JP3152440B2 - ニューロキニンアンタゴニストとして有用な置換オキシム誘導体 - Google Patents

ニューロキニンアンタゴニストとして有用な置換オキシム誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、タキキニンレセプターのアンタゴニストと
して、特に、ニューロペプチド（ニューロキニン−１レ
セプター（NK1）および／またはニューロキニン−２レ
セプター（NK2）および／またはニューロキニン−３レ
セプター（NK3））のアンタゴニストとして有用な、置
換されたオキシム、ヒドラゾンおよびオレフィン類に関
する。
ニューロキニンレセプターは、哺乳類の神経系および
循環系および末梢組織において見出され、従って、種々
の生物学的プロセスに関係する。その結果、ニューロキ
ニンレセプターアンタゴニストは、種々の哺乳類の病状
（例えば、喘息、せき、気管支痙攣、関節炎のような炎
症性疾患、偏頭痛およびてんかんのような中枢神経系疾
患、痛覚、ならびに種々の胃腸障害（例えば、クローン
病））の処置または予防に有用であると期待される。
特に、NK1レセプターは、微小血管縫合不全および粘
液分泌に関係すると報告されており、そしてNK2レセプ
ターは、平滑筋収縮に関連している。従って、NK1およ
びNK2レセプターアンタゴニストは、関節炎の処置およ
び予防に特に有用となる。
いくつかのNK1およびNK2レセプターアンタゴニスト
は、以前に開示されている：アリールアルキルアミン
が、米国特許第5,350,852号（1994年９月27日発行）に
開示され、そしてスピロ置換されたアザ環が、WO94/293
09（1994年12月22日公開）に開示される。
発明の要旨 本発明の化合物または薬学的に受容可能なその塩は、
以下の式Ｉにより表される： ここで、 ａは０、１、２、または３であり； ｂおよびｄは、独立して０、１、または２であり； ＲはＨ、C1-6アルキル、−OR6、またはC2−C6ヒドロ
キシアルキルであり； Ａは＝Ｎ−OR1、＝Ｎ−Ｎ−（R2）（R3）、＝Ｃ
（R11）（R12）、または＝NR25であり； Ｘは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、NR6−、Ｓ
（Ｏ）ｅ−、−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（R6）−、−OC（Ｏ）NR6−、−OC（＝Ｓ）NR6−、Ｎ
（R6）Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（＝NOR1）−、−Ｓ（Ｏ）
2N（R6）−、−Ｎ（R6）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（R6C
（Ｏ）Ｏ−、または−OC（Ｏ）−であるが、ただし、ｄ
が０である場合には、Ｘは結合、−Ｃ（Ｏ）−、NR
6−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）、−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）−、−O
C（Ｏ）NR6−、−Ｃ（＝NOR1）−、−Ｎ（R6）Ｃ（＝
Ｓ）Ｏ−、−OC（＝Ｓ）NR6−、−Ｎ（R6）Ｓ（Ｏ）２
−、または−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；ただし、Ａ
が＝Ｃ（R11）（R12）であり、かつｄが０である場合、
Ｘは−NR6−または−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）−のいずれでも
なく；そしてただし、Ａが＝NR25である場合、ｄは０で
あり、かつＸは−NR6−または−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）−で
あり； Ｔは、Ｈ、R4−アリール、R4−ヘテロシクロアルキ
ル、R4−ヘテロアリール、フタルイミジル、R4−シクロ
アルキル、またはR10−架橋シクロアルキルであり； Ｑは、R5−ヘテロアリールであり； R1はＨ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（R6）（R7））ｎ
−Ｇ、−G2、−（Ｃ（R6）（R7））ｐ−Ｍ−（Ｃ
（R13）（R14））ｎ−（Ｃ（R8）（R9））ｕ−Ｇ、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（R6）−（Ｃ（R13）（R14））ｎ−（Ｃ（R8）
（R9））ｕ−Ｇ、または−（Ｃ（R6）（R7））ｐ−Ｍ−
（R4−ヘテロアリール）であり； R2およびR3は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−C
N、−Ｃ（R6）（R7））ｎ−Ｇ、−G2、−Ｃ（Ｏ）−
（Ｃ（R8）（R9））ｎ−Ｇおよび−Ｓ（Ｏ）eR13からな
る群より選択されるか；またはR2およびR3は、これらが
結合する窒素と一緒にに５〜６員環を形成し、ここで、
０、１、または２個の環の原子は、−Ｏ−、−Ｓ−およ
び−Ｎ（R19）−からなる群より選択され； R4およびR5は独立して、Ｈ、ハロゲノ、−OR6、−OC
（Ｏ）R6、−OC（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）、−Ｎ（R6）
（R7）、Ｃ１〜６アルキル、−CF3、C2F5、−COR6、−C
O2R6、−CON（R6）（R7）、−Ｓ（Ｏ）eR13、−CN、−O
CF3、−NR6CO2R16、−NR6COR7、−NR8CON（R6）
（R7）、R15−フェニル、R15−ベンジル、NO2、−Ｎ（R
6）Ｓ（Ｏ）2R13、または−Ｓ（Ｏ）2N（R6）（R7）か
らなる群より選択される、独立した１〜３個の置換基で
あるか；あるいは隣接するR4置換基または隣接するR5置
換基は、−Ｏ−CH2−Ｏ−基を形成し得；そしてR4はま
た、R15−ヘテロアリールでもあり得； R6、R7、R8、R6a、R7a、R8a、R13およびR14は独立し
て、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、C2〜C6ヒドロキシアルキル
（C1〜C6）アルコキシ−（C1〜C6）アルキル、R15−フ
ェニルおよびR15−ベンジルからなる群より選択される
か；または、R6およびR7は、これらが結合する窒素と共
に、５〜６員環を形成し、ここで、０、１または２個の
環の原子は、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（R19）−から
なる群より選択され； R9およびR9aは独立して、R6および−OR6からなる群よ
り選択され、 R10およびR10aは独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキ
ルからなる群より選択され； R11およびR12は独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、−CO
2R6、−OR6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）、C1〜C6ヒドロ
キシアルキル、−CH2）ｒ−OC（Ｏ）R6、−（CH2）ｒ−
OC（Ｏ）CH＝CH2、−（CH2）ｒ−Ｏ（CH2）ｓ−CO2R6、
−（CH2）ｒ−Ｏ−（CH2）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）
（R7）、および−（CH2）ｒ−Ｎ（R6）（R7）からなる
群より選択され； R15は、Ｈ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1
〜C6アルキルチオ、ハロゲノ、−CF3、−C2F5、−CO
R10、−CO2R10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R10）２、−Ｓ（Ｏ）eR
10a、−CN、−Ｎ（R10）COR10、−Ｎ（R10）CON（R10）
