JP2005511621A - ケモカインレセプターの調節物質としての新規ピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、NHR8、C1-6アルキル{所望によりヒドロキシもしくはハロ(例えばフルオロ)または、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって置換されていてもよい}、フェニル{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい}、ヘテロアリール{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい}、N結合した5もしくは6員環非芳香族ヘテロ環、または非芳香族5もしくは6員環モノヘテロ原子ヘテロ環{このヘテロ原子は酸素または硫黄である}{所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい}であり;
R2は水素またはC1-6アルキルであり;
R3はフェニルまたはヘテロアリール{これらのいずれも所望によりハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、S(O)n(C1-4アルキル)、ニトロ、シアノまたはCF3で置換されていてもよい}であるか;またはR3はC5-7シクロアルキルであり;
R4は水素またはC1-4アルキルであり;
R5は、エチル、アリルまたはシクロプロピルであり;
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)m(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3であり;
k、mおよびnは個別に0、1または2であり;
R7はC1-6アルキルであり;
R8は、C1-6アルキル{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって所望により置換されていてもよい}、C3-7シクロアルキルまたはフェニル{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい}であって、
但し、R1が、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール{ここでヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、フタラジニル、インダニル、オキサジアゾリルまたはベンズチアゾリルである}またはN結合したピロリジニルであり、且つR2およびR4が共に水素である時、R3は非置換フェニルではなく;そして、R2が水素であり、R4がメチルであり、且つR3が非置換フェニルである時、R1はパラ-クロロフェニルではない]
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩または溶媒和物を提供するものである。
R1は、NHR8、C1-6アルキル{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって所望により置換されていてもよい}、フェニル{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい}、ヘテロアリール{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい}、またはN結合した5もしくは6員環非芳香族ヘテロ環であり;
R2は水素またはC1-6アルキルであり;
R3はフェニルまたはヘテロアリール{これらのいずれも所望によりオルトまたはメタ位においてハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、S(O)n(C1-4アルキル)、ニトロ、シアノまたはCF3で置換されていてもよい}であるか;またはR3はC5-7シクロアルキルであり;
R4は水素またはC1-4アルキルであり;
R5は、エチル、アリルまたはシクロプロピルであり;
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)m(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3であり;
k、mおよびnは個別に0、1または2であり;
R7はC1-6アルキルであり;
R8は、C1-6アルキル{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって所望により置換されていてもよい}、C3-7シクロアルキルまたはフェニル{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい}であって、
但し、R1が、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール{ここでヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、フタラジニル、インダニル、オキサジアゾリルまたはベンズチアゾリルである}またはN結合したピロリジニルであり、且つR2およびR4が共に水素である時、R3は非置換フェニルではなく;そして、R2が水素であり、R4がメチルであり、且つR3が非置換フェニルである時、R1はパラ-クロロフェニルではない]
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物を提供する。
本発明の別の態様では、R3はフェニルまたは3-フルオロフェニルである。
R5がエチルである本発明化合物。
R6が水素である、本発明化合物。
式(I)の構造の残部に対してパラ位にある、即ち以下のように示される、本発明化合物。
R1は、NHR8、C1-6アルキル{所望によりヒドロキシもしくはハロ(例えばフルオロ)または、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって置換されていてもよい}、フェニル{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい}、ヘテロアリール{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい}、N結合した5もしくは6員環非芳香族ヘテロ環、または非芳香族5もしくは6員環モノヘテロ原子ヘテロ環{このヘテロ原子は酸素または硫黄である}{所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい}であり;
R2は水素またはC1-6アルキルであり;
R3はフェニルまたはヘテロアリール{これらのいずれも所望によりハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、S(O)n(C1-4アルキル)、ニトロ、シアノまたはCF3で置換されていてもよい}であるか;またはR3はC5-7シクロアルキルであり;
R4は水素またはC1-4アルキルであり;
R5は、エチル、アリルまたはシクロプロピルであり;
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)m(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3であり;
k、mおよびnは個別に0、1または2であり;
R7はC1-6アルキルであり;
R8は、C1-6アルキル{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって所望により置換されていてもよい}、C3-7シクロアルキルまたはフェニル{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい}である]
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物を提供する。
R1は、NHR8、C1-6アルキル{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって所望により置換されていてもよい}、フェニル{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい}、ヘテロアリール{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい}、またはN結合した5もしくは6員環非芳香族ヘテロ環であり;
