JPH02104568A

JPH02104568A - 神経成長因子産生促進作用剤

Info

Publication number: JPH02104568A
Application number: JP15854189A
Authority: JP
Inventors: Toshimitsu Kishimoto; 岸本　利光; Takashi Ono; 孝小野; Takeki Okumoto; 奥本　武城; Masafumi Arita; 有田　雅文
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1988-06-22
Filing date: 1989-06-21
Publication date: 1990-04-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は神経成長因子（ｎｅｒｖｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆ
ａｃｔｏｒ。

以下ＮＧＦと称することもある）の産生・分泌を促進す
ることにより、神経細胞の生存維持や機能再生あるいは
未変性神経による再支配を介しての機能補償を促し、ア
ルツハイマー病、一般の老化に伴う痴呆症状、さらに虚
血性脳障害などによる中枢性神経疾患を予防し、治療す
る薬剤ならびに神経細胞障害の進行を防止し、かつ治療
する薬剤に関する。

〔従来の技術〕

Ｒ，Ｌｅｖｉ−ＭｏｎｔａｌｃｉｎｉやＳ、Ｃｏｈｅｎ
　らによって発見されたＮＧＦは末梢神経系において、
交換神経細胞および知覚神経細胞の生存、神経突起の伸
長等の作用を存することが知られている（Ｈ，Ｔｈｏｅ
ｎｅｎら：　Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ｒｅｖ、第６０巻、１２
８４〜１３３５頁、１９８０年およびＢ、Ａ、Ｙａｎｋ
ｅｒら：　Ａ１１ｊ１６ｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、第５１巻
、８４５〜８６８頁、１９８２年）。最近、高域度酵素
抗体法で脳内にもＮＧＦが存在することが証明された（
Ｓ、Ｋｏｒｓｃｈｉｎｇら、ＥＭＢＯＪ、第４巻、１３
８９〜１３９３頁、１９８５年）。試験管内実験におい
てＮＧＦは中隔野コリン作動性神経細胞のコリンアセチ
ルトランスフェラーゼ活性の促進作用があることが見出
されている（ｉｔ、Ｇｎａｈｎら：　Ｄｅｖ、Ｂｒａｉ
ｎ　Ｒｅｓ、、第９巻、４５〜５２頁、１９８３年）。

一方、生体内試験においても、中隔野から海馬へ投射し
ているコリン作動性神経繊維を切断したアルツハイマー
病モデルラットに対して側脳室内に投与したＮＧＦは、
神経細胞の生存維持作用や学習獲得能力を回復させるこ
と（Ｂ、Ｗｉｌｌら：　Ｂｅｈａｖ、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ
ｓ、＋第１７巻、１７〜２４頁、１９８５年、Ｌ、Ｆ、
Ｋｒｏｍｅｒ　：　５ｃｉｅｎｃｅ、第２３５巻、２１
４〜２１６頁、１９８６年およびり、Ｒ，Ｗｉｌｌ　ｉ
ａｍｓら：Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ１．Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、Ｌ
ＩＳＡ、第８３巻、９２３１〜９２３５頁、１９８６年
）、老齢ラットの水迷路学習の保持の障害がＮＧＦの脳
室内投与によって改善されること（Ｗ、Ｆｉｓｃｈｅｒ
ら：　Ｎａｔｕｒｅ、第３２９巻、６５〜６８頁、１９
８７年）、さらに脳虚血後、数日を経て発生ずる海馬細
胞の変性脱落がＮＧＦの前投与で抑えられること（茂野
　卓ら：医学のあゆみ、第１４５巻、５７９〜５８０頁
、１９８８年）が報告され、老齢ラットの海馬において
は、弱齢ラットと比較してＮＧＦ量が約半分に減少して
いることが報告されている（Ｌ、Ｌａｒｋｆｏｒｓら：
　Ｍｏ１．Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、、第３巻、５５〜６０
頁、１９８７年）。

