SK16152002A3 - Farmacueticky účinné piperidínové deriváty, najmä ako modulátory aktivity chemokínového receptora - Google Patents

Farmacueticky účinné piperidínové deriváty, najmä ako modulátory aktivity chemokínového receptora Download PDF

Info

Publication number
SK16152002A3
SK16152002A3 SK1615-2002A SK16152002A SK16152002A3 SK 16152002 A3 SK16152002 A3 SK 16152002A3 SK 16152002 A SK16152002 A SK 16152002A SK 16152002 A3 SK16152002 A3 SK 16152002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
heteroaryl
alkoxy
phenyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
SK1615-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeremy Burrows
Anne Cooper
John Cumming
Thomas Mcinally
Howard Tucker
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK16152002A3 publication Critical patent/SK16152002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka heterocyklických derivátov s farmaceutickou aktivitou, postupov na prípravu takých derivátov, farmaceutických kompozícií obsahujúcich také deriváty a použitia takých derivátov ako účinných terapeutických prostriedkov.
Doterajší stav techniky
Farmaceutický účinné piperidínové deriváty sú publikované v EP-A1-1013276, WO00/08013, WO99/38514 a WO99/04794.
Chemokíny sú chemotaktické cytokíny, ktoré sú uvoľňované radom buniek na priťahovanie makrofágov, buniek T, eozinofilov, bazofilov a neutrofilov na miesta zápalov a hrajú tiež rolu v zrení buniek imunitného systému. Chemokíny hrajú významnú úlohu pri imunitných a zápalových reakciách pri rôznych chorobách a poruchách vrátane astmy a alergických chorôb ako aj autoimunitných patológiách, ako je napríklad reumatoidná artritída a ateroskleróza. Tieto malé vylučované molekuly sú rastúcou nadrodinou 8-14 kDa proteínov charakterizovaných konzervovaným štvorcysteínovým motívom. Nadrodinu chemokínov možno rozdeliť na dve hlavné skupiny vykazujúcu charakteristické štruktúrne motívy, rodiny Cys-X-Cys (C-X-C alebo d) a Cys-Cys (C-C alebo β). Tie sa rozdeľujú na základe jedinej aminokyselinovej inzercie medzi NH-proximálnym párom cysteínových zvyškov a podobnosti sekvencie.
Chemokíny C-X-C zahŕňajú niekoľko potentných chemoatraktantov a aktivátorov neutrofilov, ako je interleukín-8 (IL-8) a neutrofil aktivujúci peptid 2 (NAP-2).
Medzi chemokíny C-C patria potentné chemoatraktanty monocytov a lymfocytov ale nie neutrofily ako ľudské monocytové chemotaktické proteíny 1 - 3 (MCP-1, MCP-2 a MCP-3), RANTES (Regulated on Activation, Normál T Expressed and Secreted), eotaxín a makrofágové zápalové proteíny 1 aa 1β (MIP-1 aa ΜΙΡ-1β).
Štúdie ukázali, že pôsobenie chemokínov sprostredkujú podrodiny receptorov viazaných na protein G, medzi ktorými sú receptory označené CCR1, CCR2, CCR2A,
Γ f c ·*
CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2,
CXCR3 a CXCR4. Tieto receptory predstavujú dobré ciele pre vývoj liečiv, keďže prostriedky, ktoré modulujú tieto receptory, by boli užitočné pri liečbe porúch a chorôb ako sú tie, ktoré sú uvedené vyššie.
Receptor CCR5 je exprimovaný na T-lymfocytoch, monocytoch, makrofágoch, dendritických bunkách, mikrogliách a ďalších bunkových typoch. Tieto zisťujú niekoľko chemokínov a reagujú na ne, v zásade ide o regulované pri aktivácii, normálnymi bunkami T exprimované a vylučované (regulated on activation normál Τ-cell expressed and secreted - RANTES), makrofágové zápalové proteíny (MIP) MIP-1a a MIP-1b a monocytový chemoatraktantový proteín-2 (MCP-2).
Toto vedie k recruitmentu buniek imunitného systému na miesta choroby. Pri mnohých chorobách sú to bunky exprimujúce CCR5, ktoré prispievajú, priamo alebo nepriamo, k poškodzovaniu tkaniva. Z toho vyplýva, že inhibícia recruitmentu týchto buniek je prospešná pri celom rade chorôb.
CCR5 je tiež koreceptorom pre HIV-1 a ďalšie vírusy, pričom umožňuje týmto vírusom vstupovať do buniek. Blokovanie receptora antagonistom CCR5 alebo indukovanie internalizácie receptora agonistom CCR5 chráni bunky pred vírovou infekciou.
Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I:
A R
R —
R
X-R3 (D kde:
R1 je Ci-6 alkyl, C3.7 cykloalkyl, C3.8 alkenyl alebo C3.8 alkinyl, pričom každý je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich: halogén, hydroxy, kyano, r r r r, nitro, C3-7 cykloalkyl, NR8R9, C(O)R10, NR13C(O)R14, C(O)NR17R18, NR19C(O)NR20R21,
S(O)nR22, C1-6 alkoxy (samotný voliteľne substituovaný heterocyklylom alebo
C(O)NR23R24), heterocyklyl, heterocyklyloxy, aryl, aryloxy, heteroaryl alebo heteroaryloxy;
R2 je vodík, Cv8 alkyl, C3-8 alkenyl, C3-8 alkinyl,' C3-7 cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, aryKC^alkyl, heteroaryl(Ci.4)alkyl alebo heterocyklyKC^jalkyl;
R3 je C1-8 alkyl, C2-e alkenyl, NR45R46, C2.s alkinyl, C3-7 cykloalkyl, C3-7 cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, aryl(CM)alkyl, heteroaryl(C14)alkyl alebo heterocyklyl(Ci-4)alkyl;
R46 je C1-8 alkyl, C3_8 alkenyl, C3.8 alkinyl, C3.7 cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, aryl(Ci^)alkyl, heteroaryl(Ci-4)alkyl alebo heterocyklyl(Ci_4)alkyl;
kde skupiny R2, R3 a R48, a heterocyklyl, aryl a heteroaryl pre R1, sú nezávisle voliteľne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich: halogén, kyano, nitro, hydroxy, S(O)qR25, OC(O)NR26R27, NR28R29, NR30C(O)R31, NR32C(O)NR33R34,
S(O)2NR35R36, NR37S(O)2R38, C(O)NR39R40, C(O)R41, CO2R42, NR43CO2R44, C1-6 alkyl, C3-10 cykloalkyl, Ci.6 haloalkyl, Ci_6 alkoxy, Ci_6 haloalkoxy, fenyl, fenyl(CM)alkyl, fenoxy, fenyltio, fenyl(Ci^)alkoxy, heteroaryl, heteroarylíC^jalkyl, heteroaryloxy alebo heteroaryl(Ci-4)alkoxy; kde ktorékoľvek z bezprostredne predchádzajúcich skupín fenyl a heteroaryl sú voliteľne substituované nasledujúcimi: halogén, hydroxy, nitro, S(O)kCM alkyl, S(O)2NH2, kyano, CM alkyl, CM alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C^ alkyl), CO2H, CO2(Ci_4 alkyl), NHC(O)(CM alkyl), NHS(O)2(CM alkyl), C(O)(CM alkyl), CF3 alebo OCF3; pričom C3.7 cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklyl pre R1, R2 a R3 sú ďalej voliteľne substituované skupinami C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl alebo Ci_6 alkoxy(Ci^)alkyl;
R4, R5, R6 a R7 sú nezávisle vodík, Ci-e alkyl {voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, kyano, hydroxy, alkoxy, OCF3, NH2, NH(Ci-4 alkyl), N(C^ alkyl)2, NHC(O)(CM alkyl), N(C^ alkyl)C(O)(C-,^ alkyl), NHS(O)2(C^ alkyl), N(CM alkyl)S(O)2(Ci-4 alkyl), CO2(Cm alkyl), C(O)NH(C^ alkyl), C(O)N(CM alkyl)2, C(O)NH2, CO2H, S(0)2(C14 alkyl), S(O)2NH(Cm alkyl), S(O)2N(Ci_4 alkyl)2, heterocyklyl alebo C(O)(heterocyklyl)}, S(O)2NH2, S(O)2NH(C^ alkyl), C(O)N(CU alkyl)2, C(O)(CM alkyl), CO2H, CO2(Ci-4 alkyl) alebo C(O)(heterocyklyl); alebo dve z R4, R5, R6 a R7 sa môžu spojiť, čím vytvoria spolu s kruhom, na ktorý sú naviazané, bicyklický kruhový systém; alebo dve z R4, R5, R6 a R7 môžu vytvoriť endocyklickú väzbu (čím sa vytvorí nenasýtený kruhový systém);
X je C(O), S(O)2, C(O)C(O), priama väzba alebo C(O)C(O)NR47;
k, m, n, p a q sú nezávisle 0,1 alebo 2;
R25 q26 q27 d2Ô d29 d 30 q31 y Γ\ y n y Γ\ y Γλ y l\ y l\
R32 o33 d 34 d35 d36 d37 q38 d39 d40 q41 d42 y 1« y ľ\ y R y Γ\ y R y Γ» y I» y l\ y I» y Γ\ y
R43 a R44 sú nezávisle Ci.8 alkyl, C3-8 alkenyl, C3.8 alkinyl, C3.7 cykloalkyl, aryl, heteroaryl alebo heterocyklyl, z ktorých každý je voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, kyano, nitro, hydroxy, C1.4 alkyl, Cm alkoxy, SCH3i S(O)CH3, S(O)2CH3, NH2l NHCH3, N(CH3)2l NHC(O)NH2i C(O)NH2i NHC(O)CH3i S(O)2N(CH3)2, S(O)2NHCH3i CF3i chf2, CH2F, CH2CF3 alebo OCF3; a R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39, R40, R41, R42, R43 a R44 môžu okrem toho byť aj vodík;
R8, R9, R10, R13, R14, R17, R18, R19, R20, R21, R23, R24, R45 a R47 sú nezávisle vodík, alkyl {voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, Ci.6 alkoxy, Cm haloalkoxy, heterocyklyl alebo fenyl (sám voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, kyano, Cm alkyl alebo Cm alkoxy)}, fenyl (sám voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, nitro, S(0)kCm alkyl, S(O)2NH2, kyano, CM alkyl, Cm alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(Cm alkyl), CO2H, C02(Cm alkyl), NHC(0)(Cm alkyl), NHS(0)2(Cm alkyl), C(0)(Cm alkyl), CF3 alebo OCF3) alebo heteroaryl (sám voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, nitro, S(0)kCM alkyl, S(O)2NH2l kyano, Cm alkyl, Cm alkoxy, C(O)NH2, C(0)NH(Cm alkyl), CO2H, C02(Cm alkyl), NHC(0)(Cm alkyl), NHS(0)2(Cm alkyl), C(0)(Cm alkyl), CF3 alebo OCF3);
R22 je alkyl {voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, Cm alkoxy, Cm haloalkoxy, heterocyklyl alebo fenyl (sám voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, kyano, Cm alkyl alebo Cm alkoxy)}, fenyl (sám voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, kyano, Cm alkyl alebo Cm alkoxy) alebo heteroaryl (sám voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, kyano, Cm alkyl alebo Cm alkoxy);
e · r c r c e ŕ c c r e r e r o c o c c .-.r c Γ páry substituentov: R8 a R9, R13 a R14, R17 a R18, R20 a R21, R23 a R24, R26 a R27, R28 a R29, R30 a R31, R32 s buď R33 alebo R34, R33 a R34, R35 a R36, R37 a R38, R39 a R40 a R43 a R44 sa môžu nezávisle spojiť, čím vytvoria kruh a taký kruh môže zahŕňať aj kyslík, síru alebo dusík;
kde pre ktorúkoľvek z predchádzajúcich heterocyklických skupín majúcu kruhovú časť -N(H)- táto časť -N(H)- môže byť voliteľne substituovaná nasledujúcimi: Cu alkyl (sám voliteľne substituovaný skupinou hydroxy), C(O)(CM alkyl), C(O)NH(Cm alkyl), C(0)N(Ci_4 alkyl)2 alebo S(O)2(Ci_4 alkyl);
kruhový dusík a/alebo síra je voliteľne oxidovaná, čím sa získa A/-oxid a/alebo Soxid;
predchádzajúce heteroarylové alebo heterocyklylové kruhy sú spojené cez C, alebo kde je to možné, cez N;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej solvát.
Isté zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v rôznych izomérnych formách (napríklad enantioméry, diastereoméry, geometrické izoméry alebo tautoméry). Predložený vynález zahŕňa všetky také izoméry a ich zmesi vo všetkých pomeroch.
Medzi vhodné soli patria kyselinové adičné soli ako hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, acetát, fumarát, maleát, tartrát, citrát, oxalát, metánsulfonát alebo p-toluénsulfonát.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať ako solváty (napríklad hydráty) a predložený vynález pokrýva všetky také solváty.
Alkylové skupiny a časti sú lineárne alebo rozvetvené a sú to napríklad metyl, etyl, n-propyl alebo /zo-propyl.
Skupiny a časti alkenyl a alkinyl sú napríklad vinyl, alyl alebo propargyl.
Cykloalkyl je mono-, bi- alebo tricyklická štruktúra, napríklad cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo adamantyl.
Cykloalkenyl zahŕňa jednu dvojitú väzbu a je to napríklad cyklopentenyl alebo cyklohexenyl.
Acyl je napríklad karbonyl substituovaný buď Ci^ alkylom alebo voliteľne substituovaným fenylom.
Heterocyklyl je nearomatický 5 alebo 6-členný kruh zahŕňajúci aspoň jeden heteroatóm vybraný zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru. Heterocyklyl je napríklad piperidinyl, morfolinyl, pyrolidinyl, piperazinyl alebo tetrahydrofuryl.
Heteroaryl je aromatický 5 alebo 6-členný kruh zahŕňajúci aspoň jeden heteroatóm vybraný zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru. Heteroaryl je napríklad pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tienyl, furyl, chinolinyl, izochinolinyl, dihydroizochinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzo[b]furyl, benzo[b]tienyl, ftalazinyl, indanyl, oxadiazolyl alebo benztiazolyl.
Aryl je karbocyklický aromatický kruhový systém (napríklad fenyl alebo naftyl).
Arylalkyl je napríklad benzyl, 1-(fenyl)etyl alebo 2-(fenyl)etyl.
Heteroarylalkyl je napríklad pyridinylmetyl, pyrimidinylmetyl alebo 2-(pyridinyl)etyl.
Keď sa R39 a R40 spoja za vzniku kruhu, týmto kruhom je napríklad piperazinyl, piperidinyl, pyrolidinyl alebo morfolinyl.
V rámci jedného aspektu vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I, kde X je C(O), S(O)2 alebo priama väzba. Podľa ďalšieho aspektu X je C(O).
V rámci ďalšieho aspektu vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I, kde m a p sú 1.
V rámci ďalšieho aspektu vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I, kde R4, R5, R6 a R7 sú vodíky.
Podľa ďalšieho aspektu vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I, kde R2 je vodík, alkyl (voliteľne substituovaný C3-6 cykloalkylom alebo fenylom), C3^ alkenyl alebo C3_4 alkinyl. Podľa ďalšieho aspektu je R2 vodík.
Ί r- r. e c c c r r r r r
V rámci ďalšieho aspektu vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I, kde R2 je metyl, etyl, alyl, cyklopropyl alebo propargyl.
V rámci ďalšieho aspektu vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I, kde R2 je mqtyl, etyl alebo alyl.
V rámci ďalšieho aspektu vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I, kde R2 je C3.8 alkenyl (napríklad alyl) alebo C3-7 cykloalkyl (napríklad cyklopropyl).
Podľa ďalšieho aspektu X je C(O).
V rámci ďalšieho aspektu R3 je NR45R46, aryl, heteroaryl, aryl(Ci_4)alkyl alebo heteroaryl(Ci-4)alkyl; R45 je vodík alebo C1.6 alkyl; R46 je aryl, heteroaryl, aryl(Ci_4)alkyl alebo heteroaryl(C14)alkyl; kde aryl a heteroaryl pre R3 a R46 sú nezávisle substituované nasledujúcimi: S(O)qR25, OC(O)NR26R27, NR^CRNR^R34 alebo C(O)R41, a voliteľne ďalej substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich: halogén, kyano, nitro, hydroxy, C1.6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, Cm aIkoxy(Ci-6)alkyl, S(O)qR25, OC(O)NR26R27, NR28R29, NR30C(O)R31, NR32C(O)NR33R34, S(O)2NR35R36, NR37S(O)2R38, C(O)NR39R40, C(O)R41, CO2R42, NR43CO2R44, C3.10 cykloalkyl, Ci.6 haloalkyl, Cm alkoxy, C1.6 haloalkoxy, fenyl, fenyl(CM)alkyl, fenoxy, fenyltio, fenyl(Ci_4)alkoxy, heteroaryl, heteroaryl(Ci-4)alkyl, heteroaryloxy alebo heteroaryl(Ci.4)alkoxy; kde ktorékoľvek z predchádzajúcich fenylových a heteroarylových častí sú voliteľne substituované nasledujúcimi: halogén, hydroxy, nitro, S(O)kCi4 alkyl, S(O)2NH2, kyano, Cm alkyl, Cm alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(Cm alkyl), CO2H, CO2(Cm alkyl), NHC(O)(Cm alkyl), NHS(O)2(Cm alkyl), C(O)(Cm alkyl), CF3 alebo OCF3; kde q, k, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 a R44 majú vyššie uvedený význam.
V rámci ďalšieho aspektu R3 je NR45R46, fenyl, heteroaryl, fenyl(CM)alkyl alebo heteroaryl(CM)alkyl; R45 je vodík alebo CM alkyl; R46 je fenyl, heteroaryl, fenyl(CM)alkyl alebo heteroaryl(CM)alkyl; kde fenyl a heteroaryl pre R3 a R46 sú substituované S(O)2R25, OC(O)NR26R27, NR32C(O)NR33R34 alebo C(O)R41, a voliteľne ďalej substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich: halogén, kyano, nitro, hydroxy, Cm alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, Cm alkoxy(CM)alkyl, S(O)2R25, OC(O)NR26R27, NR28R29, NR30C(O)R31,
NR32C(O)NR33R34, S(O)2NR35R36, NR37S(O)2R38, C(O)NR39R40, C(O)R41, co2r42,
NR43CO2R44, C3-10 cykloalkyl, C1-6 haloalkyl, Ci_6 alkoxy alebo Ci_6 haloalkoxy; kde R25, p 26 p27 p28 p29 p30 p31 p32 p33 p34 p35 p36 p37 p38 p39 p40 p41 p42 p43 - p44 Γ\ ,Γ\ ,r\ ,Γλ ,Γλ , IX ,Γ\ ,Γλ ,Γ\ ,Γλ ,Γ\ , Γ\ ,Γ\ ,Γ\ ,Γ\ ,ι\ , Γ\ ,Γ\ d Γ\ majú vyššie uvedený význam. ,
V rámci ďalšieho aspektu R3 je NR45R46, fenyl, heteroaryl, fenyKC^jalkyl alebo heteroaryl(Ci^)alkyl; R45 je vodík alebo Ονθ alkyl; R46 je fenyl, heteroaryl, fenylfC^alkyl alebo heteroaryl(Ciu)alkyl; kde fenyl a heteroaryl pre R3 a R46 sú substituované S(O)2R25, a voliteľne ďalej substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich: halogén, kyano, nitro, hydroxy, Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2.6 alkinyl, C1.6 alkoxy(Ci-6)alkyl, Ci-6 haloalkyl, Ci.6 alkoxy alebo Cv6 haloalkoxy; kde R25 je Ci_6 alkyl.
Podľa ďalšieho aspektu R3 je NR45R46, fenyl alebo fenyl-CH2; R45 je vodík alebo Ci.2 alkyl; R46 je fenyl alebo fenyl-CH2; kde fenyl pre R3 a R46 je mono-substituovaný S(O)2R25; kde R25 je Ci.6 alkyl (napríklad metyl).
V rámci ďalšieho aspektu R3 je fenyl alebo fenyl-CH2; kde fenyly sú monosubstituované (napríklad v polohe 4) skupinou S(O)2R25; kde R25 je C1-6 alkyl (napríklad metyl).
V rámci ďalšieho aspektu R3 je NR45R46, fenyl, heteroaryl, fenyljC^jalkyl alebo heteroaryl(Ci.4)alkyl; R45 je vodík alebo alkyl; R46 je fenyl, heteroaryl, fenyl(Ci.4)alkyl alebo heteroaryl(Ci^t)alkyl; kde fenyl a heteroaryl pre R3 a R46 sú substituované skupinou S(O)2NR35R36, a voliteľne ďalej substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich: halogén, kyano, nitro, hydroxy, alkyl, C2-6 alkenyl, C2-e alkinyl, C1.6 alkoxy(Ci-6)alkyl, C1.6 haloalkyl, C1-6 alkoxy alebo C1-6 haloalkoxy; kde R35 a R36 sú nezávisle vodík, Cv8 alkyl, C3-8 alkenyl, C3-8 alkinyl, C3-7 cykloalkyl, aryl, heteroaryl alebo heterocyklyl, z ktorých každý je voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, kyano, nitro, hydroxy, Cu4 alkyl, Cu alkoxy, SCH3, S(O)CH3, S(O)2CH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, NHC(O)CH3, S(O)2N(CH3)2i S(O)2NHCH3, CF3i CHF2i CH2F, CH2CF3 alebo OCF3.
V rámci ďalšieho aspektu R3 je NR45R46, fenyl alebo fenyl-CH2; R45 je vodík alebo Cu2 alkyl; R46 je fenyl alebo fenyl-CH2; kde fenyl pre R3 a R46 je mono-substituovaný skupinou S(O)2NR35R36; kde R35 a R36 sú nezávisle vodík, Cm alkyl, C3.s alkenyl, C3_e r r f C
Γ· r C alkinyl, C3.7 cykloalkyl, aryl, heteroaryl alebo heterocyklyl, z ktorých každý je voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, kyano, nitro, hydroxy, Cm alkyl, C1.4 alkoxy, SCH3,
S(O)CH3, S(O)2CH3i NH2i NHCH3i N(CH3)2i NHC(O)NH2i C(O)NH2i NHC(O)CH3i
S(O)2N(CH3)2, S(O)2NHCH3, CF3, CHF2i CH2F, CH2CF3 alebo OCF3; kde v rámci ďalšieho aspektu R35 nie je vodík ani Cm alkyl.
V rámci ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I, kde X je C(O); a R3 je C3.7 cykloalkyl, (CH2)3-aryl, (CH2)3-heteroaryl, (CH2)aryl, (CH2)-heteroaryl, (CH2)3C(=O)NH-aryl, (CH2)3C(=O)NH-heteroaryl, (CH2)C3.i0 cykloalkyl, (CH2)5NO2, (CH2)5NC(=O)Cm alkyl, CH2-CH=CH-aryl, CH2-CH=CH-heteroaryl, NH-aryl, NHheterocyklyl, NH-alyl, NHCH2-aryl alebo NHCH2-heteroaryl; kde aryl, heteroaryl a heterocyklyl sú voliteľne substituované podľa vyššie uvedeného.
V rámci ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I, kde X je C(O); a R3 je (CH2)3-aryl, (CH2)3-heteroaryl, (CH2)aryl, (CH2)-heteroaryl, (CH2)3C(=O)NH-aryl, (CH2)3C(=O)NH-heteroaryl, NH-aryl, NH-heterocyklyl, NHCH2-aryl alebo NHCH2-heteroaryl; kde aryl, heteroaryl a heterocyklyl sú voliteľne substituované podľa vyššie uvedeného.
V rámci ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I, kde X je C(O); a R3 je CH2-fenyl (kde fenyl je voliteľne substituovaný v polohe 3, 4 a/alebo 5 jedným alebo viacerými substituentmi uvedenými vyššie pre aryl), (CH2)3-fenyl, (CH2)3oxadiazol-aryl, (CH2)3-oxadiazol-heteroaryl, (CH2)3C(=O)NH-fenyl, NHCH2-fenyl, NHCH2heteroaryl alebo NH-fenyl (kde fenyl je voliteľne substitúovaný v polohe 3, 4 a/alebo 5 jedným alebo viacerými substituentmi uvedenými vyššie pre aryl); kde aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované podľa vyššie uvedeného; fenyly sú, pokiaľ nie je uvedené inak, voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentmi uvedenými vyššie pre aryl.
V rámci ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I, kde X je C(O); a R3 je CH2-fenyl [kde fenyl je voliteľne substituovaný v polohe 3, 4 a/alebo 5 jedným alebo viacerými z nasledujúcich: Cl, Br, F, OH, Cm alkoxy (napríklad OMe alebo OEt), CN, S(O)2(Cm alkyl) (napríklad S(O)2Me), S(O)(Cm alkyl) (napríklad S(O)Me), S(Cm alkyl) (napríklad SMe), S(O)2NH2, S(O)2N(Cm alkyl)2 (napríklad S(O)2NMe2), Cm alkyl (napríklad Me), CF3, OCF3, NO2, NHC(O)(Cm alkyl) (napríklad NHCOMe), C(O)(Cm alkyl) (napríklad C(O)Me), S(O)2CF3, S(O)CF3, SCF3t C(O)NH2 alebo CO2(CM alkyl) (napríklad CO2Me)], NHCH2-fenyl [kde fenyl je voliteľne substituovaný v polohe 3, 4 a/alebo 5 jedným alebo viacerými z nasledujúcich: Cl, Br, F, OH, Cm alkoxy (napríklad OMe alebo OEt), CN, S(0)2(Cm alkyl) (napríklad S(O)2Me), S(0)(Cm alkyl) (napríklad S(O)Me), S(C14 alkyl) (napríklad SMe), S(O)2NH2, S(O)2N(Cu alkyl)2 (napríklad S(O)2NMe2), CF3, OCF3i NO2, NHC(O)(Cm alkyl) (napríklad NHC(O)Me), C(O)(CM alkyl) (napríklad C(O)Me), S(O)2CF3, S(O)CF3, SCF3, C(O)NH2 alebo C02(Cm alkyl) (napríklad CO2Me)] alebo NH-fenyl [kde fenyl je voliteľne substituovaný v polohe 3, 4 a/alebo 5 jedným alebo viacerými z nasledujúcich: F, Cl, Cm alkoxy (napríklad OMe) alebo N(Cm alkyl)2 (napríklad NMe2)].
V rámci ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I, kde X je C(O); a R3 je CH2-fenyl [kde fenyl je voliteľne substituovaný v polohe 4 nasledujúcimi: Cl, Br, F, OH, OMe, CN, S(O)2Me, S(O)2NH2, S(O)2NMe2, CF3, OCF3, NO2, NHC(O)Me alebo CO2Me], NHCH2-fenyl [kde fenyl je voliteľne substituovaný v polohe 4 nasledujúcimi: Cl, Me, F alebo OMe] alebo NH-fenyl [kde fenyl je voliteľne substituovaný v polohe 4 nasledujúcimi: F, Cl, OMe alebo NMe2],
V rámci ďalšieho aspektu vynález poskytuje zlúčeninu s vyššie uvedeným významom, kde R1 je Ci.6 alkyl {voliteľne substituovaný skupinou kyano, NR13*C(O)R14*, NR15*R16*, fenyl (sám voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, nitro, S(O)kCi_4 alkyl, S(O)2NH2, kyano, Cu alkyl, Cm alkoxy, C(O)NH2, C(0)NH(Cm alkyl), CO2H, C02(Cm alkyl), NHC(0)(Cm alkyl), NHS(0)2(Cm alkyl), C(0)(Cm alkyl), CF3 alebo OCF3) alebo heteroaryl (sám voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, nitro, S(0)kCm alkyl, S(O)2NH2i kyano, Cm alkyl, Cm alkoxy, C(O)NH2, C(0)NH(Cm alkyl), CO2H, C02(Cm alkyl), NHC(O)(Cm alkyl), NHS(O)2(Cm alkyl), C(0)(Cm alkyl), CF3, OCF3 alebo fenyl (sám voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, nitro, S(O)kCm alkyl, S(O)2NH2, kyano, Cm alkyl, Cm alkoxy, C(O)NH2, C(0)NH(Cm alkyl), CO2H, C02(Cm alkyl), NHC(O)(Cm alkyl), NHS(O)2(Cm alkyl), C(0)(Cm alkyl), CF3 alebo OCF3))} alebo C2.6 alkenyl {voliteľne substituovaný fenylom (sám voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, nitro, Cm alkyl, Cm alkoxy alebo di(Ci_4 alkyl)amino)}; R13’ je Cm alkyl; R14* je fenyl voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, nitro, S(O)kCm alkyl, S(O)2NH2, kyano, Cm alkyl, Cm alkoxy, C(O)NH2i
C(O)NH(Ci.4 alkyl), CO2H, CO2(CM alkyl), NHC(O)(Ci-4 alkyl), NHS(O)2(CM alkyl), C(O)(Ci_4 alkyl), CF3 alebo OCF3; a R15* a R16* sú nezávisle Ci_4 alkyl alebo fenyl (voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, nitro, S(O)rCm alkyl, S(O)2NH2l kyano, alkyl, alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(CM alkyl), CO2H, ΟΟ2(ϋ^ alkyl), NHC(O)(Ci.4 alkyl), NHS(O)2(CM alkyl), C(O)(Ci.4 alkyl), CF3 alebo OCF3). Heteroaryl je napríklad pyrolyl, furyl, indolyl alebo pyrimidinyl.