２、および−NO2からなる群より独立して選択される１
〜３個の置換基であり； R16は、Ｃ１〜６アルキル、R15−フェニルまたはR15
−ベンジルであり； R16は、Ｈ、C1〜C6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（R10）２、−CO2R10、−（Ｃ（R8）（R9））ｆ−CO2R
10または−（Ｃ（R8）（R9））ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R10）
２であり； ｆ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｓは、独立して、１〜６であ
り； ｕは、０〜６であり； Ｇは、Ｈ、R4−アリール、R4−ヘテロシクロアルキ
ル、R4−ヘテロアリール、R4−シクロアルキル、−O
R6、−Ｎ（R6）（R7）、−COR6、−CO2R6、−CON（R7）
（R9）、−Ｓ（Ｏ）eR13、−NR6CO2R16、−NR6COR7、−
NR8CON（R6）（R7）、−Ｎ（R6）Ｓ（Ｏ）2R13、−Ｓ
（Ｏ）2N（R6）（R7）、−OC（Ｏ）R6、−OC（Ｏ）Ｎ
（R6）（R7）、−Ｃ（＝NOR8）Ｎ（R6）（R7）、−Ｃ
（＝NR25）Ｎ（R6）（R7）、−Ｎ（R8）Ｃ（＝NR25）Ｎ
（R6）（R7）、−CN、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）OR7、および
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）−（R4−ヘテロアリール）からなる
群より選択されるが、ただし、ｎが１でありかつｕが０
である場合、またはR9が−OR6である場合、Ｇは、−OH
または−Ｎ（R6）（R7）ではなく； Ｍは、二重結合、−Ｏ−、−Ｎ（R6）−、−Ｃ（Ｏ）
−、−Ｃ（R6）（OR7）−、−Ｃ（R8）（Ｎ（R6）
（R7））−、−Ｃ（＝NOR6）Ｎ（R7）−、−Ｃ（Ｎ
（R6）（R7））＝NO−、−Ｃ（＝NR25）Ｎ（R6）−、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）−、−Ｎ（R9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝
Ｓ）Ｎ（R9）−、Ｎ（R9）Ｃ（＝Ｓ）−、および−Ｎ
（R6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（R7）−からなる群より選択される
が、ただし、ｎが１である場合、Ｇは、OHまたはNH
（R6）ではなく；そしてｐが２〜６である場合、Ｍはま
た、−Ｎ（R6）Ｃ（＝NR25）Ｎ（R7）−または−OC
（Ｏ）Ｎ（R6）−でもあり得； G2は、R4−アリール、R4−ヘテロシクロアルキル、R4
−ヘテロアリール、R4−シクロアルキル、−COR6、−CO
2R16、−Ｓ（Ｏ）2N（R6）（R7）または−CON（R6）（R
7）であり； ｅは、０〜２であるが、ただし、ｅが１または２であ
る場合、R13およびR10aはＨではなく； R25は、Ｈ、C1〜C6アルキル、−CN、R15−フェニルま
たはR15−ベンジルであり； Ｚは、 またはモリホリニルであり； ｇおよびｊは独立して、０〜３であり； ｈおよびｋは独立して、１〜４であるが、ただし、ｈ
とｇとの和が１〜７であり； Ｊは、２個の水素原子、＝Ｏ、＝Ｓ、＝NR9、または
＝NOR1であり； ＬおよびL1は独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、C1〜C6
アルケニル、−CH2−シクロアルキル、R15−ベンジル、
R15−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）R6、−（CH2）ｍ−OR
6、−（CH2）ｍ−Ｎ（R6）（R7）、−（CH2）ｍ−Ｃ
（Ｏ）−OR6、および−（CH2）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）
（R7）からなる群より選択され； ｍは、０〜４であるが、ただし、ｊが０である場合、
ｍは１〜４であり； R26およびR27は独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、R4−
アリール、およびR4−ヘテロアリールからなる群より選
択されるか：あるいは、R26は、Ｈ、C1〜C6アルキル、R
4−アリール、またはR4−ヘテロアリールであり、かつR
27は、−Ｃ（Ｏ）R6、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R6）（R7）、−
Ｃ（Ｏ）（R4−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（R4−ヘテロア
リール）、−SO2R13、または−SO2−（R4−アリール）
であり； R28は、Ｈ−（Ｃ（R6）（R19））ｔ−Ｇ、−（Ｃ
（R6）（R7））ｖ−G2、または−NO2であり； ｔおよびｖは、０、１、２または３であるが、ただ
し、ｊが０である場合、ｔは、１、２または３であり； R29は、Ｈ、C1〜C6アルキル、−Ｃ（R10）2S（Ｏ）eR
5、R4−フェニル、またはR4−ヘテロアリールであり； R30は、Ｈ、C1〜C6アルキル、R4−シクロアルキル、
−（Ｃ（R10）２）ｗ−（R4−フェニル）、−（Ｃ
（R10）２）ｗ−（R4−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）R
6、−Ｃ（Ｏ）OR6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）、 であり； ｗは、０、１、２、または３であり； Ｖは、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝NR6であり；そして ｑは、０〜４である。
Ｘが、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、結合、−NR6−、−Ｓ
（Ｏ）ｅ−、−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）−、−OC（Ｏ）NR
6−、または−Ｃ（＝NOR1）−である式Ｉの化合物が好
ましい。Ｘが、−Ｏ−、−NR6−、−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）
−、または−OC（Ｏ）NR6である式Ｉの化合物がより好
ましい。さらに好ましい定義は、以下の通りである:Xが
−Ｏ−または−Ｎ（R6）−である場合、ｂは１または２
であり;Xが−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）−である場合、ｂは０で
あり；そしてｄは１または２である。Ｔは、好ましく
は、R4−アリール、R4−ヘテロアリール、R4−シクロア
ルキルまたはR10−架橋シクロアルキルであり、R4−ア
リール、特に、R4−フェニルがより好ましい。また、R
6a、R7a、R8a、およびR9aが、独立して、水素、ヒドロ
キシアルキルまたはアルコキシアルキルである化合物も
好ましく、水素がより好ましい。R8aおよびR9aがそれぞ
れ水素であり、ｄおよびｂがそれぞれ１であり、Ｘが、
−Ｏ−、NR6−、−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）−、または−OC
（Ｏ）NR6−であり、Ｔが、R4−アリールであり、そし
てR4が、C1〜C6アルキル、ハロゲノ、−CF3およびC1〜C
6アルコキシから選択される２つの置換基である化合物
が特に好ましい。R4−ヘテロアリールであるＴに対する
好ましい定義は、R4−キノリニルおよびオキサジアゾリ
ルを含む。
また、Ｒが水素である式Ｉの化合物も好ましい。Ｑ
は、好ましくは、R5−ヘテロアリールであり、ここでR5
は、水素である。Ｑに対する特に好ましい定義は、ベン
ゾチエニルである。
Ａが＝Ｎ−OR1または＝Ｎ−Ｎ（R2）（R3）である式
