JPWO2005021486A1 - エステル誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

エステル誘導体及びその医薬用途 Download PDF

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Abstract

従来のＭＴＰ阻害薬で見られるような肝臓に対する副作用がなく、しかも優れたＭＴＰの阻害活性を有する高脂血症治療薬の提供。 一般式（１）で示されるエステル化合物又はその製薬上許容される塩。

Description

本発明は、新規なエステル又はカーボネート化合物に関するものであり、また、小腸のｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＴＰ；ミクロソームトリグリセリド転送蛋白）を選択的に阻害する新規なエステル化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩を含有してなる医薬組成物に関する。更には、小腸のＭＴＰを選択的に阻害する新規なエステル又はカーボネート化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分として含有してなる高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防薬に関する。さらに、本発明は、従来にない新規な機能を有する高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防薬に関する。
従来より、動脈硬化症においては、高脂血症と糖尿病、高血圧等がその危険因子の一つであるといわれている。高脂血症は、血液中にコレステロール等の脂質が異常に増加した状態を言い、その成因としては低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）の代謝に関与する酵素や蛋白、リポ蛋白受容体等の遺伝的異常によって生じる原発性高脂血症、種々の疾患や薬物投与に起因して生じる二次性高脂血症、栄養過多を基盤とする後天的な高脂血症がある。
ところで、食事により摂取された脂質は胆汁酸の働きにより小腸で吸収され、カイロミクロンとしてリンパ管経由で血中に分泌される。分泌されたカイロミクロンは毛細血管に存在するリポ蛋白リパーゼ（ＬＰＬ）の働きによりそのトリグリセリド（ＴＧ）部分が遊離脂肪酸に分解されてコレステリルエステル（ＣＥ）の含有量の高いカイロミクロンレムナントとなり、肝臓のカイロミクロンレムナント受容体を介して肝臓に取り込まれる。更に肝臓において、その取り込まれたカイロミクロンレムナント及び遊離脂肪酸はそれぞれＣＥ及びＴＧへと変換され、粗面小胞体上で合成されたアポリポ蛋白Ｂと会合し、超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）を形成する。このＶＬＤＬがゴルジ装置へ運ばれて修飾を受けた後、細胞外へ分泌され、ＬＰＬの働きで中間比重リポ蛋白（ＩＤＬ）となり、肝性トリグリセリドリパーゼ（ＨＴＧＬ）によりＬＤＬへと転換され、脂質が末梢組織に分配される。
これら小腸でのカイロミクロン又は肝臓でのＶＬＤＬ形成の際、小腸や肝臓のミクロソーム分画にＴＧやＣＥの転送活性を持つ蛋白の存在が以前から指摘されていたが、１９８５年にウェテローらによりウシ肝臓のミクロソーム分画からその蛋白、即ちＭＴＰ（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ；ミクロソームトリグリセリド転送蛋白）が精製分離された（非特許文献１）。しかしながら、このＭＴＰが臨床医学の分野から脚光を浴びるようになったのは、１９９３年に無βリポ蛋白血症の原因がＭＴＰの欠損であるとの報告がなされてからである。即ち、本症は、アポリポ蛋白Ｂに関する遺伝子には異常がないものの、アポリポ蛋白Ｂが血清中にほとんど検出されず、血清コレステロールは５０ｍｇ／ｄＬ以下で、血清トリグリセリドも極端に低値を示し、しかもカイロミクロンやＶＬＤＬ、ＬＤＬ等アポリポ蛋白Ｂを含むリポ蛋白が全く血液中に存在しないことが特徴である。このことによりＭＴＰがアポリポ蛋白ＢとＴＧ、ＣＥとの会合、即ちＶＬＤＬやカイロミクロンの形成に不可欠な蛋白であり、これらの分泌に基幹的な働きをすることが示された。
本来、脂質は水に不溶性であるため、血中における脂質はアポリポ蛋白と呼ばれる親水性蛋白と会合して、いわゆるリポ蛋白として存在する。高脂血症に係るＶＬＤＬ、ＩＤＬ、ＤＬ、又はカイロミクロン等はいずれもリポ蛋白である。
ＭＴＰは肝細胞及び小腸上皮細胞のミクロソーム分画に存在し、細胞内でのＴＧやＣＥの転送を担っている。肝臓及び小腸では、アポリポ蛋白Ｂ（肝臓においてはアポリポ蛋白Ｂ１００、小腸においてはアポリポ蛋白Ｂ４８）の合成に伴って、ＴＧやＣＥがＭＴＰの転送作用によってそれぞれのアポリポ蛋白Ｂに会合し、ＶＬＤＬ或るいはカイロミクロンが形成される。その結果、肝臓ではＶＬＤＬ、小腸ではカイロミクロンとして、これらリポ蛋白が細胞外に分泌される。ＭＴＰは、このリポ蛋白の構築に不可欠であると言える。即ち、ＭＴＰの活性を阻害することによりアポリポ蛋白へのＴＧやＣＥ等の脂質の転送が阻害され、リポ蛋白の形成を阻害できる。
一方、一般的に動脈硬化症の進展にはＬＤＬが密接に関与していることが明らかにされており、ＬＤＬが血管内皮を透過し、血管壁の細胞間マトリックスに沈着し、そこで酸化変性が起こり、過酸化脂質や変性蛋白が一連の炎症反応を惹起して、血管壁にマクロファージの侵入と脂質沈着・泡沫化、平滑筋細胞の遊走・増殖、そして細胞間マトリックスの増加等がもたらされ、動脈硬化巣を形成する。従って、ＬＤＬを減少させることにより動脈硬化症、冠動脈疾患、高血圧症の予防又は治療を行うことができると考えられる。
以上のように、ＭＴＰの活性を阻害することにより、カイロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ等のリポ蛋白の形成を阻害することができる。よって、ＭＴＰの活性調節を行うことにより、血液中のＴＧ、コレステロール及びＬＤＬ等のリポ蛋白の調節や細胞の脂質の調節が可能になるものと期待され、今までにない新しいタイプの高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、糖尿病、肥満症又は高血圧症の予防又は治療薬、更には膵炎、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症等の治療薬又は予防薬としても期待された。
ところが、ＭＴＰの阻害薬の開発が進められるにつれて、脂肪肝の発症が見出され、肝毒性が懸念されるようになった。
このようなことから、脂肪肝等の副作用のない新規なＭＴＰ阻害薬が強く望まれていた。
従来、異なる高脂血症治療薬を用いた併用療法が様々な組合せで試みられているが、例えば、スタチン系薬剤とレシン系薬剤とを併用した場合には、ＧＯＴやＧＰＴの上昇、あるいは便秘やビタミンＡ、Ｄ、Ｅ及びＫの吸収阻害といった望ましくない副作用が観察され、また、スタチン系薬剤とフィブレート系薬剤とを併用した場合には、横紋筋融解やＣＰＫ増大という副作用が観察された。したがって、高脂血症の併用療法においても、従来の高脂血症治療薬と併用することができ、上記のような副作用のない併用のための薬剤が望まれていた。
ところでＭＴＰ阻害活性を有し、且つ本願発明と類似の構造を有するものとして、例えば以下の化合物が知られている。
特許文献１には下記の化合物が開示されている。
Figure 2005021486
特許文献２には下記の化合物が開示されている。
Figure 2005021486
特許文献３には下記の一般式で表される化合物が開示されている。
Figure 2005021486
（式中、Ｇは、フェニル基、ヘテロ環基、−ＣＨ２ＣＮ、ジフェニルメチル基、Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ２−１２パーフルオロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯアルキル等）
特許文献４には下記の化合物が開示されている。
Figure 2005021486
特許文献５には下記の化合物が開示されている。
Figure 2005021486
非特許文献２には下記の化合物が開示されている。
Figure 2005021486
特許文献６には下記の一般式で表される化合物が開示されている。
Figure 2005021486
特許文献７には下記の化合物が開示されている。
Figure 2005021486
非特許文献３には下記の化合物が開示されている。
Figure 2005021486
特許文献８には下記の一般式で表される化合物が開示されている。
Figure 2005021486
しかしながらこれらの文献には、本願発明の如きエステルを必須構造とする化合物の開示はなく、ましてや本願発明の如き構造を有することにより肝臓のＭＴＰには殆ど作用せず、小腸のＭＴＰを選択的に阻害する旨の記載も、それを示唆するデータの開示もない。
更に特許文献９には下記一般式で表される化合物が開示されている。
Figure 2005021486
［式中、Ｌは、適切な置換基で置換されていてもよい不飽和の３〜１０員の複素環基であり；
Ｙは、−（Ａ１）ｍ−（Ａ２）ｎ−（Ａ４）ｋ−
（式中、Ａ１は、それぞれ適切な置換基で置換されていてもよい低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、
Ａ２は、−Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−
（式中、Ｒ３は、水素または適切な置換基である）であり、
Ａ４は、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンであり、および
ｋ、ｍおよびｎはそれぞれ独立に０または１である）である］
しかしながら、この特許文献に記載の化合物は、−Ｙ−Ｌの部分で本発明の化合物とは構造的に異なる。また、この特許文献には、本発明のごとき肝臓のＭＴＰには殆ど作用せず、小腸のＭＴＰを選択的に阻害する旨の記載も、それを示唆するデータの開示もない。
国際公開第９７／２６２４０号パンフレット 国際公開第９７／４３２５７号パンフレット 国際公開第９８／２３５９３号パンフレット 国際公開第９９／６３９２９号パンフレット 国際公開第２０００／５２０１号パンフレット 欧州特許出願公開第１０９９７０１号明細書 国際公開第２００１／７７０７７号パンフレット 国際公開第２００２／４４０３号パンフレット 国際公開第２００２／２８８３５号パンフレット Ｗｅｔｔｅｒａｕ Ｊ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ ３８，ｐ．２０５−２２２（１９８５） Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００１），４４（６），ｐ．８５１−８５６ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００１），４４（６），ｐ．４６７７−４６８７
現在、ＭＴＰを阻害することによる新たな高脂血症治療薬の開発が進められているが、活性的にも、また脂肪肝等の副作用の面でも未だ満足できるものではなかった。従って、従来のＭＴＰ阻害薬で見られるような肝臓に対する副作用がなく、しかも優れたＭＴＰの阻害活性を有する高脂血症治療薬の開発が強く望まれていた。本発明は、従来のＭＴＰ阻害薬で見られるような肝臓に対する副作用がなく、しかも優れたＭＴＰの阻害活性を有する高脂血症治療薬を提供することを課題とする。
発明者等は、前記のごとき脂肪肝等の副作用を伴わない新たなＭＴＰ阻害剤を提供すべく鋭意検討した結果、小腸ＭＴＰを選択的に阻害し、肝臓ＭＴＰを実質的に阻害しないＭＴＰ阻害剤が、脂肪肝等の副作用を発症することなく、有意に不要のＴＧやコレステロールを低下させることを見出し、さらに驚くべきことに下記一般式（１）で示されるエステル構造を有する化合物が、小腸、血中若しくは肝臓で速やかに代謝を受け、それにより肝臓でのＭＴＰを実質的に阻害せず、小腸ＭＴＰにのみ選択的に作用することを見出した。
具体的には、従来のプロドラッグ化の薬剤設計概念では、活性本体であるカルボン酸をエステル化することにより小腸での吸収率を向上させ、血中では速やかに代謝を受け活性本体であるカルボン酸を再生させることが行われていた。一方、本願発明では、これらのプロドラッグ化とは別の薬剤設計の概念を用いた。即ち、ＭＴＰ阻害活性を有する化合物の分子本体内に少なくとも一つのエステル又はカーボネートを導入することにより、小腸粘膜上でＭＴＰ阻害活性を示した後は、小腸、門脈（血中）および肝臓中のエステラーゼ又は代謝酵素等によって速やかに代謝され、ＭＴＰ阻害活性のない対応するカルボン酸及びアルコールに変換するという全く新しい概念である。これにより、肝臓のＭＴＰには実質的には作用せず、小腸のＭＴＰを選択的に阻害するという方法である。
更に本化合物は、インビトロで強いＭＴＰ阻害活性を有することから、小腸のＭＴＰを強く阻害し、血中のトリグリセリドおよびコレステロールを有意に低下させる。加えて、本願発明化合物は、非ＨＬＤ−Ｃを有意に低減し、驚くべきことに血漿ＨＤＬ−Ｃを増加させた。
すなわち、下記一般式（１）で示されるエステル構造を有することにより、小腸のＭＴＰを強く阻害した後、小腸、血中若しくは肝臓で速やかに代謝を受け、それにより肝臓のＭＴＰを実質的に阻害しないことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
１）
一般式（１）
Figure 2005021486
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ７−１５アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロ環基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アシル基、シアノ基、−Ｎ（Ｒ４０）（Ｒ４１）（ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は置換されていてもよいＣ６−１４アリール基である。）又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００（ここで、Ｒ１００はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒは０又は１乃至３の整数である。）
であり；
環Ａは、Ｃ６−１４アリール基、ヘテロ環基、
Figure 2005021486
であり；
Ｘは、−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｎ（Ｒ１０）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−７シクロアルキル基であり、ｎは０又は１乃至３の整数である。）であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ２００は、同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ３−１０アルコキシカルボニルアルキル基、置換されていてもよいヘテロ環基、−ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基であり、又はＲ１１及びＲ１２は、結合する窒素原子と一緒になって
Figure 2005021486
（ここで、Ｒ０は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アシル基であり、ｐは０又は１乃至２の整数である。）を形成してもよい。）、−（ＣＨ２）ｑ’−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）（ここで、Ｒ１３及びＲ１４は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アシル基であり、又はＲ１３及びＲ１４は、結合する窒素原子と一緒になって
Figure 2005021486
（ここで、ｐは前記と同意義。）を形成してもよい。ｑ’は０又は１乃至３の整数である。）、−ＣＯ（Ｒ１５）（ここで、Ｒ１５は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基又は置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基である。）又は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−１２アルコキシアルキル基又は−Ｎ（Ｒ４０）（Ｒ４１）（ここで、Ｒ４０及びＲ４１は前記と同意義。）であり、ｒ’は０又は１乃至３の整数である。）であり；
環Ｂは、
Figure 2005021486
（ここでＫは０又は１乃至２の整数である。）であり、又はＲ１０が結合している窒素原子とＲ３とＲ１０と環Ｂとが一緒になって、
Figure 2005021486
（ここで、Ｒ３００は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である）
を形成してもよく；
Ａｌｋ１はアルカンジイル又はアルケンジイルであり；
Ａｌｋ２はアルカンジイル又はアルケンジイルであり；
ｌは０又は１乃至３の整数であり；
ｍは０又は１乃至３の整数であり；
環Ｃは、
Figure 2005021486
（ここで、ｑは０又は１乃至４の整数である。）であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アシル基、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（ここで、Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である。ｒは０又は１乃至３の整数である。）又は−（ＣＨ２）ｒ’’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’’（ここで、Ｒ１００’’はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒ’’は０又は１乃至３の整数である。）であり；
Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されていてもよいＣ１−６アリール基であり；
Ｅは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ９０）−（ここでＲ９０は、水素原子又はＣ１−６アルキル基）であり；
Ｙは−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−ＣＯ−Ｏ−（ここで、Ｒ１１０及びＲ１１１は同一又は異なって水素原子又はＣ１−６アルキル基である。）である。但し、Ｙが−ＣＯ−Ｏ−であるときは、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’及びｒ’は前記と同意義。）である。〕
で示されるエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
２）
環Ｂが、
Figure 2005021486
である上記１）記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
３）
環Ａが、
Figure 2005021486
である上記２）記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
４）
Ｘが、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、Ｒ１０及びｎは前記と同意義。）である上記３）記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
５）
Ｘが、−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは前記と同意義。）である上記３）記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
６）
ｎが０である上記４）又は５）に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
７）
Ｙが−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−である上記６）記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
８）
Ｙが−Ｏ−ＣＯ−である上記６）記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
９）
Ｙが−ＣＯ−Ｏ−である上記６）記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
１０）
Ｙが−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−（ここで、Ｒ１１０及びＲ１１１は前記と同意義。）である上記６）記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
１１）
Ｙが−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−（ここで、Ｒ１１０及びＲ１１１は前記と同意義。）である上記６）記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
１２）
Ｙが−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−ＣＯ−Ｏ−（ここで、Ｒ１１０及びＲ１１１は前記と同意義。）である上記６）記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
１３）
Ｅが−Ｏ−であり、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ同一又は異なってＣ１−６アルキル基である上記７）、８）、９）、１０）、１１）又は１２）に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
１４）
Ｅが−ＮＨ−であり、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ同一又は異なってＣ１−６アルキル基である上記７）、８）、９）、１０）、１１）又は１２）に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
１５）
一般式（１’）；
Figure 2005021486
〔式中、Ｒ２’及びＲ２’’は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ２−６アルケニル基又はシアノ基であり；
Ｘ１は、−Ｏ−又は−ＮＲ１０−（ここで、Ｒ１０は、前記と同意義。）であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２００、Ｙ、環Ｃ、Ｅ、ｌ及びｍは、前記と同意義である。但し、Ｙが−ＣＯ−Ｏ−であるときは、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’及びｒ’は前記と同意義。）である。〕
で示される上記１）に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
１６）
Ｘ１が、−ＮＲ１０−（ここで、Ｒ１０は前記と同意義。）である上記１５）記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
１７）
Ｘ１が、−Ｏ−である上記１５）記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
１８）
一般式（１’）における−（ＣＨ２）ｌ−のベンゼン環上の置換位置が、ｈ位である上記１５）乃至１７）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
１９）
一般式（１’）における−（ＣＨ２）ｌ−のベンゼン環上の置換位置が、ｉ位である上記１５）乃至１７）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
２０）
Ｅが−Ｏ−であり、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ同一又は異なってＣ１−６アルキル基である上記１５）乃至１９）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
２１）
Ｅが−ＮＨ−であり、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ同一又は異なってＣ１−６アルキル基である上記１５）乃至１９）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
２２）
環Ｃが、
Figure 2005021486
である上記１５）乃至２１）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
２３）
環Ｃが、フェニル基である上記２２）記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
２４）
環Ｃが、Ｃ３−７シクロアルキル基である上記１５）乃至２１）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
２５）
環Ｃが、
Figure 2005021486
である上記１５）乃至２１）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
２６）
Ｙが−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−である上記２３）乃至２５）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
２７）
Ｙが−Ｏ−ＣＯ−である上記２３）乃至２５）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
２８）
Ｙが−ＣＯ−Ｏ−である上記２３）乃至２５）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
２９）
Ｙが−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−（ここで、Ｒ１１０及びＲ１１１は前記と同意義。）である上記２３）乃至２５）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
３０）
Ｙが−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−（ここで、Ｒ１１０及びＲ１１１は前記と同意義。）である上記２３）乃至２５）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
３１）
Ｙが−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−ＣＯ−Ｏ−（ここで、Ｒ１１０及びＲ１１１は前記と同意義。）である上記２３）乃至２５）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
３２）
Ｅが−Ｏ−であり、且つＲ８及びＲ９がそれぞれ同一又は異なってＣ１−６アルキル基である上記２６）乃至３１）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
３３）
Ｅが−ＮＨ−であり、且つＲ８及びＲ９がそれぞれ同一又は異なってＣ１−６アルキル基である上記２６）乃至３１）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
３４）
２−（２−｛３−アセトキシ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−フェニル−２−（２−｛３−プロピオニルオキシ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）マロン酸ジエチルエステル、
２−（２−｛３−（２−メトキシアセトキシ）−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−（２−｛２−アセトキシ−３−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−（２−｛３−アセトキシ−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−（２−｛４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］−３−プロピオニルオキシフェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−（２−｛３−ブチリルオキシ−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−（２−｛３−アセトキシ−４−［メチル−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−［４−イソプロピル−３−オキソ−１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イルオキシカルボニルオキシメチル］−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−フェニル−２−［１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシカルボニルオキシメチル］マロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ベンジルオキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛２−クロロ−５−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
炭酸 ２，２−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエチルエステル３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
炭酸 ２，２−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエチルエステル ５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
２−｛３−（エチルメチルカルバモイル）−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−（メチルプロピルカルバモイル）−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−フェニル−２−｛３−（ピロリジン−１−カルボニル）−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛５−ジメチルカルバモイル−２−メチル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［メチル−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−ピリジン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−ピリジン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛２−クロロ−３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−ピリジン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛４−ジメチルカルバモイル−５−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イルオキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［２−メチルアミノ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボニル］アミノ｝フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−（４−｛［２−ジメチルアミノ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボニル］アミノ｝−３−ジメチルカルバモイルフェノキシカルボニルオキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−（３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−｛［６−メチル−２−（トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
炭酸 ２，２−ビス（エチルメチルカルバモイル）−２−フェニルエチルエステル ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
２−｛４−［（５，４’−ビストリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロフェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（６−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛２，６−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（３−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（３’−フルオロ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛２，６−ジフルオロ−３−［（２−メトキシエチル）メチルカルバモイル］一４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛２，６−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニルメチルメチルカルバモイル）−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−［２，６−ジフルオロ−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェノキシカルボニルオキシメチル］−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チアゾール−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛２，６−ジフルオロ−３−［（２−ヒドロキシエチル）メチルカルバモイル］−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛２，６−ジフルオロ−３−［（４−ヒドロキピペリジン−１−カルボニル）−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル］−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイルオキシ−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛２，６−ジフルオロ−３−イソプロポキシ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシ｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
３−（２，２−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）プロピオン酸 ３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−フェニルスクシン酸 ４−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−フェニルスクシン酸 ４−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ベンジル｝エステル １−エチルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ベンジル｝エステル １−エチルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛２，６−ジフルオロ−３−メチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛４−ジメチルカルバモイル−５−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エステル １−エチルエステル、
（２，２−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）酢酸 ３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
（２，２−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）酢酸 ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
（３，３−ビスエチルカルバモイル−３−フェニルプロポキシ）酢酸 ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
６，６−ビスエチルカルバモイル−６−チオフェン−２−イルヘキサン酸 ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
３−（２，２−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）プロピオン酸 ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
５，５−ビスエチルカルバモイル−５−チオフェン−２−イル）ペンタン酸 ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
４，４−ビス（エチルメチルカルバモイル）−４−フェニル酪酸 ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
５，５−ビス（エチルメチルカルバモイル）−５−フェニル吉草酸 ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−チオフェン−２−イルペンタンジオン酸 ５−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−チオフェン−２−イルペンタンジオン酸 ５−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−ピリジン−２−イルコハク酸 ４−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ベンジル｝エステル １−エチルエステル、及び
