TW200302096A - Chemical compounds - Google Patents

Chemical compounds Download PDF

Info

Publication number
TW200302096A
TW200302096A TW091132584A TW91132584A TW200302096A TW 200302096 A TW200302096 A TW 200302096A TW 091132584 A TW091132584 A TW 091132584A TW 91132584 A TW91132584 A TW 91132584A TW 200302096 A TW200302096 A TW 200302096A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
substituted
cyano
Prior art date
Application number
TW091132584A
Other languages
English (en)
Inventor
John Cumming
Original Assignee
Astrazeneca Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Uk Ltd filed Critical Astrazeneca Uk Ltd
Publication of TW200302096A publication Critical patent/TW200302096A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

200302096 (Ο 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 本發明係關於具有醫藥活性之雜環系衍生物、製備這些 衍生物之方法、含有這些衍生物之醫藥組合物及以這些衍 生物作為活性治療劑之用途。 在 PCT/SE01/01053、EP-A1-1013276、WO00/08013、W099/38514 及WO99/04794係揭示具醫藥活性之六氫吡啶衍生物。 向化激素係以廣泛不同的細胞釋出之向化細胞激素，將 巨兔細胞、T細胞、啥曙紅細胞、讀：驗細胞及_中性細胞 吸引至發炎位置，並也在免疫系統的細胞成熟作用中扮演 角色。向化激素在各種疾病及異常（包括氣喘病及過敏性 疾病）的免疫及發炎反應中與在自身免疫病理中（如類風 濕性關節炎及動脈粥樣硬化症）扮演重要的角色。這些小 的分泌分子係以保留之四半胱胺酸基元為特徵之8-14 kDa 蛋白質的成長大族系。可將向化激素大族系區分成兩個展 現特性結構基元的主要類別，CyS-X-CyS α)及
Cys-Cys (C-C或β)族系。這些係以插入半胱胺酸殘基之ΝΗ-近端對之間的單一胺基酸及以序列相似性為基礎區別。 C-X-C向化激素包括許多有效的嗜中性細胞化學吸引劑 及活化劑，如介白素_8 (IL_8)及嗜中性細胞-活化肽2 (ΝΑΡ-2)。 C-C向化激素包括有效的單細胞及淋巴細胞（但不是嗜 中性細胞）化學吸引劑，如人類單細胞向化蛋白質1-3 (MCP-1、MCP-2及MCP-3)、RANTES (調節活化，表達和分泌 的正常Τ)、伊奥他新（eotaxin)&巨噬細胞發炎蛋白質丨以與 1β (ΜΙΡ-1α 與 ΜΙΡ-1β” 200302096
(2) 已研究證明以G蛋白質偶合之受體的副族系介入向化 激素的作用，其中係以CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3 、CCR4、 CCR5、 CCR6、 CCR7、 CCR8、 CCR9、 CCR10、 CXCR1 、CXCR2、CXCR3及CXCR4命名的受體。這些受體代表好的 藥物發展標的，因為抑揚調節這些受體的試劑可以有用於 治療如上述的那些異常及疾病。 將CCR5受體表現在T-淋巴細胞、單細胞、巨噬細胞、樹 突細胞、微神經膠細胞及其它細胞型式上。以這些偵測及 反應許多向化激素，主要係”調節活化，表達和分泌的正 常T-細胞"（RANTES)、巨噬細胞發炎蛋白質（ΜΙΡ)ΜΙΡ-Ια與 MIP-Ιβ及單細胞化學吸引劑蛋白質-2 (MCP-2)。 這樣會造成疾病位置之免疫系統的細胞新生。在許多疾 病中，其係表現直接或間接造成組織受損的CCR5之細胞。 因此，以抑制這些細胞新生對廣泛的疾病範圍是有利的。 CCR5也是HIV-1及其它病毒之共受體，允許這些病毒進 入細胞内。以CCR5拮抗劑阻斷受體或以CCR5激動劑謗發 受體内化作用會保護細胞免於病毒感染。 本發明係提供式（I)化合物：
其中： R1係NHR8、Ci_6烷基{視需要以羥基或鹵基（例如，氟基）或 200302096 發明說明:績頁I ·.,· *t，· . ：·.，：十 \ ：ίΑ (3) 苯基取代，將苯基本身視需要以一或多個：I!基、羥基、 硝基、S(0)k(CN4烷基）、S(〇)2NH2、SCOhNHCCM烷基）、 SCOhNfH燒基）2、氰基、Cm燒基、Ci_4燒氧基、C(0)NH2 、ccconhcc^烷基）、¢:(0^((:^4烷基）2、c〇2h、codCw烷基） 、NHCCOKCw烷基）、NHSCOWCm烷基）、CCOXCm烷基）、 CF3或〇CF3取代}、苯基{視需要以一或多個：鹵基、羥基 、硝基、SCOWCm烷基）、S(〇）2NH2、SiOhNHCCM烷基）、 3(0)21^((^4烷基）2、氰基、Ci.4烷基、Cm烷氧基、C(0)NH2 、（:（OWHCCm烷基）、¢:(0^((^.4烷基）2、C02H、COJCw烷基） 、NHCCOKCw烷基）、NHSCOMCw烷基）、C(0)(Cb4烷基）、 CF3或〇CF3取代}、雜芳基{視需要以一或多個：鹵基、羥 基、硝基、SCCOJCm烷基）、S(0)2NH2、S(〇)2NH(CN4烷基） 、3(〇）2州(^4烷基）2、氰基、Cw烷基、Ci.4烷氧基、C(0)NH2 、（:（0)1^((^.4烷基）、¢:(0)1^((^.4烷基）2、C02H、C〇2(Cb4烷基） 、NHC^OKCm烷基）、NHSiOMCw烷基）、¢:(0)(6-4烷基）、 CF3或〇CF3取代}、以N-連接之5-或6-員非芳族雜環系環或 非芳族5-或6-員單雜原子雜環系環（雜原子係氧或硫）{視 需要以CN4烷基取代}; R2係氫或CU6烷基； R3係苯基或雜芳基，將任何一個視需要以鹵基、CN4烷基 、Cm烷氧基、烷基）、硝基、氰基或CF3取代；或 R3係C5.7環烷基； R4係氫或Ci_4烷基； R5係乙基、晞丙基或環丙基； 200302096 ⑷ 發确說明續頁: R6係氫、鹵基、羥基、硝基、S(0)m(CU4烷基）、S(〇)2NH2、 烷基）、3(〇）2Ν(<^4烷基）2、氰基、Ci_4烷基、Cm 烷氧基、C(〇)NH2、烷基）、（:（0)1^((^.4烷基）2、C02H 、（:o2(Ci.4烷基）、nhc^okCm烷基）、nhscomCm烷基）、 CCOKCm烷基）、CF3或 OCF3 ; k、m及η係獨立是0、1或2 ; R7係Cw烷基； R8係CN6烷基{視需要以苯基取代，將苯基本身視需要以一 或多個：鹵基、羥基、硝基、SCOWCm烷基）、S(0)2NH2、 SiOhNt^Cw烷基）、SahNfM烷基）2、氰基、Cm烷基、Cm 烷氧基、C(0)NH2、C^CONI^Cm烷基）、¢:(0)1^((^-4烷基）2、co2h 、院基）、NHCCOKCb#垸基）、NHSCCOJCid燒基）、 ¢:(0)(0^烷基）、CF3或〇CF3取代}、C3-7環烷基或苯基{視需 要以一或多個：自基、羥基、硝基、S(0)k(Ci.4烷基）、S(0)2NH2 、S(〇)2NH(CN4烷基）、SiOhNiCw 烷基）2、氰基、Ci_4烷基、 Ci-4烷氧基、C(0)NH2、烷基）、CCCOMCu烷基）2 ^ C02H ' C〇2(C!.4^^)' NHC(0)(CI.4^ ^ ) ^ NHS(0)2(Ci-4^ 基）、ccokCm烷基）、cf3或〇cf3取代}; 或其在醫藥上可接受之鹽或其媒合物，其先決條件係在 R1係視需要取代之烷基、視需要取代之苯基、視需要取代 之雜芳基[其中雜芳基係吡咯啶、咪唑基、吡唑基、1，2,3-三吐基、1，2,4-三σ坐基、3惡σ坐基、異11惡吐基、魂吐基、異 癌吐基、说淀基、喊淀基、咐唤基、璉嗪基、η塞嗯基、咬 喃基、17奎σ林基、異4 林基、二氫異ρ奎淋基、Μ丨嗓基、苯并 200302096 (5) 咪唑基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]魂嗯基、g太嗪基、茚滿 基、噁二唑基或苯并4唑基]或以N -連接之吡咯啶基，及 R2和R4兩者係氫時，貝U R3係未經取代之苯基，並在R2係氫 ，R4係甲基及R3係未經取代之苯基時，則R1不是對-氯苯基。 本發明的特定化合物可以不同的異構物形式存在（如對 映異構物、非對映異構物、幾何異構物或互變體[例如， 在氧基與羥基形式之間的互變體，如在雜芳基環上])。本 發明涵蓋所有這些異構物及以所有比例之其混合物。 適合的鹽類包括酸加成鹽類，如氫氯酸鹽、氫氯溴鹽、 磷酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬 酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽或對-甲苯磺酸鹽或另外的三 氟醋酸鹽。在本發明的一個觀點中，其係提供三氟醋酸鹽 或氫氯酸鹽形式之本發明化合物。 本發明的化合物可以媒合物（如水合物）存在，並以本發 明涵蓋所有的這些媒合物。 烷基及烷基部份係直鏈或支鏈，並且其係例如甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或特丁基。 鹵基包括氟基、氯基、溴基及碘基，但是以氟基或氯基 較佳。 環烷基係例如環丙基、環戊基或環己基。 以N-連接之5-或6-員非芳族雜環系環可以包括第二個雜 原子（如另一個氮原子或氧或硫原子）。實例包括六氫吡啶 基、嗎17林基、批略咬基、六氫p比啡基或硫代嗎17林基。可將 硫代嗎啉基之之硫氧化成S-氧化物或S-二氧化物。 200302096 (6) I發明說明續頁 非芳族5-或6 -員單雜原子雜環系環（雜原子係氧或硫）係 例如四氫ρ比喃或四氫硫代ρ比喃。將這種基視需要以例如一 或兩個Cm烷基取代。
雜芳基係芳族5或6員環，視需要稠合成一或多個其它環 ，包含至少一個選自含有氮、氧及硫之基的雜原子，或其 N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物，除非有其它另外 的說明。雜芳基係例如呋喃基、嘍嗯基（也是已知的苯硫 基）、说p各基、違σ圭基、異4 σ坐基、p比哇基、嗔σ坐基、異 口惡吐基、咪σ坐基、[1，2,4]-三σ坐基、ρ比咬基、喊症基、^1嗓 基、苯并[b]呋喃基（也是已知的苯并呋喃基）、苯并[b]噻 嗯基（也是已知的苯并嘧嗯基或苯并苯硫基）、啕唑基、苯 并咪σ坐基、苯并三吐基、苯并3惡σ坐基、苯苯魂峻基、1，2，3 -苯并ρ塞二σ坐基、咪唆并ρ比咬基（如咪。圭并[1，2a] ρ比淀基）、魂 嗯并[3,2-b]吡啶-6-基、1，2,3-苯并噁二唑基（也是已知的苯 并[1，2,3]噻二唑基）、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱（也是 已知的2，1，3 -苯并嗔二σ坐基）、奎鳴、p林基、？比峻并p比淀（例如 ，1 H-p比哇并[3，4-b] p比淀基）、峻淋基、異峻p林基、萘淀基（例 如，[1，6]萘啶基或[1，8]莕啶基）苯并噻嗪基或二苯并苯硫 基（也是已知的二苯并噹嗯基）、或其N-氧化物，或其S-氧 化物或S-二氧化物。另外的雜芳基係[1，2,3]-三唑基、咪唑 并[2，l-b]噻唑基、咪唑并[l，2-c]嘧啶或吡咯并[2,3-c]吡啶基 。雜芳基係例如p比淀基、喊淀基或苯并咪吐基。 在本發明的一個觀點中，其係提供其中R1係NHR8、CN6 烷基{視需要以苯基取代，將苯基本身視需要以一或多個 -10- 200302096 (7) :鹵基、羥基、硝基、SCOWCm烷基）、s(〇)2nh2、s(〇)2nh(cU4 烷基）、SahNdd烷基）2、氰基、Cm烷基、CU4烷氧基、 C(〇）NH2、烷基）、¢:(0)1^((^-4烷基）2、C02H、COdCM 烷基）、NHC^OXCm烷基）、NHSCOMC^烷基）、CCOKCm烷基） 、CF3或OCF3取代}、苯基{視需要以一或多個：自基、羥 基、硝基、SCOMCw烷基）、S(0)2NH2、SahNHfw烷基） 、S(0)2N(Cb4烷基）2、氰基、Cm烷基、Cw烷氧基、C(0)NH2 、C(0)NH(Ci.4烷基）、¢:(0)1^((^-4烷基）2、C02H、COdCw烷基） 、NHQCOCCw烷基）、NHSCOMCw烷基）、（:（0)((^.4烷基）、 cf3或ocf3取代}、雜芳基{視需要以一或多個：li基、羥 基、硝基、SCCOJCw烷基）、S(0)2NH2、SCOhNi^C^烷基） 、S(〇）2N(Ci_4：fe 基）2、氣基、Cnj：完基、Ci_4燒氧基、C(0)NH2 、（:（O^HKCm烷基）、C(0)N(C“4烷基）2、c〇2H、COJCm烷基） 、nhc(〇）（cN4烷基）、nhs(o)2(Ci_4烷基）、c(o)(c〖.4烷基）、 CF3或〇CF3取代}、以N-連接之5-或6-員非芳族雜環系環； R2係氫或CN6烷基；R3係苯基或雜芳基，將任何一個視需 要在鄰位或間位上以鹵基、Cw烷基、Cl_4烷氧基、 烷基）、硝基、氰基或CF3取代；或R3係c5-7環烷基；R4係氫 或Ci_4烷基；R5係乙基、烯丙基或環丙基；R6係氫、鹵基 、羥基、硝基、3(0)^(^.4烷基）、s(0)2NH2、3(0)2^11((^.4烷 基）、sahisKCM烷基）2、氰基、CN4烷基、Ci.4烷氧基、c(0)nh2 、¢:(0)^^((^-4烷基）、c(o)n(c“4烷基）2、c〇2H、C〇2(Ci_4烷基） 、NHQOKCm烷基）、nhs(〇）2 (Cl 4烷基）、c(〇）（Ci-4烷基）、 CF3或〇CF3 ; k、m及η係獨立是〇、1或2 ; R7係Ci-6烷基； 200302096 發朗說朋續頁； (8) [; ‘， 二」 R8係Cu烷基{視需要以苯基取代，將苯基本身視需要以一 或多個：齒基、羥基、硝基、S(0)k(CM燒基）、S(〇）2NH2、 SiOhNHiCw烷基）、SCOhNiCu烷基）2、氰基、Cl_4：fe 基、Cl-4 烷氧基、C(0)NH2、C^CONHCCm烷基）、c(〇)N(Cl·4烷基）2、c〇2H 、C〇2 (Cm 烷基）、NHC(0)(C卜4 烷基）、NHS(〇）2(Cl-4 烷基） CCOXCm烷基）、CF3或〇CF3取代}、C3-7環燒基或苯基{視而要 以一或多個：|S基、羥基、硝基、S(〇)k(Ci-4fe基）、s(0)2NH2 、SiOhNHiC^烷基）、烷基）2、氰基、Cl-4：ka 基、 CN4烷氧基、C(0)NH2、CHCONmCM烷基）、C(〇)N(Cl-4 恍基）2 、C〇2H、C02(C“烷基）、NHC^OXCm烷基）、NHS(〇）2(Cl-4：ki 基）、C(0)(CU4烷基）、CF3或ocf3取代}之式⑴化合物或其在 醫藥上可接受之鹽或其媒合物，其先決條件係在r1係視需 要取代之烷基、視需要取代之苯基、視需要取代之雜万基 [其中雜芳基係吡咯基、咪唑基、毗唑基、丨，2,3-三唑基、 1，2,4-三唑基、噁唑基、異噁唑基、嘧峻基、異雀也基、 17比淀基、喊淀基、ρ比嗪基、漣唤基、17塞k基吱南基 啉基、異4啉基、二氫異4啉基、4哚基、苯并咪唑基、 苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻嗯基、酞嗪基、茚滿基、噁一 唑基或苯并噻唑基]或以N -連接之地咯呢基’及R和R兩 者係氫時，則R3係未經取代之苯基’並在R2係氫’ R係甲 基及R3係未經取代之苯基時，則R1不是對-氯苯基。 本發明的化合物，其中R1係NHR8、Ci-6燒基{視需要以苯 基取代，將苯基本身視需要以鹵基取代丨、苯基{視需要以 鹵基取代}、雜芳基{視需要以鹵基取代}、以N-連接之5 -12- 200302096 (9) 或6 -員非芳族雜環系環（如六氫p比咬基、说洛淀或嗎林基） :其中R8係Ci_6烷基丨視需要以苯基取代，將苯基本身視需 要以函基取代}或苯基{視需要以鹵基取代}。雜芳基係例 如0比淀基或苯并味峻基。