V rámci ďalšieho aspektu je R1 trojuhlíkatý reťazec, ktorý voliteľne nesie jeden metyl pozdĺž svojej dĺžky (napríklad metyl je na uhlíku, ktorý sa viaže na atóm dusíka kruhu vzorca I), kde tento trojuhlíkatý reťazec je voliteľne substituovaný, ako je opísané vyššie pre R1.
V rámci ďalšieho aspektu vynález poskytuje zlúčeninu s vyššie uvedeným významom, kde R1 je 2,6-dimetoxybenzyl, 2,4,6-trimetoxybenzyl, 2,4-dimetoxy-6hydroxybenzyl, 3-(4-dimetylaminofenyl)prop-2-enyl, (1-fenyl-2,5-dimetylpyrol-3-yl)metyl, 2fenyletyl, 3-fenylpropyl, 3-R/S-fenylbutyl, 3-kyano-3,3-difenylpropyl, 3-kyano-3-fenylpropyl, 4-(/V-metylbenzamido)-3-fenylbutyl alebo 3,3-difenylpropyl.
Ďalšie príklady R1 zahŕňajú každú individuálnu čiastočnú štruktúru prezentovanú v prílohe I a každú individuálnu čiastočnú štruktúru prezentovanú v prílohe I možno kombinovať s akoukoľvek definíciou X, R2, R3 R4, R5, R6, R7, m alebo p s tu uvedeným významom.
V rámci ďalšieho aspektu vynález poskytuje zlúčeninu stu uvedeným významom, kde R1 je 3-R/S-fenylbutyl alebo s výhodou 3,3-difenylpropyl. V rámci ďalšieho aspektu R1 je 3-(S)-fenylbutyl. V rámci ďalšieho aspektu R1 je 3,3-difenylpropyl.
V rámci ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I, kde R1 má vyššie uvedený význam; R2 je etyl, alyl alebo cyklopropyl (napríklad alyl alebo cyklopropyl); a R3 je NHCH2C6H5, NHCH2(4-F-C6H4), NHCH2(4-S(O)2CH3-C6H4), NHCH2(4-S(O)2NH2-C6H4), CH2C6H5, CH2(4-F-C6H4), CH2(4-S(O)2CH3-C6H4) alebo CH2(4-S(O)2NH2-C6H4) {napríklad NHCH2(4-S(O)2CH3-C6H4) alebo CH2(4-S(O)2CH3C6H4)}.
V rámci ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I, kde R1 je 3,3-difenylpropyl, X je CO, R2 je C1-8 alkyl a R3 má vyššie uvedený význam.
V rámci ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I, kde R1 je 3,3-difenylpropyl, X je CO, R2 je alyl a R3 má vyššie uvedený význam.
V rámci ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I, kde R1 je 3,3-difenylpropyl alebo 3-R/S-fenylbutyl, X je C(O), R2 je H a R3 má vyššie uvedený význam.
V rámci ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I, kde R1 je 3,3-difenylpropyl alebo 3-R/S-fenylbutyl, X je C(O), R2 je H alebo metyl a R3 je NR45R46 (napríklad aminoskupina s významom podľa R3).
V rámci ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeninu vzorca la:
kde X, R2 a R3 majú vyššie uvedený význam.
V rámci ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeninu vzorca Ib:
kde X, R2 a R3 majú vyššie uvedený význam.
V rámci ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeninu vzorca Ic:
R1\ ΑΛ1 X N /—N \-> X—R3 (lc) kde X, m, R1, R2 a RJ majú vyššie uvedený význam.
V rámci ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeninu vzorca Id:
kde X, R2 a R3 majú vyššie uvedený význam; a R14 je vodík, alkyl {voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, Cb6 alkoxy, Cm haloalkoxy, heterocyklyl alebo fenyl (sám voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, kyano, Cm alkyl alebo Cv4 alkoxy)}, fenyl (sám voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, nitro, S(O)kC-4 alkyl, S(O)2NH2, kyano, Cm alkyl, Cm alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(Ci.4 alkyl), CO2H, CO2(Cm alkyl), NHC(O)(CM alkyl), NHS(O)2(Cm alkyl), C(O)(Ci.4 alkyl), CF3 alebo OCF3), heteroaryl (sám voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, nitro, S(O)kCm alkyl, S(O)2NH2, kyano, Cm alkyl, Cm alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(Cm alkyl), CO2H, CO2(Cm alkyl), NHC(O)(Cm alkyl), NHS(O)2(Cm alkyl), C(O)(Cm alkyl), CF3 alebo OCF3) alebo NR20R21; kde R20 a R21, spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, sú spojené za vzniku aziridínového, azetidínového alebo pyrolidínového kruhu.
Nasledujúce zlúčeniny ilustrujú vynález.
Tabuľka I
V tabuľke I sú uvedené zlúčeniny vzorca la:
r r
N
X—R (la) kde X, R2 a R3 sú uvedené v tabuľke. Pre niektoré zlúčeniny tabuľky I sú uvedené údaje hmotnostných spektier.
Zlúčenina č. X R2 R3 LCMS (MH+)
1 CO Me pyridin-4-yl 415
2 CO Me fur-3-yl 404
3 CO Me 4-(4-OH-C6H4)C6H4 506
4 CO Me tien-3-yl 419
5 CO Me 2-NO2-tien-4-yl 464
6 CO Me pyrazin-2-yl 416
7 CO Me 2,3-Cl2-pyridin-5-yl 482
8 CO Me 2-CI-6-Me-pyridin-4-yl 462
9 CO Me 3-Me-tien-2-yl 434
10 CO Me 3-Me-fur-2-yl 418
11 CO Me 2-CN-pyridin-5-yl 440
12 CO Me 2-NO2-tiazol-4-yl 477
13 CO Me (CH2)5C6H5 483
14 CO Me (CH2)2CONH(4-MeO-C6H4) 514
15 CO Me cyklopent-1-en-1-yl 403
16 CO Me (CH2)7COC6H5 540
r i*
17 CO Me 4-terc-butvl-cvklohexvl 476
18 CO Me 2-Me-4,5,6,7-F4-benzofur-3- yi 539
19 CO Me (CH2)3(3,4-(MeO)2-C6H3) 516
20 CO Me (ΟΗ2)3ΟΟΝΗ(Ο6Η5) 499
21 CO Me (CH2)2S(benzotiazol-2-yl) 530
22 CO Me (CH2)3CONH(2-CN-C6H4) 524
23 CO Me CH2(1 -fenyl-5-metylimidazol-4-yl) 508
24 CO Me CH2(adamant-1-yl) 486
25 CO Me (CH2)3(1-Me-1,2-dihydroizochinolin-1 -οη-3-yl) 537
26 CO Me CH2(4-hydroxy-ftalazin-1 -yl) 496
27 CO Me CH2(1 -Me-cyklohexyl) 448
28 CO Me CH2(indan-2-yl) 468
29 CO Me 3-F-4-NO2-C6H3 476
30 CO Me CH2NH(C6H5) 443
31 CO Me (CH2)5NO2 453
32 CO Me 2-CI-pyridin-4-yl 448
33 CO Me (CH2)5NHCOCF3 517
34 CO Me CH2(2-Me-3-NO2-C6H3) 486
35 CO Me CH2(3,5-(MeO)2-C6H3) 488
36 CO CH2CH=CH2 CH2(4-EtO-C6H4) 497
37 CO ch2ch=ch2 CH2(5-F-indol-3-yl) 510
38 CO ch2ch=ch2 CH2(3,4-(MeO)2-C6H3) 513
39 CO ch2ch=ch2 CH2(3,4,5-(MeO)3-C6H2) 543
r e r - r c - f r e r r
C c C r f'· P
40 CO ch2ch=ch2 (CH2)3COC6H5 509
41 CO ch2ch=ch2 CH2(indol-3-yl) 492
42 CO ch2ch=ch2 CH2(3,4-metyléndioxy-C6H3) 497
43 CO ch2ch=ch2 CH2(4-I-C6H4) 579
44 CO ch2ch=ch2 CH2(4-OCF3-C6H4) 537
45 CO ch2ch=ch2 CH2(3-Me-4-MeO-C6H3) 497
46 CO ch2ch=ch2 CH2(3,4-(MeO)2-C6H3) 527
47 CO ch2ch=ch2 CH2(3-CF3-4-F-C6H3) 539
48 CO ch2ch=ch2 CH2(benztien-3-yl) 509
49 CO ch2ch=ch2 (CH2)3(3-(pyridin-2-yl)-1,2,4- oxadiazol-5-yl) 550
50 CO ch2ch=ch2 (CH2)3CO(tien-2-yl) 515
51 CO ch2ch=ch2 (CH2)3(4-Me-C6H4) 495
52 CO ch2ch=ch2 CH2(5-MeO-indol-3-yl) 522
53 S(O)2 Me 2-OCF3-C6H4 533
54 S(O)2 Me 3-NO2-4-CI-C6H3 528
55 S(O)2 Me 2,5-CI2-C6H3 517
56 S(O)2 Me 2,5-CI2-tien-3-yl 523
57 S(O)2 Me 2-CI-5-CF3-C6H3 551
58 S(O)2 Me 2-CI-tien-2-yl 489
59 S(O)2 Me 2-CI-4-CF3-C6H3 551
60 S(O)2 Me 2,4-F2-C6H3 485
61 S(O)2 Me 2,3-CI2-C6H3 517
62 S(O)2 Me 2-NO2-C6H4 494
63 S(O)2 Me 3-CI-4-(NHCOMe)-C6H3 540
c r CC r o «* c c
C r. rt r «·' c c
64 S(O)2 Me 2-CF3-C6H4 517
65 S(0)2 Me 3,5-Me2-izoxazol-4-yl 468
66 S(0)2 Me 2-(izoxazol-3-yl)tien-5-yl 522
67 S(O)2 H 3-CI-4-(NHCOMe)-C6H3 526
68 CO Me NH(3,4-CI2-C6H3) 496
69 CO Me NH(3-CI-4-Me-C6H3) 476
70 CO Me NH(4-CF3-C6H4) 496
71 CO Me NH(4-COMe-C6H4) 471
72 CO Me NH(2-Me-5-NO2-C6H3) 487
73 CO Me NH(3,4-F2-C6H3) 464
74 CO Me NH(CH2)2tien-2-yl 462
75 CO Me NH(4-I-C6H4) 554
7θ CO Me NH(2-Et-C6H4) 457
77 CO Me NH(2,6-(Me)2-C6H3) 457
78 CO Me NHCH2(2,4-CI2-C6H3) 510
79 CO H NHCH2C6H5 428
80 CO H NH(4-Br-C6H4) 494
81 CO H NH(4-CI-C6H4) 448
82 CO H NH(2-CI-C6H4) 448
83 CO H NH(4-Me-C6H4) 428
84 CO H NH(2,6-Me2-4-Br-C6H2) 522
85 CO H NH(2,4,6-Me3-C6H2) 456
86 CO H NH(2-NO2-4-Me-C6H3) 473
87 CO H NH(3-NO2-4-Me-C6H3) 473
88 CO H NH(2-Me-3-NO2-C6H3) 473
r e.
f r r. r
89 CO H NH(4-MeO-C6H4) 444
90 CO H NH(CH2)2tien-2-yl 448
91 CO H NH-(n-propyl) 380
92 CO H NH(2,6-Me2-C6H3) 442
93 CO H NH(2,6-F2-C6H3) 450
94 CO H NH(4-NMe2-C6H4) 457
95 CO H NHCH2(2-Me-C6H4) 442
96 CO Me tien-2-yl 419
97 CO Me 2-NO2-tien-5-yl 448
98 CO Me 3-NO2-C6H4 458
99 CO Me 4-NO2-C6H4 458
100 CO Me 4-F-C6H4 431
101 CO Me 2-CI-pyridin-5-yl 448
102 CO Me fur-2-yl 403
103 CO Me CH2(4-Br-C6H4) 507
104 CO Me (CH2)2CO2Me 423
105 CO Me cyklobutyl 391
106 CO Me (CH2)3(2-MeO-C6H4) 471
107 CO Me 1-(4-MeO-C6H4)cyklopropyl 483
108 CO Me (CH2)3indol-3-yl 494
109 coco Me CH2CH(CH3)2 421
110 CO Me benzyl 427
111 CO Me CH2(3,4-CI2-C6H3) 495
112 CO Me CH2(terc-butyl) 407
113 CO Me CH2(3,4,5-(MeO)3-C6H2) 517
r r
114 CO Me CH2CH(CH3)2 393
115 CO Me ch2ch=chc6h5 453
116 CO Me CH2CH2SCH3 411
117 CO Me CH2(4-CI-C6H4) 461
118 CO Me 2,6-CI2-pyridin-3-yl 482
119 CO Me CH2(2-F-C6H4) 445
120 CO Me CH2(3-F-C6H4) 445
121 COCO Me fenyl 441
122 CO Me CH2(2-CI-C6H4) 461
123 CO Me CH2(3-CI-C6H4) 461
124 CO Me CH2(3-MeO-C6H4) 457
125 CO Me CH2(3,4-(MeO)2-C6H3) 487
126 CO Me CH2(4-F-C6H4) 445
127 CO Me CH2(4-MeO-C6H4) 457
128 CO Me CH2(2,4-F2-C6H3) 463
129 CO Me CH2(tien-2-yl) 433
130 CO Me CH2(tien-3-yl) 433
131 CO Me CH2(indol-3-yl) 466
132 CO Me CH2(214-CI2-C6H3) 495
133 CO Me CH2(3,4-F2-C6H3) 463
134 CO Me CH2(4-CF3-C6H4) 495
135 CO Me CH2(4-CF3O-C6H4) 511
136 CO Me CHMe(C6H5) 441
137 CO Me CH2(benztien-3-yl) 483
138 CO Me CH2(4-NO2-C6H4) 472
c f>
r r.
r e r, e o e o r·
139 CO Me (CH2)3(3-(pyridin-2-yl)-1,2,4- oxadiazol-5-yl) 524
140 CO H CH2(4-NO2-C6H4) 458
141 CO H : CH2(3,4,5-(MeO)3-C6H2) 503
142 CO H (CH2)3(3-(pyridin-2-yl)-1,2,4oxadiazol-5-yl) 510
143 CO H CH2(4-CI-C6H4) 447
144 CO Me NH(3-CI-C6H4) 462
145 CO Me nhch2c6h5 442
146 CO Me NH(cyklohexyl) 434
147 CO Me NH(fenyl) 428
148 CO Me NH(2-MeO-C6H4) 458
149 CO Me NH(3-Me-C6H4) 442
150 CO Me NH(4-Br-C6H4) 508
151 CO Me NH(4-CI-C6H4) 462
152 CO Me NH(4-NO2-C6H4) 473
153 CO Me NH(2-Br-C6H4) 508
154 CO Me NH(4-CO2Et-C6H4) 500
155 CO Me NH(2-F-C6H4) 446
156 CO Me NH(2-CI-C6H4) 462
157 CO Me NH(4-Me-C6H4) 442
158 CO Me NH(214,6-Me3-C6H2) 470
159 CO Me NH(2-NO2-4-Me-C6H3) 487
160 CO Me NH(2-Me-4-CI-C6H3) 476
161 CO Me NH(3-CN-C6H4) 453
162 CO Me NH(3-NO2-4-Me-C6H3) 487
« e e r e e r * » e r o Λ Γ.
O P T
Γ. C r O ľ- r
C ** r r < r c p e c r c ô c c r c r c t 1'
C Γ e r T C f*
Γ» <1 n ft
163 CO Me NH(3-COMe-C6H4) 470
164 CO Me NH(3,5-Me2-C6H3) 456
165 CO Me NH(2,4-Me2-C6H3) 456
166 CO Me NH(2-CI-4-NO2-C6H3) 507
167 CO Me NH(2-Me-3-NO2-C6H3) 487
168 CO Me NH(4-MeO-C6H4) 458
169 CO Me NH(n-propyl) 394
170 CO Me NHEt 380
171 CO Me NH(2-fenyl-cyklopropyl) 468
172 CO Me NH(CH2CH=CH2) 392
173 CO Me NH(naft-2-yl) 478
174 CO Me NH(CH2)2C6H5 456
175 CO Me NH(2,6-CI2-pyridin-4-yl) 497
176 CO Me NH(2,6-F2-C6H3) 464
177 CO Me NH(4-N(Me)2-C6H4) 471
178 CO Me NH(naft-l-yl) 478
179 CO Me NH(2-Me-C6H4) 442
180 CO Me NH(2,6-CI2-C6H3) 496
181 CO Me NH(CH2)5CO2Et 494
182 bond Me CH2(4-CI-imidazol-3-yl) 424
183 bond Me CH2(2-(4-NO2-C6H4)fur-5-yl) 511
184 bond Me CH2(3-OH-4-NO2-C6H3) 461
185 bond Me CH2(4-Br-imidazol-3-yl) 469
186 bond Me CH2(1-(4-CI-benzyl)- imidazol-3-yl) 514
,· ľ 9 r r. ŕ t r r r r r r.
187 bond H CH2(3-NO2-4-OH-C6H3) 447
188 bond H CH2(3-OH-4-NO2-C6H3) 447
189 CO Me CH2(2,2-Me2-3-(COMe)- cyklobutyl)
190 CO Me CH2(3-MeO-4-OH-C6H3)
191 CO Me CH2(5-OH-indol-3-yl)
192 CO Me CH2(5-F-indol-3-yl)
193 CO Me CH2(4-OH-C6H4) 443
194 CO CH2C-CH (CH2)3cyklohexyl
195 CO ch2c=ch CH2CH2CH(CH3)C6H5
196 CO ch2ch=ch2 (CH2)3cyklohexyl
197 CO ch2ch=ch2 CH2(benztien-3-yl)
198 CO ch2ch=ch2 CH2(4-(S(O)2Me)-C6H4) 536
199 CO Chhcyklopropyl (CH2)3cyklohexyl
200 CO (CH2)2fenyl NH(2,4-F2-C6H3)
201 CO H NH(3,4-CI2-C6H3)
202 CO H NH(2,4-Me2-C6H3)
203 CO H NH(2-CI-4-NO2-C6H3)
204 CO H NH(4-MeO-C6H4)
205 CO H NHCH2(2,4-CI2-C6H3)
206 CO Me CH2(4-Me-C6H4) 441
207 CO H CH2(3-Me-C6H4)
208 CO H benzyl
209 CO H CH2(4-EtO-C6H4)
210 CO H CH2(3-F-C6H4)
A C r r
211 CO H CH2(4-izo-propyl-C6H4)
212 CO H CH2-3-indole-5-OH
213 CO H CH2(4-Me-C6H4)
214 CO H CH2(3-Me-4-MeO-C6H3)
215 CO H 5-F-indol-3-yl
216 CO H CH2(3,4-CI2-C6H3)
217 CO H CH2(4-fenyl-C6H4)
218 CO H CH2(3,4-F2-C6H3)
219 CO H CH2(4-CF3O-C6H4) 497
220 CO H CH2(3-Br-4-MeO-C6H3)
221 CO H CH2(3-CF3-4-F-C6H3)
222 CO H CH2(benztien-3-yl)
223 CO H CH2(4-(S(O)2NH2)-C6H4)
224 CO H CH2(4-(S(O)2NMe2)-C6H4)
225 CO H CH2(3-CF3-C6H4)
226 CO H CH2(3-Br-C6H4)
227 CO H CH2(4-Br-C6H4)
228 CO H CH2(4-(4-F-C6H4)-C6H4)
229 CO Me NH(4-CF3O-C6H4)
230 CO Me NH(3-F-C6H4)
231 CO Me NH(2,4-F2-C6H3)
232 CO H CH2(4-NH2-C6H4)
233 CO CH2CH=CH2 CH2(3,5-(MeO)2-4-OH-C6H2) 529
234 CO Me CH2(4-CN-C6H4) 452
235 CO Me CH2(4-(S(O)2NH2)-C6H4) 506
.· r ··
V <
r r. r c e « r c f: f'
236 CO Me CH2(4-(S(O)2NMe2)-C6H4) 534
237 CO H CH2(3,4-(OMe)2-C6H3) 473
238 CO H CH2(4-OMe-C6H4) 443
239 CO H CH2(4-OH-C6H4) 429
240 CO H CH2(4-CF3-C6H4) 481
241 CO H CH2(4-F-C6H4) 431
242 CO H CH2(3-CF3-C6H4)
243 CO CH2CH=CH2 NH(4-F-C6H4) 472
244 CO ch2ch=ch2 NH(4-CH3-C6H4) 468
245 CO ch2ch=ch2 nhch2c6h5 468
246 CO ch2ch=ch2 NH(fenyl) 454
247 CO ch2ch=ch2 NH(4-OCH3-C6H4) 484
248 CO ch2ch=ch2 NH((S)-CH3CH(fenyl)) 482
249 CO ch2ch=ch2 NHCH2CH=CH2 418
250 CO ch2ch=ch2 NHCH2(3-CH3-C6H4) 482
251 CO ch2ch=ch2 NHCH2(4-OCH3-C6H4) 498
252 CO ch2ch=ch2 NHCH2(4-CH3-C6H4) 482
253 CO ch2ch=ch2 NHCH2(4-F-C6H4) 486
254 CO Et CH2(4-F-C6H4) 459
255 CO Et CH2(4-CI-C6H4) 475
256 CO Et CH2(4-NO2-C6H4) 486
257 CO Et CH2(4-CN-C6H4) 466
258 CO Et CH2(4-S(O)2NH2-C6H4) 520
259 CO Et CH2(4-S(O)2N(CH3)2-C6H4) 548
260 CO Et NH(4-Me-C6H4) 456
r c
261 CO Et NH(CHCH3C6H5) 470
262 CO Et nhch2ch=ch2 406
263 CO Et nhch2c6h5 456
264 CO Et NHCH2(3-Me-C6H4) 470
265 CO Et NHCH2(4-OMe-C6H4) 486
266 CO Et NHCH2(4-Me-C6H4) 470
267 CO Et NHCH2(4-F-C6H4) 474
268 CO Me CH2(4-(OCH2C6H4)-C6H4) 533
269 CO ch2ch=ch2 CH2(3-F-C6H4) 471
270 CO ch2ch=ch2 (CH2)3-3-(4-CI-C6H4)[1,2,4]oxadiazol-5-yl 583 (585)
271 CO ch2ch=ch2 (CH2)3-3-(3-NO2-C6H4)- [1,2,4]oxadiazol-5-yl 594
272 CO ch2ch=ch2 CH2(3-OMe-C6H4) 483
273 CO ch2ch=ch2 CH2(4-Br-C6H4) 533/ 531
274 CO ch2ch=ch2 CH2(4-CI-C6H4) 487 (489)
275 CO ch2ch=ch2 CH2(4-OMe-C6H4) 483
276 CO ch2ch=ch2 CH2(4-CF3-C6H4) 521
277 CO Me CH2(4-NHC(O)Me-C6H4) 484
278 CO Me CH2(4-SMe-C6H4) 473
279 CO Me CH2(4-CO2Me-C6H4) 485
280 CO CH2CH=CH2 CH2(3,5-(OMe)2-4-OH-C6H2) 529
281 CO Me CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 505
282 CO Et CH2(4-OCF3-C6H4) 525
283 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 519
f r. r r
r. f o r c r.' r C
C Γ t: C c o
Í. c c r r
CC r
284 CO cPr CH2(4-NO2-C6H4) 498
285 CO cPr CH2(4-OCF3-C6H4) 537
286 CO cPr CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 531
287 CO cPr CH2(4-S(O)2NH2-C6H4) 532
288 CO cPr CH2(4-F-C6H4) 471
289 CO (CH2)2OH CH2(4-NO2-C6H4) 502
290 CO (CH2)2OH CH2(4-OCF3-C6H4) 541
291 CO (CH2)2OH CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 535
292 CO (CH2)2OH CH2(4-S(O)2NH2-C6H4) 536
293 CO (CH2)2OH CH2(4-F-C6H4) 475
294 CO (CH2)2F CH2(4-NO2-C6H4) 504
295 CO (CH2)2F CH2(4-OCF3-C6H4) 543
296 CO (CH2)2F CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 537
297 CO (CH2)2F CH2(4-S(O)2NH2-C6H4) 538
298 CO (CH2)2F CH2(4-F-C6H4) 477
299 CO ch2ch=ch2 CH2(4-NO2-C6H4) 498
300 CO ch2ch=ch2 CH2(4-S(O)2NH2-C6H4) 532
301 CO ch2ch=ch2 CH2(4-F-C6H4) 471
302 CO cPr CH2(pyridin-2-yl) 454
303 CO cPr CH2(1 -Me-imidazol-4-yl) 457
304 CO cPr CH2(1 -Me-4-NO2-pyrazol-5yi) 502
305 CO cPr CH2(6-CI-pyridin-3-yl) 488 (490)
306 CO cPr CH2(3-Me-izoxazol-5-yl) 458
307 CO cPr CH2(3,5-Me2-izoxazol-4-yl) 472
r. r
308 CO Et CH2(5-CI-tien-2-yl) 481 (483)
309 , CO Et CH2(5-(NHCO2-terc-Bu)- [2,4]oxadiazol-3-yl) 564
310 CO Et CH2(6-CI-pyridin-3-yl) 476 (478)
311 CO Et CH2(3,5-Me2-izoxazol-4-yl) 460
312 CO Et CH2(3-Me-izoxazol-5-yl) 446
313 CO Et CH2(1 -Me-4-NO2-pyrazol-5yi) 490
314 OO (CH2)2fenyl NH(2,4-F2-C6H3) 555
315 CO H NH(2,4-Me2-C6H3) 422
316 CO cPr nhch2c6h5 468
317 CO (CH2)2OCONHCH2fenyl nhch2c6h5 605
318 CO (CH2)2OH nhch2c6h5 472
319 CO (CH2)2F nhch2c6h5 474
320 CO cPr NHCH2(4-F-C6H4) 486
321 CO (CH2)2OH NHCH2(4-F-C6H4) 490
322 CO (CH2)2F NHCH2(4-F-C6H4) 492
323 CO Et NHCH2(4-CF3-C6H4) 524
324 CO Et NHCH2(tien-3-yl) 462
325 CO Et NHCH2(indol-3-yl) 495
326 CO Et NHCH2(5-OMe-indol-3-yl) 525
327 CO Et NHCH2(2,5-F2-C6H3) 492
328 CO Et NHCH2(3-CI-4-OH-C6H3) 507
329 CO Et NHCH2(tien2-yl) 462
330 CO Et NHCH2(3-OMe-C6H4) 486
331 CO Et NHCH2(2,6-F2-C6H3) 492
332 CO Et NHCH2(3,5-F2-C6H3) 492
333 CO Et NHCH2(2-F-C6H4) 474
334 CO Et NHCH2(4-OCF3-C6H4) 540
335 CO Et NHCH2(2,2-Me2-3-C(O)Me- cBu) 504
336 CO Et NHCH2(2-fenyl-5-Me-oxazol- 4-yl) 537
337 CO Et NH(indazol-3-yl) 482
338 CO Et NHCH2(4-S(O)2Me-C6H4) 534
339 CO Et NHCH2(2-OMe-C6H4) 486
340 CO Et NHCH2(3,5-Me2-izoxazol-4- yi) 475
341 CO Et NHCH2(5-fenyl-[1,2,4]triazol3-y!) 523
342 CO Et NHCH2(5-CN-indol-3-yl) 520
343 CO Et NHCH2(2,5-(OMe)2-C6H3) 516
344 CO Et NHCH2(3-F-C6H4) 474
345 CO Et NHCH2(3,4-(OMe)2-C6H3) 516
346 CO Et NHCH2(3,4,5-(OMe)3-C6H2) 546
347 CO Et NHCH2(3-OH-C6H4) 472
348 CO Et NHCH2(4-OH-C6H4) 472
349 CO Et NHCH2-(3-F-4-OH-C6H3) 490
350 CO Et NHCH2(3-OMe-4-OH-C6H3) 502
351 CO Et NHCH2(4-NH2-C6H4) 471
352 CO Et NHCH2(3,5-(OMe)2-4-OH- C6H2) 532
Λ .·
353 CO Et NHCH2(3-NH2-C6H4) 471
354 CO Me CH2(4-(S(O)2NH-cPr)-C6H4) 546
355 CO Me CH2(4-(S(O)2NH-izoBu)- C6H4) 562
356 CO Me CH2(4- (S(O)2NH(CH2)2OMe)-C6H4) 564
357 CO Me CH2(4-(S(O)2NH(CH2)2OH)- C6H4) 550
358 CO Me CH2(4-(S(O)2NHCH2C=CH)- c6h4) 544
359 CO Me CH2(4- (S(O)2NHCH2CH=CH2)- c6H4) 546
360 CO Me CH2(4-(S(O)2NH(CH2)3OH)- c6H4) 564
361 CO Me CH2(4- (S(O)2N(Me)CH2C=CH)- C6H4) 558
362 CO Me CH2(4- (S(O)2N(Me)CH2CH=CH2)- C6H4) 560
363 CO Me CH2(4-(S(O)2N(Me)Et)-C6H4 548
364 CO Me CH2-4- (S(O)2N(Me)(CH2)2OH)- C6H4) 564
365 CO Me CH2(4-(S(O)2NHCH2-cPr)- C6H4) 560
366 CO Me CH2(4-(S(O)2N(Me)izoPr)- C6H4) 562
367 CO Me CH2(4- (S(O)2NHCH(Me)CH2OH)- C6H4) 564
368 CO Me CH2(4-(S(O)2-azetidinyl)- C6H4) 546
369 CO Me CH2(4-(S(O)2-pyrolidinyl)- C6H4) 560
370 CO Me CH2(4-(S(O)2-morfolin-4-yl)- C6H4) 576
371 CO Me CH2(4-(S(O)2NH-izoPr)- C6H4) 548
372 CO Me CH2(4-(S(O)2NHMe)-C6H4) 520
373 CO Me CH2(4- (S(O)2NHCH2CH(Me)OH)- C6H4) 564
374 CO Me CH2(4-(S(O)2-3-CH2OH- piperidin-1-yl)-C6H4) 604
375 CO Me CH2(4-(S(O)2NH(CH2)2- imidazol-4-yl)-C6H4) 600
376 CC Me CH2(4-(S(O)2-3-CH2OH- pyrolidin-1-yl)-C6H4) 590
377 CO Me CH2(4-(S(O)2-3-OH- piperidin-1-yl)-C6H4) 590
379 CO Me CH2(4-(S(O)2NH-pyridin-3- yi)-C6H4) 583
380 CO Me CH2(4-(S(O)2NHCH2CN)- c6H4) 545
381 CO Me CH2(4-(S(O)2-pyrolen-1-yl)- C6H4) 558
382 CO Me CH2(4-(S(O)2-4-OH- piperidin-1-yl)-C6H4) 590
383 CO Me CH2(4-(S(O)2NH-pyrazol- 3yl)-C6H4) 572
384 CO Me CH2(4-(S(O)2-3-OH-pyrolidin- 1-yl)-C6H4) 576
r C
385 CO Me CH2(4-(S(O)2NH(CH2)2OH)- C6H4) 514
386 CO Me CH2(4-(S(O)2NH(CH2)3OH)- c6h4) 528
387 CO Me CH2(4- (S(O)2NHCH2CH(OH)Me)- C6H4) 528
388 CO Me NH(4-F-C6H4) 446
389 CO Me NHCH(Me)fenyl 456
390 CO H CH(CH2CH=CH2)-4- S(O)2Me-C6H4 531
391 CO Me pyrolidin-1yl 406
392 CO H CH2(1,3-benzodioxol-5-yl) 395
393 CO H CH2(4-NMe2-C6H4) 394
394 CO H CH2(3-CI-4-OH-C6H3) 402 (404)
395 CO H CH2(4-CO2Me-C6H4) 409
396 CO H CH2(3-CN-4-OH-C6H3) 392
397 CO H CH2(3-F-4-(tiomorflin-4-yl)- c6h3) 470
398 CO H CH2(3-OMe-C6H4) 381
399 CO H CH2(3-OH-C6H4) 367
400 CO H CH2(3-F-4-OH-C6H3) 384
401 CO Et NHCH2(4-S(O)2Me-C6H4)
402 CO Et NHCH2(4-S(O)2NH2-C6H4)
403 CO Et ch2c6h5
404 CO CH2CH=CH2 NHCH2(4-S(O)2Me-C6H4)
405 CO ch2ch=ch2 NHCH2(4-S(O)2NH2-C6H4)
r r
Γ Γ c
c ο r r
406 CO CH2CH=CH2 ch2c6h5
407 CO cPr NHCH2(4-S(O)2Me-C6H4)
408 CO cPr NHCH2(4-S(O)2NH2-C6H4)
409 CO cPr ch2c6h5
Tabuľka II
Tabuľka II obsahuje 409 zlúčenín vzorca lb:
kde premenné X, R2 a R3 pre každú zlúčeninu tabuľky II sú rovnaké ako pre príslušne očíslovanú zlúčenina v tabuľke I. Pre niektoré zlúčeniny tabuľky II sú uvedené údaje hmotnostných spektier.
