DE102008046987A1

DE102008046987A1 - Phenylmalonsäurederivate

Info

Publication number: DE102008046987A1
Application number: DE102008046987A
Authority: DE
Inventors: Thomas Dr. Rillmann; Jessica Schönborn; Christof Schumann
Original assignee: Stada Arzneimittel AG
Current assignee: Stada Arzneimittel AG
Priority date: 2008-09-12
Filing date: 2008-09-12
Publication date: 2010-03-18
Also published as: EP2334659A2; WO2010028842A2; WO2010028842A3

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenylmalonsäurederivate, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung der Derivate als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung des Diabetes Mellitus.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der allgemeinen Formel (A)
in welcher
R¹ eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte unverzweigte Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe ist;
R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe ist;
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe ist;
W eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, wobei der Alkylteil der Alkoxygruppe durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann;
R^1' eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte unverzweigte Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
R^2' ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe ist; und
R^3' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe ist;
deren Stereoisomere und deren Salze.
Die erfindungsgemäße Verbindung und deren Salze sowie einzelne (isolierte) Stereoisomere der Verbindung und deren Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine blutzuckersenkende Wirkung.
Die „Salze” der erfindungsgemäßen Verbindung bzw. einzelner Stereoisomere der Verbindung können beliebiger Natur sein, wobei Salze von pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen erfindungsgemäß bevorzugt sind.
In der erfindungsgemäßen Verbindung kommen den Resten R¹ bis R⁴ und W sowie R^1' bis R^3' beispielsweise die nachstehenden Bedeutungen zu:
R¹: Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Methyl-pyrrolidino-, Dimethyl-pyrrolidino-, Ethyl-pyrrolidino-, 2-Methyl-piperidino-, 3-Methyl-piperidino-, 4-Methyl-piperidino-, 3,3-Dimethyl-piperidino-, cis-3,5-Dimethylpiperidino-, trans-3,5-Dimethyl-piperidino-, Ethyl-piperidino-, Diethyl-piperidino-, Methyl-ethyl-piperidino-, Propyl-piperidino-, Methyl-propyl-piperidino- oder Isopropyl-piperidinogruppe;
R²: Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe;
R³: Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec. Butyl-, tert. Butyl-, n-Pentyl-, 3-Methyl-n-butyl-, n-Hexyl-, 4-Methyl-n-pentyl-, n-Heptyl-, Phenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Methylphenyl- oder Methoxyphenylgruppe;
R⁴: Wasserstoffatom oder Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, Allyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe;
W: Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, 1-Phenylethoxycarbonyl-, 2-Phenylethoxycarbonyl- oder 3-Phenylpropoxycarbonylgruppe;
R^1': Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Methyl-pyrrolidino-, Dimethyl-pyrrolidino-, Ethyl-pyrrolidino-, 2-Methyl-piperidino-, 3-Methyl-piperidino-, 4-Methyl-piperidino-, 3,3-Dimethyl-piperidino-, cis-3,5-Dimethylpiperidino-, trans-3,5-Dimethyl-piperidino-, Ethyl-piperidino-, Diethyl-piperidino-, Methyl-ethyl-piperidino-, Propyl-piperidino-, Methyl-propyl-piperidino- oder Isopropyl-piperidinogruppe;
R^2': Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe; und
R^3': Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec. Butyl-, tert. Butyl-, n-Pentyl-, 3-Methyl-n-butyl-, n-Hexyl-, 4-Methyl-n-pentyl-, n-Heptyl-, Phenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Methylphenyl- oder Methoxyphenylgruppe.