（２，２−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）酢酸 ３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ベンジルエステルからなる群から選ばれる上記１）記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
３５）
下記一般式
Figure 2005021486
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ７−１５アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロ環基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルケニル基、シアノ基、−Ｎ（Ｒ４０）（Ｒ４１）（ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、同一又は異なって水素原子または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基である。）又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００（ここで、Ｒ１００はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒは０又は１乃至３の整数である。）
であり；
環Ａは、Ｃ６−１４アリール基、ヘテロ環基、又は
Figure 2005021486
であり；
Ｘは、−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｎ（Ｒ１０）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−７シクロアルキル基であり、ｎは０又は１乃至３の整数である。）であり；
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ３−１０アルコキシカルボニルアルキル基、置換されていてもよいヘテロ環基、−ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基であり、又はＲ１１及びＲ１２は、結合する窒素原子と一緒になって
Figure 2005021486
（ここで、ｐは０又は１乃至２の整数である。）を形成してもよい。）、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）（ここで、Ｒ１３及びＲ１４は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アシル基であり、又はＲ１３及び１４は、結合する窒素原子と一緒になって
Figure 2005021486
（ここで、ｐは前記と同意義。）を形成してもよい。ｑは０又は１乃至３の整数である。）、−ＣＯ（Ｒ１５）（ここで、Ｒ１５は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基又はＣ１−６アルキル基である。）又は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒ’は０又は１乃至３の整数である。）であり；
環Ｂは、
Figure 2005021486
（ここでＫは０又は１乃至２の整数である。）であり、又はＲ３とＲ１０とＲ１０が結合している窒素原子と環Ｂが一緒になって、
Figure 2005021486
を形成してもよく；
Ａｌｋ１１はアルカンジイル又はアルケンジイルであり；
Ａｌｋ１２はアルカンジイル又はアルケンジイルであり；
ｌは０又は１乃至３の整数であり；
ｍは０又は１乃至３の整数であり；
環Ｃは、
Figure 2005021486
（ここで、ｑは０又は１乃至４の整数である。）であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アシル基、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（ここで、Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である。ｒは０又は１乃至３の整数である。）又は−（ＣＨ２）ｒ’’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’’（ここで、Ｒ１００’’はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒ’’は０又は１乃至３の整数である。）であり；
Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；
Ｅは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｙは−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−（ここで、Ｒ１１０及びＲ１１１は同一又は異なって水素原子又はＣ１−６アルキル基である。）である。但し、Ｙが−ＣＯ−Ｏ−であるときは、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’及びｒ’は前記と同意義。）である。〕
で示されるエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
３６）
下記一般式；
Figure 2005021486
〔式中、Ｒ２’及びＲ２’’は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ２−６アルケニル基又はシアノ基であり；
Ｘ１は、−Ｏ−又は−ＮＲ１０−（ここで、Ｒ１０は、前記と同意義。）であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｙ、環Ｃ、Ｅ、ｌ及びｍは、前記と同意義。〕
で示される上記３５）に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
３７）
上記１）乃至３６）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物、
３８）
上記１）乃至３６）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有するＭＴＰ（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ；ミクロソームトリグリセライド転送タンパク）阻害剤、
３９）
上記１）乃至３６）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する高脂血症の治療又は予防薬、
４０）
上記１）乃至３６）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する動脈硬化症の治療又は予防薬、
４１）
上記１）乃至３６）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する冠動脈疾患の治療又は予防薬、
４２）
上記１）乃至３６）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する肥満症の治療又は予防薬、
４３）
上記１）乃至３６）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病の治療又は予防薬、
４４）
上記１）乃至３６）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する高血圧症の治療又は予防薬、
４５）
少なくとも１つ以上のカーボネート基を有する化合物又はその製薬上許容される塩であって、小腸ＭＴＰ（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ；ミクロソームトリグリセライド転送タンパク）を選択的に阻害するＭＴＰ阻害剤と、医薬的に許容される担体を含んでなる高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防薬、
４６）
ＭＴＰ阻害剤が肝臓ＭＴＰを実質的に阻害せず、小腸ＭＴＰのみを実質的に阻害する上記４５）に記載の治療又は予防薬、
４７）
投与したＭＴＰ阻害剤が小腸ＭＴＰを阻害した後、小腸、血液中及び肝臓で代謝され、肝臓におけるＭＴＰ阻害剤の残量が肝臓ＭＴＰを実質的に阻害しない量まで代謝される上記４５）に記載の治療又は予防薬、
４８）
投与したＭＴＰ阻害剤が小腸ＭＴＰを阻害した後、小腸又は血液中で代謝され、肝臓におけるＭＴＰ阻害剤の残量が肝臓ＭＴＰを実質的に阻害しない量まで代謝される上記４５）に記載の治療又は予防薬、
４９）
肝臓におけるＭＴＰ阻害剤の残量が、肝臓におけるＴＧ放出機能が正常値の８０％以上維持される状態まで代謝される上記４７）又は４８）に記載の治療または予防薬、
５０）
ＭＴＰ阻害剤が上記１）乃至３６）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩のうち、カーボネート基を有する化合物である上記４５）乃至４９）のいずれかに記載の治療又は予防薬、
５１）
少なくとも１つ以上のカーボネート基を有する化合物がＭＴＰ阻害活性を示した後、血液中でエステル部分が代謝を受け、不活性物質になる上記４５）乃至５０）のいずれかに記載の治療又は予防薬、
５２）
ＭＴＰ阻害剤が、上記１５）に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩のうち、カーボネート基を有する化合物である上記４５）乃至５１）のいずれかに記載の治療又は予防薬、
５３）
少なくとも１つ以上のカーボネート基を有する化合物又はその製薬上許容される塩であって、小腸ＭＴＰ（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ；ミクロソームトリグリセライド転送タンパク）を選択的に阻害する化合物を投与する高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防方法、
５４）
化合物が小腸ＭＴＰを阻害した後、小腸、血液中及び肝臓で代謝され、肝臓における前記化合物の残量が肝臓ＭＴＰを実質的に阻害しない量まで代謝される上記５３）に記載の治療又は予防方法、
５５）
化合物が小腸ＭＴＰを阻害した後、小腸又は血液中で代謝され、肝臓における前記化合物の残量が肝臓ＭＴＰを実質的に阻害しない量まで代謝される上記５３）に記載の治療又は予防方法、
５６）
肝臓における化合物の残量が、肝臓におけるＴＧ放出機能が正常値の８０％以上維持される状態まで代謝される上記５４）又は５５）に記載の治療又は予防方法、
５７）
少なくとも１つ以上のカーボネート基を有する化合物が、上記１）乃至３６）のいずれかに記載のエステル化合物のうち、カーボネート基を有する化合物である上記５４）乃至５６）のいずれかに記載の治療又は予防方法、
５８）
少なくとも１つ以上のカーボネート基を有する化合物がＭＴＰ阻害活性を示した後、血液中でエステル部分が代謝を受け、不活性物質になる上記５４）乃至５７）のいずれかに記載の治療又は予防方法、
５９）
化合物が、上記１５）に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩のうち、カーボネート基を有する化合物である上記５３）乃至５８）のいずれかに記載の治療又は予防方法、
６０）
高脂血症の治療又は予防薬であり、かつ他の高脂血症治療薬と組合せて使用する上記４５）乃至５２）のいずれかに記載の治療又は予防薬、
６１）
他の高脂血症治療薬が、スタチン系の薬剤である上記６０）記載の治療又は予防薬、
６２）
スタチン系の薬剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びセリバスタチンからなる群から選ばれる１以上の薬剤である上記６１）記載の治療又は予防薬、
６３）
肥満症の治療又は予防薬であり、かつ他の肥満症治療薬と組合せて使用する上記４５）乃至５２）のいずれかに記載の治療又は予防薬、
６４）
他の肥満症治療薬が、マジンドールまたは／およびオルリスタットである上記６３）記載の治療又は予防薬、
６５）
糖尿病の治療又は予防薬であり、かつ他の糖尿病治療薬と組合せて使用する上記４５）乃至５２）のいずれかに記載の治療又は予防薬、
６６）
他の糖尿病治療薬が、インスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、αグルコシターゼ阻害薬及びインスリン抵抗性改善薬からなる群から選ばれる１以上の薬剤である上記６５）記載の治療又は予防薬、
６７）
他の糖尿病治療薬が、インスリン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボース及び塩酸ピオグリタゾンからなる群より選ばれる１以上の薬剤である上記６５）記載の治療又は予防薬、
６８）
高血圧症の治療又は予防薬であり、かつ他の高血圧治療薬と組合せて使用する上記４５）乃至５２）のいずれかに記載の治療又は予防薬、
６９）
他の高血圧治療薬が、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、Ｃａ拮抗薬、β遮断薬、α，β遮断薬及びα遮断薬からなる群より選ばれる１以上の薬剤である上記６８）記載の治療又は予防薬、
７０）
他の高血圧治療薬が、フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ニカルジピン、塩酸ニカルジピン徐放剤、ニルバジピン、ニフェジピン、ニフェジピン徐放剤、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロプラノロール徐放剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、アテノロール、塩酸アセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸ベバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸アロチノロール、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ウラピジル及びメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる１以上の薬剤である上記６８）記載の治療又は予防薬、
７１）
上記３９）乃至５２）のいずれかに記載の治療又は予防薬と、他の高脂血症治療薬との高脂血症の治療又は予防のための使用、
７２）
他の高脂血症治療薬が、スタチン系の薬剤である上記７１）記載の使用、
７３）
スタチン系の薬剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びセリバスタチンからなる群から選ばれる１以上の薬剤である上記７２）記載の使用、
７４）
上記３９）乃至５２）のいずれかに記載の治療又は予防薬と、他の肥満症治療薬との肥満症の治療又は予防のための使用、
７５）
他の肥満症治療薬が、マジンドールまたは／およびオルリスタットである上記７４）記載の使用、
７６）
上記３９）乃至５２）のいずれかに記載の治療又は予防薬と、他の糖尿病治療薬との糖尿病の治療又は予防のための使用、
７７）
他の糖尿病治療薬が、インスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、αグルコシターゼ阻害薬及びインスリン抵抗性改善薬からなる群から選ばれる１以上の薬剤である上記７６）記載の使用、
７８）
他の糖尿病治療薬が、インスリン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボース及び塩酸ピオグリタゾンからなる群より選ばれる１以上の薬剤である上記７６）記載の使用、
７９）
上記３９）乃至５２）のいずれかに記載の治療又は予防薬と、他の高血圧治療薬との高血圧症の治療又は予防のための使用、
８０）
他の高血圧治療薬が、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、Ｃａ拮抗薬、β遮断薬、α，β遮断薬及びα遮断薬からなる群より選ばれる１以上の薬剤である上記７９）記載の使用、
８１）
他の高血圧治療薬が、フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ニカルジピン、塩酸ニカルジピン徐放剤、ニルバジピン、ニフェジピン、ニフェジピン徐放剤、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロプラノロール徐放剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、アテノロール、塩酸アセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸ベバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸アロチノロール、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ウラピジル及びメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる１以上の薬剤である上記７９）記載の使用、
８２）
有効量の上記１）乃至３６）のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩と、製薬上許容される適量のエタノール及びプロピレングリコール脂肪酸エステルを含んでなる医薬組成物、
８３）
エタノールが２５乃至３５重量％、プロピレングリコール脂肪酸エステルが６５乃至７５重量％含有されている上記８２）記載の医薬組成物、
８４）
上記８２）又は８３）に記載の医薬組成物を含有するカプセル製剤、
８５）
カプセル製剤が、ハードカプセル又はソフトカプセルである上記８４）記載のカプセル製剤、
８６）
一般式（１００）；
Figure 2005021486
〔式中、Ｒ１’は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００（ここでＲ１００はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒは０又は１乃至３の整数である。）
であり；
Ｒ２’’’は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基又はＣ２−６アルケニル基であり；
Ｒ３’’は、−ＣＯＮ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１２ａ）（ここで、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａは、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基であり、又はＲ１１ａ及びＲ１２ａは、結合する窒素原子と一緒になって
Figure 2005021486
（ここで、ｐは０又は１乃至２の整数である。）を形成してもよい。）又は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒ’は０又は１乃至３の整数である。）であり；
Ｒ４’及びＲ２００’は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基又は置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基であり；
Ｙは、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−ＣＯ−Ｏ−（ここで、Ｒ１１０及びＲ１１１は同一又は異なって水素原子又はＣ１−６アルキル基である。）である。但し、Ｙが−ＣＯ−Ｏ−であるときは、Ｒ３’’は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’及びｒ’は前記と同意義。）であり；
ｌａは１乃至３の整数である。〕
で示されるビフェニル化合物又はその塩、
８７）
Ｒ１’が水素原子であり、Ｒ２’’’がハロＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３’’が−ＣＯＮ（Ｒ１１ｂ）（Ｒ１２ｂ）（ここで、Ｒ１１ｂ及びＲ１２ｂは、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基であり、又は結合する窒素原子と一緒になって
Figure 2005021486
（ここで、ｐは０又は１乃至２の整数である。）を形成してもよい。）又は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’及びｒ’は前記と同意義。）であり、Ｒ４’及びＲ１００’が水素原子であり、Ｒ５０が水素原子又はＣ１−６アルキル基である上記８６）記載のビフェニル化合物又はその塩、及び
８８）
下記一般式；
Figure 2005021486
〔式中、Ｒ１’は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００（ここでＲ１００はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒは０又は１乃至３の整数である。）であり；
Ｒ２’’’は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基又はＣ２−６アルケニル基であり；
Ｒ３’’は、−ＣＯＮ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１２ａ）（ここで、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａは、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基であり、又はＲ１１ａ及びＲ１２ａは、結合する窒素原子と一緒になって
Figure 2005021486
（ここで、ｐは０又は１乃至２の整数である。）を形成してもよい。）又は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒ’は０又は１乃至３の整数である。）であり；
Ｒ４’は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基又は置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基であり；
Ｙは、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−（ここで、Ｒ１１０及びＲ１１１は同一又は異なって水素原子又はＣ１−６アルキル基である。）である。但し、Ｙが−ＣＯ−Ｏ−であるときは、Ｒ３’’は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’及びｒ’は前記と同意義。）であり；
ｌａは１乃至３の整数である。〕
で示されるビフェニル化合物又はその塩、
に関する。
本発明によって、従来のＭＴＰ阻害薬で見られるような肝臓に対する副作用がなく、しかも優れたＭＴＰの阻害活性を有する高脂血症治療薬を提供できる。
本明細書及び本請求の範囲において使用する各置換基の定義は次の通りである。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基又はヘキシル基等であり、好ましくは炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基である。特に好ましくはメチル基、エチル基、又はイソプロピル基である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２’’において好ましくはメチル基、エチル基、又はイソプロピル基であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７において好ましくはメチル基であり、Ｒ１０において好ましくはメチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、Ｒ１１及びＲ１２において好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、Ｒ１３及びＲ１４において好ましくはメチル基又はエチル基であり、Ｒ１５において好ましくはイソプロピル基であり、Ｒ１６及びＲ１７において好ましくはメチル基又はエチル基である。Ｒ１００において好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基である。
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」とは、１又は２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を意味し、置換基の例としては、例えばハロゲン原子、カルボキシ基、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ１−６アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基等）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基等）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基等）、Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等）、Ｃ２−７アシルオキシ基、アシルアミノ基等が挙げられ、中でも水酸基が好ましい。該置換基の数は１〜５個、好ましくは１〜３個である。Ｒ３及びＲ４において好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基であり、Ｒ８及びＲ９において好ましくはメチル基又はエチル基である。
「Ｃ３−７シクロアルキル基」とは炭素数３乃至７個のシクロアルキル基を意味し、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル基等である。好ましくは炭素数３乃至６個のシクロアルキル基であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。特に好ましくはシクロプロピル基又はシクロヘキシル基である。Ｒ１及びＲ２において好ましくはシクロヘキシル基であり、Ｒ１０において好ましくはシクロヘキシル基であり、環Ｃにおいて好ましくはシクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基であり、好ましくは炭素数１乃至４個のメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基である。特に好ましくはメトキシ基又はエトキシ基である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２’’において好ましくはメトキシ基、イソプロポキシ基又はブトキシ基であり、Ｒ３及びＲ４において好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７において好ましくはメトキシ基又はエトキシ基であり、Ｒ１１及びＲ１２において好ましくはメトキシ基であり、Ｒ１５において好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基である。
「ハロＣ１−６アルキル基」とは、上記Ｃ１−６アルキル基の水素原子が下記ハロゲン原子で置き換えられたものであり、例えばクロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリクロロエチル基、ペンタフルオロプロピル基又はクロロブチル基等であり、好ましくはクロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基又はトリクロロメチル基である。特に好ましくは、トリフルオロメチル基である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２’’において好ましくはトリフルオロメチル基であり、Ｒ３及びＲ４において好ましくはトリフルオロメチル基であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７において好ましくはトリフルオロメチル基であり、Ｒ１６及びＲ１７において好ましくはトリフルオロメチル基又はトリフルオロエチル基である。
「ハロＣ１−６アルキルオキシ基」とは、水酸基の水素原子が上記ハロＣ１−６アルキル基で置換された一価の基であり、例えばクロロメチルオキシ基、ブロモメチルオキシ基、フルオロメチルオキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、トリクロロメチルオキシ基、トリブロモメチルオキシ基、トリクロロエチルオキシ基、ペンタフルオロプロピルオキシ基又はクロロブチルオキシ基等であり、好ましくはクロロメチルオキシ基、ブロモメチルオキシ基、フルオロメチルオキシ基、トリフルオロメチルオキシ基又はトリクロロメチルオキシ基である。特に好ましくは、トリフルオロメチルオキシ基である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２’’において好ましくはトリフルオロメチルオキシ基である。
「Ｃ６−１４アリール基」とは、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等であり、好ましくはフェニル基である。
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」は、１又は２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を意味する。
ここで「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」において、Ｃ６−１４アリール基が２個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一又は異なってもよく、また、置換基の位置は任意であって、特に制限されるものではない。置換基の数も化学的に許容される範囲であれば特に限定されないが、１乃至３個程度が好ましい。このような置換基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１−６アルキル基；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基；フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等のＣ１−６アシル基；ホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基等のＣ１−６アシルオキシ基；メルカプト基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基等のＣ１−６アルキルチオ基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等のＣ１−６アルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等のジＣ１−６アルキルアミノ基；カルボキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等のＣ２−７アルコキシカルボニル基；アミド基；トリフルオロメチル基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等のＣ１−６アルキルスルホニル基；アミノスルホニル基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ３−７シクロアルキル基；フェニル基；アセトアミド基、プロピオニルアミド基等のアシルアミド基等が挙げられ、好ましくは水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、アシルアミド基である。
Ｒ１及びＲ２において好ましくは、フェニル基（該フェニル基はトリフルオロメチル基等のハロＣ１−６アルキル基；メチル基もしくはエチル基等のＣ１−６アルキル基；フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子等のハロゲン原子；メトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基；アセチル基等のＣ１−６アシル基；イソプロペニル基等のＣ２−６アルケニル基；シアノ基で置換されていてもよい）であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７において好ましくは、フェニル基（該フェニル基はトリフルオロメチル基等のハロＣ１−６アルキル基；メチル基等のＣ１−６アルキル基；塩素原子等のハロゲン原子；メトキシ基等Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）であり、Ｒ８及びＲ９において好ましくはフェニル基であり、Ｒ１１及びＲ１２において好ましくはフェニル基であり、環Ｃにおいて好ましくはフェニル基又はナフチル基である。
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」とは、１又は２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基を意味する。
「Ｃ７−１６アラルキル基」とは、アルキル基の水素原子がアリール基で置換された炭素数７〜１６の一価の基を意味し、このような基としては、例えば、上記アリール基がフェニル基（ここで該フェニル基は上記アリール基で述べた、１乃至３個の置換基により置換されていてもよい。）を意味し、かつ上記アルキル基が炭素数１〜６個のアルキル基（例えば上記したＣ１−６アルキル基等）である炭素数７〜１６のアリールアルキル基等が挙げられ、より具体的には、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基又はフェニルヘキシル基等が挙げられ、この中でも、好ましくはベンジル基又はフェニルエチル基である。Ｒ１及びＲ２において好ましくはベンジル基であり、Ｒ１１及びＲ１２において好ましくはベンジル基であり、環Ｃにおいて好ましくはベンジル基である。
置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基における置換基は、本発明の目的を阻害しない限りどのようなものでもよいが、好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基における上記した置換基である。
「Ｃ６−１４アリールオキシ基」とは、例えばフェノキシ基、ナフチルオキシ基等であり、好ましくは、フェノキシ基である。
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基」とは、１又は２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基を意味する。置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基における置換基は、好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基における上記した置換基である。Ｒ１及びＲ２において好ましくはフェノキシ基であり、Ｒ１５において好ましくはフェノキシ基である。
「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」とは、例えばアルコキシ部が炭素数１〜４個であるアリールアルコキシ基等であり、例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、フェニルブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはベンジルオキシ基である。
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基」とは、１又は２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基を意味する。置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基における置換基は、好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基における上記した置換基である。Ｒ１及びＲ２において好ましくはベンジルオキシ基であり、Ｒ３において好ましくはベンジルオキシ基であり、Ｒ１５において好ましくはベンジルオキシ基である。
「置換されていてもよいＣ７−１５アリールカルボニル基」とは、例えばベンゾイル基、ナフトイル基等（ここで該フェニル基またはナフチル基は上記アリール基で述べた、１乃至３個の置換基により置換されていてもよい。）であり、好ましくはベンゾイル基である。Ｒ１及びＲ２において好ましくはベンゾイル基である。置換されていてもよいＣ７−１５アリールカルボニル基における置換基は、好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基における上記した置換基である。
「ヘテロ環基」とは、例えば環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個の複素原子を含む５乃至６員の芳香族複素環基、飽和複素環基、不飽和複素環基又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環基が挙げられ、具体的には、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、ピロール−１−イル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、イミダゾール−１−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、イミダゾール−５−イル基、ピラゾール−１−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、ベンゾチオフェン−３−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾフラン−３−イル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、ベンゾイミダゾール−１−イル基、ベンゾイミダゾール−２−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基、ベンゾオキサゾールゾール−２−イル基、キノリン−２−イル基、キノリン−３−イル基、キノリン−４−イル基、イソキノリン−１−イル基、イソキノリン−３−イル基、イソキノリン−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−基、モルホリン−４−イル基等である。
Ｒ１及びＲ２において好ましくはチオフェン−３−イル基であり、環Ａにおいて好ましくはイミダゾール−５−イル基、チアゾール−５−イル基、ピリジン−３−イル基又はピロリジン−２−イル基であり、Ｒ３において好ましくはチアゾール−２−イル基であり、環Ｃにおいて好ましくは、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基又はチアゾール−２−イル基である。