R2は水素またはC1-6アルキルであり;
R3はフェニルまたはヘテロアリール{これらのいずれも所望によりオルトまたはメタ位においてハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、S(O)n(C1-4アルキル)、ニトロ、シアノまたはCF3で置換されていてもよい}であるか;またはR3はC5-7シクロアルキルであり;
R4は水素またはC1-4アルキルであり;
R5は、エチル、アリルまたはシクロプロピルであり;
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)m(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3であり;
k、mおよびnは個別に0、1または2であり;
R7はC1-6アルキルであり;
R8は、C1-6アルキル{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって所望により置換されていてもよい}、C3-7シクロアルキルまたはフェニル{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい}である]
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物を提供する。
で示される化合物を提供する。
以下の化合物は本発明を例示するものである。
で示される化合物を式(III):
で示される化合物と、適当なカップリング剤(例えばPyBrOPまたはHATU)の存在下に適当な塩基(例えば第三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン)の存在下で適当な溶媒(例えばN-メチルピロリジノンまたは塩化物溶媒、例えばジクロロメタン)中、室温(例えば10〜30℃)でカップリングさせることによって製造できる。
で示される化合物を、
a) 適当なカップリング剤(例えばPyBrOPまたはHATU)の存在下に適当な塩基(例えば第三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン)の存在下で適当な溶媒(例えばN-メチルピロリジノンまたは塩化物溶媒、例えばジクロロメタン)中、室温(例えば10〜30℃)で、式R1CO2Hで示される酸と;
b) 適当な塩基(例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下で適当な溶媒(例えば塩化物溶媒、例えばジクロロメタン)中、室温(例えば10〜30℃)で、式R1C(O)Clで示される酸塩化物と;
(c) 適当な塩基(例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下で適当な溶媒(例えばエステル、例えば酢酸エチル)中、室温(例えば10〜30℃)で、式R1NCOで示されるイソシアナートと;または、
(d) 適当な塩基(例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、塩化カルバモイルと;
反応させることによって製造できる。
(1) (気道)
慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例えば不可逆的COPD);
喘息{気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発型喘息または気道過敏症);
気管支炎{例えば好酸球性気管支炎};
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎を包含する慢性鼻炎;
クループ性、フィブリン性もしくは偽膜性鼻炎を包含する膜性鼻炎、または腺病性鼻炎;
神経性鼻炎(枯草熱)を包含する季節性鼻炎、または血管運動性鼻炎;
サルコイドーシス;
農夫肺および関連疾患;
鼻ポリープ症;
肺線維症または特発性間質性肺炎;
関節リウマチ、感染性、自己免疫性、セロネガティブ脊椎関節症を包含する関節炎(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症;
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎またはその他の湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、
扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、
皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎(vasculitides)、紅斑、皮膚好酸球増加症、
ブドウ膜炎、円形脱毛症または春期結膜炎;
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、
過敏性腸疾患、または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹;
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後の急性および慢性;または慢性移植片対宿主病;および/または、
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、
後天性免疫不全症候群(AIDS)、
狼瘡疾患(例えばエリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデス)、エリテマトーデス、
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、
ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、らい(例えばらい腫らい)、
歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病または
月経周期の異常;
の処置に使用するための薬剤製造における、本発明化合物またはその薬学上許容し得る塩の用途を提供する。
(i) 温度は摂氏(℃)で表示し;操作は室温または周囲温度、即ち18〜25℃の範囲で実施する;
(ii) 有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し;溶媒の蒸発は、60℃までの温度の浴を用いるロータリーエバポレーターを使用し減圧(600〜4000パスカル;4.5〜30mmHg)下で実施した;
(iii) 別途記載の無い限り、クロマトグラフィーはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意味し;薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲルプレート上で実施し;「Bond Elut」カラムに言及する場合、これは粒子径40ミクロンのシリカ10gまたは20gを詰めたカラムを意味し、このシリカは60ml使い捨てシリンジに入っており多孔性ディスクで支持されている。これは、「Mega Bond Elut SI」の名称でVarian, Harbor City, California, USAより取得できる。「Isolute(登録商標) SCXカラム」に言及する場合、これは、International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UKより入手できるベンゼンスルホン酸(末端キャップ形成無し)を詰めたカラムを意味する。「Argonaut(登録商標) PS-トリス-アミン捕捉樹脂」に言及する場合、これはArgonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, USAより入手できるトリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレン樹脂を意味する。
(v) 収率を記載する場合は例示目的に過ぎず、必ずしも入念なプロセスの結果により得られるものではなく;より多くの生成物が必要な場合は製造を反復した;
