AT398971B - Verfahren zur herstellung der 2-(2-(4-((4-chlor- phenyl)-phenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)- essigsäure und ihres dichlorhydrats - Google Patents
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Description
ΑΤ 398 971 Β
Dia Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der 2-[2-[4-[{4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyI]-ethoxy]-essigsäure der Formel:
in welcher das Sternchen das Asymmetriezentrum des Moleküls anzeigt, sowie ihres Dichlorhydrats.
Die Verbindung der Formel I kann in der linksdrehenden Form, in der rechtsdrehenden Form oder in Form einer Mischung der linksdrehenden und der rechtsdrehenden Formen vorliegen.
Ziel der Erfindung ist die Synthese der Verbindung der Formel I in diesen verschiedenen Formen.
Das Dichlorhydrat der 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-essigsäure, welche auch unter dem Gattungsnamen Cetirizin bekannt ist, wurde vor kurzem als neues Medikament für die Behandlung von allergischen Syndromen wie starker chronischer allergischer Rhinit, von allergischer Bindehautentzündung, Hautjucken, Nesselfieber usw. eingeführt.
Die EP-PS 58 146 auf den Namen der Erfinderin beschreibt die Synthese der 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy]-essigsäure und ihres Dichlorhydrats. Bei dieser Synthese ist das 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-piperazin das Ausgangsprodukt, welches man mit Methyi(2-chlorethoxy)-acetat reagieren laßt unter Bildung von Methyl-2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy]-acetat mit einer Ausbeute von 27,8 Mol%. Dieser Methylester wird daraufhin einer Hydrolyse mit einer anorganischen Base (Natrium- oder Kaliumhydroxid) unterworfen, um das Natrium- oder Kaliumsalz zu bilden, weiches man leicht in die freie Säure und dann in das Dichlorhydrat des Cetirizins überführt.
Der hauptsächliche Nachteil dieser Synthese besteht darin, daß die Gesamtausbeute an Dichlorhydrat der 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-phenyimethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-essigsäure nur 10,6 Mol%, bezogen auf die Menge des eingesetzten 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyi]-piperazins, beträgt.
Gemäß der Erfindung wird ein neues Syntheseverfahren zur Verfügung gestellt, welches gestattet, die 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-es'sigsäure und ihr Dichlorhydrat mit besseren Ausbeuten herzustellen.
Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung der 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-essigsäure der Formel: ci-
r\
N-{CH2)2-0-CH2-C00S ) (I) Λ // und ihres Dichlorhydrats, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man das 2-[4-[(4-Chlorphenyl)-phenyl· methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetonitril der Formei
2 (II)
AT 398 971 B in wässerigem, alkoholischem oder wässerig-alkoholischem Medium und mittels einer Base oder einer Säure hydrolysiert und daß man gegebenenfalls die so erhaltene Säure der Formel (I) in ihr Dichlorhydrat überführt.
Das als Ausgangsmateriai venwendete 2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-aceto-5 nitril der Formel II ist eine neue Verbindung, welche man leicht durch Umsetzung von 1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethylj-piperazin der Formel III mit einem 2-Halogenethoxyacetonitril der Formel IV gemäß der Gleichung
in welcher X ein Halogen darstellt, erhält.
Diese Reaktion wird in Gegenwart eines Säureakzeptors wie eines Alkalimetallcarbonates und gegebe-30 nenfalls in Gegenwart einer geringen Menge eines Alkalimetalljodids zur Beschleunigung der Reaktion, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol (beispielsweise n-Butanol usw.), vorzugsweise bei einer Temperatur in der Nähe der Rückflußtemperatur, durchgeführt.
Wenn man bei dieser Reaktion ein optisch aktives 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-piperazin der Formel III anstelle der racemischen Verbindung zu verwenden wünscht, kann das Ausgangs-Enantiomere 35 durch Spaltung der entsprechenden racemischen Verbindung nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Unter den optisch aktiven Säuren, die zu dieser Spaltung dienen können, ist es vorteilhaft, Weinsäure zu verwenden.
Was die 2-Halogenethoxyacetonitrile der Formel IV, insbesondere 2-Cblorethoxyacetonitril betrifft, so 40 können diese Produkte nach der von E.J.Salmi et al., Suomen Kemistilenti, 17B (1944) (Chem.Abstr. 40, (1946), 6491) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-essigsäure der Formel I wird durch Hydrolyse des 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-acetonitrils der Formel II gemäß der Gleichung: 45
55 erhalten.