「置換されていてもよいヘテロ環基」とは、１又は２個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロ環基を意味し、置換基としては、上記アリール基で述べた置換基と同一の置換基が例示できる。置換基の位置及び数は、化学的に許容されるならば特に限定されない。置換基の数は１乃至３個程度が好ましい。
「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基又はヘキシルオキシカルボニル基等のアルキル部が炭素数１乃至６個であるアルコキシカルボニル基を表す。好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基又はブトキシカルボニル基である。Ｒ２において好ましくはブトキシカルボニル基であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７において好ましくはメトキシカルボニル基であり、Ｒ１３及びＲ１４において好ましくはメトキシカルボニル基である。
「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等である。Ｒ１において好ましくはフッ素原子又は塩素原子であり、Ｒ２’及びＲ２’’において好ましくはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ３及びＲ４において好ましくは塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７において好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素数２〜６のアルケニル基であり、例えば、ビニル基、ｎ−プロペニル基、イソプロペニル基、ｎ−ブテニル基、イソブテニル基、ｓｅｃ−ブテニル基、ｔｅｒｔ−ブテニル基、ｎ−ペンテニル基、イソペンテニル基、ネオペンテニル基、１−メチルプロペニル基、ｎ−ヘキセニル基、イソヘキセニル基、１，１−ジメチルブテニル基、２，２−ジメチルブテニル基、３，３−ジメチルブテニル基、３，３−ジメチルプロペニル基、２−エチルブテニル基等が挙げられ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’又はＲ２’’’において好ましくはｎ−プロペニル基である。
「Ｃ１−６アシル基」としては、例えば炭素数１のホルミル基；炭素数２乃至６個のアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基若しくはピバロイル基等のアルカノイル基等が挙げられる。好ましくは、ホルミル基、アセチル基又はピバロイル基である。Ｒ２’又はＲ２’’において好ましくはアセチル基であり、Ｒ３において好ましくはホルミル基であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７において好ましくはアセチル基であり、Ｒ１３及びＲ１４において好ましくはアセチル基である。Ｃ１−６アシル基はまた、たとえば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基などの炭素数１〜１０のスルホニルアシル基やメチルホスホニル基、エチルホスホニル基などの炭素数１〜６のホスホニルアシル基であってもよい。
「Ｃ３−１０アルコキシカルボニルアルキル基」とは、アルキル基の水素原子がアルコキシカルボニル基で置換された炭素数３〜１０の一価の基を意味し、該アルキル基は上記Ｃ１−６アルキル基であってよく、該アルコキシカルボニル基は上記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基であってもよい。上記Ｃ３−１０アルコキシカルボニルアルキル基の例としては、例えばメトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基、メトキシカルボニルブチル基、エトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルプロピル基、エトキシカルボニルブチル基、プロポキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルエチル基、プロポキシカルボニルプロピル基、プロポキシカルボニルブチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルエチル基、イソプロポキシカルボニルプロピル基、イソプロポキシカルボニルブチル基、ブトキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルエチル基、ブトキシカルボニルプロピル基、ブトキシカルボニルブチル基、イソブトキシカルボニルメチル基、イソブトキシカルボニルエチル基、イソブトキシカルボニルプロピル基、イソブトキシカルボニルブチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルブチル基、ペンチルオキシカルボニルメチル基、ペンチルオキシカルボニルエチル基、ペンチルオキシカルボニルプロピル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルメチル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルエチル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルプロピル基、ヘキシルオキシカルボニルメチル基、ヘキシルオキシカルボニルエチル基、又はヘキシルオキシカルボニルプロピル基などが挙げられる。
「Ｃ２−１２アルコキシアルキル基」とは、アルコキシ部が上記アルコキシ基と同義であり、かつアルキル部が上記アルキル基と同義であるアルコキシアルキル基であり、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ペンチルオキシメチル基、ヘキシルオキシメチル基、エトキシエチル基、メトキシエチル等である。
「Ｃ２−７アルコキシカルボニルオキシ基」は、水酸基の水素原子が上記Ｃ２−７アルコキシカルボニルオキシ基で置換された一価の基であり、このような基としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、ブトキシカルボニルオキシ基、イソブトキシカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ基、ペンチルオキシカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルオキシ基又はヘキシルオキシカルボニルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ２−７アシルオキシ基」は、水酸基の水素原子がアシル基（例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基若しくはピバロイル基等のアルカノイル基等）で置換された一価の基である。このような基としては、例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基又はピバロイルオキシ基等が挙げられる。
「アルカンジイル」とは、好ましくは炭素数１〜６であり、例えばメチレン、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、１，１−ジメチルエタン−１，２−ジイル、１，１−ジエチルエタン−１，２−ジイル、２，２−ジメチルエタン−１，２−ジイル、２，２−ジエチルエタン−１，２−ジイル、１，１−ジメチルプロパン−１，３−ジイル、１，１−ジエチルプロパン−１，３−ジイル、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジイル、２，２−ジエチルプロパン−１，３−ジイル、３，３−ジメチルプロパン−１，３−ジイル、３，３−ジエチルプロパン−１，３−ジイル等である。Ａｌｋ１及びＡｌｋ２において好ましくはメチレン、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイル、プロパン−１，３−ジイル等である。
「アルケンジイル」とは、好ましくは炭素数１〜６であり、例えばエチレン−１，２−ジイル、１−プロペン−１，３−ジイル、２−プロペン−１、３−ジイル、１−ブテン−１，４−ジイル、２−ブテン−１，４−ジイル、３−ブテン−１，４−ジイル、１，３−ブタジエン−１，４−ジイル等である。Ａｌｋ１及びＡｌｋ２において好ましくはエチレン−１，２−ジイル、１−プロペン−１，３−ジイル、２−プロペン−１，３−ジイル等である。
上記で定義されている基や置換基は、さらに、置換基で置換されていてもよく、かかる置換基としては、上記した置換基が挙げられる。
化合物の「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によって、又は生理的条件下で分解することによって医薬的に活性を示す本発明化合物の誘導体である。化学的又は代謝的に分解しうる基がどのようなものであるのか、該基を化合物にどのように導入するのかは、医薬分野において十分確立されているので、本発明においてもそのような公知の技術が採用されてよい。
例えば、化合物の水酸基に対して、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−Ｃ２−６アルケニル、−ＣＯ２−Ｃ２−６アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−６アルケニル、−ＣＯ−Ｃ６−１４アリール、−ＣＯ２−Ｃ６−１４アリール、−ＣＯＮＨ−Ｃ６−１４アリール、−ＣＯ−複素環、−ＣＯ２−複素環、−ＣＯＮＨ−複素環（該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１４アリール、複素環はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基又は−ＣＯ２−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基で置換されていてもよい。）等の置換基が導入されている誘導体が挙げられる。
化合物のアミノ基に対して、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−Ｃ２−６アルケニル、−ＣＯ２−Ｃ２−６アルケニル、−ＣＯ２−Ｃ６−１４アリール、−ＣＯ−Ｃ６−１４アリール、−ＣＯ−複素環、−ＣＯ２−複素環（該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１４アリール、複素環はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基又は−ＰＯ３Ｈ２等で置換されていてもよい。）等の置換基が導入されている誘導体が挙げられる。
化合物のカルボキシル基に対して、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、ポリエチレングリコール残基又はポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基等で置換されていてもよい。）等の置換基が導入されている誘導体が挙げられる。
次に各種置換基についてより詳しく述べると以下の通りである。
Ｒ１において好ましくは、水素原子；メチル基もしくはエチル基等のＣ１−６アルキル基；メトキシ基等もしくはイソプロポキシ基のＣ１−６アルコキシ基；フッ素原子もしくは塩素原子等のハロゲン原子；トリフルオロメチル基等のハロＣ１−６アルキル基又はイソプロペニル基等のＣ２−６アルケニル基である。
Ｒ２において好ましくは、フェニル基（該フェニル基は、トリフルオロメチル基等のハロＣ１−６アルキル基；メチル基もしくはエチル基等のＣ１−６アルキル基；フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子等のハロゲン原子；メトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基；アセチル基等のＣ１−６アシル基；イソプロペニル基等のＣ２−６アルケニル基；シアノ基で置換されていてもよい。）；エチル基もしくはイソプロピル基等のＣ１−６アルキル基；シクロヘキシル基等のＣ３−７シクロアルキル基；ブトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基；トリフルオロメチル基等のハロＣ１−６アルキル基；トリフルオロメチルオキシ基等のハロＣ１−６アルキルオキシ基；ベンジル基等のＣ７−１６アラルキル基；フェノキシ基等のＣ６−１４アリールオキシ基（該Ｃ６−１４アリールオキシ基のアリール部分は、トリフルオロメチル基等のハロＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい。）；ベンゾイル基等のＣ７−１５アリールカルボニル基（該Ｃ７−１５アリールカルボニル基のアリール部分は、塩素原子等のハロゲン原子で置換されていてもよい。）；チオフェン−３−イル基等のヘテロ環基；ブトキシカルボニル基等のＣ２−７アルコキシカルボニル基；−Ｎ（Ｒ４０）（Ｒ４１）（ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、同一又は異なって水素原子または置換されていてもよいフェニル基である。）；−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００（ここで、Ｒ１００はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒは０又は１乃至３の整数である。）が好ましい。
Ｒ２’において好ましくは、水素原子又は塩素原子等のハロゲン原子である。
Ｒ２’’において好ましくは、水素原子；トリフルオロメチル基等のハロＣ１−６アルキル基；メチル基もしくはエチル基等のＣ１−６アルキル基；フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子等のハロゲン原子；メトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基；メチルカルボニル基等のＣ１−６アシル基；イソプロペニル基等のＣ２−６アルケニル基；シアノ基である。
環Ａにおいて好ましくは、
Figure 2005021486
であり、特に好ましくはフェニル基である。
Ｘにおいて好ましくは、−ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ−又は−ＣＯＮ（Ｒ１０）−（ここで、Ｒ１０は、水素原子；メチル基もしくはイソプロピル基等のＣ１−６アルキル基又はシクロヘキシル基等のＣ３−７シクロアルキル基である。）であり、特に好ましくは−ＣＯＯ−又は−ＣＯＮＨ−である。
環Ｂにおいて好ましくは、
Figure 2005021486
であり、
特に好ましくは、
Figure 2005021486
であり、
更に好ましくは、
Figure 2005021486
である。
Ｒ３において好ましくは、水素原子；水酸基；塩素原子もしくは臭素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、イソプロピル基もしくはイソブチル基等のＣ１−６アルキル基；水酸基等で置換されているイソブチル基等の置換Ｃ１−６アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基もしくはイソプロポキシ基等のＣ１−６アルコキシ基；トリフルオロメチル基等のハロＣ１−６アルキル基；ベンジルオキシ基等のＣ７−１６アラルキルオキシ基；ホルミル基等のＣ１−６アシル基；４−メチル−チアゾール−２−イル等の置換されていてもよいヘテロ環基；−ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって水素原子；メチル基、エチル基、プロピル基もしくはイソプロピル基等のＣ１−６アルキル基；フェニル基等のＣ６−１４アリール基；ベンジル基等のＣ７−１６アラルキル基；メトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基であり、又は結合する窒素原子と一緒になって
Figure 2005021486
（ここで、Ｒ０及びｐは前記と同意義。）を形成してもよい。）；−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）もしくは−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）（ここで、Ｒ１３及びＲ１４は、同一又は異なって水素原子；メチル基もしくはエチル基等のＣ１−６アルキル基；メトキシカルボニル基等のＣ２−７アルコキシカルボニル基；アセチル基等のＣ１−６アシル基であり、又は結合する窒素原子と一緒になって
Figure 2005021486
（ここで、ｐは前記と同意義。）を形成してもよい。）；−ＣＯ（Ｒ１５）（ここで、Ｒ１５は、イソプロピル基等のＣ１−６アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基もしくはイソプロポキシ基等のＣ１−６アルコキシ基；ベンジルオキシ基等のＣ７−１６アラルキルオキシ基又は水酸基である）又は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒ’は０又は１乃至３の整数である。）である。又は、Ｒ３とＲ１０とＲ１０が結合している窒素と環Ｂとが一緒になって、
Figure 2005021486
を形成してもよい。
Ｒ４において好ましくは水素原子；フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子等のハロゲン原子である。
Ｒ２００において、好ましくは水素原子；フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子等のハロゲン原子である。
Ａｌｋ１において、好ましくはメチレン又はエタン−１，１−ジイルである。
ｌにおいて、好ましくは０又は１もしくは２である。
Ａｌｋ２において、好ましくはメチレンである。
ｍにおいて、好ましくは０又は１乃至３の整数である。
環Ｃにおいて好ましくは、フェニル基もしくはナフチル基；シクロペンチル基もしくはシクロヘキシル基等のＣ３−７シクロアルキル基；ベンジル基；又はピリジン−３−イル基、チオフェン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、チアゾール−２−イルである。
Ｒ５において好ましくは、水素原子；メチル基等のＣ１−６アルキル基；メトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基；塩素原子等のハロゲン原子；ニトロ基；アミノ基；フェニル基等のＣ６−１４アリール基；−ＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）又は−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（ここで、Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なって水素原子；エチル基等のＣ１−６アルキル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基等のハロＣ１−６アルキル基である。）若しくは−（ＣＨ２）ｒ’’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’’（ここで、Ｒ１００’’はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒ’’は０又は１乃至３の整数である。）である。
Ｒ６において好ましくは、水素原子又は塩素原子等のハロゲン原子である。
Ｒ７において好ましくは、水素原子である。
Ｒ８及びＲ９において好ましくは、同一又は異なって水素原子；エチル基等のＣ１−６アルキル基；フェニル基等のＣ６−１４アリール基である。
次に各種置換基又は置換位置について、さらに好ましい態様を述べると以下の通りである。
Ｒ１において好ましくは、水素原子、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００（ここで、Ｒ１００はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒは０又は１乃至３の整数である。）であり、特に好ましくは水素原子である。
Ｒ２において好ましくは、フェニル基（該フェニル基はトリフルオロメチル基等のハロＣ１−６アルキル基；メチル基等のＣ１−６アルキル基；塩素原子等のハロゲン原子；メトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい。）が好ましい。
Ｒ２’において好ましくは、水素原子である。
Ｒ２’’において好ましくは、水素原子、ハロＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基であり、特に好ましくはトリフルオロメチル基である。
Ｘにおいて好ましくは、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−（Ｒ１０は前記と同意義。）であり、特に好ましくは−ＣＯＮＨ−である。
環Ｂにおいて好ましくは、フェニレン基である。
Ｒ３において好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なって水素原子又はＣ１−６アルキル基が好ましい。）、−ＣＯ（Ｒ１５）（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−６アルコキシ基が好ましい。）又は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒ’は０又は１乃至３の整数である。）である。
Ｒ４において好ましくは、水素原子、フッ素原子またはメチル基であり、特に好ましくは水素原子又はフッ素原子である。
Ｒ２００において好ましくは、水素原子、フッ素原子またはメチル基であり、特に好ましくは水素原子又はフッ素原子である。
Ａｌｋ１において好ましくは、メチレンである。
Ａｌｋ２において好ましくは、メチレンである。
ｌにおいて好ましくは、０又は１であり、特に好ましくは１である。
ｍにおいて好ましくは、１又は２である。
環Ｃにおいて好ましくは、フェニル基、ピリジン−３−イル基、チオフェン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、チアゾール−２−イル基であり、特に好ましくはフェニル基である。
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７において好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又は−（ＣＨ２）ｒ’’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’’（ここで、Ｒ１００’’はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒ’’は０又は１乃至３の整数である。）であり、特に好ましくは水素原子である。
Ｒ８及びＲ９において好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基であり、特に好ましくはＣ１−６アルキル基である。
一般式（１’）における−（ＣＨ２）ｌ−のベンゼン環上の置換位置として好ましくは、ｈ位置である。
Ｙにおいて好ましくは、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−である。
尚、Ｙが−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−ＣＯ−Ｏ−である場合、Ｒ１１０及びＲ１１１において好ましくは水素原子である。
本発明の化合物（１）のうち、好ましい化合物は、一般式（１’）；
Figure 2005021486
〔式中、各記号は、前記と同意義。〕
で示される化合物である。
より好ましい化合物は、２−（２−｛３−アセトキシ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−フェニル−２−（２−｛３−プロピオニルオキシ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）マロン酸ジエチルエステル、
２−（２−｛３−（２−メトキシアセトキシ）−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−（２−｛２−アセトキシ−３−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−（２−｛３−アセトキシ−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−（２−｛４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］−３−プロピオニルオキシフェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−（２−｛３−ブチリルオキシ−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−（２−｛３−アセトキシ−４−［メチル−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−［４−イソプロピル−３−オキソ−１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イルオキシカルボニルオキシメチル］−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−フェニル−２−［１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシカルボニルオキシメチル］マロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ベンジルオキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛２−クロロ−５−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
炭酸 ２，２−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエチルエステル３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
炭酸 ２，２−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエチルエステル ５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
２−｛３−（エチルメチルカルバモイル）−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−（メチルプロピルカルバモイル）−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−フェニル−２−｛３−（ピロリジン−１−カルボニル）−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛５−ジメチルカルバモイル−２−メチル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［メチル−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−ピリジン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−ピリジン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛２−クロロ−３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
炭酸 ２，２−ビス（エチルメチルカルバモイル）−２−フェニルエチルエステル ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
２−｛４−［（５，４’−ビストリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロフェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（６−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛２，６−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（３−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（３’−フルオロ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛２，６−ジフルオロ−３−［（２−メトキシエチル）メチルカルバモイル］−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛２，６−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニルメチルメチルカルバモイル）−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−［２，６−ジフルオロ−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェノキシカルボニルオキシメチル］−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チアゾール−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛２，６−ジフルオロ−３−［（２−ヒドロキシエチル）メチルカルバモイル］−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛２，６−ジフルオロ−３−［（４−ヒドロキピペリジン−１−カルボニル）−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル］−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイルオキシ−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛２，６−ジフルオロ−３−イソプロポキシ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシ｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
３−（２，２−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）プロピオン酸 ３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−フェニルスクシン酸 ４−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−フェニルスクシン酸 ４−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ベンジル｝エステル １−エチルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ベンジル｝エステル １−エチルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛２，６−ジフルオロ−３−メチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
（２，２−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）酢酸 ３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
（２，２−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）酢酸 ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
（３，３−ビスエチルカルバモイル−３−フェニルプロポキシ）酢酸 ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
６，６−ビスエチルカルバモイル−６−チオフェン−２−イルヘキサン酸 ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
３−（２，２−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）プロピオン酸 ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
５，５−ビスエチルカルバモイル−５−チオフェン−２−イル）ペンタン酸 ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
４，４−ビス（エチルメチルカルバモイル）−４−フェニル酪酸 ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
５，５−ビス（エチルメチルカルバモイル）−５−フェニル吉草酸 ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−チオフェン−２−イルペンタンジオン酸 ５−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−チオフェン−２−イルペンタンジオン酸 ５−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−ピリジン−２−イルコハク酸 ４−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ベンジル｝エステル １−エチルエステル、及び
（２，２−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）酢酸 ３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ベンジルエステルからなる群から選ばれるエステル化合物である。
また、好ましい化合物としては、２−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−ピリジン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−｛４−ジメチルカルバモイル−５−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イルオキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［２−メチルアミノ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボニル］アミノ｝フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−（４−｛［２−ジメチルアミノ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボニル］アミノ｝−３−ジメチルカルバモイルフェノキシカルボニルオキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
２−（３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−｛［６−メチル−２−（トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛４−ジメチルカルバモイル−５−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エステル １−エチルエステルが挙げられる。
ここで本発明化合物は、場合によっては含水物、水和物又は溶媒和物であってもよく、またその代謝物についても包含されるものである。本発明化合物は、ラセミ体および光学的に活性な化合物を包含している。光学的に活性な化合物としては、一方のエナンチオマーが約９０％以上のエナンチオマー過剰のものが好ましく、より好ましくは約９９％以上のエナンチオマー過剰のものが挙げられる。
「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の各種無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はアスコルビン酸塩等の各種有機酸付加塩；アスパラギン酸塩、又はグルタミン酸塩等の各種アミノ酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
「小腸ＭＴＰ」とは、小腸上皮細胞内に存在するＭＴＰである。
「肝臓ＭＴＰ」とは、肝臓細胞内に存在するＭＴＰである。
「小腸ＭＴＰを選択的に阻害する」とは、他の部位、例えば肝臓や心臓、特に肝臓のＭＴＰ阻害に対して、少なくとも約５倍以上、好ましくは約１０倍以上小腸ＭＴＰを阻害することをいう。より具体的に、例えばＳ９代謝安定性試験に基づいて言うなら、ヒトあるいはハムスターのＳ９を用いた試験において、１０分後の小腸Ｓ９による未変化体残存率が、肝臓Ｓ９によるそれに比べて約１０倍以上であることを意味する。
「肝臓ＭＴＰを実質的に阻害しない量まで代謝される」とは、経口投与されたＭＴＰ阻害剤が肝臓に至るまでに、あるいは肝臓に至って瞬時にその殆どが不活性代謝物へと代謝されて、実質的に肝臓においてＭＴＰ阻害活性を示さなくなること、即ち、肝臓からのＴＧ放出を実質的に阻害しない状態に至ることを意味し、より具体的には、肝臓におけるＴＧ放出機能が正常値の約８０％以上、好ましくは約９０％以上、更に好ましくは１００％維持されている状態を意味する。また、代謝の関係で言うなら、ハムスターでの経口投与１時間後における門脈血中の不活性代謝物／未変化体の割合が８／１程度以上であること、即ち薬物（化合物）の約８０％以上が肝臓に到るまでに代謝されていることを意味し、あるいは、肝臓Ｓ９代謝安定性試験に基づいて言うなら、ヒトあるいはハムスターのＳ９を用いた試験において１０分後の未変化体の残存率が約２０％以下、好ましくは約１０％以下、特に好ましくは約８％以下であることを意味する。
「肝臓ＭＴＰを実質的に阻害せず」とは、本質的には上記「肝臓ＭＴＰを実質的に阻害しない量まで代謝される」と同意であり、肝臓におけるＴＧ放出機能が正常値の約８０％以上、好ましくは約９０％以上、更に好ましくは１００％維持されている状態を意味する。