在進一步的觀點中，R1係NHR8，其中R8係如以上之定義 (例如，R8係C3_7環烷基，如環戊基），或R1係以N-連接之六 氫吡啶基、以N-連接之嗎淋基、四氫吡喃、四氫硫代吡喃 或具有1至6個氟原子之Ci_4氟烷基。 在本發明的另一個觀點中，其係提供其中R1係NHR8之本 發明化合物，其中R8係如以上之定義。R8係例如C3_7環烷 基，如環戊基。 在還有的另一個觀點中，R1係以氟基、CF3、S(〇)2CH3或 NHS(〇）2CH3經單取代之苯基；及R3係單氟苯基。
在本發明進一步的觀點中，其係提供其中R1係以N-連接 之六氫吡啶基、以N-連接之嗎4基、四氫吡喃、四氫硫代 吡喃或具有1至6個氟原子之CN4氟烷基的本發明化合物。 在還進一步的觀點中，R1係以N-連接之六氫吡啶基或以N-連接之嗎啉基。在本發明的另一個觀點中，其係提供其中 R1係四氫硫代吡喃之化合物。在本發明還進一步的觀點中 ，其係提供其中R1係具有1至6個（如2至3個）氟原子之Ci_4氟 烷基的化合物。在另一個觀點中，R1係C2_4三氟烷基，其 包含CF3基。氟烷基係例如CF3CH2或CF3CH2CH2。 在本發明還進一步的觀點中，其係提供其中R2係氫或 Cm烷基（如甲基）之化合物。R2係例如氫。 -13 - 200302096 _ (10) 奋明說明續頁
在一個觀點中，視需要取代在相對於以該環附著在式（I) 結構之位置的鄰位或間位置上的R3之苯基或雜芳基環。在 本發明的另一個觀點中，其係提供其中R3係苯基{在鄰位 或間位置上以鹵基、CU4烷基、CU4烷氧基、SiOMCw烷基） 、硝基、氰基或CF3取代}、雜芳基{視需要在鄰位或間位 置上以鹵基、C卜4烷基、Ci_4烷氧基、S(〇）n(Ch4烷基）、硝基 、氰基或CF3取代}或C5_7環烷基；η係0、1或2之本發明化合 物。 本發明的化合物，其中R3係苯基{視需要在鄰位或間位 置上（例如，在間位置上）以函基（例如，氯基或氟基）取代} 噻嗯基或環己基。 在還進一步的觀點中，R3係視需要以鹵基（如氯基或氟 基，例如，氟基）取代之苯基（如未經取代或經單取代）。 在本發明的另一個觀點中，R3係苯基或3-氟苯基。
在進一步的觀點中，與R3附著之碳具有S絕對組態。在 還進一步的觀點中，與R3附著之碳具有R絕對組態。 本發明的化合物，其中R4係氫或甲基。在本發明進一步 的觀點中，R4係甲基。在本發明還進一步的觀點中，R4 係氫。在另一個觀點中，當R4係Cm烷基（如甲基）時，則與 R4附著之碳具有R絕對組態。 本發明的化合物，其中R5係乙基。 在本發明還進一步的觀點中，R6係氫、鹵基、羥基、硝 基、烷基）、S(〇）2NH2、SW^NHCC^烷基）、SCOhNfw 烷基）2、氰基、Cb4烷基、CN4烷氧基、C(0)NH2、CCCONHCCm -14- 200302096 mm (11) 烷基）、（:（0^((^-4烷基）2、C02H、C02(Ci_4烷基）、NHC(0)(Cu4 烷基）、NHSiOMCM烷基）、¢:(0)((^-4烷基）、cf3或 ocf3 ;及 m係如以上之定義。 本發明的化合物，其中R6係鹵基、羥基、硝基、SWUew 烷基）、S(〇）2NH2、SWhNHCC^烷基）、SCOhNfM 烷基）2、氰 基、CU4烷基、cN4烷氧基、C(0)NH2、CCC^NHCCw烷基）、 C(〇）N(CU4烷基）2、c〇2H、CCMCw烷基）、NHC(〇）（C卜4烷基） 、NHS(〇）2(Ci 4烷基）、c(0)(c 1-4燒基）、CF3或OCF3 ;及m係如 以上之定義。 本發明的化合物，其中R6係氫 本發明的化合物，其中R6係氫、鹵基、羥基、硝基、氰 基、CN4烷基、Ci_4烷氧基、CF3或OCF3。 本發明的化合物，其中R6係鹵基、羥基、硝基、氰基、 Cw烷基、Cl_4烷氧基、cf34〇CF3。 本發明的化合物’其中r7係Cm烷基。例如，r7係甲基 。本發明的化合物，其中式⑴之s(〇)2R7基係以對位配置至 式⑴結構的其餘部份，即如本文的展示： RSt\/s(〇)2r7
’又數k、瓜及n係例如0或2，例如，彼等全都是2。 在本發明的另一個觀點中，其係提供式⑴化合物：
-15- 200302096 (12) 發^明說明續頁:; 其中化合物具有在以星號，*，標記之對掌性中心的S絕對 組態；及
R1係NHR8、Ci_6烷基{視需要以羥基或鹵基（例如’氟基）或 苯基取代，將苯基本身視需要以一或多個：函基、經基、 硝基、SWWCm烷基）、S(〇）2NH2、S(〇)2NH(Cm淀基）、 3(0)^((^.4烷基）2、氰基、CU4烷基、Cw烷氧基、c(〇)NH2 、（:烷基）、¢:(0)1^((^.4烷基）2、C〇2H、COJCw烷基） 、NHqOKCw烷基）、NHSCOMCm烷基）、C(〇）（Cm烷基）、 CF3或〇CF3取代}、苯基{視需要以一或多個··函基、羥基 、硝基、S(0)k(Cb4烷基）、S(〇)2NH2、SCOhNHCCH烷基）、 SCOhNK^烷基）2、氰基、Cb4烷基、Cw烷氧基、C(0)NH2 、（:（O^HCCw烷基）、C(〇）N(Ci_4烷基）2、C02H、CCMCw烷基） 、NHqOXCw烷基）、NHS(0)2 (Ci.4烷基）、CCOXCw烷基）、 CF3或OCF3取代}、雜芳基{視需要以一或多個：鹵基、經 基、硝基、SCOHiCni^ 基）、S(〇)2NH2、sahNHfw烷基） 、SWhhKCM烷基）2、氰基、CU4烷基、c“4烷氧基、c(〇)nh2 、C^CONHCCm烷基）、（：（0)Ν((^_4烷基）2、c〇2H、C〇2(Ci_4烷基） 、NHC^OKCid烷基）、NHS(0)2 (Ci_4烷基）、（^(OKCw烷基）、 C F3或O C F3取代}、以N -連接之5 -或6 -員非芳族雜環系環或 非芳族5-或6-員單雜原子雜環系環（雜原子係氧或硫）{視 需要以C卜4烷基取代}; R2係氫或CN6烷基； R3係苯基或雜芳基，將任何一個視需要以南基、Ch燒基 、Ci_4坑氧基、S(〇）n(Ci_4坑基）、硝基、氰基或CF3取代·或 -16- 200302096 (13) 發明說明續頁; R3係C5.7環烷基； R4係氫或CN4烷基； R5係乙基、烯丙基或環丙基；
R6係氫、鹵基、經基、硝基、S(0)m(Cl-4^元基）' S(〇）2NH2、 S(〇）2NH(CN4烷基）、SCOhNiCw烷基）2、氰基、CN4烷基、Cm 烷氧基、C(0)NH2、（：（〇)ΝΗ((^_4烷基）、qCONCCw烷基）2、c〇2H 、（:02((^·4燒基）、NHC^OKCid虎基）、NHS(〇)2(Ci_4：^ 基）、 (：(0)((^_4烷基）、CF3或 OCF3 ; k、m及η係獨立是0、1或2 ; R7係Ci_6烷基；
R8係Ci_6烷基{視需要以苯基取代，將苯基本身視需要以一 或多個：鹵基、羥基、硝基、S(0)k(Ci-4烷基）、S(0)2NH2、 烷基）、SCOhNiCM 烷基）2、氰基、Cb4烷基、Ci_4 烷氧基、C(〇）NH2、C^CONHCCm烷基）、C^CONCCw烷基）2、c〇2h 、（:〇2(<^_4燒基）、nhc(o)(cN4燒基）、nhs(o)2(cN4垸基）、 ccokCm烷基）、cf3或〇cf3取代}、c3-7環烷基或苯基{視需 要以一或多個：鹵基、羥基、硝基、s(〇)k(cN4烷基）、s(o)2nh2 、SiOhNHiC^烷基）、SCOhNfw烷基）2、氰基、Cb4烷基、 Ch4烷氧基、C(0)NH2、C^O^HCCm烷基）、¢:(0)1^((^.4烷基）2 、C02H、¢02((^-4燒基）、NHC^OXCi-，^ 基）、NHSCCOJCiM院 基）、C(〇）（Cm烷基）、CF3或〇CF3取代}; 或其在醫藥上可接受之鹽或其媒合物。 在還進一步的觀點中，本發明係提供式⑴化合物，其中 化合物具有在以星號，*，標記之對掌性中心的S絕對組態 -17 - 200302096 (14) 發明說明續頁 ；及 R1係NHR8、Cw烷基{視需要以苯基取代，將苯基本身視需 要以一或多個：鹵基、羥基、硝基、SCOWCu烷基）、s(0)2NH2 、烷基）、SWhNKM烷基）2、氰基、Ci-J完基、 C"烷氧基、C(0)NH2、烷基）、C(〇)N(Ci·4燒基）2 、（:〇2H、¢02((^-4垸基）、NHCCOXCid垸基）、NHSCOhiCi-d完 基）、C(〇）（C卜4烷基）、CF3或OCF3取代}、苯基{視需要以一 或多個：函基、羥基、硝基、SCOWCm烷基）、s(〇)2NH2、 烷基）、SWhNCCw烷基）2、氰基、Cl-4燒基、Cl-4 烷氧基、C(0)NH2、C^CONHCCw烷基）、c(〇)N(Ci-4炫基）2、C〇2H 、⑶2(Cm烷基）、NHCCOXCw烷基）、nhs(0)2(Ci-4燒基）、 C(〇）（CN4烷基）、CF3或OCF3取代}、雜芳基{視需要以一或 多個：自基、羥基、硝基、S(〇)k(Cl-4燒基）、S(〇)2NH2、 SiOhNt^CM烷基）、烷基）2、氰基、Cl-4ki 基、Cl.4 烷氧基、C(〇)NH2、¢:(0)1^((^-4烷基）、c(〇)N(Cl-4k> 基）2 C〇2H 、⑶2(Ci_4燒基）、NHCWKCW充基）、NHS(〇)2(Cl-4^基）、 C(〇）（Ci_4烷基）、CF3或〇CF3取代}或以N-連接之5或6員非万 族雜環系環； R2係氫或Ci_6淀基； R3係苯基或雜芳基，將任何一個視需要在鄰位或間位置上 以鹵基、Cm烷基、烷氧基、S(〇）n(Cl·4烷基）肖基氰 基或CF3取代；或R3係C5.7環烷基取代’ R4係氫或Cm烷基； R5係乙基、烯丙基或環丙基； -18 - 200302096 (15)
R6係氫、鹵基、羥基、硝基、S(0)m(C"燒基）、S(〇)2NH2、 烷基）、SCOhNiC^烷基）2、氰基、Ci-4燒基、ci-4 烷氧基、C(〇）NH2' 烷基）、C(〇)N(Ci-4：):完基）2、C〇2H 、CCMCm烷基）、ΝΗ(：(0)((^.4烷基）、NHS(〇）2(Cl_4：fe 基）、 (：(〇）（<^.4烷基）、CF3或 0CF3 ; k、m及η係獨立是0、1或2 ; R7係CN6烷基；
R8係C卜6烷基{視需要以苯基取代，將苯基本身視需要以一 或多個：i基、羥基、硝基、S(0)k(Ci-4燒基）、S(0)2NH2、 SCOhNHCC^烷基）、3(0)^((^4烷基）2、氰基、Ci-4燒基、Ci-4 烷氧基、c(〇)nh2、c(o)nh(cN4烷基）、c(0)N(Cl-4燒基）2、C〇2H 、C〇2(C卜4烷基）、NHC^OXCm烷基）、NHS(0)2 (C卜4燒基）、 CXOKCm烷基）、CF3或〇CF3取代}、C3-7環垸基或苯基{視需 要以一或多個：鹵基、經基、硝基、S(〇H(C 1_4^元基）、S(〇)2NH2 、SCOhNHCCM烷基）、8(0)21^((^4烷基）2、氰基、Ci-4燒基、 Ci-4烷氧基、C(0)NH2、CCCONHKCm烷基）、C(0)N(Cl·4燒基）2 、C〇2H、COJCw烷基）、NHC(0)(C卜4烷基）、ΝΗ3(〇）2(<^-4烷 基）、¢:(0)((^.4烷基）、CF3或 OCF3取代}; 或其在醫藥上可接受之鹽或其媒合物。 在進一步的觀點中，本發明係提供式（la)化合物：
-19- 200302096
备确說明績頁丨
其中R1、R2、R3及R4係如以上之定義，其先決條件係在R1 係視需要取代之烷基、視需要取代之苯基、視需要取代之 雜芳基[其中雜芳基係吡咯啶、咪唑基、吡唑基、1，2,3-三 σ坐基、1，2，4 -三吐基、p惡吐基、異鳴、吐基、邊σ坐基、異口塞 σ坐基、ρ比淀基、ρ密淀基、咕嗪基、璉嗔基、遠嗯基、17夫喃 基、峻ρ林基、異ρ奎琳基、二氫異ρ奎0林基、Μ丨嗓基、苯并咪 唑基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]4嗯基、S太嗪基、茚滿基 、噁二唑基或苯并噻唑基]或以N -連接之吡咯啶基，及R2 和R4兩者係氫時，則R3係未經取代之苯基，並在R2係氫， R4係甲基及R3係未經取代之苯基時，則R1不是對-氯苯基。 在還進一步的觀點中，本發明係提供式（la)化合物，其 中式（la)化合物具有在以星號標記之對掌性中心的S絕 對組態；及其中R1、R2、R3及R4係如以上之定義。 由以下的化合物例證本發明。
表I包含式（la)化合物。 化合物 R1 R2 R3 R4 *對掌性 加成物 LCMS 編號 (MH+) 1 6-氯基-3*^比淀基 Η 苯基 Η S異構物 597 2 2-氯基-4-p比淀基 Η 苯基 Η S異構物 597 3 苯并咪唑-5-基 Η 苯基 Η S異構物 602 4 1-苯基-1-甲基乙基 Η 苯基 Η S異構物 604 5 1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基 Η 苯基 Η S異構物 638 6 (lSVl-苯基-2-甲基丙-1-基 Η 苯基 Η S異構物 618 -20- 200302096 _ (17) 發明說明續頁 7 (1S)-1-苯基乙-1-基 Η 苯基 Η S異構物 590 8 1-(4-氯苯基)乙基 Η 苯基 Η S異構物 624 9 1-(4-氟苯基)乙基 Η 苯基 Η S異構物 608 10 2,2-二甲基丙基 Η 苯基 Η S異構物 556 11 苯基 Η 苯基 Η S異構物 562 12 2-氟苯基 Η 苯基 Η S異構物 580 13 3,4-.一氣冬基 Η 苯基 Η S異構物 598 14 3-氟苯基 Η 苯基 Η S異構物 580 15 4-氯苯基 Η 苯基 Η S異構物 596 16 4-氯苯基 Η 苯基 Η S異構物 596 17 4-氟苯基 Η 苯基 Η S異構物 580 18 六氫?比症-1-基 Η 苯基 Η 569 19 7T歲^卩比1- 1 -基 Η 豕基 Η S異構物 569 20 p比洛淀-1-基 Η 苯基 Η 555 21 嗎淋-4-基 Η 苯基 Η 571 22 嗎淋-4-基 Η 苯基 Η S異構物 571 23 2-苯基乙基胺基 Η 苯基 Η 605 24 1-苯基乙基胺基 Η 苯基 Η 605 25 苯基甲基胺基 Η 苯基 Η 591 26 乙基胺基 Η 苯基 Η 529 27 異丙基胺基 Η 苯基 Η 543 28 苯基胺基 Η 私基 Η 577 29 3-氯苯基胺基 Η 苯基 Η 611 30 4-氯苯基胺基 Η 苯基 Η 611