ところで、従来より桂皮酸アミド化合物が医薬として有
用であることは知られている。たとえば抗うつ作用、鎮
痛作用（特開昭５０−３０８４２号）、抗アレルギー作
用（トラニラスト、特開昭５４−１０９９９９号、特開
昭５５−９８１７９号など）、５−リポキシゲナーゼ阻
害作用（特開昭６０−１５２４５４号、特開昭６２−１
２７５７号など）などを有する桂皮酸アミド化合物が開
示されている。また、ＮＧＦの産生を促進させる化合物
についてはカテコールアミン、コリン作動性アゴニスト
（Ｙ、Ｆｕｒｕｋａｗａら：　Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ
　、＋第２６１巻、６０３９〜６０４７頁、１９８６年
、特開昭６３−８３０２０号）が報告されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

桂皮酸アミド化合物は種々の薬理作用を有しているが、
ＮＧＦの産生を促進させるという報告はいまだかってな
い。また、カテコール誘導体がＮＧＦの産生を促進させ
るという報告は、特開昭６３−８３０２０号に開示され
ているが、活性自体いまだ十分なものではない。

そこで、本発明者らはＮＧＦ産生促進作用をメカニズム
とする、中枢神経疾患予胞障害の進行防止剤あるいは治療剤の開発を目的とし、
桂皮酸アミド化合物に着目し、有効な化合物を見出すべ
く鋭意研究を行なった。

〔課題を解決するための手段〕

その結果、本発明者らはある種の桂皮酸アミド化合物に
強いＮＧＦ産生促進作用があることを見出し、本発明を
完成するに至った。すなわち、本発明は一般式〔式中、Ｒ’　、Ｒ”は同一または異なって水素原子、
低級アルキル基、アシル基またはアラルキル基を、Ｒ３
、Ｒ４は同一または異なって水素原子、低級アルキル基
、アラルキル基または式（ここで、Ｒ５は水素原子、低
級アルキル基、シクロアルキル基または芳香環上に１〜
３個のハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基およびトリフルオロメチル基から選ばれる置換基を有
していてもよいアリール、アラルキルもしくはアリール
オキシアルキルを、ｍは０または１〜４の整数を、ｎは
１〜３の整数を示す。）により表わされる基を示すか、
隣接する窒素原子と結合して複素環（この複素環は、複
素原子として酸素原子、硫黄原子または−Ｎ　ＣＲ’　
）　−（ここで、Ｒ６はＲ５と同義である。）を有して
いてもよい）を形成する基を示す。〕により表わされる桂皮酸アミド化合物およびその医薬上
許容されうる酸付加塩を含有することを特徴とする神経
成長因子産生促進作用剤、中枢神経疾患予防および治療
剤、ならびに神経細胞障害の進行防止および治療剤に関
する。

さらに、本発明は一般式％式％（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る桂皮酸アミド化合物およびその医薬上許容されうる酸
付加塩に関する。

−以下余白一ここで、上記各記号の定義中、ハロゲンとは塩素、フッ
素、臭素、ヨウ素を、低級アルキル基とは炭素数１〜６
個のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペン
チル、ヘキシルなどを、低級アルコキシ基とは炭素数１
〜６個を有し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ
、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを、アシル基と
はアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソフチＩＪ　
／Ｌ、、バレリル、イソバレリル、ベンソイルなどを、
アラルキル基とはベンジル、■−フェニルエチル、２−
フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニル
ブチル、５−フェニルペンチルなどを、シクロアルキル
とは炭素数１〜７個を有し、シクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロへブチルなどを、芳香
環上に１〜３個のハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる
置換基を有していてもよいアリール、アラルキルもしく
はアリールオキシアルキルとはフェニル、ナフチル、ベ
ンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３
−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニ
ルペンチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル
、２−（２−ナフチル）エチル、ベンズヒドリル、２，
２−ジフェニルエチル、３．３−ジフェニルプロピル、
４．４−ジフェニルブチル、フェノキシメチル、２−フ
ェノキシエチル、３−フェノキシプロピル、４−フェノ
キシブチル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル
、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル
、３，４．５−１−ジメトキシフェニル、４−クロロヘ
ンシル、４−メチルヘンシル、２−　（４−クロロフェ
ニル）エチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル
、３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル、４−
（３，４−ジメトキシフェニル）ブチル、５−（３，４
−ジメトキシフェニル）ペンチル、３，３−ビス（４−
フルオロフェニル）プロピル、４−クロロフェノキシメ
チル、２−　（３，４−ジメトキシフェノキシ）エチル
などを、隣接する窒素原子と結合して形成され、複素原
子として酸素原子、硫黄原子または−Ｎ　（Ｒ６）−を
有していてもよい複素環とは、ｌ−ピロリジニル、ピペ
リジノ、１−ホモピペリジニル、モルホリノ、チオモル
ホリノ、■−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジ
ニル、４−エチル−１−ピペラジニル、４−ベンジル−
１−ピペラジニル、４−　（１−フェニルエチル）−１
−ピペラジニル、４−　（３−フェニルプロピル）−１
−ピペラジニル、４−　（４−フェニルブチル）−１−
ピペラジニルなどを示す。