(vi) 1H NMRデータを記載する場合、別途記載の無い限り、これは主要な診断プロトンについてのδ値の形で引用し、ペルデューテリオDMSO(CD3SOCD3)を溶媒に用いて300MHzで測定し、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に比較した百万分率(ppm)で記載する。結合定数(J)はHzで表す;
(vii) 化学記号はそれらの通常の意義を有し;SI単位および記号を使用する;
(viii) 溶媒の比率は体積百分率で記載する;
(ix) 質量スペクトル(MS)は、直接暴露プローブを用いる化学イオン化(APCI)モードで70電子ボルトの電子エネルギーで実施し;ここで、指示されたイオン化はエレクトロスプレー(ES)によって行い;m/zの値を記載する場合、一般に親質量を示すイオンのみを報告し、そして別途指摘の無い限り、引用した質量イオンは正の質量イオン -(M+H)+である;
(x) LCMS特性決定は、Gilson 233 XLサンプラーを備えた一対のGilson 306ポンプおよびWaters ZMD4000質量分析計を用いて実施した。LCは、5ミクロン粒子径の水対称4.6x50カラムC18を含んでいた。溶離液は、A、0.05%蟻酸を含む水、およびB、0.05%蟻酸を含むアセトニトリルであった。溶離液の勾配は、6分間で95%Aから95%Bに至るものとした。イオン化が指示されている場合、これはエレクトロスプレー(ES)によって実施し;m/zの値を記載する場合、一般に親質量を示すイオンのみを報告し、そして別途指摘の無い限り、引用した質量イオンは正の質量イオン -(M+H)+である。そして、
この実施例は (S)-N-[1-(3-フェニル-3-ベンゾイルアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (表Iの化合物No.11)の製造を例示するものである。
NMR (d6-DMSO、100℃): 1.1 (t, 3H)、1.5 (m, 2H)、1.75 (m, 2H)、2.0 (m, 4H)、2.35 (t, 2H)、2.9 (m, 2H)、3.13 (s, 3H)、3.25 (q, 2H)、3.82 (s, 2H)、3.85 (m, 1H)、5.15 (m, 1H)、7.2 - 7.5 (m, 10H)、7.85 (m, 4H)、8.52 (d, 1H);
MS: 562。
この実施例は、(S)-N-[1-(3-フェニル-3-[ピペリジン-1-イルカルボキシアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (表Iの化合物No.19)の製造を例示するものである。
NMR (CDCl3): 1.2 (t, 1H)、1.25 (m, 3H)、1.4 (t, 1H)、1.6 (m, 7H)、1.8 (m, 3H)、1.9 (m, 5H)、2.3 (m, 1H)、2.6 (m, 1H)、3.0 (s, 3H)、3.4 (m, 6H)、3.8 (m, 2H)、4.9 (m, 1H)、6.3 (m, 1H)、7.25 (m, 5H)、7,45 (d, 2H) 7.9 (d, 2H);
MS: 569。
この実施例は、N-[1-(3-フェニル-3-[3-クロロフェニルアミノ-カルボキシアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (表Iの化合物No.29)の製造を例示するものである。
DCM (100mL) およびメタノール (10mL)に入れた3-フェニル-3-Boc-アミノプロピオンアルデヒド (4.6mg、18.5mmol) およびN-(4-ピペリジニル)-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (6.0g、18.5mmol) の溶液に酢酸1滴を加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム(3.9g、18.5mmol) を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3 x 100mL)で洗浄し、乾燥し蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:1:1 酢酸エチル/イソヘキサン、次いで酢酸エチル中15%メタノール)で精製すると副題化合物が得られた (11g)。
N-[1-(3-フェニル-3-Boc-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (11g) をトリフルオロ酢酸 (50mL) に溶解し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)で処理した。得られた混合物をジエチルエーテル(2 x 30mL)で抽出した。水相を蒸発させ、残留物をメタノール(75mL)に懸濁した。得られた混合物を濾過し、残留物をメタノールで洗浄した。合した洗液および濾液を蒸発させ、残留物をトルエンと共に共沸させると副題化合物が得られた(8.4g)。
酢酸エチル(5mL)に入れたN-[1-(3-フェニル-3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (230mg、0.50mmol) およびトリエチルアミン (0.50mmol) の溶液に3-クロロフェニルイソシアナート (77mg、0.50mmol) を加え、得られた混合物を室温で72時間攪拌した。混合物をシリカゲルカラム中で酢酸エチル、続いて酢酸エチル中5%メタノールにより溶出させると標題化合物が得られた(140mg、46%); MS: 611。
この実施例は、N-[1-(3-シクロヘキシル-3-[4-クロロベンゾイルアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (表Iの化合物No.37)の製造を例示するものである。
NMR: 0.8-2 (m, 25H)、2.2 (m, 2H)、2.85 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)、3.8 (m, 3H)、7.25 (m, 4H)、7.8 (m, 4H)、8.05 (d, 1H);
MS: 602。
この実施例は、(S)-N-{1-[3-(3,3,3-トリフルオロプロピオニルアミノ)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-N-エチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)アセトアミド (表Iの化合物No.108)の製造を例示するものである。
NMR: 1.05および1.08 (t, 3H)、1.45および1.50 (m, 2H)、1.70 (m, 2H)、1.80 (m, 2H)、1.95 (m, 2H)、2.25 (t, 2H)、2.88 (m, 2H)、3.20 (s, 3H)、3.25および3.30 (q, 2H)、3.30 (s, 2H)、3.67および4.10 (m, 1H)、3.82および3.89 (s, 2H)、4.89 (m, 1H)、7.10 (m, 3H)、7.42 (m, 1H)、7.50 (d, 2H)、7.85 (d, 2H)、8.70 (dd, 1H);
MS: 586 (MH+)。
この実施例は、(S)-N-[1-(3-フェニル-3-[1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルカルボキシアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (表Iの化合物No.91)の製造を例示するものである。
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.13 (t, 3H)、1.52 (m, 2H)、1.80 (m, 2H)、1.90 (m, 2H)、1.98 (m, 3H)、2.40 (dd, 2H)、2.89 (m, 5H)、2.99 (m, 4H)、3.14 (s, 3H)、3.31 (q, 2H)、3.80 (s, 2H)、3.80 (m, 1H)、4.80 (dd, 1H)、6.85 (d, 1H)、7.18 (m, 1H)、7.30 (m, 4H)、7.50 (d, 2H)、7.85 (d, 2H);
MS: 619 (MH+)。
この実施例は、(S)-N-[1-(3-フェニル-3-[チオモルホリン-4-イルカルボキシアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (表Iの化合物No.83)の製造を例示するものである。
