HU205094B - New process for producing 2-/2-/4-/(4-chlorophenyl)-phenylmethyl/-1-piperazinyl/-ethoxy/-acetic acid and its salts - Google Patents
New process for producing 2-/2-/4-/(4-chlorophenyl)-phenylmethyl/-1-piperazinyl/-ethoxy/-acetic acid and its salts Download PDFInfo
- Publication number
- HU205094B HU205094B HU896131A HU613189A HU205094B HU 205094 B HU205094 B HU 205094B HU 896131 A HU896131 A HU 896131A HU 613189 A HU613189 A HU 613189A HU 205094 B HU205094 B HU 205094B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- phenylmethyl
- formula
- piperazinyl
- ethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 8 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
I
HU 205094 Β
A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 2-{2-[4-(/4klór-fenil/-fenil-metil)-2-piperazinil]-etoxi)-ecetsav (továbbiakban: piperazinil-ecetsav-származék) és gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására.
Az (I) képletű piperazinil-ecetsav-származék előfordulhat balraforgató, illetve jobbraforgató enantiomerjeként, illetve a balra- és jobbraforgató enantiomerek keverékeként.
Áz (I) képletű piperazinil-ecetsav-származék dihidroklorid-sója ceíirizine genetikus néven is ismert
A vegyület nemrégiben került forgalomba, mint allergiás megbetegedések elleni szer. Különösen krónikus és akut allergiás nátha, kötőhártya-gyulladás, viszketegség, csalánkiütés ellen alkalmazható.
Az 58 146 számú európai szabadalmi leírásunkban ismertetjük az (I) képletú piperazinil-ecetsav-származék dihidroklorid-sójának az előállítását. Eszerint az l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazint reagáltatjuk a (2-klór-etoxi)-acetáttal, és így kapjuk az (I) képletű piperazinil-ecetsav-származék metil-észterét 27,8%-os kitermeléssel. A kapott metil-észtert ezután szervetlen bázissal (előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) a megfelelő nátrium- vagy káliumsóvá alakítjuk, amit ezután szabad savvá, majd cetirizin dihidrokloriddá alakítunk.
Az eljárás legnagyobb hátránya az, hogy az (I) képletú piperazinil-ecetsav-származékot csak 10,6%-os kitermeléssel tudjuk előállítani. A kitermelései értéket az l-[(4-klór-feniI)-fenil-metil]-piperazin mennyiségére számoltuk.
A találmány szerinti eljárás egy új eljárás az (I) képletú piperazinil-ecetsav-származék savaddíciós sóinak, előnyösen dihidroklorid-sójának az előállítására.
Eljárásunk kidolgozása során célul tűztük ki, hogy az eddig ismert kitermelési értéket túlszárnyaljuk.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletű piperazinil-ecetsav-származék előállítására, továbbá a kapott (I) képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható sóvá történő alakítására oly módon, hogy a (II) képletű vegyületet vízben vagy alkoholban vagy víz-alkohol elegyben savasan vagy lúgosán hidrolizáljuk.
A (H) képletű 2-{2-[4-(/4-klór-fenil/-fenil-metil)-lpiperazinil]-etoxi}-acetonitril egyszerűen kapható a (ΕΠ) képletű l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin és a (IV) általános képletű 2-halogén-etoxi-acetonitril rev agáltatása útján. A (IV) általános képletben X jelentése halogénatom.
A reakciót savmegkötőszer, előnyösen alkálifém-karbonát jelenlétében hajtjuk végre, és kívánt esetben kis mennyiségben alkálifém-jodidot is beviszünk a rendszerbe a reakció gyorsítása végett. A reakciót inért szerves oldószerben, például alkoholban, előnyösen n-butanolban hajtjuk végre. Reakció-hőmérsékletként előnyösen az elegy refluxhőmérsékletét választjuk.
Amennyiben optikailag aktív l-[(4-kIór-fenil)-fenilmetilj-piperazinból [(IH) képlet] indulunk ki, akkor a kívánt enantiomert a racém (ΙΠ) képletű vegyületből önmagában ismert rezolválási eljárással nyerjük. Ezen rezolválási eljárásban rezolválószerként előnyösen borkősavat alkalmazunk.