-21 - 200302096 (18) 發明說明續頁：； 31 丙基胺基 Η 苯基 Η 543 32 特丁基胺基 Η 苯基 Η 557 33 4-氯苯基 Η 苯基 甲基 S異構物 610 34 六氫。比淀-1-基 Η 口塞略2-基 Η 575 35 外匕洛淀-1-基 Η 口塞略2-基 Η 561 36 嗎0林_4_基 Η ♦思*2-基 Η 577 37 4-氯苯基 Η 環己基 Η 602 38 苯基 甲基 苯基 Η 576 39 4-氯苯基 甲基 苯基 Η 610 40 嗎57林-4-基 甲基 苯基 Η 585 41 環己基胺基 Η 苯基 Η S異構物 583 42 環己基胺基 Η 口塞嗯，2-基 Η 589 43 環己基胺基 Η 環己基 Η 589 44 5-甲基異噁吐-4-基 Η 苯基 Η S異構物 567 45 巧匕吐-3-基 Η 苯基 Η S異構物 552 46 魂σ坐-4-基 Η 苯基 Η S異構物 569 47 2-甲基咪唑-5-基 Η 苯基 Η S異構物 566 48 2-甲基噁唑-4-基 Η 苯基 Η S異構物 567 49 異。塞唑-5-基 Η 苯基 Η S異構物 569 50 [1,2,4]-三唑-5-基 Η 苯基 Η S異構物 553 51 ρ塞哇-5-基 Η 本基 Η S異構物 569 52 咬喃-3-基 Η 苯基 Η S異構物 552 53 外匕洛-2-基 Η 苯基 Η S異構物 551 54 苯基 Η 苯基 甲基 S異構物 -22 - 200302096 (19) 發明說明續頁 55 2-氟苯基 Η 苯基 甲基 S異構物 56 3,4-二氟苯基 Η 苯基 甲基 S異構物 57 4-氟苯基 Η 苯基 甲基 S異構物 58 六氫0比淀-1-基 Η 苯基 甲基 S異構物 59 p比洛咬-1-基 Η 苯基 甲基 S異構物 60 嗎琳-4-基 Η 苯基 甲基 S異構物 61 環戊基胺基 Η 苯基 Η S異構物 568 62 異噁峻-3-基 Η 苯基 Η S異構物 氫氯酸鹽 570 63 [1，2,3]-嘧二唑-4-基 Η 苯基 Η S異構物 三氟醋 酸鹽 570 64 異噁唑-5-基 Η 苯基 Η S異構物 三氟醋 酸鹽 553 65 4-甲基-5-乙醯基吡唑各基 Η 苯基 Η S異構物 608 66 3-羧甲氧基吡嗪-2-基 Η 苯基 Η S異構物 622 67 5-甲基咬喃-2-基 Η 苯基 Η S異構物 566 68 6-乙酿基胺基p比淀-3-基 Η 苯基 Η S異構物 氫氯酸鹽 620 69 5-乙醯基噻嗯-2-基 Η 苯基 Η S異構物 610 70 1-甲基-4-氯基吡唑-5-基 Η 苯基 Η S異構物 601 71 4-甲基p比咬-2-基 Η 苯基 Η S異構物 577 72 5-氧基-5,6-二氫咪唆并 [l，2-c]p 密咬-2-基 Η 苯基 Η S異構物 619 73 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基 Η 苯基 Η S異構物 602 74 1,5-二甲基吡唑-3-基 Η 苯基 Η S異構物 三氟醋 酸鹽 580 75 4,6-二甲氧基嘧啶-5-基 Η 苯基 Η S異構物 三氟醋 酸鹽 624 -23 - 200302096 (20) 發明說明續頁 76 咪唑并[2,1-b]嘍唑-6-基 Η 苯基 Η S異構物 三氟醋 酸鹽 608 77 2-甲虎硫基。密咬-4-基 Η 苯基 Η S異構物 三氟醋 酸鹽 610 78 1,3-二甲基吡唑-5-基 Η 苯基 Η S異構物 三氟醋 酸鹽 580 79 5-甲烷磺醯基噻嗯-2-基 Η 苯基 Η S異構物 646 80 3-氰基-4-乙醯基-5-甲基吡 咯-2-基 Η 苯基 Η S異構物 三氟醋 酸鹽 632 81 2,2-二甲基四氫咐喃-4·基 Η 苯基 Η S異構物 598 82 3,5-二氟苯基 Η 苯基 Η S異構物 氫氯酸鹽 598 83 硫代嗎17林-4 -基 Η 苯基 Η S異構物 587 84 二氟甲基 Η 苯基 Η S異構物 氫氯酸鹽 536 85 4-三氟甲基吡啶-3-基 Η 苯基 Η S異構物 氫氯酸鹽 631 86 2,2,2-三氟乙基 Η 苯基 Η S異構物 氫氯酸鹽 568 87 4,4,4-二氣丁-2-基 Η 苯基 Η S異構物 氫氯酸鹽 596 88 5-三氟甲基咬喃-2-基 Η 苯基 Η S異構物 氫氯酸鹽 620 89 6-氧基-1，6->•風^比 基 Η 苯基 Η S異構物 579 90 咪唆-5-基 Η 苯基 Η S異構物 552 91 1，1 -二氧基硫代嗎琳-4-基 Η 苯基 Η S異構物 619 92 4-異丙基-[1,2,3]三唑-5-基 Η 苯基 Η S異構物 氫氯酸鹽 595 93 3-氣苯基 Η 苯基 Η S異構物 氫氯酸鹽 587 94 4-氰苯基 Η 苯基 Η S異構物 氫氯酸鹽 587 95 四氫吡喃-4-基 Η 苯基 曱基 S異構物 584 96 3,3,3-三氣丙基 Η 苯基 Η S異構物 氫氯酸鹽 582 97 4-乙醯基胺基苯基 Η 苯基 Η S異構物 619 -24- 200302096 發明說明續頁 ：· r · 98 3-甲烷磺醯基苯基 Η 苯基 Η S異構物 640 99 4-甲烷磺醯基苯基 Η 苯基 Η S異構物 640 100 4-甲基胺基績S&基苯基 Η 苯基 Η S異構物 655 101 4-甲烷磺醯基胺基苯基 Η 苯基 Η S異構物 655 102 4-三氟甲基苯基 Η 苯基 Η S異構物 630 103 苯基 Η 3-氟苯基 Η S異構物 580 104 3-氟苯基 Η 3-氟苯基 Η S異構物 598 105 四氫吡喃-4-基 Η 3-氟苯基 Η S異構物 588 106 2,2-二甲基丙基 Η 3-氟苯基 Η S異構物 574 107 p比1 -基 Η 3-氟苯基 Η S異構物 587 108 2,2,2-三氟乙基 Η 3-氟苯基 Η S異構物 586 109 四氫硫代说喃-4-基 Η 苯基 Η S異構物 586 110 2-甲基-2-羥丙基 Η 苯基 Η S異構物 氫氯酸鹽 558 111 2,2,2-三氟乙基 Η 苯基 甲基 S異構物 112 3,3,3-三氟丙基 Η 苯基 甲基 S異構物 113 異嘧二唑-3-基 Η 苯基 Η S異構物 114 [1，2,3]-嘧二唑-4-基 Η 苯基 Η S異構物 115 異噁唑-5-基 Η 苯基 Η S異構物 116 6-乙酿基胺基p比淀-3-基 Η 苯基 Η S異構物 117 1,5-二甲基吡唑-3-基 Η 苯基 Η S異構物 118 4,6-二甲氧基嘧啶-5-基 Η 苯基 Η S異構物 119 咪唑并[2，l-b]吡唑-6-基 Η 苯基 Η S異構物 120 2-甲烷硫基嘧啶-4-基 Η 苯基 Η S異構物 121 1，3-二甲基吡唑-5-基 Η 苯基 Η S異構物
-25 - 200302096
122 3-氰基-4-乙醯基-5-甲基吡 咯-2-基 Η 苯基 Η S異構物 123 3,5-二氣苯基 Η 苯基 Η S異構物 124 二氟甲基 Η 苯基 Η S異構物 125 4-三氣甲基p比淀-3-基 Η 苯基 Η S異構物 126 2,2,2-三氟乙基 Η 苯基 Η S異構物 127 4,4,4-二氣丁-2-基 Η 苯基 Η S異構物 128 5-三氟甲基呋喃-2-基 Η 苯基 Η S異構物 129 4-異丙基-[1，2,3]三唑-5-基 Η 苯基 Η S異構物 130 3-氣冬基 Η 苯基 Η S異構物 131 4-戴苯基 Η 苯基 Η S異構物 132 3,3,3-三氟丙基 Η 苯基 Η S異構物 133 2-甲基-2-羥丙基 Η 苯基 Η S異構物 在另一個觀點中，本發明係提供表i每一個獨特的化合 物。在進一步的觀點中，本發明係提供表I的第1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、33 、44、45、46、47、48、49、50、51、52或 53號化合物或其 在醫藥上可接受之鹽或其媒合物。在還進一步的觀點中， 本發明係提供表1的第54至133號化合物或其在醫藥上可 接受之鹽或其媒合物。 可在如以下標記方程式1至3之頁數上展示的方法製備 本發明的化合物。（在方程式1至3中，Ac係乙醯基；Boc係 特丁氧基羰基；Ph係苯基及TFA係三氟醋酸。適合的偶合 劑包括PyBrOP(溴基-參-吨咯啶并銹六氟磷酸鹽）及HATU。） 以式（II)化合物： -26- 200302096
(其中R6及R7係如以上之定義）在適合的偶合劑存在下（例 如，PyBrOP或HATU)、在適合的驗存在下（如三級胺，例如 ，二異丙基乙胺）、在適合的溶劑中（例如，N-甲基環吡啶 酮或氯化溶劑（如二氯甲烷））及在室溫下（例如，10-30°C )偶 合，可以製備本發明的化合物。 或者以式（IV)化合物：
R5 (其中R2、R3、R4、R5、R6及R7係如以上之定義）與： a) 式RkC^H之酸在適合的偶合劑存在下（例如，PyBrOP 或HATU)、在適合的鹼存在下（如三級胺，例如，二異 丙基乙胺）、在適合的溶劑中（例如，N -甲基環ρ比咬酮 -27- 200302096 (24) 發明說明續頁 或氯化溶劑（如二氯甲烷））及在室溫下（例如，10-30°C ) 反應； b) 式之醯基氯在適合的鹼存在下（如三級胺， 例如，三乙胺或二異丙基乙胺）、在適合的溶劑中（例 如，氯化溶劑，如二氯甲烷）及在室溫下（例如，10-30°C ) 反應， c) 式E^NCO之異氰酸酯在適合的鹼存在下（如三級胺， 例如，三乙胺或二異丙基乙胺）、在適合的溶劑中（ 例如，酯，如醋酸乙酯）及在室溫下（例如，10-30°C ) 反應；或 d) 胺甲醯氯在適合的鹼存在下（如三級胺，例如，三乙 胺或二異丙基乙胺）反應； (其中R1係如以上之定義），可以製備本發明的化合物。 所有的方法及方程式的原料係或市售商品，或可以文獻 方法、改良_的文獻方法或依照或改良本文說明的方法製備。 在還進一步的觀點中，本發明係提供製備本發明化合物 之方法。許多在製備方法中的中間物係新穎中間物，並以 提供這些成為本發明進一步的特性。 本發明的化合物具有作為藥品的活性，特別作為向化激 素受體（尤其是CCR5)活性之抑揚調節劑（如激動劑、部份 激動劑、反激動劑或拮抗劑），並可以用於治療自身免疫 性、發炎性、增殖性或過度增殖性疾病、或以免疫介入之 疾病（包括植入之器官或組織排斥及後天免疫缺乏症候群 (AIDS))。 -28 - 200302096 (25) 發明說明續頁 本發明的化合物也具有抑制病毒（如人類免疫缺乏病毒 (HIV))進入標的細胞之價值及因此具有預防病毒（如HIV) 感染、治療病毒（如HIV)感染及預防及/或治療後天免疫缺 乏症候群（AIDS)感染之價值。 根據本發明進一步的特性，其係提供本發明的化合物或 其在醫藥上可接受之鹽或其媒合物在以治療法（包括預防 法）治療溫血動物（如人類）之方法中的用途。 根據本發明進一步的特性，其係提供以抑揚調節在需要 這種治療之溫血動物（如人類）中的向化激素受體活性（尤 其是CCR5受體活性）之方法，其包含以有效劑量之本發明 化合物或其在醫藥上可接受之鹽或其媒合物投予該動物。 本發明也提供以本發明的化合物或其在醫藥上可接受 之鹽或其媒合物作為藥劑之用途，尤其係用於治療移植排 斥、呼吸性疾病、牛皮癬或關節炎（尤其是類風濕性關節 炎）之藥劑—。[呼吸性疾病係例如COPD、氣喘病{如支氣管 、過敏性、内因性、外因性或灰塵氣喘病，特別是慢性或 積習性氣喘病（例如，晚期氣喘病或呼吸道過度反應）}或 鼻炎{急性、過敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎（包括乾酪性 鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾性鼻炎或藥物性鼻炎） 、膜性鼻炎（包括哮吼、纖維素性或假膜性鼻炎）或腺病性 鼻炎、季節性鼻炎（包括神經性鼻炎（花粉熱））或血管運動 性鼻炎}，並特別是氣喘病或鼻炎]。 在另一個觀點中，本發明係提供本發明的化合物或其在 醫藥上可接受之鹽或其媒合物在製造用於治療法（例如， -29- 200302096 (26) 發明說明續頁 以抑揚調節向化激素受體活性（尤其是CCR5受體活性（尤 其是類風濕性關節炎）治療溫血動物（如人類））之藥劑的用 途。 本發明也提供以本發明的化合物或其在醫藥上可接受 之鹽或其媒合物作為藥劑之用途，尤其是用於治療類風濕 性關節炎之藥劑。 在另一個觀點中，本發明係提供本發明的化合物或其在 醫藥上可接受之鹽或其媒合物在製造用於治療法（例如， 以抑揚調節向化激素受體活性（尤其是CCR5受體活性（尤 其是類風濕性關節炎）治療溫血動物（如人類））之藥劑的用 途。 本發明進一步係提供本發明的化合物或其在醫藥上可 接受之鹽在製造用於治療在溫血動物（如人類）中的以下 疾病之藥劑的用途： (1)(呼吸_道）呼吸道之阻塞性疾病，包括：慢性阻塞性肺 部疾病（COPD)(如不可逆COPD)、氣喘病{如支氣管、 過敏性、内因性、外因性或灰塵氣喘病，特別是慢性 或積習性氣喘病（例如，晚期氣喘病或呼吸道過度反 應）}、支氣管炎{如嗜曙紅細胞支氣管炎}、急性、過 敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎（包括乾酪性鼻炎、肥 厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾性鼻炎或藥物性鼻炎、膜 性鼻炎（包括哮吼性、線維素性或假膜性鼻炎）或腺病 性鼻炎、季節性鼻炎（包括神經性鼻炎（花粉熱））或血 管運動性鼻炎、結節病、農夫肺及相關的疾病、鼻息 -30- 200302096 (27) 發明說明續頁 肉病、纖維瘤肺或原因不明性間質性肺炎； (2) (骨及關節）關節炎，包括類風濕性、感染性、自身免 疫性、血清陰性脊椎關節病變（如僵直性脊椎炎、乾 癬性關節炎、萊特氏病（Reitef s))、貝西氏病（Behcet’s) 、修格連氏乾燥症（Sjogren’s)或全身性硬化症；
(3) (皮膚及眼睛）牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎 或其它濕疹性皮膚病、皮脂性皮膚病、扁平苔蘚、天 皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮鬆懈症、蓴麻疹、 皮血管病、脈管性紅斑、皮膚嗜曙紅血球過多、葡萄 膜炎、簇型禿髮或春季結膜炎； (4) (胃腸道）腹腔疾病、直腸炎、嗜曙紅血球性胃腸炎、 肥細胞增多症、克隆氏病、潰癌性結腸炎、急躁性腸 道症或與食物相關的過敏症，其具有遠自於内臟的影 響（例如，偏頭痛、鼻炎或濕疹）；
(5) (異種移植排斥）例如在腎、心、肝、肺、骨、骨髓、 皮膚或眼角膜移植之後的急性及慢性病、或移植物對 抗宿主疾病及/或 (6) (其它組織或疾病）阿茲海默氏病、多發性硬化症、動 脈粥樣硬化症、後天免疫缺乏症候群（AIDS)、紅斑狼 瘡異常（如紅斑狼瘡症或全身性紅斑狼瘡）、紅斑狼瘡 症、橋本氏甲狀腺炎（Hashimotofs)、重症肌無力、I型 糖尿病、腎症徵候群、嗜曙紅細胞肌膜炎、免疫球蛋 白E過高症候群、痲瘋病（如麻瘋瘤麻瘋病）、牙周病 、西薩瑞（Sezary)徵候群、自發性血小板過低紫斑症或 經期異常。 -31 - 200302096 (28) 發明說明續頁 本發明進一步係提供一種治療在溫血動物（如人類）中 以向化激素介入之疾病症狀（尤其是以CCR5介入之疾病症 狀）之方法，其包含以有效劑量之本發明化合物或其在醫 藥上可接受之鹽或其媒合物投予需要這種治療之哺乳類。 為了使用本發明的化合物或其在醫藥上可接受之鹽或 其媒合物以治療法治療溫血動物（如人類），特別是以抑揚 調節向化激素受體（例如，CCR5受體）活性，故根據醫藥實 地應用將該成份以正常調配成醫藥組合物。 因此，在另一個觀點中，本發明係提供包含本發明的化 合物或其在醫藥上可接受之鹽或其媒合物（活性成份）及 在醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載體之醫藥組合物。在 進一步的觀點中，本發明係提供製備該組合物之方法，其 包含將活性成份與在醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載體 混合。依據投藥的模式而定，醫藥組合物以包含從0.05至 99重量％之活性成份較佳，以從0.05至80重量％更佳，以從 0.10至70重量％還更佳，並以從0.10至50重量％甚至更佳， 所有的百分比係以總組合物重量為基礎計。 可將本發明的醫藥組合物以用於欲治療之疾病狀況的 標準方式投藥，例如，以局部（如投予肺及/或呼吸道或投 予皮膚）、口服、直腸或非經腸投藥。就這些目的而言， 可將本發明的化合物以此項技藝已知的方式調配成例如 噴劑、乾粉劑調配物、藥片、膠囊、糖漿、粉劑、藥粒、 水或油性溶液或懸浮液、（脂類）乳液、可分散粉劑、栓劑 、軟膏、乳膏、滴劑及無菌注射水性或油性溶液或懸浮液 -32- 200302096 (29) 發明說明續頁 形式。 本發明適合的醫藥組合物係一種適合於以單位劑型經 口服投藥之組合物，例如，藥片或膠囊，其包括介於0.1 毫克至1公克之間的活性成份。 在另一個觀點中，本發明的醫藥組合物係一種適合於經 靜脈内、皮下或肌肉内注射之組合物。
每一位病患可以接受例如0.01毫克/公斤至100毫克/公斤 之化合物的靜脈内、皮下或肌肉内劑量，以在0.1毫克/公 斤至2 0毫克/公斤之範圍内的本發明化合物較佳，以每天 投予1至4次組合物。可以快速注射方式提供靜脈内、皮下 或肌肉内劑量。或者可以經一段時間的連續灌注方式提供 靜脈内劑量。或者每一位病患將接受約等於非經腸日劑量 的口服日劑量，以每天投予1至4次組合物。
以下係例證在人類中具有治療或預防用途之代表性醫 藥劑型，其包括本發明的化合物或其在醫藥上可接受之鹽 或其媒合物（以下的化合物X): (a) 藥片1 毫克/藥片 4匕合物X 100 乳糖 Ph.Eur. 179 交聯羧甲纖維素鈉 12.0 聚乙晞基p比淀酮 6 硬脂酸鎂 3.0 -33 - 200302096 (30) 發明說明續頁 (b) 藥片II 亳克/藥片 化合物X 50 乳糖 Ph.Eur. 229 交聯羧甲纖維素鈉 12.0 聚乙晞基p比症酮 6 硬脂酸鎂 3.0 (c) 藥片III 毫克/藥片 化合物X 1.0 乳糖 Ph.Eur. 92 交聯羧甲纖維素鈉 4.0 聚乙晞基p比咬酮 2.0 硬脂酸鎂 1.0 ⑷ 膠囊 毫克/膠嚢 化合物X 10 乳糖 Ph.Eur· 389 交聯羧甲纖維素鈉 100 硬脂酸鎂 1.0 (e) 注射液1 (50毫克/毫升） 化合物X 5.0重量/體積％ 等滲性水溶液 至 100% (31) 200302096 發明說明續頁