なお、本発明化合物の効果発現には桂皮酸の酸基を存す
ることが望ましい。

本発明の一般式（１）の桂皮酸アミド化合物は、たとえ
ば特開昭６０−１５２４５４号、特開昭６２−１２７５
７号に準じて容易に製造することができる。

本発明の一般式（ＩＩ）で表わされる桂皮酸アミド化合
物は、−数式（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物またはその反応性誘導体と、−数式（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を反応させる方法により製造することができる
。

アミド結合生成反応としては、ペプチド化学において用
いられる方法はすべて準用できる。

カルボン酸とアミンとを反応させる場合には、ジシクロ
へキシルカルボジイミド、Ｎ、　　Ｎ’　　−カルボニ
ルジイミダゾールなどの脱水剤の存在下に行なうのがよ
い。

カルボン酸の反応性誘導体としては酸ハライド、無水酢
酸などの脱水剤を用いて生成する酸無水物、クロル炭酸
エチルなどと反応させて得られる混合酸無水物、活性エ
ステル化合物（ｐ−ニトロフェニルエステル、■−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールエステルなど）があげられる
。

なお、−数式（Ｉ［Ｉ）においてフェノール性水酸基を
有する場合、反応によっては適宜低級脂肪酸類でアシル
化するか、２．３−ジヒドロピランにより２−ピラニル
オキシ化するか、あるいはトリメチルクロロシランでト
リメチルシリル化するなどして水酸基を保護した後、ア
ミド化反応を実施する。次いで保護基を有する生成化合
物をアルカリ、酸、水などで処理して保護基を除去する
ことによって一般式（ＩＩ）の目的化合物を製造するこ
とができる。

以上の各反応において用いられる溶媒は特に限定するも
のではないが、通常、水、メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール、酢酸エチル、ベンゼン、トルエ
ン、アセトン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドあるいはこれらの混合物などが挙げられる。

反応温度は、冷却下から溶媒の沸点付近の温度まで適宜
選択され、また反応時間は数十分から数日間である。

また、本発明化合物の酸付加塩の製造に用いられる酸と
しては薬学的に許容し得る塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸などの無機酸またはｐ−トルエンスルホン酸
、メタンスルホン酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フ
マール酸、酒石酸などの有機酸があげられる。また、水
和物（１水和物、１／２水和物、１／４水和物、３／２
水和物など）も包含される。