A (TV) általános képletű 2-haIogén-etoxi-acetonitrileket előnyösen a 2-klőr-etoxi-acetonitrilt az E. J. SALMlés m.társai, Suomen Kemistilehti, 17B, (1944), 1719 [Chem. Abstr. 40. (1946), 6491] cikkben ismertetett módszerével állíthatjuk elő.
Az (I) képletű piperazinil-ecetsav-származékot a (Π) képletű vegyület hidrolízisével nyerjük.
A hidrolízist kétféle úton is végrehajthatjuk, lúgos illetve savas hidrolízist is alkalmazhatunk.
Lúgos hidrolízis esetén a (H) képletű nitrilt szervetlen bázis, előnyösen alkálifém-hidroxid jelenlétében vizes vagy alkoholos vagy alkoholos-vizes közegben hevítjük. Reakció-hőmérsékletként 60 °C és az elegy refluxhőmérséklete közötti hőmérsékletet választunk.
Az (I) képletű piperazinil-ecetsav-származék a reakcióelegyben alkálifém-sójaként van jelen, ebből a sóból a szabad savat savanyítással nyerjük. A savanyítást szervetlen savval, előnyösen sósavval hajtjuk végre.
Ezután az (I) képletű piperazinil-ecetsav-származé20 kot szerves oldószerrel, előnyösen diklór-metánnal vagy toluollal végrehajtott extrahálással elkülönítjük, majd kristályosítással nyerjük ki az oldatból. Végül az így kapott (I) képletű piperazinil-ecetsav-származékot önmagában ismert módon dihidroklorid-sójává alakít25 juk.
Savas hidrolízis esetén a (Π) képletű nitrilt szervetlen sav, előnyösen hidrogén-klorid jelenlétében előnyösen vizes közegben hevítjük. A reakció-hőmérséklet 60 °C és az elegy refluxhőmérséklete közötti hó30 mérséklet. A keletkezett (I) képletű vegyületet ezután szerves oldószerrel, előnyösen diklór-metánnal vagy toluollal végrehajtott extrakcióval nyerjük ki az elegyből, majd kristályosítással tisztítjuk. A kapott (I) képletű piperazinil-ecetsav-származékot önmagában ismert módon hidrogén-klorid-gáz alkalmazásával dihidroklorid-sójává alakítjuk.
A találmány szerinti savas hidrolízissel 60% feletti, a találmány szerinti lúgos hidrolízissel 65% feletti kitermeléssel tudjuk előállítani a cetirizine-dihidroklori40 dót. A kitermelési értékeket az l-[(4-klór-fenil)-fenilmetil]-piperazin mennyiségére vonatkoztattuk. A találmányunk szerinti eljárással igen magas kitermeléssel állíthatók elő az (I) általános képletű piperazinil-ecetsav-származék enantiomerjei is. Ezek a magas kiterme45 lési értékek bizonyítják a találmányunk szerinti eljárásnak az 58 146 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljáráshoz viszonyított haladó jellegét.
A találmányunk szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük közelebbről.
1. példa
Racém 2-{2-[4-(/4-klór-fenil/-fenil-metil)-l -piperazinil]-etoxi}-ecetsav-dihidrogén-klorid előállítása [(I) képletű vegyület]
A) Racém 2-{2-[4-(/4-klór-fenil/-fenil-metiI)-l-piperaziníl]-etoxi}-acetonítril [(II) képletű vegyület]
200 ml n-butanolt, 43,05 g (0,15 mól) racém l-[(4klór-fenil)-fenil-metil]-piperazint, 24 g (0,174 mól) 2-klór-etoxi-acetonitrilt, 26,1 g (0,246 mól) nátrium60 karbonátot és végül 0,78 g (0,0047 mól) kálium-jodi2
HU 205 094 B dót viszünk be egymást követően egy keverővei, visszafolyató hűtővel és hőmérővel ellátott háromnyakú lombikba. Az elegyet keverés közben 110 °C hőmérsékleten hevítjük 11 órán keresztül, majd hűtjük, szűrjük, és forgó bepárlóban sűrítjük. 60 g sárgásbarna olajszerű terméket izolálunk, amelyet 1 kg szilikagéllel töltött kromatografáló oszlopon 98 tf% diklór-metán és 2 tf% metanol elegyével kromatográfiásan tisztítunk. Az előállítandó nitrilvegyületet két frakcióba szedjük, az eluátumból az oldószert eltávolítjuk, majd a kapott anyag tisztaságát HPLC(nagynyomású folyadékkromatográfiás) módszerrel határozzuk meg.