Diese Hydrolyse kann nach zwei Verfahrensweisen, die eine in basischem und die andere in saurem Medium, durchgeführt werden. 3
AT 398 971 B 1. Hydrolyse des Nitrils in basischem Medium.
Das Nitril der Formel II wird in Gegenwart einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetallhydroxids, in wässerigem, alkoholischem oder wässerig-alkoholischem Medium (Methanol, Ethanol usw.) bei einer Temperatur zwischen 60 * C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung erhitzt.
Die Säure der Formel I, welche sich bildet, findet sich in der Reaktionsmischung in Form ihres Alkalimetallsalzes, aus welchem man die Säure durch Ansäuern der Reaktionsmischung mittels einer anorganischen Säure (wie beispielsweise Salzsäure) freisetzt. Die Säure der Formel I wird nun mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels (Dichlormethan, Toluol usw.) extrahiert und zur Isolierung kristallisiert.
Die Säure der Formel I wird schließlich nach einem an sich bekannten Verfahren in das Dichiorhydrat überführt. 2. Hydrolyse des Nitrils in saurem Medium.
Das Nitril der Formel II wird in Gegenwart einer anorganischen Säure wie Salzsäure, vorzugsweise in wässerigem Medium, bei einer Temperatur zwischen 60'C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, erhitzt. Die Säure der Formel I, welche sich bildet, wird nun aus der Reaktionsmischung mittels eines organischen Lösungsmittels (Dichlormethan, Toluol usw.) extrahiert und durch Kristallisation gereinigt. Die freie Säure der Formel I wird daraufhin nach einem an sich bekannten Verfahren in das Dichiorhydrat überführt.
Durch dieses neue Syntheseverfahren erhält man Ausbeuten an Cetirizin-Dichlorhydrat, berechnet in Bezug auf die Menge des eingesetzten 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-piperazin, von 60 Mol% und mehr durch saure Hydrolyse und von 65 Mol% und· mehr durch basische Hydrolyse. Außerdem gestattet dieses Verfahren, auch die optisch aktiven Formen dieser Verbindung mit sehr erhöhten Ausbeuten zu erhalten. Diese sehr erhöhten Ausbeuten, ausgehend von dem 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin, stellen einen bedeutenden technischen Fortschritt in Bezug auf das in der EP-PS 58 146 beschriebene Verfahren dar.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel 1: Herstellung des Dichlorhydrats der racemischen 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-pipera-zinyljethoxyj-essigsäure der Formel I. 1. Racemisches 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-acetonitril der Formel II:
In einen Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Kühler und einem Thermometer ausgestattet ist, werden nacheinander 200 ml n-Butanol, 43,05 g (0,15 Mol) racemisches 1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethylj-piperazin, 24 g (0,174 Mol) 2-Chlorethoxyacetonitril, 26,1 g (0,246 Mol) Natriumcarbonat und 0,78 g (0,0047 Mol) Kaliumjodid eingetragen. Man erhitzt die Mischung unter Rühren während 11 Stunden bei 110e C, kühlt ab, filtriert und dampft im Drehverdampfer ein. Man isoliert 60 g eines gelb-braunen Öles, welches man auf einer Kolonne, die 1 kg Kieselerde enthält, mit Hilfe einer Mischung, welche 98 Vol% Dichlormethan und 2 Vol% Methanol enthält, chromatographiert. Man sammelt das gewünschte Nitril in zwei Fraktionen, aus welchen man die Lösungsmittel entfernt und von welchen man die Reinheit durch Flüssigphase-hochleistungs-chromatographie bestimmt.
Man erhält so racemische 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-acetonitril in zwei Fraktionen, von welchen die eine mit 33,6 g eine Reinheit von 100 Gew.% und die andere mit 14,4 g eine Reiheit von 97,4 Gew.% aufweist. Ausbeute: 86,4 Mol%.
Das erhaltene Produkt kann in Form seines Dichlorhydrats, hergestellt aus einer ethanolischen Lösung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure, charakterisiert werden.
Fp.: 201-202 'C.
Analyse für C21H2+CIN3O.2HCI in Gew.%:
Ber.: C 56,96 H 5,91 N 9,48 CI" 16,01 Clges- 24,02. Gef.: C 57,21 H 6,00 N 9,49 er 15,78 CI9“' 23,76. 4
AT 398 971 B 2. Racemische 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-essigsäure der Formel I (durch Hydrolyse in basischem Medium).