一以下余白一本発明の化合物としては以下の化合物が例示される。

（Ｌ）３．４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド、融点２１２
〜２１４℃ （２）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル桂皮酸アミド
、融点２２５〜２２６°Ｃ（３）Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド
（４）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−プロピル桂皮酸アミ
ド（５）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル桂皮酸
アミド（６）Ｎ−ブチル−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド（７）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−イソブチル桂皮酸ア
ミド（８）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−ペンチル桂皮酸アミ
ド（９）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチル桂皮酸
アミド（１０）Ｎ、　　Ｎ−ジエチル−３，４−ジヒドロキシ
桂皮酸アミド、融点１６７〜１６９℃ （１１）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジプロピル桂
皮酸アミド（１２）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピ
ル桂皮酸アミド（１３）Ｎ、　　Ｎ−ジブチル−３，４−ジヒドロキシ
桂皮酸アミド（１４）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジイソブチル
桂皮酸アミド（１５）３．　４−ジヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジプロピル
桂皮酸アミド（１６）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チル桂皮酸アミド（１７Ｎ−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）ピロ
リジン（１８Ｎ−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）ピペ
リジン、融点２１６〜２１７℃ （１９）４−　（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）
モルホリン（２０）　　１−　（３，４−ジヒドロキシシンナモイ
ル）ピペラジン（２１）　　１−　（３，４−ジヒドロキシシンナモイ
ル）−４−メチルピペラジン（２２）　　４−メチル−１−（３，４−ジヒドロキシ
シンナモイル）ピペラジン、融点２０１〜２０３℃ （２３）　　４−ベンジル−１−（３，４−ジヒドロキ
シシンナモイル）ピペラジン（２４）　　３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−
（４−メトキシフェニル）エチル）−４−ピペリジル〕
桂皮酸アミド・塩酸塩、融点１６９〜１７１℃ （２５）　　３．　４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（３
−フェニルプロピル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド
・塩酸塩・ｌ水和物、融点１５４〜１５７℃（２６）　
　３．　４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド・塩酸塩・１
水和物、融点２６１〜２６４℃（２７）　　３．　４−
ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−２
−ピロリジニルメチル〕桂皮酸アミド、融点１５１〜１
５３℃ （２８）Ｎ−（１〜（２−（４−クロロフェニル）エチ
ル）−４−ピペリジルコ−４−ヒドロキシ−３−メトキ
シ桂皮酸アミド・塩酸塩、融点２５５〜２５６℃ （２９）　　Ｎ−（１，（３−（４−クロロフェニル）
プロピル）−４−ピペリジルコ−４−ヒドロキシ−３−
メトキシ桂皮酸アミド、融点１７６．５〜１７８℃ （３０）Ｎ−（１−イソブチル−４−ピペリジル）＝３
，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド、融点２０１′〜２０
２．５℃ （３１）Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−３，
４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド・塩酸塩・１／４水和物
、融点１９８〜２０１°Ｃ（３２）　　３．　４−ジヒ
ドロキシ−Ｎ−（１（４−フルオロベンジル）−４−ピ
ペリジル〕桂皮酸アミド・塩酸塩・１／２水和物、融点
１６８〜１７０℃ （３３）　　Ｎ−（１−（２−クロロベンジル）−４−
ピペリジル）−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド・塩
酸塩・１／２水和物、融点１４２〜１４５℃ （３４）　　３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）−４−ピペリ
ジル〕桂皮酸アミド、融点１９０〜１９２℃（３５）　
　Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−
４−ピペリジル）−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド
、融点２３６．５〜２３９．５℃（３６）　　Ｎ−（１
−（２−’　（４−クロロフェノキシ）エチル）−４−
ピペリジル）−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド・塩
酸塩、融点２３０〜２３２．５℃ （３７）　　３．　４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２
−（４−メトキシフェノキシ）エチル）−４−ピペリジ
ル〕桂皮酸アミド・１／４水和吻、融点１９４〜１９５
．５℃ （３８）　　３．　４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２
−フェノキシエチル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド
・１／２水和物、融点１１３〜１１８℃（３９）　　３
．　４−ジヒドロキシ−ｒｌ−（１−（３−（４−メト
キシフェニル）プロピル）−４−ピペリジル〕桂皮酸ア
ミド、融点１７８〜１８２°Ｃ（４０）　　Ｎ−（１−
（３−（４−クロロフェニル）プロピル）−４−ピペリ
ジル）−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド・塩酸塩・
１／２水和物、融点１５０〜１５５℃ （４１）　　３．　４−ジヒドロキシ＝Ｎ−（１−（３
，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジル〕桂皮酸
アミド・塩酸塩・１／２水和物、融点１６５〜１７０℃ （４２）　　３．　４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（３
−フェノキシプロピル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミ
ド・塩酸塩・３／４水和物、融点２３１．５〜２　３３
、５℃ （４３）　　４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−〔１
−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジル〕桂皮酸
アミド、融点１６８〜１６９℃ （４４）　　３．　４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（４
−フェニルブチル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド・
塩酸塩・１／４水和物、融点２５１〜２５３℃ （４５）　　３．　４−ジヒドロキシ−Ｎ−［１−（１
−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド、
油状物（４６）　　３．　４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−エチ
ル−２−ピロリジニルメチル）桂皮酸アミド・無定形粉
末（４７）Ｎ−（１−ブチル−２−ピロリジニルメチル）
−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド、油状物（４８）Ｎ−（１−シクロへキシル−２−ピロリジニル
メチル）−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド、油状物（４９）　　Ｎ−（１−ベンジル−２−ピロリジニルメ
チル）−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド、油状物（５０）　　３．　４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（３
−フェニルピロピル）−２−ピロリジニルメチル〕桂皮
酸アミド（５１）　　３．　４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−メチ
ル−４−ピペリジル）桂皮酸了ミド（５２）　　３．　４−ジヒドロキシ−Ｎ−〔１−（２
−（４−メチルフェニル）エチル）−４−ヒベリジル〕
桂皮酸アミド（５３）　　３．　４−ジヒドロキシ−Ｎ−（ＩＴ−（
２−（４−メチルフェノキシ）エチル）−４−ピペリジ
ル〕桂皮酸アミド（５４）　　１−　（２，３−ジヒドロキシシンナモイ
ル）−４−メチルピペラジン（５５）　　１−　（２，３−ジヒドロキシシンナモイ
ル）−４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロ
ピルコピペラジン（５６）　　１−　（３，４−ジヒドロキシシンナモイ
ル）−４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロ
ピルコピペラジン（５７）　　１−　（３，４−ジヒドロキシシンナモイ
ル）−４−（４−フェニルブチル）ピペラジン（５８）
　　２．　３−ジヒドロキシ−Ｎ−［１−（３−フェニ
ルプロピル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド（５９）　　２．３−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−
（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル）−４−ピペ
リジル〕桂皮酸アミド（６０）　　２．　３−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２
−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド（６１）　　２．　３−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（４
−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチル−４−ピペリ
ジル〕桂皮酸アミド（６２）　　１−　（３，４−ジアセトキシシンナモイ
ル）ピペラジン、融点１４９〜１５１℃ （６３）　　３．　４−ジアセトキシ−Ｎ、Ｎ−ジエチ
ル桂皮酸アミド、融点１０７〜１０９℃ （６４）　　３．　４−ジアセトキシ桂皮酸アミド、融
点１５９〜１６０°Ｃ（６５）　　４−メチル−１−（２，３−ジメトキシシ
ンナモイル）ピペラジン・１／２水和物、油状物（６６
）　　４−メチル−１−（２，３−ジヘンジルオキシシ
ンナモイル）ピペラジン、融点１０７〜１０９℃ （６７）　　２．　３−ジベンジルオキシ桂皮酸アミド
、融点１３２〜１３４℃ これらの化合物は、その酸付加塩および／または水和物
としても存在しうる。

