 3.80(s, 3H), 5.74(br s, 1
H), 7.22(t, J=5.58 Hz, 1H), 7.38(t, J=6.28 Hz, 1
H), 7.49-7.55(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.89(d, J=8.17
Hz, 1H), 7.95-8.05(m, 2H), 8.10(s, 1H) 元素分析 C23H25N4ClO/2.6C4H4O4 計算値: C, 56.45;
H, 5.02; N, 7.88; 実測値: C, 56.29; H, 5.06; N, 7.
76
【００４３】実施例２６ ３，６−ジヒドロ−４−（１
−ナフタレニル）−Ｎ−（５−メトキシ−４−ピリミジ
ニル）−１（２Ｈ）−ピリジンエタンアミン フマル酸
塩 同様にして、3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニ
ル）−Ｎ−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１
（２Ｈ）−ピリジンエタンアミンを、3,６−ジヒドロ−
４−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンエタ
ンアミンと４−クロロ−５−メトキシピリミジンとの反
応により合成した。 融点 173-175℃: 収率 73%; MS(DCl) m/e 361 (MH + ):
IR (KBr) 1702, 1644,1588, 1560, 1538, 1260, 1186c
m -1: 1H NMR(DMSO-d6)δ2.49(m, 2H), 2.87(t,J=6.45
Hz, 2H), 2.98(t, J=5.54 Hz, 2H), 3.41(br q, 2H),
3.63(q, J=6.2 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 5.71(br s, 1
H), 7.04(t, J=5.69 Hz, 1H), 7.30(d, J=7.0 Hz, 1H),
7.44-7.53(m, 3H), 7.80(s, 1H), 7.82-7.98(m, 4H),
8.13(s, 1H) 元素分析 C22H24N4O/2.0C4H4O4 計算値: C, 60.80; H,
5.44; N, 9.45; 実測値: C, 60.80; H, 5.56; N, 9.42
−ナフタレニル）−Ｎ−（５−メトキシ−４−ピリミジ
ニル）−１（２Ｈ）−ピリジンエタンアミン フマル酸
塩 同様にして、3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニ
ル）−Ｎ−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１
（２Ｈ）−ピリジンエタンアミンを、3,６−ジヒドロ−
４−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンエタ
ンアミンと４−クロロ−５−メトキシピリミジンとの反
応により合成した。 融点 173-175℃: 収率 73%; MS(DCl) m/e 361 (MH + ):
IR (KBr) 1702, 1644,1588, 1560, 1538, 1260, 1186c
m -1: 1H NMR(DMSO-d6)δ2.49(m, 2H), 2.87(t,J=6.45
Hz, 2H), 2.98(t, J=5.54 Hz, 2H), 3.41(br q, 2H),
3.63(q, J=6.2 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 5.71(br s, 1
H), 7.04(t, J=5.69 Hz, 1H), 7.30(d, J=7.0 Hz, 1H),
7.44-7.53(m, 3H), 7.80(s, 1H), 7.82-7.98(m, 4H),
8.13(s, 1H) 元素分析 C22H24N4O/2.0C4H4O4 計算値: C, 60.80; H,
5.44; N, 9.45; 実測値: C, 60.80; H, 5.56; N, 9.42
【００４４】実施例２７ ３，６−ジヒドロ−４−（１
−ナフタレニル）−Ｎ−（５−メトキシ−４−ピリミジ
ニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン 塩酸塩 3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパンアミン（0.97 g, 3.65 mmol)及
び４−クロロ−５−メトキシピリミジン（0.58 g, 4.0
mmol) をアセトニトリル(50 ml) 懸濁液に溶解し、微粉
砕した炭酸カリウム (1.0 g)を加え、混合物を24時間加
熱還流した。溶媒を減圧下除去し、残渣をジクロロメタ
ン及び食塩水で抽出した。ジクロロメタン相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下濃縮し、粗生成物
を茶色の油状物質として得た。濃縮物のシリカゲルクロ
マトグラフィー処理（100:0:0 〜 90:10:1 CH2Cl2:MeO
H:NH4OH グラジエント) を行い、標題化合物の遊離ア
ミン(369 mg, 30%) を得た。精製した化合物を酢酸エチ
ルに溶解し、ＨＣｌガスを沈殿が生じなくなるまで、吹
き込んだ。酢酸エチルを除去し、固体を最小限量のエタ
ノールに再溶解し、室温でゆっくり冷却したのち、少量
の酢酸エチルを加えて沈殿した薄い黄色の粉末の塩酸塩
を得た(132 mg, 26%) 。 融点 137-140℃: MS(DCl) m/e 375 (MH + ): IR (KBr)
2930, 2592, 1642, 1606, 1564, 1274cm -1: 1H NMR(DM
SO-d6)δ2.18(m, 2H), 3.07(br d, 2H), 3.29(brt, 2
H), 3.73(br m, 4H), 3.68(t, J=5.93 Hz, 2H), 3.98
(s, 3H), 5.76(br s,3H), 7.02(d, J=7.05 Hz, 1H), 7.
50-7.58(m, 2H), 7.90(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.96(d, J=
7.23 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 8.18(d, J=7.11 Hz, 1H),
8.66(s, 1H),9.16(t, J=5.73 Hz, 1H), 元素分析 C23H26N4O/2.8HCl/0.4H2O 計算値: C, 56.9
2; H, 6.55; N,11.54; 実測値: C, 57.10; H, 6.17; N,
11.58
−ナフタレニル）−Ｎ−（５−メトキシ−４−ピリミジ
ニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン 塩酸塩 3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパンアミン（0.97 g, 3.65 mmol)及
び４−クロロ−５−メトキシピリミジン（0.58 g, 4.0
mmol) をアセトニトリル(50 ml) 懸濁液に溶解し、微粉
砕した炭酸カリウム (1.0 g)を加え、混合物を24時間加
熱還流した。溶媒を減圧下除去し、残渣をジクロロメタ
ン及び食塩水で抽出した。ジクロロメタン相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下濃縮し、粗生成物
を茶色の油状物質として得た。濃縮物のシリカゲルクロ
マトグラフィー処理（100:0:0 〜 90:10:1 CH2Cl2:MeO
H:NH4OH グラジエント) を行い、標題化合物の遊離ア
ミン(369 mg, 30%) を得た。精製した化合物を酢酸エチ
ルに溶解し、ＨＣｌガスを沈殿が生じなくなるまで、吹
き込んだ。酢酸エチルを除去し、固体を最小限量のエタ
ノールに再溶解し、室温でゆっくり冷却したのち、少量
の酢酸エチルを加えて沈殿した薄い黄色の粉末の塩酸塩
を得た(132 mg, 26%) 。 融点 137-140℃: MS(DCl) m/e 375 (MH + ): IR (KBr)
2930, 2592, 1642, 1606, 1564, 1274cm -1: 1H NMR(DM
SO-d6)δ2.18(m, 2H), 3.07(br d, 2H), 3.29(brt, 2
H), 3.73(br m, 4H), 3.68(t, J=5.93 Hz, 2H), 3.98
(s, 3H), 5.76(br s,3H), 7.02(d, J=7.05 Hz, 1H), 7.