In einen Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Kühler und einem Thermometer s ausgestattet ist, werden nacheinander 250 ml Ethanol, 23 g (0,062 Mol) racemisches 2-[2-[4-[(4-Chlorphe-nyl)phenylmethyi]-1-piperazinyl]ethoxy]-acetonitril und 31 ml einer 4N-ethanolischen Lösung von Kaliumhydroxid eingetragen. Die Reaktionsmischung wird während 10 Stunden unter Rühren zum Rückfluß gebracht. Man läßt die Reaktionsmischung abkühlen, und man stellt ihren pH-Wert durch Zugabe von konz. 37 gew.%iger Chlorwasserstoffsäure auf 6 ein. Man verdampft das Ethanol und verdünnt die Reaktionsmi-io schung mit 100 ml Wasser und extrahiert sie dreimal mit je 200 ml Dichlormethan. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in einem Drehverdampfer eingedampft. Man erhält ein Öl, welches man durch Zugabe von 100 ml 2-Butanon in der Wärme kristallisieren läßt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält so 18,9 g racemische 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-essigsäure. 75 18,9 g der so erhaltenen Säure werden in 150 ml Wasser wieder suspendiert; der pH-Wert wird durch
Zugabe von konz. Chlorwasserstoffsäure auf 0,8 gebracht. Die wässerige Lösung wird im Drehverdampfer konzentriert, sodann durch Zugabe von 75 ml 2-Butanon verdünnt und neuerlich konzentriert.
Die Zugabe von 150 ml 2-Butanon zum so erhaltenen Rückstand bewirkt die Kristallisation des Dichlorhydrats der racemischen 2-[2-[4-[(4-Chlorpheny!)phenylmethyl]-1 -piperazinyi]ethoxy]-essigsäure. 20 Man filtriert und trocknet die Kristalle, von welchen man 21,7 g erhält.
Ausbeute: 75,9 Mol%. Fp.: 220,15 *C (diff. Abtastcalorimetrie oder DSC) (Zersetzung beim Schmelzen).
Analyse für C21 H25CIN2O3.2HCI in Qew.%: Ber.: Gef.: C 54,56 C 54,60 H 5,84 H 5,86 N 6,06 N 6,02 CI“ 15,37 CI- 15,33 CI988· 23,05. Cl9es· 23,26.
Die Gesamtausbeute an Dichlorhydrat der 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-essigsäure, berechnet auf die Menge des eingesetzten 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-piperazin, beträgt 65,6 Mol%. 3. Racemische 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-essigsäure der Formel I (durch Hydrolyse in saurem Medium).
In einen Reaktor, der mit einem mechanischen Rührer, einem Kühler, einem Thermometer und einem Zugaberohr ausgestattet ist, werden 45,3 g (0,123 Mol) racemisches 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-acetonitril eingetragen, welches man unter Rühren bei 45 *C erhitzt.
Nun werden 41 ml konz. 37 gew.%ige Chlorwasserstoffsäure tropfenweise eingetragen. Die Temperatur der Reaktionsmischung steigt auf 92 · C; die Reaktionsmischung wird während 90 Minuten unter Rühren bei 95 · C erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung abkühlen, konzentriert sie im Drehverdampfer, nimmt den Rückstand mit 150 ml Toluol auf und konzentriert die Reaktionsmischung neuerlich im Drehverdampfer. Man löst den Rückstand in 200 ml Wasser und bringt die erhaltene wässerige Lösung durch Zugabe von Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 5. Man extrahiert die Lösung dreimal mit je 300 ml Dichlormethan. Die organischen Phasen werden vereinigt und das Lösungsmittel wird im Drehverdampfer entfernt. Man läßt das so erhaltene Öl kristallisieren, indem man es in der Wärme in 250 ml 2-Butanon dispergiert.
Man kühlt ab, filtriert und trocknet. Man isoliert so 34 g racemische 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-essigsäure. 34 g der so erhaltenen Säure werden neuerlich in 300 ml Wasser suspendiert; der pH-Wert wird durch Zugabe von konz. Chlorwasserstoffsäure auf 0,8 gebracht. Die wässerige Lösung wird im Drehverdampfer konzentriert, sodann durch Zugabe von 150 ml 2-Butanon verdünnt und neuerlich konzentriert. Die Zugabe der 300 ml 2-Butanon zu dem so erhaltenen Rückstand bewirkt die Kristallisation des Dichlorhydrats der racemischen 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-essigsäure. Man filtriert und trocknet die Kristalle, von welchen man 39,7 g erhält. Ausbeute: 70 Mol%. Fp.: 227,02 ° C (DSC) (Zersetzung beim Schmelzen). 5
AT 398 971 B
Analyse für C2tH2sCIN203.2HCI in Gew.%:
Ber.: C 54,56 H 5,84 N 6,06 CI" 15,37 CI9®5· 23,05. Gef.: C 54,30 H 5,88 N 6,83 CI" 15,56 CI9®5- 23,06.
Die Gesamtausbeute an Dichlorhydrat der 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-essigsäure, berechnet in Bezug auf die Menge des eingesetzten 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-pipera-zins, beträgt 60,5 Mol%.
Beispiel 2: Herstellung des Dichlorhydrats der rechtsdrehenden 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-essigsäure der Formel I. 1. Linksdrehendes 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-piperazin der Formel III.
Eine Lösung von 300 g (2 Mol) (2R,3R)-Weinsäure in 2 Liter Ethanol wird auf 72-74·C erhitzt, und es wird eine Lösung von 286,5 g (1 Mol) racemisches 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-piperazin in 1 Liter Ethanol unter Rühren hinzugefügt. Die Mischung wird während 5 Minuten auf Rückfluß gebracht, worauf man sie unter Rühren auf Umgebungstemperatur zurückkehren läßt (das gewünschte Salz beginnt gegen 57' C zu kristallisieren). Man filtriert das erhaltene Salz ab und kristallisiert es dreimal nacheinander aus einer Mischung von 2 Liter Ethanol und 0,8 Liter Methanol, sodann aus 1 Liter Ethanol und schließlich aus einer Mischung von 0,5 Liter Ethanol, 65 ml Methanol und 5 ml Wasser um. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 118 g des diastereoisomerisch unreinen (2R,3R)-Tartrates von 1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin.
Fp.: 170,4-C (DSC), [a]25* +7,8” (c = 1, Methanol).
Dieses Salz wird nun durch Zugabe zu einer Lösung von 22 g (0,55 Mol) Natriumhydroxid in 750 ml Wasser zersetzt. Das so freigesetzte linksdrehende 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-piperazin wird mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Drehverdampfer konzentriert. Man erhält 80 g des optisch unreinen linksdrehenden 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-piperazin; dieses Produkt wird durch nacheinander erfolgende Umkristallisationen aus Hexan gereinigt wobei schließlich 18,2 g des linksdrehenden 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-piperazins erhalten werden.
Fp.: 90-92 ”C. Fp.: 90,35 ’C (DSC). [a]25D: -19,4* (c = 1, Toluol). Ausbeute: 12,7 Mol%. 2. Linksdrehendes 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethylJ-l-piperazinyI]ethoxy]-acetonitril der Formel II.
In einen Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Kühler und einem Thermometer ausgestattet ist, werden nacheinander 100 ml n-Butanoi, 20 g (0,07 Mol) linksdrehendes 1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin, 11,2 g (0,0937 Mol) 2-Chlorethoxyacetonitril, 12,18 g (0,115 Mol) Natriumcarbonat und 0,36 g (0,002 Mol) Kaliumjodid eingetragen. Die Mischung wird während 7 Stunden unter Rühren auf 110”C erhitzt, es wird abgekühlt, filtriert und im Drehverdampfer eingeengt.
Man isoliert 26 g eines gelb-braunen Öles, welches auf einer Kolonne, die 1 kg Kieselerde enthält, mittels einer Mischung, welche 98 Vol% Dichlormethan und 2 Vol% Methanol enthält, chromatographiert wird. Man erhält 17,8 g des linksdrehenden 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-acetonitrils in Form eines Öles.
[e]253 S5: -31,8” (c = 1, Methanol). Ausbeute: 69 Mol%.
Das Produkt kann in Form seines Dichlorhydrats, das ausgehend von einer ethanolischen Chlorwasserstoffgaslösung hergestellt wird, charakterisiert werden.
Fp.: 211-212”C. [a]253S5: +7,18° (c = 1, Methanol).