本発明の化合物を医薬として用いる場合、適宜、賦形剤
、増量剤、希釈剤、溶解補助剤などと混合して錠剤、火
剤、カプセル剤、散剤、液剤、注射剤、点滴剤、坐剤な
どの形態により患者に安全に投与される。投与量は疾患
の種類および程度、投与する化合物ならびに患者の年齢
および体重などにより変わりうるが経口投与の場合、成
人１日当たり通常１〜５０■／ｋｇが好ましい。

〔作　用〕

本発明の桂皮酸アミド化合物およびその医薬上許容され
うる酸付加塩は、後記の実験例にも示すように、神経成
長因子産生促進作用を有し、中枢性神経疾患の予防およ
び治療剤ならびに神経細胞障害の進行防止および治療剤
として有用である。

〔実施例〕

以下、製剤処方例および薬理実験により、本発明を具体
的に説明する。

製剤処方例１式（１）の化合物　　　　　　　　　　２．５■結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　６７．５　ｍｇコーン・
スターチ　　　　　　　　　２５．０　ｍｇタルク　　
　　　　　　　　　　　　　４．０■ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　１．０■上記組成を十分に混合し
、造粒後、乾燥し、打錠機にて１錠１００■の錠剤とす
る。この錠剤は常法により糖衣またはフィルムコーティ
ング処理することにより、糖衣錠またはフィルムコート
錠とすることができる。