50-7.58(m, 2H), 7.90(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.96(d, J=
7.23 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 8.18(d, J=7.11 Hz, 1H),
8.66(s, 1H),9.16(t, J=5.73 Hz, 1H), 元素分析 C23H26N4O/2.8HCl/0.4H2O 計算値: C, 56.9
2; H, 6.55; N,11.54; 実測値: C, 57.10; H, 6.17; N,
11.58
【００４５】実施例２８ ３，６−ジヒドロ−４−（１
−ナフタレニル）−Ｎ−（５−エトキシ−４−ピリミジ
ニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル
酸塩 同様にして、3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニ
ル）−Ｎ−（５−エトキシ−４−ピリミジニル）−１
（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミンを、3,６−ジヒドロ
−４−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプ
ロパンアミンと４−クロロ−５−エトキシピリミジンと
の反応により合成した。 融点 115-117℃: 収率 58%; MS(DCl) m/e 389 (MH + ):
IR (KBr) 1704, 1644,1596, 1372, 1268, 1206, 1176c
m -1: 1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(t, J=6.93 Hz, 3H), 1.9
3(m, 2H), 2.58(br s, 2H), 2.88(t, J=7.13 Hz, 2H),
3.11(t, J=5.57Hz, 2H), 3.46(m, 2H), 3.53(br s, 2
H), 4.07(q, J=6.97 Hz, 2H), 5.71(br s,1H), 7.06(t,
J=5.78 Hz, 1H), 7.29(d, J=6.91 Hz, 1H), 7.44-7.53
(m, 3H),7.76(s, 1H), 7.84(d, J=8.17 Hz, 1H), 7.90-
8.01(m, 2H), 8.10(s, 1H) 元素分析 C24H28N4O/2.6C4H4O4/0.6C2H6O 計算値: C,
59.56; H, 5.90; N, 7.80; 実測値: C, 59.41; H, 6.2
3; N, 7.41
−ナフタレニル）−Ｎ−（５−エトキシ−４−ピリミジ
ニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル
酸塩 同様にして、3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニ
ル）−Ｎ−（５−エトキシ−４−ピリミジニル）−１
（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミンを、3,６−ジヒドロ
−４−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプ
ロパンアミンと４−クロロ−５−エトキシピリミジンと
の反応により合成した。 融点 115-117℃: 収率 58%; MS(DCl) m/e 389 (MH + ):
IR (KBr) 1704, 1644,1596, 1372, 1268, 1206, 1176c
m -1: 1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(t, J=6.93 Hz, 3H), 1.9
3(m, 2H), 2.58(br s, 2H), 2.88(t, J=7.13 Hz, 2H),
3.11(t, J=5.57Hz, 2H), 3.46(m, 2H), 3.53(br s, 2
H), 4.07(q, J=6.97 Hz, 2H), 5.71(br s,1H), 7.06(t,
J=5.78 Hz, 1H), 7.29(d, J=6.91 Hz, 1H), 7.44-7.53
(m, 3H),7.76(s, 1H), 7.84(d, J=8.17 Hz, 1H), 7.90-
8.01(m, 2H), 8.10(s, 1H) 元素分析 C24H28N4O/2.6C4H4O4/0.6C2H6O 計算値: C,
59.56; H, 5.90; N, 7.80; 実測値: C, 59.41; H, 6.2
3; N, 7.41
【００４６】実施例２９ ３，６−ジヒドロ−４−（１
−ナフタレニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピリジニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸
塩 同様にして、3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニ
ル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピリジニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパンアミンを、3,６−ジヒドロ−４
−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパ
ンアミンと４−ブロモ−３−メトキシピリジンとをＮ−
メチルモルホリンを溶媒として用いて反応し、合成し
た。 融点 123-125℃: 収率 50%; MS(DCl) m/e 374 (MH + ):
IR (KBr) 3402, 3050,2942, 2774, 2552, 1940, 1462,
1072, 1014, 978, 922, 922, 822, 740, 690,634, 59
4, 568cm -1: 1H NMR(DMSO-d6) δ1.89(t, J=6.90 Hz,
2H), 2.49(s, 2H), 2.54(bs, 2H), 2.75(bt, J=9.0 Hz,
2H), 2.93(t, J=5 Hz, 2H), 3.36(bs, 2H), 3.86(s, 3
H), 5.72(s, 1H), 6.57(s, 4H), 6.81(d, J=6 Hz, 1H),
7.32(d,J=6.90 Hz, 2H), 7.51-7.45(m, 3H), 7.85(d,
J=8.10 Hz, 1H), 8.02-7.90(m, 4H) 元素分析 C24H27N3O/2.7C4H4O4 計算値: C, 60.85; H,
5.55; N, 6.12; 実測値: C, 60.52; H, 5.44; N, 6.06
−ナフタレニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピリジニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸
塩 同様にして、3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニ
ル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピリジニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパンアミンを、3,６−ジヒドロ−４
−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパ
ンアミンと４−ブロモ−３−メトキシピリジンとをＮ−
メチルモルホリンを溶媒として用いて反応し、合成し
た。 融点 123-125℃: 収率 50%; MS(DCl) m/e 374 (MH + ):
IR (KBr) 3402, 3050,2942, 2774, 2552, 1940, 1462,
1072, 1014, 978, 922, 922, 822, 740, 690,634, 59
4, 568cm -1: 1H NMR(DMSO-d6) δ1.89(t, J=6.90 Hz,
2H), 2.49(s, 2H), 2.54(bs, 2H), 2.75(bt, J=9.0 Hz,
2H), 2.93(t, J=5 Hz, 2H), 3.36(bs, 2H), 3.86(s, 3
H), 5.72(s, 1H), 6.57(s, 4H), 6.81(d, J=6 Hz, 1H),
7.32(d,J=6.90 Hz, 2H), 7.51-7.45(m, 3H), 7.85(d,
J=8.10 Hz, 1H), 8.02-7.90(m, 4H) 元素分析 C24H27N3O/2.7C4H4O4 計算値: C, 60.85; H,
5.55; N, 6.12; 実測値: C, 60.52; H, 5.44; N, 6.06
【００４７】実施例３０ ３，６−ジヒドロ−４−（１
−ナフタレニル）−Ｎ−（３−クロロ−２−ピラジニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸
塩 同様にして、3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニ
ル）−Ｎ−（３−クロロ−２−ピラジニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパンアミンを、3,６−ジヒドロ−４
−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパ
ンアミンと２,3−ジクロロピラジンとの反応により合成
した。 融点 189℃: 収率 75%; MS(DCl) m/e 379 (MH + ): IR
(KBr) 3360, 3046, 2974, 2920, 2402, 1978, 1708, 16
54, 1452, 1432, 1068, 942, 928, 854, 840, 704cm
-1: 1H NMR(DMSO-d6) δ1.93(t, J=6.60 Hz, 2H), 2.4
9(bs, 1H), 2.55(bs,2H), 2.80(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.9
8(t, J=5.7 Hz, 2H), 3.44(bs, 2H), 3.48(d, J=6 Hz,
2H), 5.71(s, 1H), 6.58(s, 2H), 7.27(d, J=1.20 Hz,
1H), 7.54-7.44(m, 5H), 7.85(d, J=8.10 Hz, 1H), 8.0
3-7.90(m, 4H) 元素分析 C22H23N4Cl1/1.0C4H4O4 計算値: C, 63.09;
H, 5.50; N, 11.32;実測値: C, 62.97; H, 5.44; N,11.
26
−ナフタレニル）−Ｎ−（３−クロロ−２−ピラジニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸
塩 同様にして、3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニ
ル）−Ｎ−（３−クロロ−２−ピラジニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパンアミンを、3,６−ジヒドロ−４
−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパ
ンアミンと２,3−ジクロロピラジンとの反応により合成
した。 融点 189℃: 収率 75%; MS(DCl) m/e 379 (MH + ): IR
(KBr) 3360, 3046, 2974, 2920, 2402, 1978, 1708, 16
54, 1452, 1432, 1068, 942, 928, 854, 840, 704cm
-1: 1H NMR(DMSO-d6) δ1.93(t, J=6.60 Hz, 2H), 2.4
9(bs, 1H), 2.55(bs,2H), 2.80(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.9
8(t, J=5.7 Hz, 2H), 3.44(bs, 2H), 3.48(d, J=6 Hz,
2H), 5.71(s, 1H), 6.58(s, 2H), 7.27(d, J=1.20 Hz,
1H), 7.54-7.44(m, 5H), 7.85(d, J=8.10 Hz, 1H), 8.0
3-7.90(m, 4H) 元素分析 C22H23N4Cl1/1.0C4H4O4 計算値: C, 63.09;
H, 5.50; N, 11.32;実測値: C, 62.97; H, 5.44; N,11.