Príklad číslo MS (MH+)
38 451
71 408
79 366
80 430
81 386
83 366
86 411
88 411
103 445
107 421
C r r «*
108 432
110 365
111 433
112 345
115 391
117 399
118 433
122 399
123 399
126 383
127 395
128 401
129 371
130 371
131 404
132 433
133 401
134 433
135 449
140 396
140 (R) 396
140 (S) 396
143 (R) 385 (387)
143 (S) 385 (387)
r r.
o P f* o r
144 400
145 380
147 366
150 444
151 400
157 380
160 414
165 394
166 445
168 396
189 414
190 411
191 420
192 422
193 381
194 423
195 467
196 425
197 447
198 469
199 439
200 492
201 420
202 380
r r·
Γ · Γ
203 431
204 382
205 434
206 379
207 365
208 351
209 395
210 369
211 393
212 406
213 365
214 395
215 408
216 419
217 427
218 387
219 435
220 461
221 437
222 407
223 430
224 458
225 419
226 431
227 429(431)
228 445
229 450
230 383
231 402
232 366
237 411
239 367
240 419
245 406
392 395
393 394
394 402 (404)
395 409
396 392
397 470
398 381
399 367
400 384
Tabuľka III
V tabuľke III sú uvedené zlúčeniny vzorca Ic:
(Ic) e rt
N
X—R r < c o r r kde premenné R1, X, R2 a R3 majú význam podľa nižšie uvedenej tabuľky. Pre niektoré zlúčeniny tabuľky III sú uvedené údaje hmotnostných spektier.
Zlúčenina č. R1 m X R2 R3 LCMS (MH+)
1 CH2(2,6-(MeO)2-C6H3) 1 CO (CH2)2fenyi NH(2,4-F2- C6H3) 510
2 CH2(2-(4-NO2-C6H4)-fur-5-yl) 1 CO (CH2)2fenyl NH(2,4-F2- c6h3) 561
3 CH2(3-OH-4-NO2-C6H3) 1 CO (CH2)2fenyl NH(2,4-F2- c6h3) 511
4 CH2(2-Et-fur-5-yl) 1 CO (CH2)2fenyl NH(2,4-F2- c6h3) 468
5 CH2(3-Me-C6H4) 1 CO (CH2)2fenyl NH(2,4-F2- c6h3) 463
6 CH2(2,4-MeO2-pyrimidin-5- yi) 1 CO (CH2)2fenyl NH(2,4-F2- c6h3) 512
7 CH2(indol-3-yl) 1 CO (CH2)2fenyl NH(2,4-F2- c6h3) 489
8 CH2(1 -fenyi-py rol-3-yl) 1 CO (CH2)2fenyl NH(2,4-F2- c6h3) 515
9 (CH2)3fenyl 1 CO (CH2)2fenyl NH(2,4-F2- c6h3) 464
10 φ izo-propyl 1 CO 4-CI-C6H4 benzyl
11 (CH2)2C(C6H5)(4-F-C6H4)OH 1 CO Et CH2(4- S(O)2Me- C6H4) 553
12 (CH2)2CH(CH=CH2)C6H5 1 CO Me CH2(4-F- C6H4) 395
13 (CH2)2CH(C6H5)azetidin-1-yl 1 CO Me CH2(4-F- C6H4) 424
14 (CH2)2CH(C6H5)pyrolidin-1-yl 1 CO Me CH2(4-F- C6H4) 438
e e r r e · r · « c e ee
15 (CH2)2CH(C6H5)(4-F-C6H4) 1 CO Me CH2(4-F- C6H4) 463
16 I (CH2)2CH(4-F-C6H4)2 , 1 CO Me CH2(4-F- C6H4) 481
17 (CH2)2CH(4-F-C6H4)2 1 CO Me CH2(4- S(O)2NH2- C6H4) 542
18 (CH2)2N(C6H5)2 1 CO CH2CH=CH2 CH2(4- S(O)2Me- C6H4) 532
19 (CH2)2N(C6H5)2 1 CO Me CH2(4-F- C6H4) 446
20 (CH2)2N(C6H5)CO(CH2)2(4- OH-C6H4) 1 CO Et CH2(4- S(O)2Me- CeH4) 591
21 (CH2)2N(C6H5)CO(2-SMe- pyridin-3-yl) 1 CO Et CH2(4- S(O)2Me- C6H4) 595
22 (CH2)2N(C6H5)CO(2-OH-5-F- c6h3) 1 CO Et CH2(4- S(O)2Me- C6H4) 580 (M-H)
23 (CH2)2CH(C6H5)NH2 1 CO Et CH2(4- S(O)2Me- C6H4) 458
24 (CH2)2NHC6H5 1 CO Et CH2(4- S(O)2Me- C6H4) 444
25 (CH2)2NHC6H5 1 CO Et CH2(4-F- c6h4) 384
26 (CH2)2CH(OH)C6H5 1 CO Et CH2(4- S(O)2Me- C6H4) 459
27 CH(Me)CH2CH(C6H5)2 1 CO Et CH2(4- S(O)2Me- C6H4) 533
28 CH(Me)(CH2)2C6H5 1 CO Et CH2(4- S(O)2Me- C6H4) 457
29 (CH2)2CH(Me)(3-CF3-C6H4) 1 CO Et CH2(4- S(O)2Me- C6H4) 525
30 (CH2)2CH(Me)(3-CI-C6H4) 1 CO Et CH2(4- S(O)2Me- C6H4) 491
31 (CH2)2CH(Me)C6H5 1 CO Et CH2(4- S(O)2Me- C6H4) 457
32 (CH2)2CH(Me)(3,4-CI2-C6H3) 1 CO Et CH2(4- S(O)2Me- 0βΗ4) 525
33 (CH2)2CH(C6H5)2 0 CO Et CH2(4- S(O)2Me- C6H4) 477
34 (CH2)2CH(4-CI-C6H4)4- pyridyl 1 CO Et CH2(4- S(O)2Me- 0εΗ4) 554
35 (CH2)2CH(4-CI-C6H4)2- pyridyl 1 CO Et CH2(4- S(O)2Me- C6H4) 554
36 (CH2)2CH(C6H5)-(1,3- benzodioxol-5-yl) 1 CO Et CH2(4- S(O)2Me- C6H4) 563
37 (CH2)2CH(C6H5)(4-CI-C6H4) 1 CO Et CH2(4- S(O)2Me- C6H4) 553
38 (CH2)2CH(C6H5)(3,4-CI2- 0βΗ3) 1 CO Et CH2(4- S(O)2Me- C6H4) 587
39 (CH2)2CH(C6H5)(4-MeO- C6H4) 1 CO Et CH2(4- S(O)zMe- C6H4) 549
40 (CH2)2CH(C6H5)(3-CI-C6H4) 1 CO Et CH2(4- S(O)2Me- c6h4) 553
41 (ČH2)2ÓH(C6H5)(4-Me-C6H4) 1 CO Et CH2(4- S(O)2Me- c6h4) 533
42 (CH2)2CH(C6H5)(4-CF3-C6H4) 1 CO Et CH2(4- S(O)2Me- C6H4) 587
43 (CH2)2CH(4-F-C6H4)2 1 CO Et CH2(4- S(O)2Me- C6H4) 555
44 (CH2)2CH(4-F-C6H4)2 1 CO CH2CH=CH2 CH2(4- S(O)2Me- C6H4) 567
φ Odkaz: Štefan Sanczuk, Hubert K. F. Hermans (Janssen Pharmaceutica N. V.,
Belg.). Chemical Abstracts 87: 53094.
Tabuľka IV
V tabuľke IV sú uvedené zlúčeniny vzorca Id:
kde premenné R14, X, R2 a R3 majú význam podľa nižšie uvedenej tabuľky. Pre niektoré zlúčeniny tabuľky IV sú uvedené údaje hmotnostných spektier.
Zlúčenina č. X R2 R3 R14 LCMS (MH+)
1 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) fenyl 562
2 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) izo-Pr 528
3 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) CH(CH2CH3)2 556
4 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) CH(CH3)CH2CH2CH3 556
5 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) CH2C(CH3)3 556
6 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) CH2CH(CH3)2 542
7 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) CH2CH(CH3)CH2CH3 556
8 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) Et 514
9 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) CH2CH2CH(CH3)2 556
10 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) n-Pr 528
11 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 1-Me-pyrol-2-yl 565
12 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) furan-2-yl 552
13 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) terc-Bu 542
14 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) C(CH3)2CH2CH3 556
15 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) CH2OEt 544
16 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) n-Bu 542
17 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) n-pentyl 556
18 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) C(OH)Me2 544
19 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) pyrol-2-yl 551
20 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) furan-3-yl 552
21 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) tien-2-yl 568
22 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) tien-3-yl 568
23 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) pyrazin-2-yl 564
24 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) pyridin-2-yl 563
25 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) pyridin-3-yl 563
26 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) pyridin-4-yl 563
c r r ·- r c
fl
C f1
1.
or. c
27 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 3-Me-furan-2-yl 566
28 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) CH2CH2OMe 544
29 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) CH2CH2OEt 558
30 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) CH(OH)CH2CH2CH3 558
31 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 2-Me-furan-3-yl 566
32 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 4-Me-oxazol-5-yl 567
33 CO Et NHCH2C6H5 azetidin-1 -yl
34 CO Et NHCH2(4-F-C6H4) azetidin-1 -yl
35 CO Et NHCH2(4-S(O)2Me-C6H4) azetidin-1-yl
36 CO Et NHCH2(4-S(O)2NH2-C6H4) azetidin-1-yl
37 CO Et ch2c6h5 azetidin-1-yl
38 CO Et CH2(4-F-C6H4) azetidin-1-yl
39 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) azetidin-1-yl
40 CO Et CH2(4-S(O)2NH2-C6H4) azetidin-1-yl
41 CO allyl nhch2c6h5 azetidin-1-yl
42 CO allyl NHCH2(4-F-C6H4) azetidin-1-yl
43 CO allyl NHCH2(4-S(O)2Me-C6H4) azetidin-1-yl
44 CO allyl NHCH2(4-S(O)2NH2-C6H4) azetidin-1-yl
45 CO allyl ch2c6h5 azetidin-1-yl
46 CO allyl CH2(4-F-C6H4) azetidin-1-yl
47 CO allyl CH2(4-S(O)2Me-C6H4) azetidin-1-yl
48 CO allyl CH2(4-S(O)2NH2-C6H4) azetidin-1-yl
49 CO cPr nhch2c6h5 azetidin-1-yl
50 CO cPr NHCH2(4-F-C6H4) azetidin-1-yl
51 CO cPr NHCH2(4-S(O)2Me-C6H4) azetidin-1-yl
52 CO cPr NHCH2(4-S(O)2NH2-C6H4) azetidin-1 -yl
53 CO cPr ch2c6h5 azetidin-1 -yl
54 CO cPr CH2(4-F-C6H4) azetidin-1-yl
55 CO cPr CH2(4-S(O)2Me-C6H4) azetidin-1-yl
56 CO cPr CH2(4-S(O)2NH2-C6H4) azetidin-1-yl
57 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 2-F-C6H4 580
58 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 2,6-F2-C6H3 598
59 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 2-CI-C6H4 596
60 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 2-MeO-C6H4 592
61 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 3-CN-C6H4 587
62 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 3-F-C6H4 580
63 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 3-MeO-C6H4 592
64 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 3-Me-CeH4 576
65 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 4-CN-C6H4 587
66 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 4-F-C6H4 580
67 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 4-CI-C6H4 596
68 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 4-(COCH3)C6H4 604
69 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 4-Me-C6H4 576
70 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) CH(Me)C6H5 590
71 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) CH2(2-F-C6H4) 594
72 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) CH2(2-MeO-C6H4) 606
73 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) CH2(3-MeO-C6H4) 606
74 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) CH2(4-F-C6H4) 594
75 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) CH2(4-MeO-C6H4) 606
76 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) indol-5-yl 601
r c
77 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 6-CI-pyridin-3-yl 597
78 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 2-NO2-C6H4 607
79 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 3-NO2-C6H4 607
80 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 4-NO2-C6H4 607
81 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 3,4-F2-C6H3 598
82 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) benztriazol-4-yl 603
83 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 2-Me-pyridin-3-yl 577
84 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 6-Me-pyridin-2-yl 577
85 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) CH(OMe)C6H5 606
86 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 5-Me-pyrazin-2-yl 578
87 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) dihydrobenzofuran-4-yl 604
88 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 2-OMe-pyridin-3-yl 593
89 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 6-CI-pyridin-2-yl 597
90 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 2-CI-pyridin-4-yl 597
91 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 1/7-pyridin-2-on-6-yl 579
92 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) indol-7-yl 601
93 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) dihydrobenzofuran-7-yl 604
94 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 6-CN-pyridin-3-yl 588
95 CO Et CH2(4-S(O)2Me-C6H4) 2-F-pyridin-3-yl 581
V tabuľkách I až IV sú použité nasledujúce skratky:
Me = metyl Pr = propyl cPr = cyklopropyl
Et = etyl Bu = butyl cBu = cyklobutyl ô C f o C r r r c
r. C C c r r 45
Zlúčeniny vzorca (I), (la), (Ib), (lc) alebo (Id) možno pripraviť podľa postupov na stránkach označených schéma 1 až 14 ďalej. (V schéme 10 medzi vhodné spájacie činidlá patrí HATU (O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-/\/,/\/,/\/',/V-tetrametylurónium hexafluórfosfát) a PyBROP (bróm-ŕr/s-pyrolidinofosfónium hexafluórfosfát), ktoré možno použiť podľa príkladu 26.) Východiskové látky pre tieto postupy sú buď komerčne dostupné, alebo ich možno pripraviť podľa metód z literatúry alebo prispôsobením metód z literatúry. V schémach sú použité premenné R1*, R2* a R3*, kde skupina R1, R2 alebo R3 je CH2R1’, CH2R2* alebo CH2R3*; Ac je CH3C(O); a Ar1 a Ar2 označujú aromatické kruhy, ktoré sú voliteľne substituované. Hoci schémy 1 - 14 sú uvedené pre m a p = 1 a R4, R5, R6 a R7 sú vodíky, je jasné, že ich možno ľahko prispôsobiť pre alternatívne hodnoty m, p, R4, R5, R6 a R7.
V rámci ďalšieho aspektu vynález poskytuje postupy na prípravu zlúčenín vzorca I, la, Ib, lc a Id. Mnohé z intermediátov v postupoch sú nové a tieto sú uvedené ako ďalšie aspekty vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú aktivitu ako farmaceutiká, konkrétne ako modulátory (napríklad ako agonisti, čiastoční agonisti, inverzní agonisti alebo antagonsti) aktivity chemokínového receptora (najmä CCR5), a možno ich použiť pri liečbe autoimunitných, zápalových, proliferatívnych a hyperproliferatívnych chorôb a imunologický sprostredkovaných chorôb vrátane odmietnutia transplantovaných orgánov alebo tkanív a syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti (Acquired Immunodeficiency Syndróme - AIDS). Medzi príklady týchto stavov patria:
(1) (respiračné) obštrukčné choroby dýchacích ciest vrátane nasledujúcich:
chronická obštrukčná pľúcna choroba (COPD), (napríklad ireverzibilná COPD), pľúcna fibróza; astma (napríklad bronchiálna, alergická, intrinzická, extrinzická a prachová astma najmä chronická alebo zastaraná astma (napr. neskorá astma a hyperreaktívnosť dýchacích ciest); bronchitída (napríklad eozinofilná bronchitída); akútna, alergická, atropická rinitída a chronická rinitída vrátane rhinitis caseosa, hypertrofickej rinitídy, rhinitis purulenta, rhinitis sicca a rhinitis medicamentosa; membránová rinitída vrátane krupóznej, fibrinóznej a pseudomembránovej rinitídy a skrofulóznej rinitídy; sezónna rinitída vrátane rhinitis nervosa (senná nádcha) a vazomotorickej rinitídy; sarkoidóza, e e
I farmárske pľúca a príbuzné choroby, nosová polypóza; fibroidné pľúca a idiopatická intersticiálna pneumónia;
(2) (kosti a kĺby) artritídy vrátane reumatickej, infekčnej, autoimunitnej, séronegatívne spondyloartropatie (napríklad ankylózna spondylitída, psoriatická artritída a Reiterova choroba), Behcetova choroba, Sjogrenov syndróm alebo systémová skleróza;
(3) (koža a oči) psoriáza, atopická dermatitída, kontaktná dermatitída a iné ekzémové dermitídy, seboroická dermatitída, Lichen planus, pemfigus, bulózny pemfigus, Epidermolysis bullosa, urtikária, angiodermy, vaskulitídy, erytémy, kutánne eozinofílie, uvéitída, Alopécia areata alebo jarná konjunktivitída;
(4) (gastrointestinálny trakt) celiakia, zápal konečníka, eozinofilná gastroenteritída, mastocytóza, Crohnova choroba, ulceratívna kolitída, choroba dráždivého čreva alebo alergie súvisiace so stravou, ktoré majú efekty vzdialené od čreva (napr. migréna, rinitída alebo ekzém);
(5) (odmietnutie aloimplantátu) akútne a chronické, napríklad po transplantácii obličky, srdca, pečene, pľúc, kostnej drene, kože alebo rohovky; alebo chronická choroba štep verzus hostiteľ; a/alebo (6) (iné tkanivá alebo choroby) Alzheimerova choroba, roztrúsená skleróza, ateroskleróza, inhibícia vstupu vírusov do cieľových buniek, syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), choroby lupus (napríklad lupus erythematosus alebo systémový lupus), erytematóza, Hashimotova tyroiditída, myasténia gravis, diabetes typu I, nefrotický syndróm, eosinophilia fascitis, hyper IgE syndróm, lepra (napríklad lepromatózna lepra), periodontálna choroba, Sezaryho syndróm, idiopatická thrombocytopenia pupura, poruchy menštruačného cyklu, glomerulonefritída alebo cerebrálna malária.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú hodnotné aj pri inhibícii vstupu vírusov (napríklad vírusu ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) do cieľových buniek a teda majú hodnotu aj pri prevencii infekcie vírusmi (napríklad HIV), liečbe infekcie vírusmi (napríklad HIV) a prevencii a/alebo liečbe syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS).
Γ π
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa poskytuje zlúčenina vzorca I, la, lb, lc alebo Id, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej solvát, na použitie pri spôsobe liečby teplokrvných živočíchov (napríklad človeka) terapiou (vrátane profylaxie).
Podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu sa poskytuje spôsob modulovania aktivity chemokínového receptra (najmä aktivity receptora CCR5) u teplokrvného živočícha, napríklad človeka, s potrebou takej liečby, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu takému živočíchovi.
Predložený vynález uvádza aj použitie zlúčeniny vzorca I, la, lb, lc alebo Id alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu ako liečiva, najmä liečiva na liečbu odmietania štepu, respiračnej choroby, psoriázy alebo reumatoidnej artritídy (najmä reumatoidnej artritídy). [Respiračná choroba je napríklad COPD, astma {napríklad bronchiálna, alergická, intrinzická, extrinzická alebo prachová astma, najmä chronická alebo zastaraná astma (napr. neskorá astma alebo hyperreaktívnosť dýchacích ciest)} alebo rinitída {akútna, alergická, atropická rinitída a chronická rinitída vrátane rhinitis caseosa, hypertrofickej rinitídy, rhinitis purulenta, rhinitis sicca alebo rhinitis medicamentosa; membránová rinitída vrátane krupóznej, fibrinóznej alebo pseudomembránovej rinitídy alebo skrofulóznej rinitídy; sezónna rinitída vrátane rhinitis nervosa (senná nádcha) a vazomotorickej rinitídy}; a je to najmä astma alebo rinitída].
V rámci ďalšieho aspektu predložený vynález uvádza použitie zlúčeniny vzorca I, la, lb, lc alebo Id alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu pri výrobe liečiva na použitie pri terapii (napríklad modulovaní aktivity chemokínového receptora (najmä aktivity receptora CCR5 (najmä reumatoidnej artritídy)) u teplokrvného živočícha, napríklad človeka).
Vynález uvádza zlúčeninu vzorca I, la, lb, lc alebo Id alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej solvát na použitie ako liečiva, najmä liečiva na liečbu reumatoidnej artritídy.
V rámci ďalšieho aspektu predložený vynález uvádza použitie zlúčeniny vzorca i, la, lb alebo lc alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu pri výrobe liečiva na
C r r ľ' použitie pri terapii (napríklad modulovaní aktivity chemokínového receptora (najmä aktivity receptora CCR5 (najmä reumatoidnej artritídy)) u teplokrvného živočícha, napríklad človeka).
Vynález ďalej uvádza použitie zlúčeniny vzorca I, la, lb, Ic alebo Id alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pri výrobe liečiva na použitie pri liečbe nasledujúcich chorôb:
(1) (respiračné) obštrukčné choroby dýchacích ciest vrátane nasledujúcich: chronická obštrukčná pľúcna choroba (COPD), (napríklad ireverzibilná COPD); astma (napríklad bronchiálna, alergická, intrinzická, extrinzická a prachová astma najmä chronická alebo zastaraná astma (napr. neskorá astma a hyperreaktívnosť dýchacích ciest); bronchitída (napríklad eozinofilná bronchitída); akútna, alergická, atropická rinitída a chronická rinitída vrátane rhinitis caseosa, hypertrofickej rinitídy, rhinitis purulenta, rhinitis sicca a rhinitis medicamentosa; membránová rinitída vrátane krupóznej, ľibrinóznej a pseudomembránovej rinitídy a skrofulóznej rinitídy; sezónna rinitída vrátane rhinitis nervosa (senná nádcha) a vazomotorickej rinitídy; sarkoidôza, farmárske pľúca a príbuzné choroby, nosová polypóza; fibroidné pľúca a idiopatická intersticiálna pneumónia;
(2) (kosti a kĺby) artritídy vrátane reumatickej, infekčnej, autoimunitnej, séronegatívne spondyloartropatie (napríklad ankylózna spondylitída, psoriatická artritída a Reiterova choroba), Behcetova choroba, Sjogrenov syndróm alebo systémová skleróza;
(3) (koža a oči) psoriáza, atopická dermatitída, kontaktná dermatitída a iné ekzémové dermitídy, seboroická dermatitída, Lichen planus, pemfigus, bulózny pemfigus, Epidermolysis bullosa, urtikária, angiodermy, vaskulitídy, erytémy, kutánne eozinofílie, uveitída, Alopecia areata alebo jarná konjunktivitída;
(4) (gastrointestinálny trakt) celiakia, zápal konečníka, eozinofilná gastroenteritída, mastocytóza, Crohnová choroba, ulceratívna kolitída, choroba dráždivého čreva alebo alergie súvisiace so stravou, ktoré majú efekty vzdialené od čreva (napr. migréna, rinitída alebo ekzém);
(5) (odmietnutie aloimplantátu) akútne a chronické, napríklad po transplantácii obličky, srdca, pečene, pľúc, kostnej drene, kože alebo rohovky; alebo chronická choroba štep verzus hostiteľ; a/alebo (6) (iné tkanivá alebo choroby) Alzheimerova choroba, roztrúsená skleróza, ateroskleróza, syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), choroby lupus (napríklad lupus erythematosus alebo systémový lupus), erytematóza, Hashimotova tyroiditída, myasténia gravis, diabetes typu I, nefrotický syndróm, eosinophilia fascitis, hyper IgE syndróm, lepra (napríklad lepromatózna lepra), periodontálna choroba, Sezaryho syndróm, idiopatická thrombocytopenia pupura, poruchy menštruačného cyklu;
u teplokrvného živočícha, napríklad človeka.
Predložený vynález ďalej poskytuje metódu liečby chemokínom sprostredkovaného chorobného stavu (najmä chorobného stavu sprostredkovaného cez CCR5) u teplokrvného živočícha, napríklad človeka, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca I, la, Ib, lc alebo ld alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu cicavcovi s potrebou takej liečby.
Pri použití zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu na terapeutickú liečbu teplokrvného živočícha, napríklad človeka, konkrétne moduláciu aktivity chemokínového receptora (napríklad receptora CCR5), sa táto zložka bežne formuluje podľa štandardnej farmaceutickej praxe ako farmaceutická kompozícia.
Preto v rámci ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu, ktorá zahŕňa zlúčeninu vzorca I, la, Ib, lc alebo ld alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej sovát (účinnú zložku) a farmaceutický prijateľné adjuvans, riedidlo alebo nosič. V rámci ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje postup na prípravu spomínanej kompozície, ktorý zahŕňa zmiešanie účinnej zložky s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom. V závislosti od režimu podávania bude farmaceutická kompozícia s výhodou obsahovať od 0,05 do 99 % hmotnostných, s väčšou výhodou od 0,05 do 80 % hmotnostných, s ešte väčšou výhodou od 0,10 do 70 % hmotnostných a s najväčšou výhodou od 0,10 do 50% hmotnostných účinnej zložky, pričom všetky hmotnostné percentá sa vzťahujú na celkovú kompozíciu.
c c
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu možno podávať štandardným spôsobom pre chorobný stav, ktorý sa má liečiť, napríklad lokálnym (napríklad do pľúc a/alebo dýchacích ciest alebo na pokožku), orálnym, rektálnym alebo parenterálnym podaním. Na tieto účely možno formulovať zlúčeniny podľa tohto vynálezu prostriedkami známymi v danej oblasti do formy napríklad aerosólov, suchých práškových prípravkov, tabliet, kapsúl, sirupov, práškov, granúl, vodných alebo olejových roztokov alebo suspenzií, (lipidových) emulzií, dispergovateľných práškov, supozitórií, mastí, krémov, kvapiek a sterilných injektovateľných vodných alebo olejových roztokov alebo suspenzií.