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.13 (t, 3H)、1.53 (m, 2H)、1.80 (m, 2H)、1.90 (m, 2H)、1.98 (m, 2H)、2.30 (dd, 2H)、2.50 (m, 4H)、2.89 (m, 2H)、3.14 (s, 3H)、3.31 (q, 2H)、3.66 (m, 4H)、3.80 (s, 2H)、3.80 (m, H)、4.80 (dd, 1H)、6.49 (d, 1H)、7.17 (m, 1H)、7.30 (m, 4H)、7.50 (d, 2H)、7.85 (d, 2H);
MS: 587 (MH+)。
(S)-N-[1-(3-フェニル-3-[2,2-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル-カルボキシアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (表Iの化合物No.81)。
NMR: 1.02および1.15 (t, 3H)、1.10 (s, 3H)、1.13 (s, 3H)、1.5 (m, 4H)、1.8 (m, 4H)、2.1 (m, 2H)、2.35 (m, 2H)、2.60 (m, 1H)、2.97 (m, 2H)、3.20 (s, 3H)、3.35 (m, 4H)、3.57 (m, 2H)、3.73および4.13 (m, 1H)、3.83および3.88 (s, 2H)、4.83 (m, 1H)、7.21 (m, 1H)、7.30 (m, 4H)、7.50 (d, 2H)、7.85 (d, 2H)、8.28 (br s, 1H)。
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.13 (t, 3H)、1.80 (m, 2H)、2.38 (m, 4H)、2.9-3.1 (m, 4H)、3.14 (s, 3H)、3.35 (q, 2H)、3.47 (m, 2H)、3.89 (s, 2H)、4.21 (m, 1H)、4.98 (dd, 1H)、6.20 (t, 1H)、7.30 (m, 1H)、7.35 (m, 4H)、7.50 (d, 2H)、7.85 (d, 2H)、9.12 (d, 1H)、11.0 (br s, 1H)。
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.15 (t, 3H)、1.80 (m, 2H)、2.38 (m, 4H)、3.0-3.2 (m, 4H)、3.14 (s, 3H)、3.33 (q, 2H)、3.50 (m, 2H)、3.88 (s, 2H)、4.21 (m, 1H)、5.13 (dd, 1H)、7.32 (m, 1H)、7.41 (m, 2H)、7.47 (m, 2H)、7.52 (d, 2H)、7.75 (d, 1H)、7.88 (d, 2H)、8.85 (s, 1H)、8.95 (m, 2H)、10.8 (br s, 1H)。
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.13 (t, 3H)、1.75 (m, 2H)、2.28 (m, 2H)、2.37 (m, 2H)、2.9-3.1 (m, 4H)、3.14 (s, 3H)、3.33 (q, 2H)、3.35 (m, 2H)、3.48 (m, 2H)、3.83 (s, 2H)、4.20 (m, 1H)、4.95 (dd, 1H)、7.25 (m, 1H)、7.35 (m, 4H)、7.50 (d, 2H)、7.85 (d, 2H)、8.71 (d, 1H)、11.0 (br s, 1H)。
NMR: 1.10および1.25 (t, 3H)、1.80 (m, 2H)、2.31 (m, 4H)、3.20 (m, 4H)、3.27 (s, 3H)、3.40 (m, 2H)、3.50 (m, 2H)、3.90および3.97 (s, 2H)、4.18および4.39 (m, 1H)、5.20 (m, 1H)、7.31 (m, 1H)、7.42 (m, 2H)、7.55 (m, 3H)、7.78 (m, 1H)、7.90 (d, 2H)、8.10 (d, 1H)、8.28 (dd, 1H)、8.45 (d, 1H)、8.25 (m, 1H)。
NMR: 0.90 (m, 3H)、1.05および1.19 (t, 3H)、1.5-2.1 (m, 12H)、2.10 (m, 4H)、2.40 (m, 2H)、2.60 (m, 3H)、2.70 (m, 1H)、3.22 (s, 3H)、3.35 (m, 4H)、3.65および3.98 (m, 1H)、3.83および3.88 (s, 2H)、4.93 (m, 1H)、7.21 (m, 1H)、7.30 (m, 4H)、7.50 (d, 2H)、7.85 (d, 2H)、8.25 (m, 1H)。
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.13 (t, 3H)、1.75 (m, 2H)、2.28 (m, 2H)、2.37 (m, 2H)、2.50 (m, 4H)、2.9-3.1 (m, 4H)、3.14 (s, 3H)、3.33 (q, 2H)、3.40 (m, 2H)、3.83 (s, 2H)、4.20 (m, 1H)、4.95 (dd, 1H)、7.25 (m, 1H)、7.35 (m, 4H)、7.50 (d, 2H)、7.85 (d, 2H)、8.40 (d, 1H)、11.0 (br s, 1H)。
NMR: 1.02および1.15 (t, 3H)、1.45および1.50 (m, 2H)、1.70 (m, 2H)、1.80 (m, 2H)、1.95 (m, 2H)、2.30 (m, 2H)、2.88 (m, 2H)、3.20 (s, 3H)、3.25および3.30 (q, 2H)、3.67および4.07 (m, 1H)、3.82および3.89 (s, 2H)、5.10 (m, 1H)、7.02 (m, 1H)、7.20 (m, 2H)、7.45 (m, 1H)、7.50 (m, 5H)、7.85 (m, 4H)、8.90 (d, 1H)。
NMR: 1.02および1.15 (t, 3H)、1.45および1.50 (m, 2H)、1.70 (m, 2H)、1.80 (m, 2H)、1.95 (m, 2H)、2.30 (m, 2H)、2.88 (m, 2H)、3.20 (s, 3H)、3.25および3.30 (q, 2H)、3.67および4.07 (m, 1H)、3.82および3.89 (s, 2H)、5.10 (m, 1H)、7.02 (m, 1H)、7.20 (m, 2H)、7.38 (m, 2H)、7.55 (m, 3H)、7.70 (m, 2H)、7.85 (d, 2H)、8.95(d, 1H).
NMR: 0.95 (s, 9H)、1.02および1.15 (t, 3H)、1.45および1.50 (m, 2H)、1.70 (m, 2H)、1.80 (m, 2H)、1.95 (m, 2H)、2.00 (ABq, 2H)、2.30 (m, 2H)、2.88 (m, 2H)、3.20 (s, 3H)、3.25および3.30 (q, 2H)、3.67および4.07 (m, 1H)、3.82および3.89 (s, 2H)、4.85 (m, 1H)、7.02 (m, 1H)、7.15 (m, 3H)、7.35 (m, 1H)、7.50 (d, 2H)、7.85 (d, 2H)、8.20 (dd, 1H)。
NMR: 1.05および1.19 (t, 3H)、1.5-2.1 (m, 12H)、2.30 (m, 2H)、2.65 (m, 4H)、2.90 (m, 1H)、3.22 (s, 3H)、3.35 (m, 4H)、3.73および4.13 (m, 1H)、3.83および3.88 (s, 2H)、4.83 (m, 1H)、7.21 (m, 1H)、7.30 (m, 4H)、7.50 (d, 2H)、7.85 (d, 2H)、8.25 (m, 1H)。
(S)-N-[1-(3-フェニル-3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド ジヒドロクロリド