Az első frakcióban 33,6 g 100%-os tisztaságú a második frakcióban 14,4 g, 97,4%-os tisztaságú cím szerinti vegyületet kapunk.
Össztermelés: 86,4%.
A kapott vegyületet alkoholos közegben sósavgáz bevezetésével hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. így a cím szerinti vegyület dihidrogén-klorid-sóját kapjuk.
Op.: 201-202 °C.
Elemanalízis: C21H24C1N3O.2HC1 (%)
C Η N CL' Clösszes számított: 56,96 5,91 9,48 16,01 24,02 talált: 57,21 6,00 9,49 15,78 23,76
B) Racém 2-{2-[4-(/4-klór-fenil/-fenil-metil)-l-piperazinil] -etoxi }-ecetsav [(I) képletű vegyület] előállítása lúgos hidrolízis útján
250 ml etanol, 23 g (0,062 mól) racém 2-{2-[4-(/4klór-fenil/-fenil-metil)-l-piperaziml]-etoxi}-acetonitril, majd 31 ml 4 mól/liter koncentrációjú etanolos káliumhidroxid-oldatot viszünk be egy keverővei, visszafolyató hűtővel és hőmérővel ellátott háromnyakú lombikba. Az elegyet 10 órán keresztül keverés közben forraljuk. Ezután hagyjuk lehűlni, majd pH-értékét 37%-os koncentrált sósav-oldattal 6-os értékre állítjuk be. Az elegyből az etanolt elpárologtatjuk, majd a maradékot 100 ml vízben oldjuk és háromszor 200-200 ml diklór-metánnal extraháljuk, A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szántjuk, szűrjük, majd forgó bepárlóban sűrítjük. A kapott olajszerű terméket még meleg állapotában 100 ml 2-butanon segítségével kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, mossuk, majd szárítjuk. 18,9 g racém 2-{2-[4-(/4-klórfenil/-fenil-metil)-l -piperazinil]-etoxi }-ecetsavat kapunk. ·
A fenti módon nyert 18,9 g savat 150 ml vízben szuszpendáljuk, majd az elegy pH-értékét koncentrált sósav adagolásával 0,8-re állítjuk be. A vizes oldatot forgó bepárlóban besűrítjük, a maradékot 75 ml 2-butanonban oldjuk, a kapott oldatot az előzőek szerint újra besűrítjük. 150 ml 2-butanon adagolása hatására kristályosodás indul meg. A kivált kristályokat szűrjük, majd szárítjuk, így a cím szerinti vegyület 21,7 g dihidrogén-klorid-sóját kapjuk.
Kitermelés: 75,9%.
Op.: 220,15 °C (differenciál-termoanalízissel meghatározva) (olvadás közben bomlik).
Elemanalízis a C21H25C1N2O32HC1 (%) képlet alapján:
C Η N Cl' Clösszes számított: 54,56 5,84 6,06 15,37 23,05 talált: 54,60 5,86 6,02 15,33 23,26
A cím szerinti vegyület dihidrogén-kloridjának az 5 l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazinra számolt kitermelése 65,6%.
C) Racém 2-{2-[4-(/4-klór-fenil/-fenil-metil)-l-piperaz inil]-etox i }-ecetsav [(I) képletű vegyület] előállítása savas hidrolízis útján 10 45,3 g (0,123 mól) racém 2-{2-[4-(/4-klór-fenil/-fenil-metil)-l-piperazinil]-etoxi}-acetonitrilt viszünk be egy keverővei, visszafolyató hűtővel, hőmérővel és ' csepegtető tölcsérrel ellátott edénybe, a bevitt anyagot keverés közben 45 °C-ra melegítjük. 41 ml 37%-os tömény sósavat csepegtetünk a reakcióelegybe. Az elegy hőmérséklete 92 °C-ra emelkedik. Ezután az elegy hőmérsékletét 90 percen át keverés közben 90 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd forgó bepárlóban besűrítjük. Ezt követően a ma20 radékot 150 ml toluolban felvesszük, majd az elegyet újra besűrítjük forgó bepárlóban. A maradékot 200 ml vízben oldjuk, majd a kapott vizes oldat pH-értékét 5-re állítjuk be nátrium-hidroxid adagolásával. Az oldatot 3x300 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. Az így kapott olajszerű terméket 250 ml 2-butanonban forró állapotban diszpergáljuk. Az elegyet lehűtjük, a kivált kristályokat szűrjük, majd szárítjuk.