26
【００４８】実施例３１ ３，６−ジヒドロ−４−（１
−ナフタレニル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸
塩 Ｎ−〔３−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ナフ
タレン−１−イルピリジン−１−イル）プロポ−１−イ
ル）−３−クロロ−２−ピラジンアミン(0.47g, 1.24 m
mol) 、ナトリウムメトキシド(0.34 g, 6.21 mmol) 及
びヨウ化銅(I)のメタノール溶液(20 ml) に溶解した混
合物をボンベに入れ、100 ℃で24時間加熱した。反応を
室温に冷却し、セライト濾過を行い、20 ml のジクロロ
メタンで３回抽出し、20 ml の飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過後減圧下濃縮した。濃縮物のシリカゲルク
ロマトグラフィー処理（100:0:0 〜 95:5:0.5 CH2Cl2:M
eOH:NH4OH グラジエント) を行い、標題化合物の遊離
塩基(0.35 g, 0.92 mmol, 74%)を得た。遊離塩基化合物
(0.35 g, 0.92 mmol) の酢酸エチル(5 ml)溶液に、3 ml
のメタノールに溶解したフマル酸(0.21 g, 1.84 mmol)
を加えた。フマル酸塩を酢酸エチル／エタノールから再
結晶を行い、0.1 mmHgの減圧下で24時間乾燥を行って、
白色の結晶状粉末の標題化合物を得た(0.37 g, 0.76 mm
ol, 82%)。 融点 175℃: IR (KBr) 3370, 3062, 2944, 2406, 1930,
1650, 1076, 1054, 1004, 980, 924, 802, 790, 758,
590cm -1: 1H NMR(DMSO-d6) δ1.93(t, J=6.60 Hz, 2
H), 2.51(s, 1H), 2.57(bs, 2H), 2.80(t, J=6.9 Hz, 2
H), 3.01(t, J=6.60Hz, 2H), 3.44(bs, 4H), 3.88(s, 3
H), 5.74(s, 1H), 6.61(bs, 2H), 6.93(bs,1H), 7.24
(d, J=3.30 Hz, 1H), 7.34(d, J=6.90 Hz, 1H), 7.55-
7.47(m, 4H), 8.03-7.84(m, 3H) : MS(DCl) m/e 375 (M
H + ): 元素分析 C23H26N4O1/1.0C4H4O4 計算値: C, 66.11;
H, 6.16; N, 11.42;実測値: C, 65.83; H, 6.24; N,11.
33
−ナフタレニル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸
塩 Ｎ−〔３−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ナフ
タレン−１−イルピリジン−１−イル）プロポ−１−イ
ル）−３−クロロ−２−ピラジンアミン(0.47g, 1.24 m
mol) 、ナトリウムメトキシド(0.34 g, 6.21 mmol) 及
びヨウ化銅(I)のメタノール溶液(20 ml) に溶解した混
合物をボンベに入れ、100 ℃で24時間加熱した。反応を
室温に冷却し、セライト濾過を行い、20 ml のジクロロ
メタンで３回抽出し、20 ml の飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過後減圧下濃縮した。濃縮物のシリカゲルク
ロマトグラフィー処理（100:0:0 〜 95:5:0.5 CH2Cl2:M
eOH:NH4OH グラジエント) を行い、標題化合物の遊離
塩基(0.35 g, 0.92 mmol, 74%)を得た。遊離塩基化合物
(0.35 g, 0.92 mmol) の酢酸エチル(5 ml)溶液に、3 ml
のメタノールに溶解したフマル酸(0.21 g, 1.84 mmol)
を加えた。フマル酸塩を酢酸エチル／エタノールから再
結晶を行い、0.1 mmHgの減圧下で24時間乾燥を行って、
白色の結晶状粉末の標題化合物を得た(0.37 g, 0.76 mm
ol, 82%)。 融点 175℃: IR (KBr) 3370, 3062, 2944, 2406, 1930,
1650, 1076, 1054, 1004, 980, 924, 802, 790, 758,
590cm -1: 1H NMR(DMSO-d6) δ1.93(t, J=6.60 Hz, 2
H), 2.51(s, 1H), 2.57(bs, 2H), 2.80(t, J=6.9 Hz, 2
H), 3.01(t, J=6.60Hz, 2H), 3.44(bs, 4H), 3.88(s, 3
H), 5.74(s, 1H), 6.61(bs, 2H), 6.93(bs,1H), 7.24
(d, J=3.30 Hz, 1H), 7.34(d, J=6.90 Hz, 1H), 7.55-
7.47(m, 4H), 8.03-7.84(m, 3H) : MS(DCl) m/e 375 (M
H + ): 元素分析 C23H26N4O1/1.0C4H4O4 計算値: C, 66.11;
H, 6.16; N, 11.42;実測値: C, 65.83; H, 6.24; N,11.
33
【００４９】実施例３２ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−（５
−メトキシ−４−ピリミジニル）−４−（１−ナフタレ
ニル）−１（２Ｈ）−ピリジンブタンアミン フマル酸
塩 ３，６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンブタンアミン(500 mg, 1.78 mmol) 、４
−クロロ−５−メトキシピリミジン(344 mg, 2.67 mmo
l) 及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.93 ml,
5.35 mmol)をアセトニトリル(30 ml) に溶解した。溶
液をパールボンベに入れ、110 ℃で48時間加熱した。反
応を室温に冷却し、粗生成物を濃縮し、200 mlのクロロ
ホルムで希釈し、50 ml の10% 炭酸カリウム水溶液及び
飽和食塩水で洗浄した。混合した有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過後減圧下濃縮した。濃縮物のシリカ
ゲルクロマトグラフィー処理（97.5:2.5:0.25 CH2Cl2:M
eOH:NH4OH ) を行い、標題化合物(552 mg, 79%) を得
た。フマル酸塩は、遊離塩基化合物(552 mg, 1.42 mmo
l) をフマル酸(330 mg, 2.84 mmol) と共に熱酢酸エチ
ル(20 ml) に溶解し、最小限量のメタノールを加えた。
一晩室温で冷却を行い、得られた結晶を濾過により集
め、減圧下(0.05 mmHg) 、65℃で20時間乾燥を行った(4
97 mg, 58%) 。 融点 124-125℃ : MS(DCl) m/e 389 (MH + ): IR (KBr)
775, 1040, 1260, 1640cm -1: 1H NMR(MeOD) δ2.25
(m, 2H), 2.69(br d, 1H), 2.86(br m, 1H), 3.16(s, 3
H), 3.36(t, J=8.43 Hz, 2H), 3.48(m, 2H), 3.79(t, J
=7.22Hz, 2H), 3.88(m, 1H), 3.91(s, 3H), 4.10(br d,
1H), 5.78(br s, 1H), 6.97(t, J=7.95 Hz,1H), 7.35
(d, J=7.01 Hz, 1H), 7.44-7.54(m, 5H), 7.85-7.96(m,
3H) : 元素分析 C24H28N4O1/1.7C4H4O4/0.3C2H6O1 計算
値: C, 62.89; H, 6.15; N, 9.34; 実測値: C, 62.96;
H, 6.50; N, 9.11
−メトキシ−４−ピリミジニル）−４−（１−ナフタレ
ニル）−１（２Ｈ）−ピリジンブタンアミン フマル酸
塩 ３，６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンブタンアミン(500 mg, 1.78 mmol) 、４
−クロロ−５−メトキシピリミジン(344 mg, 2.67 mmo
l) 及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.93 ml,
5.35 mmol)をアセトニトリル(30 ml) に溶解した。溶
液をパールボンベに入れ、110 ℃で48時間加熱した。反
応を室温に冷却し、粗生成物を濃縮し、200 mlのクロロ
ホルムで希釈し、50 ml の10% 炭酸カリウム水溶液及び
飽和食塩水で洗浄した。混合した有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過後減圧下濃縮した。濃縮物のシリカ
ゲルクロマトグラフィー処理（97.5:2.5:0.25 CH2Cl2:M
eOH:NH4OH ) を行い、標題化合物(552 mg, 79%) を得
た。フマル酸塩は、遊離塩基化合物(552 mg, 1.42 mmo
l) をフマル酸(330 mg, 2.84 mmol) と共に熱酢酸エチ
ル(20 ml) に溶解し、最小限量のメタノールを加えた。
一晩室温で冷却を行い、得られた結晶を濾過により集
め、減圧下(0.05 mmHg) 、65℃で20時間乾燥を行った(4
97 mg, 58%) 。 融点 124-125℃ : MS(DCl) m/e 389 (MH + ): IR (KBr)
775, 1040, 1260, 1640cm -1: 1H NMR(MeOD) δ2.25
(m, 2H), 2.69(br d, 1H), 2.86(br m, 1H), 3.16(s, 3
H), 3.36(t, J=8.43 Hz, 2H), 3.48(m, 2H), 3.79(t, J
=7.22Hz, 2H), 3.88(m, 1H), 3.91(s, 3H), 4.10(br d,
1H), 5.78(br s, 1H), 6.97(t, J=7.95 Hz,1H), 7.35
(d, J=7.01 Hz, 1H), 7.44-7.54(m, 5H), 7.85-7.96(m,