Bevorzugt ist es jedoch, dass in der erfindungsgemäßen Verbindung
R¹ eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 4-Methyl-piperidino-, 3-Methyl-piperidino-, 3,3-Dimethyl-piperidino-, 3,5-Dimethyl-piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe ist;
R² ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe ist;
R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe ist;
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, Allyl- oder Acetylgruppe ist;
W eine Carboxy-, Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist;
R^1' eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 4-Methyl-piperidino-, 3-Methyl-piperidino-, 3,3-Dimethyl-piperidino-, 3,5-Dimethyl-piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe ist;
R^2' ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe ist; und
R^3' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe ist.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist es, dass in der erfindungsgemäßen Verbindung
R¹ eine Piperidinogruppe ist;
R² ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist;
R³ eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, 3-Methyl-n-butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- oder Phenylgruppe ist;
R⁴ eine Methyl- oder Ethylgruppe ist;
W eine Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe ist;
R^1' eine Piperidinogruppe ist;
R^2' ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist; und
R^3' eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, 3-Methyl-n-butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- oder Phenylgruppe ist.
Den Resten R¹ bis R⁴ und W sowie R^1' bis R^3' kommen die ihnen wie vorstehend zugeordneten Bedeutungen unabhängig voneinander zu. Erfindungsgemäß bevorzugt ist es jedoch, dass R¹ gleich R^1' ist, R² gleich R^2' ist und R³ gleich R^3' ist. Dadurch kann eine verhältnismäßig einfache und damit kostengünstige Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung gewährleistet werden. Darüber hinaus kann, wenn R¹ gleich R^1', R² gleich R^2' und R³ gleich R^3' ist, die erfindungsgemäße Verbindung eine meso-Verbindung sein.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist es vorgesehen, dass die Verbindung ein Molekül mit der Formel (I)
ist. Dieses Molekül zeichnet sich durch eine verhältnismäßig hohe Wirksamkeit bezüglich des Diabetes Mellitus aus.
Entsprechend einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verbindung das Molekül (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (Ia)
(S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (Ia) und deren Salze können allein oder in beliebiger Kombination miteinander als Wirkstoff eingesetzt werden.
Gemäß einer alternativen Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verbindung das Molekül (R,R)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (Ib)
(R,R)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (Ib) und deren Salze können allein oder in beliebiger Kombination miteinander als Wirkstoff eingesetzt werden.
Ferner kann es bevorzugt sein, dass die erfindungsgemäße Verbindung das Molekül (R,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure mit der Formel (Ic)
ist. Auch die meso-Verbindung (R,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (Ic) und deren Salze können allein oder in beliebiger Kombination miteinander als Wirkstoff eingesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein physiologisch verträgliches Salz der erfindungsgemäßen Verbindung. Das physiologisch verträgliche Salz kann in der pharmazeutischen Anwendung eingesetzt werden wie zum Beispiel bei der Herstellung fester Darreichungsformen. Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (A) lässt sich auf einfache Weise in ein physiologisch verträgliches Salz mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen überführen. Als Säuren sind hierbei insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure bevorzugt und als Basen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Ethylendiamin, Arginin und Lysin.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen und/oder ein erfindungsgemäßes, physiologisch verträgliches Salz sowie gegebenenfalls einen oder mehrere Trägerstoffe und/oder ein oder mehrere Verdünnungsmittel. Als Trägerstoffe bzw. Verdünnungsmittel können dabei alle Substanzen zum Einsatz kommen, die dem Fachmann für den erfindungsgemäßen Zweck als geeignet bekannt sind.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignet sich die erfindungsgemäße Verbindung bzw. deren Stereoisomere und deren pharmazeutisch verträgliche Salze zur Behandlung des Diabetes Mellitus. Hierzu wird beispielsweise die erfindungsgemäße Verbindung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in übliche galenische Darreichungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver oder Suspensionen eingearbeitet. Die Einzeldosis für einen erwachsenen Menschen beträgt beispielsweise 1 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 50 mg, und wird ein- bis zweimal täglich verabreicht.
Die vorliegende Erfindung betriff ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines erfindungsgemäßen, physiologisch verträglichen Salzes als Arzneimittel.