34 g racém 2-{2-[4-(/4-klór-fenil/-fenil-metil)-l-p'iperazinil]-etoxi}-écetsavat nyerünk.
Az így kapott 34 g savat 300 ml vízben újra feloldjuk. Az oldat pH-értékét 0,8-ra állítjuk koncentrált sósavoldat adagolásával. A vizes oldatot forgó bepárló35 bán sűrítjük, majd a maradékot 150 ml 2-butanonnal felhígítjuk, és a fenti módon újra besűrítjük. További 300 ml 2-butanon adagolásának hatására kikristályosodik a racém 2-{2-[4-(/4-klór-fenil/-fenil-metil)-l-piperazinil]-etoxi}-ecetsav-dihidrogén-klorid. Á kristályokat szűrjük, majd szárítjuk. 39,7 g anyagot kapunk. Kitermelés: 70%.
Op.: 227,02 °C (differenciál-termoanalízissel meghatározva) (olvadás közben bomlik)
Elemanalízis a C21H25C1N2O3.2HC1 képlet alapján (%):
C Η N Cl’ Clösszes számított: 54,56 5,84 6,06 15,37 23,05 talált: 54,30 5,88 6,83 15,56 23,06.
A 2-{2-[4-(/4-klór-fenil/-fenil-metil)-l-piperazinil]50 etoxi }-ecetsav dihidrogén-klorid-sójának össztermelése - az l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin tömegére számítva - 60,5%.
2. példa
Jobbraforgató 2-{2-[4-(/4-klór-fenil/-fenil-metil)-lpiperazinil]-etoxi}-ecetsav dihidrogén-klorid-sója [(I) képletű vegyület] előállítása
A) l-[(4-Klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin [(III) képletű vegyület]
300 g (2 mól) (2R, 3R)-borkősav 2 liter etanollal
HU 205094 Β készült oldatát 72-74 °C-ra hevítjük, majd az oldathoz keverés közben 286,5 g (1 mól) racém l-[(4-klőr-fenil)-fenil-metil]-piperazin 1 liter etanollal készült oldatát adagoljuk. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 percen át forraljuk, majd hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre lehűlni, miközben keverjük. (57 °C-tól kristályosodás indul meg.) Az így kapott sót kiszűrjük, majd háromszor átkristályosítjuk, először 2 liter etanol és 0,8 liter metanol elegyéből, majd 1 liter etanolból, majd végül 0,5 liter etanol, 65 ml metanol és 5 ml víz elegyéből. Szűrés és szárítás után 118 g optikailag tiszta l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin-(2R, 3R)-tartarátot kapunk.
Op.: 170,4 ’C (differenciál-termoanalízissel meghatározva).
[a]§: +7,8° (χ=1, metanol).
A kapott sót 22 g (0,55 mól) nátrium-hidroxídnak 750 ml vízzel készült elegyével megbontjuk. Az így felszabadított balrafoigató l-[(4-klór-fenil)-fenil-metilj-piperazint néhányszor diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szántjuk, színjük, majd forgó bepárlóban besűrítjük. 80 g optikailag tiszta, balraforgató l-[(4-klór-fenil)-fenilmetilppiperazint kapunk. Az anyagot hexánból történő többszöri átkristályosítással tisztítjuk. Végül 18,2 g balraforgató l-[(4-klőr-fenil), fenil-metil]-piperazint kapunk.
Op.: 90-92’C
Op.: 90,35 ’C (ez az érték a differenciál-termoanalízissel meghatározva) [ct]^-19,4° (c-l, toluol).
Kitermelés 12,7%.
