KR100905260B1 - 씨씨알5 길항제로서의 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 공식 I의 화합물 또는 그들의 약학적으로 수용 가능한 염에 관한 것이며, 상기 화합물들은 CCR5 길항제로서 유용하다. 공식 I의 화합물의 제조 및 용도 그리고 그들을 포함하는 약학적 조성물 역시 개시되어지게 된다. 나아가 본 발명은 공식 I의 화합물의 제조를 위한 중간물을 개시하고 있다.
Figure 112007001458649-pct00075
길항제, 화합물, 케모킨, 염증, HIV, 유도체, 백혈구, 외침투

Description

씨씨알5 길항제로서의 화합물{compounds as CCR5 antagonists}
본 발명은 CCR5 수용체 길항제로서 유용한 화합물(피롤리딘 유도체)에 관한 것이며, 그 제조방법 및 사용에 관한 것이다.
케모킨은 림프구의 직접 이동을 조정하는 사이토카인 페밀리이다. 상기 케모킨은 염증반응, 백혈구 외침투, 조직 침윤, 종양형성 및 배아 성장에 있어서 중요한 역할을 한다. 케모킨은 분비 신호 분자에 해당하여, 여기서 분자 무게는 8kD 내지 14kD의 범위를 갖는다. 현재, 상기 페밀리에는 약 45가지의 요소가 있다. 상기 45가지의 요소는 공통적인 특징, 즉 4가지 위치 보전 시스테인을 갖는 특징을 갖는다. N-터미널 근처의 두 개의 보존 시스테인 사이에 존재하는 매개 아미노산에 따라, 케모킨 페밀리는 4개의 카탈로그, 즉 C-X-C, C-C, C-X3-C 및 C 케모킨으로 분류되며, 상기의 분류에 있어서 C-X-C 케모킨(알파 케모킨) 및 C-C 케모킨(베타 케모킨)이 중요 요소들이다.
여기서 케모킨의 기능은 케모킨 수용체에 의하여 조정되며, 상기 수용체들은 결합 케모킨(예를 들면, 그 리간드가 C-C 케모킨 아류 페밀리이면, 수용체는 CCR로 명명됨)의 특징에 따라 명명된다. 케모킨 수용체는 G 단백질 결합 수용체(GPCR)이며, 상기 수용체는 7개의 보존 알파 나선 막횡단 영역뿐 아니라 세포외 N 터미널 및 세포내 C 터미널을 갖는다. 작용제에 결합되는 순간, 상기의 수용체 패밀리는 G 단백질에 결합할 수 있으며, 신호 형질 도입을 조정한다. 작용제의 효과에 의하여, 케모킨 수용체는 일련의 세포내 신호를 도입하며, 아데노신 시클라아제의 억제와 같은 세포 활동을 변경시키며, 세포내 칼슘 방출을 개선시키며, 일련의 단백질 키나제를 활성화하며, 세포 방향 이전(주화성)을 도입하며, 사이토카인의 분비에 영향을 준다.
지금까지, 19가지의 케모킨 수용체들이 확인되었다. 즉, CCR1-11, CXCR1-6, XCR1 및 CX3CR1이다. 케모킨 수용체는 염증 반응 및 자기 면역 질병(Gerard et al, Nat Immunol, 2, 108-15 (2001))의 중요한 조정제이다. 따라서, 케모킨 수용제(작용제 및 길항제를 포함)는 염증, 알러지, 자기면역 질병, 염증성 장 질환, 경피증, 호산 백혈구 증가증의 근염, 종양 형성 및 전이 등과 같은 다양한 질병에 사용될 수 있다.
CCR5는 케모킨 수용제의 한가지이며, 그 내성 작용제는 RANTES, MIP-1α 및 MIP-1β 등이다. CCR5는 장시간 염증의 유지에 관여하는 말초 혈액, T-임파구, 단핵 세포, 대식세포 및 면역 세포 그리고 장기간 염증에 유지에 관련된 염증 세포들이다. 따라서, CCR5 기능의 변조는 CCR5를 염증 및 자기 면역 질병에 대한 새로운 치료 타깃으로 만들면서, 염증의 위치에 대한 T-세포의 원기회복을 제어할 수 있다. 예를 들면, CCR5 결핍은 쥐들을 DSS 유도된 심한 상태의 염증 및 점막 손상 (Andres et al., J Immunol, 164, 6303-12, (2002))으로부터 보호하였으며; CCR5의 분자 길항제는 쥐들에 있어서 콜라겐 유도된 관절염을 억제하였다(Yang et al., Eur J Immunol, 32, 2124-32, (2002)). 따라서, CCR5 길항제는 천식, 국부적인 장애(국부적인 피부염, 국부적인 과민증), 류머티즘성 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 건선, 사르코이드, 다른 섬유증 질환들 및 자기 면역 질환(여러가지 경화증,염증성 장염)을 치료하는데 사용될 수 있다. 그리고, CD8+T 세포는 만성 폐쇄성 폐질환에 관련된 것이며(COPD) (Cosio et al., Chest, 121, 160S-165S, (2002)), 따라서 CCR5 길항제는 COPD 치료에 적용될 수 있다.
염증 및 면역 반응에서 그 역할은 별도로 하고, 케모킨 수용체는 세포 내로 침입하는 약간의 바이러스 및 기생충에게는 역시 중요하다. 예를 들면, 더피(Duffy) 수용체는 적혈구 세포 내로 침입하는 프라스모디어를 조정하며, 상기 더피 수용체가 결핍된 개인은 말라리아로부터 보호된다. 더 중요한 것은, 약간의 케모킨 수용체들은 HIV 침입에 관여하는 것으로 알려져 있기 때문에, 그에 따라 HIV 공수용체(co-receptor)라 불린다.
많은 연구 결과에 따르면, Th-세포에서의 CD4 분자는 HIV 칩임에 대하여 필수불가결한 것이지만, CD4 그 자체만으로 HIV를 세포와 조정하는 것이 충분하지 않다. 다른 연구에 따르면, 다른 HIV 침입 공수용체들은 케모킨 수용체 CCR5, CXCR4, CCR2b, CCR3, CCR8 및 오판 수용체(Orphan receptor) V28, STRL33, GPR1, GPR15 및 APJ(Doms et al., Virology, 235, 179-90, (1997))이다. CCR5 및 CXCR4는 HIV 침입에 대한 생물체 내의 주요 HIV 공수용체들이며, CCR3는 HIV 침입 공정에 부분적으로 관여한다. CCR5는 대식세포 트로픽(M-트로픽) HIV-1 공수용체이며, CXCR4는 T-세포 트로픽(T-트로픽) HIV-1 공수용체이다. 따라서, CCR5는 HIV 전이에 대하여 중요하며, CCR5 조정제는 인간에 있어서 M-트로픽 HIV-1의 전이를 조정할 수 있으며, 초기 단계에서 질병을 제어할 수 있다. 생체 내의 데이터에 따르면, CCR5 결합 케모킨-RANTES, MIP-1α 및 MIP-1β는 세포 내로 침투하는 HIV-1의 침입을 막을 수 있으며, 이에 따라 HIV 감염을 억제하게 된다. CCR5에 결합되고 그 기능에 반대로 작용하는 작은 분자의 약들은 HIV의 인체 내 침입을 효과적으로 억제할 수 있다.
상기에 기술한 바와 같이, 강한 CCR5 길항제로서 유용한 새로운 등급의 화합물을 개발하는 것이 시급하다.
따라서, 본 발명의 제1 목적은 CCR5 길항제로서 유용한 화합물의 일 분류를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물의 생산 공정과 상기 화합물의 이용을 제공하는 것이다.
제1 실시예에 있어서, 본 발명은 공식 I의 화합물을 제공하거나 또는 그 화합물의 약학적으로 수용 가능한 염을 제공하는 것이다.
Figure 112007001458649-pct00001
상기 식에서, R1은 벤질, 벤조일, 시클로헥산보닐, 시클로펜탄카보닐, 페닐술포닐 또는 나프틸카보닐이며, 상기의 식에서 기(group)는 할로겐, C1 -4 알킬 및 C1-4 알콕시로 구성되는 그룹으로부터 개별적으로 선택되는 1-3 치환기로 선택적으로 교체될 수 있다.
상기의 식에서 R2는 히드록실, 페닐카보닐옥시, 카보닐옥시, 페녹실, 티오페닐, 아닐리노 또는 페닐술포닐이며, 상기 식에서 기의 벤젠 고리는 할로겐 및 C1 -4 알킬로 구성되는 그룹으로부터 개별적으로 선택되는 1-3 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
그리고, 상기 식에서 R3는 수소, C1 -4 알킬, 페닐 또는 or
Figure 112007001458649-pct00002
(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)이며, 상기의 식의 그룹에서 벤젠기는 할로겐 및 C1 -4 알킬로 구성되는 그룹으로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된다.
여기서 R4는 수소, 하이드록실(수산기)이거나 또는 존재하지 않으며;
R7은 수소, C1 -6 알킬이거나 또는 페닐이며;
X는 산소 또는 카본이거나 또는 존재하지 않으며:
X가 산소 또는 존재하지 않을 때, R4, R5, R6 또는 Y는 존재하지 않으며, 또는 X가 탄소일때 Y는 질소이며, R5는 C1 -6 알킬 또는 알릴이며, 그리고 R6는 4-니트로 벤질옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 4-할로겐 벤질옥시카보닐, 4-메톡시 벤질옥시 카보닐, 4-메틸 벤질옥시카보닐, 4-트리플루오로메틸 벤질옥시카보닐, 4-아미노 벤질옥시카보닐, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일 메틸옥시카보닐, 페닐술포닐, 4-메틸페닐술포닐, 2-펜옥시아세틸 및 페닐카바밀로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, R5, R6 와 Y는 R8이 C1 -4 알킬리덴일때 함께 페닐 또는 -R8- 페닐을 형성한다.