「医薬的に許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。上記賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。上記結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。上記崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。上記溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース等が挙げられる。上記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。上記防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。上記抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。上記甘味料の好適な例としては、例えばアスパルテーム、サッカリンナトリウム、ステビア等が挙げられる。上記着色剤との好適な例としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号及び食用青色２号等の食用色素、食用レーキ色素、酸化鉄等が挙げられる。
本発明化合物を高脂血症又は動脈硬化の治療薬又は予防薬として用いる場合、全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与される。投与量は年齢、体重、症状、治療効果等により異なるが、通常成人一人当たり、１回に０．１ｍｇ乃至１ｇの範囲で、１日１回乃至数回が投与される。また、本発明化合物はヒトはもちろんのこと、ヒト以外の動物、特に哺乳類の前記疾患の治療及び予防薬にも用いることができる。本発明化合物を冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療薬又は予防薬として用いる場合も同様である。
本発明化合物は、経口投与のための固体組成物及び液体組成物、若しくは非経口投与のための注射剤等の製剤とするために適当な希釈剤、分散剤、吸着剤、溶解剤等の添加剤を混合することができる。また、本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の公知の形態を有していてよい。
本発明の医薬組成物が、例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の固形製剤である場合、添加剤としては、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、澱粉、ポリビニルヒドリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等が挙げられる。錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上の層からなる多層錠であってもよい。
本発明の医薬組成物としては、本発明化合物を溶媒に溶解し、さらに添加剤を加えて得られる液状、半固形状または固形状の内容物を充填したカプセル剤も挙げられる。前記溶媒としては、精製水、エタノールまたは植物油等が挙げられ、中でもエタノールまたは精製水とエタノールの混合液を用いるのが好ましい。添加剤としては、カプセル剤製造の際に通常用いられる添加剤を特に制限なく用いることができる。前記添加剤としては、例えば、プロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリエチレングリコール２００〜６００等の低分子量ポリエチレングリコールやそのグリセリン脂肪酸エステル及び中鎖脂肪酸トリグリセライド；例えば、ステアリルアルコール、セタノール、ポリエチレングリコール又はそのエステル体等のアルコール／多価アルコール類；例えば、ゴマ油、大豆油、落花生油、コーン油、硬化油、パラフィン油、サラシミツロウ等の油脂類；例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸等の脂肪酸及びその誘導体等を挙げることができ、液状または半固形状の内容物の作製に適したものである。本発明のカプセル剤においては、添加剤としてプロピレングリコール脂肪酸エステル類を用いることが好ましい。プロピレングリコール脂肪酸エステル類としては、例えば、プロピレングリコールモノカプリレート（Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−８（商品名）、Ｓｅｆｏｌ２１８（商品名）、Ｃａｐｒｙｏｌ９０（商品名））、プロリレングリコールモノラウレート（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ＦＣＣ（商品名））、プロピレングリコールモノオレアート（Ｍｙｖｅｒｏｌ Ｐ−Ｏ６（商品名））、プロピレングリコールミリステート、プロピレングリコールモノステアラート、プロピレングリコールリシノレート（Ｐｒｏｐｙｍｕｌｓ（商品名））、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプラート（Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）２００（商品名））、プロリレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジステアラート、およびプロピレングリコールジオクタノエート（Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）８００（商品名））が挙げられる。本発明のカプセル剤を構成する素材は、特に限定されないが、例えば、寒天、アルギン酸塩、デンプン、キサンタンもしくはデキストラン等の天然由来の多糖類；ゼラチンもしくはカゼイン等のタンパク；ヒドロキシデンプン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールもしくはその誘導体、ポリアクリル誘導体、ポリビニルピロリドンもしくはその誘導体、またはポリエチレングリコール等の化学処理品が挙げられる。
本発明の医薬組成物が、例えば薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等の経口投与のための液体製剤である場合、用いる希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又は乳化剤等が挙げられる。又、この液体製剤においては希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等のような補助剤を混合させてもよい。
本発明の医薬組成物が注射剤等の非経口製剤である場合は、添加剤として無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤または乳化剤等を用いる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水；生理食塩水シクロデキストリン及びその誘導体；トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等がある。水溶性の溶液剤を用いる場合、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類等をさらに添加してもよい。又、可溶化剤として、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等の界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは水添レシチン（リポソーム形成）等も用いられる。又、本発明の非経口製剤は、植物油等非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等からなるエマルジョン製剤にすることもできる。
さらに、本発明は、従来になかった新規な機能を有する高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防薬を提供する。すなわち、本発明の前記疾患の治療又は予防薬は、小腸におけるＭＴＰ（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ；ミクロソームトリグリセライド転送タンパク）を選択的に阻害することを特徴とする。なかでも、肝臓のＭＴＰを実質的に阻害せず、小腸のＭＴＰのみを阻害するものが好ましい。具体的には、肝臓におけるＭＴＰ阻害作用が、小腸におけるＭＴＰ阻害作用に対してＥＤ５０またはＥＤ２０で比較して約１／３以下、好ましくは約１／１００以下である薬剤がより好ましい。
本発明の前記疾患の治療又は予防薬における好ましい態様としては、小腸におけるＭＴＰを阻害した後、小腸又は血液中で代謝され、或いは小腸、血液中及び肝臓で代謝され、肝臓に到達する残量が肝臓のＭＴＰを実質的に阻害しない量である薬剤が挙げられる。なかでも、肝臓に到達する残量が、本発明化合物を３００ｍｇ／ｋｇ経口投与した場合、肝臓ＴＧ放出阻害率が約２０％以下、好ましくは約１０％未満、更に好ましくは０％程度であることが好ましい。具体的には、後述の試験例６、７に記載の方法で測定される肝臓ＴＧ放出阻害率が約４０％以下、好ましくは約２０％以下である薬剤がより好ましい。
本発明の医薬組成物又は薬剤は、他の医薬組成物又は薬剤と併用することができる。他の薬剤としては、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧の治療又は予防薬が挙げられ、これらを単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。高脂血症治療薬としては、例えば、スタチン系の薬剤等が挙げられ、より具体的には、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はセリバスタチン等が挙げられる。肥満症治療薬としては、例えばマジンドール又はオルリスタット等が挙げられる。糖尿病治療薬としては、例えば、インスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、αグルコシターゼ阻害薬又はインスリン抵抗性改善薬等が挙げられ、より具体的には、例えば、インスリン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボース又は塩酸ピオグリタゾン等が挙げられる。高血圧治療薬としては、例えば、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、Ｃａ拮抗薬、β遮断薬、α，β遮断薬又はα遮断薬等が挙げられ、より具体的には、例えば、フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ニカルジピン、塩酸ニカルジピン徐放剤、ニルバジピン、ニフェジピン、ニフェジピン徐放剤、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロプラノロール徐放剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、アテノロール、塩酸アセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸ベバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸アロチノロール、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ウラピジル又はメシル酸フェントラミン等が挙げられる。
本発明に係る医薬組成物又は薬剤及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与対象の年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に本発明に係る医薬組成物又は薬剤と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
本発明の化合物は、自体公知の方法により製造することができる。
次に、化合物（１）で表わされるエステル化合物の製造方法の一例を説明するが、本発明の製造方法はこれに限定されるものではない。
また、後述の反応を行う際に、当該部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。
更に、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。
製造方法１
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｘが−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｙが−ＣＯ−Ｏ−である場合について以下に例示する。
Figure 2005021486
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２００、ｌ、ｍ、ｎ、Ａｌｋ１、Ａｌｋ２、Ｅ、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは前記と同じであり、Ｒ２３はＣ１−６アルキル基である）
工程１−１
一般式（２）で表されるカルボン酸化合物を溶媒中で、オキサゾリルクロリド又はチオニルクロリドと反応させることにより一般式（３）で表される酸塩化物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含むメチレンクロライド、クロロホルム又はトルエンである。
反応温度は、約−２０℃乃至１２０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は、約１０分乃至８時間で、好ましくは約３０分乃至４時間である。
なお、一般式（２）で表される化合物は、公知方法により容易に製造することができる。
工程１−２
芳香族に直結するニトロ基の一般的な還元反応である。一般式（４）で表されるニトロ化合物を溶媒中、触媒の存在下、水素添加することにより一般式（５）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、又は前記アルコール系溶媒と、テトラヒドロフラン若しくは／及び水との混合溶媒である。
反応に用いる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素又は還元鉄である。
反応温度は、約０℃乃至１２０℃で、好ましくは室温乃至１００℃程度である。
反応時間は、約３０分乃至８日間で、好ましくは約１時間乃至９６時間である。
なお、一般式（４）で表される化合物は、公知方法により容易に製造することができる。
工程１−３
一般的な酸塩化物とアミンの縮合反応であり、一般式（３）で表される酸塩化物を溶媒中、好ましくは塩基の存在下、一般式（５）で表されるアミン化合物と縮合反応させることにより一般式（６）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メチレンクロライド、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル又はテトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムである。
反応温度は、約０℃乃至８０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。
また、一般式（５）で表される化合物におけるＲ２３の位置が水素原子である化合物の場合は、アミノカルボン酸と酸塩化物の縮合反応（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ ｂａｕｍａｎｎ反応）で、１ステップで一般式（７）で表される化合物を合成することができる。
また、化合物（２）と化合物（５）の縮合剤（例、ＷＳＣ−ＨＯＢＴ、ＤＣＣ−ＨＯＢＴ）を用いる縮合反応でも化合物（６）を合成することができる。更に化合物（２）を混合酸無水物に導いて化合物（５）と塩基の存在下に反応させ化合物（６）を合成することもできる。
工程１−４
一般的なエステルのアルカリ加水分解反応である。一般式（６）で表されるエステル化合物を溶媒中で、酸又は塩基の存在下に加水分解反応させることにより一般式（７）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；水が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランとエタノール若しくはメタノールの混合溶媒である。
反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属水溶液等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムである。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。
反応温度は、約０℃乃至１２０℃で、好ましくは室温乃至８０℃程度である。
反応時間は、約１時間乃至２４時間で、好ましくは約２．５時間乃至１２時間である。
工程１−５
一般的なカルボン酸とアルコールの縮合反応である。一般式（７）で表されるカルボン酸化合物を溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下、一般式（８）で表されるアルコール化合物と縮合反応させることにより目的化合物の一つである一般式（１−１）で表される化合物を得ることができる。又は、カルボン酸を例えばカルボン酸クロリド、酸無水物などのカルボン酸の反応性誘導体に導いた後、これを所望により塩基の存在下にアルコールと反応させてもよい。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、メチレンクロライド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはジメチルアミノピリジンである。
反応に用いる縮合剤としては、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジシクロカルボジイミド（ＤＣＣ）等が挙げられ、好ましくは１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである。
反応温度は、約０℃乃至８０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は、約１時間乃至４８時間で、好ましくは約３時間乃至２４時間である。
なお、一般式（８）で表される化合物は、公知方法又は自体公知の方法により容易に製造することができる。
尚、Ｒ３が水酸基である化合物（１−１）は、Ｒ３がＣ１−６アルコキシ基又はＣ７−１６アラルキルオキシ基である化合物（１−１）を各々脱アルキル化反応又は脱アラルキル化反応（脱ベンジル化反応）に付すことによっても得ることができる。
更に、この水酸基をアシル化反応に付すことによりＲ３が−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００（ここでｒ’は０であり、Ｒ１００は前記と同義である）の化合物を得ることができる。
製造方法１ａ
製造方法１の別法として、下記製造方法１ａが挙げられる。
Figure 2005021486
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２３、Ｒ２００、ｌ、ｍ、ｎ、Ａｌｋ１、Ａｌｋ２、Ｅ、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは前記と同じである。）
工程１ａ−１
製造方法１の工程１−４と同様にして、一般式（４）で表される化合物から一般式（１０５）で表される化合物を得ることができる。
工程１ａ−２
製造方法１の工程１−５と同様にして、一般式（１０５）で表されるカルボン酸化合物を一般式（８）で表されるアルコール化合物と縮合反応させることにより、一般式（１０６）で表される化合物を得ることができる。
工程１ａ−３
製造方法１の工程１−２と同様にして、一般式（１０６）で表される化合物から一般式（１０７）で表される化合物を得ることができる。
工程１ａ−４
製造方法１の工程１−３と同様にして、一般式（１０７）で表されるアミン化合物を一般式（３）で表される酸塩化物と縮合反応させることにより、目的化合物の一つである一般式（１−１）で表される化合物を得ることができる。
製造方法２
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｘが−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｙが−ＣＯ−Ｏ−である場合について以下に例示する。
Figure 2005021486
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２００、ｌ、ｍ、ｎ、Ａｌｋ１、Ａｌｋ２、Ｅ、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは前記と同じであり、Ｒ２４は水酸基保護基（例えば、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリアルキルシリル基等である。）である。）
工程２−１
製造方法１の工程１−５と同様な、カルボン酸とアルコールの縮合反応である。一般式（９）で表されるカルボン酸化合物を溶媒中、好ましくは塩基及び縮合剤の存在下、一般式（８）で表されるアルコール化合物と縮合反応させることにより一般式（１０）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、メチレンクロライド又はジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはジメチルアミノピリジンである。
反応に用いる縮合剤としては、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジシクロカルボジイミド（ＤＣＣ）等が挙げられ、好ましくは１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである。
反応温度は、約０℃乃至８０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は、約２時間乃至４８時間で、好ましくは約６時間乃至２４時間である。
なお、一般式（９）で表される化合物は、公知方法又は自体公知の方法により容易に製造することができる。
工程２−２
一般的な水酸基の脱保護反応である。例えば一般式（１０）で表される化合物においてＲ２４がベンジル基の場合は、一般式（１０）を溶媒中、触媒の存在下、水素添加することにより一般式（１１）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒である。
反応に用いる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素である。
反応温度は、約０℃乃至８０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は、約１時間乃至１６時間で、好ましくは約２時間乃至８時間である。
工程２−３
製造方法１の工程１−５と同様な、カルボン酸とアルコールの縮合反応である。一般式（１１）で表されるカルボン酸化合物を溶媒中、好ましくは塩基及び縮合剤の存在下、一般式（２）で表されるアルコール化合物と縮合反応させることにより目的化合物の一つである一般式（１−２）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、メチレンクロライド、ジメチルホルムアミド等である。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはジメチルアミノピリジンである。
反応に用いる縮合剤としては、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジシクロカルボジイミド（ＤＣＣ）等が挙げられ、好ましくは１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである。
反応温度は、約０℃乃至８０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は、約２時間乃至４８時間で、好ましくは約６時間乃至２４時間である。
なお、製造方法２の別法としては、一般式（９）から導かれるカルボン酸エステル化合物（化合物（９）において、Ｒ２４がパラメトキシベンジル基であり、且つカルボキシル基がベンジルエステルで保護されている化合物）を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）等により脱パラメトキシベンジル化した後、一般式（２）で表される化合物を縮合させ、脱ベンジル化を行った後に、得られた化合物と一般式（８）で表される化合物を縮合させることによっても目的化合物の一つである化合物（１−２）を得ることもできる。
製造方法Ａ
一般式（１）で表される化合物で、環Ｂ及びその置換基並びにＡｌｋ１及びｌが
Figure 2005021486
（ここで、Ｒ４及びＲ２００は前記と同じであり、Ｒ３１はＣ１−６アルキル基であり、ｌ’は１である）である場合について以下に例示する。
Figure 2005021486
（式中、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ２００は前記と同じであり、Ｒ２５はＣ１−６アルキル基であり、Ｘ２及びＸ３はハロゲン原子であり、Ｅｔはエチル基である）
工程Ａ−１
一般式（１２）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、マロン酸エステル化合物（１３）と反応させることにより一般式（１４）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
反応温度は、約０℃乃至１２０℃で、好ましくは室温乃至１００℃程度である。
反応時間は、約３０分乃至２４時間で、好ましくは約１時間乃至１２時間である。
工程Ａ−２
この反応はエステルの加水分解とそれに続く脱炭酸反応である。一般式（１４）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下に加熱攪拌することにより一般式（１５）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、アルコール溶媒と水との混合溶媒である。
反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは約６０℃乃至１２０℃である。
反応時間は、約１０分乃至１２時間で、好ましくは約３０分乃至６時間である。
上記工程Ａ−２で得られる一般式（１５）で表される化合物から、上記製造方法１ａの工程１ａ−２、工程１ａ−３及び工程１ａ−４に従って、本発明の化合物を製造することができる。
Ａｌｋ１が分岐したアルカンジイル又はアルケンジイルである場合について以下に例示する。
工程Ａ−３
一般式（１４）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式（１６）で表される化合物と反応させることにより一般式（１７）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
反応温度は、約０℃乃至１２０℃で、好ましくは室温乃至１００℃程度である。
反応時間は、約１０分乃至２４時間で、好ましくは約３０分乃至１２時間である。
工程Ａ−４
工程Ａ−２と同様にして、一般式（１７）で表される化合物から一般式（１８）で表される化合物を得ることができる。
上記工程Ａ−４で得られる一般式（１８）で表される化合物から、上記製造方法１ａの工程１ａ−２、工程１ａ−３及び工程１ａ−４に従って、本発明の化合物を製造することができる。
製造方法Ｂ
一般式（１）で表される化合物で、環Ｂ及びその置換基並びにＡｌｋ１及びｌが
Figure 2005021486
（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２００は前記と同じであり、ｌ’’は２又は３である）である場合について以下に例示する。
Figure 2005021486
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２００は前記と同じであり、Ｍｅはメチル基であり、Ｂｎはベンジル基である。）
工程Ｂ−１
一般式（１９）で表される化合物を溶媒中、ラジカル開始剤（例えば２，２’−アゾビスイソブチロニトリル又はベンゾイルパーオキサイド等）の存在下、ブロム化剤と反応させることにより一般式（２０）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ベンゼン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メチレンクロライド又は四塩化炭素である。
反応に用いるブロム化剤としては、例えば臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド等が挙げられ、好ましくはＮ−ブロモスクシンイミドである。
反応温度は、室温乃至１２０℃程度で、好ましくは約６０℃乃至１００℃である。
反応時間は、約１０分乃至８時間で、好ましくは約３０分乃至４時間である。
工程Ｂ−２
製造方法Ａの工程Ａ−１と同様にして、一般式（２０）で表される化合物と一般式（２１）で表される化合物を反応させることにより一般式（２２）で表される化合物を得ることができる。
工程Ｂ−２’
製造方法Ａの工程Ａ−１と同様にして、一般式（２０’）で表される化合物（本化合物は、式（１５）で表される化合物や式（２２）で表される化合物から、数ステップで導くことができる。）と一般式（２１’）で表される化合物を反応させることにより一般式（２２’）で表される化合物を得ることができる。
工程Ｂ−３
一般式（２２）で表される化合物を溶媒中、水素添加による脱ベンジル化反応後、脱炭酸することにより一般式（２３）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、アルコール溶媒である。
脱ベンジル化反応に用いる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素である。
脱ベンジル化における反応温度は、室温乃至８０℃程度が好ましく、脱炭酸反応における反応温度は約１０℃乃至１５０℃が好ましい。
脱ベンジル化における反応時間は、約１時間乃至１６時間で、好ましくは約２時間乃至８時間である。脱炭酸反応における反応時間は約５分乃至４時間で、好ましくは約１０分乃至２時間である。
工程Ｂ−３’
製造方法Ｂの工程Ｂ−３と同様にして、一般式（２２’）で表される化合物から一般式（２３’）で表される化合物を得ることができる。
上記工程Ｂ−３又は工程Ｂ−３’で得られる一般式（２３）又は（２３’）で表される化合物から、上記製造方法１の工程１−３、工程１−４及び工程１−５に従って、本発明の化合物を製造することができる。
製造方法Ｃ
一般式（１）で表される化合物で、環Ｂ及びその置換基並びにＡｌｋ１及びｌが
Figure 2005021486
（ここで、Ｒ４は前記と同じであり、Ｒ３２は−ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（ここでＲ１１及びＲ１２は前記と同じである）であり、ｌ’は１である）である場合について以下に例示する。
Figure 2005021486
（式中、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２は前記と同じであり、Ｍｅはメチル基であり、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル基である）
工程Ｃ−１
一般式（２４）で表される化合物から、製造方法１の工程１−１と同様にして酸クロリド化合物を得る。得られた酸クロリド化合物を、製造方法１の工程１−３と同様にして、一般式（２５）で表される化合物と反応させることにより一般式（２６）で表される化合物を得ることができる。
また一般式（２４）と一般式（２５）を縮合剤（例、ＷＳＣ、ＨＯＢＴ）を用いる縮合反応により一般式（２６）で表される化合物を得ることもできる。あるいは一般式（２４）を混合酸無水物に導いて一般式（２５）と塩基の存在下に反応させることにより一般式（２６）で表される化合物を得ることができる。
工程Ｃ−２
製造方法Ａの工程Ａ−１と同様にして、一般式（２６）で表される化合物と一般式（２７）で表される化合物を反応させることにより一般式（２８）で表される化合物を得ることができる。
工程Ｃ−３
一般式（２８）で表される化合物を溶媒中若しくは無溶媒で、酸（例えばトリフルオロ酢酸、トシル酸、メシル酸等）の存在下、加熱又は室温でｔｅｒｔ−ブチルエステルをカルボン酸にするとともに、脱炭酸を行うことにより一般式（２９）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；水が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メチレンクロライド、クロロホルム又はトルエンである。
反応温度は、約０℃乃至１２０℃で、好ましくは室温℃乃至１００℃程度である。
反応時間は、約１時間乃至２４時間で、好ましくは約２時間乃至１２時間である。
工程Ｃ−４
製造方法１の工程１−２と同様にして、一般式（２９）で表される化合物から一般式（３０）で表される化合物を得ることができる。
上記工程Ｃ−４で得られる一般式（３０）で表される化合物から、上記製造方法１の工程１−３、工程１−４及び工程１−５に従って、本発明の化合物を製造することができる。
製造方法Ｃ’
一般式（１）で表される化合物で、環Ｂ及びその置換基並びにＡｌｋ１及びｌが
Figure 2005021486
（ここで、Ｒ４’はハロゲン原子であり、Ｒ３２は−ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（ここでＲ１１及びＲ１２は前記と同じである）であり、ｌ’’’は０であり、Ｒ２００は前記と同じである）である場合について以下に例示する。
Figure 2005021486
（式中、Ｒ４’はハロゲン原子であり、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ２００は前記と同じである）
工程Ｃ’−１
製造方法Ｃの工程Ｃ−１と同様にして、一般式（２４’）で表される化合物から、一般式（２６’）で表される化合物を得ることができる。
工程Ｃ’−２
製造方法Ｃの工程Ｃ−２と同様にして、一般式（２６’）で表される化合物に、ベンジルアルコールを反応させることにより、一般式（２９’）で表される化合物を得ることができる。
工程Ｃ’−３
製造方法Ｃの工程Ｃ−４と同様にして、一般式（２９’）で表される化合物から一般式（３０’）で表される化合物を得ることができる。
上記工程Ｃ’−３で得られる一般式（３０’）で表される化合物を脱ベンジルし、ついで上記製造方法１の工程１−３に従って化合物（３）と縮合反応させた後、後記工程３−５に従って一般式（８９）で示される化合物と縮合反応させることにより、本発明の化合物を製造することができる。
製造方法Ｃ’’
一般式（１）で表される化合物で、環Ｂ及びその置換基並びにＡｌｋ１及びｌが
Figure 2005021486
（ここで、Ｒ３２は−ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（ここでＲ１１及びＲ１２は前記と同じである）であり、Ｒ２及びｌ’’’は前記と同じである）である場合について以下に例示する。
Figure 2005021486
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ２００は前記と同じである）
工程Ｃ’’−１
製造方法Ｃの工程Ｃ−１と同様にして、一般式（２４’’）で表される化合物から、一般式（２６’’）で表される化合物を得ることができる。
工程Ｃ’’−２
製造方法Ｃの工程Ｃ−２と同様にして、一般式（２６’’）で表される化合物に、ベンジルアルコールを反応させることにより、一般式（２９’’）で表される化合物を得ることができる。
工程Ｃ’’−３
製造方法Ｃの工程Ｃ−４と同様にして、一般式（２９’’）で表される化合物から一般式（３０’’）で表される化合物を得ることができる。
製造方法Ｃ’’’
Figure 2005021486
（式中、Ｂｎはベンジル基であり、ｂｏｃはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ１１及びＲ１２は前記と同じである）
工程Ｃ’’’−１
ベンゼン環に直結するニトロ基をアミノ基へ変換する反応である。一般式（１２０）で表される化合物を溶媒中、還元剤及び酸の存在下、還元反応を行なうことにより、化合物（１２１）を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；水が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エタノールーテトラヒドロフラン−酢酸の混合溶媒である。
反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、酢酸、塩化アンモニウム等である。
反応に用いる還元剤としては、例えば、鉄、亜鉛、錫等である。
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１２０℃程度である。
工程Ｃ’’’−２
アニリン誘導体のオルト位に選択的にモノブロム化する反応である。一般式（１２１）で表される化合物を溶媒中、臭素化剤を反応させることにより、化合物（１２２）を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
好ましい臭素化剤としては、Ｎ−ブロムスクシンイミドまたは臭素等である。
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１２０℃程度である。
工程Ｃ’’’−３
アニリンの保護基としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を導入する反応である。
一般式（１２２）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカーボネートを反応させることにより、化合物（１２３）を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等；トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンである。
反応温度は、約０℃乃至１００℃で、好ましくは室温乃至１００℃程度である。
なお、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が二つ導入された場合には、メタノール中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基存在下でモノｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基へ変換することができる。
工程Ｃ’’’−４
ベンゼン環上のブロム基をアルキルリチウムでリチオ基に変換し、さらに二酸化炭素を用いてカルボキシル基へ変換する方法である。一般式（１２３）で表される化合物を溶媒中、ｎ−ブチルリチウムの存在下、二酸化炭素としてドライアイスを反応させることにより、化合物（１２４）を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は、約−１５０℃乃至−５０℃で、好ましくは−７０℃で反応させ、室温までゆっくり昇温する。