B) Balraforgató 2-{2-[4-(/4-kIór-fenil/-fenil-metil)-lpiperazinil]-etoxi}-acetonitril [(H) képletű vegyület] 100 ml n-butanolt, 20 g (0,07 mól) balraforgató
1- [(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazint, 11,2 g (0,0937 mól) 2-klór-etoxi-acetonitrilt, 12,18 g (0,115 mól) nátrium-karbonátot és 0,36 g (0,002 mól) kálium-jodidot viszünk be egy keverővei, visszafolyató hűtővel és hőmérővel ellátott háromnyakú lombikba. Az elegyet 7 órán át keverés közben 110 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hűtjük, szűqük, és az elegyet ezt követően forgó bepárlóban sűrítjük. A kapott 26 g sárgásbarna olajszerű terméket 1 kg szilikagélt tartalmazó kromatográfiás oszlopon tisztítjuk. Eluensként 98% diklór-metán és 2% metanol elegyét alkalmazzuk. 17,8 g balraforgató
2- {2-[4-(/4-klőr-fenil/-feniI-metil)-l-piperazinil]-etoxi}acetonítrilt kapunk olaj formájában.
[a]^5: -31,8° (c-l, metanol).
Kitermelés: 69%.
A fenti olaj etanolos oldatába hirdogén-klorid gázt vezetünk be, és a kívánt dihidrogén-klorid-sót izoláljuk.
Op.: 211-212 °C [a]js: +7,18° (c-l, metanol).
Elemanalízis a C^H^ClNjO^HCl képlet alapján
| (%): | C | H | N | 01' | Qpssze! |
| számított: | 56,96 | 5,91 | 9,49 | 16,01 | 24,02 |
| talált: | 56,92 | 5,93 | 9,33 | 15,76 | 23,65 |
C) Jobbraforgatő 2-{2-[4-(/4-klór-fenil/-fenil-metiI)-lpiperazinil J-etoxi }-ecetsav dihidrogén-klorid-sója [(I) képletű vegyület]
9,42 g (0,0255 mól) balraforgató 2-{2-[4-(/4-klór-fenil/-fenil-metil)-l-piperazinil]-etoxi}-acetonitrilt viszünk be egy keverővei, visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel ellátott edénybe. Az anyagot keverés közben 45 °C-ra melegítjük, majd 15 ml 37%-os tömény sósavoldatot adunk hozzá. Az elegy hőmérséklete 92 °C-ra emelkedik.
Ezt követően a reakcióelegyet 60 percen át 60 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet engedjük lehűlni, majd forgó bepárlóban besűrítjük. A maradékot 50 ml vízben felvesszük.
Az elegy pH-értékét 5-re állítjuk nátrium-hidroxid adagolásával, majd az így kapott elegyet többször extraháljuk diklór-metánnal. A szerves fázisokat'egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. 9,6 g (I) képletű szabad savat kapunk, sárgásfehér por formájában. A kapott anyagot sósavas acetonban dihidrogén-klorid sójává alakítjuk, majd a dihidrogén-klorid-sót kristályosítjuk. Szűrés és szárítás után 9,8 g jobbraforgató 2-{2-[4-(/4klór-fenil/-fenil-metil)-l-piperazinil]-etoxi}-ecetsavdihidrogén-kloridot kapunk. A kapott anyag 95%-os optikai tisztaságú. A meghatározást nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel végeztük (álló fázisként arAGP-t alkalmaztunk).
Op.: 199-201 ’C.
Op.: 224,4 °C (differenciál-termoanalízissel meghatározva).
[a]3^5:+9,4° (c=l, víz).
Kitermelés: 83%.
Elemanalízis a C2iH25ClN2O3.2HCl képlet alapján (%):
C Η N Cl' Cl8sszes számított: 54,56 5,84 6,06 ' 15,37 23,05 talált: 54,00 5,88 5,91 15,55 23,13.
A jobbraforgató 2-{2-[4-(/4-klór-fenil/-feniI-metil)l-piperazinil]-etoxí}-ecetsav dihidrogén-klorid-sőjának össztermelése - a balraforgató l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazinra számolva - 57,3%.
3. példa
Balraforgató 2-{2-[4-(/4-klór-fenil/-fenil-metil)-lpiperazinil]-etoxi }-ecetsav dihidrogén-klorid-sója [(I) képletű vegyület]
A 2. példában leírtaktól csak annyiban térünk el, hogy kiindulási anyagként jobbraforgatő l-[(4-klőr-fenil)-fenil-metil]-piperazint, rezolválő ágensként pedig (2S, 3S)-borkősavat alkalmazunk.