1-フェニルメチル-4-ピペリドン (25.0g、132mmol) のTHF (250mL) 溶液にエチルアミン ヒドロクロリド (12.0g、147mmol) およびメタノール (50mL) を加え、得られた混合物を室温で10分間攪拌した。水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム(4 g、189mmol) を少量ずつ加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。2M水酸化ナトリウム溶液 (250mL) を加え、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥し(K2CO3) 蒸発させると1-フェニルメチル-4-エチルアミノピペリジンが油状物として得られた。これをエタノール(500mL) に溶解し、濃塩酸 (20mL) を加えた。得られた結晶を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、副題化合物が固体で得られた(38g)。
NMR (CDCl3): 1.10 (t, 3H)、1.40 (m, 2H)、1.83 (m, 2H)、2.02 (m, 2H)、2.65 (q, 2H)、2.85 (m, 2H)、3.50 (s, 2H)、3.75 (m, 1H)、7.2 - 7.4 (m, 5H); MS: 219 (MH+)。
1-フェニルメチル-4-エチルアミノピペリジン ジヒドロクロリド (32.0g、110mmol) のDCM (500mL) 溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (60mL) を、完全な溶解を確実とするため攪拌しながら加えた。4-メタンスルホニルフェニル酢酸 (25.0g、117mmol)、4-ジメチルアミノピリジン (2.0g) およびジシクロヘキシルカルボジイミド (25.0g、121mmol) を加え、得られた混合物を室温で20時間攪拌した。沈殿を濾去し、得られた溶液を2N水性HCl、水および1N水性NaOHで連続洗浄し、乾燥し(MgSO4) 蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:10% MeOH/酢酸エチル) で精製すると副題化合物が得られた (35 g、76%)。
NMR: 1.00および1.14 (t, 3H)、1.45および1.70 (m, 2H)、1.95 (br m, 2H)、2.80 (br m, 2H)、3.18 (s, 3H)、3.20および3.33 (q, 2H)、3.45 (s, 2H)、3.80および3.87 (s, 2H)、3.70および4.10 (m, 1H)、7.2 - 7.3 (m, 5H)、7.48 (m, 2H)、7.82 (m, 2H);
MS: 415 (MH+)。
N-(1-フェニルメチル-4-ピペリジニル)-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (34g、82mmol) のエタノール (600mL) 溶液に蟻酸アンモニウム (40g)を加えた。混合物をアルゴンでパージし、炭素上30%Pd (4.2g) を加えた。得られた混合物を還流しつつ4時間攪拌し、次いで放冷し、珪藻土で濾過した。濾液を蒸発させると粘稠な油状物が得られ、これは放置すると固化して副題化合物を生成した(24.9g、94%)。
NMR: 1.02および1.15 (t, 3H)、1.4 -1.6 (br m, 4H)、2.45 (m, 2H)、2.93 (br m, 2H)、3.18 (s, 3H)、3.20および3.32 (q, 2H)、3.72および4.18 (m, 1H)、3.80および3.87 (s, 2H)、7.50 (m, 2H)、7.85 (m, 2H);
MS: 325 (MH+)。
エタノール (100mL) およびDCM (50mL)に入れた (S)-3-フェニル-3-Boc-アミノプロピオンアルデヒド (方法B、1.4g、5.6mmol) の溶液に、N-(4-ピペリジニル)-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (2.0g、6.2mmol)、氷酢酸 (0.6mL、10mmol) および水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム (2.0g、9.4mmol) を加え、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。混合物をDCMおよび2M水酸化ナトリウム水溶液(35mL)間に分配し、有機相を水洗し、乾燥、濃縮した。残留物をメタノール(10mL) に懸濁し、濃塩酸 (10mL) を加えた。得られた混合物を30分間攪拌し、次いで蒸発させた。残留物をエタノールおよびトルエンと共に共沸させ、ジエチルエーテルで磨砕すると、標題化合物が固体で得られた(1.3g)。
NMR (d6 DMSO、373K): 1.1 (t, 3H)、1.5 (m, 2H)、1.9 (m, 2H)、2.0 (m, 1H)、2.3 (m, 2H)、3.0 (m, 1H)、3.2 (m, 4H)、3.3 (q, 2H)、3.9 (s, 2H)、4.0 (m, 1H)、4.4 (m, 1H)、7.4 (m, 3H)、7.5 (m, 4H)、7.9 (m, 2H);
MS: 458。
(S)-3-フェニル-3-Boc-アミノプロピオンアルデヒド
(S)-N-メチル-N-メトキシ-3-フェニル-3-Boc-アミノプロピオンアミド (方法C、5.52g、17.9mmol) のトルエン (180mL) 溶液に、−20℃で、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム (トルエン中65%溶液、35.8mmol) を滴下した。得られた混合物を−15℃で1時間攪拌した。混合物を飽和燐酸二水素ナトリウム水溶液(250mL)で洗浄した。有機相を乾燥し (Na2SO4) 濃縮すると標題化合物が得られた (5g)。
NMR: 1.4 (s, 9H)、2.8 (m, 2H)、5.1 (m, 1H)、7.3 (m, 5H)、8.6 (m, 1H)、9.6 (t, 1H)。
(S)-N-メチル-N-メトキシ-3-フェニル-3-Boc-アミノプロピオンアミド
(S)-3-フェニル-3-Boc-アミノプロピオン酸 (PepTech Corp.(Cambridge, Massachusetts, USA)より入手可能; 4.97g、18.7mmol)のDCM (100mL)溶液に、DIPEA (14.8mL、84.8mmol)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン ヒドロクロリド (2.21g、22.7mmol)、続いてHATU (8.44g、84.8mmol)を加えた。得られた混合物を室温で18時間攪拌し、DCMで希釈し、2M水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4) 濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(イソヘキサン、次いで3:1の酢酸エチル対イソヘキサンで溶離)で精製すると、標題化合物が無色油状物で得られた (5.58g、97%)。
NMR (CDCl3): 1.40 (s, 9H)、2.83 (dd, 1H)、3.01 (m, 1H)、3.08 (s, 3H)、3.52 (s, 3H)、5.10 (m, 1H)、7.28 (m, 5H);
MS: 309。
(4'S)-N-[1-(4-フェニル-4-アミノブタ-2-イル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド ジヒドロクロリド
(4'S)-N-[1-(4-フェニル-4-Bocアミノブタ-2-イル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (方法E、194mg、0.339mmol) に、メタノール (5mL) 中の5M HClを加え、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残留物をトルエンと共に共沸させ、ジエチルエーテルで磨砕すると、標題化合物が白色固体で得られた(178mg、98%); MS: 472。
(4'S)-N-[1-(4-フェニル-4-Bocアミノブタ-2-イル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド
THF/1,2-ジクロロエタン (1:1、45mL) に入れた (S)-4-フェニル-4-Boc-アミノブタン-2-オン (方法F、1.25g、4.75mmol) およびN-(4-ピペリジニル)-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (1.54g、4.75mmol) の溶液に、チタニウム テトライソプロポキシド (3.1mL、10.45mmol) を室温で加えた。得られた混合物を15分間攪拌した後、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム(1.51g、7.11mmol)を加えた。得られた混合物を18時間攪拌した後、2M水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えた。混合物をDCMで希釈し、Celite(登録商標)で濾過し、ブラインで洗浄し、乾燥し (Na2SO4) 濃縮した。残留物を、酢酸エチル中の1%メタノールと0.05%アンモニアの混合物で溶離するBondElutクロマトグラフィーで精製すると標題化合物が白色固体で得られた(1.04g); MS: 572。
(S)-4-フェニル-4-Boc-アミノブタン-2-オン
(S)-N-メチル-N-メトキシ-3-フェニル-3-Boc-アミノプロピオンアミド (方法C、2.02g、6.56mmol) のTHF (70mL) 溶液に、−78℃でメチルマグネシウムクロリド (THF中3M、21.1mmol) を滴下した。得られた混合物を−78℃で30分間攪拌した後、3時間かけて室温まで温めた。反応混合物を、ジエチルエーテル、氷および1M燐酸二水素カリウム水溶液の激しく攪拌した混合物に加えた。水相をジエチルエーテルで2回抽出し、合した有機相を炭酸水素ナトリウム溶液(飽和水溶液)およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4) 濃縮すると、標題化合物が白色固体で得られた(1.27g、74%)。
NMR (CDCl3): 1.41 (s, 9H)、2.09 (s, 3H)、2.91 (dd, 1H)、3.03 (m, 1H)、5.08 (m, 1H)、5.37 (br s, 1H)、7.28 (m, 5H);
MS: 264。
N-[1-(3-[2-チエニル]-3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド
N-[1-(3-[2-チエニル]-3-Boc-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (方法H、0.90g、1.6mmol) をトリフルオロ酢酸 (10mL) に溶解し、得られた混合物を室温で4時間攪拌し、次いで蒸発させた。残留物をDCM (25mL) に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液 (2 x 25mL)で洗浄し、乾燥し蒸発させると、標題化合物が得られた(470mg、63%)。
NMR: 1.0 (m, 3H)、1.4-2 (m, 7H)、2.3 (m, 2H)、2.9 (m, 2H)、3.2 (s, 3H+H2O)、3.3 (m, 2H)、3.9 (m, 2H)、4.1 (m, 1H)、6.9 (m, 2H)、7.3 (m, 1H)、7.5 (m, 2H)、7.8 (m, 2H)。
N-[1-(3-[2-チエニル]-3-Boc-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド
DCM (20mL) とエタノール(5mL) に入れた3-(2-チエニル)-3-Boc-アミノプロピオンアルデヒド (方法I、1.5g、5.8mmol) およびN-(4-ピペリジニル)-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (1.9g、5.8mmol) の混合物に酢酸1滴を加えた。得られた混合物を室温で20分間攪拌した後、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム(1.23g、5.83mmol)を加えた。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。ポリマーで支持したイソシアナート樹脂(1g)を加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌し、濾過し、10gのSCXカートリッジ中を、DCM、次いでメタノール、次いでイソプロパノール/メタノール中0.5Mアンモニアで溶離すると、標題化合物が得られた(0.9g)。
NMR: 1.0-1.1 (m, 3H)、1.4 (s, 9H)、1.4-4 (m, 8H)、2.3 (m, 2H)、2.95 (2m, 2H)、3.3 (s, 3H)、3.9 (d, 2 H)、4.8 (m, 1H)、6.9 (m, 2H)、7.3 (d, 1H)、7.5 (m, 3H)、7.8 (m, 2H)。
3-(2-チエニル)-3-Boc-アミノプロピオンアルデヒド
3-(2-チエニル)-3-Boc-アミノプロパン-1-オール (方法J、1.5g、3.9mmol) のDCM (50mL) 溶液にDess-Martin periodinane (2.5g、3.9mmol) を加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を2M水酸化ナトリウム水溶液 (2 x 50mL)で洗浄し、乾燥、蒸発させて標題化合物(1.5g)を得、これを特性決定せずに次の反応に使用した。
3-(2-チエニル)-3-Boc-アミノプロパン-1-オール
3-(2-チエニル)-3-Boc-アミノプロピオン酸 (2.4g、8.85mmol) のTHF (25mL) 溶液にボランTHF複合体 (5.9mL、1.5M、8.85mmol) を滴下した。得られた混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、2M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチル(3 x 50mL) で抽出し、合した抽出物を乾燥し (MgSO4) 蒸発させると、標題化合物 (1.5g) が得られ、これを特性決定せずに次の反応に使用した。
N-[1-(3-シクロヘキシル-3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド
N-[1-(3-シクロヘキシル-3-Boc-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (方法L、9.4g、20mmol) をトリフルオロ酢酸 (30mL) に溶解し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。蒸発により標題化合物が得られた(3.6g)。
NMR: 0.8-1.85 (m, 25H)、2.3 (m, 3H)、2.8 (m, 2H)、3.1 (s, 3H+H2O)、3.8 (d, 2H)、7.4 (d, 2H)、7.75 (m, 2H)。
N-[1-(3-シクロヘキシル-3-Boc-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド
DCM (200mL) およびエタノール (20mL) に入れた3-シクロヘキシル-3-Boc-アミノプロピオンアルデヒド (方法M、7g、27mmol) およびN-(4-ピペリジニル)-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (9.6g、27mmol) の混合物に酢酸 (0.5mL)を加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌した後、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム(5.8g、27mmol)を加えた。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を2M水酸化ナトリウム水溶液(3 x 50mL)で洗浄し、乾燥し蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM、次いで酢酸エチル、次いで酢酸エチル中10%メタノール)で精製すると標題化合物が得られた(9.4g)。