工程Ｃ’’’−５
アニリンの保護基として用いたｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を元のアニリンへ脱保護する方法である。一般式（１２４）で表される化合物を溶媒中、酸の存在下で反応させることにより、化合物（１２５）を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン又は酢酸エチルである。
反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、トシル酸等である。
反応温度は、約０℃乃至１００℃で、好ましくは室温乃至６０℃である。
工程Ｃ’’’−６
カルボン酸とアミンから縮合剤を用いジメチルアミドへ変換する一般的な反応である。一般式（１２５）で表される化合物を溶媒中、縮合剤の存在下、化合物（２５）と反応させることにより、化合物（１２６）を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、メチレンクロリドが挙げられ、これらは単独又は併用することができる。
反応に用いる縮合剤としては、例えば、ＤＣＣまたはＷＳＣ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩）とＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の組み合わせを用いる。
但し、ジメチルアミン塩酸塩を用いた場合はトリエチルアミン等の三級アミンを添加する。好ましくはジメチルアミン塩酸塩とＷＳＣ−ＨＣｌとＨＯＢＴの組み合わせでＤＭＦ中トリエチルアミン存在下室温で反応させる。
製造方法Ｄ
一般式（１）で表される化合物で、環Ｂ及びその置換基並びにＡｌｋ１及びｌが
Figure 2005021486
（ここで、Ｒ４、Ｒ２００は前期と同じであり、Ｒ３３はＣ１−６アルコキシ基又はＣ７−１６アラルキルオキシ基であり、ｌ’は１である）である場合について以下に例示する。
Figure 2005021486
 （式中、Ｒ４、Ｒ２００、Ｘ２、Ｍｅ及びＥｔは前記と同じであり、Ｒ２６はＣ１−６アルキル基又はＣ７−１６アラルキル基である）
工程Ｄ−１
一般式（３１）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式（１６）で表される化合物と反応させることにより一般式（３２）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
反応温度は、約０℃乃至１００℃で、好ましくは室温乃至８０℃程度である。
反応時間は、約２時間乃至４８時間で、好ましくは約６時間乃至２４時間である。
工程Ｄ−２
一般式（３２）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、加水分解することにより一般式（３３）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン又はエタノール若しくはメタノールとの混合溶媒である。
反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属水溶液等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
反応温度は、約０℃乃至１２０℃で、好ましくは室温乃至８０℃程度である。
反応時間は、約１時間乃至２４時間で、好ましくは約２．５時間乃至１２時間である。
工程Ｄ−３
製造方法１の工程１−１と同様にして、一般式（３３）で表される化合物から一般式（３４）で表される化合物を得ることができる。
工程Ｄ−４
酸塩化物からジアゾケトンへの変換反応である。一般式（３４）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、ジアゾメタンと反応させることにより一般式（３５）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
反応温度は、約−２０℃乃至５０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は、約２時間乃至４８時間で、好ましくは約６時間乃至２４時間である。
工程Ｄ−５
α−ジアゾケトンの転位反応（Ｗｏｌｆｆ転位）による増炭反応（Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ合成）である。一般式（３５）で表される化合物をアルコール中、塩基の存在下、銀触媒（例えば、安息香酸銀、酸化銀等）を用いて反応させることにより一般式（３６）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒（反応試薬を兼ねる）としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。本反応における好ましい溶媒（反応試薬を兼ねる）は、メタノール又はエタノールある。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
反応温度は、室温乃至１２０℃程度で、好ましくは約６０℃乃至１２０℃である。
反応時間は、約２時間乃至３６時間で、好ましくは約４時間乃至１８時間である。
工程Ｄ−６
製造方法１の工程１−２と同様にして、一般式（３６）で表される化合物から一般式（３７）で表される化合物を得ることができる。
上記工程Ｄ−６で得られる一般式（３７）で表される化合物から、上記製造方法１の工程１−３、工程１−４及び工程１−５に従って、本発明の化合物を製造することができる。得られた本発明の化合物をさらに製造方法２の工程２−２に記載の反応に付すことにより、置換基−ＯＲ２６を−ＯＨに変換することができる。
更に、得られたアルコール又はフェノール化合物を溶媒中（例えばトルエン、酢酸エチル等）、好ましくは塩基（例えばトリエチルアミン等）の存在下、一般式
Figure 2005021486
（ここで、Ｘ４は−Ｏ−又は−ＣＨ２−であり、Ｒ１００’’’’はＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基である）で表される化合物と反応させることにより、一般式（１）におけるＲ３、Ｒ４又はＲ２００が−Ｏ−ＣＯ−Ｘ４−Ｒ１００’’’’で表される化合物を得ることができる。
製造方法Ｅ
一般式（１）で表される化合物で、環Ｂ及びその置換基並びにＡｌｋ１及びｌが
Figure 2005021486
（ここで、Ｒ４、Ｒ２００は前記と同じであり、Ｒ３４は−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）（ここで、Ｒ１３及びＲ１４は前記と同じである）であり、ｌ’は１である。）である場合について以下に例示する。
Figure 2005021486
 （式中、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２００、Ｍｅ及びｔ−Ｂｕは前記と同じである。）
工程Ｅ−１
製造方法Ａの工程Ａ−１と同様にして、一般式（３８）で表される化合物と一般式（２７）で表される化合物を反応させることにより一般式（３９）で表される化合物を得ることができる。
工程Ｅ−２
製造方法Ｃの工程Ｃ−３と同様にして、一般式（３９）で表される化合物から一般式（４０）で表される化合物を得ることができる。
工程Ｅ−３
一般式（４０）で表される化合物を無溶媒又は溶媒中、塩基の存在下一般式（４１）で表される化合物と反応させることにより一般式（４２）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランある。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン又はトリエチルアミンとジメチルアミノピリジンの混合物である。
反応温度は、約０℃乃至１２０℃で、好ましくは室温℃乃至１００℃程度である。
反応時間は、約２時間乃至４８時間で、好ましくは約６時間乃至２４時間である。
工程Ｅ−４
製造方法１の工程１−２と同様にして、一般式（４２）で表される化合物から一般式（４３）で表される化合物を得ることができる。
上記工程Ｅ−４で得られる一般式（４３）で表される化合物から、上記製造方法１の工程１−３、工程１−４及び工程１−５に従って、本発明の化合物を製造することができる。
製造方法Ｆ
一般式（１）で表される化合物で、環Ｂ及びその置換基並びにＡｌｋ１及びｌが
Figure 2005021486
（ここで、Ｒ４、Ｒ２００は前記と同じであり、Ｒ３５は−ＣＯＯ（Ｒ２５）（ここで、Ｒ２５はＣ１−６アルキル基である。）であり、ｌ’は１である）である場合について以下に例示する。
Figure 2005021486
（式中、Ｒ４、Ｒ２５、Ｒ２００及びＢｎは前記と同じである）
工程Ｆ−１
製造方法１の工程１−１と同様にして、一般式（４４）で表される化合物から一般式（４５）で表される化合物を得ることができる。
工程Ｆ−２
一般式（４５）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式（４６）で表される化合物と反応させることにより一般式（４７）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランある。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
反応温度は、約−３０℃乃至８０℃で、好ましくは約−２０℃乃至室温である。
反応時間は、約２時間乃至４８時間で、好ましくは約６時間乃至２４時間である。
工程Ｆ−３
製造方法Ａの工程Ａ−１と同様にして一般式（４７）で表される化合物と一般式（４８）で表される化合物とを反応させることにより一般式（４９）で表される化合物を得ることができる。
工程Ｆ−４
製造方法１の工程１−２と同様な条件に付し、脱ベンジル化後、更に脱炭酸を行うことにより、一般式（４９）で表される化合物から一般式（５０）で表される化合物を得ることができる。
上記工程Ｆ−４で得られる一般式（５０）で表される化合物から、上記製造方法１の工程１−３に記載の別法及び工程１−５に従って、本発明の化合物を製造することができる。
製造方法Ｇ
一般式（１）で表される化合物で、環Ｂ及びその置換基並びにＡｌｋ１及びｌが
Figure 2005021486
（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２００は前記と同じであり、ｌ’は１である）である場合について以下に例示する。
Figure 2005021486
 （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２００及びＥｔは前記と同じである）
工程Ｇ−１
製造方法１の工程１−１と同様にして、一般式（５１）で表される化合物から一般式（５２）で表される化合物を得ることができる。
工程Ｇ−２
製造方法Ｄの工程Ｄ−４と同様にして、一般式（５２）で表される化合物から一般式（５３）で表される化合物を得ることができる。
工程Ｇ−３
製造方法Ｄの工程Ｄ−５と同様にして、一般式（５３）で表される化合物から一般式（５４）で表される化合物を得ることができる。
工程Ｇ−４
製造方法Ｄの工程Ｄ−６と同様にして、一般式（５４）で表される化合物から一般式（５５）で表される化合物を得ることができる。
上記工程Ｇ−４で得られる一般式（５５）で表される化合物から、上記製造方法１の工程１−３、工程１−４及び工程１−５に従って、本発明の化合物を製造することができる。
工程Ｇ−５
製造方法１の工程１−４と同様にして、一般式（５４）で表される化合物から一般式（５５’）で表される化合物を得ることができる。
上記工程Ｇ−５で得られる一般式（５５’）で表される化合物から、上記製造方法１ａの工程１ａ−２、工程１ａ−３及び工程１ａ−４に従って、本発明の化合物を製造することもできる。
製造方法Ｈ
一般式（１）で表される化合物で、環Ｂ及びその置換基並びにＡｌｋ１及びｌが
Figure 2005021486
（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２００は前記と同じであり、ｌ’’’が０である）である場合について以下に例示する。
Figure 2005021486
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２３、Ｒ２００、Ａｌｋ２、Ｅ、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、ｍ及びｎは前記と同じである）
工程Ｈ−１
製造方法１の工程１−２と同様にして、一般式（５６）で表される化合物から一般式（５７）で表される化合物を得ることができる。
工程Ｈ−２
製造方法１の工程１−３と同様にして、工程Ｈ−１で得られた（又は市販の）一般式（５７）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物を反応させることにより一般式（５８）で表される化合物を得ることができる。
工程Ｈ−３
製造方法１の工程１−４と同様にして、一般式（５８）で表される化合物から一般式（５９）で表される化合物を得ることができる。
工程Ｈ−４
製造方法１の工程１−５と同様にして、一般式（５９）で表される化合物と一般式（８）で表される化合物を反応させることにより目的化合物の一つである一般式（１−３）で表される化合物を得ることができる。
製造方法Ｉ
一般式（１）で表される化合物で、環Ｂ及びその置換基並びにＡｌｋ１及びｌが
Figure 2005021486
（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２００は前記と同じであり、ｌ’’’’が１乃至３である）である場合について以下に例示する。
Figure 2005021486
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２００、ｌ’’’’、ｍ、ｎ、Ｅ、環Ａ、環Ｃ、Ｂｎ、Ｍｅ、Ａｌｋ１、Ａｌｋ２及びＸ２は前記と同じである。）
工程Ｉ−１
製造方法１の工程１−３と同様にして、一般式（６０）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物を反応させることにより一般式（６１）で表される化合物を得ることができる。
工程Ｉ−２
製造方法１の工程１−２と同様の条件（但し、触媒として水酸化パラジウムを用いる）で、一般式（６１）で表される化合物から一般式（６２）で表される化合物を得ることができる。
工程Ｉ−３
一般式（６２）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式（６３）で表される化合物と反応させることにより一般式（６４）で表される化合物を得ることができる。なお、一般式（６３）で表される化合物のかわりに、Ｘ２−（Ａｌｋ１）１４−ＣＯＯＥｔ（式中、Ｘ２、Ａｌｋ１、１４及びＥｔは前記と同じである。）を用いてもよい。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウム又は水素化ナトリウムである。
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１００℃程度である。
反応時間は、約１時間乃至４８時間で、好ましくは約２時間乃至２４時間である。
工程Ｉ−４
製造方法１の工程１−４と同様にして、一般式（６４）で表される化合物から一般式（６５）で表される化合物を得ることができる。
工程Ｉ−５
製造方法１の工程１−５と同様にして、一般式（６５）で表される化合物と一般式（８）で表される化合物を反応させることにより目的化合物の一つである一般式（１−４）で表される化合物を得ることができる。
製造方法Ｊ
一般式（１）で表される化合物で、環Ｂ及びその置換基並びにＡｌｋ１及びｌが
Figure 2005021486
（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２００、ｌ’’’’及びＡｌｋ１は前記と同じである）である場合について以下に例示する。
Figure 2005021486
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２００、Ｍｅ、Ａｌｋ１、ｌ’’’’及びＸ２は前記と同じである）
工程Ｊ−１
製造方法Ｉの工程Ｉ−３と同様にして、一般式（６６）で表される化合物と一般式（６３）で表される化合物を反応させることにより一般式（６７）で表される化合物を得ることができる。なお、一般式（６３）で表される化合物のかわりに、Ｘ２−（Ａｌｋ１）ｌ’’’’−ＣＯＯＥｔ（式中、Ｘ２、Ａｌｋ１、ｌ’’’’及びＥｔは前記と同じである。）を用いてもよい。
工程Ｊ−２
製造方法Ｉの工程Ｉ−４と同様にして、一般式（６７）で表される化合物から一般式（６８）で表される化合物を得ることができる。
上記工程Ｊ−２で得られる一般式（６８）で表される化合物から、上記製造方法１ａの工程１ａ−２、工程１ａ−３及び工程１ａ−４に従って、本発明の化合物を製造することができる。
製造方法Ｋ
一般式（１）で表される化合物で、環Ｂ及びその置換基並びにＡｌｋ１及びｌが
Figure 2005021486
（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２００、ｌ’’’’及びＡｌｋ１は前記と同じである。）である場合について以下に例示する。
Figure 2005021486
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２００、Ｍｅ、ｌ’’’’、Ａｌｋ１及びＸ２は前記と同じである）
工程Ｋ−１
製造方法Ｉの工程Ｉ−３と同様にして、一般式（６９）で表される化合物と一般式（６３）で表される化合物を反応させることにより一般式（７０）で表される化合物を得ることができる。なお、一般式（６３）で表される化合物のかわりに、Ｘ２−（Ａｌｋ１）ｌ’’’’−ＣＯＯＥｔ（式中、Ｘ２、Ａｌｋ１、ｌ’’’’及びＥｔは前記と同じである。）を用いてもよい。
工程Ｋ−２
製造方法Ｉの工程Ｉ−４と同様にして、一般式（７０）で表される化合物から一般式（７１）で表される化合物を得ることができる。
上記工程Ｋ−２で得られる一般式（７１）で表される化合物から、上記製造方法１ａの工程１ａ−２、工程１ａ−３及び工程１ａ−４に従って、本発明の化合物を製造することができる。
製造方法Ｌ
一般式（１）で表される化合物で、Ｘ、環Ｂ及びその置換基並びにＡｌｋ１及びｌが、
Figure 2005021486
（ここで、Ｒ４、Ｒ２００、ｌ’’’’及びＡｌｋ１前記と同じである。）である場合について以下に例示する。
Figure 2005021486
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２００、ｌ’’’’、ｍ、Ｅ、環Ａ、環Ｃ、Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は前記と同じである）
工程Ｌ−１
製造方法Ｄにより得られた化合物（Ｒ２６がベンジル基）から製造方法１の工程１−３、工程１−４および工程１−５に従って得られる化合物を、脱ベンジル化し、得られる一般式（１−５）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、ホスゲン等価剤（例えば、トリホスゲン又はダイホスゲン等）と反応させることにより一般式（１−６）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、クロロホルムである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎメチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
反応温度は、約−２０℃乃至１００℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は、約１０分乃至４時間で、好ましくは約３０分乃至２時間である。
製造方法Ｌ’
一般式（１）で表される化合物でＸ並びに環Ｂ及びその置換基が
Figure 2005021486
である場合について以下に例示する。
Figure 2005021486
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＢｎは前記と同じである）
工程Ｌ’−１
酸塩化物とアミンとの反応により対応するアミドへ変換する一般的方法である。一般式（３）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、化合物（１３０）と反応させることにより、化合物（１３１）を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；トルエン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、水が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等；トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは炭酸水素ナトリウムである。
反応温度は、約０℃乃至１００℃で、好ましくは０℃乃至室温である。
工程Ｌ’−２
フェノールをベンジルエーテルへ変換することによる保護である。一般式（１３１）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、ベンジルハライド（例えばベンジルブロマイド）と反応させることにより、化合物（１３２）を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；トルエン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルが挙げられ、これらは単独又は併用することができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等；トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
反応温度は、約０℃乃至１００℃で、好ましくは０℃乃至室温である。
工程Ｌ’−３
ベンゼン環に直結するニトロ基をアミノ基へ変換する反応である。一般式（１３２）で表される化合物を溶媒中で還元反応に付すことにより化合物（１３３）を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；トルエン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、水が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。場合によっては、酢酸、塩酸、塩化アンモニウム水溶液を併用することもできる。
反応に用いる還元剤としては、例えば、鉄、亜鉛、錫等である。
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１２０℃である。
工程Ｌ’−４
アニリンとケトンまたはアルデヒドと還元剤を用いる還元的アミノ化反応である。一般式（１３３）で表される化合物を溶媒中で還元的アミノ化反応に付すことにより化合物（１３４）を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。
還元剤としてはナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライド等のハイドライド系を用いる。
反応温度は、約０℃乃至５０℃で、好ましくは０℃乃至室温である。
工程Ｌ’−５
アニリンのＮ−ハロアセチル化反応である。一般式（１３４）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、クロロアセチルクロライドと反応させることにより化合物（１３５）を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦ、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等；トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
反応温度は、約０℃乃至５０℃で、好ましくは０℃乃至室温℃である。
工程Ｌ’−６
ハロアセチルアミドと分子内に存在するアミドの窒素と環化させる反応である。一般式（１３５）で表される化合物を溶媒中、添加剤及び塩基の存在下、環化反応に付すことにより化合物（１３６）を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン等である。
添加剤としてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、テトラブチルアンモニウムアイオダイド等である。
反応に用いる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、カリウム ｔ−ブトキシド、炭酸カリウム，炭酸ナトリウム等である。
反応温度は、０℃から１００℃である。好ましくは室温乃至８０℃である。
工程Ｌ’−７
フェノールのベンジルエーテルを水素添加することによる脱保護反応である。一般式（１３６）で表される化合物を溶媒中、還元剤の存在下、水素添加することにより化合物（１３７）を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル等である。
反応に用いる還元剤としては、例えば、パラヂウム炭素、ラネイニッケル等である。
反応温度は、０℃から１００℃である。好ましくは室温乃至６０℃である。
製造方法Ｍ
一般式（１）で表される化合物で、ＸがＣＯＮ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｒ１０が水素原子以外である場合について以下に例示する。
Figure 2005021486
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２３、Ｒ２００、ｌ、ｎ、Ｘ２、環Ａ、環Ｂ及びＡｌｋ１は前記と同じであり、Ｒ１０’はＣ１−６アルキル基又はＣ３−７シクロアルキル基である。）
工程Ｍ−１
製造方法１の工程１−３で得られた一般式（６）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式（７２）で表される化合物と反応させることにより一般式（７３）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドある。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
反応温度は、約０℃乃至１００℃で、好ましくは室温乃至８０℃程度である。
反応時間は、約１時間乃至２４時間で、好ましくは約２時間乃至８時間である。
上記工程Ｍ−１で得られる一般式（７３）で表される化合物から、上記工程１−４及び工程１−５に従って、本発明の化合物を製造することができる。
製造方法Ｎ
一般式（１）で表される化合物で、−Ｅ−Ｒ８及び−Ｅ−Ｒ９が−ＮＨ−（Ｒ２５）（ここでＲ２５はＣ１−６アルキル基である）である場合について以下に例示する。
Figure 2005021486
 （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２５及び環Ｃは前記と同じである）
工程Ｎ−１
一般式（７４）で表される化合物を溶媒中で塩化チオニル若しくはオキザリルクロライドと反応させることにより一般式（７５）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を含むトルエンである。
反応温度は、室温乃至１２０℃程度で、好ましくは約５０℃乃至１００℃である。
反応時間は、約１０分乃至６時間で、好ましくは約３０分乃至３時間である。
工程Ｎ−２
一般式（７５）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式（７６）で表される化合物と反応させることにより一般式（７７）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メチレンクロライド又はテトラヒドロフランある。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
反応温度は、約−４０℃乃至６０℃で、好ましくは約−３０℃乃至室温である。
反応時間は、約２時間乃至４８時間で、好ましくは約６時間乃至２４時間である。
工程Ｎ−３
一般式（７７）で表される化合物を無溶媒又は溶媒中、触媒量の塩基の存在下、パラホルムアルデヒド又はホルマリンと反応させることにより一般式（７８）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランある。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド又は水酸化カリウムである。
反応温度は、約０℃乃至１００℃で、好ましくは室温乃至８０℃程度である。
反応時間は、約１０分乃至２４時間で、好ましくは約３０分乃至１２時間である。
上記工程Ｎ−３で得られる一般式（７８）で表される化合物を、一般式（８）で表される化合物の代わりに用いて、上記製造方法１、製造方法１ａ又は製造方法２に従って、本発明の化合物を製造することができる。
製造方法Ｏ
一般式（１）で表される化合物で、−Ｅ−Ｒ８及び−Ｅ−Ｒ９が−Ｏ（Ｒ２５）（ここでＲ２５はＣ１−６アルキル基である）である場合について以下に例示する。
Figure 2005021486
 （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２５及び環Ｃは前記と同じである）
工程Ｏ−１
製造方法Ｎの工程Ｎ−３と同様にして、一般式（７９）で表される化合物から一般式（８０）で表される化合物を得ることができる。
上記工程Ｏ−１で得られる一般式（８０）で表される化合物を、一般式（８）で表される化合物の代わりに用いて、上記製造方法１、製造方法１ａおよび製造方法２に従って、本発明の化合物を製造することができる。
製造方法Ｐ
一般式（１）で表される化合物で、Ａｌｋ２がメチレン基であり、ｍが２又は３の場合について以下に例示する。なお、本製造方法においては、ベンジル（Ｂｎ）基の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基を用いてもよい。
Figure 2005021486
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｅ、Ｘ２、ｍ、Ｂｎ及び環Ｃは前記と同じである。）
工程Ｐ−１
一般式（８１）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式（８２）で表される化合物と反応させることにより一般式（８３）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；リチウムジイソプロピルアミド等の有機アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドである。
反応温度は、約０℃乃至１００℃で、好ましくは室温℃乃至８０℃程度である。
反応時間は、約３０分乃至４８時間で、好ましくは約２時間乃至２４時間である。
工程Ｐ−２
製造方法２の工程２−２と同様にして、一般式（８３）で表される化合物から一般式（８４）で表される化合物を得ることができる。
上記工程Ｐ−２で得られる一般式（８４）で表される化合物を、一般式（８）で表される化合物の代わりに用いて、上記製造方法１、製造方法１ａおよび製造方法２に従って、本発明の化合物を製造することができる。
製造方法３
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｘが−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｙが−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＯ−である場合について以下に例示する。
Figure 2005021486
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２００、ｌ、ｍ、ｎ、Ａｌｋ１、Ａｌｋ２、Ｅ、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは前記と同じであり、Ｒ１０１はＣ１−６アルキル基またはベンジル基であり、Ｚは−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり、Ｚ’は−ＣＨ２−である。）
工程３−１
工程１−１と同様にして、一般式（２）で表されるカルボン酸化合物から一般式（３）で表される酸塩化物を得ることができる。
工程３−２
一般式（８５）で表される化合物を溶媒中、還元剤を用いて還元反応を行うことにより一般式（８６）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒又は酢酸等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。必要に応じて酢酸、塩酸等の酸を併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エタノールである。
反応に用いる還元剤としては、鉄粉又は塩化スズが挙げられ、好ましくは鉄粉である。
反応温度は、約０℃乃至２００℃で、好ましくは室温乃至１２０℃である。
工程３−３
工程１−３と同様にして一般式（８６）と一般式（３）で表される化合物を反応させることにより、一般式（８７）で表される化合物得ることができる。
工程３−４
工程１−４と同様にして又は接触還元によって一般式（８７）で表される化合物から一般式（８８）で表される化合物得ることができる。接触還元は、公知の手段に従って行なうことができ、例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等であり、好ましくはパラジウム炭素などの触媒の存在下、一般式（８７）の化合物に水素を添加させることにより行われる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、又は前記アルコール系溶媒と、テトラヒドロフラン若しくは／及び水との混合溶媒である。
反応温度は、約０℃乃至１２０℃で、好ましくは室温乃至１００℃程度である。
反応時間は、約３０分乃至８日間で、好ましくは約１時間乃至９６時間である。
工程３−５
一般的なアルコールと酸塩化物の縮合反応である。一般式（８８）で表されるアルコール化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式（８９）で表される酸塩化物等と縮合反応させることにより目的化合物の一つである一般式（１−７）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン及びメチレンクロライドである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
反応温度は、約０℃乃至８０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
なお、一般式（８５）で表される化合物は、公知方法又は自体公知の方法により容易に製造することができる。一般式（８９）で表される化合物は、後述の製造方法Ｑ、Ｒ、Ｓで製造することができる。
工程３−５’
一般的なアルコールとカルボン酸の縮合反応である。一般式（８８）で表される化合物を溶媒中、縮合剤の存在下、一般式（８９’）で表される化合物と縮合反応させることにより目的化合物の一つである一般式（１−７）で表される化合物（但し、Ｚ＝−ＣＨ２−）を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン、アセトン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、アセトンである。
反応に用いる縮合剤としては、ＷＳＣ、ＤＣＣ等が挙げられ、好ましくはＷＳＣである。
反応温度は、約０℃乃至８０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
製造方法４
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｘが−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｙが−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０’）（Ｒ１１１’）−ＣＯ−Ｏ−にこで、Ｒ１１０’及びＲ１１１’は水素原子である）である場合について以下に例示する。
Figure 2005021486
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２００、Ｘ２、Ａｌｋ１、Ａｌｋ２、ｍ、ｎ、Ｅ、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは前記と同じである。）
工程４−１
工程３−４で得られた一般式（８８）で表される化合物と一般式（１１０）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより一般式（１１１）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；水が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属水溶液等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
反応温度は、約０℃乃至１２０℃で、好ましくは０℃乃至６０℃程度である。
反応時間は、約１時間乃至２４時間で、好ましくは約２時間乃至１２時間である。
尚、テトラブチルアンモニウムヨーダイド等の反応補助剤を使用することにより、反応をスムーズに進行させることができる。
工程４−２
工程３−４と同様にして、一般式（１１１）で表される化合物から一般式（１１２）で表される化合物を得ることができる。
工程４−３
工程３−５’と同様にして、一般式（１１２）で表される化合物と一般式（８）で表される化合物を反応させることにより目的化合物の一つである（１−８）で表される化合物を得ることができる。
製造方法Ｑ
Figure 2005021486
 （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａｌｋ２、ｍ及び環Ｃは前記と同じである）
工程Ｑ−１
一般式（８０’）で表される化合物を溶媒中（例えばトルエン、塩化メチレン等）トリホスゲンと反応させることにより一般式（９０）で表される化合物を得ることができる。
製造方法Ｒ
Figure 2005021486
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ及び環Ｃは前記と同じである）
工程Ｒ−１
一般式（９１）で表される化合物を溶媒中、酸化剤を用いて反応させることにより、一般式（９２）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、アセトニトリルである。
反応に用いる酸化剤としては、例えば、デスマーチン試薬等である。
工程Ｒ−２
一般式（９２）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、オーナーエモンズ試薬（例えば化合物（９３））と反応させることにより、一般式（９４）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
工程Ｒ−３
一般的な水素添加反応であり、同時に脱ベンジル化を行う反応である。例えば一般式（９４）で表される化合物を溶媒中、触媒の存在下、水素添加を行うことにより、一般式（９５）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応に用いる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等であり、好ましくはパラジウム炭素である。
工程Ｒ−４
一般的なカルボン酸を酸塩化物に変換する方法である。一般式（９５）で表される化合物を溶媒中、塩化剤を用いて反応させることにより、一般式（９６）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、トルエンである。
反応に用いる塩化剤としては、例えば、チオニルクロライド、オギザリルクロライド、五塩化リン等であり、好ましくはチオニルクロライドである。
場合によっては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の触媒を用いた方が反応をスムーズに行うことができる。
製造方法Ｓ
Figure 2005021486
（式中、Ｒ’’はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａｌｋ２、ｍ、Ｘ２及び環Ｃは前記と同じでる。）
工程Ｓ−１
製造方法Ｐの工程Ｐ−１と同様にして、一般式（７９）で表される化合物と一般式（９７）で表される化合物を反応させることにより一般式（９８）で表される化合物を得ることができる。
工程Ｓ−２
製造方法１の工程１−４と同様にして、一般式（９８）で表される化合物から一般式（９９）で表される化合物を得ることができる。
上記の製造方法によって、本発明の一般式（１）で表される化合物が製造できる。尚、Ｙが−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−の場合の本発明の化合物等は、上記製造方法１乃至３及び既知の製法により、製造することができる。
製造方法Ｔ
Ｙが−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−である場合について以下に例示する。
Figure 2005021486
 （式中、Ｒ’’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａｌｋ２、Ｘ２、ｍ、Ｅ及び環Ｃは前記と同じである。）
工程Ｔ−１
一般式（８４’）で表される化合物と一般式（９７’）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより一般式（１１３）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属水溶液等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
反応温度は、約０℃乃至１２０℃で、好ましくは０℃乃至６０℃である。
反応時間は、約１時間乃至２４時間で、好ましくは約２時間乃至１２時間である。
尚、テトラブチルアンモニウムヨーダイド等の反応補助剤を使用することにより、反応をスムーズに進行させることができる。
工程Ｔ−２
工程１−４と同様にして、一般式（１１３）で表される化合物から一般式（１１４）で表される化合物を得ることができる。
なお、本発明の原料化合物のうち、一般式（１００）；
Figure 2005021486
〔式中、Ｒ１’は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００（ここでＲ１００はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒは０又は１乃至３の整数である。）であり；
Ｒ２’’’は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基又はＣ２−６アルケニル基であり；
Ｒ３’’は、−ＣＯＮ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１２ａ）（ここで、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａは、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基であり、又はＲ１１ａ及びＲ１２ａは、結合する窒素原子と一緒になって
Figure 2005021486
（ここで、ｐは０又は１乃至２の整数である。）を形成してもよい。）又は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒ’は０又は１乃至３の整数である。）であり；
Ｒ４’及びＲ２００’は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基又は置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基であり；
Ｙは、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−ＣＯ−Ｏ−（ここで、Ｒ１１０及びＲ１１１は同一又は異なって水素原子又はＣ１−６アルキル基である。）である。但し、Ｙが−ＣＯ−Ｏ−であるときは、Ｒ３’’は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’及びｒ’は前記と同意義。）であり；
ｌａは１乃至３の整数である。〕
で示されるビフェニル化合物又はその塩は、新規化合物である。
下記に実施例及び参考例を示し、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されないことは言うまでもない。なお、実施例及び参考例において、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を、ｔＢｕはｔ−ブチル基を、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル基を示す。
参考例１
ａ）フェニルマロン酸ジクロリド
Figure 2005021486
 フェニルマロン酸（１１．３１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３０μＬ）、トルエン（２７ｍＬ）の混合溶液に、氷冷下、塩化チオニル（１３．７ｍＬ）を滴下した。８０℃にて７０分攪拌後溶媒を留去し、トルエン共沸後、減圧乾燥することにより標題化合物（１１．６１ｇ）を得た。
ｂ）フェニルマロン酸ジエチルアミド
Figure 2005021486
 エチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、４５．５ｍＬ）、トリエチルアミン（１３．９ｍＬ）、メチレンクロライド（８０ｍＬ）の混合溶液に、−２０℃にて参考例１のａ）で得られたフェニルマロン酸ジクロリド（８．９９ｇ）を滴下し、室温まで昇温しながら一晩攪拌した。これに３Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄することにより標題化合物（４．８５ｇ）を白色粉末として得た。
ｃ）２−ヒドロキシメチル−２−フェニルマロン酸ジエチルアミド
Figure 2005021486
 参考例１のｂ）で得られたフェニルマロン酸ジエチルアミド（２．３４ｇ）、パラホルムアルデヒド（３９０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁し、この懸濁液に６０℃にて水酸化カリウム（触媒量）を加え５時間攪拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）することにより標題化合物（２．３１ｇ）を得た。
ｄ）４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸クロリド
Figure 2005021486
 ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（５．０６ｇ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）、メチレンクロライド（３０ｍＬ）の混合溶液に、氷冷下、オキザリルクロリド（２．４３ｍＬ）を滴下した。室温にて１００分攪拌後溶媒を留去し、トルエン共沸後、減圧乾燥することにより標題化合物（５．４０ｇ）を得た。
参考例１−２
ａ）２−ヒドロキシメチル−２−フェニルマロン酸 ジエチル エステル
Figure 2005021486
 パラホルムアルデヒド（７２０ｍｇ）をフェニルマロン酸 ジエチル エステル（４．７３ｇ）に懸濁し、この懸濁液に６０℃にて水酸化カリウム（触媒量）を加え１．５時間攪拌した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５〜１：２）で精製することにより標題化合物（４．９６ｇ）を得た。
参考例１−３
ａ）２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）マロン酸 ジエチル エステル
Figure 2005021486
 水素化ナトリウム（６０％／ミネラルオイル；０．５９９ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、マロン酸 ジエチル エステル（２．００ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を滴下した。発泡終了後、４−フルオロ−２−メチルニトロベンゼン（１．９４ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を加え、反応温度を１００℃に上げて６時間攪拌した。得られた反応混合物を濃縮して１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製することにより標題化合物（１．６５ｇ）を黄色油状物として得た。
参考例２
ａ）３−エトキシ−４−ニトロ安息香酸 メチル エステル
Figure 2005021486
 水素化ナトリウム（６０％／ミネラルオイル；１．２０ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸 メチル エステル（４．９３ｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。この溶液にヨウ化エチル（４．４ｍＬ）を加え、６０℃にて一晩攪拌した。室温まで冷却した溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、３−エトキシ−４−ニトロ安息香酸メチル（３．３０ｇ）を淡黄色固体として得た。
ｂ）３−エトキシ−４−ニトロ安息香酸クロリド
Figure 2005021486
 参考例２のａ）で得られた３−エトキシ−４−ニトロ安息香酸 メチル エステルから、既知の方法により３−エトキシ−４−ニトロ安息香酸クロリドを得た。
ｃ）２’−ジアゾ−３−エトキシ−４−ニトロアセトフェノン
Figure 2005021486
 ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（０．３５Ｍ、６４ｍＬ）、トリエチルアミン（３．１２ｍＬ）の混合溶液に、氷冷下、参考例２のｂ）で得られた３−エトキシ−４−ニトロ安息香酸クロリド（２．０６ｇ）のジエチルエーテル溶液（３０ｍＬ）を滴下した。氷冷下２時間攪拌し、室温に昇温して一晩攪拌した。酢酸（１ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）で精製することにより標題化合物（１．８０ｇ）を黄色固体として得た。
ｄ）３−エトキシ−４−ニトロフェニル酢酸 エチル エステル
Figure 2005021486
 参考例２のｃ）で得られた２’−ジアゾ−３−エトキシ−４−ニトロアセトフェノン（１．８０ｇ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、安息香酸銀（２７０ｍｇ）のトリエチルアミン（２．７ｍＬ）溶液を還流下１０回に分けて滴下し、９時間還流した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。濃縮液をジエチルエーテルで希釈し、１０％炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより標題化合物（１．２７ｇ）を黄色固体として得た。
ｅ）４−アミノ−３−エトキシフェニル酢酸 エチル エステル
Figure 2005021486
 参考例２のｄ）で得られた３−エトキシ−４−ニトロ酢酸 メチル エステル（１．２７ｇ）を実施例２のｃ）と同様な反応に付すことにより標題化合物（１．１２ｇ）を茶色油状物として得た。
ｆ）２−（２−｛３−エトキシ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸 ジエチル エステル
Figure 2005021486
 参考例２のｅ）で得られた４−アミノ−３−エトキシフェニル酢酸 エチル エステルを上記反応に付すことにより標題化合物（０．１５９ｇ）を得た。
参考例２−２
｛３−ベンジルオキシ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸 ２，２−ビスエチルカーバモイル−２−フェニルエチル エステル
参考例２と同様にして（但し、ニトロ基の還元には鉄粉を用いて）、表題化合物を得た（表１参照）。
参考例２−３
｛３−ヒドロキシ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸 ２，２−ビスエチルカバモイル−２−フェニルエチル エステル
Figure 2005021486
 参考例２−２で得られた（但し、ニトロ基の還元には鉄粉を用いる。）｛３−ベンジルオキシ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸 ２，２−ビスエチルカーバモイル−２−フェニルエチル エステル（３００ｍｇ）を実施例１のａ）と同様にして標題化合物（２４４ｍｇ）を得た（表１参照）。
参考例２−４〜２−７
参考例２〜２−３と同様にして参考例２−４〜２−７の化合物を得た。得られた化合物を表１及び２に示した。
Figure 2005021486
Figure 2005021486
参考例３
ａ）２−（３−ブロモ−４−ニトロフェニル）マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル メチル エステル
Figure 2005021486
 水素化ナトリウム（６０％、ミネラルオイル；０．９８５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル メチル マロン酸エステル（４．２９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を滴下した。発泡終了後、２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２．７１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を同温で滴下した。更に反応温度を６０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜５）で精製することにより標題化合物（７．５４ｇ）を油状物として得た。
ｂ）（３−ブロモ−４−ニトロフェニル）酢酸 メチル エステル
Figure 2005021486
 参考例３のａ）で得られた２−（３−ブロモ−４−ニトロフェニル）マロン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステル メチル エステル（１．１８ｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解してトリフルオロ酢酸（１０ｇ）を氷冷下に加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物を氷と飽和重曹水に少しずつ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより、標題化合物（０．８２０ｇ）を淡黄色油状物として得た。
参考例４
ａ）４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロフェニルアミン
Figure 2005021486
 ２−ベンジルオキシ−１，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（４．５ｇ）を実施例２のｃ）と同様に処理することにより４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロフェニルアミン（３．０ｇ）を得た。
ｂ）４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニルアミン
Figure 2005021486
 ４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロフェニルアミン（３．０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３２ｇ）を加え３０分攪拌した。反応液に濃塩酸（２ｍｌ）を加え析出した固体をろ取し乾燥した。乾燥後固体を水に溶解させ飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮することにより４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニルアミン（３．３３ｇ）を得た。
ｃ）（４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2005021486
（式中、ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基である。）
４−ベンジルキシ−２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニルアミン（３．３３ｇ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．９５ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１３０ｍｇ）を加え２時間加熱還流した。室温に放冷後酢酸エチルで希釈し０．５Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後残渣のメタノール（３５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（４．４ｇ）を加え２時間加熱還流した。室温まで放冷後濃縮し残渣を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより（４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９ｇ）を得た。
ｄ）３−ベンジルオキシ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，４−ジフルオロベンゼンカルボン酸
Figure 2005021486
（４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液をドライアイス−アセトン浴で冷却し、１．６Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１２．７ｍｌ）を滴下し３０分攪拌後ドライアイスを加えた。そのまま１時間攪拌後ドライアイス−アセトン浴をはずし氷冷下２Ｎ塩酸を少しずつ加えた。反応液を酢酸エチルで希釈後水、飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮することにより３−ベンジルオキシ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，４−ジフルオロベンゼンカルボン酸（３．５３ｇ）の粗精製物を得た。
ｅ）６−アミノ−３−ベンジルオキシ−２，４−ジフルオロベンゼンカルボン酸・塩酸塩
Figure 2005021486
 ３−ベンジルオキシ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，４−ジフルオロベンゼンカルボン酸（３．５３ｇ）に４Ｎ塩酸−酢酸エチル（３５ｍｌ）を加え６０℃で１時間攪拌した。室温まで放冷後析出した固体をろ取し乾燥することにより６−アミノ−３−ベンジルオキシ−２，４−ジフルオロベンゼンカルボン酸・塩酸塩（２．０８ｇ）を得た。
ｆ）６−アミノ−３−ベンジルオキシ−２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
Figure 2005021486
 ６−アミノ−３−ベンジルオキシ−２，４−ジフルオロベンゼンカルボン酸・塩酸塩（２．０７ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液にジメチルアミン塩酸塩（１．０７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５１ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩（１．８９ｇ）、トリエチルアミン（２．０ｇ）を加え室温で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製することにより６−アミノ−３−ベンジルオキシ−２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１．１９ｇ）を得た。
（実施例１）
２−（２−｛３−アセトキシ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸 ジエチル エステル
ａ）２−（２−｛３−ヒドロキシ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチル エステル
Figure 2005021486
 ２−（２−｛３−ベンジルオキシ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸 ジエチル エステル（参考例２−４）（０．３１０ｇ）をメタノールに溶解し、パラジウム炭素（０．０４ｇ）を加えて常圧で２時間水素添加した。反応液をセライトで濾過し、ろ液を濃縮することにより無色非晶物の表題化合物（０．２４５ｇ）を得た。
ｂ）２−（２−｛３−アセトキシ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸 ジエチル エステル
Figure 2005021486
 実施例１のａ）で得られた２−（２−｛３−ヒドキシ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸 ジエチル エステル（０．２００ｇ）をトルエン（４ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０４０ｇ）を加えた。アセチルクロライド（０．０２６ｇ）をトルエン（１ｍｌ）に溶解し、滴下して加えた。室温にて１時間撹拌した後、トルエン（５ｍｌ）で希釈し、飽和重曹水（５ｍｌ）、１Ｎ塩酸（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）にて洗浄した。トルエン層を濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）にて精製することにより、無色結晶の表題化合物（０．１６５ｇ）を得た。得られた化合物の物理化学的性質を下記表３に示す。
（実施例１−２〜１−８）
実施例１と同様にして又は既知の方法により、下記表３及び４に示す実施例１−２〜１−８の化合物を製造した。
Figure 2005021486
Figure 2005021486
（実施例２）
２−｛５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル
ａ）４，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンズアミド
Figure 2005021486
 ４，５−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンカルボン酸（５．３７ｇ）のトルエン溶液（１５ｍｌ）に氷冷下オキサリルクロライド（４．７ｇ）、ＤＭＦ（１滴）を加え室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後トルエンで希釈し５０％ジメチルアミン水溶液（３．５８ｇ）、トルエン（３０ｍｌ）、重曹（３．３４ｇ）、水（３０ｍｌ）溶液に氷冷下滴下し室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：３）で精製することにより４，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンズアミド（５．４ｇ）を得た。
ｂ）５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンズアミド
Figure 2005021486
 ＤＭＦ（１０ｍｌ）に水素化ナトリウム（２０９ｍｇ）を懸濁させ氷冷下、ベンジルアルコール（５６４ｍｇ）、４，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンズアミド（１．０ｇ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）を加え５０℃で２時間攪拌した。氷冷後１０％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：３）で精製することにより５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンズアミド（１．０６ｇ）を得た。
ｃ）２−アミノ−５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
Figure 2005021486
 ５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンズアミド（１．０６ｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、エタノール（１２ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）を加え、得られた溶液に塩化アンモニウム（８９３ｍｇ）および還元鉄（９３３ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。室温まで放冷後セライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮することにより２−アミノ−５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの粗精製物（９８４ｍｇ）を得た。
ｄ）４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（４−ベンジルオキシ−２−ジメチルカルバモイル−５−フルオロフェニル）アミド
Figure 2005021486
 ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（１．０７ｇ）のトルエン溶液（３ｍｌ）に氷冷下オキサリルクロライド（１．０２ｇ）、ＤＭＦ（１滴）を加え室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後クロロホルムで希釈し２−アミノ−５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（９７０ｍｇ）、トリエチルアミン（６７６ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に氷冷下滴下し室温で終夜攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈後１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（４−ベンジルオキシ−２−ジメチルカルバモイル−５−フルオロフェニル）アミド（１．４９ｇ）を得た。
ｅ）４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アミド
Figure 2005021486
 ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（４−ベンジルオキシ−２−ジメチルカルバモイル−５−フルオロフェニル）アミド（１．４８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）の混合溶液に７．５％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液をセライトろ過して触媒を除去後、ろ液を濃縮することにより４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アミド（１．０９ｇ）を得た。
ｆ）２−｛５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル
Figure 2005021486
 ２−ヒドロキシメチル−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル（１７９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１２２ｍｇ）のクロロホルム溶液に氷冷下トリホスゲン（８０ｍｇ）を加え室温で攪拌した。３時間後４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アミド（２００ｍｇ）、トリエチルアミン（６８ｍｇ）のＴＨＦ溶液に氷冷下滴下し室温で２時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより２−｛５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル（８８ｍｇ）を得た。
（実施例２−２）
２−［４−イソプロピル−３−オキソ−１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イルオキシカルボニルオキシメチル］−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル
ａ）４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）アミド
Figure 2005021486
 ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（１．９ｇ）のトルエン溶液（３ｍｌ）に氷冷下オキサリルクロライド（１．２５ｍｌ）、ＤＭＦ（１滴）を加え室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後酢酸エチルで希釈し４−アミノ−３−ニトロフェノール（１．０ｇ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）、重曹（６５４ｍｇ）、水（１０ｍｌ）溶液に氷冷下滴下し室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）アミド（４７４ｍｇ）を得た。
ｂ）４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）アミド
Figure 2005021486
 ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）アミド（４６９ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１７７ｍｇ）、ベンジルブロマイド（２１９ｍｇ）を加え室温で終夜攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮することにより４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）アミド（５８２ｍｇ）を得た。
ｃ）４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（２−アミノ−４−ベンジルオキシフェニル）アミド
Figure 2005021486
 ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）アミド（５７８ｍｇ）を実施例２のｃ）と同様に処理することにより４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（２−アミノ−４−ベンジルオキシフェニル）アミド（３９８ｍｇ）を得た。
ｄ）４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（２−アミノ−４−ベンジルオキシ−２−イソプロピルアミノフェニル）アミド
Figure 2005021486
 ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（２−アミノ−４−ベンジルオキシフェニル）アミド（４１０ｍｇ）のジクロロメタン溶液に、アセトン（５７ｍｇ）、酢酸（８０ｍｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２８２ｍｇ）を順次加え室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（２−アミノ−４−ベンジルオキシ−２−イソプロピルアミノフェニル）アミド（２８９ｍｇ）を得た。
ｅ）４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸｛４−ベンジルオキシ−２−［（２−クロロアセチル）イソプロピルアミノ］フェニル｝アミド
Figure 2005021486
 ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（２−アミノ−４−ベンジルオキシ−２−イソプロピルアミノフェニル）アミド（１４０ｍｇ）、トリエチルアミン（４２ｍｇ）のクロロホルム溶液に、氷冷下クロロアセチルクロライド（４８ｍｇ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸｛４−ベンジルオキシ−２−［（２−クロロアセチル）イソプロピルアミノ］フェニル｝アミド（１４０ｍｇ）を得た。
ｆ）７−ベンジルオキシ−１−イソプロピル−４−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
Figure 2005021486
 ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸｛４−ベンジルオキシ−２−［（２−クロロアセチル）イソプロピルアミノ］フェニル｝アミド（１３４ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（４８ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（スパチュラ１杯）を加え８０℃で２時間攪拌した。室温に放冷後酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより７−ベンジルオキシ−１−イソプロピル−４−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１１８ｍｇ）を得た。
ｇ）７−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
Figure 2005021486
 ７−ベンジルオキシ−１−イソプロピル−４−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１１１ｍｇ）を実施例２のｅ）と同様に処理することにより７−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（９１ｍｇ）を得た。
ｈ）２−［４−イソプロピル−３−オキソ−１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イルオキシカルボニルオキシメチル］−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル
Figure 2005021486
 ７−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（８２ｍｇ）を実施例２のｆ）と同様に処理することにより２−［４−イソプロピル−３−オキソ−１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イルオキシカルボニルオキシメチル］−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル（６９ｍｇ）を得た。
（実施例２−３〜２−５２）
実施例２または２−２と同様にして又は既知の方法により、下記表５及び１５に示す実施例２−４〜２−５２の化合物を製造した。
Figure 2005021486
Figure 2005021486
Figure 2005021486
Figure 2005021486
Figure 2005021486
Figure 2005021486
Figure 2005021486
Figure 2005021486
Figure 2005021486
Figure 2005021486
Figure 2005021486
（実施例３）
２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸５−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル
ａ）２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸ジエチルエステル
Figure 2005021486
 ＴＨＦ（７ｍｌ）に水素化ナトリウム（５２０ｍｇ）を溶かし０℃に冷やした後に、２−フェニルマロン酸ジエチルエステル（２．３６ｇ）、テトラブチルアンモニウムヨーダイドを（６ｍｇ）を加え室温で０．５時間攪拌した。更に３−ブロモプロピオン酸エチル（１．３ｇ）を加え室温で４時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム精製（酢酸エチル−ヘキサン＝１：７）ですることにより２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸ジエチルエステル（２．６５ｇ）を得た。
ｂ）２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸１−エチルエステル
Figure 2005021486
 ２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸ジエチルエステル（６７０ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）に溶かし１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。濃縮後２Ｎ塩酸を加えて酸性にした後に酢酸エチルで抽出し水で洗浄後、濃縮することにより２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸１−エチルエステル（５１７ｍｇ）を得た。
ｃ）５−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンズアミド
Figure 2005021486
 ＤＭＦ（１０ｍｌ）に水素化ナトリウム（２１０ｍｇ）を懸濁させ、０℃に冷やした後にベンジルアルコール（５６８ｍｇ）を加え、更に化合物５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンズアミド（１．００ｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加え５０℃で０．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、２Ｎ塩酸を加えて酸性にした後に酢酸エチルで抽出し水で洗浄後濃縮した。シリカゲルカラム精製（酢酸エチル−ヘキサン＝１：２→２：３）することにより５−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンズアミド（１．１８ｇ）を得た。
ｄ）２−アミノ−５−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
Figure 2005021486
 ５−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンズアミド（１．１８ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ），ＥｔＯＨ（１０ｍｌ），酢酸（２ｍｌ）に溶かし、還元鉄（３．７２ｇ）を加え、１００℃で４．５時間攪拌した。冷却後セライトろ過し濃縮した後に、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した。ボウショウで乾燥後、濃縮することにより化合物２−アミノ−５−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（９５０ｍｇ）を得た。
ｅ）４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（４−ベンジルオキシ−２−ジメチルカルバモイルフェニル）アミド
Figure 2005021486
 ２−アミノ−５−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（９５０ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶かしトリエチルアミン（５３３ｍｇ）を加え０℃に冷却し、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニルクロライド（対応するカルボン酸、０．９３４ｇから合成）を加え室温で一晩攪拌した。不溶物をろ過後ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム精製（酢酸エチル−ヘキサン＝１：１）することにより４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（４−ベンジルオキシ−２−ジメチルカルバモイルフェニル）アミド（１．２３ｇ）を得た。
ｆ）４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−４−ヒドロキシフェニル）アミド
Figure 2005021486
 ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（４−ベンジルオキシ−２−ジメチルカルバモイルフェニル）アミド（１．２ｇ）をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）−ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶かし、７．５％パラジウムカーボン（２５０ｍｇ）を加え水素下５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し濃縮することにより４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−４−ヒドロキシフェニル）アミド（１．０５ｇ）を得た。
ｇ）２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸５−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル
Figure 2005021486
 ４−ジメチルアミノピリジン（１０６ｍｇ）、２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸１−エチルエステル（１８５ｍｇ）、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−４−ヒドロキシフェニル）アミド（２１４ｍｇ）をアセトン（５ｍｌ）に溶かした後に、ＷＳＣ（１７３ｍｇ）を加え室温で１日攪拌した。濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した。ボウショウで乾燥後、濃縮、シリカゲルカラム精製（酢酸エチルーヘキサン＝１：１）することにより２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸５−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル（０．２４０ｇ）を得た。
（実施例３−２）
２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシ｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル
ａ）｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシ｝酢酸ベンジルエステル
Figure 2005021486
 ＴＨＦ（９ｍｌ）に水素化ナトリウム（３４ｍｇ）を溶かし０℃に冷やした後に、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−４−ヒドロキシフェニル）アミド（３００ｍｇ）、テトラブチルアンモニウムヨーダイドを（１０ｍｇ）を加え、更にブロモ酢酸ベンジルエステル（１６０ｍｇ）を加え４０℃で１時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム精製（酢酸エチルーヘキサン＝１：１）ですることにより｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシ｝酢酸ベンジルエステル（２２６ｍｇ）を得た。
ｂ）｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシ｝酢酸
Figure 2005021486
 ｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシ｝酢酸ベンジルエステル（２６０ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶かし、７．５％パラジウムカーボン（２５０ｍｇ）を加え水素下１時間攪拌した。反応液をセライトろ過し濃縮することにより｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシ｝酢酸（１１８ｍｇ）を得た。
ｃ）２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシ｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル
Figure 2005021486
 ４−ジメチルアミノピリジン（５３ｍｇ）、２−ヒドロキシメチル−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル（１１６ｍｇ）、｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシ｝酢酸（１７６ｍｇ）をアセトン（５ｍｌ）に溶かした後に、ＷＳＣ（１０４ｍｇ）を加え室温３時間攪拌した。濃縮後、シリカゲルカラム精製（酢酸エチルーヘキサン＝１：１）することにより２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシ｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル（１３３ｍｇ）を無色固体（ｍｐ：１３２−１３８℃）として得た。
（実施例３−３）
３−（２，２’−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）プロピオン酸３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル
ａ）３−（２，２’−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005021486
 ＴＨＦ（５ｍｌ）に水素化ナトリウム（８９ｍｇ）を溶かし０℃に冷やした後に、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−２−ヒドロキシメチル−２−フェニルマロンアミド（４００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）、テトラブチルアンモニウムヨーダイドを（１０ｍｇ）を加え、更にア３−ブロモプロピオン酸メチルエステル（３１４ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を加え室温で一晩攪拌した。更に６０℃０．５時間攪拌後で反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム精製（酢酸エチルーヘキサン＝１：１）ですることにより３−（２，２’−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）プロピオン酸メチルエステル（１７５ｍｇ）を得た。
ｂ）３−（２，２’−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）プロピオン酸
Figure 2005021486
 ３−（２，２’−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）プロピオン酸メチルエステル（１２５ｍｇ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）に溶かし１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。濃縮後１Ｎ塩酸を加えて酸性にした後に酢酸エチルで抽出し水で洗浄後、濃縮することにより３−（２，２’−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）プロピオン酸（１１５ｍｇ）を得た。
ｃ）３−（２，２’−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）プロピオン酸３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル
Figure 2005021486
 ４−ジメチルアミノピリジン（５５ｍｇ）、３−（２，２’−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）プロピオン酸（１１５ｍｇ）、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−４−ヒドロキシフェニル）アミド（１６１ｍｇ）をアセトン（５ｍｌ）に溶かした後に、ＷＳＣ（８６ｍｇ）を加え室温３時間攪拌した。濃縮後、シリカゲルカラム精製（酢酸エチルーヘキサン＝４：１→１：０）することにより３−（２，２’−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）プロピオン酸 ３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル（１５０ｍｇ）を得た。
（実施例３−４〜３−２４）
実施例３、３−２または３−３と同様にして又は既知の方法により、下記表１６及び２０に示す実施例３−４〜３−２４の化合物を製造した。
Figure 2005021486
Figure 2005021486
Figure 2005021486
Figure 2005021486
Figure 2005021486
（実施例４）
実施例１〜３に準じて下記表２１〜２３に記載の化合物を製造できる。
Figure 2005021486
Figure 2005021486
Figure 2005021486
製剤例
以下、製剤処方例により本発明を具体的に説明する。
製剤例１
皮膜組成物（ａ）を使用し一定の厚さのフィルムを常法により調製する。得られたフィルム二枚を左右対称の回転する金属製の金型の間に挟み、ソフトカプセル外皮となるように成型しながら、内容液（ｂ）をソフトカプセル外皮殻中に充填し、同時に金型の回転によりソフトカプセル外皮殻を溶着閉塞しながら打ち抜きカプセルを作る。これを回転式乾燥機にて乾燥し、更に、４日間静置乾燥し、ソフトカプセルを得る。以下に具体的製剤例を示す。
製剤例１−１
Figure 2005021486
製剤例１−２
Figure 2005021486
製剤例１−３
Figure 2005021486
製剤例２
実施例１−３で得られた目的化合物、賦形剤、結合剤を混合して造粒末を常法により調製する。得られた造粒末に崩壊剤、滑沢剤を混合して常法により打錠末を調製する。この打錠末を常法により打錠して錠剤を得る。以下に具体的製剤例を示した。
製剤例２−１
Figure 2005021486
Figure 2005021486
製剤例２−３
Figure 2005021486
薬理試験
試験例（１）
ＭＴＰによるリポソーム間トリグリセリド（ＴＧ）転送活性抑制試験
ヒト肝臓よりＭｉｃｒｏｓｏｍａｌ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＴＰ）を以下のように粗精製した。ウシ肝臓にホモジネート用緩衝液（５０ｍＭ トリス、２５０ｍＭ スクロース，１ｍＭ ＥＤＴＡ，０．０２％ ＮａＮ３（ｐＨ７．４））を加えて氷冷下ホモジナイズした。１０，０００×ｇ（４℃、３０分間）で遠心分離した後、上清を塩酸にてｐＨ５．１に調整し、３０分間攪拌した。さらに１０，０００×ｇ（４℃、３０分間）で遠心分離した後、沈渣に１ｍＭ トリス溶液を加えて、水酸化ナトリウムにてｐＨ８．６に調整した。次に２．７Ｍ硫化アンモニウム溶液を加え、３０分間攪拌した後、１０，０００×ｇ（４℃、４０分間）遠心分離した。得られた上清をＭＴＰ粗抽出画分とし、−８０℃で冷凍保存した。用時、ＦＰＬＣシステムを用いて、ジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）セファロースカラムにより、ＭＴＰ粗抽出画分からＭＴＰを精製し、試験に使用した。
１４Ｃ−トリオレインで標識したｓｍａｌｌ ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ−ｖｅｓｉｃｌｅ（ＳＵＶ）リポソーム（ドナー、０．２５ｍｏｌ％ トリオレイン、５ｍｏｌ％ カルジオリピン）および非標識のＳＵＶリポソーム（アクセプター、０．２５ｍｏｌ％ トリオレイン）を作製した。一定量のドナーおよびアクセプターとＭＴＰをＤＭＳＯにて溶解した被験物質溶液またはＤＭＳＯに混合し、４０ｍＭ 塩化ナトリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラアセティックアシド）、０．０２％ ＮａＮ３、０．５％ ウシ血清アルブミンを含む１５ｍＭ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で３７℃にて１時間インキュベートした。インキュベート後、１５ｍＭ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にて懸濁したＤＥＡＥセルロース（５０％（ｖ／ｖ））を加えて遠心することにより、ドナーとアクセプターを分離した。アクセプター中の放射能量を液体シンチレーションカウンターにて測定した。ＤＭＳＯ群のアクセプター中の放射能量からブランク引いた値をＭＴＰを介したＴＧ転送活性とし、被験物質群からブランク引いた値との比較検討を行った。なお、ブランクとしては、ＭＴＰの代わりに上記の１５ｍＭ Ｔｒｉｓ塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を添加したものを用いた。得られた測定値より、阻害率（％）を以下の式にて求めた。
Figure 2005021486
これより５０％阻害率を示す濃度（ＩＣ５０）を求めた。
結果を表３０に示す。表３０中、「＋＋＋」は、ＩＣ５０値が１０ｎＭ未満であることを示し、「＋＋」は、ＩＣ５０値が１０ｎＭ乃至１００ｎＭ未満であることを示し、「＋」は、ＩＣ５０値が１００ｎＭ乃至１０００ｎＭであることを示す。
Figure 2005021486
試験例（２）
ＨｅｐＧ２細胞からのアポリポタンパクＢ（アポＢ）分泌抑制試験
ＨｅｐＧ２細胞をダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（１０％ウシ胎児血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシンを含む）に懸濁し、９６穴プレートに播種した（４×１０４ｃｅｌｌｓ／穴）。２４時間培養した後、培地を除去し、ＤＭＳＯにて溶解した被験物質溶液含有培地またはＤＭＳＯ含有培地（ＤＭＳＯ濃度０．５％）に置き換え、さらに約２０時間培養した。培養後、上清を回収し、上清中のアポＢ濃度を酵素免疫定量（ＥＬＩＳＡ）法にて測定した。
ＥＬＩＳＡ法は以下のように行った。５０ｍＭ 炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウム緩衝溶液で希釈した抗ヒトアポＢモノクローナル抗体（０．５μｇ／穴）を９６穴ＥＬＩＳＡ用プレートに添加し、室温で１５時間放置した。プレート洗浄後、ブロッキング溶液（２５０μＬ／穴）を添加し、室温で１．５時間放置した。洗浄した後、標品とサンプル（１００μＬ／穴）を添加し、室温で１．５時間放置した。なお、標品には、精製ヒトアポＢを、上記ＤＭＥＭで、０〜２５０ｎｇ／ｍＬに調製したものを用いた。洗浄後、ＤＭＥＭで１０００倍希釈したホースラディッシュペルオキシダーゼ標識抗ヒトアポＢポリクローナル抗体（１００μＬ／穴）を添加し、室温で１．５時間放置した。プレート洗浄後、２，２−アジノビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）溶液（１００μＬ／穴）を添加し、室温で０．５時間放置した。２％蓚酸溶液（１００μＬ／穴）を添加し、反応を停止させた。波長４０５ｎｍにおける吸光度を測定した。標品による標準曲線よりサンプルのアポＢ濃度を算出した。得られた測定値より、阻害率（％）を以下の式にて求めた。
Figure 2005021486
これより５０％阻害率を示す濃度（ＩＣ５０）を求めた。
結果を表３１に示した。
Figure 2005021486
試験例（３）
オリーブオイル負荷試験
飽食下のシリアンハムスター（９−１１週齢）を使用する。眼窩静脈叢より前採血後、被験物質を０．５％メチルセルロース溶液（溶媒）に懸濁し、０．３、１、３あるいは１０ｍｇ／２ｍＬ／ｋｇで強制経口投与する。対照群は溶媒のみを同容量投与する。被験物質を投与した３０分後にオリーブオイル（２ｍＬ／ｋｇ）を強制経口投与し、その４時間後に眼窩静脈叢より採血する。血液は血漿を採取した後、血漿中のＴｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ（ＴＧ）量を自動分析装置（日立）で測定する。データはΔＴＧ（ｍｇ／ｄＬ）＝４時間値−投与前値で表示する。得られた数値より、阻害率（％）を以下の式にて求める。
Figure 2005021486
試験例（４）
肝ＴＧ放出抑制試験
一日絶食させたシリアンハムスター（９−１１週齢）を使用する。眼窩静脈叢より前採血後、被験物質を３０、１００あるいは３００ｍｇ／２ｍＬ／ｋｇで強制経口投与する。対照群は溶媒のみを同容量投与する。被験物質を投与した３０分後にトリトンＷＲ１３３９（２ｍＬ／ｋｇ）を静脈内投与し、その２時間後に眼窩静脈叢より採血する。血液は血漿を採取した後血漿中のＴＧ量を自動分析装置（日立）で測定する。データはＴＧ放出速度（ｍｇ／ｄＬ／ｍｉｎ）＝（２時間値−投与前値）／１２０で表示する。得られた数値より、阻害率（％）を以下の式にて求める。
Figure 2005021486
試験例（５）
併用試験
雄性、１９週齢の日本白色ウサギ（ＪＷ、北山ラベス社製）を１日高コレステロール食（０．３％コレステロール＋３％ ピーナッツオイル添加ＲＣ−４、オリエンタル酵母社製）を７０ｇ／日の制限給餌下にて前負荷をかける。得られたウサギをコレステロール負荷ウサギモデルとして用いる。
コレステロール負荷ウサギモデルを、各群５匹で血漿コレステロール量にバラツキの無いように群分けする。耳介動脈より採血した後、実施例の化合物、シンバスタチン、実施例の化合物＋シンバスタチンを高コレステロール食に添加し、混餌投与する。給餌は各飼料を毎朝７０ｇウサギに与えた。投与開始後４日目の給餌６時間後に耳介動脈より採血し、血漿コレステロール量を測定する。
試験例（６）
血漿中濃度測定試験
飽食下のシリアンハムスター（９−１５週齢）を使用する。被験物質を０．５％メチルセルロース溶液（溶媒）に懸濁し、３０あるいは１００ｍｇ／２ｍＬ／ｋｇで強制経口投与する。一定時間経過後、眼窩静脈叢より一部採血した後、エーテル麻酔下、開腹し門脈より血液を採取する。血液は直ちに氷冷し血漿を分離する。分取した血漿の一部を有機溶媒抽出した後、上清を回収し、上清中の被験物質（未変化体）および代謝物濃度を高速液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー（ＬＣ／ＭＳ）を用いて合成標品とのクロマトグラム比較により定量する。
試験例（７）
肝Ｓ９及び小腸Ｓ９中代謝安定性試験
ヒト及びハムスター肝Ｓ９（終濃度：２ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）ならびにヒト及びハムスター小腸Ｓ９（終濃度：２ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）を各々１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４、β−ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ：１．３ｍＭ、Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ：３．３ｍＭ、塩化マグネシウム：３．３ｍＭ、ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ：０．４Ｕ／ｍＬを含む。）に懸濁し、さらにＤＭＳＯにて溶解した被験物質溶液（実施例１）と混合した。３７℃にて０，１０及び６０分インキュベート後、有機溶媒を加え遠心分離した。上清中の被験物質（未変化体）を高速液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー（ＬＣ／ＭＳ）を用いて測定した。得られた測定値より、残存率（％）を以下の式にて算出した。結果を表３２に示す。
Figure 2005021486
Figure 2005021486
上記試験例１から明らかなとおり、本発明の新規化合物及びその製薬上許容される塩は、優れたＭＴＰ阻害活性を有し、かつトリグリセライドの吸収を強く抑制する。試験例２から明らかなとおり、本発明の新規化合物及びその製薬上許容される塩は、優れたアポＢ分泌抑制作用を有する。また試験例４から、高用量の本発明化合物を経口投与した場合でも、肝臓ＴＧの放出を殆ど阻害しない。更に、試験例７から明らかなとおり、肝臓に達した僅かな活性化合物においても、速やかに代謝を受け代謝物となるものと推測される。加えて、これらの代謝物はエステル結合部分が加水分解により切断されており、殆どＭＴＰ阻害活性を有さない。更には、試験例６の方法により、小腸で吸収された後の活性化合物は、門脈血中にはごく僅かにしか存在せず、その多くは代謝物となり、活性化合物はほとんど肝臓に達しないことが確認できる。また、試験例５の方法により、他の高脂血症治療薬（スタチン系薬剤）と本発明化合物とを併用することにより、コレステロールの増加を格別顕著に抑制し、極めて優れた相乗効果を示すことが確認できる。このことから、本発明化合物は、他の薬剤、特に他の高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療薬と併用することができる。
このようなことから、本発明の新規化合物及びその製薬上許容される塩は、小腸からの脂質吸収を強く抑制する効果を有し、更には、肝臓からのＴＧ放出を阻害しないことがわかる。このことは、体内において肝臓のＭＴＰは阻害せず、小腸のＭＴＰのみを選択的に阻害することを示している。
従って、本発明化合物は、小腸のＭＴＰ活性を選択的に抑制することにより脂質吸収を低下させ、それにより、血液中のトリグリセライド、コレステロール及びＬＤＬ等のリポ蛋白の調節や細胞の脂質調節を可能とした。更には、肝臓のＭＴＰに作用しないことから、トリグリセライドの肝臓への蓄積を起こさず、副作用である脂肪肝の発症を抑えることが期待できる。よって、今までにない脂肪肝等の副作用のないＭＴＰ阻害剤、すなわち肝臓のＭＴＰには殆ど作用せず、小腸のＭＴＰのみを実質的に阻害する新しいタイプの高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防薬、更には膵炎、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症等の治療薬又は予防薬となる。
本発明は、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防、更には膵炎、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症等の治療又は予防に付される。

Claims (88)

  1. 一般式（１）
    Figure 2005021486
    〔式中、
    Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ７−１５アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロ環基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アシル基、シアノ基、−Ｎ（Ｒ４０）（Ｒ４１）（ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は置換されていてもよいＣ６−１４アリール基である。）又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００（ここで、Ｒ１００はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒは０又は１乃至３の整数である。）
    であり；
    環Ａは、Ｃ６−１４アリール基、ヘテロ環基、
    Figure 2005021486
    であり；
    Ｘは、−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｎ（Ｒ１０）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−７シクロアルキル基であり、ｎは０又は１乃至３の整数である。）であり；
    Ｒ３、Ｒ４及びＲ２００は、同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ３−１０アルコキシカルボニルアルキル基、置換されていてもよいヘテロ環基、−ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基であり、又はＲ１１及びＲ１２は、結合する窒素原子と一緒になって
    Figure 2005021486
    （ここで、Ｒ０は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アシル基であり、ｐは０又は１乃至２の整数である。）を形成してもよい。）、−（ＣＨ２）ｑ’−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）（ここで、Ｒ１３及びＲ１４は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アシル基であり、又はＲ１３及びＲ１４は、結合する窒素原子と一緒になって
    Figure 2005021486
    （ここで、ｐは前記と同意義。）を形成してもよい。ｑ’は０又は１乃至３の整数である。）、−ＣＯ（Ｒ１５）（ここで、Ｒ１５は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基又は置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基である。）又は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−１２アルコキシアルキル基又は−Ｎ（Ｒ４０）（Ｒ４１）（ここで、Ｒ４０及びＲ４１は前記と同意義。）であり、ｒ’は０又は１乃至３の整数である。）であり；
    環Ｂは、
    Figure 2005021486
    （ここでＫは０又は１乃至２の整数である。）であり、又はＲ１０が結合している窒素原子とＲ３とＲ１０と環Ｂとが一緒になって、
    Figure 2005021486
    （ここで、Ｒ３００は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である）
    を形成してもよく；
    Ａｌｋ１はアルカンジイル又はアルケンジイルであり；
    Ａｌｋ２はアルカンジイル又はアルケンジイルであり；
    ｌは０又は１乃至３の整数であり；
    ｍは０又は１乃至３の整数であり；
    環Ｃは、
    Figure 2005021486
    （ここで、ｑは０又は１乃至４の整数である。）であり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アシル基、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（ここで、Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である。ｒは０又は１乃至３の整数である。）又は−（ＣＨ２）ｒ’’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’’（ここで、Ｒ１００’’はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒ’’は０又は１乃至３の整数である。）であり；
    Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；
    Ｅは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ９０）−（ここでＲ９０は、水素原子又はＣ１−６アルキル基）であり；
    Ｙは−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−ＣＯ−Ｏ−（ここで、Ｒ１１０及びＲ１１１は同一又は異なって水素原子又はＣ１−６アルキル基である。）である。但し、Ｙが−ＣＯ−Ｏ−であるときは、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’及びｒ’は前記と同意義。）である。〕
    で示されるエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  2. 環Ｂが、
    Figure 2005021486
    である請求項１記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  3. 環Ａが、
    Figure 2005021486
    である請求項２記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  4. Ｘが、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、Ｒ１０及びｎは前記と同意義。）である請求項３記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  5. Ｘが、−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは前記と同意義。）である請求項３記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  6. ｎが０である請求項４又は５に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  7. Ｙが−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−である請求項６記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  8. Ｙが−Ｏ−ＣＯ−である請求項６記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  9. Ｙが−ＣＯ−Ｏ−である請求項６記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  10. Ｙが−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−（ここで、Ｒ１１０及びＲ１１１は前記と同意義。）である請求項６記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  11. Ｙが−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−（ここで、Ｒ１１０及びＲ１１１は前記と同意義。）である請求項６記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  12. Ｙが−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−ＣＯ−Ｏ−（ここで、Ｒ１１０及びＲ１１１は前記と同意義。）である請求項６記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  13. Ｅが−Ｏ−であり、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ同一又は異なってＣ１−６アルキル基である請求項７、８、９、１０、１１又は１２に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  14. Ｅが−ＮＨ−であり、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ同一又は異なってＣ１−６アルキル基である請求項７、８、９、１０、１１又は１２に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  15. 一般式（１’）；
    Figure 2005021486
    〔式中、Ｒ２’及びＲ２’’は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ２−６アルケニル基又はシアノ基であり；
    Ｘ１は、−Ｏ−又は−ＮＲ１０−（ここで、Ｒ１０は、前記と同意義。）であり；
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２００、Ｙ、環Ｃ、Ｅ、ｌ及びｍは、前記と同意義である。但し、Ｙが−ＣＯ−Ｏ−であるときは、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’及びｒ’は前記と同意義。）である。〕
    で示される請求項１に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  16. Ｘ１が、−ＮＲ１０−（ここで、Ｒ１０は、前記と同意義。）である請求項１５記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  17. Ｘ１が、−Ｏ−である請求項１５記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  18. 一般式（１’）における−（ＣＨ２）ｌ−のベンゼン環上の置換位置が、ｈ位である請求項１５乃至１７のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  19. 一般式（１’）における−（ＣＨ２）ｌ−のベンゼン環上の置換位置が、ｉ位である請求項１５乃至１７のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  20. Ｅが−Ｏ−であり、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ同一又は異なってＣ１−６アルキル基である請求項１５乃至１９のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  21. Ｅが−ＮＨ−であり、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ同一又は異なってＣ１−６アルキル基である請求項１５乃至１９のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  22. 環Ｃが、
    Figure 2005021486
    である請求項１５乃至２１のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  23. 環Ｃが、フェニル基である請求項２２記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  24. 環Ｃが、Ｃ３−７シクロアルキル基である請求項１５乃至２１のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  25. 環Ｃが、
    Figure 2005021486