3H) : 元素分析 C24H28N4O1/1.7C4H4O4/0.3C2H6O1 計算
値: C, 62.89; H, 6.15; N, 9.34; 実測値: C, 62.96;
H, 6.50; N, 9.11
【００５０】実施例３３ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−（３
−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸
塩 ３，６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパンアミン(312 mg, 1.17 mmol) 、
２−ブロモ−３−メトキシピリジン（264 mg,1.41 mmo
l)及び４−メチルモルホリン(0.75 ml) をパールボンベ
に入れ、140 ℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に
冷却し、200 mlのクロロホルムで抽出し、50 ml の10%
炭酸カリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。混合し
た有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧下濃
縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー処理
（97.5:2.5:0.25 CH2Cl2:MeOH:NH4OH ) を行い、標題化
合物(92 mg, 21%)を得た。フマル酸塩は、遊離塩基化合
物(92 mg, 0.25 mmol)をフマル酸(57 mg, 0.49 mmol)と
共に熱酢酸エチル(10 ml) に溶解し、最小限量のメタノ
ールを加えた。一晩室温で冷却を行い、得られた結晶を
濾過により集め、減圧下(0.5 mmHg)65℃で20時間乾燥を
行った(64 mg, 41%)。 融点 90 ℃ : MS(DCl) m/e 374 (MH + ): IR (KBr) 77
0, 1050, 1250, 1290, 1710, 2100-3700cm -1: 1H NMR
(DMSO-d6) δ1.87(m, 2H), 2.54(br s, 2H), 2.75(br
s, 2H), 2.96(br s, 2H), 3.39(br s, 4H), 3.74(s, 3
H), 5.72(br s, 1H),6.45(m, 1H), 6.95(d, J=7.69 Hz,
1H), 7.31(d, J=6.14 Hz, 1H), 7.44-7.58(m, 4H), 7.
83(d, J=9.16 Hz, 1H), 7.91-7.97(m, 2H) : 元素分析 C24H27N3O1/2.2C4H4O4 計算値: C, 62.65;
H, 5.74; N, 6.68; 実測値: C, 62.46; H, 5.98; N, 6.
74
−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸
塩 ３，６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパンアミン(312 mg, 1.17 mmol) 、
２−ブロモ−３−メトキシピリジン（264 mg,1.41 mmo
l)及び４−メチルモルホリン(0.75 ml) をパールボンベ
に入れ、140 ℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に
冷却し、200 mlのクロロホルムで抽出し、50 ml の10%
炭酸カリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。混合し
た有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧下濃
縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー処理
（97.5:2.5:0.25 CH2Cl2:MeOH:NH4OH ) を行い、標題化
合物(92 mg, 21%)を得た。フマル酸塩は、遊離塩基化合
物(92 mg, 0.25 mmol)をフマル酸(57 mg, 0.49 mmol)と
共に熱酢酸エチル(10 ml) に溶解し、最小限量のメタノ
ールを加えた。一晩室温で冷却を行い、得られた結晶を
濾過により集め、減圧下(0.5 mmHg)65℃で20時間乾燥を
行った(64 mg, 41%)。 融点 90 ℃ : MS(DCl) m/e 374 (MH + ): IR (KBr) 77
0, 1050, 1250, 1290, 1710, 2100-3700cm -1: 1H NMR
(DMSO-d6) δ1.87(m, 2H), 2.54(br s, 2H), 2.75(br
s, 2H), 2.96(br s, 2H), 3.39(br s, 4H), 3.74(s, 3
H), 5.72(br s, 1H),6.45(m, 1H), 6.95(d, J=7.69 Hz,
1H), 7.31(d, J=6.14 Hz, 1H), 7.44-7.58(m, 4H), 7.
83(d, J=9.16 Hz, 1H), 7.91-7.97(m, 2H) : 元素分析 C24H27N3O1/2.2C4H4O4 計算値: C, 62.65;
H, 5.74; N, 6.68; 実測値: C, 62.46; H, 5.98; N, 6.
74
【００５１】実施例３４ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−（３
−エトキシ−２−ピリジニル）−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸
塩 同様にして、３，６−ジヒドロ−Ｎ−（３−エトキシ−
２−ピリジニル）−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパンアミンを、３，６−ジヒドロ−
４−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロ
パンアミン及び２−ブロモ−３−エトキシピリジンとを
ジイソプロピルエチルアミンを溶媒に用いて反応を行
い、合成した。 融点 95 ℃ : 収率 2%; MS(DCl) m/e 388 (MH + ) 元素分析 C25H29N3O1/2.7C4H4O4 計算値: C, 61.35;
H, 5.72; N, 5.99; 実測値: C, 61.21; H, 5.80; N, 6.
03
−エトキシ−２−ピリジニル）−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸
塩 同様にして、３，６−ジヒドロ−Ｎ−（３−エトキシ−
２−ピリジニル）−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパンアミンを、３，６−ジヒドロ−
４−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロ
パンアミン及び２−ブロモ−３−エトキシピリジンとを
ジイソプロピルエチルアミンを溶媒に用いて反応を行
い、合成した。 融点 95 ℃ : 収率 2%; MS(DCl) m/e 388 (MH + ) 元素分析 C25H29N3O1/2.7C4H4O4 計算値: C, 61.35;
H, 5.72; N, 5.99; 実測値: C, 61.21; H, 5.80; N, 6.
03
【００５２】実施例３５ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−（６
−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−４−（１−
ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン
フマル酸塩 ３，６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパンアミン(500 mg, 1.88 mmol) 、
２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン(511 mg,
2.82 mmol) 及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
(726 mg, 5.36mmol) をアセトニトリル(30 ml) に溶解
した。溶液をパールボンベに入れ、110℃で48時間加熱
した。反応を室温に冷却し、粗生成物を濃縮し、200 ml
のクロロホルムで抽出し、50 ml の10% 炭酸カリウム水
溶液及び飽和食塩水で洗浄した。混合した有機相を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧下濃縮した。濃
縮物のシリカゲルクロマトグラフィー処理（97.5:2.5:
0.25 CH2Cl2:MeOH:NH4OH )を行い、標題化合物(78 mg,
11%)を得た。フマル酸塩は、遊離塩基化合物(78 mg, 0.
19 mmol)をフマル酸(45 mg, 0.39 mmol)と共に熱酢酸エ
チル(10 ml) に溶解し、最小限量のメタノールを加え
た。一晩室温で冷却を行い、得られた結晶を濾過により
集め、65℃で0.05 mmHg の減圧下で20時間乾燥を行った
(58 mg, 52%)。 融点 144-146℃ : MS(DCl) m/e 412 (MH + ): IR (KBr)
770, 800, 1130, 1170,1290, 2100-3600cm -1: 1H NMR
(DMSO) δ1.86(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.75(t,J=7.54H
z, 2H), 2.94(t, J=5.58Hz, 2H), 3.36(m, 4H), 5.70(b
r s, 1H), 6.72(d, J=8.53 Hz, 1H), 6.87(d, J=7.15 H
z, 1H), 7.20(br s, 1H), 7.29(t, J=7.11 Hz, 1H), 7.
44-7.58(m, 4H), 7.83(d, J=8.19 Hz, 1H), 7.90-7.99
(m, 3H) : 元素分析 C24H24N3F3/1.5C4H4O4 計算値: C, 61.53;
H, 5.16; N, 7.18; 実測値: C, 61.38; H, 5.26; N, 7.