Vhodná farmaceutická kompozícia podľa tohto vynálezu je kompozícia vhodná na orálne podanie v jednotkovej liekovej forme, napríklad tablete alebo kapsule, ktorá obsahuje medzi 0,1 mg a 1 g účinnej zložky.
V rámci ďalšieho aspektu je farmaceutickou kompozíciou podľa vynálezu kompozícia vhodná na intravenóznu, subkutánnu alebo intramuskulárnu injekciú.
Každý pacient môže dostať napríklad intravenóznu, subkutánnu alebo intramuskulárnu dávku 0,01 mg.kg'1 až 100 mg.kg'1 zlúčeniny, s výhodou v intervale 0,1 mg.kg'1 až 20 mg.kg'1 podľa tohto vynálezu, pričom sa kompozícia podáva 1 až 4 krát denne. Intravenóznu, subkutánnu a intramuskulárnu dávku možno podať pomocou injekcie bolusu. Alternatívne možno intravenóznu dávku podať kontinuálnou infúziou v priebehu určitého času. Alternatívne každý pacient dostane dennú orálnu dávku, ktorá je približne ekvivalentná dennej parenterálnej dávke, pričom kompozícia sa podáva 1 až 4 krát denne.
Nasledujúce ilustruje reprezentatívne farmaceutické liekové formy obsahujúce zlúčeninu vzorca I, la, Ib, lc alebo Id alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej solvát (ďalej len zlúčenina X) na terapeutické alebo profylaktické použitie u ľudí:
(a)
Tableta I mg/tableta
Zlúčenina X 100
Laktóza Ph.Eur. 179
*· f ς
Croscarmellose sodium 12,0
Polyvinylpyrolidón 6
Stearan horečnatý 3,0
(b)
Tableta II mg/tableta
Zlúčenina X 50
Laktóza Ph.Eur. 229
Croscarmellose sodium 12,0
Polyvinylpyrolidón 6
Stearan horečnatý 3,0
(c)
Tableta III mg/tableta
Zlúčenina X 1,0
Laktóza Ph.Eur. 92
Croscarmellose sodium 4,0
Polyvinylpyrolidón 2,0
Stearan horečnatý 1,0
(d)
Kapsula mg/kapsula
Zlúčenina X 10
Laktóza Ph.Eur. 389
Croscarmellose sodium 100
Stearan horečnatý 1,0
(e)
Injekcia I (50 mg/ml)
Zlúčenina X 5,0 % hmotnosť/objem
Izotonický vodný roztok do 100%
Ako pomôcky pri formulácii možno použiť tlmivé roztoky, farmaceutický prijateľné spolurozpúšťadlá, napríklad polyetylénglykol, polypropylénglykol, glycerol alebo etanol alebo komplexačné činidlá ako hydroxypropyl-p-cyklodextrín.
Vyššie uvedené prípravky možno získať konvenčnými postupmi známymi v oblasti farmácie. Tablety a - c môžu mať enterický povlak pripravený konvenčnými prostriedkami, napríklad z celulózoacetátového ftalátu.
Vynález bude teraz ilustrovaný nasledujúcimi, rozsah vynálezu neobmedzujúcimi príkladmi, v ktorých, pokiaľ nie je uvedené inak:
(i) teploty sú uvedené v stupňoch Celzia (°C); operácie sa uskutočnili pri laboratórnej teplote alebo teplote prostredia, teda pri teplote v rozmedzí 18-25 °C;
(ii) organické roztoky sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým; odparenie rozpúšťadla sa uskutočnilo pomocou rotačnej odparky za zníženého tlaku (600 - 4000 Paskalov; 4,5 - 30 mm Hg) s teplotou kúpeľa do 60 °C;
(iii) chromatografia, ak nie je uvedené inak, znamená flash chromatografiu na silikagéle; tenkovrstvová chromatografia (TLC) sa uskutočnila na silikagélových platničkách; keď sa spomína kolóna „Bond Elut“, znamená to kolónu obsahujúcu 10 g alebo 20 g oxidu kremičitého s veľkosťou častíc 40 mikrónov, pričom oxid kremičitý je obsiahnutý v 60 ml jednorazovej striekačke a nesie ho porézny disk, kolónu predáva firma Varian, Harbor City, Kalifornia, USA pod názvom „Mega Bond Elut SI“. Keď sa spomína „kolóna Isolute™ SCX“, znamená to kolónu obsahujúcu kyselinu benzénsulfónovú (s otvoreným koncom) získanú od firmy International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Clamorgan, UK. Keď sa spomína „vychytávacia PS-ŕr/s-amínová živica Argonäut™“, znamená to ŕr/s-(2-aminoetyl)amínovú polystyrénovú živicu získanú od firmy Argonäut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, Kalifornia, USA.
(iv) vo všeobecnosti sa priebeh reakcií sledoval pomocou TLC a reakčné časy sú uvedené len na ilustráciu;
(v) výťažky, ak sú uvedené, sú len na ilustráciu a nemusia byť nutne výťažkami, ktoré možno dosiahnuť dôsledným rozvojom procesu; ak bolo treba viac látky, prípravy sa opakovali;
(vi) údaje 1H NMR, keď sú uvedené, sú vo forme delta hodnôt pre hlavné diagnostické protóny, uvádzané v parts per million (ppm) voči tetrametylsilánu (TMS) ako internému štandardu, určené pri 300 MHz pomocou deuterovaného DMSO (CD3SOCD3) ako rozpúšťadla, pokiaľ nie je uvedené inak; interakčné konštanty (J) sú uvedené v Hz;
(vii) chemické symboly majú svoj zvyčajný význam; používajú sa jednotky a symboly SI;
(viii) pomery rozpúšťadiel sú uvedené v objemových percentách;
(ix) hmotnostné spektrá (MS) boli namerané s elektrónovou energiou 70 elektrónvoltov v režime chemickej ionizácie (APCI) pomocou sondy s priamou expozíciou; kde je uvedené, ionizácia sa uskutočnila pomocou elektrospreja (ES); kde sú dané hodnoty pre m/z, uvedené sú vo všeobecnosti len ióny, ktoré indikujú východiskovú hmotnosť, a pokiaľ nie je uvedené inak, uvedený hmotnostný ión je kladný hmotnostný ión - (M+H)+;
(x) Charakterizácia LCMS sa uskutočnila pomocou páru čerpadiel Gilson 306 so vzorkovačom Gilson 233 XL a hmotnostným spektrometrom Waters ZMD4000. LC zahŕňala vodnú symetrickú kolónu 4,6 x 50 C18 s veľkosťou častíc 5 mikrónov. Eluentmi boli: A - voda s 0,05 % kyseliny mravčej a B - acetonitril s 0,05 % kyseliny mravčej.
ľ Γ
Gradient eluentu sa pohyboval od 95 % A do 95 % B v priebehu 6 minút. Kde je uvedené, ionizácia sa uskutočnila elektrosprejom (ES); kde sú uvedené hodnoty pre m/z, vo všeobecnosti sú uvedené len ióny, ktoré indikujú východiskovú hmotnosť, a pokiaľ nie je uvedené inak, uvedeným hmotnostný ión je kladný hmotnostný ión - (M+H)+ a (xi) použili sa nasledujúce skratky:
DMSO dimetylsulfoxid;
DMF A/./V-dimetylformamid;
DCM dichlórmetán;
THF tetrahydrofurán;
DIPEA Λ/,/V-di/'zopropyletylamín;
NMP N-metylpyrolidinón;
HATU O-P-azabenzotriazol-l-yO-A/.A/.A/'./V-tetrametylurónium hexafluórfosfát;
Boe terc-butoxykarbonyl
MeOH metanol;
EtOH etanol; a
EtOAc etylacetát.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Tento príklad ilustruje prípravu /V-[1-(3,3-difenylpropyl)-4-piperidinyl]-/\/-metylizonikotínamidu (zlúčenina č. 1 z tabuľky I).
Do roztoku kyseliny izonikotínovej (0,6 mg, 5 μΜ) v NMP (50 μΙ) sa pridal roztok 4metylamino-1-(3,3-difenylpropyl)piperidín dihydrochloridu (metóda A) (1,9 mg, 5 μΜ) a diizopropyletylamín (8 μΙ, 45 μΜ) v NMP (50 μΙ) a po ňom roztok bróm-/r/spyrolidinofosfónium hexafluórfosfátu (4,7 mg, 10 μΜ) v NMP (100 μΙ). Po 15 h sa reakčná zmes nakoncentrovala, čím sa získala titulná zlúčenina, ktorá bola charakterizovaná pomocou LCMS; MS: 415.
r. c Γ * Γ Γ Γ. c Γ
Metódu príkladu 1 možno zopakovať s použitím rôznych kyselín namiesto kyseliny izonikotínovej, alebo rôznych piperidínov (napríklad 4-metylamino-1-(3-R/Sfenylbutyl)piperidín dihydrochloridu (metóda B), 4-propargylamino-1-(3-R/Sfenylbutyl)piperidínu (metóda C), 4-alylamino-1-(3,3-difenylpropyl)piperidínu (metóda D), 4-alylamino-1-(3-R/S-fenylbutyl)piperidlnu (metóda E) alebo 4-(cyklopropylmetyl)amino-1(3-R/S-fenylbutyl)piperidínu (metóda R)) namiesto 4-metylamino-1-(3,3difenylpropyl)piperidín dihydrochloridu.
Príklad 2
Tento príklad ilustruje prípravu /\/-(2,4-difluórfenyl)-A/-[1-(2,6-dimetoxybenzyl)piperidin-4-yl]-/V-fenetylmočoviny (zlúčenina č. 1 z tabuľky III).
Do roztoku 2,6-dimetoxybenzaldehydu (1,7 mg, 10 μΜ) v NMP (100 μΙ) sa pridal roztok 4-piperidinyl-/\/-(2-fenyletyl)-2,4-difluórfenylmočoviny.kyselina trifluóroctová (metóda F) (2,4 mg, 5 μΜ) a diizopropyletylamínu (1 μΙ, 5,5 μΜ) v NMP (100 μΙ). Po 1,5 h sa pridal roztok triacetoxybórhydridu sodného (2,8 mg, 15 μΜ) v zmesi acetonitrilu a NMP 1:1 (100 μΙ). Po 16 h pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes nakoncentrovala, čím sa získala titulná zlúčenina, ktorá bola charakterizovaná pomocou LCMS; MS: 510.
Postup opísaný v príklade 2 možno opakovať použitím rôznych aldehydov namiesto 2,6-dimetoxybenzaldehydu alebo iných piperidínov (napríklad 4-metylamino-1(3,3-difenylpropyl)piperidínu.kyselina dihydrogenchlorečná (metóda A) alebo 4-amino-1(3,3-difenylpropyl)piperidínu.kyselina ditrifluóroctová (metóda G)) namiesto 4-piperidinyl/\/-(2-fenyletyl)-2,4-difluórfenylmočoviny.kyselina trifluóroctová.
Príklad 3
Tento príklad ilustruje prípravu Λ/-[1 -(3,3-difenylpropyl)-piperidin4-yl]-/\/-metyl-2(trifluórmetoxy)benzénsulfónamidu (zlúčenina č. 53 z tabuľky I).
Do roztoku 2-trifluórmetoxybenzénsulfonylchloridu (1,3 mg, 5 μΜ) v acetonitrile (50 μΙ) sa pridal roztok 4-metylamino-1-(3,3-difenylpropyl)-piperidín dihydrochloridu (metóda A) (1,9 mg, 5 μΜ) a /V./V-di/'zopropyletylamín (1,8 μΙ, 10 μΜ) v pyridíne (50 μΙ). Po 15 h sa r .· reakčná zmes nakoncentrovala, čím sa získala titulná zlúčenina, ktorá bola charakterizovaná pomocou LCMS; MS: 533.
Postup opísaný v príklade 3 možno opakovať s použitím rôznych sulfonylchloridov (napríklad 4-acetamido-3-chlórbenzénsulfonylchloridu) namiesto 2-trifluórmetoxybenzénsulfonylchloridu alebo iných piperidínov (napríklad 4-amino-1-(3,3-difenylpropyl)piperidínu.kyselina ditrifluóroctová (metóda G)) namiesto 4-metylamino-1-(3,3difenylpropyl)piperidín dihydrochloridu.
Príklad 4
Tento príklad ilustruje prípravu A/'-(3,4-dichlórfenyl)-A/-[1-(3,3difenylpropyl)piperidin-4-yl]-W-metylmočoviny (zlúčenina č. 68 z tabuľky I).
Roztok 4-metylamino-1-(3,3-difenylpropyl)piperidín dihydrochloridu (metóda A) (1,9 mg, 5 μΜ) a DIPEA (1,8 μΙ, 10 μΜ) v DCM (100 μΙ) sa pridal do 3,4-dichlórfenylizokyanátu (19 mg, 0,1 mM). Po 15 h sa pridal DCM (800 μΙ) a vychytávacia PS-ŕr/s-amínová živica Argonaut™ (0,66 g) a reakčná zmes sa miešala. Živica značne napučala a zmes sa nechala stáť, aby sa DCM odparil. Pridal sa metanol (0,5 ml) a zmes sa miešala; organická vrstva sa potom preniesla do ďalšej nádoby a nakoncentrovala sa, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja, ktorý sa charakterizoval pomocou LCMS; MS; 496.
Postup opísaný v príklade 4 možno opakovať s použitím rôznych izokyanátov alebo karbamoylchloridov namiesto 3,4-dichlórfenylizokyanátu alebo iných piperidínov (napríklad 4-amino-1 -(3,3-difenylpropyl)piperidín.kyselina ditrifluóroctová (metóda G), 4amino-1 -(3-R/S-fenylbutyl)piperidín, soľ s kyselinou ditrifluóroctovou (metóda H)) namiesto 4-metylamino-1-(3,3-difenylpropyl)piperidín dihydrochloridu.
Príklad 5
Tento príklad ilustruje prípravu /V-[1-(3,3-difenylpropyl)-piperidin-4-yl]-/Vmetyltiofén-2-karboxamidu (zlúčenina č. 96 z tabuľky I).
Roztok 4-metylamino-1-(3,3-difenylpropyl)piperidínu (voľná báza zlúčeniny opísanej v metóde A) (0,1 g, 0,32 mmol) v dichlórmetáne (4,0 ml) sa pridal do kyseliny 2r C tiofénkarboxylovej (1,0 mmol). Do výslednej zmesi sa pridal roztok di/'zopropylkarbodiimidu (0,15 ml, 1,0 mmol) v dichlórmetáne (1,0 ml) a po ňom roztok 1hydroxybenzotriazolu (0,135 g, 1,0 mmol) v DMF (2,0 ml) a výsledná zmes sa miešala pri teplote prostredia 18 hodín. Reakčná zmes sa potom aplikovala na kolónu ISOLUTE™ SCX (5 g), ktorá sa potom premyla MeOH (30 ml) a po ňom zmesou vodného amoniaku a metanolu 1:4 (30 ml). Odparením eluentu sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja (101 mg, 75 % výťažok); MS: 419.
Postup opísaný v príklade 5 možno opakovať s použitím rôznych karboxylových kyselín namiesto kyseliny 2-tiofénkarboxylovej alebo iných piperidínov (napríklad 4amino-1-(3,3-difenylpropyl)piperidín (voľná báza z metódy G), 4-metylamino-1-(3-R/Sfenylbutyl)piperidín (voľná báza z metódy B) alebo 4-amino-1-(3-R/S-fenylbutyl)piperidín (voľná báza z metódy H)) namiesto 4-metylamino-1-(3,3-difenylpropyl)piperidínu.
Príklad 6
Tento príklad ilustruje prípravu Λ/-[1 -(3,3-difenylpropyl)-4-piperidinyl]-(/\/-metyl)-3chlórfenylmočoviny (zlúčenina č. 144 z tabuľky I).
Roztok 4-metylamino-1-(3,3-difenylpropyl)piperidinu (voľná báza zlúčeniny opísanej v metóde A) (0,1 g, 0,32 mmol) v dichlórmetáne (4,0 ml) sa pridal do 3chlórfenylizokyanátu (1,0 mmol). Získaná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 18 hodín. Reakčná zmes sa potom aplikovala na kolónu ISOLUTE™ SCX (5 g), ktorá sa potom premyla metanolom (30 ml) a po ňom zmesou vodného amoniaku a metanolu 1:4 (30 ml). Odparením eluentu sa získal produkt vo forme oleja (112 mg, 76 % výťažok); MS: 462.
Postup opísaný v príklade 6 možno opakovať s použitím rôznych izokyanátov alebo karbamoylchloridov namiesto 3-chlórfenylizokyanátu alebo iných piperidínov (napríklad 4-metylamino-1-(3-R/S-fenylbutyl)piperidín (voľná báza z metódy B)) namiesto 4-metylamino-1-(3,3-difenylpropyl)piperidínu.
Príklad 7
Tento príklad ilustruje prípravu Λ/-[1-(3,3-difenylpropyl)-4-piperidinyl]-A/-metyl-4(fenylmetoxy)fenylacetamidu (zlúčenina č. 268 z tabuľky I).
c e * * r e *· c r f c f.
Do roztoku kyseliny 4-metoxyfenyloctovej (0,8 mg, 5 pmol) v NMP (50 μΙ) sa pridal roztok 4-metylamino-1-(3,3-difenylpropyl)piperidín dihydrochloridu (metóda A) (1,9 mg, 5 pmol) a DIPEA (8 pl, 45 pmol) v NMP (50 pl) apo ňom roztok bróm-ír/s-pyrolidinofosfónium hexafluórfosfátu (4,7 mg, 10 pmol) v NMP (100 pl). Po 15 h sa reakčná zmes nakoncentrovala, čím sa získala titulná zlúčenina, ktorá bola charakterizovaná pomocou LCMS; MS; 533.
Príklad 8
Tento príklad ilustruje prípravu Λ/-[1-(3,3-difenylpropyl)-4-piperidinyl]-/V-alyl-4fluórfenylacetamidu (zlúčenina č. 269 z tabuľky I).
Do kyseliny 4-fluórfenyloctovej (1 mmol) sa pridal 4-alylamino-1-(3,3difenylpropyl)piperidín (0,1 g; 0,3 mmol) v dichlórmetáne (2 ml). Potom sa pridaľroztok 1hydroxybenztriazolu (0,135 g; 0,1 mmol) v DMF (2 ml) a di-/'zopropylkarbodiimid (0,126 ml; 1 mmol) v DCM. Získaná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa potom aplikovala na patrónu ISOLUTE™ SCX (5 g) a premyla sa metanolom (30 ml). Produkt sa potom eluoval 15 % metylamínom v etanole. Čistenie sa uskutočnilo pomocou chromatografie na BondElut elúciou zmesou rozpúšťadiel DCM až 5 % metanol v DCM, čím sa získala titulná zlúčenina (72 mg, 50 %), ktorá bola charakterizovaná pomocou LCMS; MS: 471.
Príklad 9
Tento príklad ilustruje prípravu Λ/-[1-(3,3-difenylpropyl)-4-piperidinyl]-A/-etyl-4trifluórmetoxyfenylacetamidu (zlúčenina č. 282 z tabuľky I).
Do roztoku kyseliny 4-trifluórmetoxyfenyloctovej (188 mg, 0,92 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa pridal 1-hydroxybenztriazol (124 mg) apo ňom diizopropylkarbodiimid (0,14 ml) a DMF (1 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 1 h a pridal sa roztok 4-etylamino-1-(3,3-difenylpropyl)piperidínu (147 mg, 0,46 mmol) v dichlórmetáne (2 ml). Získaná zmes sa miešala cez noc a vyčistila sa elúciou cez kolónu ISOLUTE™ SCX s metanolom a po ňom 2 % vodným amoniakom v metanole. Produkt sa potom rozpustil v etylacetáte (2 ml) a pridala sa 1 M HCI v dietyléteri (4 ml), čím sa získala hydrochloridová soľ, ktorá sa izolovala filtráciou, čím sa získal A/-[1-(3,3Γ r >. Γ· difenylpropyl)-4-piperidinyl]-/\/-etyl-4-tnfluórmetoxyfenylacetamid hydrochlorid vo forme peny, 210 mg, 87 %; NMR: 1,1 (m ,3H), 1,7 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 3,0 (m, 4H), 3,5 (m, 5H),
3,8 (m, 4H), 4,3 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (m, 12H); MS: 525.
Príklad 10
Tento príklad ilustruje prípravu /\/'-(4-fluórfenylmetyl)-/\/-[1-(3,3-difenylpropyl)-4piperidinyl]-/\/-metylmočoviny (zlúčenina č. 388 z tabuľky I).
K 4-fluórfenylizokyanátu (0,75 mmol) sa pridal roztok 4-metylamino-1-(3,3difenylpropyl)piperidínu (0,19 g; 0,5 mmol) v DCM (4 ml). Získaná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Získaná reakčná zmes sa potom aplikovala na patrónu ISOLUTE™ SCX (5 g) a premyla sa metanolom (30 ml). Produkt sa potom eluoval pomocou zmesi metanolu a vodného amoniaku 4:1. Čistenie sa uskutočnilo pomocou chromatografie na BondElut elúciou zmesou rozpúšťadiel DCM až 5 % metanol v DCM, čím sa získala titulná zlúčenina (26 mg, 11 %), ktorá bola charakterizovaná pomocou LCMS; MS: 446.
Príklad 11
Tento príklad ilustruje prípravu N'-(2,4-difluórfenyl)-/\/-[1 -(3,3-difenylpropyl)-4piperidinyl]-/V-fenetylmočoviny (zlúčenina č. 314 z tabuľky I).
Do roztoku soli A/'-(2,4-difluórfenyl)-/\/-(4-piperidinyl)-/\/-fenetylmočoviny s kyselinou trifluóroctovou (300 mg, 0,63 mmol) v DMF (5 ml) sa pridal 3,3-difenyl-1-brómpropán (360 mg, 1,26 mmol) a po ňom DIPEA (0,442 ml, 2,52 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 24 hodín. Reakčná zmes sa rozdelila medzi vodu a dichlórmetán, organická fáza sa premyla vodou, vysušila (MgSO4) a nakoncentrovala. Zvyšok sa vyčistil elúciou cez silikagélovú patrónu etylacetátom a po ňom 5 % etanolom v etylacetáte, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme gumy, 80 mg; NMR: 1,6 (m, 6H), 4,9 (m, 5H), 2,2 (m, 3H), 2,8 (m, 3H), 3,9 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,2 (m, 15H), 7,4 (m, 1H), 8,0 (s, 1H); MS: 554.
Príklad 12
Tento príklad ilustruje prípravu /V'-(4-trifluórmetylfenylmetyl)-A/-[1-(3,3difenylpropyl)-4-piperidinyl]-/V-etylmočoviny (zlúčenina č. 323 z tabuľky I).
Roztok kyseliny 4-trifluórmetylfenyloctovej (0,8 mmol) v suchom THF (2,0 ml) sa ochladil na 0 °C a pridal sa trietylamín (0,11 ml; 0,8 mmol) v THF (1,0 ml) a difenylfosforylazid (0,17 ml; 0,8 mmol) v THF (2 ml). Miešanie pokračovalo 30 min. Zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti, pridal sa toluén (5 ml) a zmes sa zahrievala na 100 °C počas 1 h. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridal roztok 4-etylamino-1-(3,3difenylpropyl)piperidínu (0,2 g; 0,6 mmol) v etylacetáte (2 ml) a zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote počas 72 h. Reakčná zmes sa premyla vodným roztokom NaHCCh, vysušila sa a odparila. Látka sa vyčistila prechodom cez kolónu BondElut (Si) elúciou gradientom 0-5% metanolu v DCM, čím sa získala titulná zlúčenina (153 mg, 49 %), ktorá sa charakterizovala pomocou LCMS; MS: 524.
Príklad 13
Tento príklad ilustruje prípravu /V-[1-(3,3-difenylpropyl)-4-piperidinyl]-/\/-metylamidu kyseliny pyrolidínkarboxylovej (zlúčenina č. 391 z tabuľky I).
K dietylkarbamoylchloridu (0,75 mmol) sa pridal roztok 4-metylamino-1-(3,3difenylpropyl)piperidínu (0,19 g; 0,5 mmol) v DCM (4 ml) a po ňom trietylamín (0,14 ml; 1 mmol). Získaná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Získaná reakčná zmes sa potom aplikovala na patrónu ISOLUTE™ SCX (5 g) a premyla sa metanolom (30 ml). Produkt sa potom eluoval pomocou zmesi metanolu a 0,88 vodného amoniaku 4:1. Čistenie sa uskutočnilo pomocou chromatografie na BondElut elúciou zmesou rozpúšťadiel DCM až 5 % metanol v DCM, čím sa získal produkt (79 mg, 39 %), ktorý bol charakterizovaný pomocou LCMS; MS: 406.
Príklad 14
Tento príklad ilustruje prípravu /\/-[1-(3,3-difenylpropyl)-4-piperidinyl]-/V-metyl-4(cyklopropylaminosulfonyl)fenylacetamidu (zlúčenina č. 354 z tabuľky I).
Λ/-[1 -(3,3-Difenylpropyl)-4-piperidinyl]-/V-metyl-4-fluórsulfonylfenylacetamid (0,005 mmol ν100μΙ MeCN) a cyklopropylamín (0,01 mmol ν100μΙ MeCN) sa zmiešali a nechali sa stáť cez noc. Rozpúšťadlo sa potom odparilo dosucha pod vysokým vákuom vývevy Genevac.
Príklad 15
Tento príklad ilustruje prípravu Λ/-[1 -(3,3-difenylpropyl)-4-piperidinyl]-/\/-metyl-4-(2hydroxyetylaminokarbonyl)fenylacetamid hydrochloridu (zlúčenina č. 385 z tabuľky I).
Zmes /V-[1-(3,3-difenylpropyl)-4-piperidinyl]-/\/-metyl-4-metoxykarbonylfenylacetamidu (0,1 g; 0,2 mmol) sa zahrievala na 60 °C v zmesi etanolamínu (1,0 ml) a acetonitrilu (1,0 ml) počas 12 hodín. Po ochladení sa zmes rozdelila medzi etylacetát (5 ml) a vodu (8 ml). Organická vrstva sa premyla ešte dvakrát vodou a vysušila sa (Na2SO4) pred vyčistením na oxide kremičitom (BondElut) elúciou gradientom od 5 - 25 % metanolu v dichlórmetáne. Vyčistený produkt sa rozpustil v etylacetáte, pridal sa HCl v dietyléteri a rozpúšťadlá sa odparili, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme tuhej látky (68 mg, 62 %), ktorá sa charakterizovala pomocou LC-MS; MS: 514.
Príklad 16
Tento príklad ilustruje prípravu hydrochloridu Λ/-[1 -(3,3-difenylpropyl)-4piperidinyljamidu kyseliny 4-(2-[4-metánsulfonylfenyl])penténovej (zlúčenina č. 390 z tabuľky I).
Do chladeného (5 °C) roztoku A/-[1-(3,3-difenylpropyl)-4-piperidinyl]-4metánsulfonylfenylacetamidu (1,61 g, 3,28 mmol) v DMF (15 ml) sa pridal hydrid sodný (131 mg 60% disperzie, 3,6 mmol). Získaná zmes sa miešala 5 minút a pridal sa alylbromid (0,3 ml, 3,44 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote miestnosti 2 hodiny a reakcia sa ukončila pridaním vody. Zmes sa extrahovala dvakrát etylacetátom a spojené organické extrakty sa premyli vodou a roztokom chloridu sodného, vysušili sa a odparili. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéle (eluent 3 % MeOH v dichlórmetáne). K surovému produktu sa pridal éterický HCl, čím sa získala titulná zlúčenina (0,902 g); NMR (CDCI3): 1,2 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 4H), 2,5 (m, 1H), 2,8 (m, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,4 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (dd, 1H), 5,1 (m, 2H), 5,4 (d, 1H), 5,7 (m, 1H), 7,2 (m, 10H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (d, 2H); MS: 531.
Príklad 17
Tento príklad ilustruje prípravu A/'-fenylmetyl-/V-[1-(3,3-difenylpropyl)-4-piperidinyl]AZ-alylmočoviny (zlúčenina č. 245 z tabuľky II).
Ci r r r
3-Fenylbutyraldehyd (0,2 g, 1,36 mmol) sa pridal do roztoku hydrochloridu Λ/'fenylmetyl-/\/-[piperidin-4-yl]-A/-aIylmočoviny (370 mg, 1,36 mmol) v metanole (20 ml). Po 15 min sa pridal triacetoxybórhydrid sodný (430 mg, 2,0 mmol) po častiach v priebehu 15 min a reakčná zmes sa nechala miešať 16 h. Do zmesi sa pridala voda (5 ml) a metanol sa odstránil za zníženého tlaku. Roztok sa zriedil vodou (30 ml) a extrahoval sa do EtOAc (2 x 40 ml). Organické frakcie sa spojili, premyli roztokom NaCl (30 ml), vysušili (MgSO4) a nakoncentrovali. Olej sa rozpustil v MeOH (5 ml) a aplikoval sa na kolónu ISOLUTE™ SCX (5 g), ktorá sa potom premyla MeOH (30 ml) a po ňom zmesou vodného amoniaku a metanolu 1:4 (30 ml). Pridaním éterického HCI do eluátu a odparením sa získala titulná zlúčenina vo forme gumy (152 mg, 0,38 mmol); MS: 406.