Die vorliegende Erfindung betriff ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines erfindungsgemäßen, physiologisch verträglichen Salzes zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Diabetes Mellitus.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei in dem Verfahren eine oder mehrere voneinander verschiedene erfindungsgemäße Verbindungen und/oder ein oder mehrere erfindungsgemäße, physiologisch verträgliche Salze in einen oder mehrere Trägerstoffe und/oder in ein oder mehrere Verdünnungsmittel eingearbeitet werden. Als Trägerstoffe bzw. Verdünnungsmittel können sämtliche Trägerstoffe bzw. Verdünnungsmittel eingesetzt werden, die dem Fachmann für den erfindungsgemäßen Zweck als geeignet bekannt sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung, wobei in dem Verfahren eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
in welcher R⁴ wie in der erfindungsgemäßen Verbindung definiert ist und W' eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, wobei der Alkylteil der Alkoxygruppe durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, oder ein gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestelltes reaktionsfähiges Derivat davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
in welcher R¹ bis R³ wie in der erfindungsgemäßen Verbindung definiert sind, umgesetzt wird.
Soll mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens eine erfindungsgemäße Verbindung hergestellt werden, in welcher R¹ gleich R^1', R² gleich R^2' und R³ gleich R^3' ist, so kann es – abgesehen von stereochemischen Aspekten – ausreichend sein, wenn das Malonsäurederivat (IV) mit nur einer Spezies der Verbindung (III) umgesetzt wird. Andernfalls ist das Malonsäurederivat (IV) mit einer Aminverbindung (III) mit den Resten R¹, R² und R³ in Kombination mit einer Aminverbindung (III) mit den Resten R^1', R^2' und R^3' umzusetzen, wobei R¹ von R^1', R² von R^2' und/oder R³ von R^3' verschieden ist. Dann wird ein Produktgemisch von verschiedenen Verbindungen erhalten, das beispielsweise mittels HPLC-Chromatographie aufgetrennt werden kann.
Um ein bestimmtes Stereoisomer oder Stereoisomerengemisch herzustellen, kann es ferner vorgesehen sein, dass die Verbindung der Formel (III) in Form eines R- oder des S-Stereoisomers in das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt wird oder in Form einer Mischung des R- und S-Stereoisomers, vorzugsweise in Form des Racemates.
Als reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel (IV) kommen beispielsweise deren Ester wie der Methyl-, Ethyl- oder Benzylester, deren Thioester wie der Methylthio- oder Ethylthioester, deren Halogenide wie das Säurechlorid, deren Anhydride oder Imidazolide in Betracht.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säurefunktion aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureethylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z. B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen –10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Desweiteren kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z. B. durch Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder ein Molekularsieb abgetrennt werden.
Zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (A) ist es gegebenenfalls erforderlich, dass nach der Umsetzung der Verbindungen der Formeln (IV) und (III) die Schutzgruppe abgespalten wird. Vorzugsweise wird die Abspaltung der Schutzgruppe hydrolytisch durchgeführt, zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Ethanol, Ethanol/Wasser, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen von –10°C bis 120°C, z. B. bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
in welcher R⁴ wie in der erfindungsgemäßen Verbindung definiert ist und W' eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, wobei der Alkylteil der Alkoxygruppe durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, und deren Salze. Die Verbindung der Formel (IV) ist ein nützlicher Synthesebaustein bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (A).
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verbindung der allgemeinen Formel (V)
in welcher R⁴ wie in der erfindungsgemäßen Verbindung definiert ist, W' eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, wobei der Alkylteil der Alkoxygruppe durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, und in welcher R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander eine Methyl- oder eine Ethylgruppe sind, deren Stereoisomere und deren Salze. Die Verbindung der Formel (V) ist ein nützlicher Synthesebaustein bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (A).
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Enantiomeren-Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindung (A), insbesondere das Racemat, dessen Salze, insbesondere dessen pharmazeutisch verträgliche Salze. Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Salze sind solche, die durch Umsetzen der vorstehend in Zusammenhang hinsichtlich pharmazeutisch verträglicher Salze der erfindungsgemäßen Verbindung (A) erwähnten Säuren und Basen erhalten werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Enantiomeren-Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen (Ia) und (Ib), insbesondere das Racemat, dessen Salze, insbesondere dessen pharmazeutisch verträgliche Salze. Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Salze sind solche, die durch Umsetzen der vorstehend in Zusammenhang hinsichtlich pharmazeutisch verträglicher Salze der erfindungsgemäßen Verbindung (A) erwähnten Säuren und Basen erhalten werden.