A kapott anyag tisztasága és kitermelési értéke a 2. példában megadott adatoknak megfelelő.
Op.: 198-200 ’C.
Op.: 220,7 ’C (differenciál-termoanalízissel meghatározva) (olvadás közben bomlik).
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) képletű 2-<2-[4-(/4-klőr-fenil/-fenil41 HU metil)-l-píperazinil]-etoxi}-ecetsav és gyógyászatiiag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet vízben, vagy alkoholban, vagy víz-alkohol elegyben savasan vagy lúgosán hidrolizáljuk, a kapott sót szabad (I) általános képletű vegyületté, és a szabad (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatiiag elfogadható sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist 60 °C és az alkalmazott elegy refluxhőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.094 B 2
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás jobbraforgató, vagy balraforgató (I) képletű vegyületek, vagy a jobbra- és balraforgató (I) képletű vegyületek elegyének előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II) képletű vegyületből indulunk ki.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek dihidrogén-klorid sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888827391A GB8827391D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-11-23 | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU896131D0 HU896131D0 (en) | 1990-02-28 |
| HUT53627A HUT53627A (en) | 1990-11-28 |
| HU205094B true HU205094B (en) | 1992-03-30 |
Family
ID=10647347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU896131A HU205094B (en) | 1988-11-23 | 1989-11-22 | New process for producing 2-/2-/4-/(4-chlorophenyl)-phenylmethyl/-1-piperazinyl/-ethoxy/-acetic acid and its salts |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR970009728B1 (hu) |
| AT (1) | AT398971B (hu) |
| CA (1) | CA1317300C (hu) |
| CY (1) | CY1671A (hu) |
| DK (1) | DK174543B1 (hu) |
| ES (1) | ES2021907A6 (hu) |
| FI (1) | FI91862C (hu) |
| GB (2) | GB8827391D0 (hu) |
| GR (1) | GR1000553B (hu) |
| HK (1) | HK95892A (hu) |
| HU (1) | HU205094B (hu) |
| NO (1) | NO172342C (hu) |
| PH (1) | PH25982A (hu) |
| PL (1) | PL161379B1 (hu) |
| PT (1) | PT92364B (hu) |
| SG (1) | SG89492G (hu) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0950412A3 (en) * | 1992-09-24 | 2001-05-16 | Sepracor, Inc. | Compositions for treating allergic disorders using (-) cetirizine |
| AU703690B2 (en) * | 1992-09-24 | 1999-04-01 | Sepracor, Inc. | Methods for treating allergic disorders using optically pure (+)cetirizine |
| AU5136193A (en) * | 1992-09-24 | 1994-04-12 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating allergic disorders using optically pure (+) cetirizine |
| GB9305282D0 (en) | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Ucb Sa | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
| US6469009B1 (en) | 1996-04-08 | 2002-10-22 | Ucb, S.A. | Pharmaceutical compositions for the treatment of rhinitis |
| BE1010094A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues. |
| BE1010095A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels. |
| AU7455798A (en) | 1997-06-04 | 1998-12-21 | Nippon Shoji Kaisha, Ltd. | Process for producing piperazinesulfonamide derivatives and salts thereof |
| EP0919550A1 (en) | 1997-11-26 | 1999-06-02 | Ucb, S.A. | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride |
| IL124195A (en) * | 1998-04-23 | 2000-08-31 | Chemagis Ltd | Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid |
| GR990100135A (el) * | 1999-04-22 | 2000-12-29 | Genepharm �.�. | Μεθοδος παρασκευης του 2-(2-[4-[4-χλωροφαινυλο)(φαινυλο)μεθυλο]πιπεραζινο]αιθοξυ) οξικου οξεος και του διυδροχλωρικου αλατος αυτου |
| JP2002249487A (ja) * | 2001-02-22 | 2002-09-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン誘導体、その光学活性な酸付加塩、それらの製造法、およびそれらを用いる光学活性な１−［（置換フェニル）フェニルメチル］ピペラジンの製造法。 |
| US7199241B1 (en) | 2001-05-29 | 2007-04-03 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| US6977301B1 (en) | 2001-05-29 | 2005-12-20 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| US7381821B2 (en) | 2003-01-23 | 2008-06-03 | Ucb, S.A. | Piperazine derivatives and their use as synthesis intermediates |