18
−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−４−（１−
ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン
フマル酸塩 ３，６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパンアミン(500 mg, 1.88 mmol) 、
２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン(511 mg,
2.82 mmol) 及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
(726 mg, 5.36mmol) をアセトニトリル(30 ml) に溶解
した。溶液をパールボンベに入れ、110℃で48時間加熱
した。反応を室温に冷却し、粗生成物を濃縮し、200 ml
のクロロホルムで抽出し、50 ml の10% 炭酸カリウム水
溶液及び飽和食塩水で洗浄した。混合した有機相を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧下濃縮した。濃
縮物のシリカゲルクロマトグラフィー処理（97.5:2.5:
0.25 CH2Cl2:MeOH:NH4OH )を行い、標題化合物(78 mg,
11%)を得た。フマル酸塩は、遊離塩基化合物(78 mg, 0.
19 mmol)をフマル酸(45 mg, 0.39 mmol)と共に熱酢酸エ
チル(10 ml) に溶解し、最小限量のメタノールを加え
た。一晩室温で冷却を行い、得られた結晶を濾過により
集め、65℃で0.05 mmHg の減圧下で20時間乾燥を行った
(58 mg, 52%)。 融点 144-146℃ : MS(DCl) m/e 412 (MH + ): IR (KBr)
770, 800, 1130, 1170,1290, 2100-3600cm -1: 1H NMR
(DMSO) δ1.86(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.75(t,J=7.54H
z, 2H), 2.94(t, J=5.58Hz, 2H), 3.36(m, 4H), 5.70(b
r s, 1H), 6.72(d, J=8.53 Hz, 1H), 6.87(d, J=7.15 H
z, 1H), 7.20(br s, 1H), 7.29(t, J=7.11 Hz, 1H), 7.
44-7.58(m, 4H), 7.83(d, J=8.19 Hz, 1H), 7.90-7.99
(m, 3H) : 元素分析 C24H24N3F3/1.5C4H4O4 計算値: C, 61.53;
H, 5.16; N, 7.18; 実測値: C, 61.38; H, 5.26; N, 7.
18
【００５３】実施例３６ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−（５
−クロロ−２−ピリジニル）−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸
塩 同様にして、3,６−ジヒドロ−Ｎ−（５−クロロ−２−
ピリジニル）−４−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）
−ピリジンプロパンアミンを、４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミンと２,5−ジ
クロロピリジンとの反応により合成した。 融点 159-161℃: 収率 53%; MS(DCl) m/e 378 (MH + ):
IR (KBr) 770, 800, 1395, 1490, 1590, 1710cm -1: 1
H NMR(DMSO-d6)δ1.81(m, 2H), 2.48(br m, 2H),2.66
(t, J=7.39 Hz, 2H), 2.87(t, J=5.61 Hz, 2H), 3.28(b
r m, 4H), 5.71(brs, 1H), 6.44(dd, J=16.88,7.26 Hz,
2H), 7.04(br s, 1H), 7.29-7.52(m, 5H), 7.82(d, J=
8.21 Hz, 1H), 7.89-7.98(m, 2H) 元素分析 C23H24N3Cl1/1.1C4H4O4 計算値: C, 65.09;
H, 5.66; N, 8.31; 実測値: C, 65.22; H, 5.72; N,8.4
9
−クロロ−２−ピリジニル）−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸
塩 同様にして、3,６−ジヒドロ−Ｎ−（５−クロロ−２−
ピリジニル）−４−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）
−ピリジンプロパンアミンを、４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミンと２,5−ジ
クロロピリジンとの反応により合成した。 融点 159-161℃: 収率 53%; MS(DCl) m/e 378 (MH + ):
IR (KBr) 770, 800, 1395, 1490, 1590, 1710cm -1: 1
H NMR(DMSO-d6)δ1.81(m, 2H), 2.48(br m, 2H),2.66
(t, J=7.39 Hz, 2H), 2.87(t, J=5.61 Hz, 2H), 3.28(b
r m, 4H), 5.71(brs, 1H), 6.44(dd, J=16.88,7.26 Hz,
2H), 7.04(br s, 1H), 7.29-7.52(m, 5H), 7.82(d, J=
8.21 Hz, 1H), 7.89-7.98(m, 2H) 元素分析 C23H24N3Cl1/1.1C4H4O4 計算値: C, 65.09;
H, 5.66; N, 8.31; 実測値: C, 65.22; H, 5.72; N,8.4
9
【００５４】実施例３７ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−（４
−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−４−（１−
ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン
フマル酸塩 同様にして、3,６−ジヒドロ−Ｎ−（４−トリフルオロ
メチル−２−ピリジニル）−４−（１−ナフタレニル）
−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミンを、４−（１−
ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン
と２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジンとの反
応により合成した。 融点 148-152℃: 収率 45%; MS(DCl) m/e 412 (MH + ):
IR (KBr) 770, 980, 1180, 1300, 1570, 1710cm -1: 1
H NMR(DMSO-d6)δ1.91(m, 2H), 2.55(br s, 2H),2.83
(t, J=7.68 Hz, 2H), 3.03(t, J=5.60 Hz, 2H), 3.38(b
r s, 2H), 3.45(brs, 2H), 5.71(br s, 1H), 6.69(d, J
=5.36 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 7.20(br s,1H), 7.29(d,
J=6.99 Hz, 1H), 7.44-7.52(m, 3H), 7.83(d, J=8.21
Hz, 1H),7.89-8.00(m, 2H), 8.19(d, J=5.26 Hz, 1H) 元素分析 C24H24N3F1/1.9C4H4O4 計算値: C, 65.05;
H, 5.04; N, 6.65; 実測値: C, 64.38; H, 5.32; N,7.7
8
−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−４−（１−
ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン
フマル酸塩 同様にして、3,６−ジヒドロ−Ｎ−（４−トリフルオロ
メチル−２−ピリジニル）−４−（１−ナフタレニル）
−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミンを、４−（１−
ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン
と２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジンとの反
応により合成した。 融点 148-152℃: 収率 45%; MS(DCl) m/e 412 (MH + ):
IR (KBr) 770, 980, 1180, 1300, 1570, 1710cm -1: 1
H NMR(DMSO-d6)δ1.91(m, 2H), 2.55(br s, 2H),2.83
(t, J=7.68 Hz, 2H), 3.03(t, J=5.60 Hz, 2H), 3.38(b
r s, 2H), 3.45(brs, 2H), 5.71(br s, 1H), 6.69(d, J
=5.36 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 7.20(br s,1H), 7.29(d,
J=6.99 Hz, 1H), 7.44-7.52(m, 3H), 7.83(d, J=8.21
Hz, 1H),7.89-8.00(m, 2H), 8.19(d, J=5.26 Hz, 1H) 元素分析 C24H24N3F1/1.9C4H4O4 計算値: C, 65.05;
H, 5.04; N, 6.65; 実測値: C, 64.38; H, 5.32; N,7.7
8
【００５５】実施例３８ ４−（１−ナフタレニル）−
Ｎ−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１−ピペリ
ジンプロパンアミン フマル酸塩 ４−（１−ナフタレニル）−１−ピペリジンプロパンア
ミン（0.76 g, 2.8 mmol) 及び４−クロロ−５−メトキ
シピリミジン（0.45 g, 3.1 mmol) をアセトニトリル(8
0 ml) に溶解し、微粉砕した炭酸カリウム (1.0 g)を加
え、混合物を24時間加熱還流した。溶媒を減圧下除去
し、残渣をジクロロメタン及び食塩水で抽出した。ジク