NMR: 0.8-1.1 (m, 5H)、1.18 (s, 9H)、1.2-2 (m, 11H)、2.2 (m, 2H)、2.8 (m, 2H)、3.3 (s, 3H)、3.8 (d, 2H)、6.5 (d, 1H)、7.5 (m, 2H)、7.8 (m, 2H)。
3-シクロヘキシル-3-Boc-アミノプロピオンアルデヒド
N-メチル-N-メトキシ-3-シクロヘキシル-3-Boc-アミノプロピオンアミド (方法N、9.9g、31mmol) のトルエン(100mL)溶液に、0℃で水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム (トルエン中65%溶液、31mmol) を滴下した。得られた混合物を0℃で2時間攪拌した。2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温まで温め、濾過した。濾液を2M水酸化ナトリウム水溶液(2 x 20mL)で洗浄し、乾燥し蒸発させると標題化合物 (7g) が得られ、これを特性決定せずに次の反応に使用した。
N-メチル-N-メトキシ-3-シクロヘキシル-3-Boc-アミノプロピオンアミド
3-シクロヘキシル-3-Boc-アミノプロピオン酸 (方法O、8.6g、32mmol) およびHBTU (12.3g、32mmol) のDMF溶液にトリエチルアミン (32mmol) を加え、得られた混合物を室温で10分間攪拌した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン ヒドロクロリド (3.3g、32mmol) を加え、得られた混合物を室温で18時間攪拌し、その後蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を水(3 x 75mL)で洗浄し、乾燥し蒸発させると標題化合物が得られた(9.9g)。
NMR: 0.8-1.2 (m, 6H)、1.6 (m, 5H)、2.4 (m, 1H)、3 (s, 3H)、3.05 (m, 1H)、3.6 (s, 3H)、3.7 (m, 1H)、6.5 (d, 1H)。
3-シクロヘキシル-3-Boc-アミノプロピオン酸
3-シクロヘキシル-3-アミノプロピオン酸 (5g、30mmol)、THF (20mL) および2M水酸化ナトリウム水溶液 (30mL、58mmol) の混合物にジ-tert-ブチルジカルボナート (9.3g、43mmol) を加え、得られた混合物を室温で8時間攪拌した。水(50mL) を加え、混合物をDCM (2 x 50mL)で抽出した。水相をpH2に酸性化し、DCM(5 x 25mL)で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させると標題化合物が得られた(8.6g)。
NMR: 0.8-1.8 (m, 11H)、2.1-2.4 (m, 2H)、3.6 (m, 1H)、6.6 (d, 1H)、11.95 (s, 1H).
N-[1-(3-フェニル-3-メチルアミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド
これは、3-シクロヘキシル-3-アミノプロピオン酸からN-[1-(3-シクロヘキシル-3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミドを製造するために使用した方法と同様の一連の反応(方法O-K) を用いて、3-フェニル-3-メチルアミノプロピオン酸 (方法Q) から製造した。
3-フェニル-3-メチルアミノプロピオン酸
ベンズアルデヒド (10.6g、100mmol) をメチルアミン (50mL、エタノール中30%) に加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌し、次いで蒸発させた。このようにして生成したイミンをトルエン(100mL) に溶解し、マロン酸 (10.4g、100mmol) を加えた。得られた混合物を4時間90℃に加熱し、次いで室温まで冷却させた。濾過により固体を集めて標題化合物(11g) を得、これを特性決定せずに次の反応に使用した。
(S)-N-{1-[3-アミノ-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-N-エチル-2-(4-メタンスルホニルフェニル)アセトアミド
工程1: trans-3-フルオロ桂皮酸 tert-ブチルエステルの製造
NMR (400MHz, CDCl3): 1.23 (s, 9H)、1.27 (d, 3H)、2.48 (m, 2H)、3.67 (s, 2H)、3.97 (q, 1H)、4.40 (dd, 1H)、6.93 (ddd, 1H)、7.1-7.4 (m, 13H)。
NMR: 1.33 (s, 18H)、2.63 (m, 2H)、4.90 (m, 1H)、7.06 (ddd, 1H)、7.24 (m, 2H)、7.37 (dd, 1H)、7.50 (br d, 1H)。
NMR: 1.4 (s, 9H)、1.75 (m, 1H)、1.85 (m, 1H)、3.3 (m, 1H)、3.4 (m, 1H)、4.5 (dd, 1H)、4.65 (br m, 1H)、7.1 (m + br s, 3H)、7.35 (m, 2H)。
NMR: 1.4 (s, 9H)、2.8 (m, 2H)、5.1 (m, 1H)、7.05 (ddd, 1H)、7.15 (m, 2H)、7.35 (m, 1H)、7.5 (br d, 1H)、9.6 (s, 1H)。
NMR: 1.0および1.1 (t, 3H)、1.35 (s, 9H)、1.5 (m, 2H)、1.7 (m, 4H)、1.9 (m, 2H)、2.2 (t, 2H)、2.8 (m, 2H)、3.2 (s, 3H)、3.2および3.3 (q, 2H)、3.6および4.1 (m, 1H)、3.8および3.85 (s, 2H)、4.5 (m, 1H)、7.05 (m, 1H)、7.1 (m, 2H)、7.35 (dd, 1H)、7.5 (br d, 1H)、7.5 (d, 2H)、7.85 (d, 2H);
LCMS: 576 (MH+)。
NMR: 1.05および1.09 (t, 3H)、1.45および1.50 (m, 2H)、1.75 (m, 4H)、1.95 (m, 2H)、2.25 (m, 2H)、2.88 (m, 2H)、3.20 (s, 3H)、3.25および3.30 (q, 2H)、3.67および4.08 (m, 1H)、3.82および3.89 (s, 2H)、7.00 (m, 1H)、7.15-7.40 (m, 3H)、7.50 (d, 2H)、7.85 (d, 2H)、8.70 (dd, 1H);
MS: 476 (MH+)。
RANTESの結合を阻害する化合物の能力を、インビトロ放射性リガンド結合検定によって評価した。組換えヒトCCR5レセプターを発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞から膜を調製した。これらの膜を、0.1nMヨウ素化RANTES、シンチレーション近接ビーズおよび種々の濃度の本発明化合物と共に96ウェルプレートでインキュベートした。レセプターに結合したヨウ素化RANTESの量をシンチレーション計数によって測定した。化合物の競合曲線を取得し、結合したヨウ素化RANTESの50%を置換する化合物の濃度を算出した(IC50)。好ましい式(I)の化合物は50μM未満のIC50を有する。
MIP-1αの結合を阻害する化合物の能力を、インビトロ放射性リガンド結合検定によって評価した。組換えヒトCCR5レセプターを発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞から膜を調製した。これらの膜を、0.1nMヨウ素化MIP-1α、シンチレーション近接ビーズおよび種々の濃度の本発明化合物と共に96ウェルプレートでインキュベートした。レセプターに結合したヨウ素化MIP-1αの量をシンチレーション計数によって測定した。化合物の競合曲線を取得し、結合したヨウ素化MIP-1αの50%を置換する化合物の濃度を算出した(IC50)。好ましい式(I)の化合物は50μM未満のIC50を有する。
Claims (16)
- 式(I):
R1は、NHR8、C1-6アルキル{所望によりヒドロキシもしくはハロ(例えばフルオロ)または、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって置換されていてもよい}、フェニル{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい}、ヘテロアリール{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい}、N結合した5もしくは6員環非芳香族ヘテロ環、または非芳香族5もしくは6員環モノヘテロ原子ヘテロ環{このヘテロ原子は酸素または硫黄である}{所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい}であり;
R2は水素またはC1-6アルキルであり;
R3はフェニルまたはヘテロアリール{これらのいずれも所望によりハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、S(O)n(C1-4アルキル)、ニトロ、シアノまたはCF3で置換されていてもよい}であるか;またはR3はC5-7シクロアルキルであり;
R4は水素またはC1-4アルキルであり;
R5は、エチル、アリルまたはシクロプロピルであり;
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)m(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3であり;
k、mおよびnは個別に0、1または2であり;
R7はC1-6アルキルであり;
R8は、C1-6アルキル{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって所望により置換されていてもよい}、C3-7シクロアルキルまたはフェニル{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい}であって、
但し、R1が、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール{ここでヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、フタラジニル、インダニル、オキサジアゾリルまたはベンズチアゾリルである}またはN結合したピロリジニルであり、且つR2およびR4が共に水素である時、R3は非置換フェニルではなく;そして、R2が水素でありR4がメチルであり且つR3が非置換フェニルである時、R1はパラ-クロロフェニルではない]
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩または溶媒和物。 - 式(I):
R1は、NHR8、C1-6アルキル{所望によりヒドロキシもしくはハロ(例えばフルオロ)または、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって置換されていてもよい}、フェニル{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい}、ヘテロアリール{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい}、N結合した5もしくは6員環非芳香族ヘテロ環、または非芳香族5もしくは6員環モノヘテロ原子ヘテロ環{このヘテロ原子は酸素または硫黄である}{所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい}であり;
R2は水素またはC1-6アルキルであり;
R3はフェニルまたはヘテロアリール{これらのいずれも所望によりハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、S(O)n(C1-4アルキル)、ニトロ、シアノまたはCF3で置換されていてもよい}であるか;またはR3はC5-7シクロアルキルであり;
R4は水素またはC1-4アルキルであり;
R5は、エチル、アリルまたはシクロプロピルであり;
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)m(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3であり;
k、mおよびnは個別に0、1または2であり;
R7はC1-6アルキルであり;
R8は、C1-6アルキル{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって所望により置換されていてもよい}、C3-7シクロアルキルまたはフェニル{所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい}である]
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物。 - R1が、フルオロ、CF3、S(O)2CH3またはNHS(O)2CH3で一置換されたフェニルであり;そしてR3がモノフルオロフェニルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R1がNHR8[式中、R8は請求項1または2に記載の通りである]であるか、またはR1がN結合したピペリジニル、N結合したモルホリニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランまたは1ないし6のフッ素原子を有するC1-4フルオロアルキルである、請求項1、2または3に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1、2、3または4に記載の化合物。
- R3が所望によりハロで置換されていてもよいフェニルである、請求項1、2、3、4または5に記載の化合物。
- R4が水素またはメチルである、請求項1、2、3、4、5または6に記載の化合物。
- R5がエチルである、請求項1、2、3、4、5、6または7に記載の化合物。
- R6が、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)m(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、 S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3であり;そしてmが0、1または2である、請求項1、2、3、4、5、6、7または8に記載の化合物。
- R7がC1-4アルキルであり、式(I)のS(O)2R7基が式(I)の構造の残部に対してパラ位にある、請求項1、2、3、4、5、6、7、8または9に記載の化合物。
- 表Iの化合物No. 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、33、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132または133、またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物。
- a) 式(II):
b) 式(IV):
i. 適当な溶媒中、適当なカップリング剤の存在下、適当な塩基の存在下で、式 R1CO2Hで示される酸と;
ii. 適当な溶媒中、適当な塩基の存在下で、式 R1C(O)Clで示される酸塩化物と;
iii. 適当な溶媒中、適当な塩基の存在下で、式R1NCOで示されるイソシアナートと;または、
iv. 適当な塩基の存在下で塩化カルバモイルと、
反応させる、
ことを含む、請求項1または2に記載の化合物を製造する方法。 - 請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物、および薬学上許容し得るアジュバント、希釈剤もしくは担体を含む、薬用組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物。
- 治療に使用するための医薬の製造における、請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物。
- CCR5仲介疾患状態の処置を必要とする患者に、請求項1もしくは2に記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物の有効量を投与することを含む、CCR5仲介疾患状態を処置する方法。
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