| KR100503443B1 (ko) | 2004-02-02 | 2005-07-22 | 한림제약(주) | 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법 |
| CA2599498C (en) * | 2005-03-03 | 2011-06-21 | Ucb Farchim Sa | Pyroglutamate salts and their use in the optical resolution of intermediates for the synthesis of dextrocetirizine and levocetirizine |
| HU227325B1 (en) * | 2005-12-08 | 2011-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the production of an intermediate of (dextro- and levo)- cetirizine |
| US8049011B2 (en) | 2007-03-12 | 2011-11-01 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of levocetirizine and intermediates thereof |
| SI22489A (sl) * | 2007-03-12 | 2008-10-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek za pripravo levocetirizina in njegovih intermediatov |
| EP2167479B1 (en) | 2007-06-15 | 2013-09-11 | Symed Labs Limited | Process for preparation of substantially optically pure levorotatory and dextrorotatory enantiomers of cetirizine using novel intermediates |
| WO2009062036A2 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for preparing levocetirizine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| ATE499352T1 (de) | 2007-11-21 | 2011-03-15 | Synthon Bv | Verfahren zur herstellung von n- (diphenylmethyl)piperazinen |
| US7989623B2 (en) | 2007-11-21 | 2011-08-02 | Synthon Bv | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
| WO2009147389A2 (en) | 2008-06-02 | 2009-12-10 | Cipla Limited | Processes for the synthesis of levocetirizine and intermediates for use therein |
| WO2009150147A1 (en) * | 2008-06-11 | 2009-12-17 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | New process for the preparation of levocetirizine and intermediates thereof |
| KR100998067B1 (ko) | 2008-09-08 | 2010-12-03 | 주식회사 삼오제약 | 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염 및 이를 이용한 광학 활성적으로 순수한 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 분리하는 분리방법 |
| US20110172425A1 (en) | 2008-09-17 | 2011-07-14 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines |
| WO2010107404A1 (en) | 2009-03-16 | 2010-09-23 | Mahmut Bilgic | Stable pharmaceutical combinations |
| TR201007652A2 (tr) | 2010-09-20 | 2012-04-24 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Sinerjik etki. |
| TR201009398A2 (tr) | 2010-11-11 | 2012-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Fiziksel özellikleri geliştirilmiş tablet formülasyonları |
| WO2012101475A1 (en) | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Jubilant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of antihistaminic drugs via a novel carbamate intermediate |
| CN103044355A (zh) * | 2011-10-13 | 2013-04-17 | 湖南九典制药有限公司 | 合成左西替利嗪的关键中间体及其制备方法 |
| KR101418404B1 (ko) | 2012-01-06 | 2014-07-10 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 |
| KR102226833B1 (ko) | 2013-06-28 | 2021-03-12 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 |
| CN104045607B (zh) * | 2014-05-21 | 2016-04-13 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种盐酸西替利嗪的纯化方法 |
| CN105924409B (zh) * | 2016-05-12 | 2019-01-08 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 一种(r)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-哌嗪的拆分方法 |
| CN111205247B (zh) * | 2020-04-22 | 2020-08-14 | 湖南九典宏阳制药有限公司 | 左旋西替利嗪的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO155805C (no) * | 1981-02-06 | 1987-06-10 | Ucb Sa | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. |
-
1988
- 1988-11-23 GB GB888827391A patent/GB8827391D0/en active Pending
-
1989
- 1989-09-29 CA CA000614709A patent/CA1317300C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-20 GR GR890100770A patent/GR1000553B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 GB GB8926243A patent/GB2225321B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 PT PT92364A patent/PT92364B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 FI FI895564A patent/FI91862C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 PL PL1989282410A patent/PL161379B1/pl unknown