以便用緩 、〜穴/谷削（如聚乙一 醇、聚丙二醇、甘油或乙醇)或複合劑(如經基 ： 精）輔助調配物。 P衣糊 以獲得以上的調配物。可 ’提供纖維素醋酸酞酸酯 以醫藥技藝熟知的慣用步驟可 將樂片（a)-(c)以慣用的方式（例如 包覆層）經腸衣包覆。 現在將由以下的非限制性實例例證本發明，除非有其它 另外的陳述，否則其中：
⑴溫度係以攝氏度數（)表示，在言、、设 、7F 彺至，皿或：£溫下進行操作 ，即在18-25°C之範圍内的溫度； (Π)經無水硫酸鈉乾燥有機溶液；使用在減壓下（6〇〇_4〇〇〇 巴斯卡，4.5-30愛米Hg)以高達60。〇之浴溫度的旋轉蒸發器 進行溶劑的蒸發作用；
(lii)色層分離法表示在矽膠上的閃蒸色層分離法，除非有 其Έ：另外的陳述；在矽膠板上進行薄層色層分離法（TLC) ;在此提及的”Bond Elut”管柱表示包括10公克或2〇公克之4〇 微米粒子尺寸的二氧化矽管柱，將二氧化矽容納在6〇毫升 可棄式注射筒中及以多孔圓盤支撐，其係取自美國加州港 都（Harbor City)的 Varian以"Mega Bond Elut SI，'為名稱之管柱 。在此提及的"Isolute™SCX管柱”表示包括自英國1st House， Duffryn Industrial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan 之International Sorbent科技公司獲得的苯續酸（無末端加封） 之管柱。在此提及的"Argonaut™ PS-參胺清除劑樹脂’’表示 自美國加州聖卡羅斯（San Carlos)工業路887號G座之 -35 - 200302096 (32) 發明說明續頁'
Argonaut科技公司獲得的參_(2-胺基乙基）胺基聚苯乙烯樹 (iv) 通常以TLC追蹤反應過程，並且所提出的反應時間只做 為例證而已； (v) 在提出產量時，則只以其做為例證而已，不需要那些 可以費心加工研發獲得的產量，如果需要更多產物，則重 複製備作用； (vi) 在提出4 NMR數據時，則以主要的診斷質子之5值形式 引證該數據，以相對於作為内標準之四甲基甲矽烷（TMS) 之每百萬計份量（ppm)表示，在3〇〇 MHz下使用含過氘 DMS〇（CD3SOCD3)作為溶劑測得的，除非有其它另外的陳述 :以Hz表示偶合常數（j); (vii) 化學符號具有彼等常用的意義，使用SI單元及符號； (vm)以體積百分比表示溶劑比； (ix)在使用_直流曝光探針之化學離子化作用（APCI)模式中 ，以70電子伏特之電子能量進行質譜圖（MS);在此以電氣 噴霧法（ES)^成指定的離子化作用；在此以m/z表示的值通 常只提出指定的離子之母體質量，引證的質量離子係正質 量離子-(M+H)+，除非有其它另外的陳述； (X)使用一對具有Gilson 233 XL取樣器之Gilson 306泵及
Waters ZMD4000質譜儀進行LCMS特徵化作用。LC包含具有 5微米粒子尺寸之水對稱性4.6x50管拄C18。溶離劑：A係具 有0.05%甲酸之水及b係具有0.05%甲酸之乙腈。溶離劑： 在6分鐘内從95%A至95%B之梯度。在此以電氣噴霧法（ES) -36- 200302096 (33) 發明說明續頁 完成指定的離子化作用；在此以m/z表示的值通常只提出 指定的離子之母體質量，引證的質量離子係正質量離子 -(M+H)+，除非有其它另外的陳述；及 (xi)使用以下的縮寫： DMSO 二甲基亞颯； DMF N-二甲基甲醯胺； DCM 二氯甲烷；
THF 四氫p夫喃； DIPEA N，N-二異丙基乙胺； NMP N-曱基吡啶酮； HATU 〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲 陽離子六氟磷酸鹽； HBTU 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N\N’-四甲基脲 陽離子六氟磷酸鹽；
Boc _ 特丁氧基羰基；
MeOH 甲醇；
EtOH 乙醇；及
EtOAc 醋酸乙酯。 實例1 本實例係例示（S)-N-[ 1-(3-苯基-3-[苯醯基胺基]丙基）-4-六氫吡啶基]-N-乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺（表I的第11 號化合物）之製備。 將苯甲酸（100毫克，0.82毫莫耳）加入在DCM (5毫升）中的 (S)-N-[l-(3-苯基-3-胺基丙基）-4-六氫吡啶基]-N-乙基-4-甲 -37- 200302096 (34) 發明說明續頁
烷磺醯基苯基乙醯胺二氫氯酸鹽（方法A ; 220毫克，0.42 毫莫耳）與DIPEA (0.75毫升）之混合物中。將HATU (300毫克） 加入所得混合物中。將混合物在室溫下放置1 8小時，以2M 量水性氫氧化鈉及水清洗，接著蒸發。以醋酸乙酯至在醋 酸乙酯中的20%甲醇之溶劑混合物溶離之BondElut色層分 離法達到純化作用，以得到標題化合物（164毫克）；NMR ( 在 100T：之 d6-DMS〇）：1.1 (t, 3H)，1.5 (m，2H)，1.75 (m，2H)，2.0 (m, 4H)? 2.35 (t, 2H)? 2.9 (m, 2H)? 3.13 (s, 3H), 3.25 (q, 2H), 3.82 (s，2H), 3.85 (m，1H)，5.15 (m，1H)，7.2-7.5 (m，10H)，7.85 (m，4H)， 8.52 (d，1H); MS: 562 °
使用不同的羧酸（如2-氯基異煙酸，吲哚-5-羧酸）代替苯 甲酸或以不同的胺（如（4’S)-N-[ 1-(4-苯基-4-胺基丁 -2-基）-4-六氫吡啶基]-N-乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺二氫氯酸鹽 (方法D))代替（S)-N-[l-(3-苯基-3-胺基丙基）-4-六氫咕啶基] -N-乙基-4：·甲燒績基苯基乙酿胺二氫氯酸鹽，可以重複 以實例1說明的步驟。 實例2 本實例係例示（S)-N-[l-(3-苯基-3-[六氫吡啶-1-基羧基胺 基]丙基）-4-六氫吡啶基]乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺 (表I的第19號化合物）之製備。 將1-六氫吡啶碳醯氯（47微升，0.38毫莫耳）加入在DCM (10 毫升）中的（S)-N-[ 1-(3-苯基-3-胺基丙基）-4-六氫吡啶基]-N-乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺二氫氯酸鹽（方法A ; 200毫 克，0.38毫莫耳）與三乙胺（0.21毫升）之混合物中，並將所 -38- 200302096 (35) 發明說明續頁 得混合物在室溫下攪拌1 8小時。將混合物蒸發及將殘餘物 經由20公克BondElut匣溶離純化，以得到標題化合物（107 毫克，50%) ; NMR (CDC13): 1.2 (t，1H)，1.25 (m，3H)，1.4 (t，1H)， 1.6 (m, 7H), 1.8 (m, 3H), 1.9 (m, 5H), 2.3 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 3.0 (s, 3H), 3.4 (m, 6H), 3.8 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.3 (m, 1H), 7.25 (m, 5H)，7.45 (d, 2H), 7.9 (d, 2H); MS: 569。
使用不同的胺甲醯氯（如4-嗎啉碳醯氯及1-吡咯啶碳醯 氯）代替1-六氫吡啶碳醯氯或以不同的胺（如N-[l-(3-[2-4 嗯基]-3-胺基丙基）-4-六氫吡啶基]乙基-4-甲烷磺醯基苯 基乙醯胺（方法G))代替（S)-N-[ 1-(3-苯基-3-胺基丙基）-4-六氫 叶匕淀基]-N-乙基-4-甲娱：橫酿基苯基乙酿胺二氫氯酸鹽，可 以重複以實例2說明的步驟。 實例3
本實例係例示N-[ 1-(3-苯基-3-[3-氯苯基胺基羧基胺基] 丙基）_4-六_氫吡啶基]乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺（表 I的第29號化合物）之製備。 步驟1 : N-[l-(3-苯基-3-Boc-胺基丙基）-4-六氫吡啶基]-N-乙 基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺之製備 將1滴醋酸加入在DCM (100毫升）及甲醇（10毫升）中的3-苯基-3-Boc-胺基丙醛（4.6毫克，18.5毫莫耳）與N-(4-六氫吡 啶基）-N-乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺（6.0公克，18.5毫莫 耳）之溶液中，並將所得混合物在室溫下攪拌1小時。加入 三乙醯氧基硼氫化鈉（3.9公克，18.5毫莫耳），並將混合物 在室溫下攪拌1 8小時。將反應混合物以碳酸氫鈉飽和水溶 -39- 200302096 (36) 發明說明續頁 液（3 X 100毫升）清洗，乾燥及蒸發。將殘餘物以碎膠色層 分離法（溶離劑：1:1之醋酸乙酯/異己烷，接著以在醋酸乙 醋中的15%甲醇）純化，以得到副標題化合物（1 1公克）。 步驟2 : N-[ 1-(3-苯基-3-胺基丙基）-4-六氫吡啶基]-N-乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺之製備 將N-[l-(3-苯基-3-Boc-胺基丙基）-4-六氫吨啶基]-N-乙基 -4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺（11公克）溶解在三氟醋酸（50毫 升）中，並將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物蒸 發及將殘餘物以碳酸氫鈉飽和水溶液（150毫升）處理。將所 得混合物以二乙醚（2 X 30毫升）萃取。將水相蒸發及將殘餘 物懸浮在甲醇（75毫升）中。將所得混合物過濾及將殘餘物 以甲醇清洗。將合併的清洗液及過濾物蒸發，並將殘餘物 與甲苯共沸，以得到副標題化合物（8.4公克）。 步驟3 :標題化合物之製備 將異氰酸3-氯苯酯（77毫克，0.50毫莫耳）加入在醋酸乙酯 (5毫升）中的N-[l-(3-苯基-3-胺基丙基）-4-六氫批啶基]-N-乙 基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺（230毫克，0.50毫莫耳）與三乙 胺（0.50毫莫耳）之溶液中，並將所得混合物在室溫下攪拌 72小時。將混合物經矽膠管柱以醋酸乙酯及接著以在醋酸 乙酯中的5%甲醇溶離，以得到標題化合物（140毫克，46%) ;MS: 61 1 〇 使用不同的異氰酸酯（如異氰酸苯酯、異氰酸乙酯及異 氰酸2-苯基乙酯）代替異氰酸3-氯苯酯，可以重複以實例3 說明的步驟。 -40 - 200302096 (37) 發明說明續頁 實例4 本實例係例示N-[ 1-(3-環己基-3-[4-氯基苯醯基胺基]丙 基）-4-六氫吡啶基]-N-乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺（表I 的第37號化合物）之製備。
將4-氯基苯醯氯（5.4毫莫耳）加入在DCM (10毫升）中的 N-[l-(3-環己基-3-胺基丙基）-4-六氫吡啶基]-N-乙基-4-甲烷 磺醯基苯基乙醯胺（方法K ; 250毫克，5.4毫莫耳）與三乙胺 (5.4毫莫耳）之溶液中，並將所得混合物在室溫下攪拌2小 時。加入以聚合物支撐之異氰酸酯（200毫克）及參胺樹脂 (200毫克），並將混合物在室溫下放置18小時。將混合物過 濾、，以碳酸氫鋼飽和水溶液（2 X 20毫升）清洗，乾燥，並經 10公克SCX匣以DCM，接著以在DCM中的10%甲醇，接著以 甲醇及最終以在甲醇中的0.5M量氨溶離，在以二乙醚濕磨 之後產生成為固體之標題化合物（169毫克）；NMR: 0.8-2 (m， 25H), 2.2 (m, 2H)? 2.85 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.8 (m, 3H), 7.25 (m, 4H)，7.8 (m，4H)，8.05 (d，1H); MS: 602。 使用不同的醯基氯（如苯醯氯）代替4-氯基苯醯氯或以不 同的胺（如N-[ 1-(3-苯基-3-甲基胺基丙基）-4-六氫吡啶基]-N-乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺（方法P))代替N-[ 1-(3-環己 基-3-胺基丙基）-4-六氫吡啶基]-N-乙基-4-甲烷磺醯基苯基 乙醯胺，可以重複以實例4說明的步驟。 實例5 本實例係例示（S)-N-{ 1-[3-(3,3,3-三氟丙醯基胺基）-3-(3-氟苯基）丙基]六氫吡啶-4-基} -N-乙基-2-(4-甲烷磺醯基苯 -41 - 200302096 (38) 發明說明續頁 基）乙醯胺（表I的第108號化合物）之製備。 將1-氯基-N，N,2-三甲基-1-丙烯基胺（0.037毫升，0.23毫莫 耳）加入在DCM (1毫升）中的3,3,3-三氟丙酸（32毫克，0.24毫 莫耳）之攪拌溶液中，並將所得混合物在室溫下攪拌1小時 。將在DCM (1毫升）中的（S)-N-{ 1-[3-胺基-3-(3-氟苯基）丙基] 六氫吡啶-4-基} -N-乙基-2-(4-甲烷磺醯基苯基）乙醯胺（方 法R ; 100毫克，0.21毫莫耳）與三乙胺（0.1毫升，0.65毫莫耳） 之溶液加入該混合物中，並將所得混合物在室溫下攪拌1 8 小時。將混合物以DCM稀釋，以水及碳酸氫鈉飽和水溶液 清洗。將有機相乾燥及蒸發，並將殘餘物經BondElut匣（DCM 至在DCM中的5%甲醇之梯度溶離作用）溶離純化，以得到 成為固體之標題化合物（52毫克）；NMR:1.05及1.08 (t，3H)， 1.45 及 1.50 (m，2H)，1.70 (m, 2H)，1.80 (m，2H)，1·95 (m, 2H)，2.25 (t，2Η)，2.88 (m，2Η)，3·20 (s，3Η)，3.25及 3·30 (q，2Η)，3.30 (s，2Η)， 3.67及 4.10 (m，1H)，3.82及 3.89 (s，2H)，4.89 (m，1H)，7.10 (m， 3H)，7.42 (m，1H)，7.50 (d，2H)，7.85 (d，2H)，8.70 (dd，1H); MS: 586 (MH+)。 使用不同的羧酸（如苯甲酸、3-氟基苯甲酸、四氫吡喃-4-羧酸或3,3-二甲基丁基）代替3,3,3-三氟丙酸，可以重複以實 例5說明的步驟。 實例6 本實例係例示（S)-N-[ 1-(3-苯基-3-[ 1,1-二氧基基硫代嗎啉 -4-基羧基胺基]丙基）-4-六氫吡啶基]乙基-4-甲烷磺醯基 苯基乙醯胺（表I的第91號化合物）之製備。 -42- 200302096 (39) 發明說明續頁 將鎢酸鈉（15毫克）及接著將30%水性過氧化氫（0.5毫升） 逐滴力口入在1:1之DCM/水（20毫升）中的（S)-N-[l-(3-苯基-3-[ 硫代嗎啉-4-基羧基胺基]丙基）-4-六氫说啶基]-N-乙基-4-甲 烷磺醯基苯基乙醯胺（實例7，110毫克，0.188毫莫耳）之溶 液中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，以水稀釋及以 DCM萃取。將有機萃取物以水清洗，乾燥（MgS〇4)及蒸發。 將殘餘物溶解在錯酸乙醋中，並將溶液以水清洗，乾燥 (MgS〇4)及蒸發。