Die Enantiomerentrennung der vorgenannten Racemate erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder ggf. Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder der Derivate, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (–)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (–)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Nachstehend ist der in den Beispielen beschrittene Syntheseweg zur Herstellung einer erfindungsgemäß bevorzugten Verbindung (I) veranschaulicht. Die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen können mittels entsprechender Ausgangssubstanzen in gleicher Weise hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen im Zusammenhang mit der Zeichnung der Erläuterung der Erfindung. Es zeigen:
1A: ¹H-NMR-Spektrum der Verbindung (Ia) in Dimethylsulfoxid (DMSO) bei einer Temperatur von 60°C;
1B: ¹³C-NMR-Spektrum der Verbindung (Ia) in DMSO bei einer Temperatur von 60°C.
Beispiel 1:
Herstellung von 2-Ethoxy-4-methyl-benzoesäureethylester (X)
3 mol Diethylsulfat wurden über einen Zeitraum von 1,5 h zu einer auf 45°C temperierten Mischung von 1000 ml Toluol, 3 mol Kaliumcarbonat und 1 mol 2-Hydroxy-4-methyl-benzoesäure (XI) getropft. Die Reaktionsmischung wurde über einen Zeitraum von 30 h unter Rückfluss erhitzt. Das auf eine Temperatur von 25°C abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat mit 80°C warmem Wasser gewaschen, die organische Phase von der wässrigen abgetrennt und das Toluol von der separierten organische Phase unter Vakuum bei einer Temperatur unterhalb von 70°C abgezogen.
Der verbleibende Rückstand wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (high performance liquid chromatography, HPLC) aufgereinigt.
Der isolierte 2-Ethoxy-4-methyl-benzoesäureethylester (X) wurde mittels Massenspektroskopie und ¹H-NMR(nuclear magnetic resonance)-Spektroskopie charakterisiert.
Beispiel 2:
Herstellung von 2-Ethoxy-4-brommethyl-benzoesäureethylester (IX)
Zu einer Suspension von 700 ml Cyclohexan, 0,5 mol N-Bromsuccinimid und 0,03 mol Azo-bis-isobutyronitril (AIBN) wurden 0,5 mol 2-Ethoxy-4-methyl-benzoesäureethylester (X) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für einen Zeitraum von 5 h unter Rückfluss erhitzt. Das auf 60°C abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Wasser versetzt und über einen Zeitraum von 15 min gerührt. Die organische Phase wurde von der wässrigen abgetrennt und die abgetrennte organische Phase mit 60°C warmem Wasser gewaschen. Danach wurde die organische Phase unter Vakuum bei einer Temperatur unterhalb von 60°C eingeengt und von dem auf Raumtemperatur abgekühlten Rückstand der 2-Ethoxy-4-brommethyl-benzoesäureethylester (IX) mittels 100 ml auf eine Temperatur von 0°C temperiertem n-Heptan isoliert. Die erhaltene Zielverbindung (IX) wurde in 400 ml n-Heptan umkristallisiert und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 40°C getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde mittels HPLC aufgereinigt.
Der isolierte 2-Ethoxy-4-brommethyl-benzoesäureethylester (IX) wurde mittels Massenspektroskopie und ¹H-NMR-Spektroskopie charakterisiert.