- 1989-11-22 DK DK198905867A patent/DK174543B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 HU HU896131A patent/HU205094B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 ES ES8903975A patent/ES2021907A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-22 AT AT0266589A patent/AT398971B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 NO NO894651A patent/NO172342C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-23 PH PH39570A patent/PH25982A/en unknown
- 1989-11-23 KR KR1019890017040A patent/KR970009728B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-05 SG SG894/92A patent/SG89492G/en unknown
- 1992-12-03 HK HK958/92A patent/HK95892A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 CY CY1671A patent/CY1671A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO894651L (no) | 1990-05-25 |
| DK586789D0 (da) | 1989-11-22 |
| KR970009728B1 (ko) | 1997-06-17 |
| PT92364A (pt) | 1990-05-31 |
| NO172342B (no) | 1993-03-29 |
| CA1317300C (en) | 1993-05-04 |
| GB8827391D0 (en) | 1988-12-29 |
| SG89492G (en) | 1992-12-04 |
| FI895564A0 (fi) | 1989-11-22 |
| GB2225321B (en) | 1992-04-08 |
| GB2225321A (en) | 1990-05-30 |
| ATA266589A (de) | 1994-07-15 |
| ES2021907A6 (es) | 1991-11-16 |
| PT92364B (pt) | 1995-07-18 |
| NO172342C (no) | 1993-07-07 |
| FI91862B (fi) | 1994-05-13 |
| GR1000553B (el) | 1992-08-26 |
| HU896131D0 (en) | 1990-02-28 |
| FI91862C (fi) | 1994-08-25 |
| PL161379B1 (pl) | 1993-06-30 |
| KR900007825A (ko) | 1990-06-02 |
| NO894651D0 (no) | 1989-11-22 |
| GR890100770A (en) | 1990-12-31 |
| DK174543B1 (da) | 2003-05-19 |
| GB8926243D0 (en) | 1990-01-10 |
| HUT53627A (en) | 1990-11-28 |
| CY1671A (en) | 1993-05-14 |
| PH25982A (en) | 1992-01-13 |
| DK586789A (da) | 1990-05-24 |
| AT398971B (de) | 1995-02-27 |
| HK95892A (en) | 1992-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU205094B (en) | New process for producing 2-/2-/4-/(4-chlorophenyl)-phenylmethyl/-1-piperazinyl/-ethoxy/-acetic acid and its salts | |
| HU195806B (en) | Process for producing new piperazinyl-benzisothiazol- and piperazinyl-benzisoxasol-derivatives | |
| JPS6215546B2 (hu) | ||
| JPH05148228A (ja) | 新規１，４−二置換ピペリジン、その製法と治療用途 | |
| RU2376280C2 (ru) | Способ получения аминофенольных соединений | |
| IL170093A (en) | Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds | |
| HU208002B (en) | Process for producing 2-/2-/4-//4-chloro-phenyl/-phenyl-methyl/-1-piperazinyl/-ethoxy/- -aceticacid and dihydrochloride salt of them | |
| MXPA04002519A (es) | Proceso para preparar aripiprazol. | |
| JP2000508634A (ja) | 新規置換〔２―（１―ピペラジニル）エトキシ〕メチル化合物 | |
| JPH0473432B2 (hu) | ||
| JPS62230767A (ja) | アセトアミド誘導体、その製造方法およびその医薬への応用 | |
| CN103483314B (zh) | 一种便捷的制备甲磺酸伊马替尼α晶型的方法 | |
| US6239277B1 (en) | Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates | |
| US4483983A (en) | Substituted derivatives of thiamorpholinone | |
| PT91127A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de {(4-piperidinil)-metil}-2,3-dihidro-1h-isoindo1 e 2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzazepinas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| KR102491445B1 (ko) | 광학분할에 의한 새로운 레보세티리진의 제조방법 | |
| US20070149782A1 (en) | Methods of preparing a crystalline form of 7-(4-chlorobutoxy)-3,4-dihydro-2(1h)-quinolinone and the use thereof in the synthesis of Aripiprazole | |
| JPWO2006083010A1 (ja) | ４−アセチルピリミジン化合物の製造方法およびその結晶 | |
| KR100998067B1 (ko) | 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염 및 이를 이용한 광학 활성적으로 순수한 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 분리하는 분리방법 | |
| JP4761802B2 (ja) | アミノフェノール化合物の製造法 | |
| WO2008152650A1 (en) | Process for preparation of substantially optically pure levorotatory and dextrorotatory enantiomers of cetirizine using novel intermediates | |
| WO2022200444A1 (en) | New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3n)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds | |
| HU226639B1 (en) | {2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid-amides and process for producing them | |
| JPS6391366A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| HU226641B1 (en) | Process for producing {2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |