PT92364B - Processo para a preparacao de acido 2-{2-{(4-cloridrato)- fenilmetil}-1- -piperazinil}etoxi}-acetico e do seu cloridrato - Google Patents
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PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DO ACIDO 2-/2-/4-/(4-CLOROFENIL)FENILMETILj-l-PIPERAZINILjETOXiy-ACETICO E DO SEU CLORIDRATO e do seu dicloridrato, que consiste na hidrólise do 2-/2-/4/”(4-cl orof enil) fen ilmet il_7-l-piper az inilj et oxi_7 acetonitrilo
em meio aquoso, alcoólico ou hidroalcoólico, por meio de uma base ou de um ácido, e na transformação se for caso disso, o ácido assim obtido no seu dicloroidrato.
presente invento diz respeito a um novo processo de preparação do ácido 2-/5-£4-Z(4-clorofenil )fenilmetil7-l-piperazinilyetoxi7-acético de fórmula
na qual o asterisco indica o centro assimétrico da molécula, assim como do seu dicloridrato.
O composto de fórmula I pode-se apresentar sob a forma levógira, a forma dextrógira ou uma mistura das formas levógira a dextrógira.
presente invento visa a sintese do composto de fórmula I sob estas diferentes formas.
O dicloridrato do ácido 2-/2-/4-Z(4-clorofenil)fenilmetil7-l-piperazinil_7etoxi7-acético, igualmente conhecido sob o nome genérico de cetirizina, foi recentemente introduzido como medicamento novo para o tratamento dos síndromas alérgicos, como a rinite alérgica crónica e aguda, a conjuntivite alérgica, o prurido, a urticária, etc.
A patente europeia 58.146 em pedido da interrogadora, descreve a sintese do ácido 2-/5-/4-^(4-4
-clorofenil)fenilmetil7-l-piperazinil7etoxi?-acético e do seu diclororidrato. Nesta sintese, o produto de arranque é a 1-/Í4-clorof enil) f enilmetil_7-piperazina, que faz reagir com o (2cloroetoxi)-acetato de metilo para formar o 2-/2-/4-/( 4-clorof enil )f enilmetil_7-l-piperazinil7etoxi7-acetato de metilo com um rendimento de 27,8%. Este ester metílico é em seguida submetido a uma hidrólise com uma base mineral (hidróxido de sódio ou de potássio) para formar o sal sódico ou potássico que se transforma fácilmente no ácido livre, depois no dicloridrato da cetirizina.
O inconveniente maior desta síntese é que o rendimento global em dicloridrato do ácido 2-/2-/4-/( 4-clorof enil )fenilmetil7-l-piperazinil7etoxi_7- acético não é senão de 10,6% em relação à quantidade de l-/( 4-clorof enil) fenilmetil_7-piperazina posto em execução.
Segundo o presente invento, relata-se um novo processo de síntese que permite preparar o acido 2-/2-/4-/( 4-clorof enil) f enilmetil_7-l-piperazinil/et oxi/-acético e o seu dicloridrato com melhores rendimentos.
Segundo o presente invento, prepara-se o ácido 2-/2-/4-/( 4-clorof enil )f enilmetil7-l-piperazinil/etoxij-acético de fórmula
N-(CH2)2-O-CH2-COOH (I)
-5e do seu dicloridrato por um processo que é caracterizado por se hidrolisar o 2-/2-/4-/*( 4-clorof enil ) f enilmetil/-l-piper azinil7etoxi7-acetonitrilo de fórmula
em meio aquoso, alcoólico ou hidro-alcoólico e por uma base ou por um ácido, em que se transforma o ácido de fórmula I assim obtido, dado o caso, no seu dicloridrato.
O 2-/2-/-4-/-( 4-cl orofenil)fenilmetil_7-l-piperazinil_7etoxi_7’-acetonitrilo de fórmula II utilizando como produto de arranque é um composto novo, que se obtem facilmente fazendo reaqir a l-/( 4-clorof en il ) fenilmetil_7-piperazina de fórmula III com um 2-haloqenoetoxiacetonitrilo de fórmula IV, sequndo a equação:
na qual X representa um átomo de halogéneo.
Esta reacção é conduzida em presença de um aceitador de ácido, tal como um carbonato de metal alcalino, e eventualmente em presença de uma pequena quantidade de iodeto de um metal alcalino para acelerar a reacção, num solvente orgânico inerte tal como um álcool (por exemplo o nbutanol,etc), de preferência a uma temperatura vizinha da temperatura de refluxo.
Desde que nesta reacção se deseja utilizar uma 1-Z( 4-cl orof en il ) f en ilmetil_7-piper azina de fórmula III ópticamente activa em lugar do composto racémico, o enantiómero de arranque pode ser obtido por resolução do composto racémico correspondente segundo os métodos conhecidos em si.
-Ί-
De entre os ácidos opticamente activos podendo servir para esta resolução, é vantajoso utilizar o ácido tártrico.
Quanto aos 2-halogenoetoxiacetonitrilos de fórmula IV, mais particularmente o 2-cloroetoxiacetonitrilo, estes produtos podem ser preparados segundo o método descrito por E. J. SALMI e col., Suomen Kemistilehti,
17B, (1944), 17-19 (Chem. Abstr. 40, (1946), 6491).
O ácido 2-/2-/4-/( 4-clorof enil)fenilmetil_7-l-piperazinil_7-etoxi/-acético de fórmula I obtem-se por hidrólise do 2-/2-/4-/( 4-clorof enil) f enilmetil_7-l-piperazinil_7etoxi7-acetonitrilo de fórmula II, segundo a equação :
CH-N U-íCH-K-O-CH,-^ >
(í)
Esta hidrólise pode-se fazer segundo dois métodos operatórios, um em meio básico, e o outro em meio ácido.
1. Hidrólise do nitrilo em meio básico.
nitrilo de fórmula II é aquecido em presença de uma base mineral, tal como um hidróxido de metal alcãlino, em meio aquoso, alcoólico ou hidro-alcoólico (metanol, etanol, etc.), a uma temperatura compreendida entre 60SC e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.
O ácido de fórmula I que se formou encontra-se na mistura reaccional sob a forma do seu sal de metal alcalino, de onde se liberta o ácido por acidificação da mistura reaccional por meio de um ácido mineral (tal como o ácido clorídrico). O ácido de fórmula I é então extraído por meio de um solvente orqânico (diclorometano, tolueno, etc.) e cristalizado para ser isolado.
O ácido de fórmula I é finalmente transformado em dicloridrato, por um processo conhecido em si.
2. Hidrólise do nitrilo em meio ácido
O nitrilo de fórmula II é aquecido em presença de um ácido mineral, tal como o ácido clorídrico, de preferência em meio aquoso, a uma temperatura compreendida entre 60SC e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.
ácido de fórmula I que se formou é então extraido da mistura reaccional por meio de um solvente orqânico (diclorometano tolueno, etc) e purificado por cristalização. 0 ácido livre de fórmula I é em sequida transformado em dicloridrato por um processo conhecido em si.
Por este novo processo de síntese, obtem-se rendimentos em dicloridrato de cetirizina calculados em relação à quantidade de /(4-clorof enil )f enilmetil7-pipera-9-
zina posta em execução de 60% e mais por hidrólise ácida, e de 65% e mais por hidrólise basica. Por outro lado, este processo permite obter igualmente as formas opticamente activas deste composto com rendimentos muito elevados. Estes rendimentos mais elevados a partir da 1-/74-clorof enil )f enilmetil_7-piperazina, constituem um progresso técnico considerável em relação ao processo descrito na patente europeia 58.146.
Os exemplos gue se seguem ilustram o invento sem contudo a limitar.
EXEMPLO 1
Preparação do dicloridrato do ácido 2-,/2-/4-/7 4-clorof enil ) fenilmetil_7-l-piperazinil.7etoxi_7-acético racémico de fórmula I.
1. 2-/2-/4-/( 4-clorof enil )f enilmetil/-!-piperazini 1/etoxVacetonitrilo racémico de fórmula II
Num balão de três gargalos munido de um agitador mecânico, de um refrigerante e de um termómetro, introduz-se sucessivamente 200 ml de n-butanol, 43,05 g (0,15 mole) de l-/( 4-clorof enil) ienilmeti V-piperazina racémica, 24 g (0,174 mole) de 2-cloroetoxiacetonitrilo, 26,1 g (0,246 mole) de carbonato de sódio e 0,78 g (0,0047 mole) de iodeto de potássio. Aquece-se a mistura sob agitação durante 11 horas a 1102C, arrefece-se, filtra-se e concentra-se no evaporador rotativo. Isola-se 60 g de um óleo amarelo-castanho que é cromatografado sobre uma coluna contendo 1 kg de sílica, com auxilio de uma mistura contendo, em volumes, 98% de diclo-10-
rometano e 2% de metanol. Recolhe-se o nitrilo desejado em duas fracções, em que se elimina os solventes, e em que se mede a pureza por cromatografia em fase liquida de alta execução .
Obtém-se assim o 2-£?-£4-/7 4-clorofenil)fenilmetilG-l-piperazinil/etoxiT-acetonitrilo racémico em duas fracções em que uma, de 33,6 g apresente uma pureza de 100%, e a outra, de 14,4 g, apresenta uma pureza de 97,4%.
Rendimento: 86,4%
O produto obtido pode ser caracterizado sob a forma do seu dicloridrato preparado no arranque de uma solução etanólica de ácido clorídrico gasoso.
P.F.: 201-2012C
Análise para ^-21^24^^°· 2HC1 em %
Calculado: C, 56,96 H 5,91 N 9,48 Cl 16,01 CltOt'24,02 Encontrado: C, 57,21 H 6,00 N 9,49 Cl 15,78 Cltot23,76 . Acido 2-£24-clorof enil) f eni lmet il7~ 1-piper azi nil_7etoxiG-acético racémico de fórmula I (por hidrólise em meio básico).
Num balão com três gargalos munido de um agitador mecânico, de um refrigerante e de um termómetro, introduz-se sucessivamente 250 ml de etanol, 23 g (0,062 mole) de 2-/2-£4-£(4-clorofenil)-fenilmetilj-l-piperazinilj7etoxi7-acetonitrilo racémico e 31 ml de uma solução etanólica 4N de hidróxido de potássio. A mistura reaccional é lavada ao refluxo, sob agitação, durante 10 horas. Deixa-se
-11arrefecer a mistura reaccional, e ajusta-se o seu pH a 6 por adição do ácido cloridrico concentrado a 37%. Evapora-se o etanol e dilui-se a mistura reaccional com 100 ml de água, e extrai-se por três vezes com 200 ml de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas num evaporador rotativo. Obtém-se um óleo que se deixa cristalizar por adição a quente de 100 ml de 2-butanona. O sólido formado é filtrado, lavado e seco. Obtém-se assim 18,9 g de ácido 2-/2-/3-/’(4-clorofenil)fenilmetil7-l-piperazinil_7etoxi_7-acético racémico.
18,9 g do ácido assim obtido são repostos em suspensão em 150 ml de água; o pH é levado a 0,8 por adição de ácido clorídrico concentrado. A solução aquosa é encontrada no evaporador rotativo, depois diluído por adição de 75 ml de 2-butanona e de novo concentrado. A adição de 150 ml de 2-butanona ao resíduo assim obtido provoca a cristalização do dicloroidrato de ácido 2-/2-/4-/( 4-clorof enil )f enilmetil_7-l-piperazinilJ7etoxi_7-acético racémico. Filtra-se e seca-se os cristais, de onde se obtém 21,7 g.
| Rendimento: | 75,9%. | P.F. : 220,15°C | (calorimetria | de | destrui | |
| dif erencial | ou DSC) | (decomposição | na fusão). | |||
| Análise para | C21H25 | C1N2O3.2HC1 em | % | |||
| Calculado: | C 54,56 | H 5,84 N 6,06 | Cl 15,37 | Cl | tot. | 23,05 |
| Encontrado: | C 54,60 | H 5,86 N 6,02 | Cl 15,33 | Cl | tot. | 23,26 |
O rendimento global em dicloridrato do ácido 2-/2-/4-/I 4-clorof enil )f enilmetil/7-l-piperazinil7etoxiY-acético calculado em relação à quantidade de l-/.(4-clorofenil)fenilmetil7~piperazina posta em execução é de 55,5%.
-123 . Ácido 2-/2-/4-/f4-clorof enil)fenilmetilZ-l-piperaziniiyetoxl^-acét ico racémico de fórmula I (por hidrólise em meio ácido).
Num reactor munido de um agitador mecânico, de um refrigerador, de um termómetro e de uma ampola de adição, introduz-se 45,3 g (0,123 mole) de 2-/2-/4-/( 4-clorofenil)fenilmetilZ-l-piperaziniiyetoxiJ-acetonitrilo racémico que se aquece a 45SC sob agitação. Introduz-se então gota a gota 41 ml de ácido clorídrico concentrado a 37%. A temperatura da mistura reaccional sobe a 922C; a mistura reaccional é aquecida, sob agitação a 952C durante 90 minutos. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional, concentra-se no evaporador rotativo, retoma-se o resíduo com 150 ml de tolueno, e reconcentra-se a mistura reaccional no evaporador rotativo. Dissolve-se o resíduo em 200 ml de água e a solução aquosa obtida é levada a pH 5 por adição de hidróxido de sódio. Extrai-se a solução por três vezes com 300 ml de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas e o solvente é eliminado no evaporador rotativo. Deixa-se cristalizar o óleo assim obtido dispersando a quente em 250 ml de 2-butanona.
Arrefece-se, filtra-se e seca-se. Isola-se assim 34 g de ácido 2-/2-/'4-/'(4-clorofenil)fenilmetilZ-l-piperaziniiyetoxiZ-acético racémico.
g do ácido assim obtido são repostos em suspensão em 300 ml de água; o pH é levado a 0,8 por adição de ácido clorídrico concentrado. A solução aquosa é concentrada no evaporador rotativo, depois diluído por adição de 150 ml de 2-butanona e de novo concentrada. A adição de 300 ml de 2-butanona ao resíduo assim obtido provoca a cristalização do dicloridrato do ácido 2-/2-/4-/7 4-clorof enil ) fenilmetil7-l-piperazinil_7etoxi7-acético racémico. Filtra-se e seca-se os cristais, donde se obtém 39,7 g.
| Rendimento: | 70%. P.F. | 227,02°C | (DSC) | (Decomposição na fusão |
| Análise para | C21H25C1N2°3-2HC1 | em % | ||
| Calculado: | C 54,56 | H 5,84 N | 6,06 | Cl“ 15,37 Cltot· 23,05 |
| Encontrado: | C 54,30 | H 5,88 N | 6,83 | Cl 15,56 CltOt· 23,06 |
O rendimento global em dicloridrato do ácido 4-clorof enil) f enilmetil_7-l-piperazinil7etoxi7-acético calculado em relação à quantidade de l-/~( 4-clorof enil )fenilmetil7-piperazina posta em execução é de 60,5%.
EXEMPLO 2
Preparação do dicloridrato do ácido 2-/^-/4-/7 4-clorof enil ) f enilmetil-2-l-pipgrazinil_ZetoxiJ-acético dextrogiro de fórmula I
1. 1-/74-clorofenil)fenilmetilj-piperazina levógira de fórmula III
Aquece-se a 72-74QC uma solução de 300 g (2 moles) de ácido (2R, 3R)-tártrico em 2 litros de etanol, e adicionaram-se, sob pressão, uma solução de 286,5 g (1 mole) de 1-3(4-clorofenil )fenilmetilj^-piperazina racéràica em 1 litro de etanol. A mistura é levada ao refluxo durante 5 minutos, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente sob agitação (o sal desejado começa a cristalizar à volta de 57QC) Filtra-se o sal obtido e recristaliza-se em três vezes, sucessivamente numa mistura de 2 litros de etanol e de 0,8 litro de metanol, depois num litro de etanol, e finalmente numa mis tura de 0,5 litro de etanol, 65 ml de metanol e 5 ml de àgua. Após filtração e secagem, obtém-se 118 g de (2R, 3R)-tertrato de l-/( 4-clorof enil )fenilmetilJ7-piperazina diastereiosomerica mente impura.
P.F.: 170,42C (DSC). : + 7,82 (c = 1, metanol).
Este sal é então decomposto por adição a uma solução de 22 g (0,55 mole) de hidróxido de sódio em 750 ml de água. A 1-/7 4-clorofenil)fenílmetil7-piperazina levógira assim libertada é extraída várias vezes com diclorometano. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas no evaporador rotativo. Obtém-se 80 g da l-/( 4-clorof enil )f enilmet il/^-piperazina levógira opticamente impura; este produto é purificado por recristalização sucessivas em hexano, para fornecer finalmente 18,2 g de 1-^7 (4-clorof enil ) f enilmetil^-piperazina levógira
P.F. 90-922C. P.F.: 90,352C (DSC). : -19,42 (c = 1 tolueno ) .
Rendimento: 12,7%.
. 2 —/72 —Z~( 4-clorofenil )f enilmetilj-l-piperaziniljetoxi/acetonitrilo levógiro de fórmula II.
Num balão de três gargalos, munidos de um agitador mecânico, de um refrigerador e de um termómetro, introduz-se sucessivamente 100 ml de n-butanol, 20 g (0,07 mole) de l-/~( 4-clorof enil )f enilmetil_7piperazina levógira, 11,2 g (0,0937 mole) de 2-cloroetoxiacetonitrilo, 12,18 g (0,115 mole) de carbonato de sódio e de 0,36 g (0,002 mole) de iodeto de potássio. Aquece-se a mistura sob agitação duran te 7 horas a 1102C, arrefece-se, filtra-se e concentra-se no evaporador rotativo. Isola-se 26 g de um óleo amarelo-casta-15á
nho que é cromatografado sobre uma coluna contendo 1 kg de silica, com auxilio de uma mistura contendo em volumes, 98% de diclorometano e 2% de metanol. Obtém-se 17,8 g de 2-/2-^4/”(4-cl orof enil) fenilmet ilj-l-piper az inil/etoxiJZ-acetoni trilo levogiro, sob forma de um óleo.
Γ(FJ : -31,82 (c = 1, metanol). Rendimento: 69%.
365 produto pode ser caracterizado sob a forma do seu dicloridrato preparado no arranque de uma solução etanólica de ácido clorídrico gasoso.
P.F.: 211-2122C. 2><7||5 = +7,18° (c = 1, metanol)
Analise para C^-^H^^ClN^O. 2HC1 em %
Calculado: C 56,96 H 5,91 N 9,49 Cl 16,01 CltOt' 24,02 Encontrado: C 56,92 H 5,93 N 9,33 Cl” 15,76 CltOt· 23,65
3. Dicloridrato do ácido 4-clorofenil)fenilmetil7-l-piperazinil7~etoxV-acético dextrógiro de fórmula I.
Num reactor munido de um agitador mecânico, de um refrigerador, de um termómetro e de uma ampola de adição, introduz-se 9,42 g (0,0255 mole) de 2-/2-/4-JG, 4-cl orof enil )fenilmetil7-l-piperazinil7etoxi7- acetonitrilo levógiro que se aquece a 45°C sob agitação. Adiciona-se então 15 ml de ácido clorídrico concentrado a 37%. A temperatura da mistura reaccional sobe para 92°C. A mistura reaccional é aquecida sob agitação a 60SC durante 60 minutos. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional, concentra-se no evaporador rotativo, retoma-se o resíduo em 50 ml de água. Leva-se o pH da mistura reaccional a 5 por adição de hidróxido de sódio e extrai-se várias fracções sucessivas de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio
e o solvente é eliminado por evaporação rotativa.
Obtém-se assim 9,6 g de ácido livre de fórmula I, sob a forma de um pó beige, que se transforma no seu dicloridrato por meio de uma solução de ácido clorídrico em acetona, que se cristaliza. Após filtração e secagem, obtém-se 9,8 g de dicloridrato de ácido 2-/~2-/4-/(4-clorof enil )f enilmetil_7-l-piperaziniiyetoxi-acético dextrógiro. A pureza deste produto, medido por cromatografia em fase liquida de alta precisão, com uma fase estacionária quiral oC^-AGP (da sociedade LKB) é de 95% em enantiómero dextrógiro.
P.F.: 199-2012C. P.F.: 224,4°C (DSC). -71 g 5: +9,43 (c = 1, água). Rendimento: 83%
Análise para 02^25^^03 · 2HC1 em %
Calculado: C 54,56 H 5,84 N 6,06 Cl~ 15,37 Cltot 23,05 Encontrado: C 54,00 H 5,88 N 5,91 Cl 15,55 CltOt 23,13 rendimento global em dicloridrato do ácido 2-/2-/4-/( 4-clorof enil ) fenilmetilj7-l-piperazinil7etoxi_7-acético dextrógiro calculado em relação à quantidade de 1-/74-clorofenil )fenilmetil_7piperazina levógira posta em execução é de 57,3%.
EXEMPLO 3
Preparação do dicloridrato do ácido 2-/2-/4-/74-clorofenil)feniimetiX7-l-piperazinil7etoxi_7-acético levógiro de fórmula I
Este produto obtém-se do mesmo modo que no exemplo 2, partindo contudo de 1-/74-clorofenil)fenilmetilj-piperazina dextrógira, que se obtém como no exemplo 2.1 tratando a mistura racémica pelo ácido (2S,3S)-tártrico.
Obtém-se o dicloridrato do ácido levógiro de fórmula I com os rendimentos e uma pureza muito vizinhas das obtidas pelo dicloridrato do ácido dextrógiro:
95% medido por cromatografia em fase líquida de alta precisão, com uma fase estacionária quiral c<^-AGP (da sociedade LKB). P.F.: 198-200QC. P.F.: 220,7°C (DSC) (decomposição na fusão).
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES:lâ. - Processo para a preparação do ácido 2-/2-/4-/( 4-clorof enil}-fenilmetilj-l-piperazinil_7etoxi/-acético de fórmula e do seu dicloridrato, caracterizado por se hidrolisar o 2-/2-/4-/-( 4-clorof enil ) f eni lmeti lj-1 -piper az inil/etoxij7-acetonitrilo de fórmula n-(ch2)2-o-ch2-cn (II)-19em meio base ou I assim aquoso, alcoólico ou hidroalcoólico e por meio de uma de um ácido, e por se transformar o ácido de fórmula obtido, se for caso disso, no seu dicloridrato.
- 2â. - Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por a hidrólise ser efectuada a uma temperatura compreendida entre 60SC e a temperatura de re fluxo da mistura reaccional.
- 3ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por o ácido 2-/2-/4-/( 4-clorofenil)fenilmetil/-1-piperazinil/etoxi/-acético de fórmula I se apresentar sob a forma ievógira ou dextrógira ou sob a forma de uma mistura das formas Ievógira e dextrógira.
- 4â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o 2-/2-/( 4-clorofenil)fenilmetil/-1-piperazinil/etoxi/-aeetonitrilo de fórmula II se apresentar sob a forma Ievógira ou dextro gira ou sob a forma de uma mistura das formas Ievógira e dextrógira.
- 5ã. - Processo para a preparação do 2-/2-/4-/(4-clorofenil)fenilmetil/-1-piperazinil/etoxi/acetonitrilo de fórmula /“ \ \\ !/ e do seu dicloroidrato sob a forma levógira ou dextrógira ou sob a forma de uma mistura das formas levógira e dextrógira, caracterizado por se fazer reagir a l-/( 4-clorof enil) fenilmetil7-piperazina de fórmula III:com um halogenoetoxiacetonitrilo de fórmula IV:-21x-(ch2)2-o-ch2-cn (IV) na qualX representa um átomo de halogénio.
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