Beispiel 3:
Herstellung von 2-Ethoxy-4-cyanomethyl-benzoesäureethylester (VIII)
Eine Lösung von 0,2 mol 2-Ethoxy-4-brommethyl-benzoesäureethylester (IX) in 350 ml Dichlormethan wurde bei einer Temperatur von 10°C langsam zu einer Suspension von 30 ml Wasser, 0,3 mol Natriumcyanid und 0,008 mol Tetrabutylammoniumbromid (TBAB) gegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 35°C erwärmt und über einen Zeitraum von 30 h gerührt. Danach wurde die organische von der wässrigen Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und die organische Phase unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb von 45°C eingeengt. Der 2-Ethoxy-4-cyanomethyl-benzoesäureethylester (VIII) wurde vom Rückstand mittels 100 ml auf eine Temperatur von 0°C temperiertem Isopropanol isoliert und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 40°C getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde mittels HPLC aufgereinigt.
Der isolierte 2-Ethoxy-4-cyanomethyl-benzoesäureethylester (VIII) wurde mittels Massenspektroskopie und ¹H-NMR-Spektroskopie charakterisiert.
Beispiel 4:
Herstellung von 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylessigsäure (VII)
0,2 mol 2-Ethoxy-4-cyanomethyl-benzoesäureethylester (VIII) wurden zu einer Lösung von 0,65 mol NaOH in 250 ml Wasser gegeben und das resultierende Reaktionsgemisch für einen Zeitraum von 2 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 30°C abgekühlt, mittels Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und für 1 h kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und das erhaltene Produkt bei einer Temperatur von 80°C getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde mittels HPLC aufgereinigt.
Die isolierte 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylessigsäure (VII) wurde mittels Massenspektroskopie und ¹H-NMR-Spektroskopie charakterisiert.
Beispiel 5:
Herstellung von 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylessigsäureethylester (VI)
0,7 mol Triethylamin und 0,7 mol Diethylsulfat wurden bei einer Temperatur von 35°C zu einer Lösung von 0,2 mol 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylessigsäure (VII) in 250 ml Toluol gegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde für einen Zeitraum von 2 h unter Rückfluss erhitzt, danach mit 500 ml 80°C warmem Wasser versetzt und für einen Zeitraum von 30 min gerührt. Anschließend wurde die organische Phase von der wässrigen Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb von 70°C eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde mittels HPLC aufgereinigt.
Der isolierte 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylessigsäureethylester (VI) wurde mittels Massenspektroskopie und ¹H-NMR-Spektroskopie charakterisiert.
Beispiel 6:
Herstellung von 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylmalonsäure-diethylester (V)
5 mol Kohlensäurediethylester und 0,75 mol 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylessigsäureethylester (VI) wurden in einem mit einem Rührer und einem Rückflusskühler ausgestatteten 1,5 l Dreihalskolben vorgelegt und bei einem Druck von 0,17 bar unter Rückfluss erhitzt. Zu der siedenden Mischung wurden über einen Zeitraum von 6 h 400 ml Natriumethanolat, welches zuvor aus 0,78 mol Natrium und 400 ml (6,86 mol) trockenem Ethanol hergestellt wurde, mittels eines Tropftrichters zugetropft. Während des Zutropfens wurde am Kopf des Rückflusskühlers permanent Ethanol abgenommen. Als kein Ethanol mehr im Destillat enthalten war, wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und auf eine Mischung von Eis und Salzsäure gegeben. Anschließend wurde die organische Phase separiert, mit Wasser enthaltend ein wenig NaCl gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde mittels HPLC aufgereinigt.
Der isolierte 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylmalonsäure-diethylester (V) wurde mittels Massenspektroskopie und ¹H-NMR-Spektroskopie charakterisiert.
Beispiel 7:
Herstellung von 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylmalonsäure (IV)
Eine Lösung von 0,7 mol NaOH in 150 ml Wasser wurde langsam zu einer Lösung von 0,35 mol 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxyphenylmalonsäure-diethylester (V) in 250 ml Methanol gegeben, wobei das Reaktionsgemisch während der Zugabe auf eine Temperatur von 10°C temperiert wurde. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung für weitere 30 min gerührt und anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb von 60°C abgezogen. Der Rückstand wurde auf eine Temperatur von 30°C abgekühlt, mit 200 ml Wasser und 200 ml Toluol aufgenommen und für einen Zeitraum von 30 min gerührt. Danach wurde von dem Gemisch die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Toluol gewaschen und die organische Phase wiederum von der wässrigen abgetrennt. Die wässrige Phase wurde bei einer Temperatur von 0°C mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und danach bei einer Temperatur von 60°C mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb von 70°C eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde mittels HPLC aufgereinigt.