ロロメタン相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過して、減圧下濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマ
トグラフィー処理（95:5:0.5 〜 90:10:1 CH2Cl2:MeO
H:NH4OH グラジエント) を行い、遊離塩基(540 mg, 51
%) を得た。精製した化合物を酢酸エチルに溶解し、２
当量のフマル酸のメタノール溶液を加えた。３回酢酸エ
チル／エタノールから再結晶を行い、標題化合物をオフ
ホワイト色の結晶固体として得た(220 mg, 22%) 。 融点 138-140℃: MS(DCl) m/e 377 (MH + ): IR (KBr)
1704, 1642, 1600, 1368, 1316, 1274cm -1: 1H NMR(DM
SO-d6)δ1.65(br, 1H), 1.90(br, 6H), 2.69(br,1H),
2.87(br m, 4H), 3.42(m, 2H), 3.55(m, 1H), 3.82(s,
3H), 7.27-7.58(m, 5H), 7.75-7.80(m, 2H), 7.91(d, J
=7.6 Hz, 1H), 8.10(br s, 1H), 8.16(d,J=8.1 Hz, 1H) 元素分析 C23H28N4O/2.6C4H4O4/0.3C2H6O 計算値: C, 5
9.00; H, 5.85; N, 8.09; 実測値: C, 58.97; H, 6.20;
N, 7.83
Ｎ−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１−ピペリ
ジンプロパンアミン フマル酸塩 ４−（１−ナフタレニル）−１−ピペリジンプロパンア
ミン（0.76 g, 2.8 mmol) 及び４−クロロ−５−メトキ
シピリミジン（0.45 g, 3.1 mmol) をアセトニトリル(8
0 ml) に溶解し、微粉砕した炭酸カリウム (1.0 g)を加
え、混合物を24時間加熱還流した。溶媒を減圧下除去
し、残渣をジクロロメタン及び食塩水で抽出した。ジク
ロロメタン相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過して、減圧下濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマ
トグラフィー処理（95:5:0.5 〜 90:10:1 CH2Cl2:MeO
H:NH4OH グラジエント) を行い、遊離塩基(540 mg, 51
%) を得た。精製した化合物を酢酸エチルに溶解し、２
当量のフマル酸のメタノール溶液を加えた。３回酢酸エ
チル／エタノールから再結晶を行い、標題化合物をオフ
ホワイト色の結晶固体として得た(220 mg, 22%) 。 融点 138-140℃: MS(DCl) m/e 377 (MH + ): IR (KBr)
1704, 1642, 1600, 1368, 1316, 1274cm -1: 1H NMR(DM
SO-d6)δ1.65(br, 1H), 1.90(br, 6H), 2.69(br,1H),
2.87(br m, 4H), 3.42(m, 2H), 3.55(m, 1H), 3.82(s,
3H), 7.27-7.58(m, 5H), 7.75-7.80(m, 2H), 7.91(d, J
=7.6 Hz, 1H), 8.10(br s, 1H), 8.16(d,J=8.1 Hz, 1H) 元素分析 C23H28N4O/2.6C4H4O4/0.3C2H6O 計算値: C, 5
9.00; H, 5.85; N, 8.09; 実測値: C, 58.97; H, 6.20;
N, 7.83
【００５６】実施例３９ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−（１
−ナフタレニル）−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸塩 3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパノール（VI: 500 mg, 1.87 mmol)
を、メチレンクロライド(20 ml) に溶解し、トリエチル
アミン(0.39 ml, 2.81 mmol)を続けて加え、０℃に冷却
した。メタンスルホニルクロライド(0.17 ml, 2.24 mmo
l)を滴下し、反応液を室温に昇温しながら、30分間攪拌
を行った。溶媒を減圧下除去し、IVを粗生成物として得
た。これをアセトニトリル(5 ml)に溶解し、１−アミノ
ナフタレン(V: 1.34 g, 9.35 mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（1.63 ml, 9.35 mmol) を加え
た。パールボンベ中で110 ℃で24時間加熱を行った後、
反応液を室温に冷却し、クロロホルム(700 ml)で希釈
し、200 mlの10% 炭酸カリウム水溶液及び飽和食塩水で
洗浄した。混合した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過後減圧下濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロ
マトグラフィー処理（97.5:2.5:0.25 CH2Cl2:MeOH:NH4O
H ) を行い、標題化合物(438 mg, 60%) を得た。フマル
酸塩は、遊離塩基化合物(438 mg, 1.12 mmol) をフマル
酸(259 mg, 2.22 mmol) と共に熱酢酸エチル(30 ml) に
溶解し、最小限量のメタノールを加えた。一晩室温で冷
却を行い、得られた結晶を濾過により集め、65℃で0.05
mmHg の減圧下で20時間乾燥を行った(298 mg, 51%) 。 融点 166-167℃: MS(DCl) m/e 393 (MH + ): IR (KBr)
775, 970, 1280, 1540,1710, 3400cm -1: 1H NMR(DMSO-
d6)δ2.16(m, 2H), 3.38(m, 5H), 5.63(br s, 1H), 6.7
1(d, J=7.63 Hz, 1H), 7.15-7.43(m, 7H), 7.77-7.96
(m, 5H) 元素分析 C28H28N2/1.1C4H4O4 計算値: C, 74.81; H,
6.28; N, 5.38; 実測値: C, 75.15; H, 6.09; N,5.43
−ナフタレニル）−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸塩 3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパノール（VI: 500 mg, 1.87 mmol)
を、メチレンクロライド(20 ml) に溶解し、トリエチル
アミン(0.39 ml, 2.81 mmol)を続けて加え、０℃に冷却
した。メタンスルホニルクロライド(0.17 ml, 2.24 mmo
l)を滴下し、反応液を室温に昇温しながら、30分間攪拌
を行った。溶媒を減圧下除去し、IVを粗生成物として得
た。これをアセトニトリル(5 ml)に溶解し、１−アミノ
ナフタレン(V: 1.34 g, 9.35 mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（1.63 ml, 9.35 mmol) を加え
た。パールボンベ中で110 ℃で24時間加熱を行った後、
反応液を室温に冷却し、クロロホルム(700 ml)で希釈
し、200 mlの10% 炭酸カリウム水溶液及び飽和食塩水で
洗浄した。混合した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過後減圧下濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロ
マトグラフィー処理（97.5:2.5:0.25 CH2Cl2:MeOH:NH4O
H ) を行い、標題化合物(438 mg, 60%) を得た。フマル
酸塩は、遊離塩基化合物(438 mg, 1.12 mmol) をフマル
酸(259 mg, 2.22 mmol) と共に熱酢酸エチル(30 ml) に
溶解し、最小限量のメタノールを加えた。一晩室温で冷
却を行い、得られた結晶を濾過により集め、65℃で0.05
mmHg の減圧下で20時間乾燥を行った(298 mg, 51%) 。 融点 166-167℃: MS(DCl) m/e 393 (MH + ): IR (KBr)
775, 970, 1280, 1540,1710, 3400cm -1: 1H NMR(DMSO-
d6)δ2.16(m, 2H), 3.38(m, 5H), 5.63(br s, 1H), 6.7
1(d, J=7.63 Hz, 1H), 7.15-7.43(m, 7H), 7.77-7.96
(m, 5H) 元素分析 C28H28N2/1.1C4H4O4 計算値: C, 74.81; H,
6.28; N, 5.38; 実測値: C, 75.15; H, 6.09; N,5.43
【００５７】実施例４０ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−（２
−メトキシフェニル）−４−（１−ナフタレニル）−１
（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸塩 同様にして３，６−ジヒドロ−Ｎ−（２−メトキシフェ
ニル）−４−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリ
ジンプロパンアミン（324 mg, 46%)を２−メトキシアニ
リン及び3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニル）−
１（２Ｈ）−ピリジンプロパノールから合成した。フマ
ル酸塩は、遊離塩基化合物(324 mg, 0.87 mmol) をフマ
ル酸(202 mg, 1.74 mmol) と共に熱酢酸エチル(10 ml)
に溶解し、最小限量のメタノールを加えた。一晩室温で
冷却を行い、得られた結晶を濾過により集め、65℃で0.
05 mmHg の減圧下で20時間乾燥を行った(229 mg, 54%)
。 融点 169-170℃: MS(DCl) m/e 373 (MH + ): IR (KBr)
775, 1025, 1250, 1600,1690, 3360cm -1: 1H NMR(DMSO
-d6) δ2.15(m, 2H), 2.79(br s, 2H), 3.30(m,4H), 3.
55(t, J=6.03 Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 3.93(m, 2H), 5.