製剤処方例２式（１）の化合物　　　　　　　　　　５．０　ｍｇ乳
糖　　　　　　　　　　　　　　　　２２．０■結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　　７．５　ｍｇカルボキ
シメチルセルロース　　　　　２．０■タルク　　　　
　　　　　　　　　　　３．０■ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　０．５　ｍｇ上記組成を混合後、カプ
セル充填機を用いてカプセル剤とした。

薬理実験：培養マウス繊維芽細胞株を用いた神経成長因
子産生促進試験古川ら（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、第２６１巻、６０３
９〜６０４７頁、１９８６年）が報告したマウス繊維芽
ＩＨ胞株であるＬ−Ｍ細胞（ＡＴＣＣＣＣＬｌ、２）を
用いて、本発明化合物の神経成長因子産生促進作用を調
べた。

Ｌ−Ｍ細胞を増殖培地である０、５％バタトベプトン含
有１９９培地中に単離浮遊させた後、９６ウエルマイク
ロテストプレートにウェル当たり１．３Ｘ１０’個分注
した。２４時間培養後、培地を試験化合物を含む新しい
培地に交換し、さらに２４時間培養した。この培養上清
中のＮＧＦ量は、抗マウスβ−ＮＧＦモノクロナール抗
体（ベーリンガー・マンハイム社製）を用いた２サイト
エンザイムイムノアツセイ法で測定した。結果を対照群
（試験化合物非添加）の培養上清中のＮＧＦ量に対する
割合で求めたところ、本発明化合物は１０μＭの濃度で
対照群に比し、有意のＮＧＦ産生促進作用を示した。な
かでも、前記化合物（３４）〜（４４）は１０μＭの濃
度で１．５３±０．０７から３．４３±０．０４の増加
を示した。

毒性試験本発明の化合物をマウスに経口投与したところ、低毒性
であることが確かめられた。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なって水素原子
、低級アルキル基、アシル基またはアラルキル基を、Ｒ
＾３、Ｒ＾４は同一または異なって水素原子、低級アル
キル基、アラルキル基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾５は水素原子、低級アルキル基、シクロ
アルキル基または芳香環上に１〜３個のハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基およびトリフルオロ
メチル基から選ばれる置換基を有していてもよいアリー
ル、アラルキルもしくはアリールオキシアルキルを、ｍ
は０または１〜４の整数を、ｎは１〜３の整数を示す。）により表わされる基を示すか、隣接する窒素原子と結合
して複素環（この複素環は、複素原子として酸素原子、
硫黄原子または−Ｎ（Ｒ＾６）−（ここで、Ｒ＾６はＲ
＾５と同義である。）を有していてもよい）を形成する
基を示す。〕により表わされる桂皮酸アミド化合物およびその医薬上
許容されうる酸付加塩を含有することを特徴とする神経
成長因子産生促進作用剤。
（２）請求項（１）記載の化合物を含有することを特徴
とする中枢性神経疾患予防および治療剤。
（３）請求項（１）記載の化合物を含有することを特徴
とする神経細胞障害の進行防止および治療剤。
（４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なって水素原子
、低級アルキル基、アシル基またはアラルキル基を、Ｒ
＾３、Ｒ＾４は同一または異なって水素原子、低級アル
キル基、アラルキル基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾５は水素原子、低級アルキル基、シクロ
アルキル基または芳香環上に１〜３個のハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基およびトリフルオロ
メチル基から選ばれる置換基を有していてもよいアリー
ル、アラルキルもしくはアリールオキシアルキルを、ｍ
は０または１〜４の整数を、ｎは１〜３の整数を示す。）により表わされる基を示すか、隣接する窒素原子と結合
して複素環（この複素環は、複素原子として酸素原子、
硫黄原子または−Ｎ（Ｒ＾６）−（ここで、Ｒ＾６はＲ
＾５と同義である。）を有していてもよい）を形成する
基を示す。〕により表わされる桂皮酸アミド化合物およびその医薬上
許容されうる酸付加塩。