Die isolierte 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylmalonsäure (IV) wurde mittels Massenspektroskopie und ¹H-NMR-Spektroskopie charakterisiert.
Beispiel 8:
Herstellung von (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II)
Zu einer Lösung von 20 mmol (S)-1-(2-Piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butylamin in 40 ml Acetonitril wurden nacheinander 10 mmol 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylmalonsäure (IV), 15 mmol Triphenylphosphin, 15 mmol Triethylamin und 20 mmol Tetrachlorkohlenstoff gegeben und das resultierende Reaktionsgemisch 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde im Vakuum eingedampft und mit Essigsäureethylester und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde von der wässrigen Phase abgetrennt und eingedampft. Das so erhaltene Produkt wurde mittels HPLC aufgereinigt.
Der isolierte (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II) wurde mittels Massenspektroskopie und ¹H-NMR-Spektroskopie charakterisiert.
Beispiel 9:
Herstellung von (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (A; Ia)
Ein Gemisch aus 5 mmol (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II) und 6 ml einer 1 N-Natronlauge wurde in 20 ml Ethanol eingerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h auf eine Temperatur von 60°C erwärmt, danach abgekühlt und mit 6 ml einer 1 N Salzsäurelösung neutralisiert. Nach der Neutralisation wurde der Ethanol im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester/Wasser aufgenommen. Die organische wurde von der wässrigen Phase abgetrennt und eingedampft. Das so erhaltene Produkt wurde mittels HPLC aufgereinigt.
Die isolierte (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (Ia) wurde mittels Massenspektroskopie sowie ¹H- und ¹³C-NMR-Spektroskopie charakterisiert. Das ¹H-NMR-Spektrum von (Ia) ist in der 1A gezeigt, das ¹³C-NMR-Spektrum in der 1B. Mittels Massenspektroskopie wurde die molare Masse der Verbindung (Ia) zu 724,45 g/mol bestimmt.
Beispiel 10:
Herstellung von (R,R)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II)
Das (R,R)-Stereoisomer der Verbindung (II) wurde analog Beispiel 8 hergestellt, wobei (R)-1-(2-Piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butylamin als Aminverbindung eingesetzt wurde.
Beispiel 11:
Herstellung von (R,R)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (A; Ib)
Die Verbindung (Ib) wurde unter Einsatz des (R,R)-Stereoisomers der Verbindung (II) analog Beispiel 9 hergestellt.
Beispiel 12:
Herstellung eines Gemisches von (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II), (R,R)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II) und (R,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II)
Das Gemisch wurde analog Beispiel 8 hergestellt, wobei 1-(2-Piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butylamin in Form seines Racemates eingesetzt wurde.
Das erhaltene Gemisch wurde mittels HPLC in die Mesoverbindung (R,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II) und dem Enantiomerengemisch von (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidirio-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II), (R,R)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1- (2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II) aufgetrennt.
Das isolierte Enantiomerengemisch wurde mittels polarisiertem Licht vermessen und zeigte dabei keine optische Aktivität; die enantiomeren Verbindungen (II) liegen in dem Gemisch somit äquimolar, d. h. in Form eines Racemates, vor. Zur Kontrolle wurde das Gemisch auf einer chiralen Säule getrennt, wobei zwei Fraktionen mit gleicher Menge an (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II) bzw. (R,R)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II) erhalten wurden.
Beispiel 13:
Herstellung eines Gemisches von (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (A; Ia), (R,R)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (A; Ib) und (R,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (A; Ic)
Das die drei Stereoisomere der Verbindung (II) enthaltende Gemisch aus Beispiel 12 wurde analog Beispiel 9 umgesetzt, wobei ein Gemisch der Verbindungen (Ia), (Ib) und (Ic) erhalten wurde.