77(t, J=1.63 Hz, 1H), 6.63-6.72(m, 2H), 6.68-6.86
(m, 2H), 7.30(d, J=7.04 Hz, 1H), 7.42-7.49(m, 3H),
7.79-7.97(m, 3H) 元素分析 C25H28N2O1/1.0C4H4O4 計算値: C, 71.29;
H, 6.60; N, 5.73; 実測値: C, 70.90; H, 6.24; N,5.6
7
−メトキシフェニル）−４−（１−ナフタレニル）−１
（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸塩 同様にして３，６−ジヒドロ−Ｎ−（２−メトキシフェ
ニル）−４−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリ
ジンプロパンアミン（324 mg, 46%)を２−メトキシアニ
リン及び3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニル）−
１（２Ｈ）−ピリジンプロパノールから合成した。フマ
ル酸塩は、遊離塩基化合物(324 mg, 0.87 mmol) をフマ
ル酸(202 mg, 1.74 mmol) と共に熱酢酸エチル(10 ml)
に溶解し、最小限量のメタノールを加えた。一晩室温で
冷却を行い、得られた結晶を濾過により集め、65℃で0.
05 mmHg の減圧下で20時間乾燥を行った(229 mg, 54%)
。 融点 169-170℃: MS(DCl) m/e 373 (MH + ): IR (KBr)
775, 1025, 1250, 1600,1690, 3360cm -1: 1H NMR(DMSO
-d6) δ2.15(m, 2H), 2.79(br s, 2H), 3.30(m,4H), 3.
55(t, J=6.03 Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 3.93(m, 2H), 5.
77(t, J=1.63 Hz, 1H), 6.63-6.72(m, 2H), 6.68-6.86
(m, 2H), 7.30(d, J=7.04 Hz, 1H), 7.42-7.49(m, 3H),
7.79-7.97(m, 3H) 元素分析 C25H28N2O1/1.0C4H4O4 計算値: C, 71.29;
H, 6.60; N, 5.73; 実測値: C, 70.90; H, 6.24; N,5.6
7
【００５８】実施例４１ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−（３
−クロロフェニル）−４−（１−ナフタレニル）−１
（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸塩 同様にして３，６−ジヒドロ−Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−４−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジ
ンプロパンアミン（235 mg, 33%)を２−メトキシアニリ
ン及び3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニル）−１
（２Ｈ）−ピリジンプロパノールから合成した。フマル
酸塩は、遊離塩基化合物(235 mg, 0.62mmol) をフマル
酸(145 mg, 1.25 mmol) と共に熱酢酸エチル(10 ml) に
溶解し、最小限量のメタノールを加えた。一晩室温で冷
却を行い、得られた結晶を濾過により集め、65℃で0.05
mmHg の減圧下で20時間乾燥を行った(194 mg, 63%) 。 融点 172-173℃: MS(DCl) m/e 377 (MH + ): IR (KBr)
760, 790, 1310, 1580,1690, 3180cm -1: 1H NMR(DMSO-
d6)δ2.12(m, 2H), 2.80(br s, 2H), 3.30(m, 4H), 3.5
3(t, J=5.99 Hz, 2H), 3.91(br s, 2H), 5.79(br s, 1
H), 6.56-6.70(m,3H), 7.06(t, J=8.01 Hz, 1H), 7.31
(d, J=6.99 Hz, 1H), 7.42-7.50(m, 3H),7.80-7.89(m,
2H), 7.97-8.00(m, 1H) 元素分析 C24H25N2Cl1/1.0C4H4O4 計算値: C, 68.22;
H, 5.93; N, 5.68; 実測値: C, 68.03; H, 5.61; N,5.6
7
−クロロフェニル）−４−（１−ナフタレニル）−１
（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸塩 同様にして３，６−ジヒドロ−Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−４−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジ
ンプロパンアミン（235 mg, 33%)を２−メトキシアニリ
ン及び3,６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニル）−１
（２Ｈ）−ピリジンプロパノールから合成した。フマル
酸塩は、遊離塩基化合物(235 mg, 0.62mmol) をフマル
酸(145 mg, 1.25 mmol) と共に熱酢酸エチル(10 ml) に
溶解し、最小限量のメタノールを加えた。一晩室温で冷
却を行い、得られた結晶を濾過により集め、65℃で0.05
mmHg の減圧下で20時間乾燥を行った(194 mg, 63%) 。 融点 172-173℃: MS(DCl) m/e 377 (MH + ): IR (KBr)
760, 790, 1310, 1580,1690, 3180cm -1: 1H NMR(DMSO-
d6)δ2.12(m, 2H), 2.80(br s, 2H), 3.30(m, 4H), 3.5
3(t, J=5.99 Hz, 2H), 3.91(br s, 2H), 5.79(br s, 1
H), 6.56-6.70(m,3H), 7.06(t, J=8.01 Hz, 1H), 7.31
(d, J=6.99 Hz, 1H), 7.42-7.50(m, 3H),7.80-7.89(m,
2H), 7.97-8.00(m, 1H) 元素分析 C24H25N2Cl1/1.0C4H4O4 計算値: C, 68.22;
H, 5.93; N, 5.68; 実測値: C, 68.03; H, 5.61; N,5.6
7
【００５９】実施例４２ ３，６−ジヒドロ−Ｎ−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−４−（１−ナフタレ
ニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル
酸塩 同様にして３，６−ジヒドロ−Ｎ−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパンアミン（275 mg, 36%)を２−ト
リフルオロメチルアニリン及び3,６−ジヒドロ−４−
（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパノ
ールから合成した。フマル酸塩は、遊離塩基化合物(275
mg, 0.67 mmol) をフマル酸(156 mg, 1.34 mmol) と共
に熱酢酸エチル(10 ml) に溶解し、最小限量のメタノー
ルを加えた。一晩室温で冷却を行い、得られた結晶を濾
過により集め、65℃で0.05 mmHg の減圧下で20時間乾燥
を行った(48 mg, 14%)。 融点 169-170℃: MS(DCl) m/e 411 (MH + ): IR (KBr)
700, 780, 1120, 1160,1350, 1580cm -1: 1H NMR(DMSO-
d6)δ1.84(m, 2H), 2.48(br s, 2H), 2.69(t, J=7.29 H
z, 2H), 2.87(t, J=5.74 Hz, 2H), 3.14(t, J=6.71 Hz,
2H), 3.28(m, 2H), 5.71(br s, 1H), 6.80(m, 3H), 7.
28(m, 2H), 7.48(m, 3H), 7.82(d, J=8.19 Hz, 1H), 7.
89-7.98(m, 2H) 元素分析 C25H25N2F3/1.0C4H4O4 計算値: C, 66.15;
H, 5.55; N, 5.32; 実測値: C, 65.88; H, 5.39; N,5.2
8 様々な式(I) の化合物及びその5-HT吸収阻害度を表１に
示した。
−トリフルオロメチルフェニル）−４−（１−ナフタレ
ニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル
酸塩 同様にして３，６−ジヒドロ−Ｎ−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパンアミン（275 mg, 36%)を２−ト
リフルオロメチルアニリン及び3,６−ジヒドロ−４−
（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパノ
ールから合成した。フマル酸塩は、遊離塩基化合物(275
mg, 0.67 mmol) をフマル酸(156 mg, 1.34 mmol) と共
に熱酢酸エチル(10 ml) に溶解し、最小限量のメタノー
ルを加えた。一晩室温で冷却を行い、得られた結晶を濾
過により集め、65℃で0.05 mmHg の減圧下で20時間乾燥
を行った(48 mg, 14%)。 融点 169-170℃: MS(DCl) m/e 411 (MH + ): IR (KBr)
700, 780, 1120, 1160,1350, 1580cm -1: 1H NMR(DMSO-
d6)δ1.84(m, 2H), 2.48(br s, 2H), 2.69(t, J=7.29 H
z, 2H), 2.87(t, J=5.74 Hz, 2H), 3.14(t, J=6.71 Hz,
2H), 3.28(m, 2H), 5.71(br s, 1H), 6.80(m, 3H), 7.
28(m, 2H), 7.48(m, 3H), 7.82(d, J=8.19 Hz, 1H), 7.
89-7.98(m, 2H) 元素分析 C25H25N2F3/1.0C4H4O4 計算値: C, 66.15;
H, 5.55; N, 5.32; 実測値: C, 65.88; H, 5.39; N,5.2
8 様々な式(I) の化合物及びその5-HT吸収阻害度を表１に
示した。
【００６０】表１表１ 式（Ｉ）の化合物によるセロトニン再吸収阻害 実施例 ＳＵＩ* １４ ＊＊ １５ ＊＊ １６ ＊＊ １７ ＊＊＊ １８ ＊＊ １９ ＊＊ ２０ ＊＊＊ ２１ ＊＊＊ ２２ ＊＊＊ ２３ ＊＊ ２４ ＊ ２５ ＊ ２６ ＊＊ ２７ ＊＊＊ ２８ ＊＊＊ ２９ ＊＊ ３０ ＊＊＊ ３１ ＊＊＊ ３２ ＊＊ ３３ ＊＊＊ ３４ ＊＊＊ ３５ ＊＊ ３６ ＊＊＊ ３７ ＊＊ ３８ ＊＊＊ ３９ ＊＊＊ ４０ ＊＊＊ ４１ ＊＊４２ ＊＊ ＳＵＩ* は、式（Ｉ）の選択した各化合物の、セロトニ
ン再吸収阻害能を表している。インビトロのＩＣ50値
（試験化合物が再吸収を５０％阻害する濃度（ｎＭ））
は以下のように示されている。 ＊ ＝ ５００ｎＭ より低濃度 ＊＊ ＝ １００ｎＭ より低濃度 ＊＊＊ ＝ １０ｎＭ より低濃度
ン再吸収阻害能を表している。インビトロのＩＣ50値
（試験化合物が再吸収を５０％阻害する濃度（ｎＭ））
は以下のように示されている。 ＊ ＝ ５００ｎＭ より低濃度 ＊＊ ＝ １００ｎＭ より低濃度 ＊＊＊ ＝ １０ｎＭ より低濃度
【００６１】
【化７】
【００６２】
【化８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/70 Ｃ０７Ｄ 211/70 401/12 ２３９ 401/12 ２３９ ２４１ ２４１ (72)発明者 ディヴィッド ダブリュー スミス アメリカ合衆国 コネチカット州 06443 マディソン ベックマン プレイス 29
Claims (13)
- 【請求項１】 下記の式Ｉを有する化合物又はその薬学
的に許容される酸付加塩。 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素、低級（Ｃ1-4 を意味する）アルキ
ル、低級アルコキシ又はハロゲン；Ｒ2 は水素又は低級
アルキル；Ｒ3 は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン又はトリフルオロメチル；を表し、記号ｎ
は、２〜４を表し；点線及び実線は、単共有結合又は二
重共有結合を表し；及び（Aryl）は、フェニル、ナフチ
ル、ピリジン、ピリミジン及びピラジンから選択され
る。） - 【請求項２】 ｎが３である請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 （Aryl）がフェニル又はナフチルである
請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 （Aryl）がピリジン、ピリミジン又はピ
ペラジンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 下記のものからなる群より選ばれた請求
項３記載の化合物。３，６−ジヒドロ−Ｎ−（１−ナフ
タレニル）−４−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−
ピリジンプロパンアミン フマル酸塩；３，６−ジヒド
ロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−（１−ナフタ
レニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマ
ル酸塩；３，６−ジヒドロ−Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−４−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジ
ンプロパンアミン フマル酸塩；及び３，６−ジヒドロ
−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（１
−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミ
ン フマル酸塩。 - 【請求項６】 (Aryl)がピリジンである請求項４記載の
化合物。 - 【請求項７】 (Aryl)がピリミジンである請求項４記載
の化合物。 - 【請求項８】 (Aryl)がピラジンである請求項４記載の
化合物。 - 【請求項９】 下記のものからなる群より選ばれた請求
項６記載の化合物。３，６−ジヒドロ−Ｎ−（３−メト
キシ−２−ピリジニル）−Ｎ−メチル−４−（１−ナフ
タレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フ
マル酸塩；３，６−ジヒドロ−Ｎ−（３−エトキシ−２
−ピリジニル）−Ｎ−メチル−４−（１−ナフタレニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸
塩；３，６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフ
ルオロメチル−２−ピリジニル）−４−（１−ナフタレ
ニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル
酸塩；３，６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−クロ
ロ−２−ピリジニル）−４−（１−ナフタレニル）−１
（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸塩；３，
６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−トリフルオロメ
チル−２−ピリジニル）−４−（１−ナフタレニル）−
１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸塩；
３，６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−クロロ−２
−ピリジニル）−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパンアミン；３，６−ジヒドロ−Ｎ
−メチル−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−
（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパン
アミン フマル酸塩；３，６−ジヒドロ−Ｎ−（３−メ
トキシ−２−ピリジニル）−４−（１−ナフタレニル）
−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸塩；
３，６−ジヒドロ−Ｎ−（３−エトキシ−２−ピリジニ
ル）−４−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジ
ンプロパンアミン フマル酸塩；３，６−ジヒドロ−Ｎ
−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−４−
（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパン
アミン フマル酸塩；３，６−ジヒドロ−Ｎ−（５−ク
ロロ−２−ピリジニル）−４−（１−ナフタレニル）−
１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸塩；及
び３，６−ジヒドロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−
２−ピリジニル）−４−（１−ナフタレニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸塩。 - 【請求項１０】 下記のものからなる群より選ばれた請
求項７記載の化合物。３，６−ジヒドロ−Ｎ−（５−メ
トキシ−４−ピリミジニル）−Ｎ−メチル−４−（１−
ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン
フマル酸塩；３，６−ジヒドロ−Ｎ−（５−メトキシ
−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−（１−ナフタ
レニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマ
ル酸塩；３，６−ジヒドロ−４−（７−メトキシ−１−
ナフタレニル）−Ｎ−（５−メトキシ−４−ピリミジニ
ル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸
塩；３，６−ジヒドロ−４−（７−フルオロ−１−ナフ
タレニル）−Ｎ−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸塩；
３，６−ジヒドロ−４−（７−クロロ−１−ナフタレニ
ル）−Ｎ−（５−メトキシ−４−ピリジニル）−１（２
Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸塩；４−（１
−ナフタレニル）−Ｎ−（５−メトキシ−４−ピリミジ
ニル）−１−−ピペリジンプロパンアミン フマル酸
塩；３，６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニル）−Ｎ
−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１（２Ｈ）−
ピリジンエタンアミン フマル酸塩；３，６−ジヒドロ
−４−（１−ナフタレニル）−Ｎ−（５−メトキシ−４
−ピリミジニル）−１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミ
ン 塩酸塩；３，６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニ
ル）−Ｎ−（５−エトキシ−４−ピリミジニル）−１
（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸塩；及び
３，６−ジヒドロ−Ｎ−（５−メトキシ−４−ピリミジ
ニル）−４−（１−ナフタレニル）−１（２Ｈ）−ピリ
ジンブタンアミン フマル酸塩。 - 【請求項１１】 下記のものからなる群より選ばれた請
求項８記載の化合物。３，６−ジヒドロ−４−（１−ナ
フタレニル）−Ｎ−（３−クロロ−２−ピラジニル）−
１（２Ｈ）−ピリジンプロパンアミン フマル酸塩；及
び３，６−ジヒドロ−４−（１−ナフタレニル）−Ｎ−
（３−メトキシ−２−ピラジニル）−１（２Ｈ）−ピリ
ジンプロパンアミン フマル酸塩。 - 【請求項１２】 請求項１記載の化合物の抗うつ作用有
効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類のうつ病症
状を改善する方法。 - 【請求項１３】 請求項１記載の化合物から選択された
抗うつ作用を有する化合物を約１〜５００ｍｇ及び薬学
的に許容しうる担体を含む、哺乳類に全身投与するのに
適した単位投与形態である医薬組成物。
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|---|---|---|---|
| US08/412625 | 1995-03-29 | ||
| US08/412,625 US5472966A (en) | 1995-03-29 | 1995-03-29 | Antidepressant heteroarylaminoalkyl derivatives of naphthyl-monazines |
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