상기 공식 Ⅰ의 화합물의 R1은 벤질, 벤조일, m-할로겐 벤조일, 시클로헥산 카보닐, 시클로펜탄카보닐, 페닐술포닐 또는 나프틸카보닐인 것이 바람직하다.
또 상기 공식 Ⅰ의 화합물의 R2는 하이드록실, 페닐카보닐옥시, 펜옥실, 티오페닐, 아닐린 또는 페닐술포닐인 것이 바람직하다.
또 상기 공식 Ⅰ의 화합물의 R3는 수소, C1 -4 알킬, 페닐, 4-할로겐 페닐, 또는
Figure 112007001458649-pct00003
(벤조[디][1,3]디옥솔-5-일)인 것이 바람직하다.
또 상기 공식 Ⅰ의 화합물은 X가 탄소일 때 Y는 질소, R5는 C1 -6 알킬 또는 알릴이며, 그리고 R6는 4-니트로 벤질옥시카보닐, 벤질옥시 카보닐, 4-할로겐 벤질옥시카보닐 , 4-메틸 벤질옥시카보닐, 4-메틸 벤질옥시카보닐, 4-트리플로오로메틸 벤질옥시카보닐, 4-아미노 벤질옥시카보닐, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일 메틸옥시카보닐, 페닐술포닐, 4-메틸 페닐술포닐, 2-펜옥시 아세틸과 페닐카보밀로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 또는 R5, R6 및 Y가 함께 페닐 또는 -CH2CH2CH2-페닐을 형성하는 것이 바람직하다.
또 상기 공식 Ⅰ의 화합물의 R7은 수소, C1 -3 알킬 또는 페닐인 것이 바람직하다.
또 공식 Ⅲ의 화합물인 것이 바람직하다.
Figure 112007001458649-pct00004
여기서 R1은 벤질, 벤조일, m-할로겐 벤조일, 시클로헥산카보닐, 시클로펜탄카보닐, 페닐술포닐 또는 나프틸카보닐이며, 그 기(Group)들은 할로겐, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로 구성되는 그룹으로부터 개별적으로 선택된 1-3 치환기로 선택적으로 대체되어진다.
그리고 R3는 수소, C1 -4 알킬, 페닐 또는
Figure 112007001458649-pct00005
(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 이며, 그 그룹의 벤젠 기는 할로겐과 C1 -4 알킬로 구성되는 그룹으로부터 개별적으로 선택되는 1,2 또는 3의 치환기로 선택적으로 대체되며,
R6는 4-니트로 벤질 옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 4-할로겐 벤질옥시카보닐, 4-메톡실 벤질옥시카보닐, 4-메틸 벤질옥시카보닐, 4-트리풀루오로메틸 벤질옥시카보닐, 4-아미노 벤질옥시카보닐; (벤조[디][1,3]디옥솔-5-일) 메틸옥시카보닐, 페닐술포닐, 4-메틸 페닐술포닐, 2-페녹시아세틸 및 페닐카바밀로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
가장 바람직한 화합물은 표1에 제공되어 있다.
본 발명의 도 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 약학적으로 수용가능한 수용체와 함께 공식 I의 화합물로 구성되는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 HIV 감염, 천식, 류머티즘성 관절염, 자기 면역 질환 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료하기 위한 약제 제조에서 공식 I의 화합물 사용을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 공식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 공식 II의 중간물(intermediate)을 제공한다.
Figure 112007001458649-pct00006
상기의 식에서 R3는 수소, C1 -4 알킬, 페닐 또는
Figure 112007001458649-pct00007
(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)이며, 상기의 식에서 기의 벤젠 고리는 할로겐 및 C1 -4 알킬로 구성되는 그룹으로부터 개별적으로 선택되는 1-3 치환기로 선택적으로 치환된다.
R7는 수소, C1 -6 알킬 또는 페닐이다.
심도있고 광범위한 연구 수행의 결과로, 발명자들은 CCR5의 구조 특징에 따라 피롤리딘 유도체의 분류를 설계하고 합성하였다. 모든 시험결과로, 이와 같은 화합물은 강력한 CCR5 길항제였다. 발명자들은 상기의 결과에 따라 본 발명을 완성하였다.
여기에 사용된 용어 중에서, 알킬은 1-8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 분지(branched) 및 직선 체인 포화 지방족 탄화수소기를 포함한다. 그리고 알케닐은 최소한 한 개의 탄소-탄소 이중 결합 및 2-8 (바람직하게는 2-6)가의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소기이다. 그리고 알키닐은 최소한 한 개의 탄소-탄소 3중 결합 및 2-8 (바람직하게는 2-6) 탄소 원자를 갖는 직선 또는 분지형 탄화수소기이다.
사용된 용어 중에서, 아릴은 방향족 시스템에 관한 것이며, 서로 융합 또는 결합되어 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 아릴기에 관한 것이다. 그에 한정되지 않지만, 아릴기는 페닐, 나프틸 또는 테트로하이드로나프틸 (테라린)을 포함한다.
사용된 용어 중에서, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릭 시스템은 포화 상태 또는 부분적으로 불포화 상태 또는 불포화 상태이며 N, O 및 S로 구성되는 그룹으로부터 개별적으로 선택되는 탄소 원자 및 1-4 헤테로 원자로 구성되며 그리고 상기 선택된 헤테로사이클릭 고리가 방향 링(aromatic ring)에 융합되는 소정의 멀티사이클릭기를 포함하는 안정된 4, 5, 6, 7개로 이루어지는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 고리이다. 질소 및 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다.
사용된 용어 중에서, 치환 아릴 또는 치환 헤테로사이클릭은 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아미노, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴록시, 치환 알콕시, 알킬카보닐, 알킬카복시, 알킬아미노 또는 아릴티올로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 갖는 아릴기 또는 헤테로기에 해당한다. 바람직한 치환기는 할로 및 C1 -4 알킬이다.
여기서 할로 또는 할로겐은 풀루오로, 클로로, 브로모 또는 이오도이다.
본 발명의 화합물은 산기 또는 염기로부터 얻어지는 약학적으로 또는 생리학적으로 수용 가능한 염(salts)의 형태로 투여된다. 상기의 염은 그에 제한되지 않으며, 염산, 황산, 질산, 인산 및 그와 유사한 것과 같은 무기산으로부터 얻어지는 것들을 포함하며, 아세틱산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 메탄술폰산, 말레산 및 이와 유사한 것과 같은 유기산으로부터 얻어지는 것이다. 다른 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 염 또는 알카린 토류 금속 (예를 들면, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘)을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물의 프로드러그(prodrug)는 에스테르, 카바메이트 및 다른 종래의 형태를 포함하며, 상기의 것들은 그와 같은 형태로 복용될때, 생체 내에서 활성 성분으로 변환된다. 본 발명은 약학 조성물 및 공식 I의 화합물의 치료 유효 양을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 HIV 감염, 천식, 국부적인 장애 (국부적인 피부염, 국부적인 과민증), 류머티즘성 관절염, 아테롬성 동백경화증, 건선, 사르코이드, 다른 섬유증 질환들 및 자기 면역 질환(여러가지 경화증,염증성 장염) 및 만성장애폐질환(COPD)을 치료하는데 사용될 수 있다. 상기와 같은 질병을 치료하기 위하여 사용할 때는, 본 발명의 화합물은 용매 및 희석제와 같은 한 개 또는 그 이상의 약학적으로 수용 가능한 수용체 또는 첨가제와 혼합될 수 있다. 본 발명에 의한 혼합물은 정제, 캡슐, 분산 파우더, 알갱이, 현탁액 (0.05-5% 현탁제를 포함), 시럽 (10-50% 설탕을 포함), 엘릭시르 (약 20-50% 알콜을 포함)의 형태로 구강 투여될 수 있으며; 또는 살균 주사액 또는 현탁액 (등장(isotonic) 매개체 내에서 0.05-5% 현탁제를 포함)의 형태로 비경구적으로 투여 가능하다. 예를 들면, 이러한 약제들은 약 25-90%, 일반적으로 약 5-60% (무게) 활성 성분으로 포함하며, 수용체와 혼합 가능하다.
상기의 활성 성분의 유효 복용(does) 레벨은 사용되는 화합물, 투여 경로 및 치료되는 질병의 경중에 따라 변경될 수 있다. 그러나, 본 발명에 의한 화합물의 하루 복용량은 0.5 내지 500mg/kg 몸(body) 무게 양 만큼 투여된다. 효과는 전체적으로 만족 할만 하다. 바람직하게는, 하루에 2-4 회분으로 나누어서 투여하며, 천천히 투여되는 방법으로 투여된다. 큰 크기의 포유류에게는, 전체 일일 투여 양은 약 1-100mg이며, 바람직하게는 약 2-80mg이다. 경구 투여에 적절한 복용량은 약학적으로 수용 가능한 고형 또는 액상 수용체로 혼합된 0.5-500mg 활성 화합물을 포함한다. 최적의 치료 응답을 제공하기 위하여 복용량 방법(scheme)은 조정될 수 있다. 예를 들면, 질병의 상태를 진정시키기 위하여 긴급히 필요한 경우, 복용량은 여러 회수로 나눌 수도 있으며, 또는 복용량은 비례적으로 감소시킬 수도 있다.
상기와 같은 활성 화합물은 경구, 정맥주사, 정맥 외 주사 또는 피하 주사의 방법으로 투여될 수 있다. 고형 케리어는 전분, 락토오스, 칼슘 디하이드로젠 인산염, 마이크로결정질 셀룰로즈, 자당 및 카올린을 포함하며, 액체 케리어는 그들이 활성 성분 및 소정의 투여 경로에 합당한 경우에 있어서, 살균물, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온 계면활성제 및 먹을 수 있는 오일 (옥수수 오일, 땅콩 오일 및 참깨 오일)을 포함한다. 조미료, 염료, 비타민 E, 비타민 C, BHT 및 BHA와 같은 방부성 산화방지제와 같은 보조제들이 역학적 조성물을 제조하기 위하여 사용될 수 있다.
제조 및 투여를 쉽게 하는 관점에 있어서, 바람직한 약학 조성물은 고형 조성물이며, 바람직하게는 정제 또는 고형 또는 액체로 채워진 캡슐이다. 화합물의 경구 투여가 바람직하다.
상기와 같은 활성 화합물은 비경구 및 복강내 방법으로 투여될 수 있으며, 활성 성분의 용액 또는 현탁액 (자유 염기 또는 약학적으로 수용 가능한 염)은 계면 활성제 (하이드록시프로필 셀룰로즈와 같은)로 혼합된 물 내에서 만들어질 수 있다. 게다가, 분산액이 글리세린, 액체, 폴리에틸렌 글리콜 및 기름 내의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 만들어 질 수 있다. 규칙적인 저장 및 사용 조건 하에서, 방부제들이 미생물의 성장을 억제하기 위하여 포함될 수 있다.
주사용으로 적절한 복용량 형태는 살균 물 용액, 분산액 및 살균 파우더 (살균 주사 가능 용액 또는 분산액의 즉석 제조)를 포함한다. 모든 조건 하에서, 상기와 같은 복용량 형태는 주사기로부터 배출을 위하여 살균된 액체여야 한다. 복용량 형태는 제조 및 저장 조건 하에서 안정적이야 하며, 미생물 (박테리아 및 진균)의 오염을 위하여 여분이 준비되어야 한다. 약학적 케리어는 물, 알코올 (글리세린, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜을 포함), 소정의 그 혼합물 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산 매개체가 될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음의 방법(scheme)들에 따라 제조될 수 있다.
방법( Scheme ) I
환류 상태에서 메탄올 및 SOCl2를 갖는 β-아미노프로판산 1의 치료는 메틸 에스테르를 제공한다. 나머지 보호되지 않은 아민은 N-보호 화합물 2를 제공하기 위하여 염기로서 K2CO3이 제공된 상태에서 CH3CN에서 벤질 브로마이드의 2 eq로 보호될 수 있다. 2-옥소아세테이트 에스테르 유도체 3을 갖는 N-보호 화합물 2의 알돌 농도는 거울상 이성체(enantiomers) 4의 두 개의 기를 제공한다.
Figure 112007001458649-pct00008
메탄올 내의 Pd/c에 의하여 촉매화되는 농축 제품 4의 수소화분해에 의하여 락탐 5의 2개의 기를 갖는 시스/트랜스(cis/trans) 이소머로 성장한다. 메탄올 내에서 NaOH 또는 KOH와 같은 강한 염기를 갖는 5의 메틸 에스테르의 가수 분해에 의하여 동일한 제품, 즉 트랜스산 6을 얻을 수 있다.
Figure 112007001458649-pct00009
아미드 7을 만들기 위하여 아민 화합물을 갖는 6의 아미드 결합은 결합 시약을 이용하여 일반적으로 수행된다. 아미드 7이 LAH로 환원되어 원하는 화합물 8을 얻는다.
Figure 112007001458649-pct00010
방법 II
방법 I에서 얻어진 화합물 8에서 벤질 보호기는 2차 아민을 얻기 위하여 Pd/c 촉매화 수소분해를 통하여 제거되며, 이는 아킬 클로라이드와 반응하여 화합물 9를 얻게 된다.
Figure 112007001458649-pct00011
방법 III
아미드 12를 만들기 위한 아민 화합물 11을 갖는 방법 I의 산 6의 아미드 결합은 결합 시약을 이용하여 수행된다. 아미드 12는 LAH로 환원되어 화합물 13을 만들며, 이는 R6Cl과 반응하여 화합물 14를 만들게 된다.
Figure 112007001458649-pct00012
방법 IV
결합 시약을 이용하여 피페리딘-4,4-디올염산염으로 방법 I의 산 6의 아미드 결합에 의하여 키톤 15를 만든다. 키톤 15는 LAH로 환원 반응하여, 그 알콜 유도체 16을 만들며, 키톤 17로 스완(Swern) 반응한다. 최종적으로, NaBH(OAC)3을 이용한 아민 R5NH2에 의한 17의 결합에 의하여 중간물을 얻게 되며, 이는 R6Cl과 반응하여 원하는 화합물 18을 얻게 된다.
Figure 112007001458649-pct00013
방법 V
방법 IV에서 2차 알코올 화합물 16은 아세틱 무수물과 처리되어 OH-보호 화합물 19를 얻게 되며, 벤질기를 제거하기 위하여 수소화하여 화합물 20을 얻게 된다.
화합물 20은 R1Cl와 반응하여 화합물 21을 얻게 된다. 화합물 21에서 아세틸 보호기는 메탄올에서 탄산 칼륨와 처리되어 제거되며, 이에 따라 화합물 22를 얻게 되며, 키톤 23으로 스완 산화처리된다. 최종적으로, NaBH(OAC)3을 이용하여 아민 R5NH2와 함께 23의 결합은 중간물을 만들게 되며, R6Cl과 반응하여 원하는 화합물 24를 얻게 된다.
Figure 112007001458649-pct00014
방법 VI
방법 I의 화합물 8의 하이드록실을 메탄술포닐 클로라이드와 활성화시켜서 메탄올술포닐 에스테르를 얻었으며, R2H와 반응시켜 화합물 25를 얻었다.
Figure 112007001458649-pct00015
본 발명은 다음의 예시들에 따라 더 기술될 것이다. 상기의 예시들은 본 발명을 설명하기 위하여 제공되었으며, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
예시 1
화합물 I-a-a:
1-벤질-3-( 벤조[1,3]디옥솔 -5-일)-4-[(4- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 ] 피롤리딘 -3-올
방법 I에 따르면, SOCl2(10ml)은 얼음 욕조 내에서 MeOH(40ml) 내에 3-아미노프로판산 염산염(7.05g) 용액에 떨어지는 방향으로 첨가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물은 3시간 동안 환류시켰으며, 이후 냉각되었다. 용제가 회전 증발기를 이용하여 건조 상태로 증발되고, 진공 상태로 만들어졌다. K2CO3(38g), CH3CN(150ml)를 저으면서 잔유물에 첨가시켰으며, BnBr(22ml)가 첨가되었다. 결과적으로 얻어진 혼합물은 실온에서 20시간 동안 저었다. K2CO3를 용해시키기 위하여 상기 혼합물에 물을 첨가하였다. 상기 혼합물은 에틸 아세테이트를 이용하여 2번 추출되었다. 유기물층은 소금물로 씻어지며, 무수물 황산 나트륨으로 건조시켜, 여과 및 농축 처리 된다. 잔재물은 크로마토그래피 처리되어, 3-(N,N-디벤질)아미노프로판산 메틸 에스테르(14.9g, 93.6%)가 만들어졌다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ7.27 (m, 10 H), 3.56 (s, 3H), 3.51 (s, 4H), 2.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.45 (t, 2H)
메틸 4-( 벤조[1,3]디옥솔 -5-일)-1-벤질-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -5-원-3-카복 시산염
부틸 리튬(헥산 내에 1.6M , 4.5ml)이 N2 환경 하에 0℃로 THF(7ml)의 (iPr)2NH(1.09ml)의 용액에 떨어트리는 방향으로 첨가되었다. 혼합물은 10분간 젓고, -78℃로 냉각되었다. 그리고 THF(40ml) 내의 3-(N,N-디벤질)아미노프로판산 메틸 에스테르(1.00g, 3.53mmol)의 용액을 떨어트리는 방향으로 첨가시켰다. 상기 반응 혼합물은 1시간 더 저었다. THF(5ml) 내의 에틸2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-2-옥소아세테이트 용액을 -78℃에서 떨어트리는 방향으로 첨가되었다. 상기 혼합물은 동일한 온도에서 4시간 더 저어졌으며, 그리고 포화 NH4Cl 용액으로 냉각되었으며, 에틸 아세테이트(60mlx2)로 추출되었다. 유기층은 소금물로 씻어지며, 황산 나트륨으로 건조시켜, 여과 및 농축 처리된다. 잔재물은 실리카 겔(1/13 EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피 처리되어, 고형 화합물(0.654g) 및 액체화합물(0.653g)이 만들어졌다. 전체 생산 수율은 73.3%이다.
액체 화합물(3.197g)은 메탄올(250ml) 내에 용해되었으며, Pd/C(0.32g)가 상기 용액에 첨가되었다. 상기 혼합물은 1atm(1기압) 수소 환경 하에서 3시간 동안 실온에서 저었다. 카본 상의 팔라듐이 여과 처리되었다. 메탄올은 회전 증발기를 이용하여 증발되어 건조 상태로 처리되었다. 잔유물은 크로마토그라피 처리되고, 1:4 EtOAc/헥산으로 희석되어 미반응 개시 화합물(starting compound 1.065g)이 만들어졌으며, 1:2 EtOAc/헥산으로 희석되어, 흰색의 고형 제품(0.935g, 59.8%)을 만들었다.
Figure 112007001458649-pct00016
계산값 C20H19N1O6: C, 65.03; H, 5.18; N, 3.79; 측량값: C, 65.11; H, 5.18; N, 3.74.
4-( 벤졸[1,3]디옥솔 -5-일)-1-벤질-4-히드록시- 피롤리딘 -5-원-3- 카복실산
1N 수용액 수산화 나트륨(1.4 eq)이 메탄올 내의 상기 메틸 에스테르 화합물의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 개시 화합물이 없어질 때까지 실온에서 반응되었다. 메탄올은 회전 증발기를 이용하여 제거되고, 물이 첨가되었고, 용액이 1N 수용액 염산을 이용하여 pH 3으로 산 처리되었다. 상기의 혼합물은 에틸 아세테이트를 이용하여 2번 추출되었다. 유기층이 중성으로 될 때까지 소금물로 세척되었으며, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과 및 농축 처리되어, 고형 화합물이 만들어졌다.
Figure 112007001458649-pct00017
3-( 벤조[1,3]디옥솔 -5-일)-1-벤질-3- 하이드록시 -4-(4- 페닐피페리딘 -1- 카보닐 ) 피롤리딘 -2-원
DCC(0.152 g, 0.74 mmol)가 N2 환경 하의 0℃에서 THF(20ml) 내의 상기 카복실산 화합물(0.238 g, 0.67 mmol) 및 HOSu(0.085 g, 0.74 mmol)의 용액에 첨가되었다. 결과적으로 얻어진 혼합물은 실온으로 가열되었으며, 밤을 새워 저었다. 고형물이 여과 처리되었다. 4-페닐피페리딘이 상기 여과액에 첨가되었으며, 반응 혼합물은 12시간 동안 실온에서 저었다. 용제 THF는 회전 증발기를 이용하여 증발되었으며, 잔여물은 에틸 아세테이트와 물을 이용하여 추출되었으며, 유기층은 소금물을 이용하여 세척되었으며, 건조, 여과, 농축 및 크로마토그라피 처리(1:1 EtOAc/헥산)되어, 흰색의 고형물(0.152 g, 45%)을 만들었다.
Figure 112007001458649-pct00018
계산값 C30H30N2O5: C, 72.27; H, 6.06; N, 5.62. 측량값 : C, 72.00; H, 5.94; N, 5.56.
1-벤질-3-( 벤조[1,3]디옥솔 -5-일)-4-[(4- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 ] 피롤리딘 -3-올(I-a-a)
LiAlH4(8 eq)가 0℃ THF 내에서 상기 화합물의 용액에 첨가되었다. 상기 혼합물은 24시간 동안 환류 상태로 가열되었다. 상기 용액은 0℃에서 10%의 NaOH로 냉각되었다. 상기 혼합물이 여과되었다. THF는 회전 증발기를 이용하여 증발 처리 되었다. 에틸 아세테이트가 첨가되어, 잔여물을 용해시켰다. 결과적으로 얻어진 혼합물은 소금물로 세척되고, 건조, 여과, 농축 처리되었다. 잔여물은 실리카 겔(1:10 Et3N/EtOAc)에서 크로마토그라피 처리되어, 오일 화합물(수율: 90%)을 얻었다.
Figure 112007001458649-pct00019
예시 2
화합물 I-a-b
1-벤질-3-( 벤조[1,3]디옥솔 -5-일)-4-[(4-피페리딘-1-일) 메틸 ] 피롤리딘 -3-올
화합물 I-a-b는 4-페닐피페리딘을 피페리딘으로 치환하여 화합물 I-a-a의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00020
HR-MS [M + H] + 관측 = 394.2228, 추정 = 394.2256
예시 3
화합물 I-a-c
1-벤질-3-(벤조[1,3[ 디옥솔 -5-일)- 4(모폴리노메틸)피롤리딘 -3-올
화합물 I-a-c는 4-페닐피페리딘을 모폴린(morpholine)으로 치환하여 화합물 I-a-a의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00021
HR-MS [M + H] + 관측 = 396.2006, 추정 = 396.2049
예시 4
화합물 I-a-d
1-벤질-3-( 벤조[1,3]디옥솔 -5-일)-4[( 다이어틸아미노 ) 메틸 ] 피롤리딘 -3-올
화합물 I-a-d 는 4-페닐피레디딘을 다이어틸아민으로 치환하여 화합물 I-a-a의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00022
HR-MS [M + H] + 관측 = 382.2296, 추정 = 382.2256.
예시 5
화합물 I-b-a
1-벤질-3- 페닐 -4[(4- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 ] 피롤리딘 -3-올
화합물 I-b-a는 에틸 2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-2옥소아세테이트를 에틸벤조일퍼메이트로 치환하여 화합물 I-a-a의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00023
HR-MS [M + H] + 관측 = 426.2657, 추정 = 426.2671.
예시 6
화합물 I-b-b
(3- 하이드록시 -3- 페닐 -4-[(4- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 ] 피롤리딘 -1-일)( 페닐 ) 메타논
방법 II에 따르면, 화합물 I-b-a(0.4g)은 메탄올(30ml) 내에 용해되었으며, Pd/C(50mg)가 상기 용액에 첨가되었다. 상기의 혼합물은 1atm 수소 상태 하에서 12 시간 동안 실온에서 저었다. 탄소 상의 팔라듐이 여과 처리되고, 메탄올을 회전 증발기를 이용하여 증발시켰다. 잔여물 96mg이 얻어졌으며, 건조 상태의 디클로로메탄(2ml) 내에 용해되었다. 그리고, 트리에틸아민(0.059ml)이 N2 조건 하에서 상기 용액에 첨가되었다. 디클로로메탄(1ml) 내의 벤조일 클로라이드(0.04ml)의 용액은 0℃의 온도에서 상기 혼합물에 떨어트리는 방향으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온까지 가열되었으며, 4시간 동안 반응 처리되었다. 물이 첨가되고, 두 개의 층이 분리되었다. 유기층은 소금물에 세척되고, 건조, 여과, 농축 처리 및 크로마토그라피(증감 용리(gradient elution) 1/2 EtOAc/헥산에서 1/1/0.5 EtOAc/헥산/Et3N) 처리되었다.
Figure 112007001458649-pct00024
HR-MS [M + H] + 관측 = 440.2448, 추정 = 440.2463.
예시 7
화합물 I-b-c
(3- 하이드록시 -3- 페닐 -4-[(4- 페닐피페리딘 -1-일) 피롤리딘 -1-일)(2- 요오도페닐 ) 메타논
화합물 I-b-c는 벤조일 클로라이드를 2-요오도벤조일 클로라이드로 치환하여, 화합물 I-b-b의 합성을 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00025
Figure 112007001458649-pct00026
예시 8
화합물 I-b-d
3- 페닐 -4-[( 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 ]-1-( 페닐술포닐 ) 피롤리딘 -3-올
화합물 I-b-b는 벤조일 클로라이드를 벤젠술포닐 클로라이드로 치환하여, 화합물 I-b-b의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00027
예시 9
화합물 I-b-e
시클로펜틸 -(3- 하이드록시 -3- 페닐 -4-[(4- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 ] 피롤리딘 -1-일) 메타논
화합물 I-b-e는 벤조일 클로라이드를 시클로펜탄카보닐 클로라이드로 치환하며, 화합물 I-b-b의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00028
HR-MS [M + H] + 관측 = 432.2800, 추정 = 432.2776.
예시 10
화합물 I-b-f
시클로헥실 -(3- 하이드록시 -3- 페닐 -4-[(4- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 ] 피롤리딘 -1-일)메탄
화합물 I-b-f는 벤조일 클로라이드를 시클로헥산카르보닐 클로라이드로 치환하여, 화합물 I-b-b의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00029
HR-MS [M + H] + 관측 = 446.2945, 추정 = 446.2933.
예시 11
화합물 I-b-g
1-벤질-3- 페닐 -4-{[4-(3- 페닐프로필 )피페리딘-1-일]메탈} 피롤리딘 -3-올
화합물 I-b-g는 4-페닐피페리딘을 4-(3-페닐프로필)피페리딘으로 치환하여, 화합물 I-b-a의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00030
예시 12
화합물 I-b-h
1-[(1-벤질-4- 하이드록시 -4- 페닐피롤리딘 -3-일) 메틸 ]-4-(3- 페닐프로필 )피페리딘-4-올
화합물 I-b-h는 4-페닐피페리딘을 4-(3-페닐프로필)피페리딘-4-올로 치환하여, 화합물 I-b-a의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00031
HR-MS [M + H] + 관측 = 485.3162, 추정 = 485.3162.
예시 13
화합물 I-b-j
1-벤질-3-(4- 플루오로페닐 )-4-((4- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 ) 피롤리딘 -3-올
화합물 I-b-j는 에틸 2-옥소-2-페닐아세테이트를 에틸 2-(4-플루오로페닐)-2-옥소 아세테이트로 치환하여, 화합물 I-b-a의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00032
예시 14
화합물 I-b-k
1-{[1-벤질-4-(4- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시피롤리딘 -3-일] 메틸 }-4-(3- 페닐프로필 )피페리딘-4-올
화합물 I-b-k는 에틸 2-옥소-2-페닐아세테이트를 에틸 2-(4-플루오로페닐)-2-옥소아세테이트로 치환하여, 화합물 I-b-h의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00033
예시 15
화합물 I-c-a
1-벤질-3- 메틸 -4-[(4- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 ] 피롤리딘 -3-올
화합물 I-c-a는 에틸 2-옥소-2-페닐아세테이트를 에틸아세테이트(0.088g, 30.2%)로 치환하여, 화합물 I-b-a의 합성을 위해 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00034
예시 16
화합물 I-c-b
1-벤질-3- 메틸 -4-[(4- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 ] 피롤리딘 -3-일 벤조에이트
상기와 같이 얻어진 화합물 I-c-a(1 eq)는 CH2Cl2 내에 용해되었으며, 트리에틸아민(1.5 eq)이 첨가되었다. 벤조일 클로라이드(1.2 eq)가 0℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 6시간 동안 저었으며, 그리고 물을 이용하여 냉각시켰다. 수용액 층은 CH2Cl2를 이용하여 추출되었으며, 결합 유기층이 소금물에 세척되고, 건조, 크로마토그라피 처리되어, 화합물 I-c-b를 얻었다.
Figure 112007001458649-pct00035
예시 17
화합물 I-d-a
1-벤질-4-[(4- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 ] 피롤리딘 -3-올
화합물 I-d-a는 에틸 2-옥소-페닐아세테이트를 에틸 글록실레이트로 치환하여, 화합물 I-b-a의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00036
예시 18
화합물 I-d-b
1-[(1-벤질-4- 페녹시피롤리딘 -3-일) 메틸 ]-4- 페닐피페리딘
방법 VI에 따르면, 화합물 I-b-a(1 eq)가 CH2Cl2 내에 용해되었으며, 트리에틸아민(1.5 eq)은 상기 용액에 첨가되었다. 메탄술포닐 클로라이드(1.2 eq)가 0℃에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 0.5시간 동안 동일 온도에서 저어졌으며, 물 및 소금물로 각각 세척되었다. 유기층은 회전 증발기를 이용하여 건조 및 농축 처리되었으며, 이에 따라 흰색의 고형물을 얻었다.
상기 흰색의 고형물은 THF 내에 용해되었으며, 소듐 페놀레이트(2 eq)가 첨가되었다. 반응 혼합물이 6시간 동안 환류 처리되었으며, 물이 첨가되었다. 그리고, 상기 유기층은 건조 및 크로마토그라피 처리되어, 화합물 I-d-b가 얻었다.
Figure 112007001458649-pct00037
예시 19
화합물 I-d-c
1-{[1-벤질-4-( 티오페닐 ) 피롤리딘 -3-일] 메틸 }-4- 페닐피페리딘
화합물 I-b-c는 소디움 페놀레이트를 소디움 벤젠치올레이트로 치환하여, 화합물 I-d-b의 합성을 위해 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00038
예시 20
화합물 I-d-d
1-{[1-벤질-4-( 페닐술포닐 ) 피롤리딘 -3-일] 메틸 }-4- 페닐피페리딘
화합물 I-d-c(1 eq)가 CH2Cl2에 용해되었다. mCPBA(2.0 eq)가 첨가되었다. 반응 혼합물을 밤을 새워 실온에서 저어서, 물을 이용하여 추출하였다. 유기층이 건조 및 크로마토그라피 처리되어, 화합물 I-d-d를 얻었다.
Figure 112007001458649-pct00039
예시 21
화합물 I-d-e
1-벤질-N- 페닐 -4-[(4- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 ] 피롤리딘 -3-아민
화합물 I-d-e는 소디움 페놀레이트를 아닐린으로 치환하여, 화합물 I-d-b의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00040
예시 22
화합물 Ⅱ-a-a
벤질 1-[(1-벤질-4- 하이드록시 -4- 페닐피롤리딘 -3-일) 메틸 ] 피페리딘-4-일 (에틸) 카바메이트
방법 III에 따르면, 화합물 I-b-a을 제조하기 위한 중간물, 1-벤질-4-하이드록시-5-옥소-4-페닐피롤리딘-3-카복실산(1 eq) 및 DCC (1.1 eq)과 HOSu (1.1 eq)이 THF 내에 용해되었다. 결과적으로 얻어진 혼합물은 6시간 동안 실온에서 저었다. 상기의 혼합물이 여과 처리되었다. N-(피페리딘-4-일)아세트아미드가 여과물에 첨가되었으며, 반응 혼합물을 또 다른 6시간 동안 실온에서 저었다. 용제가 증발되어, 잔여물은 에틸 아세테이트 및 물을 이용하여 추출되었으며, 유기층을 조금물을 이용하여 세척하였으며, 건조, 여과 및 크로마토그라피 처리되어, 고형 화합물을 얻었다.
상기 고형 화합물은 THF 내에 용해되었으며, LiAlH4(8 eq)가 첨가되고, 혼합물은 24시간 동안 환류 처리되었다. 용액은 10%의 NaOH 용액을 이용하여 냉각되었다. 혼합물은 여과 처리되고, 용제는 증발되어 끈적한 화합물을 얻었다.
상기의 끈적한 화합물은 CH2Cl2 내에 용해되고, 트리에틸아민(2 eq) 및 벤질 클로로포메이트(1.5 eq)가 첨가되었다. 상기의 반응 혼합물을 3시간 동안 반응시켜, 물을 이용하여 추출하였다. 유기층은 소금물을 이용하여 세척하였으며, 건조, 여과 및 크로마토그라피 처리되어, 화합물 II-a-a를 얻었다.
Figure 112007001458649-pct00041
예시 23
화합물 Ⅱ-a-b
벤질 1-[(1-벤질-4-(4- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시피롤리딘 -3-일) 메틸 ] 피페 리돈-4- 일(에틸)카바메이트
화합물 Ⅱ-a-b는 1-벤질-4-하이드록시-5-옥소-4-페닐피롤리딘-3-카복실 산을 1-벤질-4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-3-카복실 산으로 치환하여, 화합물 Ⅱ-a-a의 합성을 하기 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00042
예시 24
화합물 Ⅱ-a-c
벤질 1-[(1-벤질-4- 하이드록시 -4- 메틸피롤리딘 -3-일) 메틸 ]피페리딘-4-일(에틸) 카바메이트
화합물 Ⅱ-a-c는 1-벤질-4-하이드록시-5-옥소-4-페닐피롤리딘-3-카복실 산을 1-벤질-4-하이드록시-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카복실 산으로 치환하여, 화합물 Ⅱ-a-a의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00043
예시 25
화합물 III -a-a
4- 니트로벤질 알릴 (1-((1-벤질-4- 하이드록시 -4- 페닐피롤리딘 -3-일) 메틸 )피페 리딘 -4-일) 카바메이트
방법 IV에 따르면, 화합물 I-b-a을 제조하기 위한 중간물, 1-벤질-4-하이드록시-5-옥소-4-페닐피롤리딘-3-카복실 산(1 eq) 및 DCC (1.1 eq)과 HOSu (1.1 eq)이 THF 내에 용해되었다. 결과적으로 얻어진 혼합물은 6시간 동안 실온에서 저었다. 상기 혼합물을 여과 처리하였다. 트리에틸아민(2 eq), 피페리딘-4,4-디올 염산염(1.1 eq)가 상기 여과물에 첨가되었으며, 반응 혼합물을 밤 동안 저었다. THF는 증발되었으며, 잔여물은 에틸 아세테이트 및 물을 이용하여 추출되었으며, 유기층은 소금물을 이용하여 세척하였으며, 건조, 여과 및 농축 처리되었으며, 그의 결과로 흰색의 고형 화합물을 얻었다.
상기 고형물은 THF 내에 용해 처리되었으며, LiAlH4(8 eq)가 첨가되었으며, 상기 혼합물은 24시간 동안 환류 처리 방법으로 가열되었다. 용액은 10%의 NaOH를 이용하여 냉각되었다. 상기 혼합물은 여과 및 농축 처리되어, 고형의 포말형 제2 알코올을 얻었다.
상기의 고형 포말형 물질은 CH2Cl2(1 eq) 내에서 용해되었으며, 트리에틸아민(1.5 eq) 및 4-니트로벤질 클로로포메이트(1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 4시간 동안 실온에서 반응 처리되고, 물을 이용하여 추출하였다. 유기층은 건조 및 크로마토그라피 처리되어, 화합물 III-a-a를 얻었다.
Figure 112007001458649-pct00044
HR-MS [M + H] + 관찰 = 585.3070, 예측 = 585.3071.
예시 26
화합물 III -a-b
4- 니트로벤질 알릴 (1-((1- 벤조일 -4- 하이드록시 -4- 페닐피롤리딘 -3-일) 메틸 )피 페리딘 -4-일) 카바메이트
방법 V에 따르면, 화합물 III-a-a를 제조하기 위한 중간물, 즉 제2 알코올(1 eq)이 CH2Cl2 내에 용해되었으며, DMAP(0.1 eq), TEA(5 eq) 및 아세틱 무수물(3 eq)이 상기 용액에 첨가되었다. 결과적으로 얻어지는 혼합물이 2시간 동안 0℃에서 저어졌다. 상기의 혼합물은 CH2Cl2와 물을 이용하여 추출되었으며, 유기층은 소금물을 이용하여 세척되었으며, 건조 및 실리카 겔 상에서 크로마토그라피 처리되어, 포말형 고형물을 얻었다.
상기의 포말형 고형물은 메탄올 내에 용해되었으며, Pd/C(5%)가 첨가되었다. 상기의 혼합물은 밤 동안에 1atm 수소 환경 아래서 수소화처리되었다. 상기 촉매는 여과 처리되고, 상기 여과물의 용제는 농축 처리되어 포말형 화합물을 얻었다. 상기 포말형 화합물은 CH2Cl2 내에 용해되고, 트리에틸아민(1.5 eq) 및 벤조일 클로라이드(1.2 eq)가 첨가되었다. 상기의 반응 혼합물은 2시간 동안 저어졌으며, 물을 이용하여 추출되었다. 유기층은 소금물을 이용하여 세척되었으며, 건조 및 크로마토그라피 처리되어 포말형 화합물을 얻었다.
상기 포말형 화합물(1 eq)은 메탄올 및 물(v:v=5:1) 내에 용해되었으며, 탄산 칼륨(2 eq)이 첨가되었다. 반응 혼합물이 메탄올을 제거한 이후에 4시간 동안 저었으며, 그리고 에틸 아세테이트를 이용하여 2번 추출되었다. 결합된 유기층은 소금물을 이용하여 세척하였으며, 건조, 여과 및 농축 처리되어, 흰색의 포말형 화합물을 얻었다.
CH2Cl2 내의 옥사릴 클로라이드(1.3 eq) 용액은 -78℃의 온도에서 CH2Cl2 내에서 DMSO 용액에 떨어트리는 방향으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 또 다른 10분 동안 저어졌다. CH2Cl2 내의 상기 흰색의 포말형 화합물(1 eq)의 용액이 첨가되었으며, 추가 30분 동안 젖기를 계속하였다. TEA(3 eq)가 첨가되었으며, 반응 혼합물은 실온으로 가열되었다. 물과 EtOAc가 첨가되고, 흔들어 두 개의 페이즈(phase)을 만 들었다. 유기 페이즈는 소금물을 이용하여 세척되었으며, 건조 및 실리카 겔 상에서 크로마토그라피 처리되어 케토 유도체를 만들었다.
상기 케토 유도체(1 eq) 및 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(1.5 eq)의 혼합물이 1,2-디클로로에탄 내에서 용해되었다. 알릴 아민(1 eq) 및 아세틱산(1 eq)이첨가되고, 반응 혼합물이 밤 동안에 저어졌다. 상기의 혼합물에 포화 중탄산나트륨 용액이 첨가되고, 혼합물이 에틸 아세테이트를 이용하여 2번 추출되었다. 결합 유기층이 소금물을 이용하여 세척되었으며, 건조, 여과 및 농축 처리되어 흰색의 포말형 물질이 만들어졌다.
상기 흰색 포말형 물질(1 eq)은 CH2Cl2 내에서 용해되었으며, 트리에틸아민(2 eq) 및 4-니트로벤질 클로로포메이트(1.5 eq)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 저어졌다. 물과 EtOAc가 첨가되었으며, 흔들어 두 개의 페이즈를 분리하였다. 유기층은 소금물을 이용하여 세척하였으며, 건조, 여과 및 크로마토그라피 처리되어 화합물 III-a-b을 만들었다.
Figure 112007001458649-pct00045
HR-MS [M + H] + 관찰 = 599.2879, 예측 = 599.2864.
예시 27
화합물 Ⅲ-a-c
4- 니트로벤질 알릴(1-((4- 하이드록시 -1-(2- 요오도벤졸 )-4- 페닐피롤리딘 -3-일) 메틸 )피페리딘-4-일) 카바메이트
화합물 Ⅲ-a-c은 벤졸 클로라이드를 2-요오도벤졸 클로라이드로 치환하여, 화합물 Ⅲ-a-b의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00046
HR-MS [M + H] + 관찰 = 725.1833, 예측 = 725.1831.
예시 28
화합물 Ⅲ-a-d
4- 니트로벤질 1-((1-(1- 나프토일 )-4- 하이드록시 -4- 페닐피롤리딘 -3-일) 메틸 ) 피페리딘-4- 일(알릴)카바메이트
화합물 Ⅲ-a-d는 벤졸 클로라이드를 1-나프토일 클로라이드로 치환하여, 화합물 Ⅲ-a-b의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00047
HR-MS [M + H] + 관찰 = 649.3016, 예측 = 649.3021.
예시 29
화합물 Ⅲ-a-e
4- 니트로벤질 알릴(1-((1-( 시클로펜탄카보닐 )-4- 하이드록시 -4- 페닐피롤리딘 -3-일) 메틸 )피페리딘-4-일) 카바메이트
화합물 Ⅲ-a-e는 벤조일 클로라이드를 시클로펜탄카르보닐 클로라이드로 치환하여, 화합물 Ⅲ-a-b의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00048
HR-MS [M + H] + 관찰 = 591.3168, 예측 = 591.3177.
예시 30
화합물 Ⅲ-a-f
4- 니트로벤질 알릴(1-((1-( 시클로헥산카보닐 )-4- 하이드록시 -4- 페닐피롤리딘 -3-일) 메틸 )피페리딘-4-일) 카바메이트
화합물 Ⅲ-a-f는 벤조일 클로라이드를 시클로헥산카보닐 클로라이드로 치환하여, 화합물 Ⅲ-a-b의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00049
HR-MS [M + H] + 관찰 = 605.3333, 예측 = 605.3334.
예시 31
화합물 Ⅲ-a-g
4- 니트로벤질 1-[(1-벤질-4-(4- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시 피롤리딘 -3-일)메틸]피페리딘-4-일(알릴) 카바메이트
화합물 Ⅲ-a-g는 1-벤질-4-하이드록시-5-옥소-4-페닐피롤리딘-3-카복실 산을 1-벤질-4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-3-카복실 산으로 치환하여, 화합물 Ⅲ-a-a의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00050
HR-MS [M + H] + 관찰 = 625.2808, 예측 = 625.2797.
예시 32
화합물 Ⅰ-c-c
1-벤질-4-[(4- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 ] 피롤리딘 -3-일 벤조에이트
화합물 Ⅰ-c-c는 에틸 아세토네이트를 에틸 글리옥실레이트(0.086g, 29%)로 치환하여 화합물 Ⅰ-c-b의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
예시 33
화합물 Ⅳ-a-a와 화합물 Ⅳ-a-b
화합물 Ⅳ-a-a와 화합물 Ⅳ-a-b는 3-아미노프로판오익 산을 3-아미노부탄오일 산(0.020 g, 31%)으로 치환하여 화합물 Ⅰ-b-a의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
예시 34
화합물 Ⅲ-a-h
벤질 알릴(1-((1- 시클로 펜탄카보닐 )-4- 하이드록시 -4- 페닐피롤리딘 -3-일) 메틸 )피페리딘-4-일) 카바메이트
화합물 Ⅲ-a-h는 4-니트로벤질 클로로포메이트를 벤질 글로로포메이트로 치 환하여, 화합물 Ⅲ-a-e의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00051
예시 35
화합물 Ⅲ-a-i
4- 메톡시 벤질 알릴(1-((1- 시클로펜탄카보닐 )-4- 하이드록시 -4- 페닐피롤리딘 -3-일) 메틸 )피페리딘-4-일) 카바메이트
화합물 Ⅲ-a-i는 4-니트로벤질 클로로포메이트를 4-메톡시벤질 클로로포메이트로 치환하여 화합물 Ⅲ-a-e의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00052
예시 36
화합물 Ⅲ-a-j
4-브로모벤질알릴(1-((1- 시클로펜탄카보닐 )-4- 하이드록시 -4- 페닐피롤리딘 -3-일) 메틸 )피페리딘-4-일) 카바메이트
화합물 Ⅲ-a-j는 4-니트로벤질 클로로메이트를 4-브로모벤질 클로로포메이트 로 치환하여, 화합물 Ⅲ-a-e의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00053
예시 37
화합물 Ⅲ-a-k
1-알릴-1-(1-((1- 시클로펜탄카보닐 )-4- 하이드록시 -4- 페닐피롤리딘 -3-일) 메틸 ) 피페리딘 -4-일)-3- 페닐루레아
화합물 Ⅲ-a-k는 4-니트로벤질 클로로포메이트를 페닐 이소시안에이트로 치환하여 화합물 Ⅲ-a-e의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00054
예시 38
화합물 Ⅲ-a-l
N-알릴-N-(1-((1- 시클로펜탄카보닐 )-4- 하이드록시 -4- 페닐피롤리딘 -3-일) 메틸 )피페리딘-4-일)-2- 펜옥시아세트아미드
화합물 Ⅲ-a-l은 4-니트로벤질 클로로포메이트를 2-펜옥시아세틸 클로라이드 로 치환하여, 화합물 Ⅲ-a-e의 합성을 위하여 하기에 기술한 순서에 따라 제조되었다.
Figure 112007001458649-pct00055
상기 예시들의 화합물의 구조식들이 다음 표1에 도시되어 있다.
표 Ⅰ
Figure 112007001458649-pct00056
Figure 112007001458649-pct00057
Figure 112007001458649-pct00058
Figure 112007001458649-pct00059
Figure 112007001458649-pct00060
Figure 112007001458649-pct00061
Figure 112007001458649-pct00062
Figure 112007001458649-pct00063
Figure 112007001458649-pct00064
Figure 112007001458649-pct00065
Figure 112007001458649-pct00066
주석: "+"는 10,000nM의 농도에서 작은 억제 정도를 뜻하며, "++"는 10,000nM에서 중간 정도의 억제 정도를 뜻하지만, 50%의 억제 효과를 성취하지 않는 경우를 뜻한다.
생물학적 검사
[ 35 S] GTP γS 결합 효력 검사( assay )
CCR5 수용체는 작용제에 결합되며, G 단백질, 즉 서브유니트 α 및 βγ로 구성되는 헤테로트리머와 상호 작용하여 그를 활성화시키는 그 공간 배좌(conformation)를 변경시킨다. GTP에 결합되는 G 단백질 α 서브유니트의 능력은 CCR5 및 작용제 사이의 영향에 따라 결정된다. α 서브유니트 결합 GTP의 양은 CCR5 수용체 상에서 작용제 활동에 영향을 미친다. GTPγS 결합 효력 검사에 있어 서, [35S]GTPγS는 α 서브유니트의 GTPase 활동에 대하여 저항성을 가지며, G 단백질과 결합될 때 수소화될 수 없기 때문에, 수용체 활성도를 반영하기 위하여 상기 검사의 정확도를 높인다. 라디오 라벨 [35S]GTPγS은 GTP의 위치에서 검출을 위한 마커로 사용될 수 있다. CCR5가 활성화되지 않을 때는, α 서브 유니트는 GDP에 결합되지만, CCR5가 활성화될 때는, α 서브 유니트는 [35S]GTPγS에 결합되어, α 서브유니트-결합 [35S]GTPγS는 CCR5 활성화 정도를 반영한다. 본 발명의 길항제가 시스템에 첨가되면, 작용제에 의한 CCR5 수용체의 활성도는 낮추어져야 한다.
G-단백질의 CCR5 활성화는 하기의 검사 방법에 따라 측정되었다.
CCR5의 CHO(유로스크린 S.A., 벨기에에서 사용 가능)을 표현하는 영구 세포 라인은 분해 버퍼(lysis buffer)(5mM Tris HCl, pH 7.5, 5mM EDTA 및 5mM EGTA)에 의하여 세포 용해되었으며, 10분 동안 15,000xg에서 원심 분리되었다. 세포 막들은 반응 버퍼(5mM Tris HCl, pH 7.5, 5mM MgCl2, 1mM EGTA, 100mM NaCl)를 이용하여 다시 부유(resuspended)된다. 그리고 단백질 농도는 바이오포드 검사(Bioford assay)(Bio-rad)를 사용하여 결정되었다. [35S]GTPγS 결합 검사는 100μl 반응 버퍼 시스템 내에서 수행되며, 상기 시스템은 10ug 막 단백질 및 40uM GDP 및 0.5 nM [35S]GTPγS (1200 Ci / mmol)을 포함한다. 연구 화합물을 첨가한 이후에, 상기 시스템은 와류(vortexed) 처리되고, 5분 동안 얼음 위에 두었다. 그리고 CCR5 작용제 가 첨가되었다(10nM RANTES 또는 30 nM MIP1β). 상기와 같이 와류 형성한 이후에, 반응 튜브들은 1시간 동안 30℃에서 인큐베이트 처리되었다. 반응이 완료되고 난 이후에, 반응 튜브들은 얼음 위에 놓여지며, PBS를 이용하여 희석되고, 반응을 종료하였다. 진공 상태에서 GF/C 필터막을 통하여 흡입을 한 이후에, 막 결합 방사능은 광 계수기를 이용하여 측정되었다. [35S]GTPγS의 결합 비율은 100x[c.p.m.sample - c.p.m. non - specific]/ [c.p.m.basal - c.p.m. non - specific]에 따라 계산되었다. 여기서, IC50은 10 nM RANTES 또는 30nM MIP1β에 의하여 유도되는 [35S]GTPγS 결합의 반이 억제되는 화합물 농축을 뜻한다. 그 값은 농축-억제 곡선(각각의 화합물의 농도에 대하여 6-7 포인트)로부터 얻어진다.
B. 주화성 검사( Chemotaxis assay )
세포 표현 케모킨 수용체들은 작용제와 접촉할 때 작용제들이 존재하는 장소를 향하여 이주할 수 있다. 따라서, 세포 이주의 측정에 의하여 수용체와 작용제 사이의 상호 작용을 알 수 있다. 그 절차는 다음과 같다.
48-웰 플레이트(48 well plate)(AP48, Neuroprobe Inc., USA) 및 8uM 필터막 (25 x 80mm)을 이용하여 검사가 수행되었다. 필터 막은 최소한 2시간 동안 쥐 꼬리 콜라겐 내에서 사전에 적셔두었다. 상기 필터 막을 끄집어내어 슈퍼 클린 벤치 상에서 건조시켰다. 상기 필터 막을 0.1% BSA-MEM 내에 적셨다. HEK 293 세포 표현 인간 CCR5 수용체(293CCR5) (유로스크린 S.A., 벨기에에서 구입 가능)가 1분 동안 D.T.를 이용하여 다이제스트(digest)되었으며, 200g에서 원심분리 방법으로 팰릿 처리되었다. 세포들을 0.1% BSA-MEM 내에서 다시 부유 처리되었으며, 3 x 106 cells/ml로 세포 부유물을 계수 및 희석 처리되었다. 플레이트 상의 각각의 웰(well)에 26.5μl의 케모킨 희석물을 채우고, 필터 막을 위치시키고, 상기 웰 상에 뚜껑을 덮고, 각각의 웰에 50μl의 세포 부유물을 첨가하였다. 화합물 길항제를 검사할 때, 검사되는 화합물들을 상기 세포 부유물에 첨가하였으며, 20분 동안 37℃에서 사전에 인큐베이트 처리되었다. 그리고 상기 플레이트를 37℃의 인큐베이터 내에 이동시키고, 6시간 동안 인큐베이트 처리하였다. 필터 막을 끄집어내고, 웰 내에서 세포들을 제거하고, 밤 시간 동안 4℃에서 4%의 폴리포름알데히드 용액 내에 상기 필터 막을 고정하였다. 그 다음날 상기 필터 막을 끄집어내고 최소한 2시간 동안 수정 바이오렛(crystal violet)을 이용하여 스테인(stained) 처리하였으며, 그리고 물을 이용하여 세척하고 건조시켰다. 상기 필터 막을 스캔하고, 사이온 이미지(Scion image)를 이용하여 쉐이드(shades)를 측정하였다. 길항제 없이 세포의 주화성 수는 100%라는 가정 하에 계산하고 계획을 세운다.
C. MTT 세포독성 검사( MTT cytotoxicity assay )
세포들은 단일 세포 부유물로써 준비되었으며, 세포의 밀도들은 세포의 크기 및 세포의 특징들에 따라서 조정되었다. 세포들을 100μl 배양 매개체를 이용하여 96-웰 플레이트에 접종하였으며, 37℃의 인큐베이터(5% CO2, 포화 습도) 내에서 인큐베이트되었다. 파종 밀도에 있어서, 말초혈단핵세포(PBMC)가 105 cells /well, Jurket 4x104 cells / well이다. 세포 접종 이후 24시간 뒤에, 검사되는 화합물들은 첨가되고, 셀들로 인큐베이트되었다. 접종 이후 48시간 뒤에는, 10μl MTT(Sigma, 미국, 5mg/ml, PBS를 이용하여 희석 처리되고 -20℃에서 저장)가 각각의 플레이트 웰에 첨가되었으며, 37℃ 인큐베이터 내에서 또 다른 4시간 동안 인큐베이트되었다. 50μl의 포름아젠(formazane) 용제(10%SDS-5% 이소프로판올 -0.01M HCl)을 첨가하고, 밤 시간 동안 인큐베이트하였다. 분광 광도계를 이용하여 OD570/OD630 nm을 결정하고, 억제 곡선에 따라 CC50을 계산하였다.
생물학적 검사의 결과
A. [35S]GTPγS 결합 검사의 결과, 본 발명에 따른 화합물은 10nM RANTES에 의한 [35S]GTPγS 결합을 억제하는 CCR5 길항제라는 것을 보여주었다. 그리고, IC50은 다음 표에 도시되어 있다.
표
Figure 112007001458649-pct00067
주석: "+"는 10,000nM의 농도에서 작은 억제 정도를 뜻하며, "++"는 10,000nM에서 중간 정도의 억제 정도를 뜻하지만, 50%의 억제 효과를 성취하지 않는 경우를 뜻한다. 여기서, IC50이 낮을수록, 억제력은 더욱 증가한다.
본 발명자는 CXCR4 및 CCR1 수용체의 활성화에 대하여 몇가지 화합물의 효과 에 대하여 검사를 실시하였으며, 그 결과 그들(II-a-a, III-a-a, III-a-b, III-a-c, III-a-d, III-a-e, III-a-f)은 10,000nM의 농도에서 상기와 같은 두 가지 수용체를 활성화시키지 않고 또는 그에 대하여 길항작용을 하지 않는다는 것을 알았다. 따라서, 그들 전부는 CCR5 길항제라는 것을 알았다.
나아가, II-a-a의 메실레이트의 물 용해도를 측정하였으며(약 10배 증가), 그 활성도 및 특이성은 II-a-a와 동일하였으며, 그 IC50은 341.5±72.5 nM였다.
약간의 화합물(II-a-a 및 그 메실레이트 포함)에 대하여, 본 발명자는 30 nM MIP-1β(또 다른 CCR5 작용제)에 의한 GTPγS 결합의 IC50을 검사하였다. MIP-1β에 의하여 유도된 GTPγS 결합은 RANTES를 억제시켜 얻어진 것과 유사하였다.
B. 주화성 검사의 결과, 본 발명에 의한 화합물들은 낮은 농도에서 RANTES에 의하여 유도된 세포의 주화성을 억제할 수 있다는 것을 보여주었다. 10nM RANTES에 의하여 얻어진 세포 주화성에 대한 화합물 III-a-e의 IC50은 약 30nM이었다.
C. 세포독성 검사의 결과, 검사된 화합물은 세포 독성을 갖지 않았으며 또는 낮은 세포독성을 가졌다. II-a-a, III-a-b, III-a-c, III-a-d, III-a-e, III-a-f와 같은 화합물들은 세포에 대하여 10,000nM에서 현저한 세포 독성을 갖지 않았으며, 그리고 CC50은 약 30,000이었다.
전체적으로, 본 발명에 기술된 화합물들은 높은 친화력을 가지는 강력한 CCR5 길항제였다. 세포 독성이 낮기 때문에, 치료지수 CC50/I50이 1000이상 이었으며, 따라서 AIDS, 자기 면역 질병 및 염증성 질병과 같은 CCR5 연관성 질병을 치료하는데 임상적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 명세서에 인용된 서류들은 본 발명에 참조용으로 인용되었으며, 그들 각각의 서류들은 개별적으로 포함되었다. 나아가, 본 발명의 상기와 같은 기술 공개에 있어서, 당업자는 본 발명에 소정의 수정 또는 변경을 할 수 있으며, 그러한 수정 및 변경의 동일 내용들은 다음에 첨부된 청구항에 의한 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것은 자명하다.

Claims (13)

  1. 다음 공식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 수용 가능한 염:
    Figure 112008003261688-pct00065
    (I)
    상기의 식에서,
    R1은 벤질, 벤조일, 시클로헥산카보닐, 시클로펜탄카보닐, 페닐 술포닐 또는 나프틸카보닐이며, 상기 기(groups)들은 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 구성되는 그룹으로부터 개별적으로 선택되는 1-3 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R2는 하이드록실, 페닐카보닐옥시, 페녹시, 티오페닐, 아닐리노 또는 페닐술포닐이며, 상기 기들의 벤젠 고리들은 할로겐, C1-4 알킬로 구성되는 그룹으로부터 개별적으로 선택되는 1-3 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R3은 수소, C1-4 알킬, 페닐 또는
    Figure 112008003261688-pct00066
    이며, 상기 기들의 벤젠 고리들은 할로겐 및 C1-4 알킬로 구성되는 그룹으로부터 개별적으로 선택되는 1-3 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R4는 수소, 하이드록실이거나 또는 존재하지 않으며;
    R7는 수소, C1-C5 알킬 또는 페닐이며;
    X는 산소 또는 탄소이며 또는 존재하지 않으며;
    단, X가 산소이거나 또는 존재하지 않으면, R4, R5, R5 및 Y는 존재하지 않으며; 또는
    X가 탄소이고, Y가 질소일때, R5가 C1-6 알킬 또는 알릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 그리고 R6는 4-니트로 벤질옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 4-할로겐 벤질옥시카보닐, 4-메톡실 벤질옥시카보닐, 4-메틸 벤질옥시카보닐, 4-트리풀루어로메틸 벤질옥시카보닐, 4-아미노 벤질옥시카보닐, 벤조[디][1,3]디옥솔-5-일 메틸옥시카보닐, 페닐술포닐, 4-메틸 페닐술포닐, 2-페녹시아세틸 및 페닐카바밀로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 또는 R5, R6 및 Y가 모두 함께 페닐로 형성되거나 또는 R8이 C1-4 알칼리딘인 -R8-페닐로 형성되는 것을 특징으로 하는 공식 I의 화합물 또는 그 화합물의 약학적 수용 가능한 염.
  2. 제 1항에서, 상기 R1은 벤질, 벤조일, o-할로 벤조일, 시클로헥산카보닐, 시클로펜탄카보닐, 페닐술포닐 또는 나프틸카보닐인 것을 특징으로 하는 공식 I의 화합물 또는 그 화합물의 약학적 수용 가능한 염.
  3. 제1항에서, R2는 히드록실, 페닐카보닐옥시, 페녹시, 티오페닐, 아닐리노 또는 페닐술포닐인 것을 특징으로 하는 공식 I의 화합물 또는 그 화합물의 약학적 수용 가능한 염.
  4. 제 1항에서, R3는 수소, C1 -4 알킬, 페닐, 4-할로겐 페닐, 또는
    Figure 112007001458649-pct00070
    인 것을 특징으로 하는 공식 I의 화합물 또는 그 화합물의 약학적 수용 가능한 염.
  5. 제 1항에서, X 는 산소이거나 또는 존재하지 않으며, 그리고 R4, R5, R6 및 Y는 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 공식 I의 화합물 또는 그 화합물의 약학적 수용 가능한 염.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 X를 구성하는 C, R5, R6 및 Y는 다함께 -CH₂CH₂CH₂- 페닐을 형성하는 것을 특징으로 하는 공식 Ⅰ의 화합물 또는 그 화합물의 약학적 수용 가능한 염.
  7. 제 1항에서, R7는 수소, C1-C3 알킬 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 공식 I의 화합물 또는 그 화합물의 약학적 수용 가능한 염.
  8. 제 1항에서, 상기 화합물은 다음의 구조식 III에 의하여 표현되며,
    Figure 112007001458649-pct00071
    상기의 식에서,
    R1은 벤질, 벤조일, 시클로헥산카보닐, 시클로펜탄카보닐, 페닐 술포닐 또는 나프틸카보닐이며, 상기 기(groups)들은 할로겐, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로 구성되는 그룹으로부터 개별적으로 선택되는 1-3 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R3은 수소, C1 -4 알킬, 페닐 또는
    Figure 112007001458649-pct00072
    이며, 상기 기들의 벤젠 고리들은 할로겐 및 C1 -4 알킬로 구성되는 그룹으로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R6는 4-니트로 벤질옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 4-할로겐 벤질옥시카보닐, 4-메톡실 벤질옥시카보닐, 4-메틸 벤질옥시카보닐, 4-트리풀루오로메틸 벤질옥시카보닐, 4-아미노 벤질옥시카보닐; 및 벤조[디][1,3]디옥솔-5-일 메틸옥시카보닐, 페닐술포닐, 4-메틸 페닐술포닐, 2-페녹시아세틸 및 페닐카바밀로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 공식 I의 화합물 또는 그 화합물의 약학적 수용 가능한 염.
  9. 제 1항에서, 상기 화합물은,
    1-벤질-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]피롤리딘-3-올;
    1-벤질-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-[(4-피페리딘-1-일)메틸]피롤리딘-3-올;
    1-벤질-3-페닐-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]피롤리딘-3-올;
    1-벤질-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-[(디에틸아미노)메틸]피롤리딘-3-올;
    1-벤질-3-(벤조[디][1,3]디옥솔-5-일)-4-(모폴리노메틸)피롤리딘-3-올;
    (3-하이드록시-3-페닐-4-[(4-페닐피페리딘-1-yl)메틸]피롤리딘-1-일)(페닐)메타논;
    (3-하이드록시-3-페닐-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]피롤리딘-1-일)(2-요오도페닐)메타논;
    3-페닐-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]-1-(페닐술포닐)피롤리딘-3-올;
    벤질1-[(1-벤질-4-하이드록시-4-페닐피롤리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일
    (에틸)카바메이트;
    1-벤질-3-(4-풀루오로페닐)-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]피롤리딘-3-올;
    1-[(1-벤질-4-하이드록시-4-페닐피롤리딘-3-일)메틸]-4-(3-페닐프로필)피페리딘-4-올;
    1-벤질-3-메틸-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]피롤리딘-3-올;
    시클로헥실(3-하이드록시-3-페닐-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]피롤리딘-1-일)메타논;
    시클로펜틸(3-하이드록시-3-페닐-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]피롤리딘-1-일)메타논;
    1-벤질-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]피롤리딘-3-올;
    1-벤질-3-메틸-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]피롤리딘-3-일 벤조에이트;
    1-벤질-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]피롤리딘-3-일 벤조에이트;
    1-[(1-벤질-4-펜옥시피롤리딘-3-일)메틸]-4-페닐피페리딘;
    1-벤질-3-페닐-4-{[4-(3-페닐프로필)피페리딘-1-일]메틸}피롤리딘-3-올;
    1-{[1-벤질-4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피롤리딘-3-일]메틸}-4-(3-페닐프로필)피페리딘-4-올;
    1-벤질-5-메틸-3-페닐-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]피롤리딘-3-올;
    4-니트로벤질 1-[(1-벤질-4-(4-풀루오로페닐)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)
    메틸]피페리딘-4-일 (알릴) 카바메이트;
    벤질 1-[(1-벤질-4-(4-풀루오로페닐)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일 (에틸)카바메이트;
    벤질 1-[(1-벤질-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일
    (에틸)카바메이트;
    1-{[1-벤질-4-(티오페닐)피롤리딘-3-일]메틸}-4-페닐피페리딘;
    1-{[1-벤질-4-(페닐술포닐)피롤리딘-3-일]메틸}-4-페닐피페리딘;
    1-벤질-N-페닐-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]피롤리딘-3-아민;
    4-니트로벤질 알릴(1-((1-벤질-4-하이드록시-4-페닐피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트;
    4-니트로벤질 알릴(1-((1-벤조일-4-하이드록시-4-페닐피롤리딘-3-일)메틸)
    피페리딘-4-일)카바메이트;
    4-니트로벤질 알릴(1-((4-하이드록시-1-(2-요오도벤조일)-4-페닐피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트;
    4-니트로벤질 알릴(1-((1-(2-나프토일)-4-하이드록시-4-페닐피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트;
    4-니트로벤질 알릴(1-((1-시클로펜탄카보닐)-4-하이드록시-4-페닐피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트;
    4-니트로벤질 알릴(1-((1-(시클로헥산카보닐)-4-하이드록시-4-페닐피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트;
    4-메톡시벤질 알릴(1-((1-(시클로펜탄카보닐)-4-하이드록시-4-페닐피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트;
    4-브로모벤질 알릴(1-((1-(시클로펜탄카보닐)-4-하이드록시-4-페닐피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트;
    1-알릴-1-(1-((1-(시클로펜탄카보닐)-4-하이드록시-4-페닐피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-3-페닐우레아;
    N-알릴-N-(1-((1-(시클로펜탄카보닐)-4-하이드록시-4-페닐피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-페녹시아세트아미드로부터 개별적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 공식 I의 화합물 또는 그 화합물의 약학적 수용 가능한 염.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 공식 II의 화합물,
    Figure 112007001458649-pct00073
    상기의 공식에서,
    R3은 수소, C1 -4 알킬, 페닐 또는
    Figure 112007001458649-pct00074
    이며, 상기 기들의 벤젠 고리들은 할로겐 및 C1 -4 알킬로 구성되는 그룹으로부터 개별적으로 선택되는 1,2 또는 3의 치환기로 선택적으로 치환되며; 그리고
    R7는 수소, C1 -6 알킬 또는 페닐인것을 특징으로 하는 공식 II의 화합물.
  13. 약학적으로 수용 가능한 캐리어와 조합하여 CCR5에 관련한 질병들을 치료하기 위하여 사용되는 청구항1 기재의 화합물을 포함하는 약학조성물로서, 상기 약학조성물이 HIV 감염, 천식, 국부적인 피부염과 국부적인 과민증, 류머티즘성 관절염, 아테롬성 동맥 경화증, 건선, 사르코이드, 다른 섬유증질환들 및 여러가지 경화증과 염증성 장염에 관련한 자기 면역 질환을 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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WO2003042177A1 (en) 2001-11-15 2003-05-22 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use as modulators of chemokine receptor activity (especially ccr5)

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