Beispiel 14:
Gewinnung des Racemates des Enantiomerenpaares (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (A; Ia) und (R,R)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (A; Ib)
Das die Verbindungen (Ia), (Ib) und (Ic) enthaltende Gemisch aus Beispiel 13 wurde mittels HPLC aufgereinigt, wobei zwei Produktfraktionen erhalten wurden; die eine Fraktion beinhaltete die Mesoverbindung (Ic) und die andere Fraktion ein Gemisch der zueinander enantiomeren Verbindungen (Ia) und (Ib). Das Enantiomerengemisch wurde mittels polarisiertem Licht vermessen und zeigte keine optische Aktivität; die Verbindungen (Ia) und (Ib) liegen in dem Gemisch somit äquimolar, d. h. in Form eines Racemates, vor. Zur Kontrolle wurde das Gemisch auf einer chiralen Säule getrennt, wobei zwei Fraktionen mit gleicher Menge an Verbindung (Ia) bzw. (Ib) erhalten wurden.

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel (A)
in welcher R¹ eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte unverzweigte Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe ist; R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe ist; R⁴ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe ist; W eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, wobei der Alkylteil der Alkoxygruppe durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann; R^1' eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte unverzweigte Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R^2' ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe ist; und R^3' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe ist; deren Stereoisomere und deren Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 4-Methyl-piperidino-, 3-Methyl-piperidino-, 3,3-Dimethyl-piperidino-, 3,5-Dimethyl-piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe ist; R² ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe ist; R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe ist; R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, Allyl- oder Acetylgruppe ist; W eine Carboxy-, Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R^1' eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 4-Methyl-piperidino-, 3-Methyl-piperidino-, 3,3-Dimethyl-piperidino-, 3,5-Dimethyl-piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe ist; R^2' ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe ist; und R^3' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ eine Piperidinogruppe ist; R² ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist; R³ eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, 3-Methyl-n-butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- oder Phenylgruppe ist; R⁴ eine Methyl- oder Ethylgruppe ist; W eine Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe ist; R^1' eine Piperidinogruppe ist; R^2' ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist; und R^3' eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, 3-Methyl-n-butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- oder Phenylgruppe ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ gleich R^1' ist, R² gleich R^2' ist und R³ gleich R^3' ist.
Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung ein Molekül mit der Formel (I)
ist.
Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung das Molekül mit der Formel (Ia)
ist.
Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung das Molekül mit der Formel (Ib)
ist.
Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung das Molekül mit der Formel (Ic)
ist.
Physiologisch verträgliches Salz einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ein physiologisch verträgliches Salz nach Anspruch 9.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines physiologisch verträglichen Salzes nach Anspruch 9 als Arzneimittel.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines physiologisch verträglichen Salzes nach Anspruch 9 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Diabetes Mellitus.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei in dem Verfahren eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ein physiologisch verträgliches Salz nach Anspruch 9 in einen oder mehrere Trägerstoffe und/oder in ein oder mehrere Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei in dem Verfahren eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
in welcher R⁴ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert ist und W' eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, wobei der Alkylteil der Alkoxygruppe durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, oder ein gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestelltes reaktionsfähiges Derivat davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
in welcher R¹ bis R³ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind, umgesetzt wird.
Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
in welcher R⁴ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert ist und W' eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, wobei der Alkylteil der Alkoxygruppe durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, und deren Salze.
Verbindung der allgemeinen Formel (V)
in welcher R⁴ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert ist, W' eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, wobei der Alkylteil der Alkoxygruppe durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, und in welcher R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander ein Methyl- oder eine Ethylgruppe sind, deren Stereoisomere und deren Salze.
Racemat der Verbindung der allgemeinen Formel (A) und dessen Salze.
Racemat des Enantiomerenpaares (Ia) und (Ib) und dessen Salze.