Príklad 18
Tento príklad ilustruje prípravu /V-[1-(3-fenyl-3-[4-fluórfenyl]-3-hydroxypropyl)-4piperidinyl]-/\/-etyl-4-metánsulfonylfenylacetamidu (zlúčenina č. 11 z tabuľky III).
Do roztoku hydrochloridu /V-[1-(3-[4-fluórfenyl]-3-oxopropyl)-4-piperidinyl]-/V-etyl-4metánsulfonylfenylacetamidu (470 mg, 0,92 mmol) v THF (40 ml) pod inertnou atmosférou sa pridal fenylmagnéziumbromid (10 ml, 1 M v THF) pri laboratórnej teplote. Po 1 h miešania sa pridal nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a získaná zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a nakoncentrovala. Titulná zlúčenina sa získala chromatografiou na kolóne oxide kremičitého elúciou 10 % metanolom v etylacetáte, čím sa získalo 120 mg. NMR (CDCI3): 1,18 a 1,23 (t, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,68 and 3,78 (s, 2H), 4,73 (t, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 9H), 7,90 (d, 2H); MS: 553.
Príklad 19
Tento príklad ilustruje prípravu /V-[1-(3-fenyl-4-pentenyl)-4-piperidinyl]-/\/-metyl-4fluórfenylacetamidu (zlúčenina č. 12 z tabuľky III).
5-Bróm-3-fenylpent-1-én (131 mg, 0,58 mmol), 4-(/V-(4-fluórfenyl-acetamido)-/Vmetyl)aminopiperidín (73 mg, 0,29 mmol), uhličitan draselný (120 mg, 0,87 mmol) a tetrabutylamónium jodid (5 mg) sa miešali v DMF (3 ml). Po 16 h sa pridala voda a zmes r CC *5 o f a C r c c
.· r· r f Γ· c c sa extrahovala do EtOAc (2 x 20 ml). Organické extrakty sa spojili a premyli vodou, vysušili sa (MgSO4), nakoncentrovali a vyčistili chromatografiou na Bond Elut (eluent DCM, po ňom 2,5 % EtOH/DCM a nakoniec 5 % EtOH/DCM), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja (55 mg, 0,14 mmol); MS: 395.
Príklad 20
Tento príklad ilustruje prípravu dihydrochloridu /V-[1-(3-fenyl-3-azetidinylpropyl)-4piperidinyl]-/V-metyl-4-fluórfenylacetamidu (zlúčenina č. 13 z tabuľky III).
Do roztoku /\/-[1-(3-fenyl-3-chlórpropyl)-4-piperidinyl]-A/-metyl-4-fluórfenylacetamidu (120 mg, 0,3 mmol) v DCM (5 ml) sa pridal azetidín (0,12 ml, 1,8 mmol) a získaná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 18 h. Reakčná zmes sa premyla vodou, vysušila (MgSO4), nakoncentrovala a vyčistila chromatografiou na Bond Elut (eluent 5% MeOH/DCM a potom 10 % MeOH/DCM), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja, ku ktorému sa potom pridal éterický HCI, čím sa získal dihydrochlorid Λ/-[1 -(3-fenyl-3azetidinylpropyl)-4-piperidinyl]-/\/-metyl-4-fluórfenylacetamidu vo forme bielej tuhej látky (35 mg, 24 %); NMR (d6-DMSO, 373 K): 1,5-1,65 (m, 2H), 1,85-2,1 (m, 4H), 2,55-2,9 (m, 8H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,6-3,75 (m, 5H), 4,1-4,2 (m, 2H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,35-7,5 (m, 5H); MS: 424.
Príklad 21
Tento príklad ilustruje prípravu /V-[1-(3-fenyl-3-[4-fluórfenyl]propyl)-4-piperidinyl]-/\/etyl-4-metánsulfonylfenylacetamidu (zlúčenina č. 15 z tabuľky III).
Do roztoku 4-(/V-(4-fluórfenylacetamido)-/V-metyl)aminopiperidínu (143 mg, 1,74 mmol) v DMF (5 ml) sa pridal 3-fenyl-3-(4-fluórfenyl)-1-brómpropán (metóda V) (420 mg,
1,5 mmol) a K2CO3 (300 mg). Reakčná zmes sa potom miešala cez noc a vyliala sa do vody (20 ml). Extrahovala sa do EtOAc, premyla vodou (20 ml), roztokom NaCI (20 ml) a vysušila sa nad MgSO4. Rozpúšťadlá sa odparili a surový produkt sa vyčistil chromatografiou Bond Elut (eluent 5 % MeOH/DCM), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme lepkavej gumy (148 mg, 20 %); NMR: 1,65 (2H, m), 2,20 (1H, broad t), 3,2-2,6 (9H, m), 3,8-3,6 (6H, m), 4,10 (1H, m) a 7,4-7,2 (13H, m); MS: 463.
Príklad 22
Tento príklad ilustruje prípravu Λ/-[1 -(3,3-di-[4-fluórfenyl]propyl)-4-piperidinyl]-/Vetyl-4-metánsulfonylfenylacetamídu (zlúčenina č. 16 z tabuľky III).
Do DMF roztoku 1-(3,3-di-(4-fluórfenyl)propyl)-4-(metylamino)piperidínu (250 mg, 0,72 mmol v 5 ml) sa pridala kyselina 4-fluórfenyloctová (115 mg, 0,75 mmol), HATU (285 mg, 0,75 mmol) a DIPEA (130 μΙ). Reakčná zmes sa miešala cez noc a vyliala sa do vody (20 ml). Organické podiely sa extrahovali do EtOAc (20 ml) a vysušili sa nad MgSO4. Požadovaný produkt sa potom vyzrážal z EtOAc pridaním 2 M HCI v Et2O, čím sa získala svetložltá guma (139 mg, 46 %); NMR: 1,60 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,3-3,7 (12H, m), 6,80 (2H, m) a 7,3-7,0 (10H, m); MS: 481.
Príklad 23
Tento príklad ilustruje prípravu A/-[1-(/V,/V-difenyl-2-etylamino)-4-piperidinyl]-/V-alyl4-metánsulfonylfenylacetamidu (zlúčenina č. 18 z tabuľky III).
Do zmesi A/-(4-piperidinyl)-/\/-allyl-4-metánsulfonylfenylacetamidu (0,25 g, 0,74 mmol) a 4-metyl-2-pentanónu (10 ml) sa pridal uhličitan draselný (0,31 g), jodid draselný (100 mg) a /\/-(2-brómetyl)difenylamín (0,21 g) a výsledná zmes sa miešala a zahrievala na reflux počas 18 h. Po ochladení sa pridala voda a prchavé podiely sa odstránili odparením. Zvyšok sa extrahoval trikrát etylacetátom a kombinované ,extrakty sa vysušili a nakoncentrovali na olej, ktorý sa vyčistil elúciou cez kolónu silikagélu 1 % metanolu v dichlórmetáne a potom 5 % metanolu v dichlórmetáne, čím sa získala titulná zlúčenina (73 mg); NMR: 1,5 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,8 (m, 7H), 3,9 (s, 2H), 5,1 (m, 2H), 5,8 (m, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,2 (m, 4H), 7,4 (d, 2H), 7,8 (d, 2H); MS: 532.
Príklad 24
Tento príklad ilustruje prípravu A/-[1-(/V-fenyl-/\/-[2-(4-hydroxyfenyl)etylkarbonyl]-2etylamino)-4-piperidinyl]-/V-etyl-4-metánsulfonylfenylacetamidu (zlúčenina č. 20 z tabuľky III).
Do kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)propánovej (0,1 mmol) sa pridal DMF (5 μΙ) a po ňom oxalylchlorid (1 ml 0,1 M roztoku v DCM, 0,1 mmol) a výsledná zmes sa trepala pri laboratórnej teplote počas 2 h. 100 μΙ tejto zmesi sa potom pridalo do 100 μΙ roztoku Λ/-[1(/V-fenyl-2-etylamino)-4-piperidinyl]-/V-etyl-4-metánsulfonylfenylacetamidu (230 mg, 0, mmol) a trietylamínu (0,334 ml, 2,4 mmol) v DCM (12 ml). Výsledná zmes sa nechala pri laboratórnej teplote 20 h, pridala sa voda (250 μΙ) a DCM (250 μΙ) a zmes sa pretrepala. Vodná fáza sa odstránila a organická fáza sa nakoncentrovala, čím sa získala titulná zlúčenina, ktorá sa charakterizovala pomocou LC-MS; MS: 591.
Príklad 25
Tento príklad ilustruje prípravu dihydrochloridu /V-[1-(3-fenyl-3-aminopropyl)-4piperidinyl]-/V-etyl-4-metánsulfonylfenylacetamidu (zlúčenina č. 23 z tabuľky III).
Do roztoku 3-fenyl-3-Bocaminopropanalu (513 mg, 2,0 mmol) a /V-(4-piperidinyl)-A/etyl-4-metánsulfonylfenylacetamidu (645 mg, 2,0 mmol) v metanole (15 ml) sa pridala kyselina octová (0,2 ml) a výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 1 h. Pridal sa triacetoxybórhydrid sodný (844 mg, 4,0 mmol), zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 18 h a odparila sa. Zvyšok sa rozdelil medzi DCM a vodu, organická fáza sa premyla roztokom NaCl, vysušila sa a nakoncentrovala. Zvyšok sa suspendoval v 4 M HCI v dioxáne (20 ml) a pridal sa metanol (5 ml). Výsledná zmes sa 7 h zahrievala na reflux, ochladila sa na laboratórnu teplotu a nakoncentrovala sa na olejový zvyšok, ktorý sa vyčistil chromatografiou na silikagéle (eluent 5 % MeOH/DCM, potom 10 % MeOH/DCM), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme tuhej látky (675 mg); NMR (d6 DMSO pri 373 K): 1,1 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,2 (m, 4H), 3,3 (q, 2H), 3,9 (s, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,5 (m, 4H), 7,9 (m, 2H); MS: 458.
Príklad 26
Tento príklad ilustruje prípravu /V-[1-(3-fenyl-3-benzoylaminopropyl)-4-piperidinyl]/V-etyl-4-metánsulfonylfenylacetamidu (zlúčenina č. 1 z tabuľky IV).
Roztok kyseliny benzoovej (0,005 mmol) v NMP (50 μΙ) sa pridal do roztoku HATU (0,01 mmol) a diizopropyletylamínu (0,03 mmol) v NMP (100 μΙ). Do výslednej zmesi sa pridal dihydrochlorid Λ/-[ 1 -(3-feny l-3-am i nopropy l)-4-p ipe rid i ny l]-/V-ety I-4metánsulfonylfenylacetamidu (príklad 25; 0,005 mmol) v NMP (100 μΙ). Zmes sa nechala
I C f f.
• -oc pri teplote miestnosti 18 hodín a potom sa odparila. Zvyšok sa rozdelil medzi DCM (250 μΙ) a vodu (250 μΙ) a fázy sa oddelili. Organická fáza sa nakoncentrovala, čím sa získala titulná zlúčenina, ktorá sa charakterizovala pomocou LC-MS; MS: 562.
Príklad 27
Tento príklad ilustruje prípravu A/-[1-(A/-fenyl-2-etylamino)-4-piperidinyl]-/\/-etyl-4metánsulfonylfenylacetamidu (zlúčenina č. 24 z tabuľky III).
Do zmesi /V-(4-piperidinyl)-/\/-etyl-4-metánsulfonylfenylacetamidu (2,0 g, 6,2 mmol) a hydrochloridu /V-(2-chlóretyl)anilínu (1,2 g, 6,2 mmol) (J. Med. Chem. 1965, 173) v 4metyl-2-pentanóne (15 ml) sa pridal uhličitan draselný (2,56 g, 18,6 mmol) a jodid draselný (150 mg, 0,9 mmol) a získaná zmes sa miešala pod refluxom počas 20 h. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa tuhá látka odstránila filtráciou a filtrát sa nakoncentroval. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou Bond Elut (eluent 5 % MeOH/DCM), čím sa po rozotrení s dietyléterom získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (1,30 g, 50 %); NMR (d6 DMSO, 373 K): 1,1 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,1 (m, 2H),
2.5 (m, 2H), 3,1 (m, 5H), 3,3 (q, 2H), 3,8 (s, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,6 (m, 3H), 7,1 (dd, 2H),
7.5 (d, 2H), 7,8 (d, 2H); MS: 444.
Zlúčenina č. 25 z tabuľky III bola pripravená podľa metódy príkladu 27 použitím N(4-piperidinyl)-N-etyl-4-fluórfenylacetamidu. NMR: 1,0 a 1,5 (t, 3H), 1,3 (m, 1H) 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,6 and 3,7 (s, 2H), 4,1 (m, 1H), 5,2 (br s, 1H), 6,5 (m, 3H), 7,0 (dd, 2H), 7,1 (dd, 2H), 7,2 (m, 2H); MS: 384.
Príklad 28
Tento príklad ilustruje prípravu zlúčeniny č. 26 z tabuľky III.
Do roztoku hydrochloridu A/-[1-(3-fenyl]-3-oxopropyl)-4-piperidinyl]-/V-etyl-4metánsulfonylfenylacetamidu (5,00 g, 10,1 mmol) v metanole (150 ml) sa po častiach pridal bórhydrid sodný (0,96 g, 25,4 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 20 hodín. Pridala sa voda (10 ml) a zmes sa odparila. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého (gradientová elúcia od etylacetátu po 50 % '· · <
r r
r. r etylacetátu v MeOH), čím sa získala titulná zlúčenina (3,92 g, 84 %); NMR: (CDCI3): 1,14 a 1,23 (t, 3H), 1,56 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,83 (m, 3H), 1,98 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,66 (m, 1 H), 3,02 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,31 (q, 2H), 3,57 a 4,49 (m, 1H), 3,79 a 3,80 (s, 2H), 4,94 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,44 (d, 2H) a 7,90 (d, 2H); MS: 459.
Príklad 29
Tento príklad ilustruje prípravu hydrochloridu Λ/-[1 -(4,4-d ifenyl but-2-yl)-4piperidinyl]-/\/-etyl-4-metánsulfonylfenylacetamidu (zlúčenina č. 27 z tabuľky III).
/V-(4-Piperidinyl)-/V-etyl-4-metánsulfonylfenylacetamid (323 mg, 1 mmol) sa rozpustil v DCM (10 ml). Pridala sa kyselina octová (1 ml) a 4,4-difenyl-2-butanón (384 mg, 1,5 mmol) a po ňom triacetoxybórhydrid sodný (516 mg, 2,1 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 7 dní. Pridala sa voda (10 ml) a vrstvy sa oddelili. Organická fáza sa premyla roztokom chloridu sodného, vysušila sa (MgSO4) a odparila sa dosucha. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou Bond Elut (eluent 5 % MeOH v dichlórmetáne). Získaný olejovitý zvyšok sa rozpustil v malom množstve DCM, pridal sa 1 M HCI v dietyléteri a zmes sa nakoncentrovala, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (120 mg, 22 %); NMR (d6-DMSO, 373 K): 1,0-1,2 (m, 6H), 1,5 2,1 (m, 6H), 2,5 - 3,0 (m, 6H), 3,1 (s, 3H), 3,3 (q, 2H), 3,8 (s, 2Hs), 4,1 (t, 1H) 7,1 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 8H), 7,5 (d, 2H), 7,9 (d, 2H); MS: 533.
Príklad 30
Tento príklad ilustruje prípravu Λ/-[1 -(4-fenylbut-2-yl)-4-piperidinyl]-/\/-etyl-4metánsulfonylfenylacetamidu (zlúčenina č. 28 z tabuľky III).
Do zmesi /V-(4-piperidinyl)-/V-etyl-4-metánsulfonylfenylacetamidu (324 mg, 1 mmol), 4-fenyl-2-butanónu (0,22 ml, 1,5 mmol), triacetoxybórhydridu sodného (318 mg, 1,5 mmol) a kyseliny octovej (0,11 ml, 2 mmol) v DCM (8 ml) sa pridala troška MgSO4 a výsledná zmes sa zahrievala na reflux počas 48 h. Reakčná zmes sa eluovala cez kolónu silikagélu (izohexán, potom 89 % DCM/10 % MeOH/1 % NH4OH), čím sa získala titulná zlúčenina (60 mg); NMR (CDCl3): 1,1 a 1,2 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,6 (br m, 2H), 1,8 r r r f r < T c c Γ ··. r r c <· (m, 1H), 2,0 (s, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,6 (br m, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,2 (br m, 2H), 3,3 (q, 2H), 3,8 (s, 2H), 4,5 (m, 1 H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (m, 2H) a 7,9 (m, 2H); MS: 457.
Príklad 31
Tento príklad ilustruje prípravu Λ/-[1 -(3-[3-trifluórmetylfenyl]-butyl)-4-piperidinyl]-/\/etyl-4-metánsulfonylfenylacetamidu (zlúčenina č. 29 z tabuľky III).
Do roztoku /V-(4-piperidinyl)-/V-etyl-4-metánsulfonylfenylacetamidu (680 mg, 2,1 mmol) v MeOH/DCM (10 ml, 1:1) sa pridal 3-(3-trifluórmetylfenyl)butyraldehyd (metóda BP) (500 mg, 2,3 mmol) a kyselina octová (0,25 ml). Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 30 min a pridal sa triacetoxybórhydrid sodný (735 mg, 3,2 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 h, reakcia sa ukončila pridaním vody (5 ml) a zmes sa nakoncentrovala na tretinu objemu. Zvyšok sa extrahoval dichlórmetánom, organické extrakty sa premyli nasýteným roztokom NaHCO3 a roztokom NaCl a odparili sa, čím sa získala titulná zlúčenina (260 mg); NMR (CDCb); 1,18 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 6H), 2,0 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,8 (m, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,8 (d, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,9 (d, 2H); NMR: 525.
Zlúčenina č. 30 z tabuľky III: NMR (CDCI3): 1,18 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 8H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,3 (q, 2H), 3,8 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,9 (d, 2H); MS: 491.
Zlúčenina č. 31 z tabuľky III: NMR (CDCI3): 1,18 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 8H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,3 (q, 2H), 3,8 (d, 2H), 7,2 (d, 3H), 7,3 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,9 (d, 2H); MS: 457.
Zlúčenina č. 32 z tabuľky III: NMR (CDCI3): 1,18 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 8H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,9(m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,3 (q, 2H), 3,8 (d, 2H), 7,0 (d, 1H) 7,35 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,9 (d, 2H); MS: 525.
Príklad 32
Tento príklad ilustruje prípravu /V-[1-(3,3-difenylpropyl)-3-pyrolidinyl]-/V-etyl-4metánsulfonylfenylacetamidu (zlúčenina č. 33 z tabuľky III).
η η r ί'
Do roztoku kyseliny 4-metánsulfonylfenyloctovej (1,01 g, 4,72 mmol) v DCM (20 ml) sa pridal karbonyldiimidazol (765 mg, 4,72 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 h. Pridal sa roztok soli 3-amino-1-(3,3-difenylpropyl)pyrolidínu s kyselinou di-(trifluóroctovou) (metóda BQ) (2,4 g, 4,72 mmol) a trietylamín (1,43 g, 11,4 ( I mmol) v DCM (10 ml) a výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 h. Zmes sa premyla dvakrát vodou (50 ml), vysušila sa a odparila. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na oxide kremičitom (eluent DCM, potom etylacetát), čím sa získala titulná zlúčenina (1,6 g); NMR: 1,5 (m, 1 H), 2-2,2 (m, 6H), 2,6 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,95 (t, 1H), 4,1 (m, 2H), 7,1-7,3 (m 10H), 7,5 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,3 (d, 1 H); MS: 477.
Príklad 33
Tento príklad ilustruje prípravu /\/-[1-(3-[4-chlórfenyl]-3-[4-pyridyl]propyl)-4piperidinyl]-A/-etyl-4-metánsulfonylfenylacetamidu (zlúčenina č. 34 z tabuľky III).
/\/-(4-Piperidinyl)-A/-etyl-4-metánsulfonylfenylacetamid (480 mg, 1,47 mmol) sa rozpustil v DCM (40 ml). Pridala sa kyselina octová (6 ml) a 3-(4-chlórfenyl)-3-(4pyridyl)propionaldehyd (metóda BR) (2,2 mmol) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 30 min, po čom sa pridal triacetoxybórhydrid sodný (340 mg, 1,6 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 h. Reakčná zmes sa eluovala cez kolónu silikagélu (etylacetát, potom 89 % DCM/10 % MeOH/1 % NH4OH), čím sa získala titulná zlúčenina (60 mg); NMR (CDCI3): 1,1 a 1,3 (t, 3H), 1,5 (br m, 1H), 1,8 (m, 4H), 2,2 (m, 4H), 2,9 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,3 (q, 2H), 3,5 (br m, 1 H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 1 H), 4,4 (br m, 1 H), 7,1 (m, 4H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,9 (m, 2H) a 8,5 (m, 2H); MS: 554.
Č. zlúčeniny v tabuľke III 1H NMR (CDCb)
35 1,1 a 1,3 (t, 3H), 1,5 (m, 1H), 1,7 (br m, 4H), 2,0 (m, 1H),2,2 (m, 3H), 2,4 (m, 1 H), 2,9 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,3 (q, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,1 (m, 1 H), 4,4 (m, 1 H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (t, 1 H), 7,9 (d, 2H) a 8,5 (m, 1H)
r r
ο c r π
36 1,1 a 1,2 (t, 3H), 1,5 (br m, 1H), 1,7 (br m, 4H), 2,0 (m, 1H),2,2(m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,3 (q, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,9 (t, 1H), 4,4 (m, 1H), 5,9 (s, 2H), 6,7 (s, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 2H) a 7,9 (d, 2H)
37 1,1 a 1,2 (t, 3H), 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (br t, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,4 (d, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 1 H), 3,8 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 7,2 (m, 9H), 7,4 (m, 2H) a 7,9 (d, 2H)
38 1,1 a 1,2 (t, 3H), 1,7 (br m, 4H), 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,4 (m, 1 H), 7,3 (m, 10H) a 7,9 (d, 2H)
39 1,1 a 1,2 (t, 3H), 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), .1,8 (m, 2H), 2,0 (br t, 1H), 2,2 (m, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 1 H), 3,6 a 4,5 (m, 1H), 3,8 (m, 5H), 3,9 (t, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,2 (m, 7H), 7,4 (m, 2H) a 7,9 (d, 2H)
40 1,1 a 1,2 (t, 3H), 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,2 (m, 3H), 2,4 (m, 1 H), 2,9 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (br t, 1H), 4,4 (m, 1 H), 7,2 (m, 9H), 7,4 (m,2H) a 7,9 (d,2H)
41 1,1 a 1,2 (t, 3H), 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (br t, 1H), 2,2 (m, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,6 a 4,4 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,9 (t, 1H), 7,1 (m, 5H), 7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 2H) a 7,9 (d, 2H)
42 1,1 a 1,3 (t, 3H), 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 4H), 2,0 (br t, 1H), 2,2 (m, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,6 (br m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,4 (m, 1 H), 7,3 (m, 11H) a 7,9 (d, 2H)
43 1,1 a 1,3 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (m, 1 H), 3,0 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (t, 1H), 4,4 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,2 (m, 4H), 7,4 (d, 2H) a 7,9 (d, 2H).
44 1,6 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 2,2 (m, 4H), 2,9 (d, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,7 a 3,8 (s, 2H), 3,9 (m, 3H), 4,5 (m, 1 H), 5,1 a 5,3 (m, 2H), 5,8 (m, 1H), 6,9 (m, 4H), 7,1 (m, 4H), 7,4 (d, 2H) a 7,9 (d, 2H).
Východiskové látky sú komerčne dostupné, boli opísané v literatúre, alebo ich možno pripraviť prispôsobením metód z literatúry. Medzi príklady metód z literatúry patria: P. Richter, Ch. Garbe a G. Wagner, E. Ger. Pharmazie, 1974, 29(4), 256-262; C. Oniscu, D. Nicoara a G. Funieru, „Kyselina 4-(ureidosulfonyl)fenyloctová a jej ureid“, RO79r· ·}
966646, (rumunský dokument); a M. A. Zahran, M. M. Ali, Y. A. Mohammed a A. A.
Shehata, Int. J. Chem., 1993, 4(3), 61.
Metóda A , I
Dihydrochlorid 4-metylamino-1 -Λ/-(3,3-difenylpropyl)piperidínu
Do roztoku 4-terc-butoxykarbonylamino-1-/\/-(3,3-difenylpropyl)piperidínu (metóda
I) (15,9 g, 40 mmol) v THF (300 ml) sa pridal hydrid hlinito-lítny (60 ml, 1 M roztok v THF, 60 mmol) a zmes sa refluxovala. Po 5 h sa reakčná zmes ochladila a opatrne sa pridal hydroxid sodný. Výsledná zrnitá zrazenina sa odfiltrovala a filtrát sa rozdelil medzi vodu a EtOAc. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4) a nakoncentrovala sa na polovicu pôvodného objemu. Potom sa pridal 1 M HCI v dietyléteri, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (13,8 g, 37 mmol); MS: 310.
Metóda B
Dihydrochlorid 4-metylamino-1 -A/-(3-R/S-feny I buty l)pi perid í n u
Do roztoku 4-terc-butoxykarbonylamino-1-/V-(3-R/S-fenylbutyl)piperidínu (metóda
J) (22 g, 66 mmol) v THF (500 ml) sa pridal hydrid hlinito-lítny (100 ml, 1 M roztok v THF, 0,1 mol) a zmes sa refluxovala. Po 5 h sa reakčná zmes ochladila a opatrne sa pridal 3 M hydroxid sodný a voda. Výsledná zrnitá zrazenina sa odfiltrovala a filtrát sa rozdelil medzi vodu a EtOAc. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4) a nakoncentrovala sa na polovicu pôvodného objemu. Potom sa pridal 1 M HCI v dietyléteri, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (21 g, 66 mmol); NMR: 1,2 (d, 3H), 2,0 (m, 6H), 2,8 (m, 4H), 3,4 (m, 7H), 7,1 (m, 5H), 9,3 (br s, 1H); MS: 247.
Metóda C
4-Propargylamino-1-/V-(3-R/S-fenylbutyl)piperidín
Do roztoku 1-(3-R/S-fenylbutyl)-4-piperidónu (metóda K) (500 mg, 2,2 mmol) v MeOH (8 ml) a kyseline octovej (2 ml) sa pridal propargylamín (0,18 ml, 2,6 mmol). Po 45 min sa pridal kyanobórhydrid sodný (170 mg, 2,7 mmol) a reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote. Po 16 h sa pridal EtOAc a reakčná zmes sa extrahovala zriedeným roztokom NaCl. Organická vrstva sa oddelila, vysušila (MgSO4) a nakoncentrovala, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja (330 mg, 1,2 mmol);
MS: 271.
Metóda D
4-Alylamino-1-/V-(3,3-difenylpropyl)piperidín
Do roztoku 1-(3,3-difenylpropyl)-4-piperidónu (metóda L) (500 mg, 2,2 mmol) v MeOH (8 ml) a kyseline octovej (2 ml) sa pridal alylamín (0,19 ml, 2,6 mmol). Po 45 min sa pridal kyanobórhydrid sodný (135 mg, 2,2 mmol) a reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote. Po 16 h sa pridal EtOAc a reakčná zmes sa extrahovala zriedeným roztokom NaCl. Organická vrstva sa oddelila, vysušila (MgSO4) a nakoncentrovala, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja (170 mg, 0,50 mmol); MS: 335.
Metóda E
4-Alylamino-1 -/V-(3-R/S-fenylbutyl)piperidín
Do roztoku 1-(3-R/S-fenylbutyl)-4-piperidónu (metóda K) (500 mg, 2,2 mmol) v MeOH (8 ml) a kyseline octovej (2 ml) sa pridal alylamín (0,19 ml, 2,6 mmol). Po 45 min sa pridal kyanobórhydrid sodný (170 mg, 2,7 mmol) a reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote. Po 16 h sa pridal EtOAc a reakčná zmes sa extrahovala zriedeným roztokom NaCl. Organická vrstva sa oddelila, vysušila (MgSO4) a nakoncentrovala, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja (180 mg, 0,66 mmol); MS: 273.
Metóda F
Soľ 4-piperidinyl-/V-2-fenyletyl-2,4-difluórfenylmočoviny s kyselinou trifluóroctovou
Do roztoku 1 -ferc-butyoxykarbonylpiperidin-4-yl-/\/-2-fenyletyl-2,4-difluórfenylmočoviny (metóda O) (300 mg, 0,65 mmol) v DCM (4 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (1 ml). Po 2 h sa reakčná zmes nakoncentrovala, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja (0,31 g, 0,65 mmol); MS: 360.
r 73
Metóda G
4-Amino-1-(3,3-difenylpropyi)piperidín
Do, roztoku 4-tefc-butoxykarbonylamino-1-/V'(3,3-difenylpropyl)piperidjnu (metóda I) (10 g, 25 mmol) v DCM (100 ml) sa po kvapkách pridala kyselina trifluóroctová (20 ml). Po 3 h sa pridal toluén a reakčná zmes sa nakoncentrovala, čím sa získala soľ titulnej zlúčeniny s kyselinou trifluóroctovou vo forme oleja (9,7 g, 19 mmol); MS; 295.