    である請求項１５乃至２１のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  26. Ｙが−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−である請求項２３乃至２５のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  27. Ｙが−Ｏ−ＣＯ−である請求項２３乃至２５のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  28. Ｙが−ＣＯ−Ｏ−である請求項２３乃至２５のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  29. Ｙが−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−（ここで、Ｒ１１０及びＲ１１１は前記と同意義。）である請求項２３乃至２５のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  30. Ｙが−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−（ここで、Ｒ１１０及びＲ１１１は前記と同意義。）である請求項２３乃至２５のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  31. Ｙが−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−ＣＯ−Ｏ−（ここで、Ｒ１１０及びＲ１１１は前記と同意義。）である請求項２３乃至２５のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  32. Ｅが−Ｏ−であり、且つＲ８及びＲ９がそれぞれ同一又は異なってＣ１−６アルキル基である請求項２６乃至３１のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  33. Ｅが−ＮＨ−であり、且つＲ８及びＲ９がそれぞれ同一又は異なってＣ１−６アルキル基である請求項２６乃至３１のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  34. ２−（２−｛３−アセトキシ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−フェニル−２−（２−｛３−プロピオニルオキシ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）マロン酸ジエチルエステル、
    ２−（２−｛３−（２−メトキシアセトキシ）−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−（２−｛２−アセトキシ−３−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−（２−｛３−アセトキシ−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−（２−｛４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］−３−プロピオニルオキシフェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−（２−｛３−ブチリルオキシ−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−（２−｛３−アセトキシ−４−［メチル−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−［４−イソプロピル−３−オキソ−１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イルオキシカルボニルオキシメチル］−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−フェニル−２−［１−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシカルボニルオキシメチル］マロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ベンジルオキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛２−クロロ−５−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    炭酸 ２，２−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエチルエステル ３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
    炭酸 ２，２−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエチルエステル ５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
    ２−｛３−（エチルメチルカルバモイル）−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−（メチルプロピルカルバモイル）−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−フェニル−２−｛３−（ピロリジン−１−カルボニル）−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛５−ジメチルカルバモイル−２−メチル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［メチル−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−ピリジン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−ピリジン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛２−クロロ−３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−ピリジン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛４−ジメチルカルバモイル−５−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イルオキシカルボニルオキシメチル｝−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［２−メチルアミノ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボニル］アミノ｝フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−（４−｛［２−ジメチルアミノ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボニル］アミノ｝−３−ジメチルカルバモイルフェノキシカルボニルオキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−（３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−｛［６−メチル−２−（トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェノキシカルボニルオキシメチル）−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    炭酸２，２−ビス（エチルメチルカルバモイル）−２−フェニルエチルエステル ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
    ２−｛４−［（５，４’−ビストリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロフェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（６−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛２，６−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（３−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（３’−フルオロ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛２，６−ジフルオロ−３−［（２−メトキシエチル）メチルカルバモイル］−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛２，６−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニルメチルメチルカルバモイル）−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−［２，６−ジフルオロ−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェノキシカルボニルオキシメチル］−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チアゾール−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛２，６−ジフルオロ−３−［（２−ヒドロキシエチル）メチルカルバモイル］−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛２，６−ジフルオロ−３−［（４−ヒドロキピペリジン−１−カルボニル）−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル］−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−ジメチルカルバモイルオキシ−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−｛２，６−ジフルオロ−３−イソプロポキシ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシカルボニルオキシメチル｝−２−チオフェン−２−イルマロン酸ジエチルエステル、
    ２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
    ２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシ｝アセトキシメチル）−２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、
    ３−（２，２−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）プロピオン酸 ３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
    ２−エトキシカルボニル−２−フェニルスクシン酸 ４−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
    ２−エトキシカルボニル−２−フェニルスクシン酸 ４−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ベンジル｝エステル １−エチルエステル、
    ２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
    ２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ベンジル｝エステル １−エチルエステル、
    ２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
    ２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
    ２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛２，６−ジフルオロ−３−メチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
    ２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛４−ジメチルカルバモイル−５−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エステル １−エチルエステル、
    （２，２−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）酢酸 ３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
    （２，２−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）酢酸 ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
    （３，３−ビスエチルカルバモイル−３−フェニルプロポキシ）酢酸 ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
    ６，６−ビスエチルカルバモイル−６−チオフェン−２−イルヘキサン酸 ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
    ３−（２，２−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）プロピオン酸 ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
    ５，５−ビスエチルカルバモイル−５−チオフェン−２−イル）ペンタン酸 ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
    ４，４−ビス（エチルメチルカルバモイル）−４−フェニル酪酸 ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
    ５，５−ビス（エチルメチルカルバモイル）−５−フェニル吉草酸 ３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニルエステル、
    ２−エトキシカルボニル−２−チオフェン−２−イルペンタンジオン酸 ５−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
    ２−エトキシカルボニル−２−チオフェン−２−イルペンタンジオン酸 ５−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
    ２−エトキシカルボニル−２−フェニルペンタンジオン酸 ５−｛３−ジメチルカルバモイル−２，６−ジフルオロ−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エステル １−エチルエステル、
    ２−エトキシカルボニル−２−ピリジン−２−イルコハク酸 ４−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ベンジル｝エステル １−エチルエステル、及び
    （２，２−ビスエチルカルバモイル−２−フェニルエトキシ）酢酸 ３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ベンジルエステルからなる群から選ばれる請求項１記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  35. 下記一般式
    Figure 2005021486
    〔式中、
    Ｒ１及びＲ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ７−１５アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロ環基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルケニル基、シアノ基、−Ｎ（Ｒ４０）（Ｒ４１）（ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、同一又は異なって水素原子または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基である。）又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００（ここで、Ｒ１００はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒは０又は１乃至３の整数である。）
    であり；
    環Ａは、Ｃ６−１４アリール基、ヘテロ環基、又は
    Figure 2005021486
    であり；
    Ｘは、−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｎ（Ｒ１０）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−７シクロアルキル基であり、ｎは０又は１乃至３の整数である。）であり；
    Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ３−１０アルコキシカルボニルアルキル基、置換されていてもよいヘテロ環基、−ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基であり、又はＲ１１及びＲ１２は、結合する窒素原子と一緒になって
    Figure 2005021486
    （ここで、ｐは０又は１乃至２の整数である。）を形成してもよい。）、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）（ここで、Ｒ１３及びＲ１４は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アシル基であり、又はＲ１３及びＲ１４は、結合する窒素原子と一緒になって
    Figure 2005021486
    （ここで、ｐは前記と同意義。）を形成してもよい。ｑは０又は１乃至３の整数である。）、−ＣＯ（Ｒ１５）（ここで、Ｒ１５は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基又はＣ１−６アルキル基である。）又は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒ’は０又は１乃至３の整数である。）であり；
    環Ｂは、
    Figure 2005021486
    （ここでＫは０又は１乃至２の整数である。）であり、又はＲ３とＲ１０とＲ１０が結合している窒素原子と環Ｂが一緒になって、
    Figure 2005021486
    を形成してもよく；
    Ａｌｋ１１はアルカンジイル又はアルケンジイルであり；
    Ａｌｋ１２はアルカンジイル又はアルケンジイルであり；
    ｌは０又は１乃至３の整数であり；
    ｍは０又は１乃至３の整数であり；
    環Ｃは、
    Figure 2005021486
    （ここで、ｑは０又は１乃至４の整数である。）であり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アシル基、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（ここで、Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である。ｒは０又は１乃至３の整数である。）又は−（ＣＨ２）ｒ’’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’’（ここで、Ｒ１００’’はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒ’’は０又は１乃至３の整数である。）であり；
    Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；
    Ｅは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
    Ｙは−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−（ここで、Ｒ１１０及びＲ１１１は同一又は異なって水素原子又はＣ１−６アルキル基である。）である。但し、Ｙが−ＣＯ−Ｏ−であるときは、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’及びｒ’は前記と同意義。）である。〕
    で示されるエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  36. 下記一般式；
    Figure 2005021486
    〔式中、Ｒ２’及びＲ２’’は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ２−６アルケニル基又はシアノ基であり；
    Ｘ１は、−Ｏ−又は−ＮＲ１０−（ここで、Ｒ１０は、前記と同意義。）であり；
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｙ、環Ｃ、Ｅ、ｌ及びｍは、前記と同意義。〕
    で示される請求項３５に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
  37. 請求項１乃至３６のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
  38. 請求項１乃至３６のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有するＭＴＰ（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ；ミクロソームトリグリセライド転送タンパク）阻害剤。
  39. 請求項１乃至３６のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する高脂血症の治療又は予防薬。
  40. 請求項１乃至３６のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する動脈硬化症の治療又は予防薬。
  41. 請求項１乃至３６のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する冠動脈疾患の治療又は予防薬。
  42. 請求項１乃至３６のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する肥満症の治療又は予防薬。
  43. 請求項１乃至３６のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病の治療又は予防薬。
  44. 請求項１乃至３６のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する高血圧症の治療又は予防薬。
  45. 少なくとも１つ以上のカーボネート基を有する化合物又はその製薬上許容される塩であって、小腸ＭＴＰ（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ；ミクロソームトリグリセライド転送タンパク）を選択的に阻害するＭＴＰ阻害剤と、医薬的に許容される担体を含んでなる高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防薬。
  46. ＭＴＰ阻害剤が肝臓ＭＴＰを実質的に阻害せず、小腸ＭＴＰのみを実質的に阻害する請求項４５に記載の治療又は予防薬。
  47. 投与したＭＴＰ阻害剤が小腸ＭＴＰを阻害した後、小腸、血液中及び肝臓で代謝され、肝臓におけるＭＴＰ阻害剤の残量が肝臓ＭＴＰを実質的に阻害しない量まで代謝される請求項４５に記載の治療又は予防薬。
  48. 投与したＭＴＰ阻害剤が小腸ＭＴＰを阻害した後、小腸又は血液中で代謝され、肝臓におけるＭＴＰ阻害剤の残量が肝臓ＭＴＰを実質的に阻害しない量まで代謝される請求項４５に記載の治療又は予防薬。
  49. 肝臓におけるＭＴＰ阻害剤の残量が、肝臓におけるＴＧ放出機能が正常値の８０％以上維持される状態まで代謝される請求項４７又は４８に記載の治療または予防薬。
  50. ＭＴＰ阻害剤が請求項１乃至３６のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩のうち、カーボネート基を有する化合物である請求項４５乃至４９のいずれかに記載の治療又は予防薬。
  51. 少なくとも１つ以上のカーボネート基を有する化合物がＭＴＰ阻害活性を示した後、血液中でエステル部分が代謝を受け、不活性物質になる請求項４５乃至５０のいずれかに記載の治療又は予防薬。
  52. ＭＴＰ阻害剤が、請求項１５に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩のうち、カーボネート基を有する化合物である請求項４５乃至５１のいずれかに記載の治療又は予防薬。
  53. 少なくとも１つ以上のカーボネート基を有する化合物又はその製薬上許容される塩であって、小腸ＭＴＰ（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ；ミクロソームトリグリセライド転送タンパク）を選択的に阻害する化合物を投与する高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防方法。
  54. 化合物が小腸ＭＴＰを阻害した後、小腸、血液中及び肝臓で代謝され、肝臓における前記化合物の残量が肝臓ＭＴＰを実質的に阻害しない量まで代謝される請求項５３に記載の治療又は予防方法。
  55. 化合物が小腸ＭＴＰを阻害した後、小腸又は血液中で代謝され、肝臓における前記化合物の残量が肝臓ＭＴＰを実質的に阻害しない量まで代謝される請求項５３に記載の治療又は予防方法。
  56. 肝臓における化合物の残量が、肝臓におけるＴＧ放出機能が正常値の８０％以上維持される状態まで代謝される請求項５４又は５５に記載の治療又は予防方法。
  57. 少なくとも１つ以上のカーボネート基を有する化合物が、請求項１乃至３６のいずれかに記載のエステル化合物のうち、カーボネート基を有する化合物である請求項５４乃至５６のいずれかに記載の治療又は予防方法。
  58. 少なくとも１つ以上のカーボネート基を有する化合物がＭＴＰ阻害活性を示した後、血液中でエステル部分が代謝を受け、不活性物質になる請求項５４乃至５７のいずれかに記載の治療又は予防方法。
  59. 化合物が、請求項１５に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩のうち、カーボネート基を有する化合物である請求項５３乃至５８のいずれかに記載の治療又は予防方法。
  60. 高脂血症の治療又は予防薬であり、かつ他の高脂血症治療薬と組合せて使用する請求項４５乃至５２のいずれかに記載の治療又は予防薬。
  61. 他の高脂血症治療薬が、スタチン系の薬剤である請求項６０記載の治療又は予防薬。
  62. スタチン系の薬剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びセリバスタチンからなる群から選ばれる１以上の薬剤である請求項６１記載の治療又は予防薬。
  63. 肥満症の治療又は予防薬であり、かつ他の肥満症治療薬と組合せて使用する請求項４５乃至５２のいずれかに記載の治療又は予防薬。
  64. 他の肥満症治療薬が、マジンドールまたは／およびオルリスタットである請求項６３記載の治療又は予防薬。
  65. 糖尿病の治療又は予防薬であり、かつ他の糖尿病治療薬と組合せて使用する請求項４５乃至５２のいずれかに記載の治療又は予防薬。
  66. 他の糖尿病治療薬が、インスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、αグルコシターゼ阻害薬及びインスリン抵抗性改善薬からなる群から選ばれる１以上の薬剤である請求項６５記載の治療又は予防薬。
  67. 他の糖尿病治療薬が、インスリン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボース及び塩酸ピオグリタゾンからなる群より選ばれる１以上の薬剤である請求項６５記載の治療又は予防薬。
  68. 高血圧症の治療又は予防薬であり、かつ他の高血圧治療薬と組合せて使用する請求項４５乃至５２のいずれかに記載の治療又は予防薬。
  69. 他の高血圧治療薬が、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、Ｃａ拮抗薬、β遮断薬、α，β遮断薬及びα遮断薬からなる群より選ばれる１以上の薬剤である請求項６８記載の治療又は予防薬。
  70. 他の高血圧治療薬が、フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ニカルジピン、塩酸ニカルジピン徐放剤、ニルバジピン、ニフェジピン、ニフェジピン徐放剤、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロプラノロール徐放剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、アテノロール、塩酸アセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸ベバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸アロチノロール、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ウラピジル及びメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる１以上の薬剤である請求項６８記載の治療又は予防薬。
  71. 請求項３９乃至５２のいずれかに記載の治療又は予防薬と、他の高脂血症治療薬との高脂血症の治療又は予防のための使用。
  72. 他の高脂血症治療薬が、スタチン系の薬剤である請求項７１記載の使用。
  73. スタチン系の薬剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びセリバスタチンからなる群から選ばれる１以上の薬剤である請求項７２記載の使用。
  74. 請求項３９乃至５２のいずれかに記載の治療又は予防薬と、他の肥満症治療薬との肥満症の治療又は予防のための使用。
  75. 他の肥満症治療薬が、マジンドールまたは／およびオルリスタットである請求項７４記載の使用。
  76. 請求項３９乃至５２のいずれかに記載の治療又は予防薬と、他の糖尿病治療薬との糖尿病の治療又は予防のための使用。
  77. 他の糖尿病治療薬が、インスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、αグルコシターゼ阻害薬及びインスリン抵抗性改善薬からなる群から選ばれる１以上の薬剤である請求項７６記載の使用。
  78. 他の糖尿病治療薬が、インスリン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボース及び塩酸ピオグリタゾンからなる群より選ばれる１以上の薬剤である請求項７６記載の使用。
  79. 請求項３９乃至５２のいずれかに記載の治療又は予防薬と、他の高血圧治療薬との高血圧症の治療又は予防のための使用。
  80. 他の高血圧治療薬が、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、Ｃａ拮抗薬、β遮断薬、α，β遮断薬及びα遮断薬からなる群より選ばれる１以上の薬剤である請求項７９記載の使用。
  81. 他の高血圧治療薬が、フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ニカルジピン、塩酸ニカルジピン徐放剤、ニルバジピン、ニフェジピン、ニフェジピン徐放剤、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロプラノロール徐放剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、アテノロール、塩酸アセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸ベバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸アロチノロール、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ウラピジル及びメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる１以上の薬剤である請求項７９記載の使用。
  82. 有効量の請求項１乃至３６のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩と、製薬上許容される適量のエタノール及びプロピレングリコール脂肪酸エステルを含んでなる医薬組成物。
  83. エタノールが２５乃至３５重量％、プロピレングリコール脂肪酸エステルが６５乃至７５重量％含有されている請求項８２記載の医薬組成物。
  84. 請求項８２又は８３に記載の医薬組成物を含有するカプセル製剤。
  85. カプセル製剤が、ハードカプセル又はソフトカプセルである請求項８４記載のカプセル製剤。
  86. 一般式（１００）；
    Figure 2005021486
    〔式中、Ｒ１’は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００（ここでＲ１００はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒは０又は１乃至３の整数である。）であり；
    Ｒ２’’’は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基又はＣ２−６アルケニル基であり；
    Ｒ３’’は、−ＣＯＮ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１２ａ）（ここで、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａは、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基であり、又はＲ１１ａ及びＲ１２ａは、結合する窒素原子と一緒になって
    Figure 2005021486
    （ここで、ｐは０又は１乃至２の整数である。）を形成してもよい。）又は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒ’は０又は１乃至３の整数である。）であり；
    Ｒ４’及びＲ２００’は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基であり；
    Ｒ５０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基又は置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基であり；
    Ｙは、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−ＣＯ−Ｏ−（ここで、Ｒ１１０及びＲ１１１は同一又は異なって水素原子又はＣ１−６アルキル基である。）である。但し、Ｙが−ＣＯ−Ｏ−であるときは、Ｒ３’’は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’及びｒ’は前記と同意義。）であり；
    ｌａは１乃至３の整数である。〕
    で示されるビフェニル化合物又はその塩。
  87. Ｒ１’が水素原子であり、Ｒ２’’’がハロＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３’’が−ＣＯＮ（Ｒ１１ｂ）（Ｒ１２ｂ）（ここで、Ｒ１１ｂ及びＲ１２ｂは、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基であり、又は結合する窒素原子と一緒になって
    Figure 2005021486
    （ここで、ｐは０又は１乃至２の整数である。）を形成してもよい。）又は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’及びｒ’は前記と同意義。）であり、Ｒ４’及びＲ１００’が水素原子であり、Ｒ５０が水素原子又はＣ１−６アルキル基である請求項８６記載のビフェニル化合物又はその塩。
  88. 下記一般式；
    Figure 2005021486
    〔式中、Ｒ１’は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００（ここでＲ１００はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒは０又は１乃至３の整数である。）であり；
    Ｒ２’’’は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基又はＣ２−６アルケニル基であり；
    Ｒ３’’は、−ＣＯＮ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１２ａ）（ここで、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａは、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基であり、又はＲ１１ａ及びＲ１２ａは、結合する窒素原子と一緒になって
    Figure 2005021486
    （ここで、ｐは０又は１乃至２の整数である。）を形成してもよい。）又は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒ’は０又は１乃至３の整数である。）であり；
    Ｒ４’は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基であり；
    Ｒ５０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基又は置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基であり；
    Ｙは、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−（ここで、Ｒ１１０及びＲ１１１は同一又は異なって水素原子又はＣ１−６アルキル基である。）である。但し、Ｙが−ＣＯ−Ｏ−であるときは、Ｒ３’’は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’及びｒ’は前記と同意義。）であり；
    ｌａは１乃至３の整数である。〕
    で示されるビフェニル化合物又はその塩。
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