將殘餘物經20公克BondElut匣（醋酸乙醋至 在醋酸乙酯中的40%甲醇之梯度溶離作用）溶離純化，以得 到成為固體之標題化合物（80毫克）；NMR (d6-DMSO，120°C ): 1.13 (t, 3H)，1·52 (m，2H)，1·80 (m，2H)，1.90 (m，2H)，1.98 (m，3H)5 2.40 (dd，2H), 2.89 (m，5H)，2.99 (m，4H)，3·14 (s，3H)，3.31 (q, 2H)，3·80 (s，2H)，3.80 (m，1H)，4·80 (dd，1H)，6.85 (d，1H)，7.18 (m， 1H)，7.30 (m，4H)，7.50 (d，2H)，7.85 (d，2H); MS: 619 (MH+)。 - 實例7 本實例係例示（S)-N-[ 1-(3-苯基-3-[硫代嗎啉-4-基羧基胺 基]丙基）-4-六氫吡啶基]-N-乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺 (表I的第83號化合物）之製備。 將三光氣（0.3公克，1.0毫莫耳）加入在0°C及氬氣下在 DCM (50毫升）中的（S)-N-[l-(3-苯基-3-胺基丙基）-4-六氫说啶 基]-N-乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺二氫氯酸鹽（方法A ，1.3公克，2.4毫莫耳）與01卩£八（2.6毫升，15毫莫耳）之混合 物中，並將所得混合物攪拌1小時。將30毫升該混合物加 入在DCM (10毫升）中的硫代嗎啉 （0.15毫升，1·5毫莫耳）之 -43 - 200302096 (40) 發明說明續頁 溶液中，並將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物 蒸發，並將殘餘物分溶在醋酸乙酯與2克分子量水性氫氧 化鈉之間。將有機相蒸發，並將殘餘物經20公克BondElut 匣（醋酸乙酯至在醋酸乙酯中的30%甲醇之梯度溶離作用） 溶離純化，以得到標題化合物（105毫克）；NMR (d6-DMSO, 120°〇: 1.13 (t, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.98 (m，2H), 2·30 (dd，2H), 2.50 (m，4H)，2.89 (m，2H)，3·14 (s，3H)， 3.31 (q，2H), 3.66 (m，4H)，3.80 (s，2H)，3.80 (m，H)，4.80 (dd，1H)， 6.49 (d，1H), 7·17 (m，1H)，7.30 (m，4H)，7.50 (d，2H)，7.85 (d，2H); MS: 587 (MH+)。 現在以NMR數據推斷本發明的特定化合物。 (S)-N-[l-(3-苯基-3-[2,2-二甲基四氫吡喃-4-基羧基胺基]丙 基）_4_六氫吡啶基]乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺（表I 的第8 1號化合物）。 NMR: 1.02及 1.15 (t，3H)，1.10 (s，3H)，1·13 (s，3H)，1.5 (m，4H)， 1.8 (m，4H)，2·1 (m，2H)，2·35 (m，2H)，2·60 (m，1H)，2.97 (m，2H)， 3.20 (s，3H)，3.35 (m，4H)，3.57 (m，2H)，3.73及 4.13 (m，1H)，3.83 及 3.88 (s，2H)，4.83 (m，1H)，7.21 (m，1H)，7·30 (m，4H)，7.50 (d， 2H)，7.85 (d，2H)，8.28 (br s，1H)。 (S)-N-[l-(3-苯基-3-二氟乙醯基胺基丙基）-4-六氫吡啶基] -N-乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺氫氯酸鹽（表I的第84號 化合物）。 NMR (d6-DMS〇，120°C ): 1.13 (t，3H)，1.80 (m，2H)，2.38 (m，4H)， 2.9-3.1 (m, 4H), 3.14 (s, 3H)? 3.35 (q, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.89 (s, -44- 200302096 (41) 發明說明續頁 2H), 4.21 (m, 1H)? 4.98 (dd, 1H), 6.20 (t, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.50 (d，2H), 7.85 (d，2H), 9.12 (d，1H)，11.0 (br s，1H)。 (S)-N-[ 1-(3-苯基-3-[4-三氟甲基吡啶-3-基羧基胺基]丙基） -4-六氫吡啶基]乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺氫氯酸 鹽（表I的第85號化合物）。 NMR (d6-DMSO, 120°C ): 1.15 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 3.0-3.2 (m, 4H), 3.14 (s, 3H)? 3.33 (q, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.21 (m, 1H)? 5.13 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.75 (d5 1H)? 7.88 (d? 2H), 8.85 (s, 1H), 8.95 (m, 2H)，10.8 (br s, 1H)。 (S)-N-[ 1-(3-苯基-3-[3,3,3-三氟丙醯基胺基]丙基）-4-六氫吡 啶基]-N-乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺氫氯酸鹽（表I的第 86號化合物）。 NMR (d6-DMSO, 120°C ): 1.13 (t, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.37 (m，2H)，2.9-3.1 (m, 4H)，3.14 (s，3H)，3.33 (q，2H)，3·35 (m， 2H), 3.48 (m，2H)，3.83 (s，2H)，4.20 (m，1H)，4.95 (dd，1H)，7.25 (m，1H), 7.35 (m，4H)，7.50 (d，2H)，7.85 (d，2H)，8.71 (d，1H)，11·0 (br s，1H)。 (S)-N-[ 1-(3-苯基-3-[3-氰基苯醯基胺基]丙基）-4-六氫吡啶基] -N-乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺（表I的第93號化合物）。 NMR: 1.10及 1·25 (t，3H)，1·80 (m，2H)，2.31 (m，4H)，3.20 (m，4H)， 3.27 (s，3H), 3.40 (m，2H)，3.50 (m，2H)，3.90及 3.97 (s，2H)，4.18 及 4.39 (m，1H), 5.20 (m，1H)，7.31 (m，1H)，7.42 (m，2H)，7.55 (m， 3H), 7.78 (m? 1H), 7.90 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.45 (d, -45 - 200302096 (42) 發明說明續頁 1H)，8.25 (m，1H)。 (3’S)-N-[ 1-(1-甲基-3-苯基-3-[四氫吡喃-4-基羧基胺基]丙基） -4-六氫p比淀基]乙基-4-甲燒續Sf基苯基乙酿胺（表I的第 95號化合物）。
NMR: 0.90 (m，3H), 1.05及 1.19 (t，3H), 1.5-2.1 (m，12H)，2.10 (m， 4H), 2.40 (m, 2H), 2.60 (m, 3H)? 2.70 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.35 (m, 4H)，3.65&3.98(m，lH)，3.83&3.88(s，2H)，4.93(m，lH)，7.21 (m, 1H)，7.30 (m，4H)，7.50 (d，2H), 7.85 (d，2H), 8.25 (m，1H)。 (S)-N-[ 1-(3-苯基-3-[4,4,4-三氟丁醯基胺基]丙基）-4-六氫吡 淀基]-N -乙基-4-甲垸績酿基苯基乙SS胺氫氯酸鹽（表I的第 96號化合物）。
NMR (d6-DMSO, 120°C ): 1.13 (t, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2·37 (m，2H)，2.50 (m，4H)，2.9-3.1 (m，4H)，3·14 (s，3H)，3.33 (q， 2H)，3.40 (m，2H)，3.83 (s，2H)，4.20 (m，1H)，4.95 (dd，1H)，7.25 (m，iH)，7.35 (m，4H)，7.50 (d，2H)，7.85 (d，2H)，8.40 (d，1H)，11.0 (br s，1H)。 (3)-义{1-[3-苯醯基胺基-3-(3-氟苯基）丙基]六氫吡啶-4-基} -N-乙基-2-(4-甲烷磺醯基苯基）乙醯胺（表I的第103號化合 物）。 NMR: 1.02及 1.15 (t，3H)，1.45及 1.50 (m，2H)，1.70 (m，2H)，1.80 (m，2H)，1.95 (m，2H)，2·30 (m，2H)，2·88 (m，2H)，3·20 (s，3H)，3.25 及 3.30 (q，2H)，3.67及 4.07 (m，1H)，3.82及 3.89 (s，2H)，5.10 (m， 1H)，7.02 (m，1H)，7.20 (m，2H)，7.45 (m，1H)，7.50 (m，5H)，7·85 (m，4H)，8.90 (d，1H)。 -46 - 200302096 (43) 發明說明續頁 (S)-N-{ 1-[3-(氟基苯醯基胺基）-3-(3-氟苯基）丙基]六氫吡啶 -4-基}-N-乙基-2-(4-甲烷磺醯基苯基）乙醯胺（表I的第104號 化合物）。
NMR: 1.02及 1.15 (t，3H)，1.45及 1.50 (m，2H)，1.70 (m，2H)，1.80 (m, 2H), 1·95 (m，2H)，2.30 (m，2H)，2.88 (m，2H)，3.20 (s，3H)，3·25 及 3·30 (q，2H)，3.67及 4.07 (m，1H)，3·82及 3.89 (s，2H)，5·10 (m， 1H), 7·02 (m, 1H)，7.20 (m，2H)，7.38 (m，2H)，7.55 (m，3H)，7.70 (m，2H)，7.85 (d，2H)，8.95 (d，1H)。 (S)-N-{l-[ 3-(3，3-二甲基丁醯基胺基）-3-(3-氟苯基）丙基]六 氫吡啶-4-基卜N-乙基-2-(4-甲烷磺醯基苯基）乙醯胺（表I的 第106號化合物）。
NMR: 0.95 (s，9H)，1.02及 1.15 (t，3H)，1.45及 1.50 (m，2H)，1.70 (m? 2H), 1.80 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.00 (ABq, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.88 (m，2H)，3.20 (s，3H)，3.25及 3.30 (q，2H)，3.67及 4·07 (m，1H)， 3.82&3.89_(s，2H)，4.85(m，lH)，7.02(m，lH)，7.15(m，3H)，7.35 (m，1H)，7·50 (d，2H)，7.85 (d，2H)，8.20 (dd，1H)。 (S)-N-[ 1-(3-苯基-3-[四氫硫代吡喃-4-基羧基胺基]丙基）-4-六氫吡啶-4-基]乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺（表I的第 109號化合物）。 NMR: 1.05及 1.19 (t，3H)，1.5-2.1 (m，12H)，2.30 (m，2H)，2.65 (m， 4H), 2.90 (m，1H)，3.22 (s，3H)，3.35 (m，4H)，3.73 及 4·13 (m，1H)， 3.83&3.88(s，2H)，4.83(m，lH)，7.21(m，lH)，7.30(m，4H)，7,50 (d, 2H), 7.85 (d，2H)，8.25 (m，1H)。 除非有其它另外的指定，否則使用類似於以實例1說明 -47- 200302096 (44) I發明說明續頁 的方法及使用市售的羧酸（除了四氫硫代喃羧酸（表i的第 109號化合物）之外（其係根據：第8〇冊Helv. Chim. Acta.，1997, 1 528-1545製得的））製備所有的最終產物。 原料係市售商品、曾以文獻說明或可以改良的文獻方法 製備。文獻方法的實例包括：ρ·瑞希特（Richter)，Ch.佳畢 (Garbe)及 G.瓦格納（Wagner)之 E. Ger· Pharmazie，1974，29 (4)， 256-262; C.歐尼斯庫（〇niscu)，D尼寇拉（Nic〇ara)& G.富尼爾 入（Funieru)之 ”4_(Ureidosulf〇nyl)phenylacetic acid and its ureide，，，
R079-966646 (羅馬尼亞文件）及M· A·薩潤（Zahran)，M· M•阿利 (Ali)，Υ· Α·馬哈密德（Mohammed)及 Α· Α·雪哈特（Shehata)之 lnt. J. Chem·, 1993，4 (3)，61 0 方法A (_§丄：上(二[—1-(3-苯基-3-胺基丙某六趙比淀基1-Ν-Λ基_4·甲 火完續酿基苯基乙酿胺二氫氧齡_ 步驟1:1 -苯-基甲基-4-乙基胺基六氫吡啶二氫氯酸鹽之製備 將乙胺氫氯酸鹽（12·0公克，147毫莫耳）及甲醇（50亳升） 加入在THF (250毫升）中的1-苯基甲基-4-吡啶酮（25.0公克， 132毫莫耳）之溶液中，並將所得混合物在室溫下攪拌1〇分 鐘。分批加入三乙酸氧基爛氫化納（4公克’ 189毫莫耳）， 並將所得混合物在室溫下攪拌1小時。加入2Μ量氫氧化納 溶液（250毫升），並將所得混合物以二乙醚萃取。將有機萃 取物乾燥（Κ/Ο3)及蒸發，以得到成為油之1-苯基甲基 乙基胺基六氫吡啶。將其溶解在乙醇（500毫升）中及加入農 縮氫氯酸（20毫升）。收集所得結晶，以二乙醚清洗及乾燥 -48 - 200302096 (45) 發明說明續頁 ，以得到成為固體之副標題化合物（38公克）；NMR (CDC13): 1.10 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.65 (q, 2H)? 2.85 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H); MS: 219 (MH+” 步驟2 : N-(l-苯基甲基-4-六氫吡啶基）-N-乙基-4-甲燒續醯 基苯基乙醯胺之製備 將N，N-二異丙基乙胺（60¾升）加入在DCM (500毫升）中的 1-苯基甲基-4-乙基胺基六氫吡啶二氫氯酸鹽（32.0公克，11〇 毫莫耳）之溶液中，以攪拌確定完全溶解。加入4-甲境石黃 醯基苯基醋酸（25.0公克，117毫莫耳）、4-二甲基胺基吨咬 (2.0公克）及二環己基碳化二醯亞胺（25.0公克，121亳莫耳） ，並將所得混合物在室溫下攪拌20小時。以過濾除去沉殿 物，並將所得溶液連續以2當量水性HC1、水及1當量水性 Na〇H清洗，乾燥（MgS〇4)及蒸發。將殘餘物以石夕膠色層分 離法（溶離_劑：10% MeOH/醋酸乙酯）純化，以供給副標題 化合物（35公克，76%); NMR: 1.00及 1.14 (t，3H)，1.45及 ι·7〇 (m， 2H)，1.95 (br m，2H)，2.80 (br m，2H)，3.18 (s，3H)，3.20及 3.33 (q， 2H)，3.45(s，2H)，3.80&3.87(s，2H)，3.70&4.10(m，lH)，7.2-7.3 (m，5H)，7.48 (m，2H)，7.82 (m，2H); MS: 415 (MH+)。 步驟3: N-(4-六氫吡啶基）-N-乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺 之製備 將甲酸按（40公克）加入在乙醇（600毫升）中的N-(l-笨基甲 基-4-六氫p比咬基）-N-乙基-4-甲坑績酿基+基乙酿胺（μ公 克，8 2毫莫耳）之溶液中。將混合物以氬氣沖洗及加入在 -49- 200302096 (46) 發明說明續頁 碳上的30% Pd (4.2公克）。將所得混合物在回流下攪拌4小 時，接著允許冷卻及經由矽藻土過濾。將過濾物蒸發，以 得到稠狀油，其會在放置時固化，以產生副標題化合物 (24.9公克，94%) ; NMRM.02及 1.15 (t，3H)，1.4-1.6 (br m，4H)， 2.45 (m，2H)，2.93 (br m，2H)，3.18 (s，3H)，3.20及 3·32 (q，2H)， 3.72&4.18(m，lH)，3.80&3.87(s，2H)，7.50(m，2H)，7.85(m， 2H); MS: 325 (MH+) 0 步驟4 :標題化合物之製備 將N-(4-六氫4啶基）-N-乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺 (2.0公克，6·2毫莫耳）、冰醋酸（0.6毫升，10毫莫耳）及三乙 醯氧基硼氫化鈉（2.0公克，9.4毫莫耳）加入在乙醇（100毫升） 及DCM(50毫升）中的（S)-3-苯基-3-Boo胺基丙醛（方法Β，1.4 公克，5.6毫莫耳）之溶液中，並將所得混合物在室溫下攪 拌18小時。將混合物分溶在DCM與2M量水性氫氧化鈉（35 毫升）之間？並將有機相以水清洗，乾燥及濃縮。將殘餘 物懸浮在甲醇（10毫升）中及加入濃縮氫氯酸（10毫升）。將所 得混合物攪拌30分鐘，接著蒸發。將殘餘物與乙醇及甲苯 共沸，並以二乙醚濕磨，以產生成為固體之標題化合物（1.3 公克）；NMR (在 373K之 d6 DMSO): 1.1 (t，3H)，1,5 (m，2H)，1.9 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 3.2 (m, 4H), 3.3 (q, 2H)，3.9 (s，2H)，4.0 (m，1H)，4.4 (m，1H)，7.4 (m，3H)，7.5 (m，4H)， 7.9 (m，2H); MS: 458 °
万法B (S)-3-笨基-3-Boc-胺基丙醛 -50- 200302096 (47) 發明說明績頁 將雙（2-甲氧基乙氧基）氫化|g納（在甲苯中的65%溶液’ 35.8¾莫耳）逐滴加入在-2(Tc下在甲苯（18〇毫升）中的⑻ 甲基甲氧基-3-苯基-3-B〇c·胺基丙醯胺（方法c，5 52公克 ，17.9¾莫耳）之浴液中。將所得混合物在-15它下攪拌i小 時。將混合物以磷酸二氫鈉飽和水溶液（25〇毫升）清洗。將 有機相乾煤（NaeCU)及濃縮’以得到標題化合物（5公克）； NMR: 1.4 (s, 9H), 2.8 (m, 2H), 5.1 (m? 1Η)? 7.3 (m, 5H), 8.6 (m, 1H)，9.6 (t，1H)。
方法C (S)-N-甲基—玉:.,甲，.氧—盖二3-苯^-胺某雨酼胺 將DIPEA (14.8¾升，84.8亳莫耳）及队〇_二甲基羥胺氫氯 S文鹽（2.21公克，22.7¾莫耳），接著將HATU (8 44公克，84·8 宅莫耳）加入在DCM (100¾升）中的（s)_3-苯基3_B〇c_胺基丙 & (取自美國麻薩；者表州康橋（Cambridge)之PepTech公司’ 4.97公克，_ 18.7毫莫耳）之溶液中。將所得混合物在室溫下 搅拌18小時，以DCM稀釋，2M量水性氫氧化鈉及水清洗。 將有機相乾燥（Na2S04)及濃縮。將殘餘物以二氧化矽管拄 色層分離法（以異己烷及接著以3:1之醋酸乙酯對異己虎溶 離），以得到成為無色油之標題化合物（5·58公克，97%); NMR(CDC13)： 1.40 (s, 9H), 2.83 (dd, 1H), 3.01 (m? 1H), 3.08 (s, 3H)，3.52 (s，3H)，5.10 (m，1H)，7.28 (m，5H); MS: 309。
方法D (4，S)-N-「1-(4-笨基-4-胺基丁 -2-基V4-六氫吡啶基1 -N-乙基二ii· 甲烷磺醯某笨基乙醯胺二i.氣 -51 - 200302096 (48) 發明說明續頁 --— 將在甲醇中的5M量HC1(5毫升）加入（4，s)-N-[l-(4、笨& -4-Boc-胺基丁 -2-基）-4-六氫吡啶基]-N-乙基-4-甲燒蛘g故 只1¾¾基 苯基乙醯胺（方法E，194毫克，0.339毫莫耳）中，並將所得 混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物蒸發，並將殘餘物 與甲苯共沸及以二乙醚濕磨，以得到成為白色固體之標題 化合物（178毫克。98%) ; MS: 472。
方法E (4，SVN-「M4-笨基-4-Boc-胺基丁 -2-基V4-六氤吡畦葚 基-4 -甲燒續疏基笨基乙酿胺 將四異丙醇鈦（3.1毫升，10.45毫莫耳）在室溫下加入在 THF/1，2-二氯乙烷（1:1，45毫升）中的（S)-4-苯基-4-Boc-胺基丁 -2-嗣（方法F，1.25公克’ 4.75¾莫耳）與N-(4-六氫p比咬基）_N_ 乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺（1.54公克，4.75毫莫耳）之溶 液中。將所得混合物授拌15分鐘，然後加入三乙醯氧基硼 氫化鈉（1.51公克，7.11毫莫耳）。將所得混合物攪拌18小時 ，然後加入2M量水性氫氧化鈉（30毫升）。將混合物以DCM 稀釋，經C鹽⑧過濾，以食鹽水清洗，乾燥（Na2S04)及濃縮 。將殘餘物以在醋酸乙酯中的1%曱醇與0.05%氨之混合物 溶離之BondElut色層分離法純化，以得到成為白色固體之 標題化合物（1·〇4公克）；MS: 572。
方法F (S)-4-苯基-4-Boc-胺基丁 -2-酮 將氯化甲基鎂（在THF中的3M量，2 1.1毫莫耳）逐滴加入在 -78°C下在THF (70毫升）中的（S)-N-甲基-N-甲氧基-3-苯基 -52- 200302096 (49) 發明說明續頁 -3-Boc-胺基丙醯胺（方法C，2·02公克，6.56毫莫耳）之溶液 中。將所得混合物在-78°C下攪拌30分鐘，然後經3小時溫 熱至室溫。將反應混合物加入二乙醚、冰與1Μ量水性磷 酸二氫鉀之劇烈揽掉的混合物中。將水相以二乙醚萃取兩 次，並將合併的有機相以碳酸氫鋼溶液（飽和水性）及食鹽 水清洗，乾燥（Na2S〇4)及濃縮，以得到成為白色固體之標 題化合物（1.27公克，74%) ; NMR (CDC13): 1.41 (s，9H)，2.09 (s， 3H), 2.91 (dd, 1H), 3.03 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.37 (br s, 1H), 7.28 (m，5H); MS: 264。
万法G N-「W3-「2-碟嗯基1-3-胺基丙基V4-六氫吡啶基1-N-乙基-4- 甲烷磺醯基苯基乙醯胺 將N-[l-(3-[2-邊嗯基3-3-Boc-胺基丙基）-4-六氫说啶基]-N-乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺（方法Η，0.90公克，1.6毫莫 耳）溶解在三氟醋酸（10毫升）中，並將所得混合物在室溫下 攪拌4小時，然後蒸發。將殘餘物溶解在DCM (25毫升）中 ，並以2Μ量水性氫氧化鈉（2 X 25毫升）清洗，乾燥及蒸發 ，以得到標題化合物（470毫克，63%) ; NMR: 1.0 (m，3Η)，1.4-2 (m，7H)，2.3 (m，2H)，2·9 (m, 2H)，3·2 (s，3H+H2〇），3.3 (m，2H)，3.9 (m，2H), 4·1 (m，1H), 6.9 (m，2H)，7·3 (m，1H)，7·5 (m，2H)，7.8 (m， 2H)。
方法H N-「M3-f2-遠嗯基1-3-Boc-胺基丙基V4-六氪吡啶基1-N-乙基 甲烷磺醯基笨基乙醯胺 -53 - 200302096 (50) 發明說明績頁 將1滴醋酸力口入在DCM (20毫升）及乙醇（5毫升）中的3-(2-口塞嗯基）-3-Boc-胺基丙醛（方法I，1.5公克，5.8毫莫耳）與N-(4-六氫17比淀基）-N-乙基-4-甲燒績酿基苯基乙酿胺（1.9公克， 5.8毫莫耳）之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌20分 鐘，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉（1·23公克，5.83毫莫耳） 。將所得混合物在室溫下攪拌1 8小時。加入以聚合物支撐 之異氰酸酯樹脂（1公克），將所得混合物在室溫下攪拌2小 時，過濾及經10公克SCX匣（以DCM，接著以甲醇及接著以 在異丙醇/甲醇中的0.5Μ量氨）溶離，以得到標題化合物（0.9 公克）；NMR: 1.0-1.1 (m，3Η)，1.4 (s，9Η)，1.4-4 (m，8Η)，2.3 (m， 2H), 2·95 (2m，2H)，3.3 (s，3H)，3·9 (d，2H)，4.8 (m，1H)，6.9 (m， 2H)，7.3 (d，1H)，7.5 (m，3H)，7.8 (m，2H)。
方法I 3-(2-4嗯基）-3-Boc-胺基丙醛 將戴斯-馬汀（Dess-Martin) periodinane (2.5公克，3.9毫莫耳） 加入在DCM (50毫升）中的3-(2-噻嗯基）-3-Boc-胺基丙-1-醇（方 法J，1.5公克，3.9毫莫耳）之溶液中，並將所得混合物在室 溫下攪拌2小時。將反應混合物以2M量水性氫氧化鈉（2 X 50毫升）清洗，乾燥及蒸發，以得到標題化合物（1·5公克） ，在以下的反應中使用未特徵化之該化合物。
万法J 3_(2-口S 嗯)_3·Βο。·月安基丙 _ 1 _醇 將甲硼烷THF複合物（5.9毫升，1.5Μ量，8.85毫莫耳）逐滴 加入在THF (25毫升）中的3-(2-噻嗯基）-3-Boc-胺基丙酸（2.4 -54- 200302096 (51) 發明說明績頁 公克，8.85毫莫耳）之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌 4小時。將混合物冷卻至0°C ，並加入2M量水性氫氧化鈉 。將混合物以醋酸乙酯（3 X 50毫升）萃取，並將合併的萃取 物乾燥（MgS〇4)及蒸發，以得到標題化合物（1.5公克），在以 下的反應中使用未特徵化之該化合物。
方法K Ν4 1-Π-環己基-3-胺基丙基）-4-六氫吡啶基1-N-乙基-4-甲烷 石夤酉基苯基乙酿月安 · 將N-[l-(3-環己基-3-Boc-胺基丙基）-4-六氫说啶基]-N-乙 基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺（方法L，9.4公克，20毫莫耳） 溶解在三氟醋酸（30毫升）中，並將所得混合物在室溫下攪 拌2小時。以蒸發得到標題化合物（3.6公克）；NMR: 0.8-1.85 (m，25H)，2.3 (m，3H)，2.8 (m，2H)，3.1 (s，3H+H2〇），3.8 (d，2H)，
7.4 (d，2H)，7.75 (m，2H)。 方法L
N-「M3-環己基-3-Boc-胺基丙基）-4-六氫吡啶基1-N-乙基-4- 甲烷磺醯基苯基乙醯胺 將醋酸（0.5毫升）加入在DCM (200毫升）及乙醇（20毫升）中 的3-環己基-3-Boc-胺基丙醛（方法Μ，7公克，27毫莫耳）與 Ν-(4-六氫吨啶基）-Ν-乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺（9.6公 克，27毫莫耳）之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌 30分鐘，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉（5.8公克，27毫莫 耳）。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物 以2Μ量水性氫氧化鈉（3x50毫升）清洗，乾燥及蒸發。將殘 -55 - 200302096 (52) 發明說明續頁
餘物以矽膠色層分離法（溶離劑：DCM，接著以醋酸乙酯 及接著以在醋酸乙酯中的10%甲醇）純化，以得到標題化合 物（9.4公克）；NMR:0.8-1.1 (m, 5H)，1.18 (s，9H)，1.2-2 (m，11H)， 2.2 (m，2H)，2.8 (m，2H)，3.3 (s，3H)，3.8 (d，2H)，6.5 (d，1H)，7.5 (m，2H)，7.8 (m, 2H)。 方法M 3-環己基-3-Boc-胺基丙醛
將雙（2-甲氧基乙氧基）氫化鋁鈉（在甲苯中的65%溶液， 31毫莫耳）逐滴加入在0°C下在甲苯（100毫升）中的N-甲基 -N-甲氧基-3-環己基-3-Boc-胺基丙醯胺（方法N，9.9公克，31 毫莫耳）之溶液中。將所得混合物在0°C下攪拌2小時。加 入2克分子量水性氫氧化鈉，並將混合物溫熱至室溫及過 遽。將過滤物以2M量水性氫氧化鈉（2x20毫升）清洗，乾燥 及蒸發，以得到標題化合物（7公克），在以下的反應中使 用未特徵化之該化合物。
方法N N-甲基-N-甲氧基-3-環己基-3-Boc-胺基丙醯胺 將三乙胺（32毫莫耳）加入在DMF中的3-環己基-3-Boc-胺 基丙酸（方法Ο，8.6公克，32毫莫耳）與HBTU (12.3公克，32 毫莫耳）之溶液中，並將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘 。加入N，〇-二甲基羥胺氫氯酸鹽（3.3公克，32毫莫耳），並 將所得混合物在室溫下攪拌18小時，然後蒸發。將殘餘物 溶解在醋酸乙酯中，並將溶液以水（3 X 75毫升）清洗，乾燥 及蒸發，以得到標題化合物（9.9公克）；NMR: 0.8-1.2 (m，6H)， 1.6 (m，5H)，2.4 (m，1H)，3 (s，3H)，3.05 (m，1H)，3.6 (s，3H)，3.7 -56- 200302096 (53) 發明說明續頁 (m，1H)，6.5 (d，1H)。 方法〇 3-環己基-3-Boc-胺基丙酸 將二碳酸二特丁酯（9.3公克，43毫莫耳）加入3-環己基-3-胺基丙酸（5公克，30毫莫耳）、THF (20毫升）與2克分子量水 性氫氧化鈉（30毫升，58毫莫耳）之混合物中，並將所得混 合物在室溫下攪拌8小時。加入水（50毫升）及將混合物以 DCM (2 X 50毫升）萃取。將水相酸化成pH 2及以DCM (5 X 25 毫升）萃取。將合併的有機萃取物乾燥及蒸發，以得到標 題化合物（8.6公克）；NMR: 0.8-1.8 (m，11H)，2.1-2.4 (m，2H), 3.6 (m，1H), 6.6 (d，1H), 1 1.95 (s，1H)。
方法P N-「W3-笨基-3-甲基胺基丙基V4-六氫吡啶基1-N-乙基-4-甲 石菱酿基豕基乙酿月旻 使用類似於以3-環己基-3-胺基丙酸用於製備N-[ 1-(3-環 己基-3-胺基丙基）-4-六氫吡啶基]-N-乙基-4-甲烷磺醯基苯 基乙醯之反應順序（方法0-K)，自3-苯基-3-甲基胺基丙酸（方 法Q)製備該化合物。 万法〇 3-笨基-3-甲基胺基丙酸 將苯醛（10.6公克，100毫莫耳）加入甲基胺（50毫升，在乙 醇中的30%)，並將所得混合物在室溫下攪拌2小時及接著 蒸發。將因此形成的亞胺溶解在甲苯（100毫升）中，並加入 丙二酸（10.4公克，100毫莫耳）。將所得混合物加熱至90°C 經4小時，接著允許冷卻至室溫。以過濾收集固體，以得 -57- 200302096 (54) 發明說明續頁 到標題化合物（1 1公克），在以下的反應中使用未特徵化之 該化合物。
万法R (SVN-U-I~3-胺基-3-(3-氣笨基）丙基1六氪吡啶-4-基丨-N-乙基 -2“4-甲烷磺醯基笨基）乙醯胺 步驟1 :反式-3 -氟基肉桂酸特丁酯之製備 r\
將Ν,Ν-二甲基甲醯胺二特丁基縮醛（25毫升，104毫莫耳） 經30分鐘逐滴加入在1 10°C下在甲苯（40毫升）中的反式-3-氟基肉桂酸（4.34公克，26.1毫莫耳）之攪拌溶液中。將所得 混合物在回流下再攪拌4小時。接著將混合物冷卻至室溫 ，並以水（50毫升）、碳酸氫納飽和水溶液（2x100毫升）及食 鹽水（100毫升）清洗，乾燥（MgS〇4)及蒸發。將粗產物以Bond Elut (以異己烷及接著以在異己烷中的2%醋酸乙酯）純化， 以得到成為液體之標題化合物（3.7公克，64%)。 步驟2: (S)-3-[(R)-芊基-(1-苯基乙基）胺基]-3-(3-氟苯基）丙酸 特丁酯之製備
-58- 200302096 (55) 發明說明續頁
將正丁基鋰（在己烷中的1.6M量，12.5毫升，20毫莫耳） 加入在-78°C下在THF (20毫升）中的（R)-(+)-N-芊基-α-甲基 芊基胺（4.0毫升，19毫莫耳）之攪拌溶液中，並允許所得混 合物經10分鐘溫熱至室溫，然後再冷卻至-78°C。加入在 THF (20毫升）中的反式-3-氟基肉桂酸特丁酯（3.74公克，16.8 毫莫耳）之溶液，並將所得混合物在-78°C下攪拌2小時，接 著以加入氯化铵飽和水溶液（25毫升）中止。在溫熱至室溫 之後，將有機相以水（2 X 50毫升）及食鹽水清洗，乾燥 (MgS04)及蒸發。將粗產物以Bond Elut (以異己烷及接著以 在異己烷中的2%醋酸乙酯）純化，以得到成為膠之標題化 合物（5.85公克，80%); NMR (400 MHz，CDC13): 1.23 (s，9H)，1.27 (d，3H)，2.48 (m，2H)，3.67 (s，2H)，3·97 (q，1H)，4·40 (dd，1H)，6·93 (ddd，1H)，7.1-7.4 (m，13H” 步驟3 :3-特丁氧基羰基胺基-3-(3-氟苯基）丙酸特丁酯之製備
將在乙醇（100毫升）中的（S)-3-[(R)-芊基-(1-苯基乙基）胺 基]-3-(3-氟苯基）丙酸特丁酯（5.39公克，12.4毫莫耳）、二碳 酸二特丁酯（2.98公克，13.7毫莫耳）與在碳上的20%氫氧化 鈀（0.59公克）之攪拌混合物在5巴及在室溫下以24小時氫化 。經過以乙醇清洗之C鹽®墊的過濾作用除去觸媒。將過濾 物蒸發，以得到油，將其分溶在醋酸乙S旨與碳酸氫鈉飽和 -59- 200302096 發明說明續頁 水溶液之間。將有機相乾燥（MgS〇4)及蒸發。將粗產物以 Bond Elut (以異己烷及接著以在異己烷中的5%醋酸乙酯溶 離）純化，以得到成為油之標題化合物（3.63公克，86%); NMR: 1.33 (s, 18H), 2.63 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 7.06 (ddd, 1H), 7.24 (m，2H)，7.37 (dd，1H)，7.50 (br d，1H)。 步驟4: (SH 1-(3-氟苯基）-3-羥丙基]胺基甲酸特丁酯之製備 Γ\
將氫化鋰鋁（在丁《^中的1?^量，7.50毫升，7.50毫莫耳）經 20分鐘逐滴加入在THF (35毫升）中的3-特丁氧基羰基胺基 -3-(3-氟苯基）丙酸特丁酯（2.46公克，7.25毫莫耳）之攪拌的 冰冷溶液中。將所得混合物以攪拌溫熱至室溫經2小時。以 水（0.275毫升）及接著以15%水性氫氧化鈉（0.275毫升）中止 反應，並以攪拌加入更多水（0.825毫升）。以THF清洗的過 濾方式除去所得沉澱物，並將過濾乾燥（MgS〇4)及蒸發。 將粗產物以Bond Elut (以異己烷至在異己烷中的30%醋酸 乙酯之梯度溶離作用）純化，以得到成為油之標題化合物 (1.26公克，65〇/〇) ; NMR: 1.4 (s，9H)，1.75 (m，1H)，1.85 (m，1H)， 3.3 (m，1H)，3.4 (m，1H)，4.5 (dd，1H)，4.65 (br m，1H)，7.1 (m+br s， 3H)，7.35 (m, 2H)。 步驟5: (SH 1-(3-氟苯基）-3-氧丙基]胺基甲酸特丁酯之製備 -60- 200302096 (57) 發明％明績頁 人又
將戴斯-馬丁 periodinane (1.48公克，3.5毫莫耳）加入在氮 氣下在DCM (70毫升）中的（S)-[l-(3-氟苯基）-3-羥丙基]胺基 甲酸特丁酯（0.85公克，3.2毫莫耳）之溶液中，並將所得混 合物在室溫下攪拌2小時，然後加入2M量水性氫氧化鈉（50 毫升）。將有機層乾燥（MgS〇4)及蒸發，以得到標題化合物（ 定量）；NMR: 1.4 (s，9H)，2.8 (m，2H)，5·1 (m，1H)，7.05 (ddd，1H)， 7.15 (m，2H)，7.35 (m，1H)，7.5 (br d，1H)，9.6 (s，1H)。 步驟6: (S)-[ 3-(4-{乙基-[2-(4-甲烷磺醯基苯基）乙醯基]胺基} -a鼠？比淀-1-基）-1-(3-氣冬基）丙基]胺基甲敗特丁 §旨之備
將冰醋酸（1滴）加入在DCM (70毫升）中的（S)-[l-(3-氟苯基） -3-氧丙基]胺基甲酸特丁酯（0.85公克，3.12毫莫耳）與N-乙 基-2-(4-曱烷磺醯基苯基）-N-六氫吡啶-4-基乙醯胺（方法A ，1.1 9公克，3.67毫莫耳）之溶液中，並將所得混合物在室 溫下攪掉1小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉（1.4公克，6.4 毫莫耳），並將所得混合物在室溫下攪拌1 8小時。以水中 -61 - 200302096 (58) 止反應混合物，並將有機相以破化氫納溶液（飽和水溶液） 及水清洗，乾燥（MgS04)及濃縮。將粗產物以Bond Elut (以 醋酸乙酯及接著以在醋酸乙酯中的8%甲醇）純化，以得到 成為固體之標題化合物（1.00公克，55%) ; NMR: 1.0及1.1 (t， 3H), 1.35 (s, 9H), 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 4H)? 1.9 (m, 2H), 2.2 (t, 2H), 2.8(m，2H)，3.2(s，3H)，3.2&3.3(q，2H)，3.6&4.1(m，lH)，3.8& 3·85 (s，2H)，4.5 (m, 1H)，7.05 (m，1H)，7.1 (m，2H)，7.35 (dd，1H)， 7.5 (br d，1H), 7.5 (d，2H), 7.85 (d，2H); LCMS: 576 (MH+)。 步驟7 :標題化合物之製備
將三氟醋酸（5.0毫升）加入在THF (30毫升）及水（0.1毫升） 中的（S)-[3-(4-{乙基-[2-(4-甲烷磺醯基苯基）乙醯基]胺基}-六氫吡啶-1-基）-1-(3-氟苯基）丙基]胺基甲酸特丁酯（1.00公 克，1.74毫莫耳）之溶液中，並將所得混合物在室溫下攪拌 1 8小時。將混合物蒸發及將殘餘物溶解在DCM中。將該溶 液以2克分子量水性氫氧化鋼清洗，乾燥（MgS〇4)及蒸發， 以得到標題化合物（0.84公克，定量）；NMR: 1.05及1.09 (t，3H)， 1·45及 1.50 (m，2H)，1.75 (m，4H)，1.95 (m，2H)，2.25 (m，2H)，2.88 (m，2H)，3·20 (s，3H)，3·25及 3.30 (q，2H)，3·67及 4.08 (m，1H)，3.82 及 3.89 (s，2H)，7.00 (m，1H)，7.15-7.40 (m，3H)，7.50 (d，2H)，7.85 -62- 200302096 (59) 备明說明績頁^ ，：· - / (d，2H)，8.70 (dd，1H); MS: 476 (MH+)。 實例8 以活體外放射性配基結合檢定作用評價化合物抑制 RANTES結合之能力。以表現重組體人類CCR5受體之中國 倉鼠卵巢細胞製備薄膜。將這些薄膜在96井平盤中以0.1 毫微克分子量碘化之RANTES、閃爍親近珠及各種濃度的 本發明化合物培育。以閃爍計數測定與受體結合之碘化 RANTES量。獲得化合物之競爭曲線及計算置換50%結合白勺 碘化RANTES的化合物濃度（IC50)。較佳的式（I)化合物具有 小於50微克分子量之IC5〇。 實例9 以活體外放射性配基結合檢定作用評價化合物抑制 ΜΙΡ-Ια結合之能力。以表現重組體人類CCR5受體之中國倉 鼠卵巢細胞製備薄膜。將這些薄膜在96井平盤中以0.1毫微 克分子量碘化之ΜΙΡ-1α、閃爍親近珠及各種濃度的本發明 化合物培育。以閃爍計數測定與受體結合之碘化ΜΙΡ-Ια 量。獲得化合物之競爭曲線及計算置換50%結合的琪化 ΜΙΡ-la的化合物濃度（IC50)。較佳的式（I)化合物具有小於50 微克分子量之IC5〇。 將本發明的特定化合物的該試驗結果陳列在表II中。在 表II中，將結果以Pic50值陳列。Pic50值係IC50結果的負對 數值（以10為底），所以1微克分子量之IC5〇 (即1χ1(Τό克分子 量）得到6的Pic50。如果將化合物測試一次以上時，則以下 的數據係證據試驗結果的平均值。 -63 - 200302096 _ (60) 發明說明續頁
表II 化合物編號 Pic50 61 8.2 62 7.01 53 7.81 63 7.04 64 6.48 52 7.85 68 7.18 79 7.55 82 7.7 83 7.97 85 7.32 88 7.48 89 7.24 90 6.61 91 7.52 92 6.2 93 7.79 94 7.56 95 9.72 化合物編號 Pic50 97 7.57 98 7.84 99 7.39 100 7.63 101 8.33 102 8.02 103 9.36 104 9.35 105 8.54 106 9.25 107 9.03 109 9.27 81 7.7 84 7.45 86 8.7 87 7.79 96 8.63 108 8.02 110 7.34
-64-
200302096 條件 a) Boc2〇 b) 氫化作用（H2/Pd/C) c) 燒基自，驗 d) 醯胺形成作用（羧酸及偶合劑） e) 還原胺基化作用（醛/酮及Na(AcO)3BH)
f) TFA或 HCl/Me〇H
-65 - 200302096 (62)
條件 a) 還原胺基化作用（胺及Na(Ac〇）3BH) b) 醯胺形成作用（羧酸及偶合劑或醯基氯，鹼） c) 氫化作用（H2/Pd/C) d) 燒基函，驗 e) 還原胺基化作用（醛/酮及Na(AcO)3BH)
f) TFA或 HCl/Me〇H g) 異氰酸醋，驗 h) 胺甲醯氯，鹼 -66- 200302096 (63)
方程式3
條件 a) 烷基鹵 R3C(〇）CH2CHR4L，鹼 b) R3C(=0)CH3，CH20，醋酸（R4=H) c) 還原胺基化作用 d) 醯胺形成作用（羧酸及偶合劑或醯基氯，鹼） e) 異氰酸g旨，驗 f) 胺甲醯氯，鹼 -67-

Claims (1)

  1. 200302096 拾、申請專利範圍 1 . 一種式（I)化合物，
    其中： R1係NHR8、CN6烷基{視需要以羥基或鹵基（例如，氟基）或 苯基取代，將苯基本身視需要以一或多個：鹵基、羥基 、硝基、S(0)k(CN4烷基）、S(0)2NH2、SehNHiCM烷基） 、SWhNfM烷基）2、氰基、（^.4烷基、^_4烷氧基、C(0)NH2 、C^O^HCCm烷基）、¢:(0^((^.4烷基）2、C02H、COdCw 烷基）、NHC(〇）（Cm烷基）、NHS(0)2 (Cw烷基）、¢:(0)((^.4 烷基）、CF3或OCF3取代}、苯基{視需要以一或多個：鹵 基、羥基、硝基、SeWCM烷基）、S(0)2NH2、SCOhNHKCw 烷基）、SCOhNK^烷基）2、氰基、Cw烷基、CN4烷氧基 、C(〇)NH2、CCOW^Cm烷基）、（:（0)1^((^.4烷基）2、c〇2h 、（:〇2(C"烷基）、NHC(0)(C"烷基）、NHSWKCm烷基）、 CHOKCm烷基）、CF3或0CF3取代}、雜芳基{視需要以一或 多個：iS基、羥基、硝基、SCOWCm烷基）、S(〇)2NH2、 SCOhNHCC^烷基）、SahNKM烷基）2、氰基、Ci-4烷基、 (^•4烷氧基、C(0)NH2、C^C^NI^Cm烷基）、（^CONCCu烷基）2 ' C02H > C02(C{^ ^ NHC(0)(C1.4^ & ) ' NHS(0)2(Ci-4 200302096 申請專利範圍續頁 烷基）、0(0)((^.4烷基）、CF3或OCF3取代}、以N_連接之5-1 或6 -員非芳族雜環系環或非芳族5 -或6 -員單雜原+雜^衰 系環（雜原子係氧或硫）{視需要以CN4烷基取代}; R2係氫或Cm烷基； R3係苯基或雜芳基，將任何一個視需要以鹵基、Ci 4：^ 基、Ci_4^氧基、8(0)η(€^·4^基）、硝基、氰基或CF3取代 ，或R 3係C 5 _ 7移燒基， R4係氫或Cm烷基； R5係乙基、烯丙基或環丙基； R6係氫、鹵基、羥基、硝基、烷基）、s(0)2NH2 、烷基）、烷基）2、氰基、Cl_4 烷基 、Ci.4烷氧基、C(〇)NH2、C^CONI^Cm烷基）、c(0)n(cN4 烷基）2、C〇2H、C02(CN4烷基）、NHqOKCw烷基）、 NHSiOhfM烷基）、¢:(0)((^-4烷基）、CF3 或 OCF3 ; k、m及η係獨立是0、1或2 ; R7係CU6烷基； R8係Ci_6烷基{視需要以苯基取代，將苯基本身視需要以 一或多個：鹵基、羥基、硝基、SCOWCm烷基）、S(0)2NH2 、烷基）、SCOhNfw 烷基）2、氰基、CU4 烷基 、Ci-4烷氧基、C(〇)NH2、C^CONHKCm烷基）、¢(0)1^((^.4 烷基）2、C〇2H、C〇2 (Ci.4烷基）、NHC(0)(Ci.4烷基）、 NHSCOhCCw烷基）、（:（0)((^-4烷基）、CF3或 OCF3取代}、C3.7 環烷基或苯基{視需要以一或多個：鹵基、羥基、硝基 、S(〇）k(C卜4烷基）、S(〇）2NH2、SiOhNHiCM烷基）、S(0)2N(CN4 200302096 申請專利範圍續頁 烷基）2、氰基、Ci_4烷基、0!_4烷氧基、C(〇）NH2、¢:(0^11((^4 烷基）、CCOjNiCM烷基）2、C〇2H、C〇2(C卜4烷基）、NHCCOKCw 烷基）、NHS(〇）2 (Ci-4烷基）、¢:(0)((^-4烷基）、cf3 或〇cf3 取代}; 或其在醫藥上可接受之鹽或其媒合物，其先決條件係在 R1係視需要取代之烷基、視需要取代之苯基、視需要取 代之雜芳基[其中雜芳基係吡咯啶、咪唑基、吡唑基、
    1，2，3 -三ϋ圭基、1，2，4 -三吐基、σ惡吐基、異嗔σ圭基、4 σ坐 基、異魂吐基、说淀基、喊咬基、说17秦基、缝唤基、魂 嗯基、咬喃基、4 0林基、異ρ奎琳基、二氫異峻琳基、4丨 哚基、苯并咪唑基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]嘧嗯基、 酞嗪基、茚滿基、噁二唑基或苯并嘧唑基]或以N -連接 之吡咯啶基，及R2和R4兩者係氫時，則R3係未經取代之 苯基，並在R2係氫，R4係甲基及R3係未經取代之苯基時 ，則R1不是對-氯苯基。
    2. —種式（I)化合物，
    組態；及 R1係NHR8、Cw烷基{視需要以羥基或鹵基（例如，氟基） 或苯基取代，將苯基本身視需要以一或多個：齒基、羥 200302096 基、硝基、SCCOJCm烷基）、S(0)2NH2、SCOhNHCCM烷基） 、SCOhi^C^烷基）2、氰基、Cw烷基、Cw烷氧基、c(o)nh2 、（:（0)ΝΗ((^.4烷基）、C^CONKm烷基）2、C02H、COWCw 烷基）、NHC^OKCm烷基）、NHSCOWCm烷基）、C(〇）（CN4 烷基）、CF3或OCF3取代}、苯基{視需要以一或多個：鹵 基、羥基、硝基、SCOWCm烷基）、S(〇）2NH2、SCOhNHCCM 烷基）、3(0)21^((^-4烷基）2、氰基、Ci_4烷基、Ci-4烷氧基 、C(〇)NH2、（:（0)1^((^-4烷基）、qCONew烷基）2、c〇2H 、（：〇2(<^_4燒基）、NHC^OKCid虎基）、NHS(〇)2(Ci-4燒基）、 ¢:(0)((^4烷基）、CF3或OCF3取代}、雜芳基{視需要以一或 多個：iS基、經基、硝基、SCOMCw燒基）、s(〇)2NH2、 S(〇)2NH(CN4烷基）、SiOhNiC^ 烷基）2、氰基、Ch4烷基、cN4 烷氧基、C(0)NH2、¢:(0^11((^4烷基）、C(〇)N(Cb4燒基）2 > C02H ^ C02(C,.4^ ^ ) ^ NHC(0)(C1.4^ & ) ^ NHS(0)2(C! 4 烷基）、qOKCw烷基）、CF3或OCF3取代}、以N•連接之5-或6 -員非芳族雜環系環或非芳族5 -或6 -員單雜原子雜^ 5衰 系環（雜原子係氧或硫）{視需要以Ci_4烷基取代丨； R2係氫或CN6烷基； R3係苯基或雜芳基，將任何一個視需要以1¾基、Ci 4、虎 基、Cm烷氧基、SWMCm烷基）、硝基、氰基或cf3取代 :或R3係C5.7環烷基； R4係氫或Cw烷基； R5係乙基、烯丙基或環丙基； R6係氫、iS 基、#i 基、硝基、貌基）、s(〇)2nH2 200302096 申:魏賴議圍續l 、烷基）、SWhNiCM 烷基）2、氰基、CN4 烷基 、Cm烷氧基、C(〇)NH2、C^CONH^Cm烷基）' ¢:(0):^((^.4 烷基）2、C〇2H、C〇2(C“4:^ 基）、NHC(0)(C1.4^ i ) > NHSCCOdC^烷基）、¢:(0)((^-4烷基）、cf3或 ocf3 ; k、m及n係獨立是0、1或2 ; R7係C!_6烷基； R8係Cu烷基{視需要以苯基取代，將苯基本身視需要以 一或多個：鹵基、輕基、硝基、SCCOi^Cm垸基）、s(〇)2nh2 、烷基）、SiOhNfw 烷基）2、氰基、Ci.4 烷基 、Ci.4烷氧基、C(〇)NH2、（：(0)ΝΗ((^_4烷基）、CCOWWw 烷基）2、C02H、C02 (Cb4烷基）、NHqOXCw烷基）、 NHSCOMCm烷基）、¢:(0)((^.4烷基）、CF3或 OCF3取代}、c3.7 環烷基或苯基{視需要以一或多個：li基、羥基、硝基 、SCOWCm烷基）、S(〇)2NH2、S(〇)2NH(CU4烷基）、SCOhNfw 烷基）2、氰基、Cb4烷基、Ci.4烷氧基、C(0)NH2、C^CONHfM 烷基）、C(0)N(CN4烷基）2、C〇2H、COJCw烷基）、NHC^OKCw 烷基）、NHS(0)2 (Cw烷基）、qOKCw烷基）、cf3 或 ocf3 取代}; 或其在醫藥上可接受之鹽或其媒合物。 3 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1係以氟基 、cf3、s(o)2ch3或NHS(0)2CH3經單取代之苯基；及R3係 單氟苯基。 4.根據申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中R1係NHR8 ，其中R8係如申請專利範圍第1或2項之申請，或R1係以 200302096
    N-連接之六氫说啶基、以N-連接之嗎4基、四氫咬喃、 四氫硫代喃或具有1至6個氟原子之C!_4氟虎基。 5 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2係氫。 6 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3係視需要 以鹵基取代之苯基。 7 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R4係氫或甲 基。
    8 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R5係乙基。 9 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R6係氫、鹵 基、羥基、硝基、SaUiCw烷基）、S(〇)2NH2、3(0)2ΝΗ((^_4 烷基）、3(0)^((^4烷基）2、氰基、烷基、Cw烷氧基 、C(〇)NH2、烷基）、C^CONCCw烷基）2、co2h 、COJCm烷基）、NHC(〇）（Ci-4烷基）、NHSCCOJCw烷基）、 C(0)(Ci_4烷基）、CF3或〇CF3 ;及 m係 0、1或 2。
    10. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R7係Cw烷 基，及其中式（I)之S(〇）2R7基係以對位配置至式（I)結構的 其餘部份 11. 一種表 I中所列之第 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、33、44、45、46、47、48 、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、 61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73 、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、 86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98 、99、 100、 101、 102、103、 104、 105、 106、 107、 108、 -6- 200302096 祀請專利範圍續頁、 109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119 、120、121、123、124、125、126、127、128、129、130 、13 1、132或133號化合物，或其在醫藥上可接受之鹽或 其媒合物。 12. —種製備如申請專利範圍第1或2項之化合物的方法，該 方法包含： a)以式（II)化合物：
    (II)
    與式（III)化合物： R 在適合的偶合劑存在下、在適合的鹼存在下及在適合 的溶劑中偶合；或 b)以式（IV)化合物：
    S(〇)〆（IV) 200302096 與： i. 式RiCC^H之酸在適合的偶合劑存在下、在適合的鹼 存在下及在適合的溶劑中反應； ii. 式1^0(0)01之醯基氯在適合的鹼存在下及在適合的 溶劑中反應； iii. 式RiNCO之異氰酸酯在適合的鹼存在下及在適合的 溶劑中反應；或 iv. 胺甲酿氯在適合的驗存在下反應。 13. —種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1或2項之化 合物或其在醫藥上可接受之鹽或媒合物及在醫藥上可 接受之佐劑、稀釋劑或載體。 14. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其在醫藥上可 接受之鹽或媒合物，其係作為藥劑使用。 15. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其在醫藥上可 接受之鹽或媒合物，以其製造用於治療法之藥劑。 16. —種用於治療以CCR5介入之疾病症狀之醫藥組合物， 其包含有效劑量之如申請專利範圍第1或2項之化合物 或其在醫藥上可接受之鹽或媒合物。 200302096 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    (I)
TW091132584A 2001-11-16 2002-11-05 Chemical compounds TW200302096A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0127547.8A GB0127547D0 (en) 2001-11-16 2001-11-16 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200302096A true TW200302096A (en) 2003-08-01

Family

ID=9925913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW091132584A TW200302096A (en) 2001-11-16 2002-11-05 Chemical compounds

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20040266823A1 (zh)
EP (1) EP1448525A1 (zh)
JP (1) JP2005511621A (zh)
GB (1) GB0127547D0 (zh)
TW (1) TW200302096A (zh)
WO (1) WO2003042178A1 (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
SE0301369D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7405210B2 (en) 2003-05-21 2008-07-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
EP1654229B1 (en) * 2003-07-31 2007-05-09 AstraZeneca AB Piperidine derivatives as ccr5 receptor modulators
US7498346B2 (en) * 2003-12-11 2009-03-03 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
WO2005059107A2 (en) 2003-12-11 2005-06-30 Anormed Inc. Chemokine receptor binding compounds
EP1732566A4 (en) * 2004-04-05 2010-01-13 Takeda Pharmaceutical 6-azaindole COMPOUND
WO2006135694A2 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Acadia Pharmaceuticals Inc. Uii-modulating compounds and their use
US7790747B2 (en) 2005-06-15 2010-09-07 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
MX2008001067A (es) * 2005-08-01 2008-03-19 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina novedosos como moduladores de receptor de quimioquina utiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
WO2007045573A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
ATE503744T1 (de) 2006-08-16 2011-04-15 Hoffmann La Roche Nicht-nukleosidische reverse-transkriptase-hemmer
KR101475091B1 (ko) 2006-12-13 2014-12-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제로서 2-(피페리딘-4-일)-4-페녹시- 또는 페닐아미노-피리미딘 유도체
GB0625523D0 (en) * 2006-12-21 2007-01-31 Ge Healthcare Ltd In vivo imaging agents
CN105330078B (zh) * 2015-09-11 2017-08-29 安徽金禾实业股份有限公司 吡啶盐生产中b4工段的催化剂回收方法
US10450318B2 (en) * 2015-12-15 2019-10-22 Bristol-Myers Squibb Company CXCR4 receptor antagonists
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions
MX2023000360A (es) * 2020-07-06 2023-02-23 Praxis Prec Medicines Inc Inhibidores de kcnt1 y metodos de uso.
US11773088B2 (en) 2020-11-02 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. KCNT1 inhibitors and methods of use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20040110952A1 (en) * 2001-03-01 2004-06-10 Jeremy Burrows N-4-piperidinyl compounds as ccr5 modulators
GB0107228D0 (en) * 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0108046D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1448525A1 (en) 2004-08-25
WO2003042178A1 (en) 2003-05-22
GB0127547D0 (en) 2002-01-09
JP2005511621A (ja) 2005-04-28
US20040266823A1 (en) 2004-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200302096A (en) Chemical compounds
US8063065B2 (en) Azaindazole compounds as CCR1 receptor antagonists
TWI813564B (zh) 新穎選擇性ｈｄａｃ６抑制劑
US8293917B2 (en) Pyrazole compounds as CCR1 antagonists
JP2021510707A (ja) Ｉｌ−１７モジュレータとしての縮合イミダゾール誘導体
JP5527745B2 (ja) シクロヘキシルアミド誘導体およびｃｒｆ−１受容体アンタゴニストとしてのその使用
SK16152002A3 (sk) Farmacueticky účinné piperidínové deriváty, najmä ako modulátory aktivity chemokínového receptora
JP2004524347A (ja) ケモカイン受容体の調節剤としての新規ピペラジン誘導体
JP2003535079A (ja) 化学化合物
US20110294808A1 (en) Indazole Compounds As CCR1 Receptor Antagonists
IL196059A (en) Piperidine derivatives and their use as modulators of chemokine receptor activity (especially ccr5)
TW200305417A (en) Chemical compounds
CN117964683A (zh) Masp-2抑制剂和使用方法
AU2010308277A1 (en) Indazole and pyrazolopyridine compounds as CCR1 receptor antagonists
JP2009179616A (ja) ３−ナフチルピラゾール化合物
JP2004520423A (ja) Ｃｃｒ５モジュレーターとしてのｎ−ピペリジニル化合物
TW200407140A (en) Chemical compounds
JP2004524359A (ja) ケモカインレセプターのモジュレーターとしての新規ピペリジン誘導体
TW200401777A (en) Spirosubstituted piperidines as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for the treatment of obesity
JP2007500694A (ja) Ｃｃｒ５受容体モジュレーターとしてのピペリジン誘導体
TW200409630A (en) N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
JP2009526016A (ja) Ｃｘｃｒ３受容体拮抗物質としてのピペリジン誘導体