Analyse für C21H24.ClN3O.2HCi in Gew.%:
Ber.: C 56,96 H 5,91 N 9,49 er 16,01 CFS· 24,02. Gef.: C 56,92 H 5,93 N 9,33 er 15,76 Ci9®3' 23,65. 6
Claims (4)
- AT 398 971 B3. Dichlorhydrat der rechtsdrehenden 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy]-essigsäu-re der Formel I. In einen Reaktor, welcher mit einem mechanischen Rührer, einem Kühler, einem Thermometer und einem Zugaberohr ausgestattet ist, werden 9,42 g (0,0255 Mol) linksdrehendes 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyi]ethoxy]-acetonitrii eingetragen, welches man unter Rühren bei 45’C erhitzt. Nun werden 15 ml konz. 37 gew.%ige Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt. Die Temperatur der Reaktionsmischung steigt auf 92 · C. Die Reaktionsmischung wird während 60 Minuten unter Rühren bei 60' C erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung abkühlen, engt sie im Drehverdampfer ein und nimmt den Rückstand in 50 ml Wasser auf. Durch Zugabe von Natriumhydroxid bringt man den pH-Wert der Reaktionsmischung auf 5 und extrahiert sie mit mehreren aufeinanderfolgende Anteilen von Dichlormethan. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Drehverdampfer entfernt. Man erhält so 9,6 g der freien Säure der Formel I in Form eines beigefarbenen Pulvers, die man mit Hiife einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Aceton in ihr Dichlorhydrat überführt, welches man kristallisiert. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 9,8 g des Dichiorhydrats der rechtsdrehenden 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-essigsäure. Die Reinheit dieses Produktes, bestimmt durch Flüssigphase-hochleistungschromatographie mit einer stationären chiralen «1 -AGP-Phase (der Societe LKB) beträgt 95 Gew.% an rechtsdrehenden Enantiomeren. Fp.: 199-201 °C. Fp.: 224,4 · C (DSC). [a]2536s: +9,4» (c = 1, Wasser). Ausbeute: 83 Mol%. Analyse für C21 H25CIN2O3.2HC! in Gew.%: Ber.: C 54,56 H 5,84 N 6,06 er 15,37 CP“· 23,05. Gef.: C 54,00 H 5,88 N 5,91 er 15,55 C|9es- 23,13. Die Gesamtausbeute an Dichlorhydrat der rechtsdrehenden 2-[2-(4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-essigsäure, berechnet in Bezug auf die Menge des eingesetzten linksdrehenden 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethy!]-piperazins, beträgt 57,3 Mol%. Beispiel 3: Herstellung des Dichiorhydrats der linksdrehenden 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-essigsäure der Formel I. Dieses Produkt erhält man auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2, wobei man jedoch von rechtsdrehendem 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-piperazin ausgeht, welches man wie in Beispiel 2.1 erhält, indem man die racemische Mischung mit (2S,3S)-Weinsäure behandelt. Man erhält das Dichlorhydrat der linksdrehenden Säure der Formel I mit Ausbeuten und einer Reinheit, welche jenen sehr ähnlich sind, welche man für das Dichlorhydrat der rechtsdrehenden Säure erhält; 95 Gew.%, bestimmt durch Flüssigphase-hochleistungs-chromatographie, mit einer stationären chiralen ei-AGP-(der Societe LKB)-Phase. Fp.: 198-200 °C. Fp.: 220,7 *C (DSC) (Zersetzung beim Schmelzen). Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung der 2-[2-[4-[(4-Chlorpheny!)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-essigsäure der Formelund/oder ihres Dichiorhydrats, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyi]-1-piperazinyl]ethoxy]-acetonitril der Formel 7 (II) AT 398 971 B ciN-(CH2)2-0-CH2-CN in wässerigem, alkoholischem oder wässerig-alkoholischem Medium und mittels einer Base oder einer Säure hydrolysiert und daß man gegebenenfalls die so erhaltene Säure der Formel (I) in ihr Dichlorh-ydrat überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse bei einer Temperatur zwischen 60 * C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy]-acetonitril der Formel (II) in der linksdrehenden Form oder in der rechtsdrehenden Form oder in Form einer Mischung der linksdrehenden und der rechtsdrehenden Formen einsetzt.
- 4. 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-acetonitril der Formel(II) und/oder sein Dichlorhydrat in der linksdrehenden Form oder in der rechtsdrehenden Form oder in Form einer Mischung der linksdrehenden und der rechtsdrehenden Formen. 8
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