Metóda H
Soľ 4-amino-1-(3-R/S-fenylbutyl)piperidínu s 2 molekulami kyseliny trifluóroctovej
Do roztoku 4-terc-butoxykarbonylamino-1-(3-R/S-fenylbutyl)piperidínu (metóda J) (13,1 g, 39,5 mmol) v DCM (150 ml) sa po kvapkách pridala kyselina trifluóroctová (30 ml). Po 15 h sa pridal toluén a reakčná zmes sa nakoncentrovala, čím sa získala soľ titulnej zlúčeniny s kyselinou trifluóroctovou vo forme oleja (12,8 g, 27,8 mmol); MS: 233.
Metóda I
4-terc-Butoxykarbonylamino-1-/\/-(3,3-difenylpropyl)piperidín
Do roztoku 4-(Boc-amino)piperidínu (10 g, 50 mmol) v acetonitrile (200 ml) sa pridal 3,3-difenylpropylbromid (15,1 g, 55 mmol), tetrabutylamóniumjodid (2 g, 5 mmol) a uhličitan draselný (15 g, 100 mmol) a zmes sa refluxovala. Po 5 h sa reakčná zmes ochladila a vyliala do vody. Roztok sa extrahoval do EtOAc a organická vrstva sa vysušila (MgSO4), nakoncentrovala a vyčistila stĺpcovou chromatografiou (toluén a EtOAc 1:1 s 1 % trietylamínu), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja (15,9 g, 40 mmol); MS: 395.
f
Metóda J
4-terc-Butoxykarbonylamino-1-(3-R/S-fenylbutyl)piperidín
Do miešaného roztoku 4-(Boc-amino)piperidínu (45 g, 0,225 mol) v metanole (160 ml) sa pridal 3-R/S-fenylbutyraldehyd (36,5 ml, 0,25 mol) apo ňom kyselina octová (15 ml). Po 1 hodine sa po častiach v priebehu 30 min pridal triacetoxybórhydrid sodný (71,5 g, 0,34 mol) [pozor: tvorba bubliniek a exotermická reakcia]. Po 15 h sa pridala voda (60 r, r f t r C r. f'
C c C r r, n r r· r • p r. r C ‘ ml) a celá zmes sa nakoncentrovala, čím sa odstránil metanol. Pridala sa voda (250 ml) a zmes sa extrahovala EtOAc (3 x 500 ml). Spojené organické extrakty sa premyli vodou a roztokom NaCI a vysušili sa (MgSO4), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa ďalej rekryštalizovala zo zmesi DCM a EtOAc (54,1 g, 0,163 mol); 1.1. 220 - 221 °C; NMR: 1,2 (m, 3H), 1,4 (s, 9H), 1,7 (m, 2H), 2,0 (m, 6H), 2,8 (m, 4H), 3,3 (m, 2H), 7,0 (br s, 1H), 7,3 (m, 5H); MS: 333.
Metóda K
1-(3-R/S-fenylbutyl)-4-piperidón
Roztok 1-(3-R/S-fenylbutyl)-4-piperidón etylénketálu (metóda M) (6,45 g, 23 mmol) v 6 M kyseline chlorovodíkovej (80 ml) sa zahrieval na reflux. Po 3 h sa reakčná zmes ochladila a pH sa upravilo na hodnotu 10 pridaním 1 M NaOH. Zmes sa extrahovala do DCM (3 x 30 ml) a spojené organické extrakty sa vysušili (MgSO4), nakoncentrovali a vyčistili flash stĺpcovou chromatografiou (DCM až 5 % MeOH/DCM), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja (2,3 g, 10 mmol); NMR (CDCI3): 1,2 (d, 3H), 1,6 (s, 1H), 1,8 (q, 2H), 2,2-2,5 (m, 5H), 2,7 (m, 3H), 2,8 (q, 1 H) a 7,1 - 7,4 (m, 5H); MS: 232.
Metóda L
1-(3,3-DifenyIpropyl)-4-piperÍdón
Postup opísaný v metóde K sa zopakoval s použitím 1-(3,3-difenylpropyl)-4piperidón etylénketálu (metóda N) (5,3 g, 16 mmol) namiesto 1-(3-R/S-fenylbutyl)-4piperidón etylénketálu, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja (4,6 g, 16 mmol); NMR (CDCIj): 2,3 (m, 2H), 2,4 (m, 6H), 2,7 (m, 4H), 4,05 (q, 1H) a 7,1 - 7,4 (m, 10H).
Metóda M
-(3-R/S-Fenylbutyl)-4-piperidón etylénketál
Do roztoku 4-piperidón etylénketálu (10 g, 70 mmol) v MeOH (100 ml) sa pridala kyselina octová (5 ml) a 3-R/S-fenylbutyraldehyd (11,4 ml, 77 mmol) a reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote. Po 1 h sa po častiach pridal triacetoxybórhydrid sodný (21 g, 99 mmol). Po ďalších 3 h sa pridala voda a metanol sa čiastočne odstránil odparením; pridala sa ďalšia voda a zmes sa extrahovala do EtOAc (3 x). Spojené organické vrstvy sa premyli vodou, roztokom NaCl, vysušili sa (MgSO4) a nakoncentrovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja (17,8 g, 65 mmol); MS: 276.
Metóda N
-(3,3-Difenylpropyl)-4-piperidón etylénketál
Do roztoku 4-piperidón etylénketálu (5 g, 35 mmol) v acetonitrile (50 ml) sa pridal uhličitan draselný (9,6 g, 70 mmol) a po ňom 3,3-difenylpropylbromid (9,6 g, 35 mmol) a tetrabutylamónium hydrogensulfát (1 g). Po 16 h sa pridala voda a acetonitril sa čiastočne odstránil odparením; zmes sa potom extrahovala do EtOAc (3 x). Spojené organické vrstvy sa premyli vodou, roztokom NaCl, vysušili sa (MgSO4), nakoncentrovali a vyčistili flash stĺpcovou chromatografiou (DCM až 8 % MeOH/DCM), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja (5,3 g, 16 mmol); MS: 338.
Metóda O
1-terc-Butyoxykarbonylpiperidin-4-yl-/\/-2-fenyletyl-2,4-difluórfenylmočovina
Do roztoku 4-(2-fenyletylamino)-1-terc-butoxykarbonylpiperidínu (metóda P) (0,61 g, 2 mmol) v DCM (30 ml) sa pridal 2,4-difluórfenylizokyanát (0,21 ml, 2 mmol). Po 3 h sa pridala voda a reakčná zmes sa miešala 20 min. Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa extrahovala do DCM. Spojené organické vrstvy sa premyli vodou, vysušili sa (MgSO4), nakoncentrovali a vyčistili chromatografiou (20 % EtOAC/izohexán až 40 % EtOAC/izohexán), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja (0,73 g, 1,6 mmol); MS: 460.
Metóda P 1
4-(2-Fenyletylamino)-1-terc-butoxykarbonylpiperidín
Do roztoku 1-ŕerc-butoxykarbonylpiperid-4-ónu (10 g, 50 mmol) a 2-fenetylamín hydrochloridu (7,9 g, 50 mmol) v MeOH (250 ml) sa pridal kyanobórhydrid sodný (6,3 g, 100 mmol). Po 1,5 h sa opatrne pridala voda a MeOH sa čiastočne odstránil odparením. Zmes sa extrahovala do DCM (3 x) a organické extrakty sa spojili a premyli vodou, vysušili (MgSO4), nakoncentrovali a vyčistili stĺpcovou chromatografiou (DCM až 5 % MeOH/DCM), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja (13,4 g, 44 mmol); NMR (CDCI3): 1,5 (m, 9H), 1,9 (d, 2H), 2,2 (t, 4H), 2,8 (t, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,85 (m,
1H),4,1 (m, 2H) a 7,2-7,4 (m, 5H).
Metóda R
4-(Cyklopropylmetyl)amino-1-(3-R/S-fenylbutyl)piperidín
Do roztoku 1-(3-R/S-fenylbutyl)-4-piperidónu (metóda K) (500 mg, 2,2 mmol) v MeOH (8 ml) a kyseline octovej (2 ml) sa pridal cyklopropylmetylamín (0,2 ml, 2,6 mmol). Po 45 min sa pridal kyanobórhydrid sodný (170 mg, 2,7 mmol) a reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote. Po 16 h sa pridal EtOAc a reakčná zmes sa extrahovala zriedeným roztokom NaCl. Organická vrstva sa oddelila, vysušila (MgSO4) a nakoncentrovala, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja (230 mg, 1,2 mmol); MS: 287.
Metóda S terc-Butylester kyseliny 4-fluórškoricovej
Do suspenzie kyseliny 4-fluórškoricovej (1,66 g, 10 mmol) v toluéne (15 ml) zahrievanej na 80 °C sa po kvapkách pridal di-ferc-butylacetál dimetylformamidu (8,2 g, 40 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala ďalších 30 minút. Po ochladení sa reakčná zmes rozdelila medzi toluén a vodu (15 ml) a premyla sa roztokom NaHCO3 (2 x 10 ml) a roztokom NaCl (10 ml). Organická vrstva sa vysušila a nakoncentrovala. Vyčistením na kolóne Bond Elut (eluent DCM) sa získal požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja (1,25 g, 5,6 mmol); NMR (CDCI3): 1,57 (9H, s), 6,28 (1H, d), 7,07 (2H, t) a 7,50 (3H, m).
Metóda T terc-Butylester kyseliny 3-fenyl-3-(4-fluórfenyl)propiónovej
Do -78 °C roztoku ferc-butyl esteru kyseliny 4-fluórškoricovej (metóda S) (0,9 g, 4 mmol) v THF sa po kvapkách pridal roztok fenyllítia v hexánoch (4 ml 1,5 M roztoku, 6 mmol). Reakčná zmes sa miešala 1 h a potom sa ukončila pridaním vody a extrahovala sa do EtOAc, vysušila sa a vyčistila chromatografiou Bond Elut (50:50 DCM//zo-hexán), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja (500 mg, 1,8 mmol); NMR (CDCI3): 1,21 (9H, s), 2,87 (2H, d), 4,40 (1H, t), 6,90 (2H, t) a 7,15 (7H, m).
Metóda U
I
3-Fenyl-3-(4-fluórfenyl)-propan-1-ol
Do THF (10 ml) roztoku terc-butylesteru kyseliny 3-fenyl-3-(4-fluórfenyl)propiónovej (metóda T) (495 mg, 1,65 mmol) sa pridal LiAIH4 v THF (2,5 ml 1,0 M roztoku) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 h. Reakcia sa ukončila opatrným pridaním 2 M vodného NaOH a zrazenina sa oddelila. Roztok sa potom extrahoval do EtOAc, premyl sa vodou (20 ml), vysušil MgSO4 a odparil, čím sa získala titulná zlúčenina ako bledá tuhá látka (379 mg, 1,65 mmol); NMR (CDCI3); 2,23 (2H, m), 3,65 (2H, t), 4,06 (1H, t), 6,90 (2H, m) a 7,20 (7H, m).
Metóda V
3-Fenyl-3-(4-fluórfenyl)-1-brómpropán
Do roztoku 3-fenyl-3-(4-fluórfenyl)propan-1-olu (metóda U) (379 mg, 1,65 mmol) v DCM (5 ml) sa pridal bromid uhličitý (564 mg, 1,7 mmol) a trifenylfosf í n (445 mg, 1,7 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc, prefiltrovala sa cez vrstvu oxidu kremičitého a odparila sa. Titulný produkt sa získal ako žltkasto-biela tuhá látka pomocou chromatografie Bond Elut, eluent /'zo-hexán, (415 mg, 86 %); NMR (CDCI3): 2,43 (2H, m), 3,20 (2H, t), 4,16 (1H, t), 6,90 (2H, m) a 7,20 (7H, m).
Metóda W
4,4-Di-(4-fl uórfenyl)-1 -jódbután
Do suspenzie jodidu sodného (1,5 g, 10 mmol) v acetóne (100 ml) sa pridal 4,4di(4-fluórfenyl)-1-chlórbután (2 g, 7 mmol) a refluxoval sa 5 h. Acetón sa odparil a produkt sa rozdelil medzi vodu a EtOAc. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a odparila, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme svetložltého oleja (3 g, zmes produktu a východiskovej látky 2:1); NMR (CDCI3): 1,80 (2H, m), 2,20 (2H, m), 3,20 (1 1/3H, t, CH2I), 3,55 (2/3H, t, CH2CI), 3,90 (1H, t), 6,96 (4H, m) a 7,16 (4H, m).
r C
Metóda X
4,4-Di-(4-fluórfenyl)-but-1 -én
Surový 4,4-di-(4-fluórfenyl)jódbután (metóda W) (3 g) sa pridal k ŕerc-butoxidu draselnému (1,3 g, 12 mmol) v THF (30 ml) a miešal sa cez noc. Produkt sa extrahoval do EtOAc a premyl sa vodou (100 ml). Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a odparila, čím sa získal žltý olej. Ten sa vyčistil chromatografiou (oxid kremičitý, /zo-hexán), čím sa získal požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja. (1,4 g, 82 %); NMR: 2,80 (2H, t), 4,00 (1H, t), 4,98 (1H, dd) 5,05 (1H, dd), 5,70 (1H, ddt), 7,00 (4H, m) a 7,20 (4H, m).
Metóda Y
3,3-Di-(4-fluórfenyl)propanál
DCM roztok 4,4-di-(4-fluórfenyl)-but-1-énu (metóda X) (1,4 g, 5,7 mmol, v 20 ml) sa ochladil na -78 °C a vystavil sa pôsobeniu ozónu, kým svetlomodrá farba nepretrvávala (približne 20 min). Reakčná zmes sa potom prebublala kyslíkom, kým sa farba nestratila, a reakcia sa nakoniec ukončila pridaním trifenylfosfínu (1,49 g, 5,7 mmol). Po ohriatí na teplotu miestnosti sa reakčná zmes premyla vodou, vysušila sa (MgSO4) a nakoncentrovala. Zvyšok sa prefiltroval cez vrstvu oxidu kremičitého, čím sa získala titulná látka vo forme bezfarebného oleja (1,18 g, 100 %); NMR (CDCb): 3,15 (2H, d), 4,60 (1H, t), 7,00 (4H, m), 7,18 (4H, m), 9,75 (1H, s).
Metóda Z
1-(3,3-Di-[4-fluórfenyl]propyl)-4-([terc-butoxykarbonyl]amino)piperidín
F
N
Do roztoku 3,3-di-(4-fluórfenyl)propanálu (metóda Y) (1,18 g, 5,7 mmol) v dichlóretáne (14 ml) a 4-Bocaminopiperidíne (1,2 g, 6 mmol) sa pridala kyselina octová (0,3 ml), 3Ä molekulové sitá (2 g) a triacetoxybórhydrid sodný (1,27 g, 6 mmol) a reakčná zmes sa miešala 5 h. Zmes sa vyliala do vody a extrahovala sa do EtOAc (30 ml), vysušila sa a odparila. Titulný produkt sa získal vyčistením chromatografiou (oxid kremičitý, 5 % MeOH/DCM), čím sa získal produkt vo forme tuhej látky (1,7 g, 69 %); MS: 431.
Metóda AA
1-(3,3-Di-[4-fluórfenyl]propyl)-4-(metylamino)piperidín
Do roztoku 1 -(3,3-di-[4-fluórfenyl]propyl)-4-([ŕerc-butoxykarbonyl]amino)piperidínu (metóda Z) (1,7 g, 3,9 mmol) v THF (50 ml) sa po kvapkách pridal roztok LiAIH4 (5 ml 1,0 M roztoku v THF) (opatrne kvôli vývoju plynu) a reakčná zmes sa potom refluxovala 16 h. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti a opatrne sa neutralizovala 2 M roztokom NaOH, prefiltrovala sa, aby sa odstránila zrazenina, a rozdelila sa medzi vodu a EtOAc. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a odparila sa. Surový produkt sa vyčistil chromatografiou (oxid kremičitý, eluent 1:1 toluén a EtOAc s 0,5% /zopropylamínu), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme žltého oleja (500 mg, 37 %); NMR: 2,2-1,0 (9H, m), 2,67 (1H, m), 3,4-3,2 (4H, m), 3,90-4,10 (2H, m), 4,35 (2H, m), 7,05 (4H, m) a 7,30 (4H, m); MS: 345.
O t r · e
r n
r O r f f c · o c t n ť , rc <* r· ·
Metóda AB
Do roztoku 1-(3,3-difenylpropyl)-4-piperidónu (metóda L) (2,2 g, 7,5 mmol) v DCM (30 ml) sa pridal etylamín (8,5 ml, 2 M v THF, 17 mmol), triacetoxybórhydrid sodný (1,6 g, 7,5 mmol) a 4 Á molekulové sitá (10 tyčiniek). Reakčná zmes sa nechala miešať pri teplote miestnosti. Po 16 h sa zmes prefiltrovala, premyla vodou, vysušila (Na2SO4) a nakoncentrovala, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja (1,4 g, 4,35 mmol); MS: 323.
Metóda AC /V-[1-Fenylmetylpiperidin-4-yl]-/V-metyl-(4-fluórfenyl)acetamid
Do roztoku 4-metylamino-1-/V-(fenylmetyl)piperidínut (2,95 g, 14,5 mmol) v DMF (25 ml) sa pridal DIPEA (10 ml), kyselina 4-fluórfenyloctová (2,67 g, 17,3 mmol) a HATU (6,0 g, 16 mmol). Po 16 h pri laboratórnej teplote sa pridala voda a zmes sa extrahovala do EtOAc (3 x). Organické vrstvy sa skombinovali, premyli vodou a roztokom NaCI, vysušili sa (MgSO4) a nakoncentrovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme hnedého oleja (4,90 g, 14,4 mmol); MS: 341.
t 4-Metylamino-1-/V-(fenylmetyl)piperidín je opísaný v J. Med. Chem. 1999, 42, 4981-5001.
Metóda AD
4-(/V-(4-Fluórfenylacetamido)-/\/-metyl)aminopiperidín
Do roztoku /V-[1-fenylmetylpiperidin-4-yl]-/V-metyl-(4-fluórfenyl)acetamidu (metóda AC) (4,90 g, 14,4 mmol) v EtOH (50 ml) sa pridal 20 % hydroxidu paládnatého na uhlíku (1 g) a po ňom mravčan amónny (5,18 g, 82 mmol). Reakčná zmes sa potom refluxovala, kým neustal vývoj plynu, kedy sa prefiltrovala cez celit a nakoncentrovala sa, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja (2,86 g, 11,4 mmol); MS: 251.
Metóda AE
Kyselina 3-fenylpent-4-énová
Škoricový alkohol (5 g, 37 mmol), trietylortoacetát (47 ml) a kyselina propiónová (0,17 ml) sa zahrievali na 140 °C pod destilačnou hlavou a chladičom. Po 1 h sa reakčná zmes ochladila a nakoncentrovala, čím sa získal svetložltý olej. Tento olej sa rozpustil v EtOH (15 ml) a vode (15 ml), pridal sa NaOH (3,73 g, 93 mmol) a zmes sa miešala pri 80 °C. Po 16 h sa zmes zahrievala 2 h na 100°C a potom sa nechala vychladnúť. Reakčná zmes sa zriedila vodou (120 ml) a extrahovala sa dietyléterom (2 x 150 ml). Vodná vrstva sa okyslila AcOH a potom sa reextrahovala dietyléterom (3 x 150 ml). Organické podiely sa spojili, vysušili (MgSO4) a nakoncentrovali, čím sa získal požadovaný produkt vo forme hnedého oleja (5,52 g, 31 mmol); NMR: 2,65 (m, 2H), 3,75 (1, 1H),4,95 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,95 (m, 1H), 7,2 (m, 5H), 12,1 (brs, 1H); MS: 177.
Metóda AF
3-Fenylpent-4-en-1 -ol
Do roztoku kyseliny 3-fenylpent-4-énovej (metóda AE) (2,0 g, 11,4 mmol) v THF (20 ml) pri 0 °C sa pridal hydrid hlinito-lítny (12,5 ml, 1 M roztok v THF) po kvapkách v priebehu 15 min a reakčná zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu. Po 64 h sa c c pridala voda (2,4 ml) a po nej 2 N NaOH (2,4 ml) a znova voda (7,2 ml). Vzniknutá želatínová zrazenina sa odfiltrovala, premyla THF a nakoncentrovala. Zvyšok sa rozpustil v DCM a premyl sa nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (2 x 150 ml), vysušil sa (MgSO4) a nakoncentroval, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme svetložltého oleja (1,8 g, 11,1 mmol); NMR; 1,8 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,4 (t, 1H), 5,0 (m, 2H), 5,9 (m, 1H) a 7,2 (m, 5H).
Metóda AG
5-Bróm-3-fenylpent-1 -én
Zopakoval sa postup opísaný v metóde V s tým rozdielom, že sa použil 3fenylpent-4-en-1-ol (1,75 g, 10,8 mmol), trifenylfosfín (3,12 g, 11,9 mmol), bromid uhličitý (3,94 g, 11,9 mmol) a DCM (35 ml), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja (2,02 g, 9 mmol); NMR: 2,2 (m, 2H), 3,4 (m, 3H), 5,1 (m, 2H), 5,95 (m, 1H)a7,2(m, 5H).
Metóda AH /\/-[1-(3-[4-Fluórfenyl]-3-oxopropyl)-4-piperidinyl]-/\/-etyl-4-metánsulfonylfenylacetamid hydrochlorid
SO2Me
Do roztoku A/-4-piperidinyl-/V-etyl-4-metánsulfonylfenylacetamidu (1,3 g, 4,0 mmol) v DMF (25 ml) sa pridal DIPEA (2 ml, 11,5 mmol) a 3-chlór-4’-fluórpropiofenón (770 mg, 4,0 mmol). Získaná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc a odparila sa. Zvyšok sa zahrieval na reflux s 5 % metanolu v etylacetáte, čím sa získala biela tuhá látka, ktorá sa izolovala (1,6 g, 80%). NMR: 1,00 a 1,16 (t, 3H), 1,75 (t, 2H), 2,23 (q, 2H), 3,10 (t,
2H), 3,18 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,35 a 3,64 (q, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,82 a 3,93 (s, 2H), 4,15 a 4,28 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 8,07 (m, 2H); MS: 475.
Metóda Al /V-(4-Piperidinyl)-/V-etyl-4-metánsulfonylfenylacetamid
Do roztoku A/-(1-fenylmetyl-4-piperidinyl)-/V-etyl-4-metánsulfonylfenylacetamidu (34 g, 82 mmol) v etanole (600 ml) sa pridal mravčan amónny (40 g). Zmes sa prebublala argónom a pridalo sa 30 % Pd na uhlíku (4,2 g). Výsledná zmes sa miešala pod refluxom 4 h, potom sa nechala vychladnúť a prefiltrovala sa cez kremelinu. Filtrát sa odparil na hustý olej, ktorý stuhol pri státí, čím sa získala titulná zlúčenina (24,9 g, 94 %); NMR: 1,02 a 1,15 (t, 3H), 1,4-1,6 (br m, 4H), 2,45 (m, 2H), 2,93 (br m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,20 a 3,32 (q, 2H), 3,72 a 4,18 (m, 1H), 3,80 a 3,87 (s, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,85 (m, 2H); MS: 325 (MH+).
Metóda AJ
A/-(1-Fenylmetyl-4-piperidinyl)-/V-etyl-4-metánsulfonylfenylacetamid
Do roztoku dihydrochloridu 1-fenylmetyl-4-etylaminopiperidínu (32,0 g, 110 mmol) v DCM (500 ml) sa pridal N,N-diizopropyletylamín (60 ml) s miešaním, aby sa zabezpečilo úplné rozpustenie. Pridala sa kyselina 4-metánsulfonylfenyloctová (25,0 g, 117 mmol), 4dimetylaminopyridín (4-DMAP) (2,0 g) a dicyklohexylkarbodiimid (DCCI) (25,0 g, 121 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 20 h. Zrazenina sa odstránila filtráciou a výsledný roztok sa premyl postupne 2 N vodnou HCI, vodou a 1 N r c· • i Γ c <* vodným NaOH, vysušil sa (MgSO4) a odparil. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéle (eluent 10 % MeOH/etylacetát), čím sa získala titulná zlúčenina (35 g, 76%); NMR: 1,00 a 1,14 (t, 3H), 1,45 a 1,70 (m, 2H), 1,95 (br m, 2H), 2,80 (br m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,20 a 3,33 (q, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,80 a 3,87 (s, 2H), 3,70 a 4,10 (m, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 5H), 7,48 (m, 2H), 7,82 (m, 2H); MS: 415 (MH+).
Metóda AK
-Fenylmetyl-4-etylaminopiperidin dihydrochlorid
Do roztoku 1-fenylmetyl-4-piperidónu (25,0 g, 132 mmol) v THF (250 ml) sa pridal etylamín hydrochlorid (12,0 g, 147 mmol) a metanol (50 ml) a výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 10 min. Po dávkach sa pridal triacetoxybórhydrid sodný (40 g, 189 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri teplote prostredia 1 h. Pridal sa 2 M roztok hydroxidu sodného (250 ml) a výsledná zmes sa extrahovala dietyléterom. Organické extrakty sa vysušili (K2CO3) a odparili, čím sa získal 1-fenylmetyl-4-etylaminopiperidín vo forme oleja. Ten sa rozpustil v etanole (500 ml) a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (20 ml). Získané kryštály sa oddelili, premyli dietyléterom a vysušili sa, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme tuhej látky (38 g); NMR: (CDCI3): 1,10 (t, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,65 (q, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,75 (m, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 5H); MS: 219 (MH+).
Metóda AL /V-[1-(3-Fenyl-3-chlórpropyl)-4-piperidinyl]-/\/-metyl-4-fluórfenylacetamid
Do chladeného (5 °C) roztoku /V-[1-(3-fenyl-3-hydroxypropyl)-4-piperidinyl]-/Vmetyl-4-fluórfenylacetamidu (112 mg, 0,29 mmol) v DCM (5 ml) sa pridal N,Ndiizopropyletylamín (0,10 ml, 0,58 mmol) apo ňom metánsulfonylchlorid (0,03 ml, 0,35 mmol). Získaná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 18 hodín, potom sa nakoncentrovala. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou Bond Elut (eluent DCM, po ňom 5 % MeOH/DCM), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja (120 mg), ktorý bol charakterizovaný pomocou LC-MS; MS: 403, 405.
Metóda AM
A/-[1-(3-Fenyl-3-hydroxypropyl)-4-piperidinyl]-/\/-metyl-4-fluórfenylacetamid
Do roztoku /V-[1-(3-fenyl-3-oxopropyl)-4-piperidinyl]-/V-metyl-4-fluórfenylacetamidu (300 mg, 0,78 mmol) v metanole (30 ml) sa pridal bórhydrid sodný (120 mg) a získaná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 h. Pridala sa voda (5 ml) a zmes sa nakoncentrovala. Zvyšok sa extrahoval dichlórmetánom, organický extrakt sa premyl vodou a roztokom NaCI, vysušil sa a nakoncentroval, čím sa získala titulná zlúčenina (230
Γ r mg, 76 %); NMR: 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 2,7 a 2,8 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,65 a 3,75 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,4 (br s, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m,
4H); MS: 385.
Metóda AN
Λ/-[1 -(3-Fenyl-3-oxopropyl)-4-piperidinyl]-/V-metyl-4-fluóiíenylacetamid c c r r
Γ r t.
Do roztoku /V-(4-piperidinyl)-/V-metyl-4-fluórfenylacetamidu (250 mg, 1,0 mmol) v DMF (10 ml) sa pridal 3-chlórpropiofenón (168 mg, 1,0 mmol) a DIPEA (0,35 ml, 2,0 mmol). Získaná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 h. Pridala sa voda a DCM a fázy sa oddelili. Organická fáza sa premyla roztokom NaCl, vysušila sa a nakoncentrovala. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom (eluent 10 % MeOH v DCM), čím sa získala titulná zlúčenina (305 mg); NMR: 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (dd, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,9 (d, 2H); MS: 383.
Metóda AO /V-(2-Brómetyl)difenylamín
Do chladeného (5 °C) roztoku /V,/\/-difenylbrómacetamidu (1,4 g, 5,0 mmol) v THF (20 ml) sa postupne pridal borán-metylsulfidový komplex (26 ml, 1,0 M). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 4 h. Pridala sa 10 % kyselina octová v metanole (30 ml) a výsledná zmes sa miešala 20 h. Rozpúšťadlo sa odstránilo odparením a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa vysušila a nakoncentrovala, čím sa získala titulná zlúčenina (1,0 g); NMR (CDCI3): 3,52 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 7,00 (m, 4H), 7,23 (m, 6H).
·. r c
Metóda AP
A/./V-Difenylbrómacetamid
Do chladeného (5 °C) roztoku difenylamínu (2,0 g, 12 mmol) v DMF (15 ml) sa pridal hydrid sodný (520 mg, 60 % disperzia) a po ňom brómacetylbromid (3,58 g) a získaná zmes sa miešala 2 h. Postupne sa pridala voda a zmes sa extrahovala trikrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa trikrát premyli roztokom chloridu sodného, vysušili sa (MgSO4) a odparili, čím sa získala titulná zlúčenina (3,4 g, 99 %); NMR (CDCI3): 3,83 (S, 2H), 7,35 (m, 10H).
Metóda AQ
A/-(4-Piperidinyl)-/V-allyl-4-metánsulfonylfenylacetamid
Do roztoku Λ/-( 1 -fenylmetyl-4-piperidinyl)-/\/-alyl-4-metánsulfonylfenylacetamidu (4,40 g, 10,3 mmol) v DCM (30 ml) pod argónovou atmosférou a zmes sa ochladila v kúpeli s ľadom a vodou. Pridal sa 1-chlóretyl chlórformát (1,34 ml, 12,4 mmol) a výsledná zmes sa miešala 3 h, pričom sa -ohriala na laboratórnu teplotu. Zmes sa odparila a zvyšok sa rozpustil v metanole (30 ml). Výsledná zmes sa refluxovala 1 h, nechala sa vychladnúť a nakoncentrovala sa. Surový produkt sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom (eluent 5% EtOH/DCM, potom 15% EtOH/2 % /zopropylamín/DCM), čím sa získala titulná zlúčenina (1,30 g); NMR: 1,50 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,74 a 3,91 (s, 1H), 3,80 a 3,95 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 5,00 a 5,05 (d, 1H), 5,20 (m, 1H), 5,73 a 5,89 (dddd, 1H), 7,44 a 7,49 (d, 2H), 7,85 (m, 2H).
r- o
C· o
Metóda AR
A/-(1-Fenylmetyl-4-piperidinyl)-A/-alyl-4-metánsulfonylfenylacetamid
Zlúčenina sa pripravila reakciou 1-fenylmetyl-4-alylamínu so 4-metánsulfonylfenylacetamidom podľa postupu použitého pre metódu AJ; NMR (d6-DMSO, 373 K): 1,65 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 4,08 (m, 1 H), 5,15 (m, 2H), 5,82 (dddd, 1 H), 7,30 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).
Metóda AS
-Fenylmetyl-4-alylamín
Zlúčenina sa pripravila reakciou 1-fenylmetyl-4-piperidónu s alylamínom podľa postupu použitého pre metódu AK; NMR (CDCI3): 1,4 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,0 (dd, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,3 (d, 2H), 3,5 (s, 3H), 5,1 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (dddd, 1H), 7,3 (m, 5H); MS: 231 (MH+).
Metóda AT
A/-4-Piperidinyl-A/-etyl-4-fluórfenylacetamid
Zlúčenina sa pripravila reakciou /V-(1-fenylmetyl-4-piperidinyl)-/V-etyl-4fluórfenylacetamidu podľa postupu použitého pre metódu Al; NMR: (soľ s kyselinou mravčou): 0,97 a 1,10 (t, 3H), 1,46 a 1,62 (m, 2H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,1 89
3,3 (m, 4H), 3,65 a 3,74 (s, 2H), 3,97 a 4,22 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 8,42 (s
1H);MS:265.
Metóda AU
3-Fenyl-3-Boc-aminopropanál
O
Roztok 3-fenyl-2-Boc-aminopropanolu (700 mg, 2,78 mmol) v DCM (8 ml) sa pridal do miešaného roztoku Dess-Martinovho perjódnanu (1,30 g, 3,06 mmol) v DCM (5 ml) pri laboratórnej teplote a po ňom sa pridal pyridín (0,3 ml). Po 6 h miešania pri laboratórnej teplote sa zmes rozdelila medzi dietyléter a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného obsahujúci tiosíran sodný. Organická fáza sa premyla vodou a roztokom NaCl, vysušila sa a nakoncentrovala, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme tuhej látky (790 mg); NMR: 1,4 (s, 9H), 2,8 (m, 2H), 5,1 (m, 1 H), 7,3 (m, 5H), 8,6 (m, 1 H), 9,6 (t, 1 H).
Metóda A V
3-Fenyl-2-Boc-aminopropanol
Do roztoku kyseliny 3-fenyl-3-Bocaminopropánovej (1,0 g, 3,78 mmol) v THF (10 ml) sa pridal komplex borán-THF (7,5 mi, 1,5 M, 11,3 mmol) pri 0 °C. Výsledná zmes sa miešala 5 h, pričom sa ohriala na laboratórnu teplotu. Po kvapkách sa pridala 10% kyselina octová v metanole (20 ml), získaná zmes sa nakoncentrovala a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a 1 M vodnú HCI. Organická fáza sa premyla vodou a roztokom NaCl, r r c ť vysušila (MgSO4) a nakoncentrovala. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou Bond Elut (eluent % MeOH v dichlórmetáne), čím sa získala titulná zlúčenina (900 mg).
Metóda AW
Kyselina 3-fenyl-3-Boc-aminopropánová
OH
Do roztoku kyseliny DL-3-amino-3-fenylpropánovej (5 g, 30,2 mmol) v 2 M vodnom hydroxide sodnom (70 ml) sa pridal roztok di-ŕerc-butyldikarbonátu (8,56 g, 39,2 mmol) v THF (60 ml) a výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 48 h. Pridala sa voda (50 ml) a zmes sa premyla dvakrát etylacetátom (50 ml). Vodná fáza sa okyslila na pH 3 koncentrovanou vodnou HCI a výsledná zmes sa extrahovala dvakrát etylacetátom (60 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili (MgSO4) a nakoncentrovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (4,8 g); NMR: 1,4 (s, 9H), 2,7 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,5 (br d, 1H), 12,1 (br s, 1H); MS: 266.
Metóda AX
4-Cyklopropylamino-1-(3,3-difenylpropyl)piperidín
Zlúčenina sa pripravila použitím metódy podobnej ako v prípade 4-etylamino-1(3,3-difenylpropyl)piperidínu (metóda AB). NMR: 0,0 (m, 2H), 0,2 (m, 2H), 1,1 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 5H), 2,5 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,1 (m, 8H); MS: 335.
Metóda AY
4-(2-Hydroxyetylamino)-1-(3,3-difenylpropyl)piperidín
Zlúčenina sa pripravila použitím metódy podobnej ako v prípade 4-etylamino-1(3,3-difenylpropyl)piperidínu. NMR: 1,2 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,9 (t, 2H), 2,1 (m, 4H), 2,3 r r *7 Γ. I C (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,4 (m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (m, 8H); MS:
339.
Metóda AZ
4-(2-Fluóretylamino)-1 -(3,3-difenylpropyl)piperidín
Zlúčenina sa pripravila použitím metódy podobnej ako v prípade 4-etylamino-1(3,3-difenylpropyl)piperidínu; MS: 341.
Metóda BA
Kyselina 4-chlórsulfonylfenyloctová
Kyselina chlórsulfónová (10 ml, 148 mmol) sa zahrievala na 40 °C a pomaly sa pridala kyselina fenyloctová (5 g, 36,7 mmol). Zmes sa miešala dve hodiny, ochladila sa a opatrne sa vyliala na ľad (50 g). Filtrát sa ochladil pri filtrácii a vysušil sa za zníženého tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme svetlokrémovej tuhej látky. (7,9 g, 92 %); NMR (CDCI3), 3,80 (2H, s), 7,68 (2H, d), 8,00 (2H, d); MS: ES- 233, ES+ 189.
Metóda BB
Kyselina 4-fluórsulfonylfenyloctová
18-Crown-6 (63 mg, 1 molárne %) sa pridal do roztoku kyseliny 4chlórsulfonylfenyloctovej (5 g, 24 mmol) a KF (2,78 g, 48 mmol) v MeCN (5 ml) a zmes sa miešala 4 h. Produkt sa potom vytesnil pridaním vody (100 ml) a oddelil sa filtráciou, čím sa získal požadovaný produkt (4,78 g, 97 %); NMR (CDCI3): 3,80 (2H, s), 7,68 (2H, d), 8,00 (2H, d); MS: 187.
-- r r rMetóda BC /V-[1-(3,3-Difenylpropyl)-4-piperidinyl]-/V-metyl-4-fluórsulfonylfenylacetamid
Do roztoku HATU (836 mg, 2,2 mmol), kyseliny 4-fluórsulfonylfenyloctovej (409 mg, 2,2 mmol) a 1-(3,3-difenylpropyl)-4-metylaminopiperidínu (618 mg, 2 mmol) v DMF (10 ml) sa pridal DIPEA (0,4 ml) a zmes sa miešala cez noc. Zmes sa vyliala do vody a extrahovala sa do etylacetátu (50 ml). Premyla sa (100 ml roztoku NaCI), vysušila sa nad MgSO4 a odparila, čím sa získala svetložltá tuhá látka. Rozotrením so zmesou etylacetátu a hexánu (50:50) sa získal titulný produkt vo forme svetložltej tuhej látky (577 mg, 57 %); NMR: 1,80 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,80-3,20 (6H, m), 3,27 (3H, s), 3,45 (2H, m), 3,92 (1H, m), 4,46 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,27 (8H, m), 7,60 (2H, t), 8,04 (2H, d); MS: 509.
Metóda BD
N-[1-(3,3-difenylpropyl)-4-piperidinyl]-/\/-metyl-4-metoxykarbonylfenylacetamid
Tuhý HATU (2,55 g; 6,7 mmol) a po ňom DIPEA (1,22 ml; 6,7 mmol) sa pridali pri laboratórnej teplote do roztoku kyseliny 4-metoxykarbonylfenyloctovej (1,3 g; 6,7 mmol) v DMF (10 ml). Po 5 minútach sa pridal 4-metylamino-1-(3,3-difenylpropyl)piperidín (2,1 g;
6,7 mmol) a miešanie pokračovalo cez noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa potom rozdelila medzi vodu (10 ml) a etylacetát (10 ml). Organická vrstva sa oddelila, premyla vodou (1 ml), vysušila nad Na2SO4 a odparila, čím sa získal olej. Vyčistením na Bond
Elut, elúciou krokovým gradientom z DCM po 5 % metanol v DCM sa získala titulná i zlúčenina (2,47 g, 77 %); MS: 485 (MH+).
Metóda BE
Do roztoku 4-Boc-aminopiperidínu (2,46 g, 12,3 mmol) v DMF (30 ml) sa pridal HATU (4,67 g, 12,3 mmol), kyselina 3-R-fenyl-1-butánová (2 g, 12,2 mmol) a DIPEA (2,12 ml). Zmes sa miešala cez noc, vyliala sa do vody a extrahovala sa do etylacetátu. Organické extrakty sa vysušili nad MgSO4 a odparili sa, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (4,03 g, 94 %); NMR: 1,20 (6H, m), 1,38 (9H, s), 1,65 (2H, m), 2,60 (2H, m), 3,00 (1H, m), 3,15 (1H, q), 3,40 (1H, m), 3,80 (1H, d, široký), 4,20 (1H, m), 6,80 (1H, m), 7,18 (1H, m), 7,24 (4H, m) MS: 347, 291 (- BOC).
Metóda BF
4-Amino-1 -(3-R-fenyl-1 -butanoylamid)piperidín hydrochlorid
Do roztoku acetylchloridu (5 ml) v metanole (20 ml) sa pridal 4-Boc-amino-1-(3-Rfenyl-1-butanoylamid)piperidín (1 g, 3 mmol) a zmes sa miešala jednu hodinu.
Rozpúšťadlá sa odparili, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky. (929 mg, 100 % pre HCI soľ); NMR: 1,20 (3H, d), 1,35 (2H, m), 1, 41 (1H, m), 1,89 (2H, m),
2,80-3,20 (5H, m), 3,90 (1 H, d), 4,30 (1 H, d), 7,10 (1H, m), 7,20 (4H, m); MS: 247.
Metóda BG
4-Amino-1-(3-R-fenylbutyl)piperidín
Do roztoku 4-amino-1-(3-R-fenyl-1-butanoylamid)piperidínu (1 g, 3 mmol) v THF (20 ml) sa pridal roztok LiAIH4 v THF (10 ml 1,0 M roztoku) a zmes sa refluxovala 5 hodín. Zmes sa ochladila, neutralizovala vodným hydroxidom sodným, prefiltrovala a filtrát sa rozdelil medzi vodu a etylacetát. Spojené organické fázy sa vysušili (MgSO4) a odparili, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky. (610 mg, 87 %); NMR: 1,20 (4H, m), 1,60 (4H, m), 1,89 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,43 (1H, m), 2,70 (4H, m), 7,10 (3H, m), 7,20 (2H, m); MS: 233.
Metóda BH
4-terc-Butoxykarbonytamino-1-(3-S-fenyl-1-butanoylamid)piperidín
O r f.
Do roztoku 4-Boc-aminopiperidínu (2,46 g, 12,3 mmol) v DMF (30 ml) sa pridal HATU (4,67 g, 12,3 mmol), kyselina 3-S-fenyl-1-butánová (2 g, 12,2 mmol) a DIPEA (2,12 ml). Zmes sa miešala cez noc, vyliala sa do vody a extrahovala sa do etylacetátu. Organické extrakty sa vysušili nad MgSO4 a odparili sa, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (4,17 g, 99 %); NMR: 1,20 (6H, m), 1,38 (9H, s), 1,65 (2H, m), 2,60 (2H, m), 3,00 (1H, m), 3,15 (1H, q), 3,40 (1H, m), 3,80 (1H, d, široký), 4,20 (1H, m), 6,80 (1H, m), 7,18 (1H, m), 7,24 (4H, m); MS: 347, 291 (- BOC).
Metóda Bl
4-Amino-1 -(3-S-fenyl-1 -butanoylamid)piperidín hydrochlorid
Do roztoku acetylchlorid u (5 ml) v metanole (20 ml) sa pridal 4-Boc-amino-1-(3-Sfenyl-1-butanoylamid)piperidín (1 g, 3 mmol) a zmes sa miešala jednu hodinu. Rozpúšťadlá sa odparili, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky. (930 mg, 100 % pre HCI soľ); NMR: 1,20 (3H, d), 1,35 (2H, m), 1, 41 (1H, m), 1,89 (2H, m), 2,80-3,20 (5H, m), 3,90 (1H, d), 4,30 (1H, d), 7,10 (1H, m), 7,20 (4H, m); MS: 247.
Metóda BJ
4-Amino-1-(3-S-fenylbutyl)piperidín
NH2 c
Do roztoku 4-amino-1-(3-S-fenyl-1-butanoylamid)piperidínu (1 g, 3 mmol) v THF (20 ml) sa pridal roztok LiAIH4 v THF (10 ml 1,0 M roztoku) a zmes sa refluxovala 5 hodín. Zmes sa ochladila, neutralizovala vodným hydroxidom sodným, prefiltrovala a filtrát sa rozdelil medzi vodu a etylacetát. Spojené organické fázy sa vysušili (MgSO4) a odparili, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky. (680 mg, 97%); NMR: 1,20 (4H, m), 1,60 (4H, m), 1,89 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,43 (1H, m), 2,70 (4H, m), 7,10 (3H, m), 7,20 (2H, m); MS: 233.
Metóda BK
Hydrochlorid Λ/ -fenylmetyl-/\/-(4-piperidinyl)-/\/-alylmočoviny
Acetylchlorid (5,5 ml) sa pridal do metanolu (20 ml) pri 0 °C, zmes sa miešala 10 minút a pridal sa, roztok /V'-fenylmetyl-/V-(1-ŕerc-butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)-/Valylmočoviny (1,54 g, 4,17 mmol) v metanole (1 ml). Získaná zmes sa 1 hodinu miešala pri 0 °C a pri teplote miestnosti 1 h. Odparením sa získala titulná zlúčenina vo forme tuhej látky (0,96 g); NMR: 1,60 (br d, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,79 (d, 2H), 4,21 (m, 3H), 5,10 (d, 1H), 5,18 (dd, 1H), 5,80 (ddt, 1H), 7,20 (m, 5H), 9,21 (br s, 2H); MS: 274.
Metóda BL /S/-Fenylmetyl-/V-(1-terc-butoxykarbonyl-4-piperidinyl)-/\/-alylmočovina
Boe .N
O c e
Do miešaného roztoku 1-terc-butoxykarbonyl-4-alylaminopiperidínu (1,0 g, 4,17 mmol) v DCM (20 ml) sa pridal benzylizokyanát (0,52 ml, 4,2 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 20 h. Pridala sa voda a zmes sa odparila, čím sa získala titulná zlúčenina (1,54 g, 99%); NMR 1,39 (s, 9H), 1,50 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 3,79 (d, 2H), 4,0 (m, 3H), 4,21 (d, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,18 (dd, 1H), 5,90 (ddt, 1H), 6,62 (t, 1H), 7,20 (m, 5H); MS: 274 (MH+ - BOC).
Metóda BM
1-terc-Butoxykarbonyl-4-aIylaminopiperidín
NH
Boe
Do roztoku 1-terc-butoxykarbonyl-4-piperidónu (10,0 g, 50 mmol) v 1,2dichlóretáne (140 ml) sa pridal alylamín (3,4 g, 60 mmol), kyselina octová (3,0 ml) a 3 A molekulové sitá (20 g). Výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 45 minút. Pridal sa triacetoxybórhydrid sodný (16,2 g, 76 mmol) a miešanie pokračovalo ďalšie 4 h. Reakčná zmes sa neutralizovala vodou a extrahovala dvakrát etylacetátom. Organické extrakty 'sa premyli roztokom hydrogénuhličitanu sodného, spojili sa, vysušili (MgSO4) a nakoncentrovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja (11,5 g, 96%); NMR (CDCI3): 1,21 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,60 (br s, 1H), 1,81 (d, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,18 (dd, 1H), 5,90 (ddt, 1H).
Metóda BN
Λ/-(1 -Fenylmetyl-4-piperidinyl-/\/-etyl-4-fluórfenylacetamid
O c Γ
Zlúčenina sa pripravila reakciou dihydrochloridu 1-fenylmetyl-4-etylaminopiperidínu s kyselinou 4-fluórfenyloctovou podľa postupu použitého pre metódu AJ; NMR (CDCI3):
1,13 a 1,19 (t, 3H), 1,35 a 1,85 (m, 2H), 1,74 a 2,08 (m, 2H), 2,90 (br m, 2H), 3,30 (m,
2H), 3,46 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,55 a 4,42 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,2 - 7,3 (m, 7H); MS:
355.
Metóda BO
A/-[1-(3-fenyl]-3-oxopropyl)-4-piperidinyl]-A/-etyl-4-metánsulfonylfenylacetamid hydrochlorid
Do roztoku A/-(4-piperidinyl)-/\/-etyl-4-metánsulfonylfenylacetamidu (metóda Al) (14,8 g, 45,8 mmol) a DIPEA (24 ml, 137 mmol) v DMF (250 ml) sa pridal 3chlórpropiofenón (7,3 g, 43,5 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 20 hodín. Zmes sa odparila a zvyšok sa rozotrel s 5 % MeOH/EtOAc na tuhú látku, ktorá sa oddelila filtráciou a premyla EtOAc, čím sa získala titulná zlúčenina (16,9 g, 75 %); NMR (DMSO pri 373 K): 1,14 (t, 3H), 1,77 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,45-3,60 (m, 6H), 3,65 (t, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,25 (br m, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,65 (m, 1H), 7,84 (d, 2H) and 7,98 (d, 2H); MS: 457.
Metóda BP
3-(3-Trifluórmetylfenyl)butyraldehyd
Krok 1: (E)-Etyl 3-(3-trifluórmetylfenyl)-2-butenoát
Do roztoku trietyl fosfonoacetátu (1,98 ml, 10 mmol) v THF pri 0 °C sa pridal lítium bis(trimetylsilyl)amid (12 ml 1 M v THF, 12 mmol) a výsledná zmes sa miešala 10 min. Pridal sa 3’-trifluórmetylacetofenón (1,52 ml, 10 mmol) a výsledná zmes sa miešala, pričom sa v priebehu 1 hodiny nechala ohriať na teplotu miestnosti. Zmes sa odparila a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etylacetát, organická fáza sa premyla roztokom NaCl, vysušila sa (MgSO4) a odparila. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou Bond Elut (eluent izohexán, potom 1:1 etyl acetát/izohexán), čím sa získala titulná zlúčenina (1,4 g); NMR (CDCI3): 1,3 (t, 3H), 2,6 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 6,15 (s, 1 H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (s,
1H).
Krok 2: Etyl 3-(3-trifluórmetylfenyl)butanoát
Do roztoku (E)-etyl 3-(3-trifluórmetylfenyl)-2-butenoátu (krok 1) (1,4 g) v etylacetáte (50 ml) sa pridalo 10% Pd/C (140 mg) a výsledná zmes sa miešala pod atmosférou vodíka 18 h. Zmes sa prefiltrovala cez celit a filtrát sa odparil, čím sa získala titulná zlúčenina (1,33 g); NMR (CDCI3): 1,2 (t, 3H), 1,35 (d, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 4,1 (q, 2H), 7,4 (m, 4H).
Krok 3: 3-(3-Trifluórmetylfenyl)butanol
Do roztoku etyl 3-(3-trifluórmetylfenyl)butanoátu (krok 2) (1,35 g, 5,2 mmol) v THF (15 ml) pri 0 °C sa pridal hydrid hlinito-lítny (5,2 ml, 1 M v THF, 5,2 mmol) a výsledná zmes sa miešala 5 min. Pridal sa etylacetát (10 ml), po ňom voda (0,2 ml), 6 M roztok NaOH (0,2 ml), voda (2 ml), výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 5 min a prefiltrovala sa cez celit. Filtrát sa vysušil (MgSO4) a odparil, čím sa získala titulná zlúčenina (1,1 g); NMR (CDCb): 1,3 (d, 3H), 1,9 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 7,4 (m, 4H).
Krok 4: 3-(3-Trifluórmetylfenyl)butyraldehyd
Do miešaného roztoku 3-(3-trifluórmetylfenyl)butanolu (krok 3) (1,1 g, 5,05 mmol) vDCM (10 ml) sa pridal Dess-Martinov perjódnan (2,36 g, 5,56 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 10 min. Zmes sa premyla trikrát 2 M roztokom NaOH (20 ml), potom roztokom NaCl (20 ml), vysušila sa (MgSO4) a odparila, čím sa získala titulná zlúčenina (1 g, 92 %); NMR (CDCb): 1,34 (d, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 7,46 (m,4H), 9,73 (s, 1H).
Rovnaká postupnosť reakcií sa použila na prípravu 3-(3-chlórfenyl)butyraldehydu a 3-(3,4-dichlórfenyl)butyraldehydu s tou výnimkou, že ako katalyzátor sa použil oxid
100 platičitý pri redukcii (E)-etyl 3-(3-chlórfenyl)-2-butenoátu a (E)-etyl 3-(3,4-dichlórfenyl)-2butenoátu na etyl 3-(3-chlórfenyl)butanoát, resp. etyl 3-(3,4-dichlórfenyl)butanoát.
Metóda BQ
Soľ 3-amino-1-(3,3-difenylpropyl)pyrolidínu s 2 molekulami kyseliny trifluóroctovej
Krok 1: 3-Boc-amino-1 -(3,3-difenylpropyl) pyrol id í n
Do zmesi 3-boc-aminopyrolidínu (1 g, 5,4 mmol) a 3,3-difenylpropionaldehydu (1,1 g, 5,4 mmol) v DCM (20 ml) a MeOH (5 ml) sa pridala kyselina octová (0,1 ml) a výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 1 h. Pridal sa triacetoxybórhydrid sodný (5,4 mmol) a zmes sa miešala 18 h. Reakčná zmes sa premyla dvakrát vodou (10 ml), vysušila sa a odparila, čím sa získala titulná zlúčenina (2,1 g); MS: 381.
Krok 2: Soľ 3-amino-1 -<3,3-difenylpropyl)pyrolidínu s 2 molekulami kyseliny trifluóroctovej
3-Boc-amino-1-(3,3-difenylpropyl)pyrolidín (krok 1) (2,1 g) sa rozpustil v kyseline trifluóroctovej (10 ml), výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 h a odparila sa, čím sa získala titulná zlúčenina (2,3 g).
Metóda BR
3-(4-Chlórfenyl)-3-(4-pyridyl)propionaldehyd
Krok 1: 3-(4-0hlórfenyl)-3-(4-pyridyl)prop-1 -én
Do roztoku 4-(4-chlórbenzyl)pyridínu (1 g, 4,9 mmol) v THF sa po kvapkách pri laboratórnej teplote pridalo n-butyllítium (3,4 ml 1,6 M roztoku, 5,4 mmol). Po 15 min miešania sa zmes ochladila na-78 °C a po kvapkách sa pridal alylbromid (0,65 g, 5,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala 18 h a pritom sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu. Zmes sa vyčistila chromatografiou Bond Elut (eluent izohexán, potom dietyléter), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja (0,54 g); NMR (CDCI3): 2,8 (t, 2H), 4,0 (t, 1H), 5,0 (m, 2H), 5,7 (m, 1H), 7,1 (m, 4H), 7,3 (m, 2H) a 8,5 (m, 2H); MS: 244.
101
Krok 2: 3-(4-Chlórfenyl)-3-(4-pyridyl)propionaldehyd
3-(4-Chlórfenyl)-3-(4-pyridyl)prop-1-én (krok 1) (0,54 g, 2,2 mmol) sa rozpustil v MeOH (30 ml) a roztok sa ochladil na -78 °C. Cez roztok sa prebublával ozón, kým nepretrvávala modrá farba (20 min). Zmes sa prebublala kyslíkom a pridal sa dimetylsulfid (0,33 ml). Zmes sa miešala 1 h, pričom sa ohriala na teplotu miestnosti, odparila sa a surový produkt sa použil priamo v nasledujúcej reakcii.
Tá istá postupnosť dvoch reakcií sa použila na prípravu 3-(4-chlórfenyl)-3-(2pyridyl)propiónaldehydu.
Metóda BS
3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-fenylpropionaldehyd
Krok 1: (E)-ŕerc-Butyl 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propenonát
Roztok kyseliny 3,4-metyléndioxyškoricovej (0,77 g, 4 mmol) v toluéne (10 ml) sa zahrieval s miešaním na 80 °C a po kvapkách sa pridal di-terc-butylacetál N,Ndimetylformamidu (3,83 ml, 16 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri 80 °C 2 h a ochladila sa na teplotu miestnosti. Zmes sa premyla vodou a roztokom NaCI, vysušila sa (Na2SO4) a odparila. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou Bond Elut (eluent izo-hexán, potom DCM), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme tuhej látky (0,48 g).
Krok 2: terc-Butyl 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-fenylpropionát
Do -78 °C roztoku (E)-terc-butyl 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propenonátu (krok 1) (2,4 mmol) v THF (5 ml) sa po kvapkách pridalo fenyllítium (2 ml 1,8 M roztoku, 3,6 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri -78 °C 2 h. Pridala sa voda (5 ml) a zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti v priebehu 18 h. Zmes sa extrahovala etylacetátom, organická fáza sa nakoncentrovala a zvyšok sa vyčistil chromatografiou Bond Elut (eluent izo-hexán, potom DCM), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja (0,51 g).
Krok 3: 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-fenylpropionaldehyd
Do -78 °C roztoku terc-butyl 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-fenylpropionátu (krok 2) (1,36 mmol) v DCM (5 ml) sa po kvapkách pridal di-/zo-butylaluminium hydrid (3 ml 1 M
102 roztoku, 3 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri -78 °C 90 min. Pomaly sa pridal MeOH (3 ml) a zmes sa ohriala na laboratórnu teplotu. Pridal sa vodný roztok kyseliny citrónovej (10 %, 5 ml), zmes sa miešala 10 min a prefiltrovala sa. Filtrát sa vysušil a odparil, čím sa získala titulná zlúčenina, ktorá sa použila bezprostredne v nasledujúcej reakcii.
Tá istá postupnosť reakcií sa použila na prípravu 3-(4-chlórfenyl)-3fenylpropionaldehydu, 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-fenylpropionaldehydu, 3-(4-metoxyfenyl)-3fenylpropionaldehydu, 3-(3-chlórfenyl)-3-fenylpropionaldehydu, 3-(4-metylfenyl)-3fenylpropionaldehydu a 3-(4-trifluórmetylfenyl)-3-fenylpropionaldehydu.
Príklad 34
Schopnosť zlúčenín inhibovať viazanie RANTES sa hodnotila in vitro testom viazania rádioligandu. Membrány boli pripravené z vaječníkových buniek čínskeho škrečka, ktoré exprimovali rekombinantný ľudský receptor CCR5. Tieto membrány sa inkubovali s 0,1 nM jódovaným RANTES, scintilačnými proximitnými perličkami a rôznymi koncentráciami zlúčenín podľa vynálezu v 96-jamkových platničkách. Množstvo jódovaného RANTES viazaného na receptor sa určilo scintilačným počítaním. Pre zlúčeniny sa získali kompetitívne krivky a vypočítala sa koncentrácia zlúčeniny, ktorá vytesnila 50 % viazaného jódovaného RANTES (IC50). Výhodné zlúčeniny vzorca I majú IC50 menšie ako 50 μΜ.
Príklad 35
Schopnosť zlúčenín inhibovať viazanie MIP-1a sa hodnotila in vitro testom viazania rádioligandu. Membrány boli pripravené z vaječníkových buniek čínskeho škrečka, ktoré exprimovali rekombinantný ľudský receptor CCR5. Tieto membrány sa inkubovali s 0,1 nM jódovaným MIP-1a, scintilačnými proximitnými perličkami a rôznymi koncentráciami zlúčenín podľa vynálezu v 96-jamkových platničkách. Množstvo jódovaného MIP-1a viazaného na receptor sa určilo scintilačným počítaním. Pre zlúčeniny sa získali kompetitívne krivky a vypočítala sa koncentrácia zlúčeniny, ktorá vytesnila 50 % viazaného jódovaného MIP-1 a (IC50). Výhodné zlúčeniny vzorca I majú IC50 menšie ako 50 μΜ.