Ｉの化合物が好ましい。Ａが＝Ｎ−OR1である化合物
が、より好ましい。R1は、好しくは、Ｈ、アルキル、−
（CH2）ｎ−Ｇ、−（CH2）ｐ−Ｍ−（CH2）ｎ−Ｇ、ま
たは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）であり、ここで、Ｍは、
−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）−であり、そしてＧ
は、−CO2R6、−OR6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R9）、−Ｃ
（＝NOR8）Ｎ（R6）（R7）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）（R4−
ヘテロアリール）、またはR4−ヘテロアリールである。
R2およびR3は独立して、好ましくは、Ｈ、C1〜C6アルキ
ル、−（Ｃ（R6）（R7））ｎ−Ｇ、またはG2である。
Ｚの好ましい定義は、 であり、以下の基がより好ましい： 本発明はまた、喘息、せき、気管支痙攣、関節炎のよう
な炎症性疾患、偏頭痛およびてんかんのような中枢神経
系疾患、痛覚、ならびに種々の胃腸障害（例えば、クロ
ーン病）の処置における式Ｉの化合物の使用に関する。
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキ
ャリア中に式Ｉの化合物を含む、薬学的組成物に関す
る。本発明はまた、喘息、せき、気管支痙攣、関節炎の
ような炎症性疾患、偏頭痛、痛覚、ならびに種々の胃腸
障害（例えば、クローン病）の処置における上記薬学的
組成物の使用に関する。
詳細な説明 本明細書中で使用されるように、用語「アルキル」
は、直鎖状または分枝状のアルキル鎖を意味する。「低
級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
鎖を示し、同様に、低級アルコキシは、１〜６個の炭素
原子を有するアルコキシ鎖を示す。
「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する
環状アルキル基を意味する。「架橋シクロアルキル」
は、シクロアルキル環または縮合ビシクロアルキル環
と、その末端の各々で、単数または複数の環の、隣り合
わない炭素原子に結合するアルキレン鎖とから構成され
る、C7〜C10飽和環を示す。このような架橋ビシクロア
ルキル環の例は、アダマンチル、ミルタニル、ノルアダ
マンチル、ノルボルニル、ビシクロ［2.2.1］ヘプチ
ル、6,6−ジメチルビシクロ［3.1.1］ヘプチル、ビシク
ロ［3.2.1］オクチル、およびビシクロ［2.2.2］オクチ
ルである。
「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、
テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニル、
またはフルオレニルを意味する。
「ハロゲノ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素
原子をいう。
「ヘテロシクロアルキル」は、−Ｏ−、−Ｓ−、およ
び−Ｎ（R19）−からなる群から独立して選択される１
〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環の原子が炭素であ
る、飽和４〜６員環をいう。ヘテロシクロアルキル環の
例は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびピペラ
ジニルである。R4−ヘテロシクロアルキルは、置換可能
な環炭素原子がR4置換基を有する、このような基を示
す。
「ヘテロアリール」は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ
＝からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ
原子を含む、単一またはベンゾ縮合した芳香族５〜10員
環であるが、ただし、この環は、隣接する酸素および／
または硫黄原子を含まない。単一環ヘテロアリール基の
例は、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキ
サジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、およびトリアゾリルである。ベンゾ
縮合したヘテロアリール基の例は、インドリル、キノリ
ニル、ベンゾチエニル（すなわち、チオナフテニル）、
ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾ
リル、ベンゾフラザニルである。窒素含有ヘテロアリー
ル基のＮ−オキシドもまた含まれる。全ての位置異性体
が意図される（例えば、１−ピリジル、２−ピリジル、
３−ピリジルおよび４−ピリジル）。R4−ヘテロアリー
ルは、置換可能な環炭素原子がR4置換基を有する、この
ような基を示す。
窒素原子上のR2およびR3、またはR6およびR7置換基が
環を形成し、そしてさらにヘテロ原子が存在する場合、
この環は、隣接する酸素および／または硫黄あるいは隣
接する３個のヘテロ原子を含まない。このように形成さ
れた代表的な環は、モルホリニル、ピペラジニルおよび
ピペリジニルである。
Ｚの定義中の構造において、置換基ＬおよびL1は任意
の置換可能な炭素原子上に存在し得、これは、第２の構
造において、−Ｎ（R26）（R27）基が結合した炭素を含
む。
上記定義において、可変基（variable）R6、R7、R8、
R9、R10、R13、R14、R15、およびR30が、例えば、置換
基の群から独立して選択されると言及されている場合に
は、本発明者らは、R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R
15、およびR30が独立して選択されることを意味するだ
けでなく、可変基R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、
R15、およびR30が１分子中に１つより多く存在する場
合、これらが独立して選択されることも意味する（例え
ば、Ｒが、R6が水素である−OR6−であるとしても、Ｘ
は、R6がエチルである−Ｎ（R6）−であり得る）。同様
に、R4およびR5は、置換基の群から独立して選択され
得、１つより多いR4およびR5が存在する場合、その置換
基は、独立して選択される；当業者は、これらの置換基
（単数または複数）の大きさおよび性質が、存在し得る
置換基の数に影響を与えることを認識する。
式Ｉの化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有
し得、そして全ての異性体（ジアステレオマー、エナン
チオマーおよび回転異性体、ならびにオキシム、ヒドラ
ゾンおよびオレフィン基のＥおよびＺ異性体を含む）が
本発明の一部であるとして意図される。本発明は、それ
らの純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を含む）の
両方である、ｄおよびｌ異性体を含む。異性体は、従来
技術、光学的に純粋な出発化合物または光学的にリッチ
な出発化合物を反応させることによるか、あるいは式Ｉ
の化合物の異性体を分割することによるかのいずれかを
用いて、調製され得る。
当業者は、式Ｉの化合物のいくつかに関して、一方の
異性体が、他方の異性体に比べてより大きな薬学的活性
を示すことを理解する。
本発明の化合物は、少なくとも１つのアミノ基を有
し、有機酸または無機酸と共に薬学的に受容可能な塩を
形成し得る。塩を形成するのに適切な酸の例は、塩酸、
硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、
サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコル
ビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者
に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は、遊離
塩基形態を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接
触させることにより調製される。遊離塩基形態は、適切
な希釈塩基水溶液（例えば、希重炭酸ナトリウム水溶
液）で塩を処理することにより再生され得る。遊離塩基
形態は、それぞれの塩形態と特定の物理的特性（例え
ば、極性溶媒中の溶解性）において幾分異なるが、その
他の点では、塩は、本発明の目的においてそれぞれの遊
離塩基形態と同等である。
本発明の化合物のいくつかは、酸性である（例えば、
カルボキシル基を有する化合物）。これらの化合物は、
無機酸塩または有機塩基で薬学的に受容可能な塩を形成
する。このような塩の例は、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、アルミニウム、金および銀塩を含む。薬学的
に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルア
ミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミ
ンなど）で形成される塩もまた包含される。
式Ｉの化合物は、当業者に周知の方法を用いて調製さ
れ得る。以下は、種々の化合物を調製するための代表的
な手順である；当業者は、他の手順が適応され得るこ
と、およびこれらの手順が、式Ｉの範囲内の他の化合物
を調製するために適切に改変され得ることを認識する。
手順A: 上記で定義した式Ｉの化合物が、以下の反応スキーム
に示すようにして調製され得る： 工程1: 工程１において、式2A（ここで、Ｑは上記で定義した通
りである）の化合物を、不活性有機溶媒（例えば、THF
またはDME）中で、塩基（例えば、リチウムジイソプロ
ピルアミド（LDA）またはKH）と反応させて、ジアニオ
ンを生成する。式1A、1B、または1Cの酸塩化物、エステ
ルまたはアミドを加え、式３のケトンを得る。好ましい
反応温度は、−78℃〜30℃の範囲である。
あるいは、式３の化合物は、式１（好ましくは1C）の
化合物を式QCH2Mtのメタレート（metallated）種と反応
させることにより生成され得る。ここで、Mtは、MgHal
（「Hal」はハロゲンである）またはリチウムのような
金属である。メタレート化種QCH2Mtは、従来の手順（例
えば、式QCH2Halの化合物をMgで処理すること）によ
り、あるいは、QCH3を有機リチウム塩基で処理すること
により生成され得る。
工程2: 工程２において、Ｒが水素ではない式Ｉの化合物につい
ては、ケトン３を、不活性な有機溶媒（例えばTHF）中
で、適切な塩基（例えばLDAまたはKH）と反応させる。
Ｒがアルキルまたはヒドロキシアルキルである場合の化
合物については、化合物Ｒ−R17″（ここで、R17″は脱
離基（例えば、Br、Ｉ、またはトリフレート）である）
が添加される。ＲがOHである化合物については、適切な
酸化剤（例えば、ジメチルジオキシシランまたはDavis
試薬）が添加される。好ましい反応温度の範囲は、−78
℃〜50℃である。
工程3: 工程３において、ケトン４を、溶媒（例えばTHF）中
で、塩基（例えばLDA）と反応させ、次いで式５のオレ
フィン（ここで、R17″は上記で定義した通りである）
を添加し、付加物６を得る。好ましい反応温度の範囲
は、−78℃〜60℃である。
工程4: 工程４において、ケトン６を、有機溶媒（例えばピリジ
ン）中で、25℃〜150℃の温度において、HA′（ここ
で、Ａ′はNH−OR1、NH−Ｈ（R2（）R3）、またはNHR25
である）と反応させて、式７の化合物を得る。
工程5: 工程５では、式７の化合物を、オゾン分解により酸化し
て、式８のアルデヒドを得る。適切な有機溶媒には、Et
OAc、エタノールなどが挙げられる。好ましい反応温度
は、−78℃〜０℃である。
工程6: 工程６では、式８のアルデヒドを、式Ｚ−Ｈの化合物
（ここで、Ｚは、上記で定義した通りである）と反応さ
せる。
工程６は好ましくは、プロトン性溶媒（例えば、CH3O
H、CH3CH2OH、またはCF3CH2OH）中、3Aシーブととも
に、適切に置換されたアミン（その酸（例えばHClもし
くはマロン酸）塩として、またはその遊離塩基として）
およびヒドリド源（例えば、NaBH3CNまたはトリアセト
キシ水素化ホウ素ナトリウム）を反応させて式Ｉの化合
物を得る。任意の適切な温度が、０℃〜25℃の間の好ま
しい温度と合わせて使用され得る。
あるいは、式Ｉの化合物は、６から、以下の反応スキ
ームによって調製され得る： 化合物６は、上記工程５に記載したのと類似の条件下で
酸化されて式９の化合物となる。式９のアルデヒドを、
式Ｚ−Ｈの化合物と、工程６に記載されたのと類似の様
式で反応させ、次いで、得られたケトンを、上記工程４
に記載したように、式HA′の化合物と反応させて、式Ｉ
の化合物を得る。
手順B: 式Ｉの化合物（ここで、Ｘは、−Ｏ−または結合であ
り、そしてｄは、１または２である）は、以下の反応ス
キームにより、手順Ａのケトン４で出発して、調製され
得る。あるいは、式４の化合物は、式1Dの化合物（ここ
で、Ｘは−Ｏ−であり、R5aおよびR7aはそれぞれＨであ
り、そしてｄは１である）から調製され得、そしてこれ
は、順番に、以下の２つの反応スキームのうちのいずれ
かに従って、調製される： ここで式10の化合物（ここで、R21はアルコキシまたは
−Ｎ（CH3）OCH3であり、R17′は上記で定義した通りで
ある）を、適切な塩基（例えばCs2CO3またはKHMDS）の
存在下で、式HO−（Ｃ（R8a）（R9a））ｂ−Ｔのアルコ
ールと反応させる。
ここで、式10aの化合物（ここで、R21はアルコキシで
ある）を、適切な塩基（例えばCs2CO3、Hunigs塩基、ま
たはKHMDS）の存在下で、式R20−R17の化合物と反応さ
せる。ここで、R17は脱離基（例えば、ClまたはBr）で
あり、そしてR20は、以下の式： （ここで、R4、R8a、R9a、およびｂは上記で定義された
とおりである）のいずれかであるか、またはR20は、ト
リアルキルもしくはジアリールアルキルである。
工程1: 工程１において、適切な塩基（例えばNaHDMS）で処理さ
れた式４の化合物を、式R33C（Ｏ）CH2R17またはR33C
（Ｏ）CH＝CH2（ここでR33はアルコキシまたは−Ｎ（CH
3）OCH3であり、そしてR17は上記で定義した通りであ
る）のアルキル化剤と反応させる。
工程2: 工程２において、式11の化合物を、手順Ａ、工程４に記
載されたのと類似の様式で式12の対応するオキシムに変
換し得る。
工程3: 工程３において、式12（または11、すなわち、ここで
Ａ′は０である）の化合物を、適切な不活性有機溶媒
（例えばTHF）中で、約−100℃〜−20℃の温度で、適切
な還元剤（例えばDIBAL）と処理することにより対応す
るアルデヒド13（またはケトエステル11からは、ラクト
ール）に変換する。
工程4: 工程４において、化合物13を、手順Ａ、工程６に記載さ
れたものと類似の様式でアミンZHと反応させて、式Ｉの
化合物を得る。
あるいは、以下の反応スキームに示されるように、式
14（ここで、ＲはＨであり、Ａ′は＝Ｏであり、Ｘは−
Ｏ−であり、そしてR33はアルコキシである）の化合物
を、適切な不活性有機溶媒（例えば、THF）中で、約−1
00℃〜−20℃の温度において、適切な還元剤（例えば、
DIBAL）との処理により、対応する式15のラクトールに
変換し得る： 次いでラクトールを、手順Ａ、工程４に記載されたよう
に、アミンZHと反応させて、アミノアルコール６を得
る。
R20がジアリールアルキルシリルである場合、化合物
４（1Eより誘導される）は同様の工程（工程１〜４）を
通して化合物16に変換される。これをフッ化物イオン
（好ましくはTBAE）で処理することにより脱シリル化し
て、オキシムアルコール17を得る。
工程5: オキシムアルコール17を、アルキル化、アシル化、ま
たはイソシアネートと反応させることにより式Ｉのエー
テルまたはカルバメート化合物を得る。アルキル化は、
溶媒（DMF、THF、またはCH2Cl2など）中、アルキル化剤
（ハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化ベンジル、ま
たはアルキルスルフォネートもしくはベンジルスルフォ
ネートなど）とともに塩基（NaH、K2CO3、またはCs2C
O3）を用いて、成し遂げられる。アシル化は、脱水剤の
存在下適切なカルボン酸を用いることで（例えばHOBTの
存在下DECで）成し遂げられる。
手順C: 式Ｉの化合物（ここで、Ａはオキシム誘導体であり、
そしてＸは、アミドまたはウレアである）は、以下に示
すように、オキシムアルコールを酸化し、そして得られ
るアルデヒドをアミンと反応させ、続いて、アルキル
化、アシル化、スルホン化、またはイソシアネートと反
応させることにより、調製される： 工程1: 工程１において、オキシムアルコール17を、溶媒（DMSO
またはDMFなど）中、酸（トリフルオロ酢酸など）の存
在下で、室温でｏ−ヨードキシ安息香酸で酸化する。
工程2: 工程２において、化合物18を、脱水剤（モレキュラーシ
ーブなど）および還元剤（NaCNBH3など）の存在下、ア
ルコール（CH3OH、CH3CH2OHなど、より好ましくはCF3CH
2OH）中、アミンR6NH（ここでR6は、上記で定義したと
おりである）と反応させて、19を得る。
工程3: 工程３において、アミン19を、アルキル化、アシル化、
スルホン化、またはイソシアネートと反応させることに
より、式Ｉの化合物を得る。アルキル化は、溶媒（DM
F、THF、またはCH2Cl2など）中、アルキル化剤（ハロゲ
ン化アルキルもしくはハロゲン化ベンジル、またはアル
キルスルフォネートもしくはベンジルスルフォネートな
ど）とともに塩基（TEA、K2CO3、またはCs2CO3）を用い
て、成し遂げられる。アシル化は、脱水剤の存在下適切
なカルボン酸を用いることで（例えばHOBTの存在下DEC
で）成し遂げられる。スルホニル化は、溶媒（CH2Cl2ま
たはTHFなど）中、塩基（ジイソプロピルエチルアミン
またはEt3Nなど）の存在下で、適切な塩化スルホニルで
処理することにより成し遂げられる。
上記の手順において、対応するオレフィン（Ａが＝Ｃ
（R11）（R12）である化合物）が、当業者に公知の標準
的なWittig反応を用いてそれぞれのケト化合物から調製
され得る。
上記の方法に関与していない反応性基は、反応の間、
従来の保護基で保護され得る。この保護基は、反応後、
標準的な手順により、除去され得る。以下の表１は、い
くつかの代表的な保護基を示す： 式Ｉの化合物は、NK1および／またはNK2および／または
NK3レセプターのアンタゴニストであることが見出され
ており、そしてそれ故に、このレセプターの活性により
生じるかまたは悪化する症状（condition）を処置する
のに有用であることが見出されている。
本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能
なキャリアを含む薬学的組成物に関する。本発明の化合
物は従来の経口投与形態（例えば、カプセル、錠剤、粉
末、カシェ剤、懸濁液、または溶液）か、あるいは、注
入可能な投与形態（例えば、溶液、懸濁液、または再形
成用粉末）で投与され得る。薬学的組成物は、従来の賦
形剤および添加剤と共に、周知の薬学的な製剤技術を用
いて調製され得る。薬学的に受容可能な賦形剤および添
加剤は、非毒性かつ化学的に適合性の充填剤、バインダ
ー（binder）、崩壊剤（disintegrant）、緩衝剤、保存
剤、抗酸化剤、潤滑剤、香味剤（flavoring）、増粘
剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。
喘息、咳、気管支痙攣（bronchspasm）、炎症性疾
患、片頭痛、痛覚および胃腸障害を処置するための、式
Ｉの化合物の日用量（daily dose）は、１日あたり約0.
1mg〜約20mg/kg体重であり、好ましくは約0.5mg〜約15m
g/kg体重である。それ故に、平均的な体重の70kgでは、
用量の範囲は、１日当たり約１〜約1500mgの薬物であ
り、好ましくは約50〜約200mgであり、より好ましくは
１日当たり約50〜約500mg/kgであり、１回の服用（用
量）で、または２〜４回に分けた用量で与えられる。し
かし、正確な用量は、治療する（attending）臨床医に
より決定され、そして投与される化合物の効能、患者の
年齢、体重、症状および応答に依存する。
以下は、出発化合物および式Ｉの化合物の調製例であ
る。本明細書中で用いる、Meはメチルであり、Buはブチ
ルであり、Brはブロモであり、Acはアセチルであり、Et
はエチルであり、そしてPhはフェニルである。
調製１ 50mLの無水THF中、０℃で、メチルグリコレート（1.4
g、0.015mol）を水素化ナトリウム（0.65g、0.0165mo
l）で処理する。混合物を0.5時間撹拌し、そして3,5−
ビストリフルオロメチルベンジルブロミド（5g、0.0165
mol）を加える。混合物を室温まで昇温させ、そしてさ
らに10時間撹拌する。反応をCH3OH（5mL）でクエンチす
る。水（３×100mL）およびブライン（２×100mL）で洗
い、有機物を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして
減圧下で濃縮して粗油状物を得る。シリカゲルクロマト
グラフィー（10％EtOAc/ヘキサン）により精製して、純
粋な生成物を得る（4.2g）。
調製２ 200mLのCH2Cl2中、メチルグリコレート（14g、0.15mo
l）を、Et3N（23mL、0.165mol）、ジメチルアミノピリ
ジン（3g、0.03mol）、およびｔ−ブチルジフェニルシ
リルクロリド（46g、0.165mol）で処理する。混合物を2
4時間撹拌し、そして200mLのCH2Cl2で希釈する。水（３
×100mL）およびブライン（２×100mL）で洗い、有機物
を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃
縮して粗油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー
（溶出剤としてヘキサン）により精製して、純粋な生成
物を得る（46g）。
調製３ ２−チオフェン酢酸（1.6g、11.2mmol）の無水THF（1
00mL、−78℃）溶液を、リチウムヘキサジメチルシラジ
ド（24.5mmol、1MのTHF溶液）で処理する。２時間かけ
て溶液を０℃まで昇温し、次いで−78℃まで冷却し、そ
してエチル［［3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−メトキシ］−アセテート（3.55g、11.2mmol）
をTHF溶液（10mL）として滴下する。得られる混合物を
４時間撹拌し、そして０℃まで昇温させる。反応を1ml
のHOAcでクエンチし、そして４時間撹拌する。反応系を
EtOAc（100mL）で希釈し、有機物を、水（３×50mL）お
よびブライン（１×50mL）で洗い、乾燥（Na2SO4）し、
そして濃縮して3.4gの粗生成物を得る。シリカゲルクロ
マトグラフィー（3:7のEt2O:ヘキサン）により精製し
て、標題化合物、2.8g（7.3mmol、65.4％）を白色発泡
体として得る。MS:（CI＋/CH4）（Ｍ＋H+）383。
調製４ ４−ピコリン（1.42g、15mmol）の無水THF（50mL、−
10℃）溶液を、フェニルリチウム（15mmol、8.3mLのシ
クロヘキサン:Et2O）で処理し、そして０℃で１時間撹
拌する。溶液を−78℃まで冷却し、そして実施例47、工
程１の生成物（5.27g、15mmol）をTHF溶液（10mL）とし
て滴下する。得られる混合物を４時間撹拌（−78℃から
０℃へ）し、飽和NH4Cl（10mL）水溶液でクエンチす
る。EtOAc（100mL）で抽出し、水（２×50mL）およびブ
ライン（50mL）で洗い、乾燥（Na2SO4）し、そして濃縮
する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（8:2のEtO
Ac:ヘキサン）により精製して、標題化合物（2.5g、44
％）を得る。MS:（CI＋/CH4）（Ｍ＋H+）378。
適切なヘテロアリール酸またはヘテロアリールメチル
化合物および対応するメチルエステルで、同様な手順を
用いて、以下の化合物を調製した。ここでＱおよびＴ
は、表で定義されるとおりである。
調製５ 工程1:調製4Hのケトンは実施例１の工程１〜４を通じて
得られる。
工程2:50mlの無水THF中の工程１の生成物（6.3g、0.009
mmol）を、テトラブチルアンモニウムフルオリド（0.01
mmol）で処理する。混合物を24時間室温で撹拌し、次い
で100mLのEtOAcで希釈する。水（２×50mL）およびブラ
イン（２×50mL）で洗い、有機物を分離し、MgSO4で乾
燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗油状物を得
る。シリカゲルクロマトグラフィー（1.5％アンモニア
飽和CH3OH/3:1のヘキサン:EtOAc）により精製して、標
題化合物（4.1g）を得る。MS:（FAB+M＋H+）＝439.2。
調製６ 置換ピペリジン−方法Ａ 工程1: ４−アミノメチルピペリジン（30.00g、0.263mol）をCH
3OH（500mL）に溶解し、N2下で−30℃に冷却し、CH3OH
（100mL）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（38.23
g、0.175mol）を滴下し、23℃まで徐々に昇温し、そし
て16時間攪拌する。濃縮し、CH2Cl2（700mL）を加え、
飽和NaCl（２×200mL）水溶液で洗浄し、有機溶液を乾
燥（MgSO4）し、濾過し、そして濃縮して標題化合物と
1,1−ジメチルエチル４−［（1,1−ジメチルエチルオキ
シカルボニル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレ
ートとの86:14混合物（36.80g）を得る。
工程2: 工程１の生成物（19.64g、0.0916mmol、22.84gの混合
物）を乾燥CH2Cl2（350mL）に溶解し、そしてN2下で０
℃に冷却する。ピリジン（10.87g、11.1mL、0.137mo
l）、次いでクロロバレリルクロリド（15.63g、13.0m
L、0.101mol）を加え、23℃まで徐々に加温し、そして1
6時間攪拌する。飽和NH4Cl（300mL）水溶液を加え、層
を分離して、CH2Cl2（２×250mL）で抽出する。合わせ
た有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして濃縮
する。クロマトグラフィー（1000mLのフラッシュシリカ
ゲル；溶出液;1:1のEtOAc:ヘキサン、次いでEtOAc）に
より精製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮して2
5.36g（0.0762mol、84％）の無色のオイルとして得る。
MS（CI/CH4）:m/e 333（Ｍ＋１）。
工程2B: 工程１の生成物を、クロロブチルクロリドを用いて、工
程2Aに記載の手順と同様の手順で処理する。MS（FAB）:
m/e 319（Ｍ＋１）。
工程3: 調製6A: NaH（3.84g、0.160mol、60wt％の6.40g）をヘキサン（2
5mL）で洗浄し、乾燥THF（150mL）中に懸濁し、そしてN
2下で０℃に冷却する。乾燥THF（150mL）中の工程2Aの
生成物（25.35g、0.0762mol）を滴下する。23℃で30分
間攪拌し、６時間還流し、そして23℃で16時間攪拌す
る。０℃まで冷却し、そして水（150mL）および1NのHCl
（150mL）を加える。濃縮し、そしてEtOAc（３×200m
L）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液
で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして濃縮す
る。クロマトグラフィー（600mLのフラッシュシリカゲ
ル；溶出液:5％CH3OH−CH2Cl2）により精製する。適切
な画分を合わせ、そして濃縮して21.62g（0.0729mol、9
6％）の標題化合物を黄色油状物として得る。MS（FA
B）:m/e 297（Ｍ＋１）。
調製6B: 工程2Bの生成物を調製6Aに記載の手順と同様の手順で処
理する。MS（FAB）:m/e 283（Ｍ＋１）。
調製6C: 調製6Aの生成物（1.50g、5.06mmol）およびLawesson試
薬（1.13g、2.78mmol）を、N2下、乾燥THF（20mL）中で
合わせる。23℃で20時間攪拌する。濃縮し、そしてクロ
マトグラフィー（200mLのフラッシュシリカゲル；溶出
液:1:3のEtOAc:ヘキサン、1:2のEtOAc:ヘキサン、次い
で1:1のEtOAc:ヘキサン）により精製する。適切な画分
を合わせ、そして濃縮して1.30g（4.16mmol、82％）を
緑色油状物として得る。MS（FAB）:m/e 313（Ｍ＋
１）。
調製6D: 調製6Aの生成物（2.50g、8.43mmol）を乾燥THF（30mL）
に溶解し、ボラン−DMS（THF中2.0Mの16.9mL、33.74mmo
l）を加え、そして20時間還流する。０℃まで冷却し、
そしてCH3OH（20mL）を加える。濃縮し、EtOH（50mL）
およびK2CO3（4.66g、33.74mmol）を加える。４時間還
流し、そして23℃まで冷却する。水（100mL）を加え、
濃縮し、そしてCH2Cl2（４×50mL）で抽出する。合わせ
た有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして濃縮
する。クロマトグラフィー（200mLのフラッシュシリカ
ゲル；溶出液:7％CH3OH−CH2Cl2）により精製する。適
切な画分を合わせ、そして濃縮して1.72g（6.09mmol、7
2％）の標題化合物を無色油状物として得る。MS（FA
B）:m/e 283（Ｍ＋１）。
調製6E: 調製6Aの生成物（1.50g、5.06mmol）を乾燥THF（20mL）
に溶解し、そしてN2下、−78℃に冷却する。［（CH3）3
Si］2NLi（THF中で1Mの5.5mL、5.5mmol）を加え、そし
て−78℃で１時間攪拌する。ブロモメチルシクロプロパ
ン（0.820g、0.59mL、6.07mmol）を加え、23℃まで徐々
に昇温し、そして16時間攪拌する。飽和NH4Cl（40mL）
水溶液を加え、EtOAc（３×30mL）で抽出し、合わせた
有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）
し、濾過し、そして濃縮する。クロマトグラフィー（17
5mLのフラッシュシリカゲル：溶出液:2％CH3OH−CH2C
l2、次いで４％CH3OH−CH2Cl2）により精製する。適切
な画分を合わせ、そして濃縮して0.93g（2.65mmol、53
％）の標題化合物を無色油状物として得る。MS（FAB）:
m/e 351（Ｍ＋１）。
調製6F: 調製6Aの生成物を、アリルブロミドを用いて、調製6G
に記載の手順と同様の手寸で処理する。MS（CI/CH4）:m
/e 337（Ｍ＋１）。
工程3:調製6A〜6Hの生成物をCH2Cl2中に別々に溶解し、
トリフルオロ酢酸を加え、そして23℃で４時間攪拌す
る。濃縮し、1NのNaOHを加え、CH2Cl2で抽出し、合わせ
た有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして濃縮
して、対応する置換ピペリジンを得る： 調製７ 置換ピペリジン−方法Ｂ 工程1: 調製7A: １−ベンジル−４−ピペリドン（2.00g、10.6mmol）お
よび３−ピロリノール（0.92g、10.6mmol）を、チタン
イソプロポキシド（3.75g、3.9mL、13.2mL）および乾燥
CH2Cl2（4mL）中で合わせる。23℃で、N2下、５時間攪
拌する。EtOH（30mL）およびNaCNBH3（0.66g、10.6mmo
l）を加え、そして16時間攪拌する。水（50mL）およびC
H2Cl2（50mL）を加え、セライトで濾過し、濾液層を分
離し、そしてCH2Cl2（２×50mL）で抽出する。合わせた
有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥（MgS
O4）し、濾過し、そして濃縮する。クロマトグラフィー
（150mLのフラッシュシリカゲル；溶出液:NH3−CH2Cl2
による10％CH3OH、NH3−CH2Cl2による15％CH3OH、次い
でNH3−CH2Cl2による20％CH3OH）により精製する。適切
な画分を合わせ、そして濃縮して1.88g（7.22mmol、68
％）を無色油状物として得る。MS（CI/CH4）:m/e 261
（Ｍ＋１）。
調製7Aの手順および適切なアミンを用いて、調製7B〜
7Cを調製する： 調製7B: 調製7C: 工程2:CH3OHおよびギ酸中で、23℃で、N2下で、16時
間、調製7A、7B、および7CのそれぞれをPd/C触媒で処理
する。各混合物をセライトで濾過し、CH3OHで洗浄し、
濾液を濃縮し、1.0NのNaOHを加え、そして1:4のEtOAc:C
H2Cl2で抽出し、乾燥し、濾過し、そして濃縮して調製
７−１、７−２、および７−３を得る： 調製８ 置換ピペリジン−方法Ｃ 工程1:実施例42、工程９に記載されると同様の還元アミ
ノ化の手順において、調製8A、8B、および8Cを1,1−ジ
メチルエチル４−ホルミル−ピペリジンカルボキシレー
トおよび適切なアミンを用いて調製する： 調製8A: 調製8B: 調製8C: 工程2:調製６、工程３に記載される手順を用いて、以下
の化合物を調製する： 調製９ 調製５の生成物（0.146g、0.33mmol）およびｏ−ヨー
ドキシ安息香酸（0.186g）を、10mLの無水DMSOに溶解
し、そしてトリフルオロ酢酸を1mLのTHF溶液として滴下
する。混合物を４時間撹拌する。反応系を、Na2CO3の水
溶液（5mL）で中和する。反応系を30mLのEtOAcで希釈す
る。有機物を分離し、２×10mLの水および２×10mLのブ
ラインで洗う。MgSO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮す
る。10mLの無水トルエン中の粗アルデヒド生成物を、メ
チルアミン（0.66mmol）で処理する。２時間撹拌し、次
いで溶媒を減圧下で除去する。10mLのトリフルオロエタ
ノールに再溶解し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム（0.41g、0.66mmol）で処理する。得られる混合物を1
0時間撹拌し、次いで反応系を2mlの水でクエンチする。
反応系をEtOAc（50mL）で希釈し、有機物を水（２×25m
L）およびブライン（１×25mL）で洗う。乾燥（MgSO4）
し、そして濃縮して粗生成物を得る。シリカゲルの分取
プレートクロマトグラフィー（20％アンモニア飽和CH3O
H/3:1のヘキサン:EtOAc）により精製して、標題化合物
（0.09g）を得る。MS:（EI M＋H+）＝452.1。
実施例１ 工程1:調製３の生成物（2.6g、0.0068mol）を30mLの無
水THFに溶解し、−78℃まで冷却し、そしてヘキサジメ
チルシラジド（0.0075mol）を1MのTHF溶液として滴下す
る。混合物を−78℃で0.5時間撹拌する。得られる黄色
溶液を、5mLのTHF溶液としてN,N−メチルメトキシヨー
ドアセトアミド（0.0068mol）で処理する。反応系を４
時間かけて０℃まで昇温し、次いでNH4Cl水溶液（5mL）
でクエンチする。反応系を100mLのEtOAcで希釈する。有
機物を分離し、２×50mLの水および２×50mLのブライン
で洗う。MgSO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。粗
生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー
で、10％ EtOAc/ヘキサンで溶出することにより精製し
て、1.6gの純粋な生成物を得る。MS:EI M+＝422。
工程2:15mLのEtOH:水（5:1）中、工程１の生成物（0.5
g、0.00105mol）、メトキシアミン塩酸塩（0.52g、0.00
45mol）、およびNaOAc（0.42g）の混合物を20時間撹拌
する。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を50mLのEtOAc
に再溶解し、そして２×50mLの水で洗う。有機物を乾燥
し、そして減圧下で溶媒を除去する。粗生成物を、シリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィーで、20％ EtOAc/
ヘキサンで溶出することにより精製して、２つの異性体
の混合物を得る。異性体Ａの収量:0.33g;異性体Ｂの収
量:0.05g。MS:異性体ＡFAB（Ｍ＋Ｈ）＋513.2;MS:異性
体ＢFAB（Ｍ＋Ｈ）＋513.2; 工程3:工程２の主異性体（0.65g、0.00127mol）を20mL
の無水THFに溶解し、そして−78℃まで冷却する。水素
化ジイソブチルアルミニウム（0.0045mol）を1Mのヘキ
サン溶液として滴下する。出発物質の存在について時折
サンプルを取り出すことにより反応系をモニターする
（約１時間）。反応系を、−78℃で飽和Na2SO4溶液を加
えることによりクエンチする。激しく撹拌しながら反応
系を昇温し、そして沈殿したアルミニウム塩を濾過によ
り除去する。収集した固体を、２×50mLのEt2Oで洗う。
濾液を合わせ、そして減圧下で濃縮する。
工程4:工程３の粗アルデヒドをトリフルオロエタノール
（10mL）に再溶解し、そしてフェニルヒドロキシピペリ
ジン（0.15g、0.0008mol）および３Åの粉末化モレキュ
ラーシーブ（1g）を加える。0.5時間撹拌した後、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム（0.002mmol）を加え、そし
て撹拌を20時間続ける。反応系をEt2O（100mL）で希釈
し、モレキュラーシーブを濾別し、そして溶媒を減圧下
で除去する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー
で、１％飽和アンモニウムCH3OH/3:1ヘキサン:EtOAcで
溶出することにより精製する。収量:0.04gの異性体Ａ。
MS:（FAB+M＋H+）＝615。
実施例２ 調製４の適切なケトンで出発し、そして実施例１の工
程３の対応する手順および実施例１の手順中の上記の適
切なアミン（調製６〜８）を用いて、以下の化合物を調
製する： 実施例３ Ｏ−アリルヒドロキシル−アミンHClをアルコキシル
アミンとして用いて、実施例１において使用したのと同
様な手順を使用して、実施例2Kの生成物のアリルオキシ
ムエーテルを調製する。MS:FAB（Ｍ＋H+）:690.9。
実施例４ 以下に記載される手順を使用して、以下の構造式を有
する化合物を調製した。ここで、R1の定義は以下の表に
示される。
実施例4A:実施例３の生成物（367mg、0.53mmol）の80％
水性EtOH溶液を、Pd（PPh3）４（60mg、0.053mmol、0.0
5当量）およびトリエチルアンモニウムホルメート（3mL
の1M THF溶液、５当量）で処理し、そして還流しながら
４時間撹拌する。冷却し、濃縮し、そしてシリカゲルク
ロマトグラフィー（2.5×16.5cm;CH2CL2/ヘキサン8:2w/
6％NH3/MeOH）で精製して、150mgの生成物をフィルムと
して得る。
実施例4B:実施例4A（93mg、0.143mmol）の乾燥DMF（10m
L）溶液を、０℃で、鉱油中の60％NaH（7mg）で処理
し、40分間撹拌し、そしてブロモアセトニトリル0.034g
で処理する。30分間撹拌し、EtOAc（250mL）／半飽和Na
HCO3（200mL）に注ぎ、そして抽出する。有機層を水
（２×100mL）、次いでブライン（10mL）で洗い、そし
てNa2SO4で乾燥する。粗混合物を、シリカゲルクロマト
グラフィー（４×15cm;ヘキサン/EtOAc1:1w/2％NEt3）
で精製して、30mgの純粋な生成物を油状物として得る。
実施例4C:H2NOH・HCl（0.14mmol、５当量）のエタノー
ル懸濁液を、KOHのMeOH（680μＬ、0.68mmol、５当量）
で処理し、５分間超音波処理し、次いで実施例4B（24m
g、0.035mmol）のエタノール（5mL）溶液を加える。60
℃で2.5時間加熱し、濾過し、減圧下で濃縮し、そして
シリカゲルクロマトグラフィー（2.5×14cm;CH2Cl2/MeO
H（NH3）95:5）で精製して、9mgの生成物を得る。
実施例4D:実施例4Aの生成物（23mg）を、２−ブロモ−
１−（ｔ−ブチルジメチルシロキサン）エタン（10mg）
をハロゲン化アルキルとして用いて、実施例4Bと同様な
様式で処理し、続いてTHF中の1MのTBAFで脱シリル化
（３時間、23℃）する。
実施例4E:実施例4Aの生成物を、CH3Iをハロゲン化アル
キルとして用いて、実施例4Bと同様な様式で処理して所
望の生成物を得る。
実施例５ 調製５（0.1g、0.23mmol）の無水THF（5mL）溶液を、
3.5ジクロロフェニルイソシアネート（0.065g、0.35mmo
l）で処理する。得られる混合物を１時間撹拌し、次い
で反応系を2mlの水でクエンチする。反応系をEtOAc（50
mL）で希釈し、そして有機物を水（２×25mL）、ブライ
ン（１×25mL）で洗う。乾燥（Na2SO4）し、そして濃縮
して粗生成物を得る。シリカゲル分取プレートクロマト
グラフィー（５％アンモニア飽和CH3OH/3:1ヘキサン:Et
OAc）で精製して、標題化合物、0.105gを得る。MS:（FA
B+M＋H+＝626.3。
同様の手順を使用して、以下の式の化合物を調製す
る。ここで可変基は表で定義されるとおりである： 実施例６ 調製９（0.1g、0.23mmol）の無水THF（5mL）溶液を、
3,5−ビストリフルオロメチルフェニルイソシアネート
（0.065g、0.35mmol）で処理する。得られる混合物を１
時間撹拌し、次いで反応系を2mlの水でクエンチする。
反応系をEtOAc（50mL）で希釈し、そして有機物を水
（２×25mL）およびブライン（１×25mL）で洗う。乾燥
（Na2SO4）し、そして濃縮して粗生成物を得る。シリカ
ゲル分取プレートクロマトグラフィー（５％アンモニア
飽和CH3OH/3:1ヘキサン:EtOAc）で精製して、標題化合
物、0.105gを得る。MS:（FAB+M＋H+）＝706。
実施例７ 調製９の生成物（0.05g、0.11mmol）、3,5ジクロロ安
息香酸（0.023g、0.13mmol）、およびヒドロキシベンゾ
トリアゾール（0.0171g、0.13mmol）を含むCH2Cl2（2m
L）溶液に、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.025g、0.13mmol）
を加える。混合物を４時間撹拌し、次いで25mLのCH2Cl2
で希釈する。有機物を水（２×25mL）およびブライン
（１×25mL）で洗う。乾燥（Na2SO4）し、そして濃縮し
て粗生成物を得る。シリカゲル分取プレートクロマトグ
ラフィー（10％アンモニア飽和CH3OH/3:1ヘキサン:EtOA
c）で精製して、標題化合物、0.09gを得る。MS:（EI M
＋H+）＝624.2。
同様の手順を使用して、以下の式の化合物を調製す
る。ここで可変基は表で定義されるとおりである： 実施例８ アミン12（0.069g、0.152mmol）およびジイソプロピ
ルエチルアミン（0.04mL）のCH2Cl2（5mL）溶液を、3,5
−ビストリフルオロメチルフェニルスルホニルクロリド
（0.057g、0.18mmol）で処理する。混合物を１時間撹拌
し、次いで25mlのCH2Cl2で希釈する。有機物を水（２×
25mL）およびブライン（１×25mL）で洗う。乾燥（Na2S
O4）し、そして濃縮して粗生成物を得る。シリカゲル分
取プレートクロマトグラフィー（10％アンモニア飽和CH
3OH/3:1ヘキサン:EtOAc）で精製して、標題化合物、0.0
3gを得る。（FAB+ M＋H+）＝728.7。
同様の手順を使用して、以下の式の化合物を調製す
る。ここで可変基は表で定義されるとおりである： 以下の処方物は、本発明のいくつかの用量形態を例示す
る。各々において、用語「活性化合物」は、式１の化合
物をいう。
実施例Ａ 製造方法 項目番号１および２を適切なミキサー中で10〜15分間
混合する。この混合物を項目番号３とともに造粒する。
必要に応じて粗スクリーン（例えば、1/4インチ、0.63c
m）を通して湿顆粒を製粉する。この湿顆粒を乾燥させ
る。必要に応じてこの乾燥させた顆粒をスクリーンに通
し、そして項目番号４と混合し、そして10〜15分間混合
する。項目番号５を加え、そして１〜３分間混合する。
この混合物を、適切な錠剤機で適切なサイズおよび重量
に打錠する。
実施例Ｂ 製造方法 項目番号１、２、および３を適切なブレンダー中で10
〜15分間混合する。項目番号４を加え、そして１〜３分
間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機で適切
な２個の硬ゼラチンカプセル中に充填する。
実施例Ｃ 注射用滅菌粉末 成分 mg/錠剤 mg/錠剤 活性滅菌粉末 100 500 再構成のために、注射用滅菌水または注射用静菌水を
加える。
式１の化合物のインビトロおよびインビボ活性は、当
該分野で公知の種々の手順により測定され得る（例え
ば、NK1アゴニストのサブスタンスＰの活性を阻害する
能力についての試験、単離ハムスター気管NK2アッセ
イ、サブスタンスＰにより誘導される気道の微小血管か
らの漏出に対するNK1アンタゴニストの効果の試験、モ
ルモットのインビボにおけるNK2活性の測定、NKAによる
気管支収縮の測定、およびニューロキニンレセプター結
合アッセイなど）。代表的な手順は、WO96/34864に公開
されている。文献（例えば、Molecular Pharmacol.、48
（1995）、711−716頁）に記載される手順と同様な手順
に従って、NK3活性を決定する。
％阻害は、最大の特異的結合（MSB）のパーセントと1
00％との差である。MSBのパーセントは以下の等式によ
って定義される（ここで「dpm」は１分あたりの崩壊で
ある）： 式Ｉの化合物が、様々な程度で、NK1、NK2および／ま
たはNK3アンタゴニスト活性を示すことが認識される。
例えば、ある化合物は、強力なNK1アンタゴニスト活性
を有するが、より弱いNK2およびNK3アンタゴニスト活性
を有する。一方、別の化合物は、強力なNK2アンタゴニ
ストであるが、より弱いNK1およびNK3アゴニストである
ことが認識される。ほぼ等しい効力を有する化合物が好
ましいが、臨床上適切であれば、同等でないNK1/NK2/NK
3アンタゴニスト活性を有する化合物の使用もまた本発
明の範囲内にある。
上記の試験手順を使用して、式Ｉの好適のおよび／ま
たは代表的な化合物について以下のデータが得られた： 本発明の化合物は一定の範囲の活性を示す:1μＭの投
薬でのパーセント阻害は、約０〜約100％のNK1阻害およ
び／または約０〜約100％のNK2阻害の範囲である。NK1
レセプターについてKi≦100nMを有する化合物が好まし
い。NK2レセプターについてKi≦100nMを有する化合物も
また好ましい。好ましい化合物の別の群は、NK1およびN
K2レセプターのそれぞれについてKi≦100nMを有する化
合物である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 19/02 19/02 25/04 25/04 25/06 25/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 333/22 C07D 409/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】以下の構造式で表される化合物：
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