OH
r r
104
e c
105
106
Cl r c
107
r r
108
NHBoc
Ph
N'
R;
N' a Ph
NHR'
N'
NH 1 2
R\
N'
O
X
N RJ l2
R2
R; ‘N'
NH,
-XR
O
N^R3
H
N'
I 2 D*f
R R\
N'
Podmienky
a) Boc2O
b) Hydrogenácia (H2/Pd/C)
c) Alkylhalogenid, báza
d) Tvorba amidu (karboxylová kyselina a spájacie činidlo)
e) Redukčná aminácia (aldehyd a Na(AcO)3BH)
f) TFA alebo HCI/MeOH
O
N^R3 ,2
g) LiAIH4, reflux
R;
N R >2
R r r
109
R\.
Podmienky
a) izokyanát
b) karbamoylchlorid
c) fosgén alebo karbonyldiimidazol (L = odchádzajúca skupina, napr. chlór alebo imidazolyl)
d) alkylhalogenid, báza
e) primárny alebo sekundárny amín
f) Li AJH4, teplo
g) Tvorba amidu
h) Redukčná arrinácia
N
110 r r, r r r C
r. C
Schéma 3
H o r,
Podmienky
a) Hydrogenácia (Pd/C)
b) Tvorba amidu (R10CO2H, spájacie činidlo)
c) Alkylhalogenid, báza
d) Redukčná aminácia (aldehyd a Na(AcO)3BH)
e) LiAIH4, teplo
CC C r i r
112
Schéma 5 f' r r f <·'
R1—
Podmienky
a) LiAIH4, teplo
b) Redukčná aminácia (RCHO, Na(AcO)3BH)
c) alkylácia alebo redukčná aminácia alebo tvorba amindu a po nej redukcia
d) 6 M HCI, reflux
e) redukčná aminácia (NH2R2, Na(AcO)3BH
113
Schéma 6
Podmienky
a) LiAIH4
b) Tozylchlorid alebo metánsulfonylchlorid
c) R2NHXR3
d) redukčná animácia (NH2R2) a po nej reakcia s R3XL (kde X je odchádzajúca skupina) napr. tvorba amidu alebo reakcia s R3SO2CI
e) TFA alebo MeOH/HCI
r r c r r
114
Schéma 7
Podmienky
a) SO2CI2
b) R35R36NH
c) R25SO2CI
R;
N'
-H
XR
Cl-heterocyklus za prítomnmosti kyseliny alebo bázy
.Heterocyklus
XR'
Cl-Heterocyklus môže byť:
r r
Podmienky
a) Alkylhalogenid, báza
b) Ar1C(=O)CH3, CH2O, kyselina octová
c) Arylmagnéziumhalogenid alebo aryllítium
d) Redukcia (NaBH4)
e) Redukcia (H^Pd/C) fí (i) Aktivácia OH (MeSO.CI). fii) vytesnenie Domocou R8R9NH f r., p r r.
116
Schéma 9
O
1 3 XR3
Podmienky
a) Redukčná aminácia (R13NH2, Na(OAc)3BH)
b) TFA alebo HCI/MeOH
c) Tvorba amidu (karboxylová kyselina, spájacie činidlo alebo chlorid kyseliny) e r* r ·“
Podmienky:
a) Alkylhalogenid, báza
b) Tvorba amidu (R14CO2H, spájacie činidlo alebo R14COCI)
c) izokyanát
d) karbamoylchlorid f Γ
118
Schéma 11
Podmienky
a) Tvorba amidu (karboxylová kyselina a spájacie činidlo)
b) Tvorba sulfónamidu (R35R36NH2)
Schéma 12
Podmienky
a) Ar2Li
b) TFA alebo HCI/MeOH
c) Redukcia amidu (napr. LiAIH4)
d) Piperidín, Na(OAc)3BH r r r r
119
Schéma 13 a b Ar2 Ari^xC°2H -- Ar'^^002'811 -► Ar.A/c°2'Bu
1 3 XR3
Podmienky
a) Vytvorenie esteru (Me2NCH(OtBu)2)
b) Pridanie aryllítia
c) Redukcia esteru (LiAIH4)
d) Vytvorenie bromidu (PPh3, CBr4)
e) Piperidín, báza
f) Redukcia esteru (DIBAL-H)
g) Piperidín, Na(OAc)3BH r r
120
Schéma 14
r ' e
Γ r r r í; r r p r r e f o
Podmienky
a) nBuLi, alylbromid
b) ozonolýza; Me2S
c) Piperidín, Na(OAc)3BH

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    121
    PP/IMf-ôž1. Zlúčenina vzorca I
    R—N
    R
    R'
    Z
    N
    X—R
    R (I) kde:
    R1 je Ονε alkyl, C3.7 cykloalkyl, C3_8 alkenyl alebo C3.8 alkinyl, pričom každý je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich: halogén, hydroxy, kyano, nitro, C3.7 cykloalkyl, NR8R9, C(O)R10, NR13C(O)R14, C(O)NR17R18, ,NR19C(O)NR20R21, S(O)nR22, 0^6 alkoxy (samotný voliteľne substituovaný heterocyklylom alebo C(O)NR23R24), heterocyklyl, heterocyklyloxy, aryl, aryloxy, heteroaryl alebo heteroaryloxy;
    R2 je vodík, Cve alkyl, C3.e alkenyl, C3-8 alkinyl, C3.7 cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, aryl(Ci_4)alkyl, heteroaryl(Ci.4)alkyl alebo heterocyklyKCv^alkyl;
    R3 je Cve alkyl, C2-8 alkenyl, NR45R46, C2-8 alkinyl, C3.7 cykloalkyl, C3.7 cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, aryl(C14)alkyl, heteroaryl(Ci4)alkyl alebo heterocyklyl(Cv4)alkyl;
    R46 je Cve alkyl, C3.8 alkenyl, C3.8 alkinyl, C3.7 cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, aryl(C1.4)alkyl, heteroaryl(Ci-4)alkyl alebo heterocyklyl(Ci4)alkyl;
    kde skupiny R2, R3 a R46, a heterocyklyl, aryl a heteroaryl pre R1, sú nezávisle voliteľne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich: halogén, kyano, nitro, hydroxy, S(O)qR25, OC(O)NR26R27, NR28R29, NR30C(O)R31,
    NR32C(O)NR33R34, S(O)2NR35R36, NR37S(O)2R38, C(O)ŇR39R40, C(O)R41, CO2R42, NR43CO2R44, Cv6 alkyl, C3.10 cykloalkyl, Cv6 haloalkyl, Ci-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, fenyl, fenyl(C14)alkyl, fenoxy, fenyltio, fenyl(Ci_4)alkoxy, heteroaryl, heteroaryl(Ci_ 4)alkyl, heteroaryloxy alebo heteroaryl(Cv4)alkoxy; kde ktorékoľvek r r
    122 z bezprostredne predchádzajúcich skupín fenyl a heteroaryl sú voliteľne substituované nasledujúcimi: halogén, hydroxy, nitro, S(O)kCM alkyl, S(O)2NH2l kyano, CM alkyl, CM alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(Cm alkyl), CO2H, CO2(Cm alkyl), NHC(O)(Ci.4 alkyl), NHS(O)2(Cm alkyl), C(O)(Cm alkyl), CF3 alebo OCF3; pričom C3-7 cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklyl pre R1, R2 a R3 sú ďalej voliteľne substituované skupinami Ci_6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2_6 alkinyl alebo Ci_6 alkoxy(Ci. 6)alkyl;
    R4, R5, R6 a R7 sú nezávisle vodík, Cm alkyl {voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, kyano, hydroxy, Cm alkoxy, OCF3l NH2l NH(Cm alkyl), N(Cm alkyl)2, NHC(0)(Cm alkyl), N(CM alkyl)C(O)(CM alkyl), NHS(0)2(Cm alkyl), N(Cm alkyl)S(O)2(CM alkyl), C02(Cm alkyl), C(0)NH(Cm alkyl), C(O)N(Cm alkyl)2, C(0)NH2, CO2H, S(0)2(Cm alkyl), S(0)2NH(Cm alkyl), S(0)2N(Cm alkyl)2, heterocyklyl alebo C(O)(heterocyklyl)}, S(O)2NH2, S(0)2NH(Cm alkyl), C(0)N(Cm alkyl)2, C(0)(Cm alkyl), CO2H, C02(Cm alkyl) alebo C(O)(heterocyklyl); alebo dve z R4, R5, R6 a R7 sa môžu spojiť, čím vytvoria spolu s kruhom, na ktorý sú naviazané, bicyklický kruhový systém; alebo dve z R4, R5, R6 a R7 môžu vytvoriť endocyklickú väzbu (čím sa vytvorí nenasýtený kruhový systém);
    X je C(0), S(0)2, C(0)C(0), priama väzba alebo C(O)C(O)NR47;
    k, m, n, p a q sú nezávisle 0,1 alebo 2;
    ^25 j^26 j^27 j^29 R^ R^ R^$ R^ R^? R^® R^® R^O R^ R^
    R43 a R44 sú nezávisle Cm alkyl, C3.s alkenyl, C3.e alkinyl, C3.7 cykloalkyl, aryl, heteroaryl alebo heterocyklyl, z ktorých každý je voliteľne substituovaný nasledujúcimi; halogén, kyano, nitro, hydroxy, Cm alkyl, Cm alkoxy, SCH3i S(0)CH3, S(O)2CH3i NH2i NHCH3i N(CH3)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, NHC(0)CH3, S(O)2N(CH3)2, S(O)2NHCH3, CF3i CHF2, CH2F, CH2CF3 alebo OCF3; a R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39, R40, R41, R42, R43 a R44 môžu okrem toho byť aj vodík;
    R8, R9, R10, R13, R14, R17, R18, R19, R20, R21, R23, R24, R45 a R47 sú nezávisle vodík, alkyl {voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, Cm alkoxy, Cm
    123 haloalkoxy, heterocyklyl alebo fenyl (sám voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, kyano, CV4 alkyl alebo Cm alkoxy)}, fenyl (sám voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, nitro, S(O)kCM alkyl, S(O)2NH2, kyano, C1.4 alkyl, Ci4 alkoxy, C(O)NH2i C(O)NH(Ci.4 alkyl), CO2H, CO2(Cv4 alkyl), NHC(O)(Ci.4 alkyl), NHS(O)2(Cm alkyl), C(O)(Cm alkyl), CF3 alebo OCF3) alebo heteroaryl (sám voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, nitro, S(O)kCi.4 alkyl, S(O)2NH2i kyano, C14 alkyl, Cm alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(Cm alkyl), CO2H, CO2(Cm alkyl), NHC(O)(Ci.4 alkyl), NHS(O)2(Cm alkyl), C(O)(CM alkyl), CF3 alebo OCF3);
    R22 je alkyl {voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, C1-6 alkoxy, Ci-6 haloalkoxy, heterocyklyl alebo fenyl (sám voliteľne substituovaný, nasledujúcimi: halogén, hydroxy, kyano, Cm alkyl alebo Cm alkoxy)}, fenyl (sám voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, kyano, C14 alkyl alebo Cv 4 alkoxy) alebo heteroaryl (sám voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, hydroxy, kyano, C14 alkyl alebo C14 alkoxy);
    páry substituentov: R8 a R9, R13 a R14, R17 a R18, R20 a R21, R23 a R24, R26 a R27, R28 a R29, R30 a R31, R32 s buď R33 alebo R34, R33 a R34, R35 a R36, R37 a R38, R39 a R40 a R43 a R44 sa môžu nezávisle spojiť, čím vytvoria kruh a taký kruh môže zahŕňať aj kyslík, síru alebo dusík;
    kde pre ktorúkoľvek z predchádzajúcich heterocyklických skupín majúcu kruhovú časť -N(H)- táto časť -N(H)- môže byf voliteľne substituovaná nasledujúcimi: Cm alkyl (sám voliteľne substituovaný skupinou hydroxy), C(O)(Cm alkyl), C(O)NH(Cm alkyl), C(O)N(Cm alkyl)2 alebo S(O)2(Cm alkyl);
    kruhový dusík a/alebo síra je voliteľne oxidovaná, čím sa získa /V-oxid a/alebo Soxid;
    predchádzajúce heteroarylové alebo heterocyklylové kruhy sú spojené cez C, alebo kde je to možné, cez N;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej solvát.
    r r· r c r Γ c
    124
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde heteroaryl je pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3triazolyl, 1,2,4-triazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tienyl, furyl, chinolinyl, izochinolinyl, dihydroizochinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzo[b]furyl, benzo[b]tienyl, ftalazinyl, indanyl, oxadiazolyl alebo benztiazolyl.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde aryl je fenyl.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde heterocyklyl je piperidinyl, morfolinyl, pyrolidinyl, piperazinyl alebo tetrahydrofuryl.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1,2,3 alebo 4, kde R4, R5, R6 a R7 sú všetky vodíky.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1,2,3,4 alebo 5, kde X je C(O).
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1,2, 3, 4, 5 alebo 6, kde m aj p sú 1.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7, kde R2 je metyl, etyl, alyl, cyklopropyl alebo propargyl.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8, kde R3 je NR45R46, aryl, heteroaryl, aryKC^jalkyl alebo heteroaryl(Ci^)alkyl; R45 je vodík alebo Ci.6 alkyl; R46 je aryl, heteroaryl, ary^C^jalkyl alebo heteroaryKCv^alkyl; kde aryl a heteroaryl pre R3 a R46 sú nezávisle substituované nasledujúcimi: S(O)qR25, OC(O)NR26R27, NR32C(O)NR33R34 alebo C(O)R41, a voliteľne ďalej substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich: halogén, kyano, nitro, hydroxy, C1.6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2.6 alkinyl, Cv6 alkoxy(Ci-6)alkyl, S(O)qR25, OC(O)NR26R27, NR28R29, NR30C(O)R31, NR32C(O)NR33R34, S(O)2NR35R36, NR37S(O)2R38, C(O)NR39R40, C(O)R41, CO2R42, NR43CO2R44, C3-10 cykloalkyl, C^e haloalkyl, alkoxy, Ci.6 haloalkoxy, fenyl, fenyl(Ci^)alkyl, fenoxy, fenyltio, fenyl(C-|.4)alkoxy, heteroaryl, heteroaryl(Ci.4)alkyl, heteroaryloxy alebo heteroaryl(Ci.4)alkoxy; kde ktorékoľvek z predchádzajúcich fenylových a heteroarylových častí sú voliteľne substituované nasledujúcimi: halogén, hydroxy, nitro, alkyl, S(O)2NH2, kyano, C-m alkyl,
    Ci.4 alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C^ alkyl), CO2H, CO2(C^ alkyl), NHC(O)(C^ alkyl), NHSfOMC^ alkyl), C(O)(CM alkyl), CF3 alebo OCF3; kde q, k, R25, R26,
    V c o c r
    125 majú význam podľa nároku 1.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9, kde R1 je 2,6-dimetoxybenzyl, 2,4,6-trimetoxybenzyl, 2,4-dimetoxy-6-hydroxybenzyl, 3-(4-dimetylaminofenyl)próp2-enyl, (1-fenyl-2,5-dimetylpyrol-3-yl)metyl, 2-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 3-R/Sfenylbutyl, 3-kyano-3,3-difenylpropyl, 3-kyano-3-fenylpropyl, 4-(Λ/metylbenzamido)-3-fenylbutyl alebo 3,3-difenylpropyl.
  11. 11. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát a farmaceutický prijateľné adjuvans, riedidlo alebo nosič.
  12. 12. Zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej solvát na použitie ako liečivo.
  13. 13. Zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej solvát pri výrobe liečiva na použitie v terapii.
  14. 14. Zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej solvát pri výrobe liečiva na použitie pri modulácii aktivity receptora CCR5 u teplokrvného živočícha.
  15. 15. Spôsob liečby pacienta, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu alebo kompozície podľa nároku 11.
  16. 16. Postup na prípravu zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje nasledujúce kroky:
    a. redukčnú amináciu zlúčeniny vzorca II
SK1615-2002A 2000-05-17 2001-05-14 Farmacueticky účinné piperidínové deriváty, najmä ako modulátory aktivity chemokínového receptora SK16152002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0011838.0A GB0011838D0 (en) 2000-05-17 2000-05-17 Chemical compounds
PCT/SE2001/001053 WO2001087839A1 (en) 2000-05-17 2001-05-14 Pharmaceutically active piperidine derivatives, in particular as modulators of chemokine receptor activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK16152002A3 true SK16152002A3 (sk) 2003-05-02

Family

ID=9891731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1615-2002A SK16152002A3 (sk) 2000-05-17 2001-05-14 Farmacueticky účinné piperidínové deriváty, najmä ako modulátory aktivity chemokínového receptora

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20040006081A1 (sk)
EP (1) EP1289957A1 (sk)
JP (1) JP2003533510A (sk)
KR (1) KR20030001511A (sk)
CN (1) CN1441781A (sk)
AR (1) AR032331A1 (sk)
AU (1) AU2001258981A1 (sk)
BR (1) BR0110767A (sk)
CA (1) CA2407258A1 (sk)
CZ (1) CZ20023777A3 (sk)
EE (1) EE200200647A (sk)
GB (1) GB0011838D0 (sk)
HK (1) HK1052507A1 (sk)
HU (1) HUP0302153A2 (sk)
IL (1) IL152418A0 (sk)
IS (1) IS6608A (sk)
MX (1) MXPA02011304A (sk)
NO (1) NO20025430L (sk)
PL (1) PL365118A1 (sk)
RU (1) RU2002128614A (sk)
SK (1) SK16152002A3 (sk)
WO (1) WO2001087839A1 (sk)
ZA (1) ZA200208894B (sk)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP1263729B1 (en) * 2000-03-06 2006-12-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases
US7005439B2 (en) 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
PL366335A1 (en) 2000-07-26 2005-01-24 Smithkline Beecham P.L.C. Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0104050D0 (en) * 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20040110952A1 (en) * 2001-03-01 2004-06-10 Jeremy Burrows N-4-piperidinyl compounds as ccr5 modulators
AR035230A1 (es) 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
KR20040007672A (ko) * 2001-06-12 2004-01-24 에스케이 주식회사 신규한 페닐알킬디아민 및 아미드 유사체
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0103819D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0127547D0 (en) * 2001-11-16 2002-01-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6911452B2 (en) * 2001-12-28 2005-06-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
TW200406410A (en) 2002-01-29 2004-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003239302A1 (en) 2002-01-29 2003-09-02 Glaxo Group Limited Aminopiperidine compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
SE0200919D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003099773A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) * 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
MXPA04012893A (es) * 2002-06-24 2005-03-31 Acadia Pharm Inc Derivados de piperidina n-substituidos como agentes receptores de serotonina.
AR040336A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
SE0202483D0 (sv) * 2002-08-21 2002-08-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
WO2004050024A2 (en) 2002-11-27 2004-06-17 Incyte Corporation 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
AR042628A1 (es) * 2002-12-20 2005-06-29 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina como moduladores del receptor ccr5
SE0203820D0 (sv) * 2002-12-20 2002-12-20 Astrazeneca Ab chemical compounds
SE0203828D0 (sv) * 2002-12-20 2002-12-20 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0203821D0 (sv) * 2002-12-20 2002-12-20 Astrazeneca Ab Chemical Compounds
KR101095939B1 (ko) 2003-01-16 2011-12-19 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 신경퇴행성 질환에 대한 치료제로서 선택적 세로토닌2ａ／2ｃ 리셉터 역작용제
WO2004080966A1 (ja) 2003-03-14 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
SE0301369D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1786816A4 (en) 2003-09-10 2009-11-04 Virochem Pharma Inc SPIROHYDANTOIN COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
US7498346B2 (en) * 2003-12-11 2009-03-03 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
SE0303396D0 (sv) * 2003-12-16 2003-12-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0403038D0 (en) 2004-02-11 2004-03-17 Novartis Ag Organic compounds
WO2005092885A1 (en) 2004-02-27 2005-10-06 Eli Lilly And Company 4-amino-piperidine derivatives as monoamine uptake inhibitors
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7820695B2 (en) 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
CN1329374C (zh) * 2004-06-09 2007-08-01 上海靶点药物有限公司 作为ccr5拮抗剂的化合物
KR100905260B1 (ko) * 2004-06-09 2009-06-30 상해 타킷 드러그 주식회사 씨씨알5 길항제로서의 화합물
SE0401656D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ553696A (en) 2004-09-13 2010-02-26 Ono Pharmaceutical Co Nitrogenous heterocyclic derivative and medicine containing the same as an active ingredient
AU2005289635A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Acadia Pharmaceuticals Inc. Salts of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl) carbamide and their preparation
US7790899B2 (en) 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
TW200630337A (en) * 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
SE0403106D0 (sv) * 2004-12-20 2004-12-20 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1942890A4 (en) * 2005-06-15 2009-08-26 Genzyme Corp CHEMOKINE RECEPTOR BINDING COMPOUNDS
TW200738634A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
WO2007028638A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Euro-Celtique S.A. Fused and spirocycle compounds and the use thereof
DK1928821T3 (da) 2005-09-21 2009-03-16 Pfizer Ltd Carboxamidderivater som muscarinreceptorantagonister
HUP0500879A2 (en) 2005-09-22 2007-05-29 Sanofi Aventis Amide derivatives as ccr3 receptor ligands, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use and intermediates
WO2007045573A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
AU2007225836A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
WO2007110449A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200815353A (en) 2006-04-13 2008-04-01 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200812963A (en) * 2006-04-13 2008-03-16 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
EP2102889B1 (en) * 2006-12-12 2020-10-07 Evatec AG Rf substrate bias with high power impulse magnetron sputtering (hipims)
WO2008071587A2 (en) 2006-12-13 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylamino-pyrimidine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN101677971A (zh) 2007-03-19 2010-03-24 阿卡蒂亚药品公司 5-ht2a反向激动剂和拮抗剂与抗精神病药物的组合
US8399486B2 (en) 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
WO2009010478A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Euroscreen S.A. Use of piperidine derivatives as agonists of chemokine receptor activity
DK2200610T3 (en) * 2007-09-21 2018-04-23 Acadia Pharm Inc ADMINISTRATION OF PIMAVANSERIN WITH OTHER AGENTS
US8765736B2 (en) 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2009058924A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Smithkline Beecham Corporation Ccr5 antagonists as therapeutic agents
WO2009058923A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Smithkline Beecham Corporation Ccr5 antagonists as therapeutic agents
WO2009075960A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Smithkline Beecham Corporation Ccr5 antagonists as therapeutic agents
NZ587019A (en) 2008-01-10 2012-07-27 Takeda Pharmaceutical Capsule formulation
CN102140104B (zh) * 2010-02-03 2014-11-12 中国科学院上海药物研究所 1-(3-(s)-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2012113103A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Helsinn Healthcare S.A. Asymmetric ureas and medical uses thereof
CN103130709B (zh) * 2011-11-22 2017-04-12 常州亚邦制药有限公司 具有抗hiv活性的3‑氨基丙酸哌啶酰胺类化合物，合成方法及用途
WO2016100940A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
US10752588B2 (en) 2014-12-19 2020-08-25 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
KR102606064B1 (ko) * 2014-12-24 2023-11-27 내셔널 인스티튜트 오브 바이올로지칼 사이언시스, 베이징 괴사 억제제
SI3325444T1 (sl) 2015-07-20 2021-11-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Postopki za pripravo N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'- (4-(2-metilpropiloksi)fenilmetil)karbamida in njegove tartratne soli in polimorfne oblike C
AU2016324483B2 (en) * 2015-09-18 2021-07-29 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Methods and compositions of inhibiting DCN1-UBC12 interaction
ES2940659T3 (es) 2016-03-22 2023-05-10 Helsinn Healthcare Sa Ureas asimétricas de bencenosulfonilo y usos médicos de las mismas
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
WO2018118626A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
US11135211B2 (en) 2017-04-28 2021-10-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
EP3675827A1 (en) 2017-08-30 2020-07-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin
TW202317528A (zh) 2021-06-24 2023-05-01 美商富曼西公司 用於防治無脊椎有害生物的唑類化合物
CN113582915B (zh) * 2021-07-25 2024-03-08 河南师范大学 一种4-取代吡啶类化合物的合成方法

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1220440B (de) * 1962-02-14 1966-07-07 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1-(o-Bromphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propans und deren Saeureadditionssalzen
US3577432A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-phenoxypyrrolidines
US4029801A (en) * 1970-09-03 1977-06-14 John Wyeth & Brother Limited Pharmaceutical compositions and methods of treating hypertension
US3755584A (en) * 1972-04-03 1973-08-28 Abbott Lab Tranquilizers
US3894030A (en) * 1973-01-04 1975-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{8 1-(2-Hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds
US3818017A (en) * 1973-01-04 1974-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{8 1-(2-hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds
GB1425354A (en) * 1973-10-10 1976-02-18 Wyeth John & Brother Ltd Indole derivatives
JPS5285174A (en) * 1976-01-05 1977-07-15 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Novel urea or thiourea derivatives
FR2361880A1 (fr) * 1976-04-29 1978-03-17 Science Union & Cie Nouvelles 4-amino piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
GB1538543A (en) * 1976-06-23 1979-01-24 Wyeth John & Brother Ltd N-aminoalkyl piperidine derivatives
GB1532671A (en) * 1976-07-16 1978-11-15 Wyeth John & Brother Ltd Piperidine derivatives
GB1586468A (en) * 1976-10-29 1981-03-18 Anphar Sa Piperidine derivatives
US4166119A (en) * 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
US4264613A (en) * 1979-08-01 1981-04-28 Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale Piperidylbenzimidazolinone compounds
FR2469411A1 (fr) * 1979-11-15 1981-05-22 Science Union & Cie Nouveaux derives de la piperidylbenzimidazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5614533A (en) * 1987-03-13 1997-03-25 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
JPH02104568A (ja) * 1988-06-22 1990-04-17 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 神経成長因子産生促進作用剤
DK386089A (da) * 1988-08-12 1990-02-13 Japan Tobacco Inc Katekolderivater
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
FR2662162B1 (fr) * 1990-05-18 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
US5627196A (en) * 1995-01-17 1997-05-06 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5789402A (en) * 1995-01-17 1998-08-04 Eli Lilly Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5614523A (en) * 1995-01-17 1997-03-25 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5576321A (en) * 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5741789A (en) * 1995-01-17 1998-04-21 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5688960A (en) * 1995-05-02 1997-11-18 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
JP2002510327A (ja) * 1997-07-25 2002-04-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 環状アミンケモカイン受容体活性調節剤
BR9814645A (pt) * 1997-11-18 2001-07-31 Teijin Ltd Derivados de amina cìclica e seu uso como medicamentos
CN1311773A (zh) * 1998-06-08 2001-09-05 先灵公司 神经肽y5受体拮抗剂
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
US6472410B1 (en) * 1999-06-11 2002-10-29 Merck & Co., Inc. N-cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
WO2000076513A1 (en) * 1999-06-11 2000-12-21 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
SE9902987D0 (sv) * 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1277737A4 (en) * 2000-03-24 2003-05-07 Meiji Seika Kaisha DIPHENYLALKYLAMINE DERIVATIVES AS AGONISTS OF THE OPIOID -g (d) RECEPTOR
US20020094989A1 (en) * 2000-10-11 2002-07-18 Hale Jeffrey J. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
GB0104050D0 (en) * 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0107228D0 (en) * 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IS6608A (is) 2002-11-07
NO20025430L (no) 2002-12-18
PL365118A1 (en) 2004-12-27
BR0110767A (pt) 2003-02-11
MXPA02011304A (es) 2003-04-25
GB0011838D0 (en) 2000-07-05
IL152418A0 (en) 2003-05-29
AR032331A1 (es) 2003-11-05
AU2001258981A1 (en) 2001-11-26
RU2002128614A (ru) 2004-02-27
CZ20023777A3 (cs) 2003-05-14
WO2001087839A1 (en) 2001-11-22
ZA200208894B (en) 2004-02-02
NO20025430D0 (no) 2002-11-13
HK1052507A1 (zh) 2003-09-19
US20040006081A1 (en) 2004-01-08
CA2407258A1 (en) 2001-11-22
EP1289957A1 (en) 2003-03-12
WO2001087839A8 (en) 2004-04-08
HUP0302153A2 (hu) 2003-10-28
CN1441781A (zh) 2003-09-10
EE200200647A (et) 2004-08-16
JP2003533510A (ja) 2003-11-11
KR20030001511A (ko) 2003-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK16152002A3 (sk) Farmacueticky účinné piperidínové deriváty, najmä ako modulátory aktivity chemokínového receptora
US6960602B2 (en) Piperidine derivatives as modulators of chemokine receptors
US20070161646A1 (en) Piperidine Derivatives and Their Use as Modulators of Chemokine Receptor Activity (Especially CCR5)
JP2005503394A (ja) ケモカインレセプター活性の調節剤として有用なピペリジン誘導体
US20050171353A1 (en) Piperidine or 8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity (especially ccr5)
US20040266823A1 (en) Novel piperidine derivatives as modulators of chemokine receptors
US20040110952A1 (en) N-4-piperidinyl compounds as ccr5 modulators
AU2002353691A1 (en) Piperidine derivatives and their use as modulators of chemokine receptor activity (especially CCR5)
US20040122049A1 (en) Novel piperidine derivatives as modulators of chemokine receptor
US20050014788A1 (en) Piperidine derivatives and their use as modulators of chemokine receptor activity (especially ccr5)
AU2002349840A1 (en) Piperidine derivatives and their use as modulators of chemokine receptor activity (especially CCR5)